6. Patologia de la via respiratoria superior en el asma. Tratamiento con Reslizumab

TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.

Capítulo 6

Patología de la vía respiratoria superior en el asma.

Tratamiento con Reslizumab Paula Ribó MD Servicio de Neumología y Alergia. Hospital Clínic.

Universidad de Barcelona. España.

Inmunoalergia Respiratoria Clínica i Experimental, IDIBAPS; Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES).

Barcelona, España.

Joaquim Mullol MD, PhD Inmunoalergia Respiratoria Clínica y Experimental, IDIBAPS; Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES).

Barcelona, España.

Unidad de Rinología y Clínica del Olfato, Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona. Barcelona, España.

Antonio Luis Valero MD, PhD Servicio de Neumología y Alergia. Hospital Clínic.

Universidad de Barcelona. España.

Inmunoalergia Respiratoria Clínica y Experimental, IDIBAPS; Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES).

Barcelona, España.

TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.

Patología de la vía respiratoria superior en el asma. Tratamiento con Reslizumab Paula Ribó MD Servicio de Neumología y Alergia. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. España.

Inmunoalergia Respiratoria Clínica i Experimental, IDIBAPS; Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). Barcelona, España.

Joaquim Mullol MD, PhD Inmunoalergia Respiratoria Clínica y Experimental, IDIBAPS; Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). Barcelona, España.

Unidad de Rinología y Clínica del Olfato, Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Clínic, Universidad de Barcelona. Barcelona, España.

Antonio Luis Valero MD, PhD Servicio de Neumología y Alergia. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. España.

Inmunoalergia Respiratoria Clínica y Experimental, IDIBAPS; Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). Barcelona, España.

Palabras clave: asma, rinitis, patología nasosinusal, anticuerpos monoclonales, biomarcadores.

Introducción La patología nasosinusal engloba un grupo de enfermedades cada vez más comunes y frecuentes que generan un gran impacto en la salud pública, tanto a nivel socioeconómico como en calidad de vida. Básicamente, reconocemos dos grandes enfermedades crónicas: rinitis (R) y rinosinusitis crónica (RSC).

En la rinitis, las mucosas que recubren las fosas nasales sufren un trastorno que se manifiesta en forma de síntomas como rinorrea, prurito, estornudos y obstrucción; es crónica cuando ocurre durante dos o más días consecutivos y durante más de una hora en la mayoría de días.

Cuando todo ello es debido a una inflamación de la mucosa mediada por IgE tras exposición a un alérgeno, decimos que es una rinitis alérgica (RA). Su diagnóstico es clínico y se basa en la correlación entre los síntomas alérgicos y el estudio alergológico1.

Entendemos por RSC la coexistencia de rinitis y sinusitis (con o sin pólipos nasales) y una inflamación bilateral de la nariz y los senos paranasales de una duración superior a las 12 semanas. Parece que en ella los eosinófilos pueden desempeñar un papel importante, especialmente cuando se acompaña de pólipos nasales. Para su diagnóstico, la inflamación de la mucosa debe ir acompañada de dos síntomas imprescindibles: rinorrea y obstrucción o congestión nasal; aunque también puede estar acompañada de otros síntomas, como dolor o presión facial y reducción o pérdida de olfato. El diagnóstico también puede ser endoscópico mediante la visualización de pólipos nasales, rinorrea mucopurulenta del meato medio y/o edema u obstrucción de la mucosa del meato medio. En ocasiones, pueden observarse cambios en el TC a nivel de la mucosa del complejo ostiomeatal y/o los senos, lo que orientaría hacia su diagnóstico2.

Se ha descrito la asociación de la patología de la vía respiratoria superior con la inferior, y por eso se habla de una “vía respiratoria única”. Esta vía se inicia a nivel nasal y se extiende hasta el último alveolo pulmonar; por lo tanto, se puede comportar y tratar como una única enfermedad. El asma bronquial (AB) y la R o la RSC son enfermedades inflamatorias sistémicas que con mucha frecuencia coexisten. Se ha visto que la presencia de R/RSC se relaciona directamente con el asma bronquial, por lo que pueden considerarse factores de riesgo para el desarrollo del asma.

A nivel histológico, las mucosas nasal y bronquial presentan un epitelio pseudoestratificado columnar y ciliado muy parecido, pero con una diferencia importante: la presencia de músculo liso a nivel bronquial y de los sinusoides venosos a nivel nasal. Cuando coexiste enfermedad respiratoria (RA/RSC y AB), se puede observar un infiltrado inflamatorio eosinofílico similar en ambas mucosas (bronquial y nasal) con mediadores comunes, citocinas del linfocito Th2, quimiocinas, moléculas de adhesión e IL-5, entre otras3.Ese infiltrado eosinofílico puede variar en grado dependiendo de la gravedad de los síntomas, pero se ha demostrado su presencia en la mucosa nasal en asmáticos a pesar de no presentar síntomas a ese nivel4.

Tanto la R como la RS están mediadas por un mecanismo fisiopatológico que conduce a una inflamación de las mucosas, por lo que su tratamiento deberá ir dirigido a controlar el proceso inflamatorio. Por ello, en los últimos años se están desarrollando fármacos biológicos como nuevas opciones terapéuticas que precisan de biomarcadores para una indicación personalizada y para monitorizar la respuesta clínica5.En la actualidad ya disponemos de un anticuerpo monoclonal anti-IgE (Omalizumab) que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la rinitis y el asma alérgica grave6. Para el correcto tratamiento de la enfermedad, es preciso disponer de criterios de clasificación de la enfermedad y de evaluación de su control.

Es previsible que en un futuro no muy lejano dispongamos de tratamiento biológicos en los sujetos con patología de vía respiratoria superior que no respondan a las terapias habituales7,8.

Epidemiología Los trastornos inflamatorios crónicos de la vía respiratoria superior son muy frecuentes en los países desarrollados. Según el documento de consenso ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) en su actualización de 20081, hasta el 40% de la población sufre rinitis en algún momento de su vida, siendo la RA la variedad más frecuente (70-80%), aunque depende de la zona geográfica. En el mundo, más de 500 millones de personas sufren RA. En Europa, Bauchau y Durham9 realizaron un estudio epidemiológico en 6 países (Bélgica, Francia, Alemania, Italia, España y Reino Unido) que encontró una prevalencia media de RA del 22,7%. En España, la prevalencia fue del 21,5% entre la población general, lo que significa una afectación de casi 9,5 millones de individuos (Figura 1).

Figura 1. Epidemiología de la Rinitis alérgica en 6 países de la Unión Europea. Adaptado de Bauchau V, Durham SR. Allergy. 2005; 60: 350-353

Múltiples estudios epidemiológicos han demostrado la asociación entre R y AB. Esta asociación afecta a 200 millones de personas en el mundo3. Casi la mitad de los pacientes con RA padecen AB, mientras que en la población general esta proporción es menor del 7%. En el estudio ONEAIR10, realizado en las consultas de alergología en España entre 2004 y 2005, la prevalencia de RA en pacientes asmáticos fue del 89,5%, y se aprecia una correlación significativamente alta entre la gravedad de ambas. El estudio de Serrano et al4 observó la coexistencia de AB alérgica y RA en el 75% de los casos.

En 201111 se realizó una encuesta europea según criterios EPOS 2012 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012)2 en 19 centros de 12 países y más de 57.000 individuos, y se observó una prevalencia global de RSC del 10,9 %, con marcada variación geográfica (rango 6,9 a 27,1%). La prevalencia de la RSC con poliposis nasosinusal varía entre el 0,2% y el 5,6% de la población dependiendo del método diagnóstico utilizado (cuestionario, estudios de incidencia, endoscopia nasal u otro tipo de estudios). Aproximadamente el 1015% de los pacientes asmáticos tienen RSC con poliposis, proporción que se incrementa hasta el 20-30% en el caso de asma grave. Entre el 21 y el 48% de los pacientes con RSC y poliposis presenta hiperreactividad bronquial o asma, y este porcentaje aumenta si el paciente

también tiene intolerancia a AINEs (30-90%). La incidencia es algo superior en varones y entre los 40 y 50 años de edad12.

Clasificación de la Rinitis y Rinosinusitis La antigua clasificación de la RA se realizaba en base al resultado positivo en pruebas alérgicas a los alérgenos ambientales. Así, la RA se denominaba perenne (cuando los alérgenos eran perennes o de interior, como ácaros y animales) o estacional (cuando eran alérgenos estacionales o de exterior, como los pólenes). El documento ARIA1 propuso en 2001 y en su actualización de 2008 una nueva clasificación basándose en la duración y la gravedad de la enfermedad (Figura 2).

Figura 2. Clasificación modificada de ARIA. Adaptado de Valero AL, Ferrer M, Sastre J, Navarro AM, Monclús L, Martí-Guadaño E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120: 359-365 y Valero AL, Ferrer M, Baró E, Sastre J, Navarro AM, Martí-Guadaño E, et al. Allergy. 2010; 65: 1609-1613

Según su duración, los síntomas pueden ser intermitentes o persistentes.

• Los síntomas intermitentes son aquellos que duran ≤ 4 días a la semana o ≤ 4 semanas consecutivas.

• Los síntomas persistentes son los que duran > 4 días a la semana y > 4 semanas consecutivas de la RA. Según su gravedad, la RA se clasifica en leve y moderada/grave, en base a la afectación de cuatro factores relacionados con la calidad de vida:

1. Alteración del sueño.

2. Afectación en las actividades de la vida diaria, ocio o deporte.

3. Alteración del rendimiento escolar o laboral.

4. Presencia de síntomas molestos.

Las RA leves serían aquellas en las que el paciente no presenta ningún factor afectado, y las moderadas/graves las que afectan a uno o más factores.

No obstante, ni el documento ARIA en 2001 ni su actualización en 2008 han aportado criterios para diferenciar la RA moderada/grave en moderada o grave. En este sentido, Valero et al13, definen criterios para poder discriminar entre la RA moderada y la grave, tanto en adultos14 como en niños15. Así, hablamos de una RA moderada cuando los pacientes presentan de 1 a 3 factores afectados, y de RA grave cuando se ven afectados los 4 factores. No obstante, en la actualidad se ha discutido la posibilidad de que la antigua clasificación de perenne y estacional pudiera ser complementaria a la clasificación ARIA, y también se ha discutido si la diferenciación en moderada y grave es útil para proponer un tratamiento óptimo para cada estadio de gravedad. Finalmente, se plantea si, una vez clasificada por gravedad y establecido el tratamiento adecuado, se debería clasificar la RA en controlada y no controlada para su seguimiento. Para responder a estas inquietudes se requiere la realización de estudios que puedan resolverlas14,16.

Para clasificar la RS utilizamos los criterios de EPOS 20122, que diferencian la RS aguda (RSA) de la RS crónica (RSC) , según su duración, independientemente de su gravedad.

Se considera RSC cuando pasan 12 semanas o más desde el diagnóstico sin resolución completa de los síntomas o presencia de exacerbaciones. La RSC se clasifica en función de la presencia endoscópica o no de pólipos nasales en el meato medio en “RSC sin o con pólipos nasales”.

Para la clasificación de la gravedad, se utilizan unas Escalas Visuales Analógicas (EVA) que puntúan en una línea de 0 a 10 la respuesta a la pregunta: ¿qué incomodidad le provocan sus síntomas de rinosinusitis? Se clasifica en Leve (EVA 0-3 cm), Moderada (EVA ≥ 3-7cm) o Grave (EVA ≥ 7-10cm). También se pueden utilizar cuestionarios de calidad de vida validados, aunque con un EVA > 5 ya se considera que la calidad de vida se ve afectada.

Para la clasificación del control de los síntomas con el tratamiento médico adecuado, EPOS 2012 propone la evaluación de una serie de factores (presencia o ausencia) en el último mes: • Bloqueo nasal, rinorrea o goteo postnasal.

• Dolor facial o cefalea.

• Pérdida de olfato.

• Astenia o alteración del sueño.

• Afectación de la mucosa nasal vista por endoscopia nasal (si es posible).

• Necesidad de medicación sistémica (antibióticos o corticoides) para el control de la enfermedad.

Los pacientes se consideran Controlados cuando no presentan ninguno de los factores y no han tenido la necesidad de fármacos sistémicos en los últimos 3 meses; Parcialmente Controlados cuando al menos un factor está presente en la mayor parte de los días de la semana o han necesitado medicación sistémica en los últimos 3 meses; y, por último, No Controlados cuando se puntúan 3 o más factores o se ha constatado la necesidad de medicación sistémica en el último mes.

Existen múltiples factores relacionados con la enfermedad que pueden influir en el control de la patología respiratoria superior: factores ambientales, ocupacionales, genéticos u otras enfermedades que pueden revertir en una mayor gravedad de la enfermedad. Por ello nace el concepto de SCUAD (Severe Chronic Upper Airway Diseases), del que se habla en apartados posteriores. También hay factores relacionados con el diagnóstico, por ser este incorrecto o insuficiente; o incluso otros relacionados con el tratamiento, o por ser inadecuado o por ser insuficiente. El propio paciente –por la mala adherencia o por el uso incorrecto del tratamiento– puede también influir en la evolución de la enfermedad17. Por todo ello, se recomienda realizar la evaluación de la respuesta terapéutica a las 2-4 semanas del inicio del tratamiento en la RA y a los 3 meses en la RSC.

Relación entre gravedad del asma y patología nasosinusal A menudo, la RA y el AB van asociadas, y habitualmente comparten una relación temporal.

En la mayoría de casos, primero se constata la aparición de R y posteriormente el AB. Varios artículos demuestran que la RA, así como la R no alérgica, actúan como factores de riesgo para el desarrollo del asma. La R, aún en ausencia de atopia, se ha descrito como un potente predictor del inicio del asma18, aunque la prevalencia de rinitis es mucho mayor en los asmáticos alérgicos que en los no alérgicos.

La duración y la gravedad de la enfermedad pueden influir en la aparición de los síntomas de AB (Figura 3). Algunos estudios describen que la falta de tratamiento de la RA puede generar un peor control del AB y, por lo tanto, un mayor número de hospitalizaciones, asistencias a urgencias o visitas al médico, así como elevar el coste por el uso de fármacos para el tratamiento del asma1.

Figura 3. Relación entre gravedad del asma y patología nasosinusal

En 2005, Serrano et al4 encontraron que las R intermitentes se asocian a asma en un 1015% y hasta en un 25-40%, en el caso de R graves persistentes. En el estudio ONEAIR10 – realizado en España– se encontró una correlación significativa (P < 0,0001) entre la gravedad de la R y el AB. El documento ARIA apoya la evidencia científica sobre la interrelación entre la R y el AB, por lo que recomienda evaluar la presencia de asma y realizar una exploración funcional en pacientes con RA persistente. Por otra parte, en los pacientes con AB se recomienda evaluar la existencia de R y RS. Por otro lado, a pesar de que la coexistencia de AB y RSC también se ha comentado anteriormente19, la evidencia de que la RSC pueda ser un factor precipitante del AB está menos documentada. Es frecuente observar a asmáticos, independientemente de su gravedad, con RSC (aunque solo se demuestre por TC), por ello debe evaluarse la vía respiratoria inferior en todos los pacientes diagnosticados de RSC, con o sin poliposis. Se ha descrito que, cuanto más grave es el asma, mayor asociación con poliposis20.

En el último International Consensus (ICON)8 de la World Allergy Organization (WAO) se recoge que hasta el 45% de pacientes con RSC con poliposis nasosinusal y hasta el 10-15% sin pólipos son asmáticos o van a desarrollar AB, y que es probable que ésta sea grave.

Los pacientes con RSC y poliposis tienen mayor posibilidad de desarrollar Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina (EREA)21 o un Síndrome Churg Strauss22.

Concepto SCUAD (Severe Chronic Upper Airway Diseases) El concepto de enfermedad crónica grave de la vía respiratoria superior (SCUAD) lo introdujeron recientemente Bousquet et al1 con el fin de clasificar a los pacientes con patología nasosinusal

inflamatoria grave que, a pesar de haber recibido el tratamiento adecuado, siguen presentando sus síntomas23. En este grupo se han incluido varias patologías (Figura 4): RA grave mal controlada, R no alérgica, RSC con o sin poliposis y enfermedad respiratoria exacerbada por Aspirina (EREA).

Figura 4. Concepto SCUAD (Severe Chronic Upper Airway Diseases). Adaptado de Prokopakis EP, Vlastos IM, Ferguson BJ, Scadding G, Kawauchi H, Georgalas C, et al.

Rhinology. 2014; 52: 3-8

Aproximadamente un tercio de los pacientes con patología nasosinusal están mal controlados y sufren un deterioro importante de la calidad de vida24. Por ello, es habitual que el tratamiento de este grupo de patologías graves sea complejo y, con frecuencia, resistente a los escalones terapéuticos habituales, por lo que representa un incremento en el gasto sanitario y socioeconómico que no se había contemplado hasta la fecha. Clasificar el control y la gravedad y definir distintos fenotipos dentro de las SCUAD deben ser objetivos a corto plazo para poder desarrollar terapias orientadas a los procesos inflamatorios asociados a la gravedad y para proponer nuevos algoritmos terapéuticos en sujetos con SCUAD17.

Marcadores biológicos Marcadores biológicos Los biomarcadores se usan como indicadores de normalidad en los procesos biológicos y patológicos. Desde el punto de vista clínico, es importante disponer de biomarcadores.

No obstante, y dado el gran número de mediadores implicados en la fisiopatología de la enfermedad nasosinusal, es difícil disponer de un solo biomarcador útil para su diagnóstico y seguimiento. Es de vital importancia identificar marcadores clínicos y/o biológicos que estén validados y hayan demostrado su utilidad en la clínica y, por tanto, nos permitan valorar la respuesta terapéutica.

Características de los biomarcadores25 Aunque no existen marcadores biológicos perfectos, en condiciones ideales un biomarcador debería presentar, para uso en enfermedades respiratorias, varias características: 1. Distinguir entre la enfermedad y la salud con alto valor predictivo positivo y negativo.

2. Proporcionar información sobre el pronóstico de la enfermedad.

3. Cambiar con la progresión/gravedad de la enfermedad y normalizarse con la respuesta al tratamiento.

4. Ser fiable y reproducible en el ámbito clínico con poca o ninguna variación si no hay cambio en la enfermedad.

5. Ser fácil de obtener y evaluar en un entorno clínico habitual.

6. Ser coste-efectivo.

Marcadores biológicos descritos recientemente en asma y patología nasosinusal5,26

(Tabla I) a. Determinación de IgE. La IgE total y la IgE específica suelen estar elevadas en los pólipos nasales, e incluso puede estarlo la IgE total en la circulación sistémica. En la RSC con poliposis recurrente existe un incremento de los niveles de IgE total y específica en el tejido polipoideo frente a la enterotoxina del S. aureus, pero no se ha mostrado útil para monitorizar la respuesta al tratamiento con Omalizumab. b. Eosinófilos en sangre. Los eosinófilos juegan un papel importante en el AB y la RSC con poliposis. Están implicados en la respuesta inflamatoria Th2, pues suscitan una gran variedad de moléculas proinflamatorias, manteniendo la producción de anticuerpos y activando las células T. Se han observado cifras elevadas en sujetos con pólipos y en los que se asocian a AB. Podrían relacionarse con la gravedad o la recaída posterior a la polipectomía. c. Neutrófilos en sangre. En la población asiática, se ha podido observar –sin que el mecanismo sea bien conocido– una relación entre la presencia de neutrófilos en la mucosa nasal y la respuesta a los corticoides orales, siendo ésta mejor en el grupo de pacientes que no tenían tantos neutrófilos, lo que se manifiesta en reducción bilateral de los pólipos y mejoría de la congestión nasal. d. Periostina. Se trata de una proteína secretada por la matriz extracelular en células epiteliales y fibroblastos e inducida por la IL-4 e IL-13. Tiene un papel relevante en la inflamación crónica de las enfermedades alérgicas contribuyendo a la sobreproducción de moco, edema y fibrosis en la vía respiratoria. Acelera la infiltración eosinofílica en los tejidos y llega a la sangre periférica desde los tejidos inflamados. Aunque no es un marcador específico de AB y RSC/pólipos nasales, está considerada un marcador sistémico de expresión Th2. Se correlaciona mejor con los valores de eosinófilos en esputo o tejido que con los eosinófilos

en sangre. En pacientes con RSC con poliposis, así como en enfermedad respiratoria exacerbada por AAS (EREA), se han encontrado niveles altos de periostina en tejido polipoideo27. En suero, sus niveles están elevados en los casos más graves de poliposis, AB y EREA. Se ha observado que en pacientes con niveles elevados en sangre previos a tratamiento anti IL-13 responden mejor, por lo que podría ser de interés monitorizarla. e. IL-5. Se trata de una interleucina producida por los linfocitos Th2 y los mastocitos.

Sus funciones son estimular el crecimiento de las células B y aumentar la secreción de inmunoglobulinas, así como actuar de mediador en la activación de los eosinófilos.

Los pacientes con poliposis nasosinusal y elevadas concentraciones pueden responder mejor a terapias biológicas con diana en la IL-5. Por ello podría considerarse un posible biomarcador en futuros ensayos con terapias biológicas28. f. Proteína catiónica eosinofílica (ECP). Se comporta como un indicador de la actividad de los eosinófilos; su cuantificación puede ser útil en patologías asociadas a procesos inflamatorios alérgicos, tales como el AB o la RA. En la RSC con poliposis se encuentra en niveles más elevados que en casos de ausencia de pólipos o en controles sanos. Además, se suelen correlacionar con las imágenes en la TC nasosinusal, los síntomas, el tamaño de los pólipos o la recurrencia de los mismos. g. Células natural killer (NK). Algunos autores las citan como posibles biomarcadores, ya que se ha observado que las NK en sangre periférica de los pacientes con RSC tienen una menor capacidad para degranular y producir citocinas como IFN-¥ y TNF-α. h. Macrófagos CD14+. Otros posibles biomarcadores celulares, ya que se encuentran en cifras elevadas en los pacientes con RSC con poliposis, que además suelen responder poco a la cirugía y/o a la toma de corticoides orales perioperatorios. i. Los biofilms bacterianos están presentes en el 71% de la mucosa sinusal de los pacientes con RSC después de la cirugía. Se pueden asociar a una enfermedad más grave o a peores resultados postquirúrgicos, siendo éstos aún peores cuando se trata de un biofilm múltiple o con presencia de Staphylococcus aureus.

Tabla I. Biomarcadores descritos recientemente en asma y patología nasosinusal

Adaptado de Boyman O, Kaegi C, Akdis M, Bavbek S, Bossios A, Chatzipetrou A, et al. EAACI IG Biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy. 2015; 70: 727-754 y López-Chacón M, Mullol J, Pujols L. Clinical and biological markers of difficultto-treat severe chronic rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015; 15: 19.

Tratamiento de la patología nasosinusal grave La guía ARIA1 propone para el tratamiento de la RA una estrategia escalonada en función de su gravedad y su duración, teniendo en cuenta que debe adaptarse a cada caso (Figura 5).

Fundamentalmente, los tratamientos utilizados son: antihistamínicos de segunda generación (orales o tópicos) y corticoides (intranasales y sistémicos), pero pueden existir/emplearse otros fármacos según las características de los síntomas, como antileucotrienos, descongestionantes nasales, anticolinérgicos o, cuando esté indicada, inmunoterapia específica con alérgenos. Se ha propuesto un algoritmo terapéutico adaptado de la guía ARIA basado en el control valorado mediante una escala visual analógica (EVA)17 (Figura 6). Existen cuestionarios desarrollados para valorar el control de la R que todavía no han sido validados en castellano; el más utilizado es el Rhinitis Control Assessment Test (RCAT)29.

Figura 5. Algoritmo terapĂŠutico de la RA. Adaptado de Plaza Moral V, ComitĂŠ Ejecutivo de GEMA. GEMA 4.0. Guidelines for Asthma Management. Arch Bronconeumol. 2015; 51: 2-54

Figura 6. Algoritmo terapéutico de la RA en relación al control. Adaptado de Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis C, Bachert C, Cingi C, Dietz de Loos D, et al. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy. 2013; 68: 1-7

La guía EPOS 20122 y el documento de consenso sobre poliposis SEAIC-SEORL (Documento POLINA)12 proponen el esquema de tratamiento para la RSC con poliposis ajustado a la gravedad y a la afectación de la calidad de vida, medido mediante cuestionarios de calidad de vida (Figura 7). Como en la RA17, se recoge el control de los síntomas en un algoritmo terapéutico adaptado de la guía EPOS 2012 (Figura 8).

Figura 7. Algoritmo terapéutico de la RSC con poliposis nasal. Adaptado de POLINA 2011 (Alobid I, Antón E, Armengot M, Chao J, Colás C, del Cuvillo A, et al. Consensus Document on Nasal Polyposis. POLINA Project. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21: 1-58.)

Figura 8. Algoritmo terapéutico de la RSC en relación al control. Adaptado de Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis C, Bachert C, Cingi C, Dietz de Loos D, et al. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy. 2013; 68: 1-7

Los corticoides son el tratamiento clave para la patología nasosinusal, pero a pesar de que el tratamiento sea correcto, en algunos casos no se resuelven los síntomas (SCUAD), por lo que existe la necesidad de otros tratamientos que permitan controlar a estos pacientes1,7.

Corticoides tópicos nasales / corticoides sistémicos Para la RA intermitente moderada-grave o para la persistente, ARIA1 recomienda el uso de corticoides intranasales como primera elección. Es el tratamiento más eficaz en adultos.

Se recomienda su uso durante 2-4 semanas hasta la reevaluación de los síntomas o el control de la enfermedad. En el algoritmo actualizado de ARIA30, esta indicación también considera el uso de la combinación intranasal de azelastina con propionato de fluticasona.

Sólo en el caso de falta de control en la RA grave se propone usar ciclos cortos de corticoides orales (evitándolos en niños, embarazadas y en los casos de contraindicación). Algunos autores17 describen que el tratamiento con corticoides tópicos nasales de la RA pueden modificar la inflamación bronquial y tener un efecto positivo sobre la función pulmonar y/o la hiperreactividad bronquial.

Cuando se trata de RSC leve-moderada –con o sin pólipos–, son de elección los corticoides tópicos para disminuir el tamaño, los síntomas nasales y el pico de flujo nasal31. El efecto del corticoide es dosis-dependiente, pero es independiente de la forma de administración (gotas o pulverización). En los casos no controlados, son útiles los corticoides orales32 en ciclos de 2

semanas, aunque su efectividad desaparece al poco tiempo y presentan efectos secundarios.

Si asociamos RSC severa con pólipos y AB, el uso de corticoides intranasales u orales suele ser insuficiente para controlar los síntomas (SCUAD). Además, es posible que en estos casos se requiera cirugía endoscópica. La cirugía de los senos solo puede disminuir los síntomas a corto plazo en el 65% de casos33.

Inmunoterapia La guía ARIA sugiere el uso de inmunoterapia específica con alérgenos. La Inmunoterapia Subcutánea (ITSC) alérgeno-específica se recomienda en adultos con RA estacional y persistente con o sin asma, causada por pólenes y ácaros del polvo doméstico, para aliviar los síntomas34. En niños, también la sugiere para prevenir el potencial desarrollo de asma. Se ha demostrado eficacia a largo plazo durante varios años después de su suspensión, y parece que reduce la aparición de nuevas sensibilizaciones.

Con respecto a la Inmunoterapia Sublingual (ITSL), se recomienda para el alivio de síntomas de rinitis alérgica con o sin asma, causada por pólenes en adultos. En niños, se recomienda el uso de ITSL alérgeno-específica para pólenes cuando la RA es persistente. Las indicaciones del Comité de Inmunoterapia de la SEAIC y la EAACI35 para la administración de inmunoterapia son: que los pacientes no tengan controlados los síntomas con el tratamiento médico y las medidas de desalergenización, que no deseen el tratamiento médico o que sufran efectos adversos inducidos por el tratamiento médico.

La Guía Española de Manejo del Asma GEMA 4.036, en lo referente a la IT con alérgenos, considera que es un tratamiento eficaz para el asma alérgica bien controlada con niveles bajos o medios de tratamiento (escalones terapéuticos 2-4), siempre que se haya demostrado una sensibilización mediada por IgE frente a los aeroalérgenos comunes clínicamente relevantes, se utilicen extractos bien caracterizados y estandarizados y se evite el uso de mezclas complejas.

Tratamientos biológicos: Anticuerpos monoclonales (Tabla II) Omalizumab La terapia anti-IgE con Omalizumab, un tratamiento biológico disponible desde hace ya 10 años, ha demostrado su eficacia disminuyendo el uso de corticoides en los casos graves de AB alérgica no controlada por la terapia convencional. Su beneficio clínico viene dado por el efecto antiinflamatorio sobre los marcadores celulares de la sangre y el tejido nasal/ bronquial6. La guía ARIA recomienda usar anticuerpos anti-IgE monoclonales recombinantes humanizados34, en pacientes con RA y ABIgE-dependientes que, a pesar del tratamiento farmacológico correcto y de medidas de evitación adecuadas, no logran el control clínico. Se ha demostrado que los pacientes tratados con Omalizumab mejoran la puntuación de síntomas de RA con AB en comparación con el placebo. También se ha observado una disminución de las exacerbaciones del AB y una mejora de la calidad de vida. En la RA estacional y en la perenne sin AB, también se han descrito beneficios clínicos con disminución de los síntomas y mejora en la calidad de vida de una forma dosis-dependiente37-38.

Actualmente existen varios estudios con biológicos que evalúan su eficacia en el tratamiento de la RSC con poliposis39-41. La mucosa nasal de los pólipos puede tener niveles elevados

de IgE, por lo que existen varios estudios a favor de la utilización de anti-IgE. Uno de los estudios con Omalizumab42 ha mostrado que mejora de forma significativa los pólipos cuando son evaluados mediante TC de senos (tamaño de los pólipos y opacidad sinusoidal), así como los síntomas –incluso del olfato–, tanto en pacientes alérgicos como no alérgicos. En los pacientes que además tienen asma, mejoran los síntomas bronquiales así como la calidad de vida. A pesar de que están en fase de estudio diferentes fármacos biológicos, no existe actualmente ningún anticuerpo monoclonal registrado como indicación para la poliposis nasal.

Otros tratamientos biológicos en patología nasosinusal5,7 • Quilizumab: otro anti-IgE, con ensayo en fase 1b terminado, que mostró una reducción significativa de IgE total y IgE específicos del alérgeno en pacientes con RA, con un aceptable perfil de seguridad.

• VAK694: anti IL-4 con un ensayo en fase 2 completado pero sin resultados publicados, en el que se ha estudiado a pacientes monosensibilizados a polen con RA que han recibido placebo, IT específica o IT específica con VAK694.

• Dupilumab: antireceptor α de la IL-4 (IL-4Rα), común a los receptores de IL-4 e Il-13, que en una publicación de 2015 ha mostrado resultados muy positivos en la reducción de pólipos en el TC, mejorando el olfato, la sintomatología y la calidad de vida. En pacientes que también sufren asma, se observó incluso mejoría de la función pulmonar (FEV1) y de la calidad de vida (ACQ5). Se trata de un estudio en fase 2a realizado en pacientes con RSC con pólipos nasales con/sin asma. 43 • QAX576: anti IL-13, aún sin resultados de fase 2, cuyo objetivo es comprobar la eficacia del QAX576 en pacientes con rinitis alérgica estacional.

• Mepolizumab: anti IL-5 con fase 1 y 2 completada, con prometedores resultados en pacientes con RSC y poliposis.44 Se encontró una reducción de la puntuación de los pólipos, disminución de eosinófilos en sangre periférica así como de la ECP en suero.

Tabla II. Tratamientos biológicos: anticuerpos monoclonales

Modificado de Boyman O, Kaegi C, Akdis M, Bavbek S, Bossios A, Chatzipetrou A, et al EAACI IG Biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy. 2015; 70: 727-754 y Bachert C, Zhang L, Gevaert P. Current and future treatment options for adult chronic rhinosinusitis: Focus on nasal poliposis. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136: 1431-1440.

Reslizumab en el tratamiento de la patología nasosinusal Reslizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-5 de isotipo IgG4/k. Tiene alta afinidad con la IL-5 humana, responsable y clave en la diferenciación, maduración, reclutamiento y activación de los eosinófilos humanos. Se une específicamente a la IL-5 circulante evitando que se una a su receptor y altera la supervivencia y la actividad de los eosinófilos.

En la revisión de los fármacos biológicos para las enfermedades alérgicas de la EAACI5 se hace referencia a los ensayos clínicos que demuestran la eficacia y seguridad de la administración de Reslizumab (3 mg/kg administrado cada cuatro semanas vía e.v.) en pacientes con poliposis nasal bilateral, pues resulta en una reducción de eosinófilos en sangre periférica y

en las secreciones nasales. Además, se comprobó una disminución significativa del tamaño de los pólipos en la mitad de los pacientes con concentraciones elevadas de IL-5 antes del inicio del tratamiento. Gevaert et al28 también observan una reducción significativa del tamaño de los pólipos en la mitad de sus pacientes (n=24) después de una primera administración intravenosa de Reslizumab.

El Reslizumab ha demostrado su capacidad de reducir la tasa de exacerbaciones y mejorar la función pulmonar, así como de mejorar la calidad de vida de los sujetos con asma grave refractarios al tratamiento habitual. Se obtiene una mayor respuesta en pacientes con asma eosinofílica grave (≥ 400 cel/µL) con al menos una exacerbación del asma previa en el año anterior y con poliposis nasal asociada45,46.

Weinstein SF et al47, en una revisión cuyo objetivo era determinar el efecto del Reslizumab en pacientes asmáticos con presencia de RSC con o sin pólipos, mostraron que los pacientes con poliposis tenían una mejor respuesta (Figuras 9-12). Por ello concluían que debido a su eficacia el Reslizumab podía ser una buena alternativa terapéutica en pacientes con asma mal controlada, RSC con poliposis y eosinófilos en sangre elevados.

Figura 9. Frecuencia de las exacerbaciones asmáticas tras 52 semanas de tratamiento con Reslizumab (Weinstein SF et al. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: AB86)

Figura 10. Cambio del FEV1 respecto al basal tras las 52 semanas con Reslizumab (Weinstein SF et al. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: AB86)

Figura 11. Evoluciรณn del control del asma medido por ACQ-6 tras 52 semanas de tratamiento con Reslizumab (Weinstein SF et al. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: AB86)

Figura 12. Evoluciรณn de la calidad de vida medida por AQLQ tras 52 semanas de tratamiento con Reslizumab (Weinstein SF et al. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: AB86)

Bibliografía 1. Valero AL, Mullol J. Actualización del documento ARIA (en colaboración con GA2LEN y AllerGen); versión en español: J Investig Allergol Clin Immunol. 2008; 18. Adaptado de Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, Zuberbier T, et al.

ARIA 2008 Update. Allergy. 2008; 63: 8-160.

2. Fokkens W, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. A summary for otorhinolaryngologists. Rhinology. 2012; 50: 1-12.

3. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma. Allergy. 2003; 58: 691-706.

4. Serrano C, Valero A, Picado C. Rinitis y Asma: una vía respiratoria, una enfermedad.

Arch Bronconeumol. 2005; 41: 569-578.

5. Boyman O, Kaegi C, Akdis M, Bavbek S, Bossios A, Chatzipetrou A, et al. EAACI IG Biologicals task force paper on the use of biologic agents in allergic disorders. Allergy.

2015; 70: 727-754.

6. Bonini M, Di Maria G, Paggiaro P, Rossi A, Senna G, Triggiani M, et al. Potential benefit of Omalizumab in respiratory diseases. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014; 113: 513-519.

7. Bachert C, Zhang L, Gevaert P. Current and future treatment options for adult chronic rhinosinusitis: Focus on nasal poliposis. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136: 1431-1440.

8. Bachert C, Pawankar R, Zhang L, Bunnag C, Fokkens WJ, Hamilos DL, et al. ICON: chronic rhinosinusitis. World Allergy Organ J. 2014; 7: 25.

9. Bauchau V, Durham SR. Epidemiological characterization of the intermittent and persistent types of allergic rhinitis. Allergy. 2005; 60: 350-353.

10. Navarro A, Valero A, Juliá B, Quirce S. Coexistence of asthma and allergic rhinitis in adult patients attending allergy clinics: ONEAIR study. J Investig Allergol Clin Immunol. 2008; 18: 233-238.

11. Hastan D, Fokkens WJ, Bachert C, Newson RB, Bislimovska J, Bockelbrink A, et al.

Chronic rhinosinusitis in Europe - an underestimated disease. A GA²LEN study. Allergy.

2011; 66: 1216-1223.

12. Alobid I, Antón E, Armengot M, Chao J, Colás C, del Cuvillo A, et al. Consensus Document on Nasal Polyposis. POLINA Project. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21: 1-58.

13. Valero AL, Ferrer M, Sastre J, Navarro AM, Monclús L, Martí-Guadaño E, et al. A new criterion by which to discriminate between patients with moderate allergic rhinitis and patients with severe allergic rhinitis based on the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma severity items. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120: 359-365.

14. Valero AL, Ferrer M, Baró E, Sastre J, Navarro AM, Martí-Guadaño E, et al.

Discrimination between moderate and severe disease may be used in patients with either treated or untreated allergic rhinitis. Allergy. 2010; 65: 1609-1613.

15. Montoro J, Del Cuvillo A, Mullol J, Molina X, Bartra J, Dávila I, et al. Validation of the modified allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) severity classification in allergic rhinitis children: the PEDRIAL study. Allergy. 2012; 67: 1437-1442.

16. Valero AL, Muñoz R. Comments on the classification of allergic rhinitis according to the ARIA guidelines 2008. J Investig Allergol Clin Immunol. 2008; 18: 324-326.

17. Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis C, Bachert C, Cingi C, Dietz de Loos D, et al.

Uncontrolled allergic rinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy.

2013; 68: 1-7.

18. Shaaban R, Zureik M, Soussan D, Neukirch C, Heinrich J, Sunyer J, et al. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study. Lancet. 2008; 372: 1049-1057.

19. Jarvis D, Newson R, Lotvall J, Hastan D, Tomassen P, Keil T, et al. Asthma in adults and its association with chronic rhinosinusitis: the GA2LEN survey in Europe. Allergy. 2012; 67: 91-98.

20. Bresciani M, Paradis L, Des Roches A, Vernhet H, Vachier I, Godard P, et al.

Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001; 107: 73-80.

21. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, Bavbek S, Bochenek G, Bousquet J, et al.

Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) – classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA. Allergy.

2011; 66: 818-829.

22. Fuchs HA, Tanner SB: Granulomatous disorders of the nose and paranasal sinuses. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2009; 17: 23-27.

23. Mullol J, Bartra J, del Cuvillo A, Izquierdo I, Muñoz-Cano R, Valero AL. Specialist-based treatment reduces the severity of allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2013; 43: 723-729.

24. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Casale TB, Cruz AA, Lockey RJ, et al. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol. 2009; 124: 428-433.

25. Fitzpatrick AM. Biomarkers of asthma and allergic airway diseases. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 115: 335-340.

26. López-Chacón M, Mullol J, Pujols L. Clinical and biological markers of difficult-to-treat severe chronic rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015; 15: 19.

27. Wang M, Wang X, Zhang N, Wang H, Li Y, Fan E, Zhang L, Zhang L, Bachert C. Association of periostin expression with eosinophilic inflammation in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136: 1700-1703.

28. Gevaert P, Lang-Loidolt D, Lackner A, Stammberger H, Staudinger H, Van Zele T, et al.

Nasal IL-5 levels determine the response to anti-IL-5 treatment in patients with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 989-995.

29. Meltzer EO, Schatz M, Nathan R, Garris C, Stanford RH, Kosinski M. Reliability, validity, and responsiveness of the Rhinitis Control Assessment Test in patients with rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 379-386.

30. Bousquet J, Schünemann HJ, Hellings PW, Arnavielhe S, Bachert C, Bedbrook A, et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138: 367-374.

31. Chong LY, Head K, Hopkins C, Philpott C, Schilder AG, Burton MJ. Intranasal steroids versus placebo or no intervention for chronic rhinosinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4: CD011996.

32. Head K, Chong LY, Hopkins C, Philpott C, Schilder AG, Burton MJ. Short-course oral steroids as an adjunct therapy for chronic rhinosinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4: CD011992.

33. WHO Collaborating Center for Asthma and Rhinitis, Bousquet J, Anto JM, Demoly P, Schünemann HJ, Togias A, et al. Severe chronic allergic (and related) diseases: a uniform approach - a MeDALL-GA2LEN-ARIA position paper. Int Arch Allergy Immunol.

2012; 158: 216-231.

34. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, et al.

Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revisión. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 466-476.

35. Beristain A, Cuesta Herranz J, Álvarez Cuesta E. Manejo práctico de la inmunoterapia. En: Peláez A, Dávila IJ (editores). Tratado de Alergología. Madrid: Ergon; 2007; p. 369-385.

36. Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). GEMA 4.0. Guía española para el manejo del asma. Archivos de Bronconeumología. 2015; 51 Supl. Extra 1: 2-54.

37. Vignola AM, Humbert M, Bousquet J, Boulet LP, Hedgecock S, Blogg M, et al. Efficacy and tolerability of anti-immunolobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy. 2004; 59: 709-717.

38. Kaliner MA. Omalizumab and the treatment of allergic rhinitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2004; 4: 237-244.

39. Pinto JM, Mehta N, DiTineo M, Wang J, Baroody FM, Naclerio RM. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of anti-IgE for chronic rhinosinusitis. Rhinology.

2010; 48: 318-324.

40. Vennera MC, Picado C, Mullol J, Alobid I, Bernal-Sprekelsen M. Efficacy of omalizumab in the treatment of nasal polyps. Thorax. 2011; 66: 824-825.

41. Naclerio RM, Baroody FM, Pinto JM. Should clinicians use omalizumab for the treatment of nasal polyps? J Allergy Clin Immunol. 2013; 132: 247.

42. Gevaert P, Calus L, Van Zele T, Blomme K, De Ruyck N, Bauters W, et al. Omalizumab is effective in allergic and non allergic patients with nasal polyps and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131: 110-116.

43. Bachert C, Mannent L, Naclerio RM, Mullol J, Ferguson BJ, Gevaert P, et al. Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients with Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016; 315: 469-479.

44. Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T, Van Steen K, Van Zele T, Acke F, et al.

Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128: 989-995.

45. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 1125-1132.

46. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, et al.

Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015; 3: 355-366.

47. Weinstein SF, Germinaro M, Bardin P, Korn S, Bateman ED. Efficacy of reslizumab with asthma, chronic sinusitis with nasal polyps and elevated blood eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: AB86.