Importancia de la vacunación en la patología respiratoria by SEPAR

IMPORTANCIA DE LA VACUNACIÓN

EN LA PATOLOGÍA RESPIRATORIA Coordinador:

Dr. David de la Rosa Carrillo Autores:

Dra. Amaia Artaraz Ereño Dr. Luis Alberto Ruiz Iturriaga Dr. Francisco Sanz Herrero Dr. Felipe Villar Álvarez

IMPORTANCIA DE LA VACUNACIÓN

EN LA PATOLOGÍA RESPIRATORIA

ISBN: 978-84-122872-4-0 © 2021 SEPAR Editado y coordinado por RESPIRA-FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEL PULMÓN-SEPAR Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright. A efectos de transparencia, le informamos que GSK ha colaborado en la financiación de la presente publicación. Su contenido refleja las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de los autores, los cuales pueden no coincidir necesariamente con los de GSK. GSK recomienda siempre la utilización de sus productos de acuerdo con la ficha técnica aprobada por las autoridades sanitarias.

COORDINADOR

•

Dr. David de la Rosa Carrillo. Servicio de Neumología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. Coordinador del Àrea de Infecciones Respiratorias y Tuberculosis de SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica).

AUTORES

•

Dra. Amaia Artaraz Ereño. Hospital Universitario de Galdakao - Usansolo (Bizkaia).

•

Dr. Luis Alberto Ruiz Iturriaga. Servicio de Neumología, Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo (Bizkaia). Departamento de Inmunología, Microbiología y Parasitología. Facultad de Medicina y Enfermería. Universidad de País Vasco.

•

Dr. Francisco Sanz Herrero. Servicio de Neumología, Consorci Hospital General Universitari de València.

•

Dr. Felipe Villar Álvarez. Servicio de Neumología, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid.

ÍNDICE

0. INTRODUCCIÓN..............................................................................9 1. PREVENIR LA NEUMONÍA ES PREVENIR CONSECUENCIAS GRAVES: COMPLICACIONES AGUDAS Y A LARGO PLAZO EN LA NEUMONÍA NEUMOCÓCICA...........................15 2. VACUNA ANTIGRIPAL Y ANTINEUMOCÓCICA COMO HERRAMIENTA DE PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS. QUÉ TENEMOS Y QUÉ NECESITAMOS.27 3. NUEVOS Y VIEJOS RETOS DE LAS VACUNAS....................39 4. FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES.............................................55

INTRODUCCIÓN

Dr. David de la Rosa Carrillo

Desde que Edward Jenner publicara en 1798 los experimentos que sirvieron de base para el descubrimiento de la vacunación frente a la viruela, las vacunas han supuesto una herramienta fundamental para disminuir la incidencia y la mortalidad de un gran número de enfermedades infecciosas, e incluso la erradicación de alguna de ellas. Durante el siglo XX la vacunación ha sido una de las medidas de mayor impacto en salud pública. Con la excepción del acceso al agua potable, no ha habido en la historia del mundo otra medida preventiva o terapéutica, ni siquiera los antibióticos, que haya tenido mayor impacto sociosanitario o en la reducción de la mortalidad de la población. Se estima que la introducción de las vacunas ha evitado anualmente 5 millones de muertes por viruela, 2,7 millones por sarampión, 2 millones por tétanos neonatal, 1 millón por tos ferina, 600.000 por poliomielitis paralítica y 300.000 por difteria. Tras el descubrimiento de las primeras vacunas, compuestas por microorganismos vivos, se fueron desarrollando progresivamente otras formulaciones que contenían virus o bacterias atenuados, toxoides, polisacáridos capsulares, vacunas conjugadas, y más recientemente material genético microbiano obtenido a través de ingeniería genética. Durante la historia se han desarrollado diversos tipos de vacuna para prevenir las enfermedades infecciosas respiratorias (Figura 1). La vacuna BCG fue creada por Abert Calmett y su ayudante Camille Guerin, en el instituto Pasteur de Lille, a partir de una cepa virulenta de Mycobacterium bovis (bacilo Calmette-Guérin). Diseñaron una vacuna viva atenuada, que comenzó a utilizarse en 1921 y es probablemente la vacuna más utilizada en el mundo a lo largo de la historia. Su efectividad frente a la tuberculosis ha sido probada, aunque es variable según las formas clínicas y los grupos de edad. Actualmente está recomendada en regiones con alta incidencia de tuberculosis, mientras que países con menor incidencia solo vacunan a los recién nacidos con riesgo elevado o a otros grupos seleccionados. 11

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Figura 1: Cronología del año en que se completó el desarrollo de las principales vacunas.

La edad de oro de la vacunación comenzó en la década de los 40 del siglo XX, cuando se desarrollaron la mayoría de vacunas para prevenir infecciones respiratorias. El uso de éstas se ha universalizado, sobre todo en los países desarrollados, al estar incluidas en el calendario vacunal infantil. Esto ha conseguido disminuir drásticamente la incidencia de enfermedades como la tosferina o la difteria, así como sus secuelas. Estas vacunas, administradas de acuerdo a un programa establecido, aseguran la protección tanto de los niños, como del global de la población, al reducirse uno de los vectores de contagio más habituales de estas enfermedades. No obstante, conforme envejecemos, el porcentaje de la población que está al día de la vacunación recomendada se reduce. Así la tasa de revacunación con la vacuna triple vírica o con la triple bacteriana es muy bajo, a pesar de que podrían ayudar a evitar casos de enfermedades potencialmente graves en la edad adulta, o incluso a evitar exacerbaciones de enfermedades respiratorias crónicas como la EPOC. La composición de la vacuna contra el virus de la gripe ha ido variando desde su creación en los años 60. En la acutalidad, se prepara anualmente en función de las cepas circulantes observadas durante el invierno del año anterior y durante el invierno del hemisferio sur del año en curso. Es una vacuna que debería administrarse anualmente en determinados grupos de edad o en población de riesgo de desarrollar complicaciones de la gripe: enfermos crónicos respiratorios o cardiológicos, con diabetes, con obesidad o problemas metabólicos, así como en embarazadas. También deberían recibir esta vacuna, profesionales sanitarios o de otras profesiones que estén muy expuestos y tengan riesgo de contagiarse y contagiar a otras personas. A pesar de que el porcentaje de éxito es muy elevado (aproximadamente el 65%), el porcentaje de población que recibe la vacuna antigripal es sensiblemente inferior al deseado por las administraciones sanitarias. Así, en la temporada 2019-2020 sólo se vacunó un 53,5% de las personas mayores de 65 años, mientras que entre los profesionales sanitarios este porcentaje no llega al 40%. La primera vacuna antineumocócica, aprobada en 1977, fue diseñada por el Dr. Robert Austrian de la Universidad de Pennsylvania, y contenía polisacáridos de 14 diferentes serotipos de neumococo. Con los años se han ido introduciendo mejoras en la misma, tanto en su inmunogenicidad como en el número de serotipos que incluye. Esta vacuna ha demostrado reducir la incidencia de infecciones neumocócicas, sobre todo aquellas más graves (enfermedad neumocócica invasora y meningitis). Se recomienda su administración en mayores de 65 años con patologías de base o factores de riesgo como tener alguna enfermedad respiratoria, hepática o cardiovascular crónica, diabetes, o inmunosupresión, entre otras circunstancias. 13

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

Durante el año 2020 hemos tenido que afrontar la pandemia debida a una infección respiratoria, la COVID-19, que presenta una gran contagiosidad e infectividad, y que condiciona una notable mortalidad. Esta situación ha cambiado nuestra percepción en relación al potencial impacto sanitario, social y económico que puede llegar a suponer una infección respiratoria de este tipo. Además, ha puesto de manifiesto la importancia de implementar medidas preventivas, de entre las cuales la vacunación masiva de la población parece la forma más eficaz de poder revertir la actual situación. El esfuerzo llevado a cabo por entidades públicas y empresas privadas en busca de la vacuna capaz de frenar el contagio masivo por SARS-CoV-2 supone un hito científico por varios motivos: la rapidez con la que se ha conseguido desarrollar, la gran cantidad de grupos que han trabajado simultáneamente con el mismo objetivo y por haber conseguido crear la primera vacuna basada en ingeniería genética, tras décadas de investigación. Con el objetivo de reducir el impacto de la pandemia por SARS-CoV-2, estamos asistiendo en la actualidad a una campaña de vacunación masiva de la población, similar a las que en su día se llevaron a cabo contra la viruela (en los años 40), la poliomielitis y el sarampión (en los años 60). Por todo ello, es fundamental que los profesionales sanitarios actualicen sus conocimientos acerca de la trascendencia de las enfermedades infecciosas respiratorias, así como sobre los beneficios derivados de la correcta vacunación frente a las mismas. Con esta intención, el pasado mes de noviembre, la Sociedad Española de Neumología y GSK organizaron el seminario online “Importancia de la vacunación en la patología respiratoria”, durante el que se llevaron a cabo tres ponencias sobre tres temas de gran relevancia: 1. Prevenir la neumonía es prevenir consecuencias graves: Complicaciones agudas y a largo plazo en la neumonía neumocócica. Dr. Luis Alberto Ruíz Iturriaga (S. de Neumología, H. de Cruces, Bilbao) 2. Vacunación antigripal y antineumocócica como herramienta de prevención de las infecciones respiratorias. Qué tenemos y qué necesitamos. Dr. Francisco Sanz Herrero (S. de Neumología, Consorci Hospital General Universitari de València) 3. Nuevos y viejos retos en las vacunas. Dr. Felipe Villar Álvarez (S. de Neumología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid) En el presente documento se resumen los aspectos más destacados de cada una de las ponencias, así como del interesante debate llevado a cabo entre los ponentes y la moderadora de la sesión (Dra. Amaia Artaraz Ereño, del S. de Neumología del H. de Galdakao). 14

Prevenir la neumonía es prevenir consecuencias graves:

COMPLICACIONES AGUDAS Y A LARGO PLAZO EN LA NEUMONÍA NEUMOCÓCICA Dr. Luis A. Ruiz Iturriaga

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

Prevenir la neumonía es prevenir consecuencias graves: COMPLICACIONES AGUDAS Y A LARGO PLAZO EN LA N

Las infecciones del tracto respiratorio inferior constituyen una de las principales causas de mortalidad en el mundo. De entre ellas, la neumonía representa en su conjunto, la tercera causa de hospitalización en el grupo de pacientes de más de 65 años y la causa más importante de muerte por causa infecciosa. Desde un punto de vista económico es responsable de una sobrecarga importante para el sistema sanitario debido fundamentalmente a los costos directos derivados de las hospitalizaciones y de su impacto en la calidad de vida de los pacientes.1 A pesar de que casi en el 50% de los casos se desconoce el agente etiológico de la neumonía, Streptococcus pneumoniae es el patógeno identificado con más frecuencia en la mayor parte de las series publicadas. A su vez, el neumococo es el principal responsable de las hospitalizaciones (en planta convencional y/o UCI) y de las muertes por neumonía.2,3 La incidencia de neumonía neumocócica incrementa con la edad, el tabaquismo, así como con la presencia de determinadas comorbilidades, principalmente diabetes mellitus, hepatopatía crónica y enfermedades crónicas de tipo cardiorrespiratorio. Este hecho es especialmente significativo en los pacientes más añosos en los que con frecuencia coexisten múltiples de estas enfermedades asociadas.4

NEUMONÍA NEUMOCÓCICA Y BACTERIEMIA Aproximadamente entre 15 y 25% de las neumonías por neumococo presentan una forma bacteriémica, definida por la identificación del germen en cultivos sanguíneos. Su significado desde un punto de vista pronóstico ha sido objeto de múltiples controversias en la literatura. Hace unos años nuestro grupo se planteó un estudio 17

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con el objetivo de clarificar el papel que la presencia de una bacteriemia pudiera tener tanto en el grado de severidad (medido por la escala CURB-65 a la admisión en urgencias) como en el pronóstico durante el ingreso. En este estudio evaluamos una cohorte prospectiva de 891 pacientes con diagnóstico de neumonía neumocócica adquirida en la comunidad, todos ellos con hemocultivos extraídos en las primeras 24 horas tras su admisión en urgencias. En nuestra serie pudimos observar que los pacientes con un diagnóstico de neumonía neumocócica bacteriémica presentaron una mayor incidencia de shock séptico, posibilidad de fallo terapéutico y una mayor probabilidad de requerir de ventilación mecánica invasiva. Todo ello a pesar de que la presencia de bacteriemia no se asoció a una diferencia significativa en la severidad en el momento del ingreso. A su vez estos pacientes presentaron una mayor mortalidad intrahospitalaria, así como a los 15 y a los 30 días. De este estudio se puede concluir que la presencia de bacteriemia es un marcador pronóstico en el contexto de un paciente con NAC por este germen.5 Pero, ¿de qué depende el que se produzca una bacteriemia? Fundamentalmente de dos factores: el germen y el propio paciente. La capsula polisacárida que rodea al neumococo constituye uno de los principales elementos responsables de su patogenicidad. Su presencia evita el aclaramiento del germen por parte del sistema inmune del huésped pudiendo favorecer la presencia de forma invasivas. Dependiendo de su estructura polisacárida podemos identificar en esta bacteria más de 90 serotipos. A su vez, dentro de cada serotipo y en función de posibles variaciones en su estructura genética se pueden identificar varias clones. Diferentes clones pertenecientes a un mismo serotipo podrían tener diferentes capacidades para producir una bacteriemia. Individualizar el papel de estos factores a la hora de determinar la capacidad invasiva de la bacteria constituye un tema en estudio. 6 Además, existen otros elementos presentes en la superficie bacteriana como en su interior y que se podrían liberarse tras la lisis bacteriana que podrían influir también en la virulencia y en la capacidad invasora del neumococo (Figura 1). En función de su capacidad invasiva se pueden identificar una serie de serotipos (1, 5, 7F) con una alta capacidad invasora. Estos serotipos infectarían primariamente individuos sanos y se podrían comportar como patógenos primarios. Por el contario otros serotipos con una baja capacidad invasora primaria (3, 6A, 6B, 8, 19F, 23F) cuando encuentran un “medio ambiente adecuado” se podrían comportar como patógenos oportunistas causando una enfermedad invasiva severa y en muchos casos mortal (Figura 1). Estos serotipos “oportunistas” en su mayoría presentan un mayor grado de encapsulamiento que en principio podría dificultar su capacidad invasora primaria. Sin 18

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embargo, en determinadas circunstancias en los cuales se convierten en invasivos les podría proteger del sistema inmune del huésped, provocando una mayor activación del mismo y liberación de citoquinas pro inflamatorias contribuyendo así a una mayor severidad del cuadro.7,8 Figura 1. Interacción neumococo–huésped y presencia de formas invasivas

NEUMOCOCO

HUÉSPED

Cápsula Variaciones clonales Pili Neumolisina Autolisina Otros...

Edad Comorbilidades Inmunodeficiencias

Serotipos invasores “primarios” Serotipos invasores “oportunistas”

Neumococo y paciente no se comportan como compartimentos estancos, sino que interaccionan. De este modo, el mismo germen se puede comportar de forma distinta dependiendo de la edad del paciente, estado funcional o presencia de una o múltiples comorbilidades. Con el objetivo de tratar de evaluar la contribución que los factores relacionados con el germen (serotipo) y el huésped (edad, presencia y número de comorbilidades, estado de fragilidad) tienen en el comportamiento de una NAC bacteriémica, nuestro grupo evaluó en dos estudios una cohorte prospectiva de 399 pacientes con diagnóstico de neumonía bacteriémica por neumococo adquirida en la comunidad. En el primero de ellos, los pacientes se estratificaron en función de la edad (<65 años vs 65-79 años y ≥80 años). En nuestros resultados observamos una relación directa entre la edad, la presencia y número de comorbilidades, y el aislamiento de serotipos considerados como “oportunistas”. Centrándonos en el subgrupo de los pacientes con edad ≥ 65 años, pudimos observar que los pacientes más ancianos tuvieron un peor pronóstico, sin observarse diferencias significativas ni en el número y tipo de comorbilidades ni en los diferentes serotipos identificados.9 Al igual que otros autores podemos sugerir que son los factores relacionados con el 19

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huésped más que los serotipos los principales determinantes del pronóstico de estos pacientes.7 El papel de la edad como factor pronóstico en las neumonías es controvertido debido a las interacciones existentes entre edad – presencia de comorbilidades asociadas – pérdida de independencia funcional. A pesar de su importancia en las escalas pronósticas mas habitualmente utilizadas (PSI, CURB-65), diversos autores no han encontrado un impacto negativo de la misma en la supervivencia por neumonía.10,11 Desde un punto de vista teórico, un paciente con buen estado funcional y sin comorbilidades relevantes podría representar un modelo adecuado para evaluar el impacto de la edad sobre una determinada enfermedad. Para ello nos planteamos un estudio en 203 pacientes diagnosticados de NAC bacteriémica por neumococo con estas características. En nuestra cohorte no observamos diferencias significativas en la distribución de los diferentes serotipos identificados cuando se estratificaron en función de la edad (< 65 años vs ≥ 65 años). Por el contrario, los pacientes más ancianos presentaron una mayor tasa de mortalidad a los 30 días (OR 6.82). En su conjunto, los resultados obtenidos en estos dos estudios nos podrían permitir inferir el impacto relevante que tiene la edad en el pronóstico de estos pacientes. El posible papel de la inmunosenescencia o “envejecimiento fisiológico” del sistema inmune y la consiguiente peor respuesta del mismo frente a las infecciones podría ser determinante a la hora de tratar de explicar estos resultados.12

NEUMONÍA NEUMOCÓCICA Y COMPLICACIONES AGUDAS Otra consecuencia importante derivada de la interacción entre paciente y germen es el desarrollo de complicaciones agudas durante la fase aguda de la enfermedad. Su presencia va a condicionar en parte, el pronóstico del paciente. Jessica Beatty et al., evaluaron una cohorte prospectiva de 1636 pacientes, de ellos un 29% presentaron una o varias complicaciones mayores durante el ingreso.13 Su presencia se asoció a la existencia de comorbilidades (alcoholismo, EPOC, ACV previo), necesidad de polimedicación (excluyendo antibióticos) y el estar infectado por un serotipo de neumococo considerado como de alto riesgo de muerte. La presencia de fallo respiratorio es probablemente una de las complicaciones más importantes y severas responsable de una elevada morbimortalidad. Burgos et al. han evaluado una serie de 1258 pacientes diagnosticados de neumonía neumocócica bacteriémica.14 En su estudio observaron que la edad, la presencia de comorbilidades cró20

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nicas cardiorrespiratorias y el aislamiento de serotipos 3, 19A y 19F fueron factores asociados de forma independiente al desarrollo de esta complicación. En este estudio se puso de manifiesto de nuevo la importancia que algunos factores relacionados con el huésped (edad, presencia de comorbilidades) tienen a la hora de facilitar la infección por determinados serotipos. En los últimos años ha cobrado especial interés el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en los pacientes con diagnóstico de neumonía en general. Corrales-Medina et al. evaluaron una serie de 1343 pacientes, de ellos un 26.7% desarrollaron alguna de ellas (exacerbación de una patología cardiaca preexistente o presencia de una de nueva aparición).15 Viasus et al estudiaron a 3921 pacientes encontrando alguna complicación cardiaca de novo hasta en el 8% de los pacientes.16 En ambos estudios, el desarrollo de este tipo de complicaciones se ha asociado a un curso clínico complicado y a un mayor riesgo de muerte. Desde un punto de vista etiológico, varios estudios han encontrado una relación entre neumococo y el desarrollo de las mismas, principalmente arritmias auriculares. La presencia de pequeñas lesiones en el miocardio durante la fase aguda unido a la producción de neumolisinas y su papel en la dinámica de los iones intracelulares podrían ser, entre otros, los responsables de las mismas.17,18

NEUMONÍ A Y MORTALIDAD A LARGO PLAZO Tradicionalmente se ha considerado a la neumonía como un evento agudo que, una vez resuelto no debería de tener repercusión en la supervivencia posterior del paciente. Sin embargo, diversos estudios han puesto de manifiesto un mayor riesgo de muerte entre los sujetos que han superado este cuadro en comparación al de la población general. 19 Se podría especular con que la neumonía podría crear un estado inflamatorio persistente que podría impactar a largo plazo sobre la historia natural de algunas comorbilidades preexistentes. Esta situación podría incluso ser más relevante en los pacientes con cuadros bacteriémicos debido a la elevada producción de citoquinas. Por otro lado, podría ser posible que la neumonía en sí mismo se pudiera comportar como un marcador de mal estado de salud (clínico o subclínico). Con el objetivo de confirmar estos hallazgos nuestro grupo publicó recientemente un estudio en el que evaluamos a 1190 pacientes consecutivos que requirieron de ingreso hospitalario por una neumonía neumocócica. De los 1114 que permanecían vivos al mes del alta, 431 (38.6%) fallecieron durante una mediana de seguimiento de 7 años. De ellos 381/431 (83.4%) lo hicieron antes que lo esperado calculado según las Tablas de Mortalidad del Instituto Nacional de Estadística (INE) en función de su edad, 21

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sexo y año de ingreso (Figura 2). En nuestro estudio observamos que, entre otros, los factores relacionados con el huésped (edad y la presencia de comorbilidades asociadas), y el hallazgo de una bacteriemia por neumococo fuero factores independientes asociados a una mayor probabilidad de muerte a largo plazo.20

CONCLUSIONES La neumonía en general y la neumonía neumocócica en particular suponen una carga importante en el estado de salud de las personas. Su pronóstico va a depender fundamentalmente de la interacción entre el germen y el propio paciente. El desarrollo de formas invasivas- bacteriémicas se van a comportar como un marcador de severidad del cuadro. Su presencia va a tener consecuencias no sólo a corto plazo (durante el episodio agudo) sino que también va a impactar significativamente en la supervivencia a largo plazo. La vacunación antineumocócica va a suponer la principal herramienta que disponemos en la actualidad de cara a evitar el desarrollo de este tipo de infecciones y para tratar de prevenir el desarrollo de estas complicaciones. Figura 2. Supervivencia real y supervivencia estimada* a largo plazo en pacientes con neumonía neumocócica (modificado ref. 20)

Supervivencia real Supervivencia estimada Supervivencia estimada

Tiempo seguimiento ( años) 22

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PUNTOS CLAVE 1. La presencia de bacteriemia añade severidad a una neumonía neumocócica. 2. La edad y las comorbilidades van a determinar el pronóstico de estos pacientes. 3. Serotipos no invasivos se van a comportar como invasivos en función del huésped. 4. Las complicaciones agudas constituyen un factor determinante en el pronóstico. 5. Padecer una neumonía neumocócica va a impactar en la supervivencia a largo plazo.

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Prevenir la neumonía es prevenir consecuencias graves: COMPLICACIONES AGUDAS Y A LARGO PLAZO EN LA N

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Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

VACUNA ANTIGRIPAL Y ANTINEUMOCÓCICA COMO HERRAMIENTA DE PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS. Qué tenemos y qué necesitamos Dr. Francisco Sanz Herrero

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

Vacuna antigripal y antineumocócica como herramienta de prevención de las infecciones respiratorias.

VACUNACIÓN ANTIGRIPAL Epidemiología La gripe es un importante problema de salud pública que causa más de 4 millones de muertes anualmente y constituye la cuarta causa de muerte más común. Se estima que, en el periodo de un año, aproximadamente 5-10% de la población mundial sufrirá una infección por el virus de la gripe lo que supone mil millones de casos y 3 millones desarrollarán una enfermedad grave. En Europa, según los datos del European Centers for Diseases Control (ECDC), la gripe es la enfermedad infecciosa con más incidencia y mortalidad en el continente. Su relevancia ha sido más destacable en los últimos años debido al envejecimiento de la población, la generalización de las pruebas de diagnósticos microbiológico molecular y el declinar de la enfermedad neumocócica invasiva por la vacunación antineumocócica.1

Eficacia vacunal 1. Datos sobre la eficacia vacunal: La eficacia de la vacuna antigripal ha sido analizada por múltiples estudios y es monitorizada anualmente. Según datos de los Centers for Diseases Control (CDC) norteamericanos, analizando las temporadas gripales de 2004-05 a 2019-20, la media de eficacia fue del 40% (30-60%). Esta eficacia además podría variar dependiendo del grupo de edad analizado. Un estudio realizado en España mostró que, en mayores de 65 años, la eficacia de la vacuna antigripal fue del 41%. Sin embargo, los pacientes vacunados que ingresan por gripe (fallo de la vacuna) presentan menor probabilidad de ingreso en UCI o muerte.2,3 29

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2. Factores que influyen sobre la eficacia de la vacuna de la gripe: Existen diversos factores que influyen sobre la eficacia de la vacuna antigripal y son principalmente la edad avanzada, la presencia de comorbilidades, el subtipo gripe circulante, las distintas temporadas gripales y los antecedentes de vacunación previa. Por otra parte, la principal causa de baja eficacia de la vacuna son las mutaciones antigénicas del virus de la gripe. La gripe es un virus que evoluciona y al ser un virus RNA presenta mayor frequencia de mutación. Cada temporada se producen mutaciones antigénicas menores en la hemaglutinina y neuraminidasa llamadas drift que determinarán qué virus circularán cada año y que harán que los anticuerpos producidos frente a la gripe no sean eficaces frente a esas nuevas mutaciones. Es en esto donde se basa el diseño de las vacunas en cada temporada. Las variaciones antigénicas mayores o shift se producen solo en influenza A que consiste en que dos virus distintos entran en una célula y se recombinan. Causan pandemias y la temporalidad es cada 10 años.

Respuesta inmune En una reciente revisión sistemática y metaanálisis se demostró que, en pacientes mayores de 65 años, la seroprotección, medida como la respuesta inmunológica de los anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación, declina linealmente desde los días 21-42 hasta el día 365.4

Futuras vacunas 1. Requisitos de las nuevas vacunas: Conociendo el funcionamiento y eficacia de las vacunas antigripales actuales, las demandas a las nuevas vacunas se basarían en mostrar una eficacia igual o superior al 75%, que fueran capaces de generar protección frente a los grupos 1 y 2 del virus Influenza, una duración mayor de un año o preferiblemente permanente y que fueran aptas para cualquier persona y grupo de edad.5 2. Dianas antigénicas: Las futuras vacunas tratan de buscar dianas antigénicas comunes para establecer una inmunidad frente a un gran número de cepas y duradera en el tiempo. De este modo se están investigando vacunas dirigidas a la hemaglutinina, neuraminidasa, a la proteína M2 y con la participación de los linfocitos T (Tabla 1).6

Vacuna antigripal y antineumocócica como herramienta de prevención de las infecciones respiratorias.

Tabla 1: Dianas antigénicas para las futuras vacunas antigripales

Dirigidas a la hemaglutinina Tallo de la hemaglutinina Hemaglutinina quimérica Hemaglutinina mosaico Dirigidas a la neuraminidasa Dirigidas a la proteína M2 Dirigidas a la estimulación de los linfocitos T

a) Dirigidas a la Hemaglutinina (HA): Uno de los objetivos más importantes en las vacunas es la hemaglutinina. Esta proteína es la responsable de que el virus de la gripe se adhiera a las células, además, como se ha comentado previamente, en la parte de la cabeza globular de la hemaglutinina es donde se producen las mutaciones menores y mayores. Actualmente se están estudiando vacunas que tengan acción frente a: i. Tallo de la hemaglutinina, que es común a todas las cepas, pero tiene especificidad de grupo (1 o 2). La limitación de éstas es que son poco inmunógenas. ii. Otra opción son vacunas frente a HA quiméricas donde se inserte la cabeza globular de un virus y el tallo de otro. iii. Otra aproximación son las vacunas frente a HA mosaico donde se introducen en la cabeza globular secuencias de otras cepas. b) Dirigidas a la Neuraminidasa: La neuraminidasa tiene la acción de hidrolizar la unión del virus con los receptores del ácido siálico de la célula favoreciendo así la salida del mismo de las células y favoreciendo la diseminación. Las vacunas dirigidas a la neuraminidasa son unas candidatas que cumplen unos requisitos interesantes puesto que: la NA es menos sensible a producir cambios antigénicos, su uso disminuirá la diseminación viral, pero no previene la infección. En estudios experimentales se ha demostrado que en pacientes que han sido vacunados y han tenido gripe, la duración de los síntomas fue menor. 31

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

c) Dirigidas a la proteína M2: La proteína M2 es una proteína de canal iónico que actúa durante la liberación del material genético del virus en el interior de la célula. Esta proteína es común a las distintas cepas de virus Influenza y dada su acción, no impide la infección, pero sí disminuye la diseminación viral. Además, se ha demostrado una disminución de la gravedad de la infección en los ensayos que han sido realizados. d) Dirigidas a los linfocitos T: Son estimulantes específicos de la inmunidad por células T a base de proteínas de interés del virus Influenza.

VACUNACIÓN ANTINEUMOCÓCICA Incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) Los ECDC calculan una incidencia de la ENI en Europa de 23.886 casos en 2017 y es una cifra que ha tenido pocas variaciones en los años previos. Afecta sobre todo a las edades extremas de la vida (niños menores de 2 años y personas mayores de 65 años), donde la incidencia es de 14,5 y 18,5/100.000 habitantes, respectivamente (Figura 1). 7 El mayor número de casos en los primeros años de la vida está relacionado con la colonización nasofaríngea inicial. Posteriormente, en los años más avanzados de la infancia se produce una respuesta adaptiva inmune ante las repetidas colonizaciones que hacen que descienda el estado de portador. Posteriormente, en la edad avanzada se produce un nuevo aumento de la incidencia atribuible a la inmunosenescencia. Figura 1: Distribución de la enfermedad neumocócica invasiva. Casos por 100.000 habitantes (fuente: ECDC)

Vacuna antigripal y antineumocócica como herramienta de prevención de las infecciones respiratorias.

Además de las edades extremas, otros factores de riesgo que influyen en la incidencia de la enfermedad son la presencia de comorbilidades, incluidos los estados de inmunosupresión, la época del año (más frecuente en invierno), la colonización previa por neumococo y los antecedentes de vacunación antineumocócica.

Determinantes antigénicos La cápsula es el principal determinante antigénico y factor de virulencia. Determina más de 97 serotipos diferentes y cada uno de ellos difiere en la duración del estado de portador y su capacidad para causar enfermedad. La cápsula confiere capacidad de resistencia a la opsofagocitosis y forma una barrera que impide que los anticuerpos se fijen a la superficie del neumococo.8 Otra característica del neumococo es la formación de biofilms que evitan la fagocitosis y se configuran preferentemente durante la colonización y en menor medida en la enfermedad invasiva.9 Únicamente 20 o 30 serotipos presentan un grado de invasividad significativa. Ello se debe a que la diferente configuración de la cápsula les confiere distinta capacidad para formar biofilms, resistir a la fagocitosis, interactuar e invadir el epitelio, generar anticuerpos y activar el complemento y en cierta manera pueden producir una expresión clínica diferente.

Vacuna antineumocócica Se calcula que la vacunación antineumocócica podría prevenir hasta 200.000 casos de neumonía en Europa y suponer, por tanto, una mejor supervivencia y una importante reducción de los costes hospitalarios. 1. Vacuna polisacárida La vacuna polisacárida contiene 23 serotipos diferentes de neumococo. En un estudio epidemiológico, prospectivo, caso-control realizado en España, con el objetivo de valorar la eficacia de la vacuna polisacárida en prevenir los ingresos por neumonía y los desenlaces desfavorables en la población de más de 65 años (población vacunada), se observó que la esta vacuna tenía un efecto modesto en prevenir estos desenlaces con una eficacia del 28,1% en prevenir el ingreso en UCI y la mortalidad.10 Las principales limitaciones de las vacunas polisacáridas, en comparación con las vacunas conjugadas es que presentan un fenómeno de agotamiento inmunológico: 33

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

por ello hay que revacunar cada 5 años y se produce una pérdida progresiva de inmunidad. Por otra parte, se ha visto que la vacuna polisacárida es muy poco inmunógena y efectiva en los extremos de la vida: niños menores de 2 años y personas mayores de 75. Tiene poca efectividad en prevenir la ENI en pacientes con comorbilidades crónicas y en prevenir la neumonía no bacteriémica. Tampoco previene la colonización ni la infección de las mucosas y tiene un fenómeno de pérdida inmunitaria. 2. Vacuna conjugada La vacuna conjugada neumocócica se conforma con la adición de una proteína transportadora a los antígenos polisacáridos. Con ello se consigue una respuesta inmunógena más potente y duradera en el tiempo al generarse células B de memoria, lo que evita la necesidad de revacunar. 2.1. Eficacia vacunal El estudio CAPITA fue el primer ensayo clínico relevante que valoró la eficacia de la vacuna conjugada de 13 serotipos.11 Valoró 84.000 pacientes, aleatorizados y los siguieron 4 años. En el estudio hubo 624 neumonías con una mortalidad muy baja (2.7%). Observaron que la vacuna tenía una eficacia del 46% para prevenir la neumonía neumocócica por serotipos vacunales, la eficacia fue del 45% para aquellas neumonías no bacteriémicas causadas por serotipos vacunales y muy eficaz (75%) para prevenir la enfermedad neumocócica invasiva. Por otra parte, la vacuna no prevenía la mortalidad por neumonía.11 Estudios observacionales realizados en nuestro medio analizaron la eficacia de la PCV13 para reducir la ENI en un área con cobertura vacunal del 64%. Observaron que se producía un descenso de la incidencia de ENI en un 26% y este descenso se caracterizaba por ser rápido en el tiempo y en todos los grupos etarios, especialmente en los niños menores de 5 años. 12 Tomando como referencia a la población pediátrica que presenta mayores tasas de cobertura vacunal, la disminución de la incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva en 9 países europeos fue muy importante con descenso de entre el 43,2 y el 89,5% entre los periodos pre y post vacunales. En adultos con menores tasas de vacunación, ocurría un fenómeno similar con reducción de incidencia de un 4,3% a un 43,5% . 13 2.2. Limitaciones de la vacuna conjugada de 13 serotipos La PCV13 no confiere la misma inmunidad para todos los serotipos. En el caso del serotipo 1 es más escasa puesto que apenas es colonizador de la nasofaringe y se aísla sobre todo en epidemias. Además, se ha observado una menor duración de su 34

protección. Respecto al serotipo 3, se ha visto una baja inmunogenicidad en niños y no se ha demostrado eficaz para prevenir la otitis media en niños. Tampoco produce efecto rebaño. 14 3. Fenómeno de remplazo de serotipos La eliminación de los serotipos de neumococos incluidos en la vacuna deja al nicho nasofaríngeo susceptible de ser ocupado por otros serotipos no vacunales. Diversos estudios realizados en distintas localizaciones geográficas han demostrado que tras la introducción de las vacunas neumocócicas conjugadas de 7 o 13 serotipos, disminuye la incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva pero aumenta la detección de serotipos no vacunales como causantes de la neumonía. 15 4. Futuras vacunas El desarrollo de nuevas vacunas antineumocócicas pasa por aquellas dirigidas a diferentes dianas terapéuticas y comunes a todos los serotipos de neumococo: frente a las adhesinas, proteínas de superficie, neumolisina y vacunas completas atenuadas. 16

PUNTOS CLAVE 1. Las infecciones respiratorias causadas por el virus de la gripe y neumococo son altamente prevalentes y pueden prevenirse. 2. La eficacia de la vacuna antigripal es de un 40% aproximadamente, pero su uso se traduce en una disminución de la mortalidad y hospitalización, especialmente en la población mayor de 65 años. 3. La vacunación antineumocócica conjugada proporciona una protección adecuada frente a la enfermedad neumocócica invasiva y sus complicaciones. 4. Debido al reemplazo de serotipos de neumococo tras la vacunación antineumocócica, son necesarios estudios de seguimiento y monitorización de esta enfermedad. 5. Actualmente existe un horizonte amplio y esperanzador en el desarrollo de nuevas vacunas antigripales y antineumocócicas que quizás conlleven una protección definitiva frente al desarrollo de estas infecciones.

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NUEVOS Y VIEJOS RETOS DE LAS VACUNAS

Dr. Felipe Villar Álvarez

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

NUEVOS Y VIEJOS RETOS DE LAS VACUNAS

Desde que Edward Jenner descubrió la vacuna de la viruela en 1796 han sido múltiples las que han surgido, con mayor o menor éxito, para proteger a la población mundial de enfermedades como la varicela, el sarampión, la tuberculosis, la tosferina, la difteria, el tétanos, la gripe o la neumonía. Mientras hoy nos preocupamos por cómo refrigerar o conservar la vacuna para la Covid-19, la enfermera Isabel Zendal partió el 30 de noviembre de 1803 desde La Coruña en la corbeta María Pita, junto con 22 huérfanos a los que el doctor Francisco Javier Balmis les fue inoculando el virus de la vacuna, un patógeno que provocaba infecciones leves pero que confirió inmunidad frente el terrible virus de la viruela. Así se distribuyó la inmunidad por los territorios de ultramar y se combatió una enfermedad que tenía una letalidad del 30%. Con el paso del tiempo, y los avances en la investigación y dotación tecnológica, el manejo de las infecciones no es igual que hace dos siglos, pero pueden tener una solución común, la vacuna.

VACUNA FRENTE A LA COVID-19 Desde que el nuevo beta-coronavirus SARS-CoV-2 surgió en 2019 en Wuhan, extendiéndose al resto del mundo, provocando millones de muertes y demostrando la vulnerabilidad de nuestro sistema inmune, la solución a esta terrible pandemia parece estar en la vacuna. La comunidad científica inició rápidamente la carrera por conseguirla, y son múltiples los grupos de investigación y compañías farmacéuticas que buscan alcanzar la mayor eficacia posible. En mayo de 2021 hay más de 280 vacunas en proyecto, más de 180 en fase preclínica, más de 100 en fase clínica y son muy pocas las admitidas para su uso después de la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA)1 (Tabla 1). 41

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

Tabla 1: Características de las principales vacunas contra la Covid-19.1

DESCRIPCIÓN TIPO DE VACUVACUNA NA CANDIDATA

Virus inactivados

Vacuna contra el SARSCoV-2 (inactivada) Vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 (Vero cell)

Vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 (Vero cell)

ChAdOx1-S Vector viral - (AZD1222) (no replicante) (Covishield) Nueva vacuna recombinanVector viral te contra el (no replicante) coronavirus (Adenovirus Ad5)

NÚMERO DE DOSIS

POSOLOGÍA

VÍA ADMINISTRACIÓN

Día 0 + 14

Intramuscular

Sinovac Research and Development Co., Ltd

Intramuscular

Sinopharm + China National Biotec Group Co + Wuhan Institute of Biological Products

Día 0 + 21

PROMOTORES

Día 0 + 21

Intramuscular

Sinopharm + China National Biotec Group Co + Beijing Institute of Biological Products

1-2

Día 0 + 28

Intramuscular

AstraZeneca + University of Oxford

Día 0

Intramuscular

CanSino Biological Inc./Beijing Institute of Biotechnology

NUEVOS Y VIEJOS RETOS DE LAS VACUNAS

Basado enGam-COVector viral VID-Vac Ade(no replicante) no (rAd26S+rAd5-S) Vector viral Ad26.COV2.S (no replicante)

Subunidad proteína

SARS-CoV-2 rS/Matrix M1-Adjuvante (Vacuna de nanopartículas de glicoproteína CoV-2 recombinante de longitud completa del SARS adyuvada con Matrix M)

RNA

mRNA -1273

RNA

BNT162 (3 LNP-mRNAs)

Día 0 + 21

Intramuscular

Gamaleya Research Institute ; Health Ministry of the Russian Federation

1-2

Día 0 o Día 0 +56

Intramuscular

Janssen Pharmaceutical

Día 0 + 21

Intramuscular

Novavax

Día 0 + 28

Intramuscular

Moderna + National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Día 0 + 21

Intramuscular

Pfizer/BioNTech + Fosun Pharma

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Las primeras vacunas en aprobarse para su uso fueron las de Pfizer/BioNTech y Moderna, las cuales utilizan ARNm contra el Covid-19, dando instrucciones a nuestras células para que produzcan una porción inocua de lo que se conoce como proteína Spike o “S”, la cual está presente en la superficie del virus que causa esta patología. Ambas vacunas, tras un régimen de dos dosis, confirieren una protección de alrededor del 95% contra Covid-19 en personas adultas (95,0% y 94,1% respectivamente). 2,3 La seguridad fue similar a la de otras vacunas virales.2,3 Otras, como la de la compañía Inovio, utilizan ADN con la información genética para fabricar también una proteína específica (generalmente la proteína S).4 La vacuna de AstraZeneca/University of Oxford utiliza un vector viral no replicante (adenovirus) de chimpancé antes conocido como ChAdOx1 y ahora designado AZD1222, con eficacia y seguridad hasta ahora controvertidas.5 Otras como la de CanSino Biological inc./Beijing Institute of Biotechnology utilizan el adenovirus Ad5, la de Gamaleya Research Institute, que consta de dos componentes, un vector de adenovirus recombinante tipo 26 (rAd26) y un vector de adenovirus recombinante tipo 5 (rAd5), o la de Jenssen Pharmaceutical, que usa el adenovirus vector Ad26. El objetivo de este tipo de vacunas es hacer que el organismo produzca directamente una proteína del virus SARS-CoV-2 introduciendo pequeños fragmentos de ADN o ARN con instrucciones para producir la proteína Spike.4 Las vacunas inactivadas, como las de Wuhan Institute of Biological Products/ Beijing Institute of Biological Products/Sinopharm, o la de Sinovac, contienen virus SARS-CoV-2 muerto, entero o fragmentos del mismo. Cuando el sistema inmunológico detecta el virus muerto o sus fragmentos, aprende a reconocer al virus SARSCoV-2 y reacciona rápidamente.4 Por otro lado, Novavax ha constituido una vacuna proteica (subunidad). La proteína S está elaborada con la tecnología de nanopartículas recombinantes y un adyuvante, con el objetivo de alcanzar una eficacia cercana al 90%. Esta proteína permite al virus SARS-CoV-2 unirse a la superficie de las células humanas e infectarlas, con el objetivo de que nuestro sistema inmunológico reconozca esta proteína, y si contacta con el virus previene la entrada del mismo en las células.6 Otro tipo de vacunas en desarrollo son las vivas atenuadas, las cuales están compuestas por el propio virus SARS-CoV-2 atenuado, a los que se ha reducido la virulencia y la capacidad de reproducirse.6 La mayoría de las vacunas necesitan de 2 dosis para alcanzar mayor inmunogenicidad, separadas en torno a 21 o 28 días, y con administración intramuscular (Tabla 1). 44

NUEVOS Y VIEJOS RETOS DE LAS VACUNAS

Una de las inquietudes actuales es cuánto podría durar la inmunidad de la vacuna y cuando una población adquirirá la colectiva. En cuanto a la eficacia de la vacuna, la protección debería ser por encima del 80%, pero la duración de su protección, sin embargo, seguirá siendo incierta durante varios años. La cantidad de vacuna que necesita un país determinado año tras año para crear inmunidad colectiva para bloquear la transmisión del SARS-CoV-2, y cuánto tiempo llevará esto, requiere de cálculos con supuestos claramente definidos. La entrega de vacunas probablemente aumentará sólo gradualmente a medida que las capacidades de fabricación se desarrollen entre 12 y 24 meses después de la licencia de una vacuna. Como tal, el impacto de la vacunación comenzará lentamente y se acumulará en unos pocos años para alcanzar los niveles de cobertura deseados. Si bien es posible que en un futuro muy cercano la capacidad de producción no pueda satisfacer la demanda mundial de vacunas, sería beneficioso tener un número limitado de vacunas disponibles para uso de emergencia y en la población más vulnerable lo antes posible, con el objetivo final de distribuir vacunas a nivel mundial al resto de la población para finales de 2021.7 Reche PA, en un interesante artículo, lanzó la hipótesis de que las vacunas combinadas para el tratamiento de las enfermedades infecciosas difteria, tétanos y tosferina (vacuna DTP) pueden ser fuentes importantes de posible inmunidad de reacción cruzada al SARS-CoV-2. Por lo tanto, los niños podrían estar protegidos contra este virus mediante la inmunidad de reacción cruzada provocada por las vacunas DTP.8 En esta línea, Alkholy UM et al postulan que la vacuna contra B. pertussis (BPZE1) podría ser la causa de la baja letalidad de pacientes con COVID-19 en la población menor de 19 años a través de su efecto amortiguador de tormentas de citocinas. Si tenemos en cuente que la incidencia de Covid-19 esta exponencialmente aumentada en edades más avanzadas cuando el efecto de la vacuna contra la tos ferina comienza a desaparecer (4-7 años después de la última dosis de refuerzo), podríamos preguntarnos si la dosis de refuerzo de la vacuna contra B. pertussis podría proteger contra la infección por Covid-19 o disminuir su gravedad en la población de alto riesgo.9

VACUNA FRENTE A LA TOSFERINA La tosferina es una enfermedad respiratoria causada por la bacteria B. pertussis y que tiene unas características que la definen:10 la primera es que es altamente contagiosa y se transmite directamente del sujeto infectado al susceptible; la segunda es que ni la infección natural ni la vacuna proporcionan inmunidad de por vida y la tercera es que se observan brotes periódicos cada 3-5 años. 45

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

La dificultad está en el diagnóstico por la variedad de síntomas que concurren en la enfermedad, que hacen que sólo se diagnostique un 1% de los casos en el mundo.11 En los niños la tosferina se caracteriza por una fase catarral inicial, con fiebre leve, secreción nasal y tos que aparecen 7-10 días después de la infección. En casos típicos, la enfermedad progresa gradualmente a la fase paroxística en la que los pacientes tienen la distintiva “tos ferina”. La fase de convalecencia subsiguiente de la enfermedad puede durar varios meses. En los adultos, la tosferina se presenta de manera atípica como una tos prolongada y de menor gravedad en aquellos que han sido previamente vacunados durante la infancia, lo que dificulta su diagnóstico.12 Hay 2 datos que debemos conocer sobre la tosferina en adultos, jóvenes y mayores, que cada vez están más claros en la literatura científica; que el número de casos es más frecuente de lo que se notifica y la proporción está aumentando, y que los adultos entre 65–74 años y ≥75 años tienen más riesgo de hospitalizaciones relacionadas con la tosferina que los adultos entre 45–64 años, hasta 4-6 veces más (P trend=0.01).13,14 Asimismo, la utilización de recursos sanitarios extrahospitalarios en adultos también se ve incrementada como consecuencia de la infección por tosferina, existiendo un mayor número de prescripciones de antibióticos y de visitas a atención primaria y a urgencias. Al igual que sucede con las hospitalizaciones, el aumento en la utilización de estos recursos sanitarios es más acusado en población por encima de los 65 años.15 Cuando se toma en consideración el riesgo de infecciones por tosferina en adultos, especialmente en los mayores de 65 años, se debe reservar una atención especial para aquellos con enfermedades respiratorias crónicas como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Por otro lado, dado que tosferina es una infección del tracto respiratorio, pacientes con EPOC o asma, pueden tener más riesgo de contraerla.10 Si bien la asociación entre la EPOC y la tosferina en entornos clínicos no se ha investigado de manera exhaustiva, algunos estudios han demostrado un aumento del riesgo de tosferina en pacientes con EPOC.16 Otros datos nos sugieren que la probabilidad de ser hospitalizado, independientemente de la duración del período de observación, es mayor en los pacientes con EPOC,17 y que los pacientes con tosferina diagnosticada y EPOC preexistente acumulan significativamente (p <0,0001) más costes de atención médica que los pacientes sin diagnóstico de EPOC.17 La vacunación sistemática frente a la difteria, el tétanos y la tos ferina con DTPe se implementó en España en 1965 y fue sustituida por la acelular tricomponente (DTPa) a partir de 1998. En España, la tos ferina es una enfermedad de declaración 46

NUEVOS Y VIEJOS RETOS DE LAS VACUNAS

obligatoria. Su incidencia disminuyó significativamente desde la introducción de la cuarta dosis de DTPe en el año 1996 (Figura 1).18 Paralelamente, la cobertura vacunal en esta última década se ha mantenido alrededor del 95%.18 Figura 1: Tasas de incidencia de tosferina y cobertura con la serie primaria de vacunación con DTP/DTPa, España 1982-2018.17

La tosferina continúa siendo un problema de salud pública, a pesar de la importante disminución de su incidencia debido a la vacunación sistemática, porque se está observando una reemergencia en países que han mantenido altas coberturas vacunales. La vacunación es la medida preventiva más eficaz para su control, pero tanto la inmunidad natural como la artificial disminuyen con el tiempo, por lo que la protección que las actuales vacunas ofrecen no es duradera, y la infección natural no tiene efecto booster. Además, las vacunas acelulares son menos efectivas.12 La inmunidad vacunal disminuye ya en los primeros 3 años y desaparece transcurridos 4-12 años desde la última dosis. La inmunidad adquirida de forma natural desaparece a los 4-20 años de padecer la enfermedad. Este es el principal motivo por el que al llegar a la edad adulta ya se ha perdido y los individuos son de nuevo susceptibles a la enfermedad.12 47

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

Los objetivos de la vacunación en el adulto frente a la tos ferina son; reducir la morbilidad en este grupo de edad y disminuir la transmisión a los lactantes, al reducir la fuente de contagio que representan los adultos susceptibles. Para ello son necesarias estrategias sistemáticas de vacunación en el adulto (Tabla 2). Éstas no están exentas de dificultades económicas y logísticas, pero más allá de una dosis de recuerdo a los 65 años, que sólo puede resolver el problema del tétanos y de la difteria, sería recomendable una vacunación cada 10 años con dTpa, al haberse demostrado el buen perfil de inmunogenicidad y seguridad.19 A pesar de que cada vez más países se adhieren a la estrategia de una única dosis de recuerdo, ya son varios los que han optado por la de cada 10 años, entre los que se incluyen Bélgica, Italia, Luxemburgo, Noruega, San Marino, EEUU y algunos territorios de Canadá.20-27 Tabla 2: Estrategia de la prevención y vacunación de tosferina en adultos

Aumentar la concienciación de la enfermedad por parte de los clínicos Pruebas diagnósticas más sensibles y rápidas (PCR) Mayor declaración y mejor vigilancia epidemiológica Obtener vacunas más inmunógenas, con mayor efectividad y que se correspondan con las características antigénicas de las cepas circulantes de B. pertussis Vacunación sistemática en distintos colectivos Dosis de recuerdo administrada cada 10 años En el caso de pacientes con EPOC, la Guía Española de la EPOC (GesEPOC) recomienda valorar la vacunación con dTpa,28 y la guía Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) también aconseja la vacunación en los pacientes adultos con esta patología que no fueron vacunados en la adolescencia,29 en base a las recomendaciones del Centre for Disease Control and Prevention (CDC), quien sí sugiere la vacunación en pacientes con EPOC o asma y en adultos cada 10 años.30

FUTURAS VACUNAS La comunidad científica ha abierto diferentes vías de investigación que pueden pretenden mejorar la salud de la población en varias de las enfermedades que afectan a las vías respiratorias. Entre ellas cabría destacar el desarrollo de vacunas específicas para combatir la gripe en adultos mayores y la prevención de la enfermedad por virus respiratorio sincitial (VRS) en niños nacidos de madres vacunadas y en adultos mayores. 48

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En relación con las infecciones bacterianas se está desarrollando una vacuna de 20 serotipos en niños y adultos mayores para el neumococo, y para combatir la tosferina se están llevando a cabo estudios de fase 4 en distintos colectivos y desarrollando nuevos antígenos frente a B. pertussis. En la EPOC se está trabajando en vacunas que pudieran prevenir las agudizaciones provocadas por las bacterias más frecuentes. El presente nos enseña que en el futuro debemos priorizar la prevención al tratamiento de las enfermedades respiratorias, y que la mejor herramienta es la obtención de vacunas más inmunógenas, con mayor efectividad y que se correspondan con las características antigénicas de las cepas circulantes. También debemos implementar estrategias logísticas eficientes que procuren alcanzar una vacunación sistemática y universal.

PUNTOS CLAVE 1. La vacuna para combatir la pandemia Covid-19 es un reto mundial. 2. Para combatir la Covid-19 y alcanzar la inmunidad colectiva son necesarias vacunas con un alto porcentaje de eficacia y bajos efectos adversos. 3. La tosferina se caracteriza por ser altamente contagiosa, que ni la infección natural ni la vacuna proporcionan inmunidad de por vida y que la variedad de síntomas hace difícil el diagnóstico en adultos. 4. La vacuna para la tosferina en adultos es necesaria para prevenir la enfermedad y su trasmisión. 5. Las vacunas jugarán un papel importante en la prevención de enfermedades respiratorias.

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

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NUEVOS Y VIEJOS RETOS DE LAS VACUNAS

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NUEVOS Y VIEJOS RETOS DE LAS VACUNAS

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Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES Dra. Amaia Artaraz Ereño

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES

PONENCIA 1: “PREVENIR LA NEUMONÍA ES PREVENIR CONSECUENCIAS GRAVES: COMPLICACIONES AGUDAS Y A LARGO PLAZO EN LA NEUMONÍA NEUMOCÓCICA”. La neumonía es la causa de muerte infecciosa más frecuente en todo el mundo, incluidos los países desarrollados y es una de las causas más frecuentes de morbimortalidad. Como sabemos, la enfermedad es más frecuente en varones, en las edades extremas de la vida, y los meses de invierno.

¿Cuáles son las principales causas de morbimortalidad asociadas a la neumonía? La neumonía es unas de las enfermedades infecciosas más frecuentes e importante causa de morbilidad y mortalidad.1 La neumonía puede asociarse con complicaciones tanto a corto como a largo plazo. Las complicaciones a corto plazo (durante los primeros 30 días) pueden ser de origen tanto respiratorio como cardiovascular, mientras que las complicaciones a largo plazo (durante el primer año) suelen ser principalmente de origen cardiovascular. Parece que la presencia de complicaciones en la neumonía está relacionada con las características del huésped y con la gravedad inicial del episodio, pero cada vez disponemos de mayor evidencia de que el microorganismo causal tiene un papel importante en el desarrollo de determinadas complicaciones. En el caso del Streptococcus pneumoniae hay serotipos que se asocian con mayor frecuencia al desarrollo de shock séptico y muerte. En una serie de pacientes de un estudio publicado recientemente se observó que las complicaciones respiratorias fueron más frecuentes en los sujetos con neumonías neumocócicas producidas por los serotipos incluidos en la PCV13 respecto a aquellos con neumonías neumocócicas producidas por serotipos no vacunales. 2 Asimismo, se ha observado en modelos animales que el Streptococcus pneumoniae puede producir daños directo sobre el tejido miocárdico.3 Por su parte, las complicaciones cardiovasculares (CV) tras un episodio de neumonía cada vez están adquiriendo mayor importancia. Como se ha mencionado, las complicaciones CV pueden ocurrir tanto en la fase aguda como posteriormente.4 Se estima que el riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares se mantiene ele57

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

vado hasta 10 años después del episodio infeccioso agudo, y parece ser responsable de hasta el 30% de la mortalidad.4 Entre las complicaciones cardiovasculares más frecuentes destacan: la insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, infarto agudo de miocardio y el accidente cerebrovascular.5 Cada vez disponemos de más literatura sobre la neumonía y las complicaciones CV. En este sentido, un estudio publicado recientemente ha observado que la bacteriemia por neumococo y la inflamación sistémica elevadas son factores de riesgo independientes para el desarrollo de complicaciones cardiovasculares, en concreto arritmias cardiacas (fibrilación auricular) de nueva aparición.6 En otro trabajo también recientemente publicado,4 se observó que los pacientes que desarrollaban eventos CV eran más mayores, con más comorbilidades de base (HTA, DM, obesidad, ACV, cardiopatía crónica) y con neumonías de mayor gravedad inicial. Los factores de riesgo asociados al desarrollo de complicaciones CV fueron la edad, el tabaquismo, cardiopatía crónica, la gravedad de la neumonía y el Streptococcus pneumoniae. ¿Disponemos de evidencia que demuestre que la vacunación antineumocócica conjugada tiene efectos beneficiosos en la prevención de la neumonía? Uno de los principales estudios que ha evaluado el efecto de la vacunación antineumocócica conjugada es el estudio CAPiTA (Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults). Se trata de un estudio aleatorizado doble-ciego en el que incluyeron casi 85.000 sujetos. Este estudio evaluó la eficacia de la vacunación antineumocócica conjugada 13-valente en la prevención del 1º episodio de neumonía neumocócica adquirida en la comunidad, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad no bacteriémicas y enfermedad neumocócica invasiva (ENI) producidas por serotipos vacunales en adultos de 65 años o mayores. Los principales hallazgos de este estudio fueron que la eficacia de la vacuna fue del 46% en la prevención del 1º episodio neumonía adquirida en la comunidad (NAC) por serotipos vacunales, del 45% en la prevención del 1º episodio de NAC no invasiva y del 75% en la prevención de ENI por serotipos vacunales.7 Parece demostrado que la vacunación antineumocócica con PCV13 tiene efectos beneficiosos en la prevención de NAC y ENI producidas por serotipos vacunales. ¿La individualización del riesgo de complicaciones CV y el tratamiento dirigido/personalizado en las personas identificadas como de alto riesgo tras un ingreso por neumonía está cerca de ser una realidad, o es aún una estrategia a largo plazo? Como se ha mencionado previamente la neumonía se asocia a un incremento de las complicaciones cardiovasculares tanto durante el episodio agudo como poste58

FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES

riormente al mismo. Recientemente se han publicado estudios que han demostrado la utilidad de biomarcadores cardiacos como predictores de eventos/complicaciones cardiovasculares tanto precoces como tardíos en pacientes tras un episodio de neumonía.5 Otros estudios,4,6 han evaluado las condiciones o condicionantes que se asocian con un mayor riesgo de desarrollar complicaciones CV tras un episodio de neumonía como son la edad, el tabaquismo, determinadas comorbilidades, la inflamación sistémica y la infección por S. pneumoniae. Es muy probable que en un futuro estos biomarcadores junto con otros parámetros y marcadores puedan servirnos para identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares y de esta manera se puedan establecer medidas terapéuticas individualizadas, pero a día de hoy aún queda mucho camino por recorrer.

PONENCIA 2: “VACUNACIÓN ANTIGRIPAL Y ANTINEUMOCÓCICA COMO HERRAMIENTA DE PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS. QUÉ TENEMOS Y QUÉ NECESITAMOS”

¿Cuáles son las principales vacunas frente al neumococo de las que disponemos? Existen 2 vacunas antineumocócicas disponibles en el mercado: la vacuna polisacárida (PPVs) y la vacuna conjugada (PCVs). La única vacuna antineumocócica polisacárida disponible es la 23-valente conocida como PVV23, y que contiene 23 serotipos. Se han evaluado diferentes vacunas antineumocócicas conjugadas con diferente número de serotipos. En el año 2000 se comercializó la primera vacuna antineumocócica conjugada compuesta por 7 serotipos. Desde el año 2009 disponemos de 2 vacunas antineumocócicas conjugadas en el mercado: PCV10 y PCV13, compuestas por 10 y 13 serotipos respectivamente.8

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¿Cuáles son los principales inconvenientes/desventajas de la vacuna antineumocócica polisacárida? Respecto a la vacuna antineumocócica conjugada presenta una serie de desventajas o inconvenientes:9 •

Ausencia de memoria inmunitaria. Los antígenos polisacáridos son reconocidos por el sistema inmune mediante los anticuerpos de superficie de los linfocitos B, sin que se produzca intervención de las células T. 10

•

Los niveles de anticuerpos disminuyen de forma progresiva hasta alcanzar niveles prevacunales tras un periodo de 3 a 10 años.11

•

Fenómeno de tolerancia inmunitaria o hiporrespuesta con las revacunaciones. En este caso, la respuesta inmunitaria que se produce tras la revacunación es inferior a la obtenida después de la primovacunacion.12-15

¿Cuáles son las principales indicaciones para la vacunación frente al neumococo?9 •

Sujetos con fístula de LCR, implantes cocleares, asplenia funcional o anatómica y pacientes inmunosuprimidos (neoplasias hematológicas, otras neoplasias, trasplante de células hematopoyéticas, trasplante de órgano sólido, tratamiento con quimioterapia, tratamiento inmunosupresor, enfermedad reumatológica inflamatoria autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad renal crónica estadio 4-5, VIH).

•

Sujetos inmunocompetentes de cualquier edad con otras patologías de base o factores de riesgo: enfermedad respiratoria crónica (EPOC, EPID y asma grave), enfermedad cardiovascular crónica (insuficiencia cardiaca, enfermedad coronaria, ACV), enfermedad hepática y DM en tratamiento con ADOs o insulina.

•

Abuso de tabaco, alcohol y antecedente de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) previa.

•

Personas con edad igual o mayor a 65 años.

FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES

¿La vacunación antineumocócica conjugada en adultos mayores de 65 años debería realizarse de forma sistemática (al igual que se hace con otras medidas de prevención) en nuestro sistema de salud? Existe evidencia que demuestra que la vacunación antineumocócica, principalmente mediante las vacunas conjugadas en niños, disminuye la tasa de hospitalizaciones por NAC, la incidencia de NAC neumocócica y la mortalidad por NAC. 16-36 Como se ha mencionado previamente, también existe evidencia de que la vacunación conjugada en adultos tiene efectos beneficiosos. Buen ejemplo de ello es el estudio CAPITA, en el que la vacunación con PCV13 mostró una eficacia del 46% en la prevención del 1º episodio de NAC, del 45% en la prevención de NAC no bacteriémica y no invasiva y del 75% en la prevención de enfermedad neumocócica invasiva (ENI). 37 A tenor de los efectos beneficiosos de la vacunación antineumocócica tanto en la población infantil como en la adulta, así como la morbi-mortalidad asociada a la neumonía, la vacunación antineumocócica en personas mayores de 65 años es una medida costo-efectiva que debiera de realizarse de manera sistemática en nuestro sistema sanitario.

¿Es coste-efectiva la vacunación antigripal cuadrivalente en España? Existen 3 tipos de virus de la gripe estacional: A, B y C. Los virus de A de la gripe, pueden dividirse antigénicamente en base a 2 proteínas virales de superficie, la Hemaglutinina (HA) y la Neuraminidasa (NA). Los virus B de la gripe forman un único grupo antigénico con 2 linajes diferentes: Victoria y Yamagata. La vacuna cuadrivalente o tetravalente ofrece protección frente a 2 cepas del virus de la gripe A y los 2 linajes del virus de la gripe B. Según un estudio publicado en 2016 en Human vaccines and inmunotherapeutics, la estrategia preventiva de vacunación antigripal mediante la vacuna tetravalente se asociaría con una disminución significativa de la morbi-mortalidad asociadas a la enfermedad, de los casos de gripe, de las complicaciones asociadas a la gripe, de las hospitalizaciones secundarias a la gripe y de las muertes por gripe en comparación con la vacunación trivalente. 38

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PONENCIA 3: “LOS NUEVOS Y VIEJOS RETOS EN LAS VACUNAS” ¿Cuáles son los principales tipos de vacunas disponibles frente a la COVID-19? Existen actualmente en torno a 60 vacunas frente a la COVID-19 en diferentes fases de ensayos clínicos y unas 200 en investigación preclínica.39 a. Vacunas vivas atenuadas: La vacuna está compuesta por el propio virus SARSCoV-2 atenuado. Son virus en los que se ha reducido la virulencia y la capacidad de reproducirse. Cuando las personas reciben estas vacunas, el sistema inmunológico aprende a reconocer y combatir esta forma más débil del virus, previniendo la enfermedad en caso de contactar con el virus SARS-CoV-2. b. Vacunas inactivadas: contienen virus SARS-CoV-2 muerto, entero o fragmentos del mismo. Cuando el sistema inmunológico detecta el virus muerto o sus fragmentos, aprende a reconocer al virus SARS- CoV-2 y reacciona frente al mismo. Ejemplo: Sinovac (China). c. Vacunas de subunidades (vacunas proteicas): Este tipo de vacunas está constituido por proteínas inocuas del virus. La proteína que se está utilizando en la mayoría de los casos se localiza en la superficie del virus SARS-CoV-2, y se denomina “proteína S” (espícula). Esta proteína permite al virus SARS-CoV-2 unirse a la superficie de las células humanas (a través de la unión con receptores ACE-2) y entrar en ellas, infectándolas. El sistema inmunológico reconoce esta proteína, y si la persona entra en contacto con el virus, previene la entrada del virus en las células. d. Vacunas vectores víricos: El objetivo de este tipo de vacunas es hacer que el organismo produzca una proteína del virus SARS-CoV-2 introduciendo pequeños fragmentos de ADN o ARN con instrucciones para producir una proteína específica del virus (principalmente, la proteína S). Estas vacunas utilizan un virus inofensivo (adenovirus generalmente) para nuestro organismo como mensajero o vector no replicante, que ha sido modificado genéticamente39 y que contiene en su genoma la maquinaria para la expresión de epítopos (secuencias de proteínas con capacidad de generar anticuerpos) de la proteína S de virus SARS-CoV-2, pero no secuencias que permiten su replicación.40 Ejemplos: AstraZeneca-Oxford, CanSino BIO-Instituto Biotech de Pekín, Janssen y Gamela (vacuna rusa Gam-COVID-Vac o Sputnik V). 62

FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES

f. Vacunas de ADN o ARN: el objetivo de este tipo de vacunas es hacer que el organismo produzca directamente una proteína del virus SARS-CoV-2. Estas vacunas, empaquetan un trozo de ácido nucleico del coronavirus (ADN o ARNm) con la información genética e instrucciones para sintetizar una proteína específica (generalmente, la proteína S) en plásmidos o liposomas. Una vez administradas, los liposomas tienen la capacidad de introducirse en el citoplasma de la célula eucariota. El ácido nucleico se inserta en las células humanas y se integra en el proceso de síntesis de proteínas, generando secuencias de aminoácidos similares a la proteína S. El sistema inmunológico, reacciona frente a ella (proteína S) y da lugar al proceso de producción de anticuerpos.39, 40 Cabe destacar que el mRNA no se integra en el núcleo de la célula eucariota y por ende, en el genoma human. 40 Ejemplos: Pfizer-BioNTech y Moderna.

¿Cuáles son las vacunas frente al SARS-CoV-2 aprobadas hasta el momento? Hasta el momento las vacunas que han sido aprobadas para su uso son la vacuna Gam-COVID-Vac del Centro Nacional Gamaleya en Rusia, la Ad5-nCoV de la empresa Cansino para uso militar en China, las de mRNA de Pfizer-BioNTech y Moderna en EEUU y Reino Unido, y próximamente en Unión Europea y la mRNA-1273 de Moderna en EEUU.39 Asimismo, está previsto que el Reino Unido aprueba el uso de la vacuna AztraZeneca próximamente. La mayoría de estas vacunas requieren de 2 dosis con un intervalo entre ellas de entre 2 semanas y 2 meses. Se estima según los estudios y datos publicados hasta la fecha que ofrecen una eficacia de entre un 70%-95%.40

¿Qué datos disponemos sobre los ensayos clínicos (EC) de las diferentes vacunas comercializadas? En el caso de la vacuna de Pfizer-BioNTech, los datos se publicaron en el New England Journal of Medecine (NEJM) a principios de diciembre de 2020. Se trata de un EC pivotal de eficacia, multinacional, controlado por placebo en el que los individuos fueron randomizados a recibir 2 dosis de la vacuna BNT162b2 (con 21 días de diferencia) vs placebo. Los endpoints primarios fueron la eficacia de la vacuna y la seguridad. Se incluyeron 43448 sujetos de los cuales 21720 recibieron la vacuna BNT162b2 y 21728 recibieron placebo. Se detectaron 8 casos de COVID-19 entre 63

Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

los que recibieron la vacuna y 162 entre los que recibieron el placebo; estableciéndose una eficacia del 95% en la prevención de la infección por SARS-CoV2. El efecto adverso local más frecuente fue el dolor en la región de inyección. Entre los eventos sistémicos, la fatiga/astenia y la cefalea fueron los más reportados. La fiebre se detectó en el 0.8% y 0.2% de los receptores de la 2º dosis de vacuna y placebo respectivamente. Se detectaron 4 eventos adversos graves entre los receptores de la vacuna. No se detectó ninguna muerte relacionada con la administración de la vacuna. 42 En lo que respecta a la vacuna de Moderna, los datos sobre su eficacia y seguridad han sido publicados en el NEJM el 30 de diciembre de 2020. Se trata de un EC en fase III randomizado y controlado por placebo llevado a cabo en 99 hospitales de EEUU. Los pacientes fueron randomizados a recibir 2 dosis de mRNA-1273 (100 μg) o placebo con 28 días de diferencia. El endpoint primario fue la prevención de la enfermedad por SARS-CoV-2. Se incluyeron 30420 sujetos. La infección sintomática por SARS-CoV2 fue detectada en 185 sujetos de grupo placebo y en 11 sujetos del grupo mRNA-1273¸ estableciéndose una eficacia de la vacuna del 94.1%. Se detectaron 30 casos de enfermedad severa por SARS-CoV2, con 1 fallecimiento, todos ellos en el grupo placebo. El efecto adverso local más frecuente fue el dolor en la región de inyección siendo más frecuente en el grupo mRNA-1273 con una duración de entre 2.6 y 3.2 días. Los efectos adversos sistémicos también fueron más frecuentes en el grupo mRNA-1273, y la severidad de los mismos aumentó tras la 2º dosis de la vacuna. Los más frecuentes fueron la astenia y la cefalea. Los eventos adversos inesperados y eventos adversos severos reportados durante los 28 días tras la administración de la inyección fueron similares entre los grupos mRNA-1273 y placebo.43

¿Quiénes serían los candidatos preferentes a recibir la vacuna frente a la COVID-19 en primer lugar? La vacunación frente a la COVID-19 será la primera intervención de salud pública desplegada masivamente a lo largo del mundo. Pueden establecerse estrategias que busquen reducir la enfermedad grave y la mortalidad o la reducción de la transmisión del virus. Atendiendo a los datos de los que disponemos hasta la fecha, las vacunas han demostrado su eficacia sobre el desarrollo de enfermedad grave. Sin embargo, no se disponen datos sobre el efecto de las vacunas en la transmisión de la enfermedad, por ello parece lógico escoger la primera de las estrategias.40 La guía sobre el plan de vacunación frente a la COVID-19 publicada por la OMS establece diferentes objetivos poblacionales: trabajadores de la sanidad, ancianos (a 64

FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES

establecer el corte de edad en cada país), sujetos con enfermedades o condiciones de base y otros grupos (trabajadores esenciales, grupos de empleo social, grupos de edad con alto riesgo de transmisión…).41 Otros grupos como el ICOMEM (Ilustre Colegio Oficial de Médicos de Madrid), proponen los siguientes grupos a priorizar en un primer momento: 40 1. Personas mayores y personas con discapacidad residentes en instituciones. 2. Personal sanitario y socio-sanitario que atiende a personas institucionalizada. 3. Personal sanitario de primera línea. 4. Personas mayores de 70 años no institucionalizadas. 5. Personas menores de 70 años con comorbilidades (enfermedades crónicas graves, obesidad, hipertensión, diabetes mellitus, etc.). 6. Otros profesionales sanitarios y otros trabajadores esenciales y de industrias críticas o con dificultad para mantener distancia social. 7. Grupos socioeconómicos vulnerables y otros de alto riesgo.

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FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES

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Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

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FAQ/PREGUNTAS FRECUENTES

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Importancia de la vacunación en la patología respiratoria

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