La comorbilidad en el Asma by SEPAR

C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R

La comorbilidad en el Asma

Monografía 1

La comorbilidad en el Asma COORDINADORA

C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R

Eva Martínez Moragón

C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R

Monografía 1 La comorbilidad en el Asma

COORDINADORA

Eva Martínez Moragón Jefe Servicio Neumología Hospital Universitario Dr. Peset Valencia

El presente proyecto ha contado con la colaboración de

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright. © Copyright 2015. SEPAR Editado y coordinado por RESPIRA. FUNDACION ESPAÑOLA DEL PULMON. SEPAR. Calle Provença, 108, bjos. 2ª, 08029 Barcelona Diseño gráfico e impresión: Ergon Creación, S.A. ISBN: 978-84-944106-8-0 Dep. Legal: B-27.144-2015

Autores

Carlos Almonacid Sánchez Sección de Neumología. Hospital Universitario de Guadalajara.

Carlos Martínez Rivera Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona.

José Antonio Castillo Vizuete Servicio de Neumología. Hospital Universitario Quirón Dexeus. Barcelona. CAP Jaume I. Institut Català de la Salut. Vilanova i la Geltrú.

Joaquim Mullol i Miret Immunoal·lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental (IDIBAPS) & Unitat de Rinologia i Clínica del Olfacte. Servicio de ORL. Hospital Clínic. Barcelona.

José Joaquín Cebrián Gallardo Unidad de Neumología. Agencia Sanitaria Costa del Sol. Marbella, Málaga.

Casilda Olveira Fuster Servicio de Neumología. Hospital Regional Universitario de Málaga. IBIMA (Instituto de Investigación Biomédica de Málaga). Universidad de Málaga.

Carolina Cisneros Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Astrid Crespo Lessmann Servicio de Neumología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Mario Culebras Amigo Servicio de Neumología. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona

Alicia Padilla Galo Unidad de Neumología. Agencia Sanitaria Costa del Sol. Marbella, Málaga. José Serrano Pariente Servicio de Neumología. Hospital Comarcal de Inca. Inca, Islas Baleares.

Alfredo de Diego Damia Servicio de Neumología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Joan B. Soriano Profesor Asociado de Medicina. Instituto de Investigación Hospital Universitario de La Princesa (IISP). Universidad Autónoma de Madrid. Cátedra UAM-Linde. Madrid

Sandra Fabregat Nebot Servicio de Neumología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

J. Gregorio Soto Campos UGC de Neumología y Alergia. Hospital de Jerez. Jerez de la Frontera, Cádiz.

Antolín López Viña Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid.

Andrea Trisán Alonso Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda. Madrid.

Prólogo

En la actualidad cada vez se atribuye más importancia a las comorbilidades asociadas al asma, pues repercuten en la propia enfermedad y en la calidad de vida de los pacientes y contribuyen a su morbimortalidad. Por ello los clínicos que atienden a pacientes asmáticos deben estar preparados para, además de tratar el asma, evaluar y tratar correctamente las comorbilidades asociadas; de los contrario es muy posible que el asma no se controle de forma adecuada y así lo señalan las guías recientes de práctica clínica. Por eso hemos querido dedicar esta monografía a analizar los conocimientos actuales sobre el manejo de las comorbilidades que se dan con más frecuencia en los pacientes asmáticos y contribuyen a dificultar su control. Tras un capítulo inicial que versará sobre la comorbilidad en el momento del diagnóstico y su influencia en el pronóstico de la enfermedad, se explorará a lo largo de los nueve capítulos restantes la relación entre el asma y: 1) la hipertensión arterial y el riesgo cardiovascular, entendiendo el asma como un estado procoagulante; 2) el síndrome

metabólico, obesidad y diabetes; 3) la vía aérea superior: rinitis, rinosinusitis y poliposis; 4) el tabaquismo y el solapamiento con la EPOC; 5) los trastornos del sueño incluido el síndrome de apnea del sueño; 6) la osteopenia y fracturas; 7) los desórdenes digestivos, incluyendo enfermedad por reflujo, esofagitis eosinofílica y enfermedad inflamatoria intestinal; 8) los trastornos del estado de ánimo y el síndrome de hiperventilación, y, por último, 9) las inmunodeficiencias y otros trastornos hereditarios. Cada capítulo ha sido abordado desde la perspectiva de los neumólogos con experiencia en el manejo de pacientes asmáticos y para ello se seleccionaron autores con perfil asistencial en consultas dedicadas específicamente al asma. Nuestra pretensión es que esta obra, además de actualizar conocimientos, tenga una relevante aplicación práctica en el día a día del manejo de los enfermos con asma. Os animamos a leerla y confiamos en que os resulte de utilidad. Eva Martínez Moragón Coordinadora de la monografia

Índice

La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad .................................................. 1 J.B. Soriano, C. Cisneros

Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular ........................................................ 11 J.G. Soto Campos

Asma y síndrome metabólico ................................................................................. 25 C. Almonacid Sánchez

Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales ....... 35 J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento................................................ 51 A. Trisán Alonso, A. López Viña

Asma y trastornos del sueño................................................................................... 61 J. Serrano Pariente

Asma, osteopenia y fracturas ................................................................................. 75 A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo

Asma y comorbilidades digestivas ........................................................................ 87 A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot

Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo..................................................... 97 C. Martínez Rivera

10.

Asma, inmunodeficiencias y trastornos hereditarios ...................................... 111 A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo

La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad

J.B. Soriano, C. Cisneros

El asma es una enfermedad frecuente, que puede afectar a individuos de todas las edades. En los últimos años se ha trabajado en el mejor conocimiento de las enfermedades que con frecuencia acompañan al asma (habitualmente referidas con el término “comorbilidades”) y que en la práctica diaria vemos cómo interfieren o condicionan aspectos relevantes de la misma. El problema de las comorbilidades en el asma se puede estudiar según su frecuencia o su relevancia, pero su asociación e influencia en el pronóstico durante la vida de un asmático es variable. La más reciente actualización del estudio Global Burden of Disease, ya cifra en 333 millones (160 millones de hombres y 173 millones de mujeres) las personas con asma en el mundo1,2. Por lo general, se considera que el asma es una enfermedad común, la más común de la infancia, pero generalmente con síntomas leves y relativamente buen pronóstico. Se supone que la mayoría de asmáticos tienen una esperanza de vida igual que aquellos sin asma. Por ello, con el envejecimiento y la exposición a factores de riesgo, pueden sumar a las patologías que les correspondería por la edad, aquellas que pueden estar directa o indirectamente relacionadas con su asma3,4. Por lo general, al nacimiento y durante la infancia la inmensa mayoría de humanos tiene salud completa en ausencia de comorbilidad significativa. Es con el paso de los años que la probabilidad de multimorbilidad se

incrementa exponencialmente, aunque existen en todas las poblaciones humanas un subgrupo “super-sano”, sin comorbilidades ni achaques, y con plena autonomía, incluso bien entrada la senectud (Fig. 1)5. El asma puede considerarse un síndrome que incluye diversos fenotipos que comparten manifestaciones clínicas similares pero de etiologías probablemente diferentes. Al igual que otras enfermedades respiratorias crónicas, su definición es meramente descriptiva por sus características clínicas y fisiopatológicas, lo que dificulta su medición a escala poblacional. La Guía Española para el manejo del Asma (GEMA)6, y su última actualización7, definen el asma como: “una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente”. El asma representa una importante y creciente carga de enfermedad en todo el mundo. Clásicamente, el asma se ha considerado solo una condición respiratoria, causada principalmente por la inflamación. Pero el asma afecta a diversos dominios dentro de la vía respiratoria, y se puede considerar como un síndrome con manifestaciones importantes más allá de 1

J.B. Soriano, C. Cisneros

100

0 desórdenes 1 desorden 2 desórdenes 3 desórdenes 4 desórdenes 5 desórdenes 6 desórdenes 7 desórdenes ≥ 8 desórdenes

90 80

Pacientes %

70 60 50 40 30 20 10

≥ 85

80-84

75-79

70-74

65-69

60-64

55-59

50-54

45-49

40-44

35-39

30-34

25-29

20-24

15-19

10-14

5-9

0-4

Edad (años)

FIGURA. 1. Multimorbilidad según la edad (Tomado de Ref. 5).

ésta. Los llamados efectos sistémicos del asma son efectos extrapulmonares significativos que pueden ser considerados no-órgano específico, mientras que muchos otros son comorbilidades de órganos específicos. Debido a que algunas comorbilidades pueden ser muy comunes y/o lo suficientemente graves, deben ser evaluadas y gestionadas en consecuencia, para dar una atención médica integral a nuestros pacientes, bien desde los ámbitos de la Atención Primaria o desde Especializada. Además, no solo las comorbilidades son importantes durante la vida de los asmáticos; aquellas relacionadas con las circunstancias del fallecimiento son probablemente subestimadas debido a las dificultades asociadas con la identificación de la causa precisa de la muerte, y lo cierto es que poco se sabe acerca de los mecanismos subyacentes de la mortalidad por asma. Por consiguiente, también se debe explorar los efectos de las comorbilidades en el momento de la muerte y las causas específicas de muerte en el asma8 (Tabla 1). Los mecanismos que vinculan asma y algunas comorbilidades específicas no son totalmente conocidos, y serán descritos en detalle

en sus respectivos capítulos de esta monografía. Independientemente del tabaco, la inflamación sistémica y pulmonar crónica están probablemente presentes en todas las etapas del asma, lo que sugiere un posible vínculo a través de esta vía. En las últimas normativas y/o consensos sobre asma (GEMA7, ATS/ERS9, SEPAR10) se hace hincapié en la importancia de identificar las comorbilidades por lo comunes que resultan y porque, a menudo, complican el tratamiento del asma, y viceversa. La evaluación de las comorbilidades en el asma es importante por tres razones: porque algunas comorbilidades son más frecuentes en los pacientes asmáticos, pero sin influencia obvia en esta enfermedad; porque pueden compartir un mecanismo fisiopatológico común con el asma; y, finalmente, porque pueden influir en el control de la enfermedad, su fenotipo, y hasta su respuesta al tratamiento. Este capítulo en la Monografía “La comorbilidad en el asma” es introductorio al resto de aportaciones y, como tal, debe sucintamente revisar algunas definiciones y aspectos metodológicos.

La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad

TABLA 1. Causas de muerte en asma. Asma (n= 82)

EPOC (n= 283)

Sin asma/EPOC (n= 2.461)

Tumores sólidos, n (%) – Pulmonares, n (%)

17 (20,7) 1 (1,2)

75 (26,6) 41 (14,5)

654 (26,6) 131 (5,3)

Enfermedades cardiovasculares, n (%) – Cardiopatía isquémica, n (%) – Accidente cerebrovascular, n (%) – Arteriopatía periférica, n (%) – Fallo cardíaco, n (%)

24 (29,3) 6 (7,3) 6 (7,3) 0 (0,0) 12 (14,6)

61 (21,6) 16 (5,6) 19 (6,7) 9 (3,2) 17 (6,0)

641 (26,1) 169 (7,0) 183 (7,6) 44 (1,8) 229 (9,5)

Infecciones, n (%) – Neumonía, n (%)

12 (14,6) 5 (6,0)

46 (16,3) 29 (10,3)

539 (21,9) 298 (12,1)

7 (8,5)

19 (6,7)

225 (9,2)

< 0,001* < 0,001† < 0,001§

5 (6,0)

72 (25,5)

122 (4,9)

< 0,001* < 0,001† < 0,001§

17 (20,9)

9 (3,3)

275 (11,3)

< 0,001* < 0,001† < 0,001§

Causa de muerte

Enfermedades digestivas, n (%)

Insuficiencia respiratoria, n (%)

Otras#, n (%)

Valor p < 0,001* 0,088† < 0,001§ 0,100* 0,394† 0,136§ 0,154* 0,192† 0,320§

Los valores representan medias (desviación estándar) o número de casos (porcentaje). #Se incluyen muertes de enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, enfermedades del Sistema Nervioso Central, enfermedades endocrinas, tromboembolismo pulmonar, enfermedades del tejido conectivo, insuficiencia renal y accidentes. *Comparación entre grupo de asma y grupo EPOC. †Comparación entre grupo de asma y grupo sin asma ni EPOC. §Comparación entre grupo EPOC y grupo sin asma ni EPOC. En las comparaciones entre grupos se usa el test c2 para las variables categóricas; y para las variables ordinales y cuantitativas se usa el test ANOVA, o el test Kruskall-Wallis si los valores no presentan una distribución normal. Consideramos significativo un valor p < 0,005. Tomado de Ref. 8.

LAS COMORBILIDADES EN GENERAL: DEFINICIONES E ÍNDICES DE EVALUACIÓN Desafortunadamente, no existe una definición universalmente aceptada de comorbilidad. Tradicionalmente, comorbilidad se ha definido como: “una enfermedad coexistente con la enfermedad primaria de interés”, aunque hay una gran cantidad de ejemplos en los

que esta definición se ha modificado o ignorado de manera significativa. La exploración completa de los mecanismos de comorbilidad requiere un enfoque interdisciplinar para investigar el diagnóstico, evaluación y modelos de comorbilidad subyacente. Una especificación más precisa de las comorbilidades podría ayudar a identificar marcadores diagnósticos comunes pertinentes en la etiología de los trastornos específicos, así como en condiciones comórbidas.

J.B. Soriano, C. Cisneros

TABLA 2. Índice de Charlson. Condición

Texto

Infarto de miocardio

Debe existir evidencia en la historia clínica de que el paciente fue hospitalizado por ello, o bien evidencias de que existieron cambios en enzimas y/o en ECG

Insuficiencia cardiaca

Debe existir historia de disnea de esfuerzos y/o signos de insuficiencia cardiaca en la exploración física que respondieron favorablemente al tratamiento con digital, diuréticos o vasodilatadores.

Enfermedad arterial periférica

Incluye claudicación intermitente, intervenidos de by-pass arterial periférico, isquemia arterial aguda y aquellos con aneurisma de la aorta (torácica o abdominal) de > 6 cm de diámetro

Enfermedad cerebrovascular

Pacientes con AVC con mínimas secuelas o AVC transitorio

Demencia

Pacientes con evidencia en la historia clínica de deterioro cognitivo crónico

Enfermedad respiratoria crónica

Debe existir evidencia en la historia clínica, en la exploración física y en exploración complementaria de cualquier enfermedad respiratoria crónica, incluyendo EPOC y asma

Enfermedad del tejido conectivo

Incluye lupus, polimiositis, enf. mixta, polimialgia reumática, arteritis cél. gigantes y artritis reumatoide

Úlcera gastroduodenal

Incluye a aquellos que han recibido tratamiento por un ulcus y aquellos que tuvieron sangrado por úlceras

En el caso del asma, la definición se hace aún más problemática, ya que ciertas enfermedades coexistentes pueden ser una consecuencia del asma subyacente de los pacientes. A los efectos de este capítulo, definiremos comorbilidad como: “la presencia de uno o más distintos trastornos (o enfermedades) además del asma, con independencia de que las condiciones comórbidas estén o no directamente relacionadas con el asma, y con independencia de que sean o no parte del espectro de la historia natural de la misma”. Dentro de esta definición de caso, las enfermedades tales como la cardiopatía isquémica, el cáncer y la osteoporosis, pero también las condiciones comórbidas como, angina, fracturas o cataratas se consideran todas ellas como potenciales comorbilidades en asma. En general, la evaluación de comorbilidades se puede hacer de varias maneras. Cualitativa-

Puntuación

.../...

mente, simplemente una revisión de las historias clínicas puede diferenciar con una respuesta sí/no si un paciente solo sufre de asma o si también de cualquier otra cosa. Cuantitativamente, la lista de condiciones puede producir una cifra de 0, una o más comorbilidades. A continuación se describe una serie de índices cuantitativos/cualitativos: los índices de Charlson, de Deyo y de Ghalli. Índice de Charlson Fue originalmente un método automatizado diseñado para cuantificar con fines analíticos las condiciones comórbidas que podrían alterar el riesgo de mortalidad en pacientes hospitalizados11. Se basa en 17 categorías ponderadas de diagnósticos identificados a partir de los diagnósticos de la CIE-9, que figuran en la Tabla 2. En general, se considera ausencia de comorbili-

La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad

TABLA 2. (Continuación) Índice de Charlson. Condición

Texto

Puntuación

Hepatopatía crónica leve

Sin evidencia de hipertensión portal, incluye pacientes con hepatitis crónica

Diabetes

Incluye los tratados con insulina o hipoglicemiantes, pero sin complicaciones tardías, no se incluirán los tratados únicamente con dieta

Hemiplejia

Evidencia de hemiplejia o paraplejia como consecuencia de un AVC u otra condición

Insuficiencia renal crónica moderada/severa

Incluye pacientes en diálisis, o bien con creatininas > 3 mg/dl objetivadas de forma repetida y mantenida

Diabetes con lesión en órganos diana

Evidencia de retinopatía, neuropatía o nefropatía, se incluyen también antecedentes de cetoacidosis o descompensación hiperosmolar

Tumor o neoplasia sólida

Incluye pacientes con cáncer, pero sin metástasis documentadas

Leucemia

Incluye leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, policitemia vera, otras leucemias crónicas y todas las leucemias agudas

Linfoma

Incluye todos los linfomas, Waldestrom y mieloma

Hepatopatía crónica moderada/severa

Con evidencia de hipertensión portal (ascitis, varices esofágicas o encefalopatía)

Tumor o neoplasia sólida con metástasis Sida definido

.../...

6 No incluye portadores asintomáticos Índice de comorbilidad (suma puntuación total ) =

Tomado de Ref. 11.

dad: 0-1 puntos, comorbilidad baja: 2 puntos y alta > 3 puntos. Respecto a la predicción de mortalidad en seguimientos cortos (< 3 años): índice de 0: 12% mortalidad/año; índice 1-2: 26%; índice 3-4: 52%; índice > 5: 85%. En seguimientos más prolongados (> 5 años), la predicción de mortalidad deberá corregirse con el factor edad, añadiendo un punto al índice por cada década existente a partir de los 50 años (p. ej., 50 años = 1 punto, 60 años = 2, 70 años = 3, 80 años = 4, 90 años = 5, etc.). Así, un paciente de 60 años (2 puntos) con una comorbilidad de 1, tendrá un índice de

comorbilidad corregido de 3 puntos, o bien, un paciente de 80 años (4 puntos) con una comorbilidad de 2, tendrá un índice de comorbilidad corregido de 6 puntos. Una limitación importante a considerar es que la relación entre el índice de Charlson y la mortalidad se asume para ser lineal. Sin embargo, es poco probable que sea válida esta hipótesis ya que el impacto del índice de Charlson sobre la mortalidad es probablemente exponencial. Otras limitaciones incluyen la relativa complejidad del sistema de ponderación y de puntuación. Finalmente, los avances actuales en la gestión de algunas con-

J.B. Soriano, C. Cisneros

diciones (enfermedad del hígado, SIDA, etc.), hacen que sea relativamente obsoleto. Índice de Deyo Es otro sistema de puntuación de uso común para la investigación con bases de datos administrativas hospitalarias12. Es una simplificación del índice de Charlson, pues utiliza la misma lista de condiciones que Charlson, pero sin ponderación, y a menudo se muestra la estratificación de comorbilidades numéricamente con 0, 1, 2 o 3+ comorbilidades. Índice de Ghalis Con este índice se exploró un nuevo enfoque de la comorbilidad ajustada al riesgo, mediante la comparación de un nuevo sistema para la CIE-9-MC adaptando el índice de comorbilidad de Charlson13. Este nuevo modelo para predecir mortalidad tuvo mejor validez que un modelo basado en el índice original de Charlson, pero no es frecuentemente utilizado.

LAS COMORBILIDADES EN EL ASMA Entre las condiciones comórbidas más comúnmente asociadas con el asma, se encuentran desde el síndrome atópico de la rinitis crónica (alérgica, no alérgica, o asociada con pólipos nasales e intolerancia a la aspirina), o el eccema, hasta la obesidad o el tabaquismo14 (Tabla 3). En el caso, por ejemplo, de la rinitis/rinosinusitis crónica sabemos que aparece en el 7580% de los sujetos con asma de manera que se habla de una “vía aérea única” que debe ser explorada en todo paciente asmático, y tratada de manera conjunta si queremos conseguir un mejor control sintomático. Los mecanismos fisiopatológicos y su interrelación están bien estudiados15. El diagnóstico de sospecha es clínico, interrogando sobre los síntomas típicos (rinorrea anterior y posterior, congestión nasal, cefalea, etc.) que se puede confirmar mediante rinoendoscopia y/o TAC de senos paranasales.

TABLA 3. Comorbilidades comúnmente asociadas con el asma. Más frecuentes • Rinitis crónica – alérgica – no alérgica – asociada con pólipos nasales e intolerancia a la aspirina • Sinusitis crónica/rinosinusitis • Enfermedad por reflujo gastroesofágico • Apnea obstructiva del sueño/trastornos respiratorios del sueño • Trastornos psicológicos (especialmente depresión y trastornos de ansiedad) • Infecciones respiratorias crónicas/recurrentes • EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) • Síndrome de hiperventilación • Disfunción de glotis (y de cuerdas vocales) • Alteraciones hormonales • Obesidad Posiblemente aumentadas Hipertensión, diabetes, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad degenerativa de las articulaciones/artritis, arritmia cardiaca, cáncer, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad vascular cerebral/aterosclerosis Tomado de Ref. 14

Otra entidad muy frecuente (60-80%) es el reflujo gastroesofágico (RGE) que a menudo se manifiesta como tos persistente y/o despertares nocturnos que se confunden con síntomas asmáticos y conllevan a una escalada terapéutica a menudo innecesaria. Ante estos síntomas podremos realizar una prueba terapéutica con inhibidores de la bomba de protones o bien confirmar el diagnóstico mediante la realización de una pHmetría-manometría. Esta entidad a menudo coexiste en el asmático obeso con el síndrome de apnea-hipoapnea del sueño (SAHS) y por tanto se debería indagar sobre los síntomas del mismo y practicar una poligrafía/ polisomnografía en el caso de clara sospecha del mismo. Otra comorbilidad frecuente y a

La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad

TABLA 4. Pruebas diagnósticas a considerarse para la investigación de comorbilidades relacionadas con el asma, y sus posibles tratamientos. Comorbilidad

Pruebas diagnósticas

Tratamiento

Enfermedad rinosinusal

Rinoendoscopia TAC de senos paranasales

Antileucotrienos Corticoides intranasales Lavados nasales con salino Cirugía endoscópica nasal

Reflujo gastroesofágico

pH-metría/manometría esofágica Ensayo terapéutico con IBP

Consejos higiénico-dietéticos Inhibidores de la bomba de protones Intervención quirúrgica

Obesidad

IMC

Pérdida de peso Cirugía bariátrica

SAHS

Polisomnografía

CPAP Pérdida de peso si procede

Psicopatología

Evaluación por psicólogo/psiquiatra

Psicoterapia/Tratamiento específico

Disnea funcional

Cuestionarios específicos (Cuestionario de Nijmegen)

Psicoterapia Reeducación respiratoria

Disfunción de cuerdas vocales

Laringoscopia en la crisis o provocación con: metacolina/ejercicio

Rehabilitación logofoniátrica

TAC: tomografía computarizada. IBP: Inhibidores de la bomba de protones. SAHS: Síndrome de apnea-hipoapnea del sueño. CPAP: Presión positiva contínua en la vía aérea. IMC: índice de masa corporal. *Tomado de Ref. 9.

menudo poco explorada es la psicopatológica, asociada al asma hasta en un 40% y que puede condicionar una percepción inadecuada del grado de control sintomático y por ende un tratamiento excesivo16. Es además en este perfil de pacientes en los que a menudo coexisten la disnea funcional (síndrome de hiperventilación) e incluso a veces disfunción de cuerdas vocales. En la tabla 4 se muestran las pruebas diagnósticas habituales en la evaluación de las comorbilidades más frecuentemente asociadas al asma y su posible tratamiento10. Algunas de las comorbilidades más frecuentes que aparecen en el asma, así como su relación entre ellas, se presentan gráficamente en la figura 217. Sin embargo, como hemos mencionado anteriormente, debemos diferenciar entre comorbilidades que aparecen con mayor frecuencia en los sujetos asmáticos pero sin influencia

obvia en esta enfermedad y la relevancia que éstas puedan tener sobre la misma. En todos los asmáticos, o en aquellos mayores de 65 años, la relación de frecuencia y relevancia (riesgo relativo) varía para comorbilidades específicas18 (Figs. 3 y 4). Pero la importancia de las comorbilidades estriba en que pueden influir sobre el control del asma e incluso condicionar su fenotipo, y hasta en la respuesta al tratamiento. Un claro ejemplo es el caso del tabaquismo y de la pobre respuesta al tratamiento con corticoides inhalados que se observa en estos pacientes19 o bien del fenotipo asma asociado a obesidad que, si bien aún no se conoce con exactitud su base etiopatogénica, parece que también responden peor al tratamiento con corticoides20. Pérez de Llano y cols.21 hallaron comorbilidades en el 95% de asmáticos controlados y en el 97% de los no controlados. Solo la presencia

J.B. Soriano, C. Cisneros

Sinusitis crónica

Rinitis alérgica/no alérgica Poliposis

Psicomorbilidad

RGE

Obesidad

Hiperventilación Disfunción de CCVV

ASMA

Tabaquismo

EPOC

SAHS

Alteraciones hormonales

Dermatitis atópica ABPA Bronquiectasias

Infecciones respiratorias

RGE: Reflujo gastroesofágico; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SAHS: Síndrome de apnea-hipoapnea del sueño; CCVV: cuerdas vocales; ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica.

de poliposis nasal, RGE y de aspergilosis broncopulmonar alérgica fue más frecuente en el grupo no controlado. Sin embargo, la presencia simultánea de 3 o más factores de comorbilidad fue significativamente más frecuente en los pacientes con un control subóptimo de la enfermedad. Finalmente, respecto a los tratamientos, es importante anticipar las posibles interacciones y contraindicaciones de los diversos fármacos antiasmáticos con las comorbilidades más frecuentes, así como el efecto que los diferentes tratamientos utilizados en las comorbilidades puedan tener en el asma. Así, por ejemplo, los beta-bloqueantes e IECAs, pueden empeorar los síntomas en el asma, mientras que betaagonistas, anticolinérgicos o teofilinas, pueden favorecer la presencia de un mayor RGE. Los corticoides orales, por ejemplo, pueden favorecer en ocasiones los cuadros depresivos. A pesar de los avances en el conocimiento de las diferentes comorbilidades en el asma, en particular en el asma grave, quedan aún algunas cuestiones por resolver relativas a cuál sería la contribución específica de cada comorbilidad sobre la gravedad del asma y mediante qué

FIGURA 2. Interrelación de comorbilidades de/con asma. (Tomado de Ref. 14, 17).

mecanismos; cuál sería el impacto de los diferentes tratamientos de las mismas en cuanto a la gravedad de la enfermedad y sus resultados clínicos a largo plazo. CONCLUSIONES En resumen, las comorbilidades más frecuentes en asma son rinitis, sinusitis, RGE, SAHS, trastornos hormonales y psicopatologías, y todas ellas pueden influir en el diagnóstico y evaluación de la gravedad y el control del asma. Actualmente, la identificación y el tratamiento de las comorbilidades son reconocidas como una parte integral del manejo del asma, particularmente en las formas más graves de la enfermedad9,10. Debe investigarse más el efecto del tratamiento de las comorbilidades en la gravedad del asma y sus resultados clínicos en series de pacientes grandes y con suficiente seguimiento. El uso de tecnologías móviles y de diagnóstico por biología de sistemas como el Tricorder del Dr McCoy22, pueden ser opciones a medio y largo plazo.

La comorbilidad en el momento del diagnóstico del asma y su influencia en el pronóstico de la enfermedad

400

1,84 Infección respiratoria

Tasa por 10.000

350 300 250 200 1,48 Fracturas

150 100

1,39 Angina

50 0

Hematomas piel 1,55

0,50 Glaucoma

0,78 Infarto miocardio

4,00 Neumonía

1,78 Cataratas 1,63 Osteoporosis

2 RR en asma vs sin asma

400 1,30 Angina

Tasa por 10.000

350

1,73 Cataratas

300

1,64 Osteoporosis

250

1,2 Fracturas

200

4,00 Neumonía

3,00 Infección respiratoria

150 100 0,63 Glaucoma

50 0 B

0,25 Hematomas piel

1,33 Infarto miocardio

2 RR en asma vs sin asma

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FIGURA 3. Relación entre tasa de prevalencia por 100.000 personas de comorbilidades seleccionadas y su riesgo relativo en asmáticos versus no asma: A) en toda las edades; y B) en mayores de 65 años. (Tomado de Ref. 18).

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Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular

J.G. Soto Campos

INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad crónica que afecta a una proporción significativa de personas en todo el mundo. Numerosos estudios de laboratorio y epidemiológicos han tratado de aportar luz a la etiología y los mecanismos subyacentes del asma y la identificación de terapias efectivas. Sin embargo, el impacto del asma como riesgo para desarrollar otras enfermedades ha llamado poco la atención. Recientemente, las comorbilidades asociadas a esta patología respiratoria han cobrado mucho interés en la explicación del incremento de morbimortalidad de algunos pacientes. Algunos trabajos actuales apuntan la probabilidad de que los asmáticos desarrollen por lo menos otro tipo de problema de salud crónico a lo largo de su vida, fundamentalmente enfermedades cardiovasculares (enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular). Posiblemente esta asociación es mayor en los individuos de mayor edad, donde parece que este espectro de patologías asociadas se iguala entre asmáticos e individuos con EPOC1. Además, estos factores implican un deterioro en la calidad de vida y un mal control de la patología respiratoria en estos enfermos2,3. La repercusión de la enfermedad asmática en el corazón es clara en el asma aguda severa4. En la espiración, debido a los efectos de la hiperinflación dinámica, el retorno venoso

sistémico disminuye significativamente, y de nuevo aumenta rápidamente en la siguiente fase respiratoria. El llenado ventricular derecho rápido en la inspiración, al desplazar el tabique interventricular hacia el ventrículo izquierdo, puede conducir a la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y llenado incompleto. La presión de la arteria pulmonar también puede incrementarse debido a la hiperinflación pulmonar, lo que resulta en aumento de la poscarga del ventrículo derecho. Estos eventos en el asma aguda grave pueden reducir el volumen de eyección ventricular izquierdo y la presión sistólica, lo que conduce a la aparición de pulso paradójico (reducción significativa de la presión arterial sistólica en la inspiración). En el asma no aguda, aún se tiene que explicar un vínculo estadístico, cada vez más evidente, entre el asma y las enfermedades cardiovasculares. Por un lado, los medicamentos utilizados para tratar el asma pueden aumentar la probabilidad de padecimiento de eventos cardíacos, en segundo lugar, el asma se relaciona con factores de riesgo cardiovascular conocidos (índice de masa corporal aumentado en algún fenotipo, hipertensión, diabetes) que podrían justificar esta asociación5-9. Por último, la naturaleza inflamatoria bronquial y sistémica del asma ha proporcionado argumentos para sospechar que, al igual que sucede en la EPOC, los pacientes con asma podrían ser susceptibles de un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares10. 11

J.G. Soto Campos

EFECTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES DE MEDICACIÓN ANTIASMÁTICA La evolución de los fallecimientos por asma ha sido homogénea en muchos países. Inicialmente fue muy infrecuente durante la primera mitad del siglo XX y los índices de mortalidad se mantuvieron relativamente estables hasta finales de los cuarenta, en que comenzaron a registrarse incrementos graduales en muchos países. En los años sesenta se produjeron brotes epidémicos de mortalidad por asma, incrementándose los índices entre 2 y 10 veces en menos de 5 años, principalmente en Australia, Nueva Zelanda, Escocia, Irlanda, Inglaterra y Gales. Posteriormente se comprobó una relación entre estas tasas y la venta de un preparado β-adrenérgico con altas dosis de isoprenalina en estos países, y también que su uso excesivo en las crisis asmáticas graves había sido frecuente, reduciéndose al poco tiempo la mortalidad tras el cambio en el tratamiento. Pocos años después, en la década de los setenta, ocurrió en Nueva Zelanda un nuevo brote, que se atribuyó al uso de otro preparado broncodilatador, el fenoterol11,12. Todo ello hizo pensar en la posible relación entre agonistas β y la posibilidad de eventos cardiovasculares como efecto secundario. En cuanto a los efectos adversos cardiovasculares de los agonistas β, sabemos que estos fármacos pueden dar lugar a estimulación cardiaca, debido a que se pueden unir también a receptores β-1 y a la taquicardia refleja secundaria a vasodilatación tras estímulo de los receptores β-2 cardíacos. Esto puede traducirse en un aumento del ritmo cardíaco, prolongación del intervalo QT y además efectos metabólicos, incluyendo hipopotasemia, lo que puede conducir a una mayor susceptibilidad para sufrir alteraciones en el ritmo cardiaco13. La mayor susceptibilidad a afectación cardiovascular secundaria a fármacos también ha sido objeto de debate por la terapia con β-2 de acción prolongada (LABA), utilizada en estos

enfermos, creando una controversia reciente y poniendo a estos fármacos en entredicho en esta patología por su relación con un aumento de morbimortalidad14. Se concluyó que el uso de LABA se asoció a un incremento de episodios graves relacionados con la enfermedad pero no por problemas cardíacos; este riesgo era más claro en pacientes que no recibían tratamiento de fondo con glucocorticoides inhalados y por ello se desaconsejó su uso en monoterapia. Un reciente metaanálisis indicó que los fármacos β-2 agonistas no se asociaban a mayor incidencia de mortalidad por fallo cardiaco y parecen seguros tanto en asma como en EPOC15. Tampoco parece que los nuevos agonistas β de acción ultralarga hayan cambiado la seguridad cardiovascular en las posologías que se aconsejan16,17. Por otro lado, la administración sostenida de los glucocorticoides puede dar lugar a alteración del metabolismo de cortisol, incluyendo síndrome de Cushing y disminución de los niveles séricos de vitamina D18, acontecimiento que a su vez tiene asociado un exceso de enfermedad cardiovascular19,20. La vitamina D es un modulador reconocido de la respuesta inmune, que se requiere para una respuesta fisiológica adecuada a las enfermedades inflamatorias, mediadas por el sistema inmunológico. Por ello, el metabolismo de la vitamina D puede jugar un papel en la asociación entre el asma y las enfermedades cardiovasculares. También se postula que altas dosis de corticosteroides intervienen en la homeostasis de potasio a través de un efecto directo sobre la membrana celular y pueden inducir arritmogénesis21. En estudios epidemiológicos, se ha comprobado que altas dosis de corticosteroides se han asociado con el desarrollo de fibrilación auricular22. Otro factor a destacar es la asociación de tratamiento glucocorticoideo y mayor prevalencia de hipertensión arterial. Todo ello puede justificar que en algunos estudios epidemiológicos se demuestre esta asociación entre medicación glucocorticoidea para el asma y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular23.

Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular

Por último, a finales de 2010, la Agencia Europea del Medicamento modificó la ficha técnica de omalizumab debido a que en ensayos clínicos controlados y estudios observacionales se registró un incremento de eventos arteriales y tromboembólicos en los pacientes tratados con este fármaco. Estos incluyeron infarto, angina inestable y muerte cardiovascular. En un estudio reciente que revisó 293.783 eventos trombóticos arteriales, 2.274 de ellos se asociaron a pacientes asmáticos que recibían medicación. Omalizumab (n= 222) fue el segundo tratamiento asociado a procesos trombóticos arteriales después de los glucocorticoides inhalados24. ASMA E HIPERTENSIÓN ARTERIAL Así como en nuestro medio y en pacientes con EPOC, el estudio ARCE25 nos indicó que la prevalencia de hipertensión arterial (HTA) fue del 53,3%, siendo el factor de riesgo vascular asociado más frecuente en esta patología (seguido de la dislipemia 35%, obesidad 26,9% y diabetes mellitus 22%), la asociación entre hipertensión arterial sistémica (HTA) y asma no ha sido objeto de muchas referencias. No obstante algunos estudios comentan que la prevalencia de hipertensión en pacientes asmáticos es superior a la de la población general. Proser y cols.26 realizan un estudio de casos controles, comparando trasnversalmente las comorbilidades de dos poblaciones seleccionadas en la provincia de British Columbia de Canadá. La primera población comprendía a asmáticos tratados en dicha comunidad mayores de 18 años y los controles fueron tomados del resto de población general adulta. Observaron una mayor incidencia de determinados procesos en la muestra de pacientes asmáticos y entre ellas el riesgo de desarrollar HTA (Tabla 1). Para algunos autores, la asociación de HTA en asma viene condicionada por la coexistencia de un síndrome de apneas-hipopneas durante

el sueño (SAHS)27. Existen algunos artículos que indican que en el asma existe una mayor prevalencia de SAHS que en el resto de la población28. Los mecanismos por los que el SAHS produce inicialmente disfunción endotelial y posteriormente HTA no están del todo aclarados. En el SAHS, la obstrucción de la vía aérea superior provoca un patrón de hipoxia intermitente crónica (mecanismo de hipoxiareoxigenación), generándose la producción de radicales libres y estimulándose una serie de factores de transcripción, entre los que destaca el factor de transcripción NF-Kb, que a su vez provoca un aumento de citoquinas (como las interleucinas IL-1 e IL-6) y del factor de necrosis tumoral (TNF), los cuales provocan una amplia respuesta inflamatoria (este proceso podría estar potenciado en el asma) (Fig. 1). Este mecanismo, asociado a una activación del sistema nervioso simpático, produce un daño endotelial de manera precoz, provocando disfunción del mismo y como consecuencia, a medio plazo, el desarrollo de HTA29. La trascendencia de esta asociación asmahipertensión, relativamente poco contrastada, se deja entrever en la comunicación presentada por To y cols., en ATS, en la que observa una mayor mortalidad en pacientes con asma e HTA que en otros pacientes sin comorbilidad (1,3 veces más frecuente en asmáticos con asma e HTA y 1,7 veces en asmáticos diabéticos)30. COMORBILIDAD CARDIOVASCULAR O EFECTOS SISTÉMICOS DEL ASMA Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Muchos trabajos actuales apuntan la probabilidad de que asmáticos desarrollen por lo menos otro tipo de problema de salud crónico a lo largo de su vida, fundamentalmente enfermedades cardiovasculares (enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular)1,2,23,31-34, aunque también osteoporosis, artritis o cán-

J.G. Soto Campos

TABLA 1. Prevalencia de enfermedades en paciente con asma en relación a población general en British Columbia (adaptado de referencia 26). Prevalencia por 1.000 habitantes Diagnósticoa

No ponderadob

Ponderadob

Asma

General

Odds ratio

95% CI

Odds ratio

95% CI

Infección del tracto respiratorio superior

262

205

1,38

(1,36-1,40)

1,60

(1,57-1,62)

Depresión, ansiedad, neurosis

249

187

1,44

(1,42-1,46)

1,56

(1,54-1,59)

Síntomas y signos neurológicos

225

175

1,37

(1,35-1,39)

1,34

(1,32-1,37)

Infección del tracto respiratorio inferior

354

115

4,23

(4,17-4,29)

3,87

(3,81-3,93)

Hipertensión

179

112

1,73

(1,70-1,75)

1,16

(1,14-1,18)

Dermatitis y eczema

137

106

1,34

(1,32-1,37)

1,39

(1,37-1,42)

Infección del tracto urinario

1,51

(1,48-1,55)

1,43

(1,38-1,46)

Cardiopatía isquémica

2,00

(1,95-2,04)

1,22

(1,19-1,25)

Diabetes mellitus

1,68

(1,63-1,72)

1,23

(1,19-1,26)

Enf. degenerativa articular

2,12

(2,07-2,17)

1,49

(1,45-1,52)

Úlcera péptica

1,79

(1,75-1,84)

1,66

(1,61-1,71)

Arritmia cardiaca

2,24

(2,18-2,30)

1,38

(1,34-1,42)

Neoplasia maligna

2,08

(2,01-2,14)

1,43

(1,38-1,48)

Deficiencia de hierro y otras anemias

2,07

(2,00-2,14)

1,56

(1,50-1,62)

Enf. autoinmunes y conectivopatías

3,75

(3,65-3,85)

3,13

(3,04-3,22)

Enfisema, bronquitis crónica, EPOC

197

4,75

(14,5-15,0)

9,13

(8,96-9,30)

Insuficiencia cardiaca

4,62

(4,49; 4,74)

2,46

(2,39-2,54)

Esquizofrenia y psicosis afectivas

1,50

(1,44-1,57)

1,52

(1,45-1,60)

Enf. cerebrovascular

2,23

(2,14-2,33)

1,35

(1,29-1,40)

Se enumeran en orden decreciente de prevalencia los distintos diagnósticos utilizando como referencia la población adulta. bEn los cálculos no ponderados, la distribución por edades de los pacientes con asma no se modifica. En los cálculos ponderados, los casos fueron distribuidos por edades de forma aproximada al de la población general. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. a

Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular

ASMA

P-selectina Factores de coagulación Incremento de agregación plaquetaria

Síndrome de Apnea-Hipopnea del Sueño

Estrés oxidativo Inflamación (IL-6, PCR) Moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-2, E-selectina)

Hipoxia intermitente Actividad sistema nervioso simpático Especies reactivas de oxígeno (ROS) Moléculas proinflamatorias Factor nuclear Kβ

Obesidad

Disfunción endotelial Tabaco

Diabetes mellitus/Dislipemia

Vasoconstricción/Hipertensión Proliferación de músculo liso Hipercoagulabilidad Factores potenciadores

FIGURA 1. Patogenia de disfunción endotelial e hipertensión arterial en asma.

cer. Posiblemente esta asociación es mayor en los individuos de mayor edad en los que, según Soriano y cols., las enfermedades asociadas son similares a las de los pacientes con EPOC1,35. En el asma otros factores identificables y asociados a la mortalidad se deducen de los trabajos de de Marco36 y Watson37. En el primero de ellos, tras un seguimiento de 7 años de una cohorte de 6.031 jóvenes asmáticos (20-44 años), se evidenció una relación entre el mal control de la enfermedad (presencia de ataques de asma o persistencia de síntomas nocturnos) con un moderado incremento de mortalidad debido a otros procesos distintos a la patología bronquial como cáncer, accidentes y enfermedad cardiovascular. Por su parte, Watson y cols.37 consideran que la coexistencia de factores comórbidos (diabetes, enfermedad cardiovascular o infección respiratoria) son un factor determinante de la mortalidad de estos pacientes tras un ingreso hospitalario. La importancia de este hecho quedó demostrada en un estudio retrospectivo del Grupo

Emergente de Asma de SEPAR que incluyó a 2.826 pacientes que murieron durante su admisión en 13 hospitales españoles durante un año. Entre los pacientes ingresados que padecían asma, la causa más frecuente de fallecimiento fue la enfermedad cardiovascular (en un 29,3%)38 (Fig. 2). No queda claro si hay una relación causal entre asma y estas otras enfermedades o se trata simplemente de una asociación, aunque algunos autores, en estudios poblacionales, apuntan que el asma puede ser un factor de riesgo independiente para la aparición de enfermedad cerebrovascular, sobre todo en mujeres23,32,34. Los estudios previos parecen evidenciar un fenotipo asmático en que es más probable que se desarrollen fenómenos de disfunción endotelial que conlleven el desencadenamiento de eventos cardiovasculares, este fenotipo afectaría a pacientes de sexo femenino, con una enfermedad activa y con comienzo tardío de la misma. Posiblemente estemos hablando que en determinados fenotipos de asma esta asociación

J.G. Soto Campos

Otras 3,3%

Otras 20,9%

Cardiovascular 29,3%

Insuf. respiratoria 6% Digestivo 8,5%

Cardiovascular 21,6%

Insuf. respiratoria 25,5%

Digestivo 6,7% Neoplasias 20,7%

Infecciones 14,6%

Neoplasias 26,6%

Infecciones 16,3%

Asma

EPOC

Nota: Causas de muerte en pacientes con asma (n= 82) y EPOC (n= 283), tras análisis de defunciones acontecidas en 13 hospitales españoles. Tomado de Soto-Campos JG et al. Causes of death in asthma, COPD and non-respiratory hospitalized patients: a multicentric study. BMC Pulmonary Medicine 2013;13: 73 (Ref. 38).

FIGURA 2. Causas de muerte en asmáticos y pacientes con EPOC.

con eventos cardiovasculares sea más frecuente. En los últimos años se ha estudiado la relación entre asma-obesidad y si esta última condición pudiera diferenciar un fenotipo diferente de la enfermedad. Algunas observaciones sugieren que el asma en sujetos obesos tiene características diferentes a personas con peso normal. Se ha indicado cómo el fenotipo de asma severo es más prevalente en pacientes con sobrepeso comparado con los normales, y que el índice de masa corporal (IMC) puede estar directamente relacionado con la gravedad del asma. Además, estudios más recientes han mostrado que los obesos presentan peor control de la enfermedad a pesar del tratamiento correcto, lo que indica que puede tratarse de un fenotipo diferente con menor respuesta al tratamiento o bien una enfermedad más grave6. No obstante, Iribarren y cols.23 reunieron una cohorte de 203.595 adultos del norte de California con asma y una cohorte paralela libre de la enfermedad (emparejando 1:1 en la edad, sexo y raza/etnia); ambas cohortes fueron seguidas hasta un incidente fatal o enfermedad cardiovascular fatal y mortalidad por cualquier causa, a partir de enero de 1996 hasta diciembre

de 2008. Tras ajustar por edad, sexo, raza/etnia, factores de riesgo cardíaco y alergia concomitante, el asma se asoció con 1,40 veces de mayor peligro de enfermedad cardíaca coronaria, 1,20 veces de riesgo de enfermedad cerebrovascular, 2,14 veces para insuficiencia cardiaca y 3,28 veces para mayor mortalidad por cualquier causa. No se observaron asociaciones más fuertes para mujeres asmáticas. Este último dato sobre la insuficiencia cardiaca concuerda con la observación de Prosser y cols.26, que encuentra una odds ratio de 4,62 para la asociación entre asma e insuficiencia cardiaca en su serie. La disfunción endotelial es un proceso sistémico en el que el endotelio pierde su capacidad de mantener la homeostasis vascular, provocando un desequilibrio con vasoconstricción, aumento en la permeabilidad vascular y un estado inflamatorio y protrombótico. Se ha demostrado que hay muchos factores de riesgo cardiovascular capaces de inducir el desarrollo de disfunción endotelial, como el tabaquismo, la HTA, la obesidad y la diabetes. Hoy en día, es ampliamente reconocido que la inflamación juega un papel crucial en la patogénesis de la ateroesclerosis-trombosis. Debido a la naturaleza

Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular

ICA: arteria carótida interna; ECA: arteria carótida externa. Nota: Ultrasonido en modo B carotídeo para detectar la relación del grosor íntima-media y las placas carotídeas. Un incremento en el grosor íntima-media carotídeo (por encima del perdentil 75 correspondiente a edad, sexo y raza) está asociado con un incremento de riesgo cardiovascular independiente de otros factores.

crónica, inflamatoria del asma existen trabajos que parecen indicar que los fenómenos inflamatorios bronquiales parecen ser una fuente de activación de reactantes de fase aguda como la PCR, molécula que está muy ligada a fenómenos ateroscleróticos y sus complicaciones. Parece ser que los niveles de PCR están elevados en algunos pacientes asmáticos y que el estímulo para su producción tendría su origen en la inflamación de la pared bronquial y el endotelio vascular de la circulación bronquial y pulmonar, mediados por citoquinas como la IL-6, a la que cada vez se otorga más relevancia en la patología asmática39,40. Por otro lado, se especula en la contribución de la vía de los cistinil leucotrienos y su implicación tanto en el asma como en la patogenia de la aterosclerosis. Algunos autores postulan que esta vía estaría modulada por los niveles de estrógenos circulantes y precisamente alteraciones en los niveles de estas hormonas podrían justificar una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares en mujeres asmáticas. Ya nos hemos referido anteriormente a la mayor frecuencia de SAHS en pacientes asmáticos. Respecto a la relación entre disfunción endotelial y SAHS, diversos estudios han des-

FIGURA 3. Espesor íntima-media carotídea (EIMC).

crito que los pacientes con SAHS presentan un deterioro de la función endotelial29,41. Analizando la cohorte de adultos mayores de 68 años del SAHS se observó que la severidad de la hipoxemia se correlacionaba con el diámetro de la arteria braquial basal medido mediante flujometría42. En este mismo sentido, un estudio publicado en 2013, que analizó la función endotelial en 267 individuos, observó que cuanto más grave era la hipoxia intermitente producida en los pacientes con SAHS, mayor grado de disfunción endotelial presentaban43. En los pacientes con SAHS se puede producir una alteración subclínica del endotelio que puede ser precoz y asintomática, pero que si se mantiene en el tiempo termina provocando una alteración clínica a nivel sistémico, como es el desarrollo de HTA. En relación a esta asociación precoz entre asma-inflamación-aterosclerosis se han publicado varios estudios que abundan en la posibilidad de esta hipótesis detectando, ya en niños, unos mayores índices de lesiones subclínicas arteriales en asmáticos que en controles, ya sea midiendo el índice íntima-media mediante ecografía carotídea44,45 (Fig. 3), como la rigidez arterial mediante la velocidad de onda

J.G. Soto Campos

de pulso detectando una mayor alteración en relación a la severidad de la enfermedad46,47. Por otro lado, las micropartículas (MP) son pequeños fragmentos de membrana celular liberados de éstas por lesión directa inducida por inflamación o por apoptosis. Auque la diseminación puede ocurrir en cualquier célula, los estudios hasta ahora se han dedicado principalmente a micropartículas de plaquetas, leucocitos y otras de origen endotelial. Actualmente se considera que valores elevados de MP son un predictor independiente de muerte cardiovascular y síndrome coronario agudo (SCA), y su detección puede proprocionar una mejor estratificación de riesgo cardiovascular y permitir que los pacientes se beneficien de tratamientos más agresivos que puedan mejorar su pronóstico. La disfunción endotelial generada por las MP circulantes es un factor de riesgo cardiovascular que se puede añadir a los factores de riesgo considerados «clásicos» y se puede medir mediante diferentes marcadores biológicos. En asma existen trabajos que han determinado niveles elevados de micropartículas endoteliales (EMP) y plaquetarias (PMP)48, relacionados con altos niveles inflamatorios y probablemente con este mayor riesgo de disfunción endotelial y de eventos cardiovasculares a que apuntan los estudios antes comentados. ASMA COMO ENFERMEDAD PROCOAGULANTE Otra asociación recientemente detectada que apunta a esta relación entre asma y disfución endotelial es la detección de mayor frecuencia de casos de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), en la patología que nos ocupa. Según un estudio publicado por European Respiratory Journal49, las personas con asma moderada o severa sufren un mayor riesgo de desarrollar embolismo pulmonar, aunque esta asociación no se observó para la trombosis venosa de miembros inferiores. El estudio analizó

los casos de 648 holandeses afectados por asma, de edades comprendidas entre los 18 y los 88 años. Al comparar la incidencia de casos de embolismo pulmonar o de trombosis venosa profunda (TVP), del grupo de personas asmáticas con un grupo de personas que no padecían asma, vieron que los pacientes de casos graves de asma tenían nueve veces más posibilidades de padecer un embolismo pulmonar, mientras que los casos moderados tenían 3,5 veces más posibilidades de padecerlo. Los autores indican que posiblemente los corticoides sistémicos intervengan de algún modo en esta asociación. Chung y cols.50, por otro lado, también observaron un mayor riesgo de embolismo pulmonar asociado a exacerbaciones asmáticas. El mecanismo por el cual el asma severa predispone a embolismo pulmonar es complejo. En primer lugar, la inactividad de los pacientes con asma grave podría ser un disparador potencial de ETV. Sin embargo, sería esperable una mayor incidencia de TVP, cosa que no ha sido demostrada en el estudio antes referido. En segundo lugar, los pacientes con asma grave utilizan continuamente altas dosis de corticosteroides inhalados, reciben corticosteroides sistémicos durante las exacerbaciones, y a menudo necesitan tratamiento corticosteroide oral crónico para el control de su enfermedad. La hipercoagulabilidad inducida por corticosteroides ha sido descrita previamente, pero sigue siendo controvertida si es el uso de corticosteroides en sí mismo o es la propia patología asmática grave la que subyace a la predisposición de este supuesto estado de hipercoagulabilidad. Existe evidencia de que la inflamación altera el equilibrio entre procoagulantes y la actividad fibrinolítica, y que la inflamación y la coagulación pueden estimularse entre sí. En los últimos años, nuestra comprensión de la participación de la coagulación-anticoagulación en las vías respiratorias, sistema fibrinolítico y plaquetas en la fisiopatología del asma se ha incrementado considerablemente. El asma se asocia con un estado procoagulante en el espacio broncoalveolar, agravado por el deterioro de la actividad

Asma, hipertensión y riesgo cardiovascular

Sistema proteína C citoprotector

Alérgenos

Factor tisular

Factores de coagulación

Coagulación (vía receptores activados proteasas)

Inflamación Receptores activados por proteasas (PARs)

Coagulación Alérgenos, citoquinas y otros mediadores inflamatorios

Activación plaquetaria

Sistema proteína C anticoagulante

Fibrinólisis PAI-1

Espacio bronquioalveolar

Vaso sanguíneo

FIGURA 4. Interacción entre coagulación e inflamación alérgica en asma.

local del sistema proteína C anticoagulante y la fibrinólisis (Fig. 4). Los receptores activados por proteasas (PARs) han sido implicados como el enlace molecular entre coagulación e inflamación alérgica. Se sabe del papel clave que desempeña la trombina en la coagulación de la sangre, esta serinproteasa multifuncional activa las plaquetas y regula el comportamiento de otras células a través de receptores acoplados a proteínas G activados por proteasas (PARs). Estos receptores son activados por proteasas expresadas por cualquiera de los alérgenos (Der p1,p3 y p9 de ácaros de polvo doméstico, alternaria, extracto de cucaracha) o factores involucrados en la regulación de la coagulación. La coagulación se activa en las vías respiratorias de los pacientes con asma por filtración de los factores de coagulación y el factor tisular (TF) se expresa en diversos tipos de células, incluyendo las del epitelio alveolar, macrófagos y eosinófilos. La deposición de fibrina se facilita aún más por la disminución de la actividad del sistema de la proteína C anticoagulante y la inhibición de

la fibrinólosis por aumento de la producción de PAI-1. Los alergenos son responsables de una respuesta inflamatoria en los pulmones, que se agrava por los efectos proinflamatorios de las plaquetas y la disminución de los efectos citoprotectores del sistema de la proteína C. Majoor CJ y cols.51 han observado experimentalmente, tras inducir infección por rhinovirus en un pequeño grupo de pacientes asmáticos, que esta infección provoca cambios procoagulantes en las vías aéreas de estos pacientes a través de un aumento de la actividad del factor tisular y la exposición a micropartículas. Evidenciaron, además, que estos cambios estaban asociados tanto a inflamación neutrofílica como eosinofílica y que la carga viral estaba linealmente relacionada con la activación sistémica de la hemostasia. La principal conclusión que se desprende de todos estos estudios tiene repercusión clínica. El embolismo pulmonar es una entidad que puede poner en grave riesgo la vida del paciente y puede ocurrir en enfermos asmáticos relativamente jóvenes. Por tanto, deberíamos tomar concien-

J.G. Soto Campos

cia de esta asociación e implementar estrategias para reducir el riesgo de trombosis en pacientes con asma grave corticoide-dependiente. MEDICACIÓN BETA-BLOQUEANTE Y ASMA Por último, en esta interrelación entre asma y enfermedad cardiovascular, hemos querido abordar la leyenda negra de la creencia generalizada de que, en los pacientes con asma, los β-bloqueantes pueden aumentar la reactividad de las vías respiratorias y el broncoespasmo, así como disminuir la respuesta a fármacos inhalados agonistas de receptores β y por tanto no deben prescribirse. El efecto de los β-bloqueantes cardioselectivos sobre la función respiratoria se ha evaluad en meta-análisis previos40,41, el primero en pacientes con reactividad de la vía aérea leve a moderada, el otro en pacientes con EPOC. Los pacientes con hiperreactividad de vías aéreas que recibieron una sola dosis de un β-bloqueante tuvieron una reducción del 7,46% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo de espiración (FEV1), un efecto que era completamente revertido por el tratamiento con un β-agonista inhalado. El FEV1 aumentó significativamente mejor en respuesta a los β-agonistas en los pacientes que recibieron β-bloqueantes (una sola dosis o terapia continua), que en aquellos que no recibieron β-bloqueadores. En una reciente revisión queda claro que muchos de los pacientes con asma bronquial toleran bien los β-bloqueantes cardioselectivos (mejor que los no selectivos) aunque no están exentos de riesgos42. Los β-bloqueantes en general (aunque más los no cardioselectivos) pueden causar una reducción importante de FEV1 y se estima que si tras una dosis de prueba se produce una caída de FEV1 mayor o igual al 20% se puede identificar a pacientes asmáticos susceptibles de una mayor sensibilidad a estos fármacos.

Es imprescindible no restringir el uso de β-bloqueantes a aquellos pacientes que lo precisen a pesar de estar diagnosticados de asma. Sin embargo, parece apropiado aplicar ciertas condiciones, para minimizar el riesgo de reacciones adversas. Es lógico tener más cuidado en el uso de los β-bloqueantes en pacientes con asma grave, particularmente si es inestable o el paciente es propenso a exacerbaciones graves. Por otra parte, durante una exacerbación, los β-bloqueantes probablemente deben ser restringidos temporalmente en un momento en que el bloqueo β puede ser perjudicial para la respuesta terapéutica. El uso de fármacos β-bloqueantes puede provocar cambios funcionales importantes en pacientes asmáticos susceptibles, también puede ocasionar síntomas y atenuar la respuesta de β2-agonistas, por lo que su introducción en estos pacientes debe ser valorada de forma individualizada. Parece prudente ofrecer una dosis de prueba y/o titular la dosis de β-bloqueante en el comienzo del tratamiento para garantizar la tolerabilidad. Por último, el tratamiento con estos fármacos debe incluir también la educación del paciente sobre los beneficios y riesgos de su uso con el objetivo también de seguir manteniendo un control óptimo de su enfermedad. En conclusión, la evidencia actual indica que los β-bloqueantes cardioselectivos no están contraindicados en pacientes con enfermedad obstructiva de vías aéreas, y pueden ser especialmente útiles en los pacientes con EPOC debido a su mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. Lo mismo se puede aplicar para pacientes asmáticos con comorbilidad cardiovascular significativa. BIBLIOGRAFÍA 1. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, Payvandi N, Hansell Al. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in Primary Care. Chest. 2005; 128: 2099-107.

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J.G. Soto Campos

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Asma y síndrome metabólico

C. Almonacid Sánchez

INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas que se caracteriza por síntomas recurrentes y variables, obstrucción reversible al flujo aéreo e hiperreactividad bronquial. En la actualidad el asma se considera más bien un síndrome que una enfermedad propiamente dicha, dado que dentro del cuadro sindrómico de asma se pueden incluir varios fenotipos, de etiología posiblemente diferente1. El síndrome metabólico (SM) se ha definido por presentar al menos tres de las siguientes características: a) dislipemia (niveles elevados de lipoproteínas apo-B, triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad [LDL] y niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad [HDL]); b) alteración del metabolismo de la glucosa; c) hipertensión arterial; y d) obesidad central. Se ha relacionado con el incremento de la prevalencia de la patología cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2, habiéndose relacionado también con un incremento de enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades hepáticas secundarias a hígado graso y apnea del sueño2. Sin embargo, no todos los autores están de acuerdo con esto, y algunos defienden que los puntos previamente mencionados son una combinación de factores de riesgo que ponen al individuo en un particular riesgo y no son claramente un síndrome específico3. Esta patología, al contrario que pasaba en el asma, afecta fundamentalmente a adultos,

aunque se han propuesto análisis basados en algoritmos para predecir el síndrome metabólico tanto en los niños como en los adolescentes. Por otro lado, los datos epidemiológicos revelan que hay una alta prevalencia de SM tanto en niños como en adultos jóvenes4. Tanto el asma como el síndrome metabólico son patologías con una especial relevancia, debido a su elevada prevalencia, distribución mundial, cronicidad y a las implicaciones socioeconómicas derivadas de los costes directos (asistencia y tratamiento médico) e indirectos (absentismo laboral, pérdida de productividad, etc.)5. Sabemos que con el arsenal terapéutico disponible en la actualidad es posible alcanzar el control del asma, sin embargo, disponemos de numerosos evidencias que nos indican que el asma está mal controlada en todos los países6. Existen numerosas variables relacionadas con el control del asma entre las que destacamos: una mala adherencia al tratamiento, el mal uso de los dispositivos de inhalación, el no reconocimiento de los síntomas, la exposición continuada a alérgenos, comorbilidades asociadas (rinitis, sinusitis, reflujo gastroesofágico, patología psiquiátrica), obesidad, estado hormonal, infecciones virales, polución ambiental y tabaquismo7. Dentro de estos factores, la obesidad ocupa un papel muy importante, dado que en los países desarrollados estamos sufriendo una epidemia de obesidad, de acuerdo con los datos proporcionados por la Organización Mundial 25

C. Almonacid Sánchez

de la Salud (OMS), que alerta de un incremento dramático de las cifras de obesidad durante las últimas décadas. Estos datos advierten que más de la tercera parte de la población de los Estados Unidos de América es obesa, y como consecuencia de esto se estiman unas 300.000 muertes al año directamente atribuibles a la obesidad, fundamentalmente por enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer, síndrome de apnea obstructiva del sueño, artritis y alteraciones psicológicas, lo que implica que la obesidad es un factor de riesgo de muchas patologías con diferentes implicaciones clínicas8. El propósito de esta revisión es analizar las evidencias disponibles en la actualidad entre la relación del asma con los elementos que forman parte del SM, como obesidad, diabetes, dislipemia e hipertensión arterial. RELACIÓN EPIDEMIOLÓGICA Asma y obesidad La obesidad es, de los componentes del síndrome metabólico, el que más se ha estudiado. La obesidad ha demostrado ser un factor independiente asociado a un peor control del asma con independencia de la edad, siendo más probable la persistencia de los síntomas, una mayor pérdida de días laborables, el uso más frecuente de medicación de rescate, una mayor dosis de terapias controladoras y que acaben clasificándose como pacientes con asma persistente grave9-11. La mayoría de los estudios muestran que esta asociación, obesidad y peor control del asma12, es más frecuente en el sexo femenino, siendo esto más controvertido en el masculino13. Por otro lado, de acuerdo con un metaanálisis publicado recientemente14, el sobrepeso y la obesidad se asocian con un aumento del riesgo de que aumente la incidencia del asma en ambos sexos, lo que sugiere que la incidencia del asma podría reducirse mediante planes para controlar el sobrepeso y la obesidad15. En

nuestro país se ha observado que los asmáticos con sobrepeso u obesidad sufren de un mayor número de exacerbaciones graves que requieren ingreso hospitalario comparado con asmáticos con un índice de masa corporal (IMC) normal o bajo16. El aumento de ingresos en este tipo de pacientes puede deberse a diferencias en la percepción de la disnea, a una mayor gravedad del asma en los pacientes obesos o a una peor respuesta al tratamiento con corticoides, ya sean sistémicos o inhalados. Estos hallazgos también se han observado en la población infantil, en la que la obesidad además se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar asma comparada con la población infantil no obesa, lo que sugiere una relación causal17. Una revisión sistemática reciente confirma que la reducción de peso conlleva una mejoría de los síntomas, de la función pulmonar y del control de la enfermedad18. Esta mejoría clínica al adelgazar también se acompaña de una mejoría en los parámetros inflamatorios. En los pacientes asmáticos obesos, con o sin diabetes mellitus tipo 2, se ha visto un incremento de la expresión de interleucina 4 (IL-4), metaloproteinasa de matriz (MMP-9) y CCR-2 (receptor de quimioquinas) en los leucocitos mononucleares, así como un incremento de los niveles en plasma de los metabolitos del óxido nítrico y MMP-9. Tras ser sometidos a cirugía bariátrica y perder peso, la expresión de los marcadores inflamatorios previamente mencionados y metabolitos en plasma cayó significativamente, lo que sugiere que el efecto proinflamatorio de la obesidad puede ser regulado a la baja tras la reducción del tejido adiposo19. Además, se ha afirmado que la obesidad puede ser un factor de riesgo independiente para la aparición de asma, además de su efecto sobre la gravedad, control de síntomas y calidad de vida de los pacientes20. Sin embargo, no todos los estudios confirman estos datos, existiendo cierta controversia al respecto. Estas evidencias han llevado a que las guías nacionales e internacionales sobre el diagnóstico y tratamiento del asma tengan en cuenta a la obesidad

Asma y síndrome metabólico

como un factor importante de cara al control de la enfermedad21. Esta asociación tan fuerte entre el asma y la obesidad, ha dado pie a que se termine definiendo a un tipo de paciente asmático obeso22, en el que predominan las mujeres, con un IMC elevado y muy sintomáticas. Suele tratarse de una asma de aparición tardía, comenzando habitualmente en la quinta década de la vida o incluso después. No siempre se detecta eosinofilia en el esputo y una gran parte de los asmáticos que forman parte de este fenotipo presentan un grado de inflamación muy bajo. Suelen presentar exacerbaciones frecuentes y muestran una función pulmonar moderadamente conservada23. No se conocen bien sus bases genéticas o su etiopatogenia, ni el papel que desempeñan los factores hormonales, aunque con frecuencia se describe su comienzo tras la menopausia. De cualquier modo, la relación asma-obesidad plantea numerosos interrogantes y los mecanismos propuestos son múltiples: factores inmunoinflamatorios, determinantes mecánicos, disminución de la eficacia de los corticosteroides (CS), déficit de vitamina D y coexistencia adicional de otras comorbilidades, como el síndrome de apnea-hipopnea del sueño24. Asma y síndrome metabólico Si bien la obesidad forma parte de los elementos que ayudan a definir el SM, los otros marcadores del SM, como diabetes, dislipemia e hipertensión arterial sistémica también se han relacionado con el asma, no pudiendo relacionar esta asociación solamente a un incremento del IMC u obesidad. Sin embargo, se conoce poco sobre los mecanismos fisiopatológicos implicados en la relación entre el asma y los elementos que forman parte del SM, incluida la obesidad25. Existen varios estudios que muestran que el SM se asocia con una disminución de la función pulmonar, que puede traducirse en un diagnóstico nuevo de asma o en una pérdida de control de la enfermedad26. La resistencia a la insulina, en un estudio de cohortes, se mostró como un predictor de

la aparición de síntomas similares al asma más fuerte que el incremento del IMC o del diámetro de la cintura27. Sin embargo, otro estudio sugiere que el riesgo de aparición de asma se debe más a un incremento del IMC, al menos en las mujeres28. En otro trabajo se evalúa la asociación entre el SM con la incidencia acumulada de asma y muestra que el SM predispone a la aparición de asma. En este trabajo también se observó que un aumento del diámetro de la cintura y la diabetes eran los parámetros más importantes que se asociaban con el asma29. MECANISMOS PATOGÉNICOS Asma y obesidad El asma asociada a la obesidad se caracteriza por la presencia de inflamación en la vía aérea de tipo neutrofílica, morbilidad aumentada y resistencia al tratamiento con corticoides. Como ya comentamos previamente, ya desde hace tiempo se conoce la relación existente entre el asma y la obesidad. Si bien, en la actualidad, no conocemos con exactitud los mecanismos fisiopatológicos implicados en la relación asma y obesidad. Sin embargo, la mejora de los síntomas del asma tras una reducción de peso implica una relación causal entre la obesidad y el asma. Recientemente se ha demostrado que en asmáticos obesos existen cambios en la expresión de mediadores proinflamatorios, tales como leptina, interleucina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), proteína C reactiva (PCR) y adiponectina, lo que implica un potencial papel en la patogénesis del asma asociado a la obesidad. No obstante, debido a los pocos trabajos realizados en este área, es difícil sacar conclusiones definitivas hasta que nuevos estudios epidemiológicos aporten nuevos datos30. Asma y síndrome metabólico Los mecanismos subyacentes de la relación entre el síndrome metabólico y el asma son

C. Almonacid Sánchez

todavía peor conocidos. Antes se pensaba que tanto el asma como el SM eran patologías independientes y sin ningún nexo de unión, ni relación patogénica. La relación entre estas dos enfermedades podría basarse en la interacción bidireccional. Por ejemplo, los asmáticos obesos tienen un riesgo mucho mayor de padecer síndrome metabólico, comparado con los obesos sin asma, que tienen un menor riesgo, lo que sugiere que el asma puede incrementar el riesgo de desarrollar un SM. A su vez, el síndrome metabólico ha demostrado que incrementa la gravedad del asma. Sin embargo, un factor confusor a tener en cuenta es que la obesidad forma parte de los elementos implicados en el SM, siendo muy prevalente en este síndrome, y como vimos previamente es bien conocido su efecto sobre el asma31. Es posible que vías no relacionadas con la respuesta inmune clásica puedan estar alteradas y sean específicas del SM/obesidad, dando lugar a un fenotipo de asmático obeso diferente de la inflamación tradicional con predominio Th2. En estudios experimentales con animales y humanos, la inflamación de las vías aéreas desencadenada por la exposición a alérgenos se relaciona con incrementos de los niveles de óxido nítrico exhalado (FeNO). Sin embargo, en el fenotipo asmático asociado a la obesidad los niveles de FeNO son bajos32, así como el tipo de inflamación, que difiere del fenotipo asmático alérgico tradicional en el que predomina la inflamación tipo Th2, caracterizándose por una pobre respuesta al tratamiento con corticoides y un mal control de los síntomas30. Dentro de estas vías alternativas, la relación en plasma entre L-arginina/dimetilarginina asimétrica (ADMA) parece explicar la relación inversa entre el IMC y la FeNO en el fenotipo asmático de debut tardío. Se sabe que la ADMA compite con la L-arginina por unirse a la enzima sintetasa endotelial de óxido nítrico (eNOS). La unión de eNOS a la ADMA conduce a su desacoplamiento, generándose especies reactivas de oxígeno y aumentando el estrés oxidativo. La sintetasa inducible de óxido nítri-

co (iNOS) activada por el estímulo inflamatorio sintetiza niveles elevados de óxido nítrico (NO), que junto a las especies reactivas de oxígeno conducen a la generación de especies de nitrógeno reactivo. Esta alteración también se ha relacionado con la disfunción mitocondrial en asmáticos. En la actualidad se está investigando el papel de la disfunción mitocondrial como el mediador principal en el enlace patogénico entre el SM y el asma. En el SM se han descrito defectos en la biogénesis de las mitocondrias del tejido adiposo. Sin embargo la implicación de las alteraciones mitocondriales como factor de riesgo de SM y asma es desconocida33. El tipo de dieta también se ha asociado a cambios metabólicos similares a los que se ven en la obesidad. Estas alteraciones metabólicas tienen efectos locales en los pulmones e inducen cambios parecidos al asma, incluso sin un IMC elevado. El incremento de la ADMA, que se traduce en un aumento del estrés oxidativo, es uno de los posibles mecanismos implicados en estos cambios fisiológicos. Otros factores como la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, entre otros factores asociados al SM, pueden tener también cierta relevancia en las alteraciones fisiopatológicas previamente descritas. Otros mecanismos como la susceptibilidad al cierre de las vías aéreas periféricas, a través de efectos mecánicos o a cambios hormonales procedentes del tejido adiposo, pueden ser también relevantes en los pacientes obesos. No obstante, confirmar estos hallazgos precisa de la realización de más estudios longitudinales en humanos con SM e IMC elevado y otro grupo con SM e IMC normal30. Estudios que analizan la influencia del IMC en el control de la enfermedad en asmáticos graves, muestran que en los pacientes obesos el grado de control es peor, y asocian un mayor número de exacerbaciones que los que tienen un peso normal. Estos resultados pueden ser explicados por la cascada inflamatoria que genera el tejido adiposo. El tejido graso subcutáneo se relaciona con la resistencia a la insulina y con el depósito de tejido graso visceral. La grasa sub-

Asma y síndrome metabólico

cutánea abdominal de los sujetos obesos se ha catalogado como una fuente de inflamación, caracterizándose por la acumulación de macrófagos tisulares, vasodilatación local alterada, hiperinsulinemia periférica y resistencia a la insulina34. La presencia de macrófagos en el tejido adiposo se ha asociado con un incremento de los niveles de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad y de TNFα. Las adipoquinas se han propuesto como mediadores endocrinos importantes, ya que se han relacionado con la modulación y función del tejido adiposo. Dentro de este grupo de proteínas destacan: leptina, adiponectina, grelina, vaspina, proteína unida a retinol, apelina, progranulina y MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos), omentina, resistina, quemerina y fetuina30. Las hormonas derivadas de los adipocitos pueden representar moléculas que enlazan entre el asma y la inflamación. Por ejemplo, la adiponectina se conoce que tiene un efecto antiinflamatorio, inhibiendo la función de los eosinófilos. De hecho, tratamientos con adiponectina han demostrado disminuir las respuestas quimiotácticas mediadas por eotaxina, mediante la unión de los receptores de adiponectina adipo R1 y adipo R2 que se expresan en los eosinófilos en humanos. Además, la adiponectina ha demostrado que actúa como un protector del epitelio bronquial humano, que está involucrado en la patogénesis del asma35. Otra citoquina proinflamatoria que puede estar implicada es la resistina, cuyos niveles están muy elevados en pacientes obesos con asma persistente grave36. Niveles altos de leptina también se han asociado con una enfermedad más grave, incluso en asmáticos no obesos, y a una peor función pulmonar37. La leptina puede regular al alza la inflamación sistémica, aumentando la expresión y secreción de citoquinas proinflamatorias, tales como TNFα, IL-6 e IL-12. La inflamación sistémica resultante puede contribuir a la resistencia a la insulina, a la disfunción endotelial y a condiciones de hipertensión arterial. Los niveles de leptina se han relacionado con el asma independientemente del índice de masa corporal30.

Otra posible vía implicada en la relación SM y asma es la de la producción de mediadores que modulan la transcripción de factores inflamatorios. Cuando son activados por sus ligandos son capaces de controlar los genes que están involucrados en el metabolismo intermedio. En relación a esto, el receptor de peroxisoma proliferador activado gamma (PPARγ) es un factor de transcripción multigénico muy versátil, que tiene la capacidad de acoplarse con una gran variedad de moléculas. Al hacerlo, inducen modificaciones estructurales, con lo cual se reclutan coactivadores transcripcionales y el complejo resultante se une a regiones específicas (región de respuesta) del DNA. El PPARγ, en este tipo de pacientes, puede atenuar la inflamación alérgica en las vías respiratorias superiores mediante la inducción de células T reguladoras e inhibiendo la proliferación de células T efectoras38. La dislipemia también puede influir en la regulación inmune de enfermedades como el asma. En estudios experimentales se ha visto que la HDL promueve la producción de surfactante y el crecimiento de fibroblastos pulmonares. Niveles bajos de HDL en plasma se han asociado con un riesgo aumentado de asma en adolescentes. Niveles elevados de triglicéridos y bajos de HDL se han asociado también con un mayor riesgo de presentar sibilancias, apoyando su papel como marcador de inflamación. También se ha investigado el papel de las LDL en el asma, encontrando que en asmáticos leves, los niveles de las LDL menos proinflamatorias LDL-1 y LDL-2 están más bajos que en sujetos sanos, mientras que las LDL más proinflamatorias, LDL-3 y LDL-4, están elevadas comparadas con sujetos sanos. En concreto, las concentraciones elevadas en suero de LDL-3, que es la más proinflamatoria, se asoció con una función pulmonar peor39. La vía del receptor lipoprotéico de baja densidad de la apolipoproteína E (ApoE) parece que está involucrada en la patogénesis del asma alérgica en modelos animales. Una posible explicación es que la ApoE module negativa-

C. Almonacid Sánchez

mente el grado de hiperrespuesta bronquial. Sin embargo, el mecanismo etiopatogénico por el cual esta proteína modula la patogénesis del asma es desconocido40. La diabetes también se ha relacionado con el asma, estableciendo otro nexo de unión entre el asma y el SM. Los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF, de insulin-like growth factors) son unos péptidos estructuralmente relacionados con la insulina, que tienen acción estimuladora del crecimiento, potencian la acción de la insulina y regulan la proliferación celular. Existen datos de cómo la insulina y el IGF-1 intervienen en el desarrollo y función pulmonar. Es posible, aunque no está probado, que la hiperinsulinemia pueda conducir al desarrollo de patología pulmonar. Sin embargo, se necesitan estudios experimentales que apoyen estas hipótesis41. El estrés oxidativo se caracteriza por un incremento de las especies de oxígeno reactivo (Ros) y se ha asociado a procesos inflamatorios sistémicos y pulmonares. Sobre esta base, un aumento del estrés oxidativo asociado a la obesidad puede ser responsable de un aumento de la gravedad del asma. En relación a este tema, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, un potente inductor de estrés oxidativo, a menudo está activado en pacientes con síndrome metabólico, y como resultado existe un incremento de los niveles de angiotensina II. La angiotensina II parece que puede influir en la hiperreactividad bronquial y el remodelado de las vías aéreas, sin embargo, los mecanismos por los cuales esto ocurre no se conocen con exactitud en la actualidad42. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS El papel de las lipoproteínas en la patogénesis del asma apoya el uso de estatinas en pacientes asmáticos43; sin embargo, esta afirmación no está exenta de controversias44. Pese

a que el papel de las estatinas en asmáticos está relacionado con el metabolismo del colesterol, la mayoría de los estudios ha resaltado las propiedades antiinflamatorias de estos fármacos. La lovastatina atenúa la proliferación y diferenciación de fibroblastos bronquiales y de las células musculares lisas de la vía aérea en asmáticos. La simvastatina y la atorvastatina redujeron las células inflamatorias en el esputo. La rosuvastatina inhibe la respuesta mitogénica de las células de la musculatura lisa de las vías aéreas. Las vías dependientes e independientes de mevalonato se han identificado como dianas potenciales para nuevos tratamientos con estatinas en el desarrollo de nuevos fármacos contra el asma. Aunque las terapias con estatinas podrían ser beneficiosas para un subgrupo de pacientes asmáticos con IMC elevado, también la pérdida de peso mediante dieta y ejercicio aportan mejoría en los asmáticos similar a la vista por el uso de estatinas45. Los bifosfonatos también podrían tener un efecto beneficioso en pacientes asmáticos, el alendronato ha demostrado tener un efecto protector mediante el descenso de eosinófilos en la vía aérea mediante la secreción de quimioquinas, eotaxina y secreción de citoquinas reguladas a la baja inducidas por células Th2 y Th1746. El ácido retinoico47, retinoides y fenretidina parecen tener un efecto beneficioso sobre la respuesta inflamatoria en asmáticos. Se asocian a una disminución de la hiperrespuesta bronquial, aunque disponemos de muy pocas evidencias en la actualidad48. No obstante, se necesitan más estudios que valoren el beneficio de los fármacos utilizados para el tratamiento de la hipertensión, diabetes y dislipemias en el asma. Las nuevas terapias biológicas han demostrado tener un papel relevante en los pacientes con asma grave que no responde al tratamiento convencional con corticoides, broncodilatadores y antagonistas de los leucotrienos. En esta vía, las quimioquinas y sus receptores, CCR 3 y CCR 4 han sido involucrados en un aumento de la masa del tejido adiposo y de la resistencia

Asma y síndrome metabólico

a la insulina, pudiendo ser una potencial diana para el tratamiento de los pacientes con asma y SM49. Finalmente, una opción terapéutica en pacientes asmáticos con diabetes podría ser las tiazolidinedionas, medicación oral para la diabetes que activa selectivamente el receptor PPARγ, que tiene propiedades antiinflamatorias potentes, pudiendo reducir el número de exacerbaciones50. CONCLUSIONES En esta revisión hemos intentado analizar los posibles enlaces entre el síndrome metabólico y el asma. Las alteraciones endocrinas tempranas parece que predisponen a un asma más grave o difícil de tratar. En base a las evidencias actuales podría ser recomendable que los pacientes hipertensos y/o diabéticos fueran valorados con pruebas de función pulmonar de cara a identificar casos de hiperreactividad bronquial o asma subclínico. Sin embargo, precisamos de más estudios, con un buen diseño, que permitan contestar las dudas en relación a este tema y que valoren cómo influye el SM tanto en la aparición del asma como en su gravedad, así como permitan ahondar más en los potenciales mecanismos subyacentes que enlazan estos dos síndromes. BIBLIOGRAFÍA 1. Guía Española para el manejo del asma 4.0. Disponible en: www.gemasma.com. 2. Kassi E, Pervanidou P, Kaltsas G, Chrousos G. Metabolic syndrome: Definitions and controversies. BMC Med. 2011; 9: 48. 3. Yarnell JW, Patterson CC, Bainton D, Sweetnam PM. Is metabolic syndrome a discrete entity in the general population? Evidence from the Caerphilly and Speedwell population studies. Heart. 1998; 79: 248-52.

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Asma y s铆ndrome metab贸lico

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Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales

J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

INTRODUCCIÓN La inmensa mayoría de los pacientes con asma tienen síntomas nasales o rinitis asociada, que frecuentemente precede a la aparición de la inflamación bronquial. Sin embargo, este hecho tan evidente como conocido ha sido víctima de la evolución de la medicina hacia la fragmentación del conocimiento con el desarrollo necesario de las especialidades médicas. El aparato respiratorio y su elemento funcional esencial, la vía respiratoria desde la nariz a los alveolos, han sido ignorados como una unidad anatómica y funcional y para muchas personas, médicos incluidos, la vía respiratoria se inicia en la glotis. Como consecuencia, muchos textos de medicina respiratoria dedicados al asma carecen de capítulos dedicados a la rinitis o a la rinosinusitis. Con ello se han perdido muchas oportunidades para comprender la fisiopatología de la vía respiratoria en las enfermedades respiratorias y, en consecuencia, muchas oportunidades para ofrecer un tratamiento óptimo en estos pacientes. Afortunadamente esta deficiencia ha cambiado radicalmente en la última década, especialmente desde la aparición del informe Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA)1, con el reconocimiento de la evidencia científica clínica, epidemiológica y funcional interrelacionada que nos señala a una misma enfermedad (una vía, una enfermedad). No debemos pensar

pues en dos enfermedades diferentes, rinitis y asma, sino en una única enfermedad que afecta la vía respiratoria en su conjunto tanto la superior (nariz) como la inferior (bronquios). EPIDEMIOLOGÍA Epidemiología del asma y la rinitis La epidemiología de la rinitis y del asma nos muestra la naturaleza de la interrelación entre estas dos entidades de una misma enfermedad. La primera observación importante es que la prevalencia de la rinitis es el triple que la del asma. En un estudio europeo2, la rinitis afecta a un 21,5% de la población española mientras el asma afecta a un 5-7%. El asma suele asociarse con mayor frecuencia con la rinitis alérgica perenne (RAP). Además, los casos más graves de asma se observan más frecuentemente en los pacientes con RAP que en los que sufren una rinitis alérgica estacional (RAE)3. Estudios epidemiológicos recientes indican que la prevalencia de asma en pacientes con rinitis alérgica es del 20,4%2 al 24%5, en comparación al 3,9% y el 2% en los controles, respectivamente. La segunda observación importante es que la inmensa mayoría de los pacientes con asma (70-90%) tienen rinitis (síntomas nasales). En España los estudios AIR muestran una prevalencia global de rinitis del 75% en pacientes con 35

Pacientes %

J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

* †

Pacientes atópicos

Pacientes no atópicos

Asma con rinitis

Asma sin rinitis

FIGURA 1. Relación entre rinitis y atopia en pacientes con asma. En los pacientes con asma atópico, la prevalencia de rinitis es muy alta (*p < 0,0001, OR = 4,80; 95%CI = 4,2-5,5) y mayor que en los asmáticos no atópicos (†81,5% vs 48,3%) (Figura adaptada de la referencia 7 con permiso).

Número de individuos

15 12 10 8 6 4 2 0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95100 Edad (años)

Total individuos

Individuos con rinitis

asma con diferencias según la especialidad médica donde el paciente era estudiado: el estudio Oneair, realizado por alergólogos6, mostró una prevalencia de rinitis en el 89,5% de los pacientes con asma; en el estudio Rinair, realizado por neumólogos7, se encontró una prevalencia de rinitis en el 71,2% de los asmáticos; y en el estudio Rinoasmair, realizado por médicos de atención primaria8, la prevalencia de rinitis fue del 71% en los pacientes con asma, siendo esta prevalencia más elevada en los asmáticos con atopia (Prick test positivo) que los sin atopia (Fig. 1) y en los pacientes más jóvenes (Fig. 2).

Individuos sin rinitis

FIGURA 2. Asmáticos con rinitis y grupos de edad. Distribución normal de edades y media de los asmáticos con rinitis. Se observa que los asmáticos con rinitis son más jóvenes (42,8 años) que los asmáticos sin rinitis (50,2 años) (Figura adaptada de la referencia 8 con permiso).

Rinitis como factor de riesgo para asma Como el asma y la rinitis se presentan frecuentemente en un mismo individuo, son varios los estudios que han investigado la relación temporal de ambas enfermedades. Generalmente, la rinitis precede al asma y actualmente se considera un factor de riesgo para el asma tanto en pacientes atópicos como no atópicos. Hay cuatro estudios que merecen ser citados. El primero, de Settipane y cols.9, que revisó una cohorte de 690 pacientes 23 años después de un estudio inicial en el que la incidencia de asma tras 23 años fue

Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales

Incidencia acumulada de asma (%)

RR ajustado 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0

3,8 3,1

1,9 1,0

6 2 4 Tiempo de siguimiento (años) Control Atopia, no rinitis

Rinitis no alérgica Rinitis alérgica

del 10,5% en los pacientes con rinitis y del 3,6% en los pacientes sin rinitis, con una diferencia muy significativa. El estudio epidemiológico de Tucson10 investigó de forma longitudinal (10 años) qué riesgo suponía la existencia de rinitis para la aparición de asma observando que 173 adultos habían desarrollado asma comparados con 2.177 controles que en el mismo periodo no presentaron síntomas de asma. La odds ratio para desarrollar asma si previamente tenía rinitis fue de 2,59 (IC 95%: 1,54-4,34) y si tenía rinitis más sinusitis era mayor: 6,28 (IC 95%: 4,019,82). Este estudio mostró además una relación con la gravedad y duración de la rinitis para un mayor riesgo de aparición de asma. Posteriormente otros dos estudios, el Copenhagen Allergy Study11 y el de Shaaban y cols.12, han aportado datos más contundentes en el mismo sentido que los anteriores: la rinitis alérgica perenne se ha mostrado como la que más predispone al asma siendo muy superior al riesgo que comporta el sufrir una rinitis alérgica estacional12 (Fig. 3). En los niños se ha observado que aquellos que presentan síntomas de rinitis el primer año de vida, tienen muchas más probabilidades de ser asmáticos posteriormente13.

FIGURA 3. Riesgo de aparición de asma. Incidencia acumulada de asma por año en el seguimiento de 3.161 individuos en el grupo control, 704 que solo tenían atopia, 1.377 que tenían rinitis no alérgica y 1.217 que tenían rinitis alérgica. El riesgo mayor es el de rinitis + atopia (rinitis alérgica) seguido de rinitis sin atopia (rinitis no alérgica) y de atopia sin rinitis (Figura adaptada de la referencia 12 con permiso).

INTERRELACIÓN ENTRE LA VÍA RESPIRATORIA SUPERIOR E INFERIOR Similitudes y diferencias anatómicas y funcionales La mucosa de la nariz y del bronquio comparte un mismo epitelio pseudoestratificado constituido por células cilíndricas y ciliadas que descansan sobre una membrana basal. Por debajo de la membrana basal en la submucosa, se encuentran los vasos y glándulas mucosas junto con células estructurales (fibroblastos), algunas células inflamatorias (fundamentalmente linfocitos y mastocitos) y nervios. También existen diferencias anatómico-funcionales entre la nariz y el bronquio: en la nariz existe una importante red capilar y arteriovenosa, responsable de una característica esencial de la mucosa nasal, de tal modo que las variaciones de calibre en la red vascular pueden ocasionar una obstrucción nasal intensa. Por otra parte, en la submucosa de la nariz no existe el músculo liso de la tráquea y los bronquios, responsable de la reacción característica que se manifiesta

J.A. Castillo Vizuete, J. Mullol i Miret

con broncoconstricción y que es la principal manifestación del asma. Estas diferencias explican los síntomas particulares de la rinitis y del asma. Otra diferencia notable es la presencia de remodelado bronquial en el asma que está casi ausente en la nariz, aunque sí pueda observarse un engrosamiento de la membrana basal en la rinitis más grave, pero en cambio en la rinitis el epitelio está intacto y no se observa descamación epitelial como en el asma14. La inervación de la mucosa nasal incluye fibras adrenérgicas, colinérgicas y NANC (no adrenérgicas, no colinérgicas), que ejercen mediante la liberación de los neurotransmisores y neuropéptidos un control homeostático de la secreción nasal, tanto de origen plasmático como glandular. Las fibras colinérgicas predominan en el efecto broncoconstrictor, pero el control adrenérgico de nariz y bronquios es diferente dado que los agonistas a actúan como eficientes vasoconstrictores nasales en la rinitis, mientras que los agonistas adrenérgicos b2 son eficientes broncodilatadores en el asma. También es diferente la respuesta al ejercicio de vías aéreas inferiores y superiores. Es bien sabido que el ejercicio físico ocasiona broncoespasmo en la mayoría de los asmáticos, hecho que contrasta con que la respuesta nasal en los pacientes con rinitis suele ser opuesta en forma de dilatación de la vía nasal15. Identidad del mecanismo inflamatorio La rinitis y el asma presentan un proceso inflamatorio similar con las mismas células, principalmente mastocitos, basófilos y eosinófilos así como los mismos mediadores y citoquinas. El desequilibrio entre las células Th2 y Th1, que inclina la balanza hacia las primeras induciendo la síntesis de IgE por las células plasmáticas, está presente en toda la vía respiratoria, no solo por la atopia como en la rinitis y asma alérgicos sino también por otros mecanismos todavía poco aclarados, como ocurre en la rinosinusitis crónica con pólipos nasales donde se han detectado anticuerpos IgE específicos anti-superantígenos bacterianos de Staphylococcus aureus16. El óxido

nítrico (ON), un transmisor intercelular en el sistema nervioso periférico y central, se produce también en las células epiteliales y endoteliales. La nariz produce grandes cantidades de ON y parece actuar como vasodilatador, neurotransmisor y mediador inflamatorio en el bronquio estando también aumentado en el asma17. Desencadenantes comunes para la rinitis y el asma Algunos de los agentes causantes de asma y rinitis como los alérgenos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)18,19 afectan tanto a la nariz como al bronquio. En la población general, la alergia a los ácaros del polvo doméstico o al epitelio de animales constituye un factor de riesgo para desarrollar asma además de rinitis, mientras que la alergia al polen es un factor de riesgo de padecer rinitis solamente20. En el asma y la rinitis exacerbada por AINEs o enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs (EREA), inducido por la inhibición de la ciclooxigenasa 1 que es el mecanismo de acción común en este grupo de fármacos y no por un mecanismo alérgico, generalmente la primera manifestación de intolerancia se produce en la nariz y posteriormente aparece también la reacción de broncoespasmo inducido por AINEs18. La intolerancia a los AINEs o enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs (EREA) puede darse tanto en pacientes atópicos como no atópicos, aunque parece más frecuente en los no atópicos. Otro ejemplo de desencadenantes comunes lo tenemos en la rinitis/conjuntivitis y el asma ocupacionales, con una diferencia en la secuencia de aparición de los síntomas dependiendo del peso molecular de la sustancia inhalada. Para las de bajo peso molecular (por ejemplo, la madera o bien los isocianatos) la primera manifestación puede ser directamente el asma, mientras que para las de elevado peso molecular (por ejemplo, el epitelio de mamíferos, o bien el polen o los ácaros del polvo doméstico) la primera manifestación es la rinitis y posteriormente aparece el asma.

Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales

La rinitis aparece antes que el asma La rinitis es tres veces más frecuente que el asma y también suele ser la primera manifestación clínica. Este hecho no debería sorprendernos dada la posición anatómica de la nariz en el extremo de la vía respiratoria, siendo puerta de entrada al sistema respiratorio, por tanto con mayor exposición al medio ambiente, y filtro de las partículas contenidas en el aire inhalado. Pero la manifestación clínica de una rinitis aislada no presupone que la vía respiratoria inferior esté indemne de enfermedad. Cuando se estudia la hiperreactividad bronquial a la histamina o metacolina, se observa una hiperreactividad aumentada en los pacientes con rinitis respecto a los individuos sanos aunque siendo de menor intensidad que en los asmáticos21. Mecanismos de interrelación entre nariz y bronquio Se han propuesto varios mecanismos para explicar la relación entre la rinitis no controlada y la aparición o empeoramiento del asma. Estos mecanismos incluyen: a) la existencia de un reflejo (naso-bronquial) nervioso; b) un posible goteo posnasal de células y mediadores inflamatorios de la nariz a la vía respiratoria inferior, aunque parece improbable; c) la absorción de células y/o mediadores inflamatorios de la nariz a la circulación sistémica donde estimula la producción de IgE que termina localizándose en los bronquios; y d) la obstrucción nasal que disminuye la filtración, la humidificación y el calentamiento del aire inspirado. El mecanismo más verosímil es el tercero, por vía sistémica tal como ha demostrado un estudio de pacientes con rinitis alérgica sin asma bronquial, donde la provocación segmentaria bronquial con alérgeno ocasionó la inflamación nasal caracterizada por eosinofilia tisular nasal e incremento de la concentración de moléculas de adhesión VCAM-1 específicas de eosinófilos. Por el contrario, la provocación nasal con alérgeno produjo una inflamación alérgica detectable tanto en la mucosa nasal como en la bronquial22.

SÍNTOMAS NASALES Y ENFERMEDAD NASOSINUSAL EN EL ASMA Prevalencia La mayoría de pacientes con asma (70-90%) tienen síntomas nasales(6-8): estornudos, lagrimeo, rinorrea acuosa u obstrucción nasal, que se han agrupado bajo el diagnóstico genérico de rinitis, y otros pacientes presentan además dolor o presión facial, rinorrea posnasal y pérdida de olfato, que se diagnostican de rinosinusitis crónica (RSC). La rinosinusitis crónica con afectación de la mucosa nasal y sinusal, coexiste con el asma en el 34-50% tanto en pacientes atópicos como no atópicos. Pero, tal como ocurre con el asma, los mismos síntomas nasales corresponden a diferentes fenotipos o formas de presentación de la enfermedad inflamatoria de la vía respiratoria superior. Actualmente se distinguen cuatro fenotipos principales de enfermedad nasosinusal asociada o no al asma: rinitis alérgica (RA), rinitis no alérgica (RNA) y rinosinusitis crónica con (RSCcPN) o sin (RSCsPN) pólipos nasales. Estas entidades presentan diferentes niveles de gravedad, valorados por su impacto en la calidad de vida del paciente, que se suelen corresponder también con la gravedad del asma. Más recientemente se ha descrito un fenotipo de enfermedad nasosinusal grave, asociada o no al asma, refractaria al tratamiento, que se ha denominado SCUAD, acrónimo del inglés “Severe Chronic Upper Airway Disease” o enfermedad crónica grave de la vía respiratoria superior23, que representa un verdadero desafío terapéutico comparable al asma grave refractaria al tratamiento. Rinitis alérgica y rinitis no alérgica La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad muy prevalente en la población general (15-30%) resultado de la alergia mediada por IgE asociada a inflamación celular de la mucosa nasal. Es condición indispensable para su diagnóstico unas pruebas de alergia positivas a

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≥ 2 síntomas nasales +

Endoscopia nasal

TC nasosinusal

FIGURA 4. Esquema diagnóstico de la rinosinusitis crónica (RSC) según el documento EPOS. La rinosinusitis crónica se define por la presencia de al menos dos síntomas nasosinusales, uno de los cuales debe ser o la obstrucción/congestión/bloqueo nasal o la rinorrea (anterior/posterior), junto con dolor/presión facial o reducción/ pérdida de olfato con una duración superior a las 12 semanas. Y, además, alguno de los siguientes hallazgos: signos endoscópicos de pólipos nasales, rinorrea mucopurulenta del meato medio, edema/obstrucción de la mucosa (meato medio) y/o cambios en el TC de los senos paranasales. En la figura: A) visión endoscópica de pólipo nasal en meato medio, y B) imagen de TC nasosinusal con afectación del seno maxilar izquierdo y los senos etmoidales bilaterales en un paciente con RSC26.

alérgenos inhalados del aire ambiente y que sean clínicamente relevantes. Los síntomas indicativos de rinitis alérgica definido por ARIA1 son congestión nasal, picor nasal, estornudos, rinorrea y, con frecuencia, síntomas conjuntivales. A veces presentan además otros síntomas como cefalea, astenia o incluso deterioro del olfato. Según ARIA, se clasifica: a) según la duración de los síntomas en intermitente (los síntomas están presentes hasta 4 días a la semana o hasta 4 semanas consecutivas) o persistente (si lo síntomas están presentes durante más de 4 días a la semanas y más de 4 semanas consecutivas); y b) según la gravedad mediante la posible afectación de cuatro ítems (alteración del sueño, alteración de las actividades cotidianas u ocio, afectación de las tareas escolares o laborales y síntomas molestos) en leve (ningún ítem afectado), moderada (de uno a tres ítems afectados) y grave (los cuatro ítems afectados)24. La rinitis no alérgica (RNA) se diferencia por la ausencia de pruebas de alergia para alérgenos inhalados del aire ambiente y es una entidad mucho menos defi-

nida y de características mixtas, inflamatorias y neurogénicas. Recientemente se ha descrito una nueva entidad, la rinitis alérgica local25, que se define por síntomas de rinitis, pruebas alérgicas cutáneas y sanguíneas negativas, y provocación nasal positiva al alérgeno clínicamente relevante. Rinosinusitis crónica con y sin pólipos nasales La rinosinusitis crónica (más de 12 semanas de duración de los síntomas sin resolución completa) se ha definido en el documento de consenso EPOS26 como la inflamación nasal y sinusal caracterizada por dos o más síntomas, uno de los cuales debe ser o la obstrucción/ congestión/bloqueo nasal o la rinorrea (anterior/posterior), junto con dolor/presión facial o reducción/pérdida de olfato. Y, además, alguno de los siguientes hallazgos: signos endoscópicos de pólipos nasales, rinorrea mucopurulenta del meato medio, edema/obstrucción de la mucosa (meato medio) y/o cambios en el TC de los senos paranasales (Fig. 4).

Discriminación por los síntomas nasales entre rinitis sola y rinosinusitis crónica en el paciente con asma Para el médico, neumólogo o alergólogo, desde el punto de vista clínico, las características de los síntomas nasales en un paciente con asma pueden orientarle sobre el tipo de enfermedad nasosinusal asociada. Si bien la mayoría de los síntomas nasales como estornudos, rinorrea u obstrucción nasal pueden darse tanto en la rinitis como en la RSC, la pérdida parcial y sobretodo total del olfato discrimina significativamente

Frecuencia (%)

Prevalencia de los fenotipos nasosinusales (rinitis alérgica [RA] y no alérgica [RNA], y rinosinustis con (RSCcPN) y sin (RSCsPN) pólipos nasales en los pacientes asmáticos Como hemos visto, los criterios que definen tanto la rinitis como la RSC están basados en los síntomas nasales y además en las pruebas de alergia, la endoscopia nasal y el TC nasosinusal. Siguiendo estos criterios definidos en ARIA1 y EPOS26 en un estudio muy reciente con una cohorte de asmáticos, realizado en 23 centros de España y América Latina27 hemos encontrado que el 86% de los asmáticos tenían síntomas nasales (Fig. 5A). Al aplicar las definiciones de las guías ARIA y EPOS1,26 encontramos una distribución de fenotipos nasosinusales de: un 50% de asmáticos con rinitis (37,5% rinitis alérgica y 12,6% RNA) y un 36,2% de pacientes asmáticos con RSC (16,7% RSCsPN y 19,5% RSCcPN) mientras un 14,2% no tenían enfermedad nasosinusal asociada al asma27 (Figs. 5B y 5C).

Frecuencia (%)

La gravedad de la RSC se determina según una escala analógica visual (EVA) de 0 a 10 cm según la respuesta del paciente a la pregunta “¿Hasta qué punto son molestos sus síntomas de rinosinusitis?”, y se clasifica en leve (EVA: 0-3 cm), moderada (EVA: > 3-7 cm) y grave (EVA: > 7 cm). La forma más grave de RSC, la que muestra mayor inflamación nasosinusal es la que se acompaña de pólipos nasales y suele estar asociada al asma grave.

Frecuencia (%)

Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales

100 80

86%

60 40

14%

20 0

Sin síntomas nasales

Con síntomas nasales

100 80 60

50%

36%

40 14%

20 0

Sin síntomas nasales

Rinitis

Rinosinusitis crónica

100 80 60 37%

40 20 0

14%

16%

13%

Sin síntomas RNA nasales

20%

RSCsPN RSCcPN

FIGURA 5. Frecuencia de los fenotipos nasosinusales en los pacientes asmáticos. A) La mayoría de los asmáticos (86%) tienen síntomas nasales. B) Aplicando las guías ARIA y EPOS, el 50% de los pacientes tienen rinitis y el 36% rinosinusitis crónica. C) El empleo en el diagnóstico de pruebas alérgicas cutáneas, endoscopia nasal y TC nasosinusal distingue entre 5 fenotipos diferentes de asmáticos según afectación nasosinusal: sin patología nasal (14%), con rinitis no alérgica o RNA (13%), con rinitis alérgica o RA (37%), con rinosinusitis crónica sin pólipos nasales o RSCsPN (16%) y con pólipos nasales o RSCcPN (20%) (Referencia 27).

(76,4% vs 41,0%, p < 0,001) entre los asmáticos con RSC frente a los asmáticos con únicamente rinitis y especialmente en los asmáticos con RSC y pólipos nasales donde la pérdida de olfato es un síntoma guía capital28 (Fig. 6). Relación con la gravedad y el control del asma Entre los diferentes fenotipos de enfermedad nasosinusal asociada al asma, la rinitis

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Asma con síntomas nasales NORMOSMIA (sin pérdida olfato)

+ Es muy probable que el paciente sea alérgico

HIPOSMIA* (pérdida parcial)

Intermitente (exacerbación de síntomas)

Persistente y progresiva

Picor nasal Estornudos Síntomas oculares

+ –

Obstrucción nasal Rinorrea anterior Rinorrea posterior

Confirmar el diagnóstico mediante pruebas cutáneas y/o IgE específica Rinitis alérgica

ANOSMIA* (pérdida total)

Sospechar rinosinusitis ± pólipos nasales

Confirmar el diagnóstico mediante endoscopia nasal y/o TC nasosinusal Sospechar Rinosinusitis

*Descartar otras causas frecuentes de anosmia: 1) traumatismo craneoencefálico (p.e. accidente); 2) virasis (p.e. resfriado o gripe).

FIGURA 6. La pérdida de olfato como síntoma guía para discriminar entre rinitis aislada y rinosinusitis crónica. En la figura: algoritmo diagnóstico en el paciente asmático con síntomas nasales para distinguir entre rinitis, con o sin alergia, y rinosinusitis crónica, con o sin pólipos nasales28. Ante una hiposmia/anosmia siempre debe descartarse primero (*) otras causas frecuentes tales como un traumatismo craneoencefálico (p.ej., accidente) o una virasis (p. ej. resfriado o gripe).

alérgica y la RSC con pólipos nasales muestran diferentes predominios según la gravedad del asma: la rinitis alérgica se asocia al asma leve y moderado y suele afectar a asmáticos de menor edad, mientras que la RSC con pólipos nasales está asociada más al asma grave y el inicio del asma es más tardío29,30. La gravedad de la patología nasosinusal y la del asma están relacionadas y numerosos estudios indican que la falta de tratamiento de la rinitis o RSC tiene consecuencias en un peor control31 y mayor riesgo de exacerbación8 del asma. ASMA GRAVE, PÓLIPOS NASALES E INTOLERANCIA A AINEs El asma grave se presenta asociado con la forma más grave de patología nasosinusal: la RSC con pólipos nasales. Este hecho junto

con una mayor prevalencia de no atopia y del inicio tardío del asma en estos pacientes sugieren una fisiopatología o mecanismo subyacente distintivo frente a otros tipos de asma29,32. Por otra parte, el asma exacerbado por AINEs es una característica asociada al asma grave. Aunque esta asociación asma, pólipos e intolerancia a los AINES ya es conocida desde hace décadas19, los estudios actuales corroboran y destacan esta asociación con el asma más grave. En un estudio reciente realizado en España y América Latina (Estudio IRIS-ASMA), la intolerancia a los AINEs aparece asociada significativamente al asma grave (OR: 7,8: p < 0,05) pero también asociada a la poliposis nasal (OR: 9,05; p < 0,001). Estas evidencias señalan la intolerancia a los AINEs o EREA como un marcador clínico para el asma grave y para la RSC con pólipos nasales y, por tanto, en un marcador clínico de gravedad de la vía respiratoria única33.

Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales

TRATAMIENTO Tratamiento del asma con rinitis alérgica (RA) La revisión de 2010 del documento ARIA1 evidencia el uso de los anti-H1 y los corticoides intranasales como las piedras angulares del tratamiento de la RA. Estos tratamientos no están indicados para los síntomas del asma, si bien un metaanálisis reciente valida a los corticoides intranasales34 como responsables de un efecto beneficioso tanto en el control como en la prevención de las exacerbaciones del asma. Existen además una serie de terapias que son comunes tanto para la RA como para el asma alérgicos: las medidas de evitación alergénica, los antagonistas de los receptores de antileucotrienos (montelukast), los anticuerpos monoclonales anti-IgE (omalizumab) y la inmunoterapia específica subcutánea o sublingual. La necesidad del tratamiento de la rinitis en el paciente con asma viene dada por la correlación entre la gravedad del asma y la rinitis y por numerosos estudios que indican que la falta de tratamiento de la rinitis o rinosinusitis tiene consecuencias en un peor control31, 35 y mayor riesgo de exacerbación8 del asma. Recientemente ha aparecido un nuevo tratamiento, MP2902 o formulación intranasal de propionato de fluticasona y azelastina, de la rinitis alérgica y no alérgica sobretodo de moderada a grave, que ha roto el techo de eficacia hasta ahora en manos de los corticoides intranasales36, 37. No obstante todavía no hay estudios que validen su eficacia en el tratamiento del asma concomitante. Tratamiento del asma con rinosinusitis crónica y pólipos nasales (RSCcPN) El tratamiento de la RSC adolece de la hetereogeniedad de esta enfermedad, la falta de definiciones uniformes durante años, y la todavía incompleta comprensión de las patologías subyacentes. Actualmente el documento

de consenso EPOS26 proporciona la estrategia terapéutica más comprensible y ordenada a raíz de las nuevas definiciones en el diagnóstico y gravedad de estas enfermedades que ha aportado este documento. Algunos tratamientos son comunes con el del asma. Otro documento de consenso más reciente38 actualiza las mismas bases de tratamiento adaptadas al conocimiento más reciente. Tratamiento médico Corticoides intranasales Los corticoides intranasales son útiles en las RSC estando su eficacia y recomendación avaladas por el elevado nivel de evidencia y siendo considerados como la piedra angular del tratamiento de primera línea y de mantenimiento, tanto pre como postquirúrgico. Tan importante como el fármaco parece ser la forma de administración. Las gotas nasales de corticoides intranasales con una adecuada posición tras su administración suman en la eficacia del tratamiento39. Los ciclos cortos con corticoides orales pueden ayudar a controlar la enfermedad40, sobretodo en caso de exacerbaciones. Antibióticos sistémicos Su utilidad es reconocida en las exacerbaciones, como la recomendación de amoxicilinaclavulánico como tratamiento antimicrobiano empírico en la rinosinusitis bacteriana aguda. Sin embargo, en ausencia de exacerbación en la RSC se ha usado antibiótico con resultados no concluyentes (a excepción de la doxiciclina), principalmente en aquellos pacientes con drenaje purulento e infección documentada por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y otros patógenos. Respecto a los pacientes con RScPN, un tratamiento con doxiciclina durante 20 días demostró una mejoría en la reducción del tamaño de los pólipos41. El tratamiento prolongado (> 4 semanas) con macrólidos en forma prolongada y a bajas dosis, como en el caso del asma, se propuso inicialmente para la RSCsPN y posteriormente también para la RSCcPN, con resultados controvertidos42.

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Tratamientos coadyuvantes Los lavados con soluciones salinas isotónicas o hipertónicas proporcionan una mejoría adicional43. No hay evidencia ni están recomendados otros tratamientos como los descongestionantes nasales ni los mucolíticos. Sin embargo, las terapias de factores o comorbilidades asociadas pueden contribuir al rédito del tratamiento global. Esto incluye el uso de antihistamínicos, las medidas de evitación ambiental, la inmunoterapia específica en pacientes con RA concomitante, y el uso de anti-H2 e inhibidores de la bomba de protones para pacientes con reflujo gastroesofágico. En los asmáticos con EREA, la desensibilización al ácido acetilsalicílico seguida de la toma diaria del mismo ha comprobado un cierto beneficio sobre los pólipos nasales y el control del asma44, pero el hecho que los estudios no sean aleatorizados y a menudo con pocos pacientes45 hace que solo esté indicada cuando el paciente precisa de tratamiento crónico con AINEs (patología reumática, dolor crónico o enfermedad cardiovascular)46. Tratamientos opcionales: terapias biológicas Dos terapias biológicas aplicadas con éxito al asma se han mostrado igualmente eficaces y seguras en el tratamiento de la RSCcPN: los anticuerpos monoclonales recombinantes humanizados anti-IgE y los anticuerpos antiinterleuquina (IL-5). • Anticuerpos monoclonales anti-IgE El omalizumab ha sido probado con éxito para el asma alérgico que no responde a la terapia habitual, y con niveles de IgE en suero entre 30 y 1.500 kU/L. Por otra parte se han demostrado unos niveles elevados de IgE en las secreciones nasales, el tejido del pólipo y en el suero de los pacientes con RSC con pólipos nasales47, que parece claro debido a una producción local de IgE en el tejido del pólipo nasal inducido principalmente por los superantígenos del estafilococo16 y en todo caso independiente de la atopia. Algunos estudios con omalizumab para el asma coexistente ha mostrado mejoría de

los síntomas del asma y también de los síntomas nasales debidos a la RSCcPN, con reducción del tamaño de los pólipos, el número de intervenciones y la necesidad de tratamiento con corticoides48. En los pacientes con asma con pólipos nasales, omalizumab podría aportar un beneficio clínico adicional especialmente tras la cirugía en estos pacientes, tanto en el bronquio como en la nariz. • Anticuerpos monoclonales anti IL-5 La IL-5 es uno de los más importantes inductores de la inflamación eosinofílica en la vía respiratoria. Sus niveles en secreciones nasales y en el tejido del pólipo nasal están elevados. Dos ensayos clínicos aleatorizados con reslizumab49 y mepolizumab50 han demostrado su eficacia en la reducción de la inflamación eosinofílica y reducción del tamaño de los pólipos, de tal manera que EPOS26 los recoge en las recomendaciones (grado A) para el tratamiento de pacientes con RSCcPN. • Anticuerpos monoclonales anti IL-4Ra Recientemente se está investigando en un nuevo anticuerpo monoclonal, dupilumab, dirigido contra el receptor alfa de la IL-4, común al de la IL-13, para el tratamiento combinado de la poliposis nasal y el asma51. Tratamiento quirúrgico Se acepta que la intervención quirúrgica debe tenerse en cuenta en la rinosinusitis crónica sintomática que no responde al tratamiento médico adecuado. Los recientes avances de la endoscopia nasal y la tomografía computarizada (TC) han impulsado el progreso de la cirugía endoscópica intranasal principalmente que han permitido al cirujano rápidas y precisas disecciones con preservación de la mucosa. Se ha reconocido que la obstrucción del complejo ostiomeatal (COM) es un factor crítico en la etiología de la RSC sin pólipos nasales (RSCsPN) pero en la RSC con pólipos nasales (RSCcPN) es la inflamación el factor etiológico y pronóstico de su evolución y, por

Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales

RA RSC

RAL

Evaluación diagnóstica

Asma EPOC

PN RSA RNA

BQ Estrategia terapéutica unificada

FIGURA 7. Entidades nosológicas implicadas en la vía respiratoria única. Además del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las bronquiectasias (BQ) y la fibrosis quística (FQ) pueden asociarse a diferentes enfermedades de la vía respiratoria superior como rinitis alérgica (RA), rinitis alérgica local (RAL), rinitis no alérgica (RNA), rinosinusitis aguda (RSA) o rinosinusitis crónica (RSC) con o sin pólipos nasales (PN). Para su manejo conjunto es necesario realizar una evaluación diagnóstica completa junto a una estrategia terapéutica unificada (Figura adaptada de la referencia 58 con permiso).

tanto, la estrategia médica antiinflamatoria es obligatoria. El tratamiento quirúrgico debe considerarse como adjunto al tratamiento médico de la RSC, más que como un procedimiento estándar al menos en la mayoría de los pacientes si no en todos. Varios estudios muestran que tanto el tratamiento médico como quirúrgico mejoran la RSC. En una revisión de Cochrane52 se indicaba que el tratamiento quirúrgico no aportaba un beneficio adicional al tratamiento médico en la RSCsPN, y en otro estudio más reciente53 se demostraba que la cirugía endocópica nasal comportaba una mayor calidad de vida que el tratamiento médico tanto en la RSC sola con o sin pólipos nasales. En cuanto al tratamiento quirúrgico en los pacientes asmáticos con RSC y su efecto sobre la evolución del asma, ha sido motivo de investigación en numerosos estudios en la última década; el más notable y reciente54, comparando el resultado del tratamiento médico y quirúrgico en 90 asmáticos con RSC con y sin pólipos nasales, mostró que tanto el tratamiento médico como el quirúrgico comportaba una mejoría

objetiva y subjetiva del asma sobre todo de su control, pero la mejoría fue más mantenida y estable con el tratamiento médico, especialmente en los asmáticos con pólipos nasales. Algunos pacientes asmáticos pueden empeorar tras la cirugía55, lo que se atribuye a un cambio en el perfil y liberación de citoquinas y de leucotrienos56, por este motivo se recomienda la administración de corticoides orales y quizás de antileucotrienos en los pacientes que vayan a someterse a una cirugía de la vía respiratoria superior. OBJETIVOS PARA LOS PRÓXIMOS AÑOS PARA UN TRATAMIENTO INTEGRAL DE LA VÍA RESPIRATORIA El concepto de “vía respiratoria única” no es exclusivo del asma con la rinitis o la RSC. Otras enfermedades (Fig. 7) han mostrado también una elevada comorbilidad con patología nasosinusal, como en el caso de los pacientes con bronquiectasias57, fibrosis quística y EPOC

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ien

gu im

Rinitis alérgica Asma alérgica/no alérgica Intolerancia AINEs EPOC Bronquiectasias Fibrosis quística

Neumología Alergología

Atención Primaria Pediatría

Rinitis no alérgica Rinosinusitis aguda Rinitis alérgica Endoscopia nasal Asma alérgica Pólipo unilateral Intolerancia AINEs Vía EPOC Falta de control única Complicaciones Bronquiectasias Indicación cirugía Fibrosis quística respiratoria Seguimiento

ORL

Rinitis no alérgica, rinosinusitis aguda o crónica, poliposis nasal, pólipo unilateral, endoscopia nasal, falta de control, complicaciones, indicación cirugía

FIGURA 8. Manejo multidisciplinario de la vía única. La vía respiratoria es un ámbito común entre varias especialidades médicas. Idealmente los diferentes especialistas implicados (alergólogos, especialistas ORL, médicos de atención primaria o de familia, neumólogos o pediatras) deberían colaborar en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento para conseguir un manejo integral de estos pacientes (Figura adaptada de la referencia 58 con permiso).

que presentan síntomas nasales asociados, rinitis y RSC en proporción más elevada que la población sana (Fig. 7). Y como ocurre con el asma, las enfermedades nasosinusales asociadas, la rinitis alérgica y no alérgica y especialmente la RSC sin/con pólipos nasales tienen un enorme impacto sobre la calidad de vida y quizás mayor aún que el propio asma, con una gravosa interferencia sobre el rendimiento escolar y la producción laboral, es decir con la calidad de vida relacionada con la salud. El coste socioeconómico de estas enfermedades es, por tanto, muy importante aunque no ha sido debidamente evaluado. Aún por encima de estas consideraciones, el principal objetivo en el manejo de estas enfermedades es el de realizar una evaluación diagnóstica y un tratamiento global de la vía respiratoria para obtener un mejor control de la enfermedad broncopulmonar así como de la nasosinusal. Con este objetivo, los protocolos y las guías de tratamiento deberían incluir simultáneamente las terapias indicadas para el asma y también para la enfermedad nasosinusal que se acompañe, es decir, un tratamiento integral de la vía respiratoria, como

han empezado a incluir tímidamente algunas guías de tratamiento del asma37, y facilitar el manejo multidisciplinar que precisan estos pacientes58 (Fig. 8). BIBLIOGRAFÍA 1. Bousquet J, N Khaltaev, A Cruz, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy. 2008; 63(Suppl 86): 8-160. www.whiar.org 2. Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe. Eur Respir J. 2004; 24: 758-64. 3. Boulet LP, Turcotte H, Boutet M, Montminy L, Laviolette M. Influence of natural antigenic exposure on expiratory flows, methacholine responsiveness, and airway inflammation in mild allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 1993; 91: 883-93. 5. Bousquet J, Annesi-Maesano I, Carat F, et al. Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group. Clin Exp Allergy. 2005; 35: 728-32.

Asma y vía respiratoria superior: rinitis, rinosinusitis y pólipos nasales

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Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento

A. Trisán Alonso, A. López Viña

INTRODUCCIÓN Tanto el asma como el tabaquismo presentan una prevalencia muy elevada en la población general. Según la Encuesta Nacional de Salud revisada en Junio de 2015, fuman a diario el 24% de la población española mayor de 15 años, el 3% son fumadores ocasionales y un 19% se declaran como exfumadores. En el Estudio Europeo de Salud Respiratoria1, en nuestro país se objetivaron unas tasas de prevalencia de asma que variaban entre el 1,7% en Oviedo y el 4,7% en Albacete. Aunque la información acerca de la prevalencia conjunta es más escasa, se estima que alrededor de la mitad de los asmáticos adultos son fumadores o lo han sido2,3. Probablemente, la concurrencia de ambos factores favorece el desarrollo de una fisiopatología compleja de la enfermedad inflamatoria de la vía aérea, cuya expresión patológica y clínica parece ser diferente a la de los asmáticos no fumadores. TABAQUISMO COMO FACTOR INDUCTOR DE ASMA Desarrollo de asma en fumadores Múltiples estudios han demostrado tanto en adolescentes como adultos, que el tabaquismo

es un factor de riesgo para desarrollar asma4,5. Es más, adultos no fumadores sin historia previa de asma expuestos a tabaquismo pasivo tienen mayor riesgo de desarrollar asma. Gilliland y cols.4, en una cohorte prospectiva de 2.609 niños sin historia previa de asma ni sibilancias, identificaron que los fumadores de ≥ 300 cigarrillos al año presentaban un RR 3,9 (IC 95%; 1,7-8,5) para desarrollar asma en comparación con los no fumadores, siendo el riesgo aún mayor en no alérgicos y en aquellos que habían estado expuestos al humo del tabaco durante la gestación (RR 8,8; IC95%; 3,2-24). Desarrollo de asma en nacidos de embarazadas fumadoras Se sabe que el efecto del tabaquismo materno durante el embarazo (MSP) aumenta el riesgo de desarrollar asma y sibilancias en la infancia, aunque los mecanismos subyacentes permanecen aún desconocidos. Varios trabajos6-8 han evidenciado un riesgo que varía entre 1,65 y 1,87 a favor del desarrollo de asma en niños expuestos al MSP. Hollams y cols.9, en un estudio de 1.129 pacientes, demostraron que el MSP y la consiguiente exposición postnatal al humo del tabaco aumentaban el riesgo de asma y sibilancias en la infancia, lo cual persiste en la adolescencia. El MSP se asoció fuertemente con un descenso de la función pulmonar, así como con un aumento del riesgo de padecer asma (OR 1,84; IC95%; 1,16-2,02; p= 0,01), sibilancias (OR 51

A. Trisán Alonso, A. López Viña

la neutrofilia e inversa con el valor del FEV110, además de asociarse a corticorresistencia, mientras que el TNFα se asocia con la actividad metaloelastasa del macrófago13. Según múltiples estudios, los fumadores presentan valores de FeNO menores que los no fumadores, y estos valores aumentan cuando abandonan el hábito tabáquico, aunque no lleguen a alcanzar los valores de referencia14,15. Esto es debido, en parte, a que los cigarrillos contienen un gran número de radicales libres prooxidantes que generan una disminución de la bioactividad del NO, y a que los fumadores presentan un déficit de la síntesis de un cofactor necesario para la producción del NOS endotelial, la tetrahidrobiopterina, favoreciendo la síntesis de moléculas superóxido que contribuyen al estado de estrés oxidativo16.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE PACIENTES CON ASMA Y FUMADORES

Efectos del tabaquismo sobre el control del asma Diferentes trabajos constatan que los asmáticos fumadores tienen más síntomas, peor calidad de vida, mayor uso de medicación de rescate, mayor número de exacerbaciones17,18 y precisan más hospitalizaciones y visitas a Urgencias19-22, que los asmáticos no fumadores. En general, la gravedad del asma es mayor en asmáticos fumadores. Se sabe que los pacientes asmáticos que fuman tienen mayor mortalidad y morbilidad que aquellos que no fuman23,24. En niños con asma, el tabaquismo pasivo se asocia a una peor puntuación en el cuestionario de síntomas, más exacerbaciones, mayor necesidad de uso de medicación de rescate y más hospitalizaciones25. En adultos con asma expuestos al tabaquismo pasivo se ha demostrado un peor control de síntomas, peor calidad de vida, peor función pulmonar y mayor uso de recursos sanitarios26. Por todo lo expuesto con anterioridad, el abandono del tabaquismo es un componente fundamental en el manejo de los pacientes asmáticos fumadores, para facilitar alcanzar el control de la enfermedad.

Efectos inflamatorios del tabaco El humo del tabaco provoca una mayor infiltración de células inflamatorias en las vías aéreas, con un aumento de linfocitos T, principalmente CD8+ y macrófagos (CD68+). En el esputo de los fumadores se encuentra un aumento del número de neutrófilos y una disminución del número de eosinófilos10. Aunque también hay asmáticos no fumadores con aumento de la neutrofilia en esputo, y fumadores con patrón eosinofílico. El humo del tabaco produce una hipersecreción mucosa tanto en asmáticos fumadores como no fumadores11 debido al aumento de los neutrófilos, responsables de la destrucción alveolar y estimulación de la producción de moco mediante la secreción de diferentes proteinasas. Por otro lado, se ha detectado un aumento de algunos mediadores inflamatorios como la IL-4, IL8 y el TNFα en las secreciones bronquiales de asmáticos fumadores 2,12. La IL-8 guarda relación directamente proporcional con

1,77; IC95%; 1,14-2,75; p= 0,011), pero no con hiperreactividad bronquial (p= 0,37) ni mayor riesgo de atopia (p= 0,59). Aunque el MSP se asoció con un descenso de la función pulmonar, en el análisis posterior ajustado se demostró que este descenso en la función pulmonar no fue el responsable de que el MSP se asocie a un mayor riesgo de padecer asma en la adolescencia. Es más, para tratar de evaluar si podría haber diferencias entre el MSP con o sin exposición postnatal al humo del tabaco, Neuman y cols.8 realizaron un estudio prospectivo de 21.600 niños donde demostraron que el MSP aumenta el riesgo de desarrollar asma y sibilancias en niños que no fueron expuestos al humo del tabaco después del nacimiento.

3.000 2.000 1.000

FEV1 (ml)

4.000

Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento

No asmáticos no fumadores Asmáticos no fumadores No asmáticos fumadores Asmáticos fumadores 20

Edad (años)

Efectos del tabaquismo sobre la función pulmonar Aunque el humo del tabaco no actúe como irritante agudo en todos los pacientes, fumar un cigarrillo puede provocar una broncoconstricción aguda. En algunos fumadores asmáticos la exposición al humo del tabaco se relaciona con un mayor grado de hiperrespuesta bronquial inmediata y con una peor función pulmonar basal, lo que sugiere una respuesta inflamatoria diferente a la de los pacientes con asma no fumadores27. El efecto del tabaquismo sobre la pérdida progresiva de función pulmonar en la EPOC está bien establecida, mientras que en el asma existen menos estudios. Esto es debido a que la mayor parte de estudios en asma excluyen a pacientes fumadores. Varias publicaciones han sugerido que la exposición prolongada al humo del tabaco conduce a una mayor pérdida de la función pulmonar en pacientes asmáticos28. El Estudio Cardiológico de la ciudad de Copenhague29 incluía la determinación del FEV1 de pacientes asmáticos durante un periodo de seguimiento de 15 años, demostrando un caída mayor del FEV1 en fumadores que en los no

FIGURA 1. Caída del FEV1 en varones relacionada con la edad, según diferentes modelos lineales (Extraído de: James AL, Palmer LJ, Kicic E et al. Decline in lung function in the Busselton Health Study: the effects of asthma and cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:109-114).

fumadores (varones entre 40-49 años, caída del FEV1 anual de 33 ml vs 58 ml en no fumadores, p < 0,001) (Fig. 1). El aumento de neutrófilos también puede contribuir a la hipersecreción mucosa, lo cual es otro factor de riesgo independiente para la pérdida acelerada de la función pulmonar30. La exposición continua al humo del tabaco conduce a una respuesta inflamatoria y de remodelado en la vía aérea de los asmáticos, que también puede explicar el descenso de la capacidad pulmonar y la mayor gravedad de la LCFA (limitación crónica al flujo aéreo)31. Insensibilidad a glucocorticoides (GC) El tabaquismo provoca cierta resistencia a los glucocorticoides inhalados (GCI) y a los glucocorticoides orales, y esto constituye un factor añadido para un peor control sintomático, pérdida de función pulmonar y un mayor número de exacerbaciones, en comparación con los asmáticos no fumadores. Se han propuesto varios mecanismos para intentar explicar la resistencia a los GC observada en estos pacientes32: • El humo del tabaco produce una hipersecreción mucosa tanto en asmáticos fuma-

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dores como no fumadores. El exceso de moco existente en la vía aérea de asmáticos fumadores podría deteriorar o dificultar la unión de los GC a las células diana. Aunque el aumento de la dosis de GCI puede revertir parcialmente esta insensibilidad, la evidencia disponible en los ensayos clínicos demuestra que esta insensibilidad persiste independientemente de la vía de administración y del tipo de GCI. • Hay dos isoformas del receptor de GC: la isoforma predominante α que es la única capaz de unirse a la hormona, y por tanto realizar funciones de activación o represión; y la isoforma β no funcional que es incapaz de unirse a la hormona. Existen estudios donde la proporción de las isoformas α/β del receptor de glucocorticoides está disminuida en células mononucleares de sangre periférica de pacientes asmáticos fumadores en comparación con no fumadores; lo cual sugiere que la sobreexpresión de la isoforma β puede disminuir la respuesta a los GC al actuar como un inhibidor de la isoforma activa por un mecanismo competitivo, reduciendo la eficacia de los GC. • Los GC reducen la transcripción de los genes inflamatorios en parte debido al reclutamiento de las histonas deacetilasa 2 (HDAC-2). El humo del tabaco disminuye la actividad in vitro de las HDAC-2, y también se han encontrado niveles reducidos en los macrófagos alveolares de fumadores, lo cual puede conducir a un aumento de la expresión génica inflamatoria y a una disminución de la sensibilidad a los GC en asmáticos fumadores33. Los fumadores tienen descenso de la actividad de las HDAC-2 en los macrófagos alveolares, posiblemente como resultado de un “estrés nitrosativo”, que puede conducir a un aumento de la expresión génica inflamatoria y disminución de la sensibilidad a los GC. • Los fumadores con función pulmonar normal presentan un aumento de la expresión

p65, la subunidad mayoritaria del factor nuclear-κB (NF-κB), en el epitelio bronquial en comparación con no fumadores. NF-κB se asocia con la inducción de múltiples citoquinas inflamatorias, incluyendo IL-8 y TNFα. Los receptores de los GC (GR) pueden bloquear la señal NF-κB. Este disbalance entre la función GRα y el aumento de la activación NF-κB puede conducir a la resistencia a los GC34. ASMA Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA: SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO Concepto En el año 1958, el simposio CIBA35 definió las características diferenciales de las patologías más comunes incluidas dentro de enfermedades pulmonares obstructivas: el asma, la bronquitis crónica y el enfisema. Poco después, en el año 1960, Orie y cols. establecieron lo que posteriormente se denominaría hipótesis holandesa36, que postulaba que el asma, la bronquitis crónica (BC) y el enfisema eran variables de una misma enfermedad. Desde entonces numerosos estudios han tratado de averiguar si asma y EPOC son dos enfermedades diferentes o forman parte de una misma entidad. Pero, existe suficiente evidencia que demuestra que, aunque tuviesen una base genética y fisiopatológica común, se trata de dos enfermedades distintas. El asma y la EPOC son dos enfermedades muy prevalentes que pueden coexistir en un mismo paciente. Así, recientemente se ha acuñado el término de síndrome de solapamiento para referirse a los pacientes fumadores que tienen limitación crónica al flujo aéreo y características comunes de ambas enfermedades, aunque no existe un consenso o una definición unificada establecida para estos pacientes. De hecho, existe gran variabilidad en las definiciones existentes en la

Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento

literatura37, siendo los criterios diagnósticos utilizados muy diferentes. La GEMA38 define el síndrome de solapamiento asma-EPOC como “la existencia de una obstrucción poco reversible del flujo aéreo, en un paciente fumador o exfumador, que cursa con manifestaciones clínicas de asma asociadas a broncodilatación positiva o hiperrespuesta bronquial o eosinofilia sistémica o bronquial”. Prevalencia La prevalencia exacta es desconocida. Esto es debido a que no existe una definición consensuada, y a que la mayoría de los ensayos clínicos excluyen a pacientes que comparten las dos enfermedades. Es más, la mayor parte de los estudios de pacientes con asma excluyen a aquellos pacientes con una historia de tabaquismo > 10 paq/año, y los estudios de pacientes con EPOC excluyen a aquellos pacientes que tengan una prueba broncodilatadora positiva. En la cohorte COPDGene se determinó una prevalencia del 12%39. Aunque existen estudios en pacientes con EPOC que determinan una prevalencia de asma entre el 13-55%, y estudios de asma con una prevalencia de EPOC del 25%40. Fisiopatología y evolución natural Existen pacientes con asma con LCFA y un patrón neutrofílico, y existen pacientes con EPOC con eosinofilia con mejor respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Hasta 2/3 partes de los pacientes con EPOC presentan hiperreactividad bronquial (HRB)41. Según el estudio SAPALDIA42, en el que se demostró que el 17% de la población general tenía HRB (estando el 50% de ellos asintomáticos), la HRB era un factor de riesgo para desarrollar asma y EPOC. Numerosos trabajos39,43 han demostrado que los pacientes que presentan las dos enfermedades tienen más síntomas, mayor número de exacerbaciones y más graves, mayor número de hospitalizaciones y mayor uso de recursos sanitarios.

En el estudio PLATINO44, los pacientes con síndrome de solapamiento presentaron el doble de riesgo para padecer más exacerbaciones y precisar más hospitalizaciones (RR 2,11 con IC95% 1,08-4,12) que los pacientes que tenían asma y EPOC por separado. Díaz-Guzmán y cols.45, en un estudio de 15.203 pacientes, encontraron un 2,7% de pacientes con asma-EPOC, los cuales presentaban mayor mortalidad que los pacientes con EPOC o con asma (RR 1,45 vs 1,28 vs 1,04, respectivamente). Diagnóstico Dado que las dos enfermedades pueden compartir síntomas, en la práctica clínica a veces no resulta fácil diferenciar asma y EPOC. Ningún síntoma es específico, ni tampoco ninguna alteración funcional ni patrón inflamatorio. Existe asma con LCFA, y existe EPOC con HRB46,47. Hay una serie de características que nos pueden orientar al diagnóstico de estas dos entidades (Tabla 1). Las diferentes guías de práctica clínica han establecido múltiples criterios para su diagnóstico. La GesEPOC estableció, en el año 2012 en un consenso48, que en pacientes con EPOC, para el diagnóstico del fenotipo mixto eran necesarios 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 menores de los siguientes: • Criterios mayores: prueba broncodilatadora muy positiva: FEV1 ≥ 15% y > 400 ml, eosinofilia en esputo e historia previa de asma. • Criterios menores: prueba broncodilatadora: FEV1 ≥ 12% y > 200 ml en 2 visitas, aumento de la IgE total e historia previa de atopia. La GEMA 4.038 establece un algoritmo que se inicia con la demostración de una obstrucción al flujo aéreo tras broncodilatador en un paciente fumador o exfumador (con un índice acumulado de más de 10 paq/año). Además de los síntomas de asma y de una LCFA demostrada en al menos 2 visitas consecutivas como mínimo y que

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TABLA 1. Características clínicas y patológicas de asma y EPOC. Asma

EPOC

• Inicio de síntomas generalmente antes de los 35 años. • Historia familiar de atopia (rinitis, eccema). • Variabilidad de síntomas con empeoramiento nocturno. • Obstrucción reversible o poco reversible. • DLCO normal o aumentada. • Aumento de eosinófilos en la vía aérea. • Respuesta inflamatoria LT CD4. • Aumento de IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNFα y GMCSF.

• Inicio de síntomas generalmente después de los 40-50 años. • Historia de tabaquismo (IA > 20 paq./año). • Clínica con empeoramiento progresivo. • Disnea de esfuerzo. • LCFA no reversible (FEV1/FVC < 70%). • Puede cursar con descenso de DLCO. • Aumento de neutrófilos y macrófagos en la vía aérea. • Respuesta inflamatoria LT CD8. • Aumento de IL-8, MMP-9, TNFα y TGFβ-1.

DLCO: Capacidad de difusión de monóxido de carbono; IA: Indice acumulado; LT: Linfocitos T; LCFA: Limitación crónica al flujo aéreo.

se mantiene tras una pauta corta de glucocorticoides orales, se debe demostrar que existe una prueba broncodilatadora positiva, hiperrespuesta bronquial o inflamación eosinofílica (eosinofilia en esputo > 3% o FeNO > 50 ppb). No existe ningún biomarcador específico del síndrome de solapamiento asma-EPOC, aunque algunos estudios recientes 49,50 han demostrado que la determinación de la proteína A del surfactante (SP-A), mieloperoxidasa (MPO), lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y el receptor soluble para productos finales de glicación avanzada (sRAGE) en esputo y suero pueden ser útiles para diferenciar estas enfermedades. Iwamoto y cols.49 encontraron que la NGAL está aumentada en pacientes con síndrome de solapamiento, en comparación con pacientes con EPOC o con asma. Tratamiento El objetivo principal del tratamiento debe ser disminuir las exacerbaciones, y en segundo lugar mejorar la sintomatología y la función pulmonar. En todos los pacientes se debe recomendar el abandono del consumo de tabaco, y se deben utilizar fármacos como terapia sustitutiva de nicotina si es necesario.

El pilar fundamental del tratamiento del asma son los GCI, y el pilar fundamental del tratamiento de la EPOC son los broncodilatadores. Por tanto, el tratamiento recomendado para el síndrome de solapamiento asma-EPOC es la combinación de GCI con b-agonistas de acción prolongada (LABA). La dosis de GCI debe ser la dosis mínima clínicamente eficaz para lograr este fin, pero evitando el riesgo de neumonía asociada a esteroides. El tiotropio ha demostrado en varios metaanálisis que disminuye el número de exacerbaciones y mejora la función pulmonar, tanto en pacientes con EPOC como con asma51. Por el momento no existe evidencia acerca del uso de otros anticolinérgicos disponibles como el glicopirronio o el aclidinio. El Roflumilast ha demostrado mejoría en los pacientes con LCFA, criterios clínicos de BC, FEV1 < 50% y exacerbaciones frecuentes, en pacientes que tienen un mal control a pesar de estar en tratamiento con la triple terapia. La GEMA 4.038 recomienda un tratamiento escalonado, usando una combinación de GCI más LABA en primer lugar, y según respuesta ir añadiendo tiotropio y/o roflumilast. Se desconoce la utilidad de los fármacos biológicos en estos pacientes, puesto que los

Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento

estudios disponibles son en pacientes asmáticos no fumadores52. En el momento actual, no se conoce si otros tratamientos pueden estar indicados en estos pacientes, por lo que son necesarios más estudios que investiguen otras posibilidades terapéuticas. BIBLIOGRAFÍA 1. Grupo Español del Estudio Europeo en Asma. Estudio europeo del asma Prevalencia de hiperreactividad bronquial y asma en jóvenes en 5 regiones de España. Med Clin. (Barc) 1996; 106: 761-7. 2. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J. 2004; 24: 822-33. 3. Fueyo A, Ruiz MA, Ancochea J, Guilera M, Badia X; ESCASE Group. Asthma control in Spain. Do season and treatment pattern matter? The ESCASE study. Respir Med. 2007; 101: 919-24. 4. Gilliland FD, Islam T, Berhane K, Gauderman WJ, McConnell R, Avol E, et al. Regular smoking and asthma incidence in adolescents. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 1094-100. 5. Polosa R. An overview of chronic severe asthma. Intern Med J. 2008; 38: 190-8. 6. Strachan DP, Butland BK, Anderson HR. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ. 1996; 312: 1195-9. 7. Ehrlich RI, Du Toit D, Jordaan E, Zwarenstein M, Potter P, Volmink JA, et al. Risk factors for childhood asthma and wheezing. Importance of maternal and household smoking. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154: 681-8. 8. Neuman Å, Hohmann C, Orsini N, Pershagen G, Eller E, Kjaer HF, et al.; ENRIECO Consortium. Maternal smoking in pregnancy and asthma in preschool children: a pooled analysis of eight birth cohorts. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 1037-43. 9. Hollams EM, de Klerk NH, Holt PG, Sly PD. Persistent effects of maternal smoking during pregnancy on lung function and asthma in adolescents. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 401-7.

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Asma, tabaquismo y síndrome de solapamiento

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Asma y trastornos del sueño

J. Serrano Pariente

INTRODUCCIÓN

ASMA NOCTURNA Y SUEÑO

El asma y el sueño presentan una estrecha relación bidireccional, en la que ambos se influyen mutuamente. Mientras que la calidad y cantidad del sueño frecuentemente se ven reducidas en los pacientes con asma, también es habitual que esta enfermedad empeore clínica y funcionalmente durante la noche, cuando los pacientes duermen. Las causas por las que se producen estos hechos abarcan desde los cambios fisiológicos en la función respiratoria asociados al ritmo sueño-vigilia hasta los efectos adversos de algunos tratamientos farmacológicos para el asma, pasando por cambios ambientales nocturnos o los propios trastornos respiratorios del sueño (TRS). Esa influencia mutua, además, suele verse inducida o mediada por la coexistencia de algunas comorbilidades frecuentemente asociadas tanto al asma como a los TRS, como la rinitis, la obesidad, el reflujo gastroesofágico (RGE) o el tabaquismo. El conocimiento de los mecanismos y situaciones implicados en la mutua relación entre asma y sueño es, por tanto, un requisito necesario a la hora de diseñar una correcta estrategia terapéutica que permita controlar el asma, y otras patologías eventualmente asociadas, a la vez que mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Interacción entre asma y sueño: posibles mecanismos etiológicos Las causas por las que el asma puede empeorar por la noche son numerosas y de naturaleza muy variada1,2. Abarcan desde los cambios fisiológicos producidos en la vía aérea (aumento de la resistencia al flujo aéreo, incremento de la hiperrespuesta bronquial) y en la mecánica pulmonar (reducción de los volúmenes pulmonares), tanto por el ritmo circadiano como por el propio sueño, hasta trastornos respiratorios del sueño como el síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) o digestivos como el RGE. Los cambios hormonales, como la reducción del cortisol plasmático, o las variaciones nocturnas del sistema nervioso neurovegetativo (aumento del tono parasimpático en la vía aérea, reducción de la actividad del sistema nervioso no adrenérgico-no colinérgico y del catecolaminérgico) también explican parte de los efectos del sueño sobre la sintomatología del asma. Durante la noche, además, se producen cambios ambientales (descenso de la temperatura del aire inhalado, exposición a neumoalergenos a partir de la ropa de cama) e inflamatorios (incremento global de los leucocitos y también de los neutrófilos y eosinófilos en la vía aérea) que podrían condicionar un empeoramiento 61

J. Serrano Pariente

del asma. Finalmente, varios estudios genéticos han relacionado determinados polimorfismos del gen del receptor b2-adrenérgico (como la sustitución de glicina por arginina en el codón 16) con una mayor predisposición para padecer asma nocturna3. Asma nocturna. Prevalencia e implicaciones en la morbi-mortalidad del asma La presencia de síntomas nocturnos de asma es muy frecuente y puede estar subestimada. En el estudio de Raherison y cols.4, el 42% de los 13.493 pacientes incluidos con asma persistente refería tos o disnea nocturnas, al menos una vez al mes, y hasta un 80,8% las presentaba en alguna ocasión. Sorprendentemente, el 75% de ellos no refería espontáneamente nunca o casi nunca esos síntomas a su médico. Tampoco los mencionaba el 43% de los asmáticos que presentaban clínica nocturna a diario. En cambio, cuando los médicos preguntaban específicamente a los pacientes, el 60% de ellos refería síntomas nocturnos más de 2 veces al mes. Conviene, por tanto, interrogar sistemáticamente a los pacientes por la presencia de asma nocturna, tanto más por cuanto los asmáticos que la padecen presentan un mayor riesgo de fallecimiento –tanto por el asma como por otras causas no respiratorias5,6– y porque las exacerbaciones asmáticas graves (incluyendo los episodios de asma de riesgo vital) también son más frecuentes por la noche7,8. Asma y trastornos de inicio y mantenimiento del sueño. Implicaciones en el control del asma y la calidad de vida Las manifestaciones nocturnas del asma pueden fragmentar el sueño, dificultar su inicio y reducir su duración. En algunas series, la frecuencia con que aparecen trastornos del sueño en pacientes asmáticos dobla, de hecho, la que se aprecia en la población general9. Y aunque hay que tener en cuenta que en la mayoría de estudios la evaluación que se hace de

la calidad-cantidad del sueño en el asma es subjetiva, mediante cuestionarios administrados a los pacientes, también se ha demostrado una menor eficiencia del sueño y una mayor latencia del mismo asociada al asma mediante estudios polisomnográficos10. Esas alteraciones del sueño, por su parte, se relacionan con la gravedad y con el grado de control del asma11-13. Así, en pacientes con asma no controlada (Asthma Control Questionnaire [ACQ] ≥ 1,5) y empleando el cuestionario PSQI (Pittsburgh Sleep Quality Index), Mastronarde y cols.11 observaron que el 79% de los pacientes estudiados (n = 487) presentaban una alteración “patológica” del sueño, que se acompañaba de hipersomnia diurna en el 39% de los casos (Escala de Epworth ≥ 10). El 51% refería >3 despertares nocturnos por semana y el 45% refería insomnio, un valor netamente superior al 10-35% habitual en la población general. La presencia de alteraciones del sueño correlacionaba significativamente con el control del asma (ACQ) y con la calidad de vida de los pacientes (mAQLQ: versión reducida del Asthma Quality of Life Questionnaire). Tras 6 meses de seguimiento (habiendo añadido dosis bajas de teofilina, montelukast o placebo al tratamiento basal), las puntuaciones del PSQI y el test de Epworth mejoraron significativamente en las tres ramas del estudio. Esa mejoría en la calidad del sueño se correlacionaba con mejorías clínicamente significativas en el control del asma y en la calidad de vida (disminución e incremento, respectivamente, de ≥ 0,5 puntos en los cuestionarios ACQ y mAQLQ): por cada punto de disminución de la puntuación en el PSQI, el odds ratio (OR) para observar una mejoría clínicamente significativa de la calidad de vida prácticamente se doblaba, mientras que aumentaba en un 50% la probabilidad de una mejoría significativa en el control del asma. En pacientes con asma grave procedentes del SARP (Severe Asthma Research Program) de EE.UU., y empleando el mismo cuestionario de calidad del sueño, Luyster y cols.12 observaron que en el 96% de los casos las puntuacio-

Asma y trastornos del sueño

nes del PSQI estaban anormalmente elevadas. También se ha comprobado que la dificultad en conciliar el sueño, los despertares nocturnos y el cansancio diurno eran más frecuentes en un grupo de pacientes con asma a medida que la enfermedad pasaba de estar totalmente controlada (Asthma Control Test [ACT] = 25) a bien controlada (ACT: 20-24) o mal controlada (ACT < 20). Mientras que los pacientes del primer grupo negaban presentar trastornos del sueño en el 70-90% de los casos, en el segundo grupo ese porcentaje descendía al 66-78%, y se reducía a un 19-30% en el tercero13. Aunque hay que señalar que el diseño de la mayoría de los estudios no permite determinar si la existencia de alteraciones del sueño es causa o consecuencia del control insuficiente del asma, en algunos trabajos, como el de Stores y cols.10, se ha observado que tras optimizar el tratamiento farmacológico del asma mejoraban tanto las alteraciones del sueño como algunas variables polisomnográficas respecto a la situación basal. La reducción de la cantidad y/o calidad del sueño, además de asociarse con una mayor expresión de los síntomas del asma12-14, también pueden afectar a la función pulmonar de los pacientes. Se ha comprobado que un aumento en la duración del sueño en asmáticos reduce (sorprendentemente) los valores de flujo espiratorio máximo (FEM) al día siguiente15. Al mismo tiempo, una noche con mala calidad de sueño era seguida por síntomas diurnos de asma más intensos15. La asociación entre asma e insomnio, por otra parte, probablemente sea responsable de la elevada proporción de hipersomnia diurna que se observa entre los sujetos con asma, hasta un 50% superior a la de la población general14. Como consecuencia de este hecho, algunos estudios han mostrado que los niños asmáticos realizan siestas diurnas con mayor frecuencia que el resto de la población infantil16. El insomnio, además, puede verse favorecido por algunos fármacos empleados en el tratamiento del asma, como los glucocorticoides orales, la teofilina o los broncodilatadores β-adrenérgicos17.

Finalmente, al valorar el impacto del asma en el sueño no debe olvidarse que la rinitis (que acompaña al asma en un elevado porcentaje de pacientes) puede, por sí misma, interferir y fragmentar el sueño, favoreciendo el desarrollo de fatiga, irritabilidad, déficit de memoria, hipersomnia diurna y depresión, a la vez que reduce sensiblemente la calidad de vida de los pacientes18. ASMA Y TRASTORNOS RESPIRATORIOS DEL SUEÑO Asma y roncopatía Prácticamente todos los estudios clínicos y epidemiológicos realizados hasta el momento (Tabla 1) han mostrado una mayor proporción de roncopatía entre los pacientes con asma en relación con el resto de la población. El porcentaje de asmáticos roncadores oscila entre el 11% (en mujeres asmáticas gestantes) y el 37%, con valores de OR de 1,5 a 3,7 respecto a los controles no asmáticos. Esa relación entre el asma y los ronquidos suele interpretarse generalmente como un mayor riesgo de padecer SAHS asociado al asma, aunque un estudio retrospectivo en población infantil mostró una menor presencia de SAHS diagnosticado por polisomnografía en los niños roncadores con diagnóstico previo de asma19. Asma y SAHS Asma y SAHS son dos entidades muy prevalentes en la población general. Entre el 5% y el 10% de la población adulta en los países desarrollados padece asma20. El SAHS, dependiendo de los criterios diagnósticos que se empleen, puede afectar al 2-4% de los hombres y al 1-2% de las mujeres en EE.UU., y al 3-6% de la población en España21,22. Siendo tan frecuentes, es inevitable que un importante porcentaje de pacientes presenten simultáneamente ambas enfermedades. Sin embargo, la vinculación entre el asma y el SAHS es mucho más

J. Serrano Pariente

TABLA 1. Principales hallazgos de los estudios que han analizado la relación entre el asma y los trastornos respiratorios del sueño. Año

Autor

Resultados

ESTUDIOS POBLACIONALES TRANSVERSALES 1993

Fitzpatrick

1478

Mayor porcentaje de roncadores en asmáticos (29%) vs. no asmáticos (9%). Mayor riesgo de sueño no reparador en asmáticos (OR: 2,03).

1996

Janson

2661

Mayor riesgo de roncopatía, hipersomnia diurna y apneas (OR: 3,7) en asmáticos vs. controles.

2001

Larsson

4648

Mayor porcentaje de apneas en asmáticos (14%) vs. no asmáticos (6,8%): OR: 2,36.

2005

Ekici

7469

Mayor riesgo de roncopatía (OR: 1,5) y de apneas (OR: 2,2) en asmáticos.

2006

Kalra

677

Mayor porcentaje de roncadores en asmáticos (37% vs. 25%).

2007

Karachaliou

1501

No hallaron diferencias significativas

ESTUDIOS POBLACIONALES LONGITUDINALES 2006

Knuiman

967

Al final del seguimiento (1981-1994), el 13% de los sujetos presentaban roncopatía habitual. Ésta se asociaba con: • Mayor riesgo de desarrollar asma (OR: 2,8) • Mayor ganancia ponderal (OR: 1,55) • inicio de hábito tabáquico (OR: 2,2)

2015

Teodorescu

81+466

Tras seguimiento en intervalos de 4 años: • Desarrollaban SAHS el 27% de los asmáticos y el 17% de los controles (RR: 1,39; controlado por IMC). • RR de desarrollar SAHS + HSD en asmáticos: 2,72 (un 18% más por cada 5 años de duración del asma

ESTUDIOS CLÍNICOS TRANSVERSALES EN ASMÁTICOS 2003

Yigla

El 95% de los pacientes con ACD presentaban SAHS (en el 50% de los casos con un RDI >15/h).

2008

Auckley

177+328

2009

Teodorescu

244

El 40% de los asmáticos presentaba un elevado riesgo de SAHS (SA-SDQ). Éste riesgo era mayor en los pacientes que recibían dosis elevadas de CI (OR: 5,4).

2009

Julien

26+26+26

La presencia de SAHS era más frecuente en los pacientes con asma grave (88%) que en los que padecían asma leve (58%) y en los controles (31%). En cambio, no se halló relación entre la gravedad del SAHS y la gravedad del asma.

2010

Teodorescu

472

La presencia de alto riesgo de SAHS (SA-SDQ) se asociaba a mal control (ACQ ≥ 1,5) del asma (OR: 2,9). .../...

Entre los asmáticos, el porcentaje de alto riesgo de SAHS (BQ) era mayor (39,5%) que entre los controles (27,2%)

Asma y trastornos del sueño

TABLA 1. (Continuación) Principales hallazgos de los estudios que han analizado la relación entre el asma y los trastornos respiratorios del sueño. Año

Autor

Resultados

ESTUDIOS CLÍNICOS TRANSVERSALES EN ASMÁTICOS 2011

Williams

200

Estudio en mujeres embarazadas. Presentaban roncopatía: • Pre-gestación: 7% en asmáticas vs. 3,3% en no asmáticas • Gestación inicial: 11% en asmáticas vs. 6,4% en no asmáticas • OR de roncopatía en asmáticas embarazadas con sobrepeso (IMC ≥ 25): 5,39.

2011

KheirandishGozal

De 92 niños con asma mal controlada, el 63% presentaba SAHS (OR: 40,9). En un seguimiento a 1 año (35 casos) tras adenoidectomía + amigdalectomía, se observaron menos exacerbaciones, menor empleo de medicación de rescate y menos síntomas de asma.

2012

Teodorescu

752

Un riesgo elevado de SAHS (SA-SDQ) se asociaba a mayor presencia de síntomas diurnos y nocturnos del asma. En pacientes diagnosticados de SAHS y tratados con CPAP, el riesgo relativo de síntomas diurnos era menor (OR: 0,46).

2013

Kim

217

El 41% de los asmáticos presentaban un elevado riesgo de SAHS (BQ). Estos pacientes presentaban peor calidad de vida (QLQAKA). Sin diferencias significativas en control del asma (ACT) o FeNO.

2013

Kumar

328

El 18% de los asmáticos presentaban un elevado riesgo de SAHS (BQ).

2014

Guven

Pacientes con ACD. El 74,5% presentaba SAHS (23% leve, 51% moderado-grave). El 47% presentaba hipersomnia diurna (Epworth ≥ 10). ESTUDIOS CLÍNICOS EN SAHS

2008

Ramagopal

236

Estudio retrospectivo en niños roncadores. El 31% referían diagnóstico previo de asma. El OR de SAHS era un 34% inferior en los asmáticos (diagnóstico referido por los padres).

2009

Alharbi

606

El 35% de los SAHS presentaban asma (diagnosticada por cuestionario). Un IMC > 35 Kg/m2 se asociaba a la presencia de asma (OR: 2,1).

ACD: Asma de control difícil; ACQ: Asthma Control Questionnaire; ACT: Asthma Control Test; BQ: Berlin Questionnaire; CPAP: Continuous Positive Airways Pressure; FeNO: Fracción espirada de óxido nítrico; HSD: Hipersomnia diurna; IMC: Índice de masa corporal; OR: Odds ratio; QLQAKA: Quality-of-Life Questionnaire for Adult Korean Patients with Asthma; SA-SDQ: Sleep Apnea Scale of Sleep Disorders Questionnaire; RDI: Respiratory Disturbance Index; RR: Riesgo relativo; SAHS: Sindrome de apneas-hipopneas del sueño; TRS: Trastornos respiratorios del sueño.

compleja que una simple asociación estadística. Ambas comparten factores de riesgo y presentan ciertos mecanismos fisiopatológicos comunes, de forma que cada una de ellas puede influir tanto en la prevalencia como en la evolución clínica y funcional de la otra23. Sus respectivos

tratamientos –incluyendo sus efectos secundarios– también pueden afectar simultáneamente a las dos enfermedades24. En el caso del asma, además, padecer una enfermedad de mayor gravedad incrementa la probabilidad de que coexistan ambas entidades, a la vez que la presencia

J. Serrano Pariente

inicial de asma aumenta el riesgo de desarrollar un SAHS en el futuro25. Por todo ello, guías de práctica clínica sobre el asma como GINA y GEMA recomiendan que en los pacientes con asma grave, o cuando la enfermedad no esté bien controlada, se considere al SAHS como una posible comorbilidad cuya presencia debe ser investigada y, eventualmente, tratada26,27. A pesar de todas las evidencias que vinculan al asma y el SAHS (Tabla 1), la naturaleza exacta de su relación no está totalmente aclarada. En primer lugar, algunas comorbilidades frecuentemente asociadas al SAHS y al asma (como la rinitis, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la obesidad) pueden comportarse como probables factores de confusión en la asociación entre ambas enfermedades. Por otra parte, muchos autores han investigado la relación entre SAHS y asma empleando definiciones o criterios diagnósticos muy variables. En los estudios epidemiológicos (y en algunos clínicos) el SAHS no se suele diagnosticar mediante exploraciones complementarias objetivas, como la polisomnografía o la poligrafía cardiorrespiratoria, sino que se emplean cuestionarios de síntomas que indican un mayor o menor riesgo de padecer la enfermedad. Con respecto al asma, también es frecuente que su diagnóstico se realice en base a definiciones operativas, combinando la presencia de síntomas sugestivos de asma junto con alguna evidencia espirométrica de hiperrespuesta bronquial. Esa falta de homogeneidad dificulta, por tanto, la valoración cuantitativa de la asociación entre el asma y los TRS descrita en la literatura médica, aunque cualitativamente la evidencia es mucho más sólida. Epidemiología Los primeros estudios que vincularon el asma y el SAHS se realizaron en los años 70 y 80 del siglo pasado. A esas primeras observaciones clínicas que investigaban la coexistencia de ambas entidades en pequeñas series de pacientes28-30 les siguieron varios estudios poblacionales (Tabla 1) que analizaban la posible relación entre el asma (y la rinitis) y:

a) distintos TRS (apneas, roncopatía), b) síntomas sugestivos de SAHS o c) otras alteraciones del sueño (fragmentación, hipersomnia diurna). Junto con este tipo de trabajos, también se han desarrollado estudios de carácter clínico en los que se ha investigado tanto la presencia de SAHS en pacientes previamente diagnosticados de asma como, por el contrario, la existencia de asma en pacientes con SAHS. En su gran mayoría, dichos estudios siguen un diseño transversal. No obstante, también hay algunos trabajos poblacionales longitudinales, con seguimientos de hasta 13 años31. Valorados en su conjunto, las conclusiones generales que pueden extraerse de todos ellos son las siguientes: • Los TRS (ronquidos, apneas) y la hipersomnia diurna son, generalmente, entre 2 y 3 veces más frecuentes en asmáticos que en el resto de la población. • El SAHS es más frecuente en asmáticos: un 40%, aproximadamente, de los pacientes con asma padece SAHS (diagnosticado por cuestionario). • El asma podría ser más frecuente en pacientes con SAHS: en torno al 35% de los casos de SAHS en adultos presentan también asma (diagnosticada por cuestionario). • Existe un mayor riesgo de padecer SAHS a mayor gravedad del asma. En asma grave o asma de control difícil, la prevalencia del SAHS (diagnosticado por polisomnografía) oscila entre el 63% y el 95% de los casos. Fisiopatología Los mecanismos fisiopatológicos por los que el asma y el SAHS pueden influirse mutuamente han sido revisados, de forma exhaustiva, por varios autores32-34. De forma resumida, éstos son sus principales hallazgos. Mecanismos por los que el SAHS puede empeorar el asma 1. Receptores nerviosos y efectos mecánicos sobre la vía aérea: durante las apneas obstructivas se produce una inspiración forzada con la glotis cerrada, lo que provoca un incre-

Asma y trastornos del sueño

mento del tono vagal de forma refleja. Esa activación del sistema nervioso parasimpático, a su vez, puede estimular los receptores muscarínicos de la vía aérea y causar broncoconstricción. Las apneas y los ronquidos también pueden producir broncoconstricción directamente, por estimulación de receptores nerviosos en la glotis. Finalmente, la hipoxia que acompaña habitualmente a las apneas puede incrementar la hiperrespuesta bronquial (HRB) y contribuir al empeoramiento del asma. 2. Inflamación: • A nivel sistémico: en los pacientes con SAHS se ha observado un aumento en las concentraciones plasmáticas de distintas sustancias relacionadas con la inflamación. Entre ellas se encuentran algunas citoquinas (IL-8), la proteína C reactiva (PCR), el TNFa y varias especies reactivas de oxígeno. Además de tener un efecto pro-inflamatorio, algunas de estas sustancias, como el TNFa, provocan directamente un aumento en la contractilidad de la musculatura bronquial. El tratamiento del SAHS con CPAP, por su parte, tiende a normalizar los niveles de algunas de ellas, como la PCR. • A nivel local en la vía aérea: los pacientes con SAHS presentan signos inflamatorios locales tanto en la vía aérea superior (VAS) como en el tracto respiratorio inferior. Esos hallazgos se atribuyen al estrés mecánico que sufre la mucosa de la vía aérea tras exponerse repetidamente a la presión negativa causada por las apneas. En estos pacientes se han detectado marcadores inflamatorios exhalados como el pentano, el óxido nítrico (NO), la IL-6 y el 8-isoprostano. También se han descrito cambios histológicos a nivel de la mucosa nasal y bronquial. Junto con un grado variable de inflamación neutrofílica35, se han observado cambios inflamatorios en la capa muscular de la VAS y denervación de la misma. Estos

cambios podrían alterar la actividad de los músculos dilatadores de la faringe, de forma que también se agravaría el propio SAHS. • Cambios vasculares pulmonares: la desaturación nocturna causada por el SAHS aumenta, de forma proporcional a su intensidad, los niveles de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esta sustancia se ha relacionado con la patogénesis del asma y con la HRB. Por otra parte, el desarrollo de presiones intratorácicas negativas causado por las apneas podría aumentar el volumen capilar pulmonar, lo que contribuiría a la reducción de los volúmenes pulmonares que se produce durante el sueño. Ese cambio en la mecánica pulmonar puede favorecer los episodios de broncoconstricción en los pacientes con asma. • Disfunción cardíaca: al asociarse con la cardiopatía isquémica y la hipertensión arterial, el SAHS incrementa el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva y de disfunción ventricular izquierda. Ambas entidades, a su vez, pueden provocar una limitación al flujo aéreo y un incremento de la HRB, provocando un agravamiento del asma. • Reflujo gastroesofágico: el RGE está presente en pacientes con SAHS en porcentajes que oscilan entre el 58% y el 62%. Aunque se ha sugerido que la obesidad podría ser el elemento común que explicara la conexión entre SAHS, RGE y asma, la relación entre RGE y SAHS se mantiene incluso cuando ésta se controla por el índice de masa corporal (IMC). El RGE nocturno es un conocido desencadenante de asma nocturna, pudiendo actuar tanto por vía refleja vagal como provocando directamente broncoconstricción por microaspiración del contenido gástrico. El RGE guarda, además, una estrecha relación con otras entidades clínicas, como la rinosinusitis o la obesidad,

J. Serrano Pariente

hasta el punto de que la combinación de todas estas entidades ha sido denominada como “síndrome CORE” (Cough/Asthma, Obesity/OSA, Rhinosinusitis, Esophageal reflux)36. • Obesidad-Leptina-Adiponectina: la obesidad interfiere y empeora la evolución del asma a distintos niveles: a) los pacientes obesos presentan mayor riesgo de desarrollar asma, b) refieren más síntomas, c) tienen un consumo mayor de fármacos antiasmáticos y recursos sanitarios, d) su función pulmonar es peor y e) pueden requerir hospitalización tras una exacerbación con mayor frecuencia. Con respecto al SAHS, la obesidad también influye tanto en su patogenia como en su evolución clínica. Un mecanismo implicado en la asociación asma-SAHS-obesidad podría estar mediado por sustancias producidas por el tejido adiposo, como la leptina y la adiponectina. La concentración en sangre de leptina se encuentra aumentada tanto en los pacientes con SAHS como en los asmáticos. Esta hormona, responsable de inducir la sensación de saciedad, tiene efectos pro-inflamatorios. En modelos animales, su administración produce un incremento tanto de la HRB como de los niveles de IgE. Por otra parte, cuando los niveles de leptina están disminuídos se reduce notablemente la respuesta ventilatoria a la hipercapnia, especialmente durante el sueño, lo que podría agravar el SAHS. La adiponectina, por el contrario, está disminuída en los sujetos obesos. Sus efectos son antiinflamatorios y también reduce la HRB. En algunos estudios, al iniciar un tratamiento con CPAP se observa una progresiva normalización de sus niveles plasmáticos. Mecanismos por los que el asma puede empeorar el SAHS 1. Disminución del calibre de la vía aérea superior. Mediante tres posibles mecanismos:

• Inflamación de la mucosa de la VAS: causada tanto por el asma como por la rinosinusitis o el RGE. Y también por el propio SAHS, debido al estrés mecánico repetitivo secundario a las apneas. La patología nasosinusal, a su vez, se ha relacionado con la presencia de hiperrespuesta de la vía aérea extratorácica, mientras que el RGE puede verse agravado en ocasiones por el propio asma o algunos de sus tratamientos. • Depósitos grasos en el espesor de la pared faríngea: secundarios al incremento ponderal que puede acompañar al asma al limitar la actividad física o, indirectamente, como consecuencia de los efectos secundarios de los glucocorticoides sistémicos empleados en pacientes corticodependientes. • Broncoconstricción: se ha descrito una reducción de la luz de faringe y glotis tras la inhalación de metacolina o histamina, posiblemente a través de un mecanismo reflejo. 2. Obstrucción nasal-Rinitis: la rinosinusitis y la poliposis nasal, muy frecuentes en los pacientes con asma, pueden limitar el paso del aire a través de las fosas nasales. Esa obstrucción nasal genera a su vez una presión negativa en la VAS, que puede colapsarse, causando o agravando las apneas obstructivas. Por otra parte, la insuficiencia nasal también puede dificultar el tratamiento con CPAP nasal. Cerrando el círculo, el propio tratamiento con CPAP puede, por sí mismo, agravar la obstrucción nasal. 3. Fragmentación y deprivación del sueño: como se ha descrito anteriormente, ambas circunstancias se asocian con frecuencia al asma y/o la rinitis. Esas dos alteraciones del sueño, especialmente la fragmentación, favorecen la colapsabilidad de la VAS en sujetos sanos, por lo que podrían aumentar el riesgo de presentar apneas obstructivas. 4. Efectos secundarios de los glucocorticoides sistémicos: tanto si su origen es endógeno

Asma y trastornos del sueño

como si se administran como tratamiento del asma, pueden generar un acúmulo de depósitos de grasa en el espesor de la pared faríngea, junto con una eventual miopatía de los músculos dilatadores de la misma. En ambos casos, la VAS sería más fácilmente colapsable y aumentaría el riesgo de SAHS. Algunos estudios, de hecho, han evidenciado una elevada prevalencia de SAHS en asmáticos tratados con esteroides sistémicos37. Implicaciones clínicas y terapéuticas de la relación asma – SAHS Desde un punto de vista eminentemente clínico, hay dos consecuencias de la asociación entre el asma y el SAHS que destacan especialmente. En primer lugar, el papel que juega el SAHS en el asma grave, favoreciendo las exacerbaciones y dificultando el control de la enfermedad37-42. En segundo lugar, debe señalarse la repercusión que el tratamiento del asma/rinitis tiene en el SAHS. Y viceversa, ya que tanto el empleo de CPAP como el tratamiento higiénico-dietético del SAHS (pérdida de peso, abandono del hábito tabáquico) pueden influir directamente en la evolución del asma. El tratamiento del asma/rinitis puede repercutir tanto positiva como negativamente en el comportamiento del SAHS. Como se ha señalado previamente, la utilización de glucocorticoides sistémicos puede favorecer el desarrollo de apneas obstructivas al reducir el calibre de la VAS y hacerla más fácilmente colapsable. Por el contrario, cuando los esteroides se emplean de forma tópica nasal, para el tratamiento de la rinitis, la mejoría en la obstrucción nasal condiciona una favorable evolución del SAHS. Este hecho también se produce con el uso de otros fármacos, como los antagonistas de los leucotrienos43. En sentido opuesto, los tratamientos para el SAHS también influyen en la evolución del asma. Así, determinados procedimientos quirúrgicos empleados en niños asmáticos con

SAHS, como la adenoidectomía + amigdalectomía, han mostrado una mejoría significativa en el control del asma41. Con respecto al tratamiento con CPAP, no hay acuerdo sobre los efectos que su uso puede tener sobre la inflamación bronquial ni en la hiperrespuesta bronquial. Como puede apreciarse en la tabla 2, los resultados de los estudios realizados al respecto son francamente contradictorios. A pesar de ello, los trabajos que han investigado la evolución clínica y funcional del asma en pacientes con SAHS, tras iniciar un tratamiento con CPAP, muestran siempre algún tipo de mejoría de la enfermedad (Tabla 2). Lamentablemente, el número de estudios es escaso, incluyen pocos pacientes, no disponen de un grupo control, suelen realizar seguimientos a corto plazo y no emplean criterios homogéneos en la valoración de sus resultados, lo que limita la consistencia de sus conclusiones28,29,44-46. Sin embargo, algunas de esas limitaciones se verán superadas próximamente por varios proyectos de investigación actualmente en marcha47-49. Uno de esos estudios se ha desarrollado en nuestro medio, auspiciado por el PII de Asma de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. Sus resultados hasta el momento50, empleando los cuestionarios ACQ y mAQLQ, muestran una significativa mejoría tanto en el control del asma como en la calidad de vida de los pacientes tras iniciar el tratamiento con CPAP de un SAHS moderado-grave (Fig. 1). En conclusión, la información procedente de estudios clínicos y epidemiológicos coincide en señalar que el asma y el SAHS se asocian con frecuencia, se influyen mutuamente y comparten factores de riesgo y mecanismos fisiopatológicos comunes, que podrían ser responsables de la compleja relación que les une. Esa asociación también parece tener implicaciones terapéuticas relevantes, en ambos sentidos, lo que debería permitirnos adecuar e incrementar nuestro arsenal terapéutico a la hora de abordar el tratamiento del asma y sus trastornos de sueño asociados.

J. Serrano Pariente

TABLA 2. Efectos clínicos y en la función respiratoria del tratamiento con CPAP en sujetos asmáticos sin SAHS, no asmáticos con SAHS y asmáticos con SAHS. Año

Efectos favorables

Autor

Efectos desfavorables

ASMA SIN SAHS 1991

Martin

Sin cambios espirométricos. Peor calidad del sueño.

1995

Lin HC

Mejoría en HRB (aumento de PD20FEV1)

2013

Busk

Mejoría en HRB (aumento de PC20FEV1) SAHS SIN ASMA

1995

Lin CC

1997

Thalhofer

Empeoramiento de la HRB (reducción de la PD20)

2007

Devouassoux

Empeoramiento de la HRB (positiva en mayor porcentaje de paciente). Sin cambios en inflamación bronquial (FeNO, neutrofilia en esputo).

2009

Korczynski

Empeoramiento de la HRB (reducción del log PC20M)

Año

Autor

Mejoría en HRB (aumento de PD20)

Nº

Duración CPAP

IMC

IAH

Mejoría clinica

Mejoría funcional

Sí (FEM)

ASMA Y SAHS 1988

Chan

2 semanas

29,4 (3,5)

24,4 (18,7)

Sí (diurna y nocturna)

1988

Guilleminault

6-9 meses

31,1 (4,6)

51 (13)

Sí (nocturna, RGE)

2003

Bonay

17 (8) meses

39 (7)

47 (27)

2005

Ciftci

2 meses

34,4 (6,1)

44,3 (50,8)

Sí (nocturna)

2007

Lafond

6 semanas

37 (9)

48 (24)

Sí (AQLQ y QSQ)

PaO2 y PaCO2

Valores expresados como media (desviación estándar). AQLQ: Asthma Quality of Life Questionnaire; CPAP: continuous positive airways pressure; FEM: flujo espiratorio máximo; FeNO: fracción espirada de óxido nítrico; HRB: hiperrespuesta bronquial; IMC: índice de masa corporal; IAH: índice de apneas-hipopneas; logPC20M: logaritmo de la concentración de metacolina que produjo un descenso del 20% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo; PD20FEV1: dosis de metacolina que produjo un descenso del 20% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo; QSQ: Quebec Sleep Questionnaire; RGE: reflujo gastroesofágico; SAHS: síndrome de apneas-hipopneas del sueño.

Asma y trastornos del sueño

Control del asma (ACQ) (n = 80) 100% 80% 60%

28,8%

45,0%

26,2% 23,8%

40% 20%

42,5%

45,0%

1ª visita

30,0%

33,7% 3 meses con CPAP

Asma no controlada (ACQ ≥ 1,5) ACQ: 0,76-1,49 Asma controlada (ACQ ≤ 0,75)

25,0% 6 meses con CPAP

p = 0,027

ACQ: Asthma Control Questionnaire; CPAP: continuous positive airways pressure

FIGURA 1. Evolución en el control del asma tras iniciar tratamiento del SAHS con CPAP. Resultados preliminares del estudio CPASMA50.

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J. Serrano Pariente

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Asma y trastornos del sueño

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Asma, osteopenia y fracturas

A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo

INTRODUCCIÓN La osteoporosis, según la definición consensuada en 20011, es un trastorno del esqueleto caracterizado por una pérdida de masa ósea y alteración de la resistencia, que predispone a un mayor riesgo de fracturas. La resistencia del hueso refleja principalmente la integración de la densidad y la calidad ósea. La desmineralización incluye la osteopenia y la osteoporosis. La osteopenia es mucho más frecuente que la osteoporosis y constituye para muchos autores un marcador para el riesgo de fracturas2. La herramienta validada y aceptada internacionalmente para la valoración de la densidad mineral ósea (DMO) es la densitometría ósea por absorciometría de doble haz de rayos X (DXA). El diagnóstico de osteoporosis se realiza, según el criterio de la OMS3, cuando mediante la densitometría ósea se detecta una DMO > 2,5 desviaciones estándar de la población joven sana (T-score < -2,5), considerándose osteopenia entre 1 y 2,5 desviaciones estándar (T-score entre -1 y -2,5). La relación entre la enfermedad pulmonar obstructiva y la osteoporosis es complicada, ya que comparten factores de riesgo comunes, como pueden ser el uso de corticoides, tabaquismo, sedentarismo o desnutrición. Hay estudios que, al no encontrar diferencias en la DMO entre asmáticos con diferentes tratamientos (corticoides inhalados [CI] vs broncodilatadores), insinúan que el asma podría ser

un factor independiente para el desarrollo de osteoporosis4 y que la presencia de asma podría ser un factor de riesgo para la identificación de pacientes con osteoporosis5. Sin embargo, sí parece más clara la presencia de osteoporosis y otras enfermedades pulmonares como la EPOC en fases terminales o la fibrosis quística6,7. Que los corticoides producen osteoporosis se conoce desde 1932, cuando Cushing8 describió un caso de pérdida ósea y fracturas en un paciente con hiperplasia suprarrenal debida a adenoma hipofisario productor de hormona adrenocorticotropa. Aproximadamente entre el 30-50% de los sujetos que toman de forma mantenida corticoides sistémicos tienen osteoporosis9. El mayor riesgo de fractura en estos sujetos se produce en los primeros 3 meses del inicio del tratamiento10. Diferentes estudios poblacionales han registrado una prevalencia del consumo de corticoides entre el 0,511 y el 0,9%12. Este porcentaje aumenta con la edad: así, el 1,4% de la población mayor de 55 años ha tomado corticoides durante al menos 3 meses en su vida. Un reciente estudio en Reino Unido13, que abarcaba una población de 4,5 millones de adultos, demostró un aumento del 30% del consumo de corticoides orales (CO) en los últimos 20 años. Sin embargo, se encontró un descenso del uso de este tratamiento en pacientes con asma, EPOC o enfermedad de Crohn, y un aumento en artritis reumatoide y polimialgia reumática. Debido al amplio uso de estos fármacos, la osteoporosis producida por los corticoides es la causa iatro75

A. Padilla Galo, C. Olveira Fuster, J.J. Cebrián Gallardo

génica más frecuente de osteoporosis y también es la forma más habitual de osteoporosis secundaria14. Además, es importante resaltar que las fracturas secundarias a osteoporosis empeoran la calidad de vida y aumentan la morbilidad, la mortalidad y el gasto sanitario15, constituyendo, por lo tanto, un problema sanitario de gran magnitud. Por otro lado, los CI son el tratamiento de primera línea del asma bronquial persistente. En las últimas décadas se ha producido un claro aumento de la prescripción de CI en estos pacientes, debido a las recomendaciones y seguimiento de las principales guías sobre el manejo del asma16,17. Sin embargo, el uso de CO en los pacientes con asma ha quedado relegado en forma de ciclos intermitentes en las agudizaciones y de mantenimiento en los escalones terapéuticos más altos (escalones 516 y 617). FISIOPATOLOGÍA DE LA OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CORTICOIDES (OIC)18 El mecanismo de producción de la OIC es desconocido, aunque parece ser diferente al de la osteoporosis posmenopáusica. La pérdida de masa ósea se produce, sobre todo, en el hueso trabecular, donde alcanza hasta un 30% en algunos estudios, y en los primeros meses después del inicio del tratamiento. Los cambios más importantes observados en la OIC son una disminución de la actividad osteoblástica, que se traduce en una disminución de la síntesis de la matriz ósea, y una disminución de la vida media de los osteoblastos. Parece también existir un incremento en la resorción ósea, aunque se desconoce hasta qué punto estos cambios reflejan la acción de los corticoides sobre el hueso o se deben a la enfermedad de base, ya que en otros estudios los resultados son contradictorios. Otros factores relacionados son de tipo hormonal; los corticoides pueden producir un hiperparatiroidismo, bien secundario, inducido

por el descenso de la absorción intestinal de calcio y la mayor eliminación urinaria o bien por efecto directo de los corticoides sobre la secreción de hormona paratiroidea (PTH) a nivel glandular. Los esteroides sexuales, que intervienen en el remodelado óseo, pueden verse alterados por el tratamiento con corticoides, con descenso dosis-dependiente de la testosterona sérica, por alteración en la secreción de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropina, por efecto directo sobre la producción de testosterona por los testículos o por supresión suprarrenal. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SUSCEPTIBILIDAD A OIC18 Hay una serie de factores que determinan la gran variabilidad individual tanto en los efectos terapéuticos como en los efectos adversos de los corticoides. Como veremos más adelante, la dosis de corticoides constituye el factor de riesgo más importante para las fracturas en la OIC. Sin embargo, aunque existe esta relación entre la dosis acumulada y la pérdida ósea, no es posible predecir actualmente la intensidad de ésta en un individuo concreto, debido a la susceptibilidad individual, que puede depender de factores genéticos, sensibilidad tisular, alteraciones del sistema inmune y variaciones en el receptor de glucocorticoides. ESTUDIOS EN ASMA SOBRE OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR CORTICOIDES Estudios con corticoides orales a largo plazo Adinoff y Hollister9 demostraron en sendos estudios (uno prospectivo y otro retrospectivo) con pacientes asmáticos que tomaban CO de forma mantenida (≥1 año con una dosis mí-

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nima de prednisona de 15 mg/día) que existe una correlación positiva entre el consumo de corticoides orales y la presencia de fracturas. Así, en la cohorte retrospectiva, el 11% de los pacientes asmáticos que tomaban CO presentaron fracturas vertebrales o costales durante el curso del tratamiento, mientras que el grupo de asmáticos sin tratamiento no desarrolló fracturas. Sin embargo, en la cohorte prospectiva, en el 42% de los pacientes asmáticos con uso de CO crónicos se objetivaron fracturas óseas frente a otro grupo de asmáticos no tratados y ajustados por edad, sexo y severidad del asma, que no presentaron fracturas. Por otro lado, un estudio retrospectivo19 valoró la incidencia de pérdida ósea en pacientes asmáticos varones, con dosis acumuladas de 4-41 g de prednisona o equivalente, durante 1-15 años y se observó que el 50% presentaban osteopenia. Posteriormente, han aparecido múltiples estudios en la literatura, con similares resultados. Así, en 2003 se publicó un trabajo de casos y controles20 en población danesa, donde se encontró un riesgo aumentado de fractura de cadera en los sujetos que consumían corticoides y con un riesgo incremental dosis-dependiente. Además, en 2002 se publicó un metaanálisis21 sobre la osteoporosis y el uso de corticoides orales, que concluía que dosis de 5 mg de prednisolona oral (o equivalente) al día estaban relacionadas con un aumento del riesgo de fracturas. Sin embargo, otros estudios registran aumento del riesgo con dosis de tan solo 2,5 mg de prednisolona al día22. Otros estudios sugieren que los ciclos frecuentes de corticoides sistémicos disminuyen la DMO23,24 y aumentan el riesgo de fracturas5. Tras los estudios de los últimos años, se puede concluir que se han descrito incrementos de riesgo de fracturas vertebrales a partir de 2,5 mg de prednisona al día o dosis equivalentes de otros glucocorticoides. Hay un gradiente de riesgo-dosis con valores en torno a 2-3, para dosis de entre 2,5 y 7,5 mg/día, y superiores a 3 para dosis mayores21,25. El riesgo de fracturas no vertebrales aumenta a partir de 7,5 mg/ día, y lo hace exponencialmente con dosis de

20 mg/día de prednisona o equivalente21,25. El riesgo de fractura comienza a aumentar en los 3 primeros meses de iniciarse el tratamiento con corticoides, llega a su nivel máximo a los 6 meses y, aunque disminuye tras la suspensión del mismo, no vuelve al nivel basal, independientemente de la dosis acumulada10. El consumo en gramos/año es más predictivo de efectos adversos que la dosis diaria, y las dosis acumuladas mayores de 30 g/año de prednisona se asocian en un 78% de los casos a OIC y, en más de la mitad de los casos, a fracturas18. Estudios con corticoides inhalados a largo plazo Los CI tienen una menor biodisponibilidad que los CO, por lo que los efectos adversos son menos graves que los de los CO. El riesgo del paciente a que sufra reacciones adversas depende de la dosis y tipo de CI, del sistema de inhalación, de diferencias interindividuales en la respuesta a los corticoides y de comorbilidades como tabaquismo, edad, sexo, dieta y nivel de actividad. Sin embargo, parece que altas dosis de CI durante periodos prolongados pueden aumentar la incidencia de osteopenia26. Existen múltiples estudios sobre el efecto de los CI en la DMO, con resultados muy dispares. Wong y cols.27, en un estudio retrospectivo valoraron si los CI afectaban la DMO, teniendo en cuenta factores de confusión como la actividad física y el uso de corticoides sistémicos. Se incluyeron 196 sujetos que tomaban a diario dipropionato de beclometasona, budesonida o propionato de fluticasona, y se encontró una asociación negativa entre las dosis acumuladas de CI y todas las medidas de DMO (columna lumbar, cuello del fémur, trocánter y triángulo de Ward). En un estudio prospectivo de 2 años de duración28, se aleatorizaban a los pacientes con asma leve en tres brazos de tratamiento: dipropionato de beclometasona, budesonida y tratamiento sin corticoides. Se objetivó que la dosis media de CI se correlacionaba con un descenso de DMO en la columna lumbar a los 24 meses; sin embargo, los sujetos que toma-

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ban dosis bajas de CI (< 500 µg/día) tuvieron cambios en la DMO sin relevancia clínica. Además, un metaanálisis29 que incluía 5 estudios de casos-controles, con 43.783 pacientes que recibían CI y 259.936 controles, se encontró un 12% más de fracturas por cada 1.000 µg/ día de aumento de dosis de dipropionato de beclometasona o equivalente. Sin embargo, una revisión sistemática Cochrane30 sobre el efecto de los CI en la DMO en pacientes con asma y con enfermedad pulmonar obstructiva leve, que incluía 7 estudios, no encontró evidencia de aumento de riesgo de fracturas o disminución de la DMO, tras 2-3 años de tratamiento. Por otro lado, un gran estudio retrospectivo de cohortes4 evalúa el efecto de los CI sobre el riesgo de fracturas. Este trabajo incluía 170.818 sujetos que tomaban CI, 170.818 controles y 108.786 pacientes que solo tomaban broncodilatador de larga duración (LABA). La OR para fractura no-vertebral, cadera y vertebral entre el grupo que tomaba CI y los controles fue 1,15, 1,22 y 1,51, respectivamente. Sin embargo, no se encontraron diferencias entre los que tomaban CI y los que tomaban LABA. Los autores sugieren que el riesgo aumentado de fracturas podría deberse a la enfermedad respiratoria de base más que al uso de CI. Encontramos otros estudios en pacientes que toman CI a altas dosis durante un año con resultados dispares: no diferencias en la DMO31 frente a una disminución significativa de la DMO en el grupo que toma CI32. Además, hay otros estudios que sugieren que los CI pueden afectar más a determinadas poblaciones, como mujeres asmáticas postmenopáusicas33, por lo que se debería prestar especial atención a este grupo para el diagnóstico y prevención. Como vemos, existen resultados contradictorios sobre los efectos de los CI en la DMO, aunque parece que existe una tendencia a la disminución de la DMO y aumento del riesgo de fractura en pacientes en tratamiento con CI a dosis altas a largo plazo10. Hay pocos estudios que examinen el efecto de la combinación de LABA y CI sobre el me-

tabolismo óseo. Pasaoglu y cols.34 investigaron el riesgo de osteoporosis en pacientes con asma que tomaban combinación de LABA+CI y lo compararon con sujetos que tomaban CI en monoterapia durante un año. En este estudio no se encontraron diferencias en la DMO, medida mediante DXA, entre los dos grupos. Resultados en niños Los datos sobre la prevalencia de osteoporosis producida por corticoides en niños son limitados. La incidencia de fracturas vertebrales en niños con enfermedades autoinmunes tratados con corticoides sistémicos es del 6% tras un año de tratamiento35. En la edad pediátrica, la experiencia sobre el efecto de los esteroides en el metabolismo óseo es más limitada y no concluyente. Así, encontramos estudios donde no se objetiva disminución de la DMO en niños asmáticos tratados con CI36,37, incluso durante varios años, mientras que en otros estudios sí se ha apreciado un descenso38,39. La relación entre los CO y la disminución de la DMO tampoco es tan clara en los niños como en los adultos. Así, en un estudio con niños con asma grave40, se objetivó que el riesgo de osteopenia era más alto en los que toman >10 mg de prednisona/ día. Mientras que otros estudios transversales no encuentran diferencias en el uso de ciclos de corticoides41.

DIAGNÓSTICO Se debe realizar una valoración del riesgo de fractura en todos los pacientes que inician tratamiento con corticoides orales que se espera que se prolongue al menos 3 meses, independientemente de la dosis42. Evaluación clínica18 La historia clínica y la exploración física pueden mostrarnos hallazgos relacionados con la presencia de fracturas vertebrales (cifosis, disminución del cociente talla/envergadura,

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TABLA 1. Factores de riesgo para osteoporosis inducida por corticoides10. Edad (> 60 años) Índice de masa corporal < 24 kg/m2 Enfermedad de base (artritis reumatoide, polimialgia reumática, enfermedad pumonar crónica y trasplante) Fracturas previas, tabaquismo, alcoholismo, caídas frecuentes, historia familiar de fractura de cadera Genotipo receptor de glucocorticoides Expresión aumentada 11β-HSD1 Uso de corticoides a altas dosis (dosis actuales o acumuladas; larga duración del tratamiento) Baja densidad mineral ósea

etc.) o factores de riesgo de sufrir osteoporosis (Tabla 1), por lo que siempre se debe interrogar al paciente sobre los estilos de vida relacionados con la enfermedad: ingestión habitual de calcio, actividad física, toma de fármacos con capacidad para afectar al hueso (tratamiento con corticoides: dosis diaria, dosis acumulada, tiempo estimado de tratamiento acumulado y/o futuro, y tipo de esteroide), historia ginecológica (menopausia precoz, periodos amenorreicos), hábitos tóxicos como el tabaco y el abuso de alcohol, historia de fracturas familiares y personales previas y, finalmente, historia sobre caídas recientes. Densitometría ósea La DXA constituye el patrón oro para evaluar la DMO. Sin embargo, los criterios diagnósticos densitométricos establecidos por la OMS3 para la osteoporosis postmenopáusica no pueden ser aplicados a los pacientes tratados con esteroides, ya que éstos parecen sufrir fracturas con valores de DMO más altos que en la osteoporosis postmenopáusica43. El primer estudio longitudinal para estimar la incidencia de fracturas vertebrales en pacientes que recibían CO fue el efectuado por Van Staa y cols.44. En él se comprobó que la incidencia

de fractura era mayor en los pacientes que tomaban corticoides con cualquier valor dado de DMO. Por ello, se ha sugerido utilizar valores más elevados de puntuación T para comenzar el tratamiento preventivo en pacientes que van a tomar corticoides a largo plazo. Aunque no hay un consenso al respecto, varios autores sugieren elevar el umbral para comenzar a aplicar medidas farmacológicas preventivas a una puntuación T entre -1 y -1,5. Aunque en los estudios la mayor parte de pacientes han sido mujeres posmenopáusicas, en algunos se han incluido varones y mujeres premenopáusicas45, objetivando que en varones con corticoides el riesgo de fractura está incrementado y no así en las mujeres premenopáusicas, pero con los datos publicados no se puede establecer en qué tramos de edad en los varones existe más riesgo de fractura, ni si dicho riesgo se modifica con la dosis acumulada o por la duración del tratamiento. La DXA es también útil en el seguimiento del impacto sobre el esqueleto de un tratamiento oral con corticoides tras un período superior a tres meses. El intervalo entre las mediciones de seguimiento queda supeditado al error de reproducibilidad de los sistemas de medición y a la magnitud de las pérdidas18 pero algunas guías recomiendan su realización de forma anual durante los 2 primeros años, aunque advierten que este intervalo debe ajustarse en función de los resultados previos de la DMO y la dosis de esteroides42. Se recomienda la valoración de la DMO en todos los pacientes que inicien tratamiento con corticoides orales y en aquellos que lleven al menos 3 meses y que no realizaron el estudio en su situación basal42. Ultrasonidos18 Existen algunos estudios efectuados con ultrasonidos (QUS) en OIC y todos ellos encuentran un descenso de los parámetros QUS en pacientes tratados con corticoides. No existe, sin embargo, un criterio unánime a la hora de establecer un punto de corte para iniciar la intervención terapéutica.

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Determinación del índice FRAX El índice FRAX (http://www.shef. ac.uk?FRAX) es una herramienta desarrollada por la OMS para estimar el riesgo absoluto de fractura a los 10 años, usando la DMO del cuello del fémur y factores de riesgo como tabaquismo, alcoholismo, consumo de corticoides orales… Su estimación no es útil cuando la indicación de la intervención terapéutica está clara42 (en pacientes de alto riesgo). Por otro lado, el índice FRAX no está validado en menores de 40 años y no se recomienda su uso en mujeres premenopáusicas y en varones menores de 50 años. Pruebas complementarias Cuando exista la sospecha de osteoporosis las siguientes pruebas pueden ayudar en el diagnóstico: • Analítica general y pruebas analíticas opcionales relacionadas con el metabolismo óseo: calciuria de 24 horas, PTH intacta, 25(OH) vitamina D, TSH. • Radiología lateral de columna dorsal centrada en D8 y columna lumbar centrada en L218, que nos puede dar información sobre fracturas nuevas o previas. La detección de fracturas previas por fragilidad es crucial en la valoración del riesgo de fractura. La radiografía de columna no se debe realizar de rutina pero sí está indicada en pacientes con una pérdida de altura ≥ 4 cm con respecto a la altura registrada a los 20 años de edad, o ≥ 2 cm durante el seguimiento o dolor de espalda42. • Marcadores séricos de remodelado óseo: no existen evidencias convincentes de que estos marcadores sean útiles en la OIC, por lo que no se recomienda el uso de estos biomarcadores para la predicción del riesgo de fractura42.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO La prevención primaria está dirigida a evitar la pérdida de masa ósea que se produce tras

el inicio de la terapia esteroidea e, idealmente, debería evitar la aparición de fracturas. La prevención secundaria se realiza en pacientes que llevan tiempo con corticoides y que ya han tenido pérdida de masa ósea y quizás incluso fracturas. En la tabla 2 se resumen las recomendaciones en prevención y tratamiento de las principales guías. Medidas generales de prevención • Ejercicio físico de acuerdo con la capacidad funcional del paciente (caminar 30-60 minutos/día), para prevenir la pérdida ósea y la atrofia muscular. • Abandono de tabaquismo y consumo moderado de alcohol. • Medidas para prevenir caídas. • Medidas para minimizar los efectos adversos sistémicos de los corticoides: – Disminuir lo antes posible a la mínima dosis que mantenga el control. – Optimizar la adherencia terapéutica. – Usar sistemas de cartucho presurizado con cámaras de inhalación. – Realización de enjuagues bucales tras el uso de CI. – Interacciones medicamentosas: fármacos con potente acción inhibidora sobre el citocromo p450 3A4, como claritromicina, itraconazol o ritonavir, pueden aumentar los efectos sistémicos de los CI, por lo que deberían usarse con precaución en sujetos que tomen dosis altas de CI. Candidatos al tratamiento farmacológico en la prevención de la OIC Los pacientes con alto riesgo de fractura son los más beneficiados. Se debe seleccionar a los candidatos mediante la medición de la DMO y la presencia de factores de riesgo. Cuando está indicado el tratamiento farmacológico, la intervención terapéutica debe iniciarse tan pronto como sea posible, idealmente desde el inicio de la terapia esteroidea si se sospecha que el tratamiento con corticoides va a durar más de 3 meses. Los principales fármacos recomendados

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TABLA 2. Guías para el manejo de la osteoporosis inducida por corticoides14.

Variable

American College of Rheumatology

National Osteoporosis Foundation

Royal College of Physicians of London

Belgian Bone Club

Dosis y duración del tratamiento corticoideo que requiere intervención farmacológica

≥ 7,5 mg/día al menos 3 meses, pero los pacientes con alto riesgo de fractura requieren tratamiento farmacológico con cualquier dosis o duración

≥ 5 mg/día durante al menos 3 meses

Cualquier dosis de corticoides orales durante al menos 3 meses en pacientes ≥ 65 años y aquellos con una fractura previa por fragilidad

≥ 9,3 mg/día durante al menos 3 meses

Valores de DMO para la intervención terapéutica si la dosis y la duración están en el límite

Límite basado en el FRAX junto con ‘dosis más alta diaria o acumulada, uso intravenoso y descenso de la DMO’

T-score, -2,5, menos en los pacientes con alto riesgo según un modelo de FRAX modificado

T-score -1,5

T-score -1 a -1,5

Recomendación de medir anualmente la DMO

Sí

Recomendación de tratamiento farmacológico por fracturas previas

Sí

Calcio y vitamina D

1.200-1.500 mg/día de calcio y 800-1.000 UI/día en todos los pacientes**

1.200 mg/día de calcio y 2.000 UI/día de vitamina D en todos los pacientes**

Solo en pacientes con baja ingesta de calcio (menos de 1 g/día) o deficiencia de vitamina D**

Para todos los pacientes

Intervención terapéutica

Bifosfonatos; PTH solo para pacientes de alto riesgo

Bifosfonatos como primera línea, seguidos de PTH

Bifosfonatos

*Las dosis de corticoides se dan en prednisona o equivalente. **La ingesta recomendada de calcio se refiere a dieta y suplementos.

para la intervención terapéutica se detallan en la tabla 3. La decisión de iniciar tratamiento farmacológico debería basarse en tres factores: • Mujeres postmenopáusicas o varones mayores de 50 años. • Dosis de corticoides que se van a utilizar. • Riesgo de fractura calculado por el índice FRAX.

Calcio y vitamina D Los corticoides producen un balance negativo de calcio al disminuir su absorción intestinal y aumentar su excreción urinaria. Por ello, administrar aportes de calcio puede atenuar la pérdida ósea en pacientes que toman corticoides. De acuerdo con las recomendaciones sobre osteoporosis de la ACR (American College of Rheumatology)46, los pacientes que

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TABLA 3. Fármacos recomendados en la OIC10. Fármaco

Dosis/Vía

Efectos adversos

Alendronato

70 mg vía oral (vo) semanalmente

Dispepsia, dolor abdominal, dolores musculoesqueléticos

Risedronato

35 mg vo semanalmente, 150 mg vo mensualmente

Rash, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, artralgias

Ácido zoledrónico

5 mg/año intravenoso

Síndrome catarral en los 3 días tras la administración, hipotensión, náuseas, vómitos, dolor abdominal

Teriparatide

20 µg/día subcutáneo

Hipercalcemia, náuseas, rinitis, artralgias

toman corticoides (cualquier dosis) al menos durante 3 meses, deben tomar 1.200 mg/día de calcio y 800 unidades internacionales (UI)/día de vitamina D aportados en la dieta o mediante suplementos.

• Osteoporosis (T-score < -2,5) y con intolerancia a los bifosfonatos orales e intravenosos o con contraindicaciones relativas a ellos (acalasia, esclerodermia esofágica, etc.). • Fallo de otros tratamientos previos.

Bifosfonatos Para los varones y las mujeres postmenopáusicas, los bifosfonatos (fundamentalmente alendronato o risedronato) son la primera línea de tratamiento y prevención de la OIC. El alendronato es el que cuenta con mayor evidencia. Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe estimar el aclaramiento de creatinina con la fórmula de Kokroft-Gault; cuando esté por debajo de 30 ml/mn, debe reducirse la dosis al 50% o duplicarse el intervalo entre dosis. El ácido zoledrónico (intravenoso) es una alternativa cuando los anteriores no son bien tolerados.

Tratamiento para mujeres postmenopáusicas y varones ≥ 50 años Los distintos grupos de trabajo en OIC presentan diferentes criterios para valorar el riesgo y cuándo iniciar el tratamiento (ve tabla 2). Así, en este grupo de pacientes, la ACR46 clasifica el bajo riesgo en FRAX < 10%, moderado 10-20% y alto > 20% o T-score < 2,5; y sus recomendaciones de tratamiento pueden verse en la tabla 4. Por otro lado, el grupo de trabajo francés, que tiene el documento más actual hasta la fecha42, incluye dentro del grupo de alto riesgo a las mujeres postmenopáusicas y varones ≥ 50 años, y por tanto con indicación de intervención terapéutica: • Fractura por fragilidad después de los 50 años. • T-score ≤ -2,5 en columna lumbar y/o fémur. • Edad ≥ 70 años, ya que en este grupo el índice FRAX es similar en los que inician tratamiento con corticoides y los que tienen fracturas previas. • Tratamiento prolongado con dosis altas de corticoides (≥ 7,5 mg/día de prednisona o dosis equivalente durante al menos 3 meses).

Hormona paratiroidea (PTH) La teriparatida generalmente no se utiliza como primera línea de tratamiento o prevención de la OIC, debido a su coste, administración intravenosa y a la disponibilidad de otros tratamientos. Sin embargo, se aconseja su uso para el tratamiento de la OIC en los varones y mujeres postmenopáusicas con: • Osteoporosis grave (T-score ≤ -3,5 en ausencia de fracturas; T-score ≤ -2,5 con fracturas por fragilidad) previo al inicio de los corticoides.

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TABLA 4. Recomendaciones farmacológicas en mujeres postmenopáusicas y varones ≥ 50 años que inician tratamiento esteroideo con una previsión de duración ≥ 3 meses o tratamiento instaurado al menos hace 3 meses46. Recomendaciones

Grado de recomendación

PACIENTES DE BAJO RIESGO – Alendronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o

– Risedronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o

– Ácido zoledrónico si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día

PACIENTES DE MODERADO RIESGO – Alendronato para cualquier dosis de corticoides o

– Risedronato para cualquier dosis de corticoides o

– Ácido zoledrónico si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día

PACIENTES DE ALTO RIESGO* – Alendronato o

– Risedronato o

– Ácido zoledrónico o

– PTH si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día**

*Cualquier dosis o duración de los corticoides que justifique el inicio de la intervención terapéutica en pacientes de alto riesgo. **Dosis ≥ 5 mg/día de prednisona con una duración ≤ 1 mes o para cualquier dosis durante > 1 mes.

Según este grupo de trabajo42, en todas las otras situaciones que no se incluyen en los criterios anteriores, se deben tomar las decisiones terapéuticas en función del índice FRAX y la dosis de corticoides. Además, si a lo largo del seguimiento del paciente se produce una pérdida ósea (cambios ≥ 0,03 g/cm2) se podría iniciar la intervención terapéutica42. Tratamiento para mujeres premenopáusicas y varones menores de 50 años En estos sujetos el riesgo de fractura es menor y las decisiones terapéuticas son más complicadas debido a los escasos datos disponibles y al riesgo de los bifosfonatos sobre el feto. De hecho, se debe advertir a las pacientes de que deben evitar el embarazo durante el tratamiento y 6 meses después de su interrupción42. Sin embargo, la ACR46 recomienda el tratamiento

en los pacientes que tienen una fractura por fragilidad previa, ya que esto los clasifica en alto riesgo para nuevas fracturas (Tabla 5). Duración del tratamiento La experiencia clínica sobre la duración del tratamiento farmacológico en la OIC es de 2 años para los bifosfonatos y 36 meses para PTH. Pero las principales guías recomiendan18 que el tratamiento debe realizarse mientras se mantengan los corticoides, aunque debería realizarse una reevaluación caso por caso cada 2 años42.

CONCLUSIONES Por ello, en los pacientes con asma debemos tener presente el diagnóstico, prevención

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TABLA 5. Recomendaciones farmacológicas en mujeres premenopáusicas y varones menores de 50 años, con fractura previa por fragilidad46. Recomendaciones

Grado de recomendación

1-3 MESES CON CORTICOIDES ORALES Sin posibilidades de embarazo – Alendronato si toma prednisona ≥ 5 mg/día o

– Risedronato si toma prednisona ≥ 5 mg/día o

– Ácido zoledrónico si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día

Con posibilidades de embarazo: No existen suficientes datos disponibles para hacer una recomendación ≥ 3 MESES CON CORTICOIDES ORALES Sin posibilidades de embarazo – Alendronato para cualquier dosis de corticoides o

– Risedronato para cualquier dosis de corticoides o

– Ácido zoledrónico para cualquier dosis de corticoides o

– PTH para cualquier dosis de corticoides

Con posibilidades de embarazo – Alendronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o

– Risedronato si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día o

– PTH si toma prednisona ≥ 7,5 mg/día

y tratamiento de la OIC. El reconocimiento de este problema y la actuación precoz son fundamentales, debido a las consecuencias deletéreas de los corticoides sobre el hueso. BIBLIOGRAFÍA 1. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001; 285: 785-95. 2. Khosla S, Melton LJ III. Clinical Practice. Osteopenia. N Engl J Med. 2007; 356: 2293-300. 3. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for post-menopausal osteoporosis. WHO Technical Report Series. 1994; 843: 5-6.

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Asma, osteopenia y fracturas

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Asma y comorbilidades digestivas

A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot

INTRODUCCIÓN La asociación de enfermedades del tracto digestivo con el asma bronquial es relativamente frecuente. La razón es fácil de entender si tenemos en cuenta el origen embriológico común que comparten las vías aéreas y el tubo digestivo. Es conocido que a partir de la tercera semana embrionaria tiene lugar la formación del divertículo respiratorio, a partir de una evaginación endodérmica del intestino anterior. Este origen común del esófago y el árbol bronquial, que comparten inervación autónoma y localización dentro de la caja torácica, justifica la mayoría de estas asociaciones. Además, su localización abierta al exterior y su relación con el medio ambiente externo, hace que existan múltiples mecanismos de defensa inmunológicos comunes en ambos sistemas, digestivo y respiratorio. En el presente capítulo analizamos las enfermedades digestivas que con mayor frecuencia se han descrito en pacientes asmáticos. 1. Enfermedades asociadas al reflujo gastroesofágico. 2. Esofagitis y gastritis eosinofílica. 3. Úlcera gastroduodenal asociada a infección por Helicobacter pylori. 4. Enfermedad inflamatoria intestinal.

ENFERMEDADES POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO Las manifestaciones extraesofágicas más frecuentes del reflujo gastroesofágico patológico tienen lugar en la vía aérea. La tos crónica, el asma y la laringitis son, sin duda, las más importantes. La prevalencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en la población general es muy alta y varía en función de los criterios y técnicas utilizadas para su diagnóstico. En pacientes con asma los índices son también amplios, oscilando entre un 30-90% según las series ya clásicas, tanto si se utiliza como procedimiento diagnóstico la pHmetría o los cuestionarios de síntomas1-5. De forma similar, la prevalencia del asma en pacientes con ERGE ya diagnosticada es superior a lo que cabría esperar en la población general, un 4,6% frente a un 3,9%6. En una revisión sistemática de los estudios publicados, Havemann y cols.6 describen que la prevalencia media de síntomas de reflujo en el grupo de pacientes con asma fue del 59,2% frente al 38% en la población general, es más, en el grupo de sujetos asmáticos, a los cuales se les hizo pHmetría o endoscopia, la prevalencia de reflujo patológico fue del 50,9%. En esta revisión, se observó que en los individuos que se hizo endoscopia, un 37% 87

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tenían signos de esofagitis y un 51,2% tenían hernia de hiato. La probabilidad pues de tener síntomas de ERGE en pacientes con asma es de un 5,5% y de un 2,3% para la prevalencia de asma en pacientes con ERGE7. El hecho de que ambas enfermedades coexistan en una misma población, no implica necesariamente una relación causal entre ellas dada la alta incidencia de ambas. Desgraciadamente, la mayoría de estudios publicados son transversales o caso-control y no permiten establecer una relación causal; de hecho, los pocos estudios que han tratado de demostrar una asociación temporal o de gravedad, bien sea en los síntomas o tras la provocación ácida, no han mostrado resultados concluyentes que permitan relacionar un mecanismo patogénico común. Por otro lado, también sabemos que hasta un 40% de los pacientes asmáticos con ERGE conocido no presentan síntomas típicos y se requieren otras técnicas diagnósticas objetivas7. Hasta el momento, los mecanismos implicados en la asociación asma y RGE son fundamentalmente dos8,9: • Reflejo vagal indirecto: según esta hipótesis, el paso de reflujo ácido a través del esófago produce un reflejo vagal capaz de originar broncoespasmo e hiperreactividad bronquial. En estudios de provocación ácida en esófago distal, este mecanismo no ha podido ser demostrado de forma inequívoca, mientras que, por el contrario, los estudios más recientes utilizando impedanciometría han demostrado que el reflujo de ácido a nivel del esófago proximal se correlaciona más con la presencia de otros síntomas como la tos. La asociación de reflujo con la tos constituye un capítulo importante dentro de las alteraciones laríngeo-esofágicas y puede empeorar los síntomas asmáticos. En este último mecanismo, el efecto principal se produce sobre la irritación de receptores nerviosos en laringe o faringe. En el reflujo distal el mecanismo es puramente reflejo a través de vías nerviosas comunes.

• Directo: en la segunda hipótesis, la microaspiración de contenido gástrico, tanto ácido como no ácido, en el interior de las vías aéreas, produce directamente inflamación de la mucosa. Este mecanismo se ha demostrado en algunos individuos mediante el hallazgo de contenido gástrico en las secreciones de las vías aéreas o por videofluoroscopia. Además de una relación causal, la coexistencia de ambas enfermedades en un mismo individuo lleva consigo diferencias en su evolución. En el estudio clásico de Cheung, los pacientes con ERGE presentaban un peor control del asma y de la calidad de vida1. En otro sentido, la hiperinsuflación y el aumento de presión intratorácico que tiene lugar de forma intermitente durante las crisis asmáticas aumenta el gradiente de presión abdomino-torácico, favoreciendo tanto el reflujo como el paso del estómago a través del hiato esofágico. En un estudio reciente analizando el papel de las vías aéreas más pequeñas, mediante oscilometría de impulsos10 y determinaciones de volúmenes pulmonares, se ha observado un aumento en las resistencias de las vías aéreas totales y periféricas en pacientes con asma y síntomas de ERGE, frente a pacientes asmáticos sin síntomas de ERGE; sin embargo, en este trabajo los autores no encontraron ninguna asociación con los parámetros de volúmenes pulmonares. También la medicación utilizada en el tratamiento del asma tiene influencia, fármacos como los β2-adrenérgicos o las teofilinas actúan sobre el músculo liso esofágico y disminuyen el tono del esfínter esofágico inferior favoreciendo el RGE. Si como antes se dijo, la asociación asmaERGE es frecuente y conlleva un peor control, cabría esperar que el manejo y tratamiento adecuado del reflujo produciría un efecto beneficioso en el asma; sin embargo, los estudios realizados hasta el momento de tratamiento con antiácidos/inhibidores de la bomba de protones (IBP)11,12 o cirugía del reflujo13 en pacientes con asma de difícil control, han mostrado efectos

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diferentes e inconsistentes independientemente de la presencia o no de síntomas de reflujo. En una revisión del año 2000 de la Colaboración Cochrane, analizando el papel de los IBP en el tratamiento del asma de difícil control, se concluía que no existía en ese momento suficiente evidencia para aconsejar el tratamiento con el fin de conseguir el control del asma. En estudios posteriores llevados a cabo en pacientes con ERGE sintomático y asma mal controlada, tampoco se han demostrado mejorías significativas en los parámetros de control del asma, a excepción de una reducción en el número de exacerbaciones, tras el tratamiento con IBP14,15. Tampoco en pacientes con ERGE asintomáticos desde el punto de vista digestivo el tratamiento con IBP mejora el asma. En la serie de Mastronarde7 de 412 pacientes con ERGE asintomáticos y asma mal controlada a pesar del tratamiento con esteroides inhalados, el tratamiento con esomeprazol 40 mg dos veces al día durante 6 meses no demostró beneficios sobre ninguno de los parámetros de control del asma. En el estudio SARA16 en pacientes ERGE asintomáticos, el tratamiento con IBP tampoco mejoró el control del asma. En resumen, aunque existen datos de una mayor prevalencia conjunta de ambas enfermedades y un peor control de la enfermedad asmática producida por el reflujo, los mecanismos que conducen a ello y sobre todo el efecto que el tratamiento de la ERGE tiene sobre el control del asma no son aun suficientemente claros para justificar esta relación. ESOFAGITIS Y GASTRITIS EOSINOFÍLICA La esofagitis eosinofílica (EE) es una entidad clínico-patológica caracterizada, desde el punto de vista patológico, por la infiltración idiopática del esófago por eosinófilos (incluyéndose como criterio diagnóstico la presencia de 15 o más eosinófilos por campo) que en

algunos casos se extiende a estómago y, desde el punto de vista clínico, por la presencia de síntomas de disfunción esofágica que no mejoran con la terapia (inhibidores de la bomba de protones). En el año 2011, diversos autores propusieron17,18 una definición conceptual en la que se categoriza a la EE como una enfermedad inmunológica crónica mediada por antígenos y cuyo diagnóstico requiere de tres criterios: • Infiltración histológica superior a 15 eosinófilos por campo microscópico. • Síntomas de disfunción esofágica. • Limitación anatómica al esófago y exclusión de otras causas de eosinofilia esofágica. La EE es una entidad descrita de forma relativamente reciente cuya incidencia es cada vez mayor en los países desarrollados. La prevalencia de EE sigue un curso ascendente paralelo a otras enfermedades alérgicas como la rinitis, asma o la alergia alimentaria. En la actualidad se estima que su prevalencia es del 5-10% en población pediátrica y del 6% en adultos. Los síntomas más frecuentes son: disfagia intermitente, impactación de comida, vómitos y otros síntomas de ERGE, que no mejoran con el tratamiento. La asociación con enfermedades alérgicas es más llamativa en los niños, y se estima que aproximadamente el 30-50% de niños con EE tienen asma en comparación con el 10% de la población general. Aún más frecuente, en un 50-75%, se asocian con rinitis atópica y entre un 10-20% tienen alergia alimenticia19. Entre los mecanismos propuestos para el desarrollo de EE, destaca la hipersensibilidad inmediata local mediada por IgE frente a algunos alimentos si bien también participan otros mecanismos de hipersensibilidad tardía mediada por linfocitos Th220. En pacientes con EE los hallazgos de sensibilización atópica son claros: existe un aumento en la mucosa esofágica de linfocitos B y un incremento en la expresión de receptores para IgE en células de la mucosa esofágica. Desde el principio, uno de los aspectos que más llamaba la atención y que justifica-

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ría su relación con el asma es la existencia en un porcentaje muy alto de pacientes con EE de una polisensibilización a aeroalérgenos, así como una incidencia estacional de los síntomas de esofagitis, que empeoraban aún más en los períodos de polinización. No se sabe si esta relación es a través de los aeroalérgenos depositados en la mucosa o a la existencia, ampliamente conocida, de reacciones cruzadas entre proteínas de pólenes y de alimentos. La demostración de que las profilinas, proteínas de transferencia de lípidos, y las PR-10 están presentes en ambos (pólenes y alimentos) sirve de justificación patogénica en la asociación de síntomas de alergia alimentaria y rinitis/asma y, en el caso de la EE, explicaría la relación con la infiltración eosinofílica. La relación entre asma y EE se fundamenta pues en la similitud patogénica de ambas entidades, que ha hecho que algunos autores la denominen como el asma del esófago21. En estos trabajos, se ha propuesto que tanto el asma eosinofílico como la EE pueden ser considerados como expresiones clínicas diferentes en cuanto a su localización de una misma enfermedad, especialmente si tenemos en cuenta que ambas se asocian a un mismo origen embriológico. A pesar de todo, la coexistencia de ambas enfermedades no ha sido suficientemente explicada. En un estudio22 llevado a cabo en 23 pacientes con EE demostrada por biopsia y remitidos para estudio alergológico, se observó que un 78% eran atópicos, la mayoría polisensibilizados a aeroalérgenos y un 82% tenían niveles elevados de IGE específica a alimentos (fundamentalmente harinas, tomates, cebolla y zanahoria), siendo la rinitis el síntoma más frecuente. En la mayoría de los estudios, la hipersensibilidad mediada por IgE a alimentos se estima entre un 15-43%. Además, la asociación con rinitis se observa en un 15-43%, mientras que en el asma es del 14-70%. El primer estudio experimental que demostraba una asociación entre EE y exposición ambiental a aeroalérgenos fue llevado a cabo por Mishra y cols.23. En este trabajo, la exposición

intranasal, a diferencia de la vía oral, de Aspergillus fumigatus o ácaros del polvo en ratones produjo una infiltración eosinofílica localizada en esófago. La traslación a humanos se produce a partir de un caso recogido por Fogg24 de un paciente con rinitis alérgica y sensibilización a aeroalérgenos sin alergia alimentaria, que desarrollaba síntomas de EE durante los periodos de sensibilización al polen. La asociación entre atopia y EE ha sido revisada recientemente en las publicaciones de Simon25,26 y tanto desde el punto de vista epidemiológico como patogénico existen datos que orientan a una asociación. Recientemente, en un estudio del análisis genómico en pacientes con EE se observa que hay una sobreexpresión del gen de la eotaxina 3, debido a un aumento en el polimorfismo simple de un nucleótido (SNP) del gen eoxatina 3, similar a lo que ocurre en el asma. La producción de eotaxina 3 es mediada por la IL-13, una citoquina que juega un papel importante en la patogenia del asma eosinofílico. Estos hallazgos no hacen más que corroborar que al igual que ocurre en el asma eosinofílico, la infiltración esofágica se debería a una reacción inflamatoria mediada por Th2 e IL-13 y producida por reacción a moléculas comunes de alimentos y aeroalérgenos. Existen, sin embargo, datos en la literatura que son discordantes, por ejemplo la exclusión alimentaria en pacientes con alergia alimentaria y EE no siempre conlleva una mejoría en la EE. Algunos estudios han tratado de analizar el efecto de los esteroides tópicos sobre la EE al igual que ocurre en el asma sin resultados satisfactorios. HELICOBACTER PYLORI Y ASMA Desde que Strachan27 postulase en 1989 la llamada “hipótesis de la higiene”, en la que se plantea que la exposición a gérmenes ambientales y a infecciones desde una edad temprana puede ‘educar’ al sistema inmunológico y protegerlos de enfermedades alérgicas como

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el eczema, la rinitis o el asma en un futuro, son muchos los estudios que han tratado de relacionar los cambios en la microbiota con las enfermedades respiratorias. No obstante, los mecanismos concretos por los que esto se lleva a cabo no están todavía bien aclarados. Helicobacter pylori es una bacteria gram negativa, en forma de espiral con flagelos unipolares que se cultivó por primera vez en 1983 a partir de biopsias de pacientes con gastritis crónica por Robin Warren y Barry Marshall. Se trata de la causa más frecuente de patología gastroduodenal, entre ellas el causante de úlceras gástricas, linfoma MALT o adenocarcinoma gástrico, así como en la contribución de diversas deficiencias nutricionales como la vitamina B12 o el hierro. Actualmente es uno de los patógenos más prevalentes, afectando hasta el 60% de la población mundial, siendo mayor en países en vías de desarrollo (se estima > 80%) y menor en países industrializados (20-40%). La infección ocurre habitualmente durante la infancia, siendo la infección aguda muy infrecuente, como lo es la curación espontánea, por lo que la colonización crónica es lo habitual. La introducción temprana de la antibioterapia ha llevado consigo una erradicación más temprana de su presencia que se ha relacionado de forma inversa, de acuerdo con la hipótesis de la higiene, con un aumento de enfermedades entre las que se sitúa el asma28. El Helicobacter pylori posee una serie de mecanismos adaptativos como lo son su forma espiral y los flagelos en uno de sus polos, así como varios mecanismos de defensa para evadir el sistema inmunitario como la catalasa, el superóxido dismutasa o la liberación de factores citotóxicos que le confieren una mayor virulencia: proteína VacA (proteína vacuolizante) o proteína CagA. La reacción inflamatoria crónica a nivel de la mucosa gástrica desencadena una infiltración con neutrófilos, macrófagos y linfocitos Th1, con liberación de interferón (IFN)-γ, IL-12, IL-18, IL-23 y factor de necrosis tumoral (TNF)-α que reducen la respuesta Th2 al redireccionar la respuesta inmunitaria

hacia Th1. La activación de Th2 es la vía predominante en la patogénesis de las enfermedades alérgicas como el eccema, rinitis o asma. En este sentido, son varios los estudios que relacionan la infección persistente por Helicobacter pylori con una mejoría en el control del asma o incluso en su riesgo de aparición28-31, si bien no existe unanimidad en todos los autores sobre este efecto protector32. Los mecanismos que se proponen en los diferentes estudios para explicar una relación inversa entre la erradicación de Helicobacter pylori con un aumento en el riesgo de asma bronquial son varios; por un lado, cambios en la inmunidad adquirida, según la cual la presencia de infección de Helicobacter pylori con una respuesta mayoritariamente guiada por Th1, por lo que se polariza la respuesta inmune reduciendo la respuesta Th2, y por tanto disminuyendo el riesgo de padecer enfermedades alérgicas; por otro lado, una disminución en la función de los linfocitos T reguladores y su consecuente ausencia de inhibición de ambos subtipos de T cooperadores, aumentando el riesgo tanto de enfermedades de índole alérgica como de enfermedades autoinmunes33,34. Otro factor humoral que se ha descrito es la Helicobacter pylori-neutrophil activating protein (HP-NAP), liberada por la bacteria gástrica, que evita la agregación de eosinófilos a nivel pulmonar y secundariamente disminuye los valores de IgE en sangre33. Se ha concluido en diferentes estudios que la presencia en el germen de factores de virulencia como el factor citotóxico CagA se relaciona una mayor asociación inversa con la aparición de asma34. Esta relación es más significativa en el asma de aparición temprana frente a la aparición en edad adulta, datos que probablemente se vean alterados por el mayor número de factores de riesgo asociados a la edad adulta, como el tabaquismo, que actúan como factores de confusión o a su patogenia más compleja. De forma contraria, no se ha demostrado que los valores de IgG frente a Helicobacter pylori estén aumentados en pacientes asmáticos, como tampoco ha

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habido una relación significativa de su valor con los resultados de las pruebas de función respiratoria35,36. En el estudio caso-control de Reibman36, la seropositividad a Helicobacter pylori o al antígeno CagA estaba presente en el 47% de la población general y el riesgo de padecer asma era inferior a uno, es decir que había una efecto protector sobre la población de padecer asma (OR 0,57 [CI 0,36-0,89]). De todos ellos, el estudio más amplio31 está obtenido a partir de los datos de la serie NHANES III (1988-1994) sobre más de 10.000 sujetos, donde se demostró una asociación inversa entre la presencia de antígeno frente a Helicobacter pylori y el asma (OR 0,79 [IC 0,63-0,99]) especialmente en aquellos individuos menores de 43 años. El cambio de microbiota en los seres humanos en las últimas décadas debido a cambios ambientales, del entorno y del estilo de vida, junto con el extenso uso de antibioterapia de amplio espectro, ha producido cambios importantes a nivel gastrointestinal, cuya repercusión en las enfermedades inflamatorias tanto digestivas como sistémicas está por evaluar. Actualmente, valorado el beneficio/riesgo en la erradicación de bacterias como Helicobacter pylori a nivel gastrointestinal, ha tomado importancia el estudio de su repercusión a nivel extragastrointestinal, incluyendo el sistema respiratorio. La evidencia entre una asociación inversa entre Helicobacter pylori y el riesgo de padecer enfermedades alérgicas, algo que corrobora la “hipótesis de la higiene” parece que adquiere cada vez más importancia37, aunque existen algunos científicos que piensan que estos cambios sólo son un epifenómeno dentro del cambio sistémico de la microecología38. Los avances en microbiología molecular nos van a permitir, si cabe, conocer mejor las características individuales de las cepas bacteriológicas y de los reservorios, pues la interacción es compleja, y con todo ello individualizar el momento del tratamiento, su indicación y su intensificación en caso de ser necesario, así como definir con claridad la repercusión a nivel regional como a distancia. Mientras tanto, no deja de ser una hi-

pótesis a tener en cuenta si la erradicación cada vez más generalizada del Helicobacter pylori con el fin de evitar la enfermedad péptica gástrica implica un mayor riesgo de empeorar el asma. ASMA Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII) Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), entre las que incluimos preferentemente la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), son patologías secundarias a una disregulación inmunológica, que, bajo una predisposición genética y la importante contribución de factores ambientales, producen una serie de respuestas inflamatorias que pueden repercutir a nivel sistémico con afectación de múltiples órganos por continuidad o a distancia, como el sistema musculoesquelético, sistema nervioso, cardiovascular o respiratorio. El carácter sistémico de estas EII propicia la aparición de manifestaciones extraintestinales que por su frecuencia, hasta un 25% según las series, y por su gravedad, limitan de forma importante la calidad de vida de los pacientes; por todo ello es muy importante conocer su riesgo de aparición, hacer una identificación temprana e iniciar las medidas terapéuticas pertinentes. En lo que respecta a la afectación del sistema respiratorio, pueden aparecer cambios inflamatorios a cualquier nivel anatómico, no obstante, los primeros cambios y más intensos se suelen detectar en la vía aérea en forma de bronquitis, tos crónica o bronquiectasias. Aunque la forma más frecuente es subclínica, los cambios funcionales e histológicos son evidentes de forma temprana. En algunos estudios descriptivos se ha identificado el asma como la primera comorbilidad dentro del grupo de enfermedades inflamatorias crónicas asociadas a la CU y la segunda en lo que respecta a la EC39. En este estudio, la prevalencia de asma en pacientes con CU era del 21,2% con un OR de 1,5 (IC 1,4-1,6) frente a la población con-

Asma y comorbilidades digestivas

trol. La serie está basada en datos obtenidos de códigos diagnósticos y por tanto puede presentar algunas desviaciones en su interpretación. Dentro de los dos subtipos de EII, a pesar de que la CU presenta una mayor incidencia de afectación pulmonar, es la EC la que presenta con mayor frecuencia una asociación con el asma bronquial40; de forma contraria, no se ha demostrado que en pacientes con asma exista un aumento significativo de las EII, al contrario de lo que puede ocurrir en el resto de patologías de la vía aérea. En una revisión realizada para determinar la prevalencia de EII (confirmada histológicamente) en 2.192 pacientes con patología de la vía aérea, se observó que el riesgo de EII era superior a lo esperado en población general (OR 4,9 [IC 1,4-11]). Este riesgo, sin embargo, aunque significativo de forma global y para otras patologías de las vías aéreas como bronquiectasias o tos, no lo era para la presencia de asma41. En un estudio caso-control de 231 pacientes con EII, 55% con CU y 45% con enfermedad de Chron42, se observó un riesgo aumentado de tener asma previamente al diagnóstico de la EII (OR 3 [IC 0,3-28]). Durante el seguimiento, 16 pacientes (6,9%) fueron diagnosticados de asma frente al 5,2% en la población general (OR 1,4 [IC 0,6-3,3]). La hipótesis del estudio de que la presencia de EII, al favorecer los mecanismos inmunológicos Th1 dependientes, ejercería un factor protector no pudo demostrarse. A lo largo de las últimas décadas, se ha observado un aumento en la incidencia de EII y de asma, lo que obliga a tratar de buscar correlaciones entre los diferentes mecanismos patogénicos, cuyo origen es en ambos casos multifactorial. Por un lado, se postula una importante predisposición genética con estratos comunes; por otro, ambas enfermedades comparten una etiología inmune, con una reacción inflamatoria eminentemente crónica y cambios a nivel local y sistémico. Se ha observado una predisposición al padecimiento de otras enfermedades autoinmunes entre familiares de pacientes con EII como lo es el asma43.

En ambas patologías es importante la contribución ambiental, y en este caso se ha demostrado una influencia en la actividad inflamatoria intestinal con la polución, o un aumento en el número de exacerbaciones asmáticas con diferentes componentes alimentarios, un dato a tener en cuenta que nos sugiere una interconexión entre ambos órganos. Otros mecanismos que tratan de relacionar las EII y el asma están en estudio, como es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que se relaciona con un aumento de la permeabilidad microvascular, detectada con una actividad más intensa tanto en vía aérea en el asma bronquial como en pacientes con CU. Las concentraciones de VEGF se han visto aumentadas de manera significativa en esputo de pacientes asmáticos y sus niveles variar según el grado de actividad inflamatoria de la CU44. Otros factores como la IgE o la eosinofilia se han detectado en mayores concentraciones en esputo de pacientes con EC, sin demostrar esto una significación clínica ni funcional en cuanto a la presencia de HRB o broncoconstricción45. A pesar de esto, se ha evidenciado la presencia de atopia, positividad de pruebas epicutáneas frente a diferentes alérgenos y una tendente hiperreactividad bronquial inespecífica como muy comunes entre los pacientes con EII. La frecuencia de HRB en niños y adolescentes fue del 45% en pacientes con EII frente al 21% en controles. Aunque la presencia de atopia estaba elevada en el grupo de EII, la HRB no se encontraba aumentada incluso después de ajustar para pacientes no atópicos46,47. En cuanto al curso de la enfermedad asmática asociada a EII, puede evolucionar con una mayor gravedad sintomática respecto a la población general, observándose incluso una oscilación en la afectación respiratoria con el grado de actividad de la EII. La colectomía, al contrario de lo que se puede pensar, puede desencadenar una rápida progresión en los síntomas respiratorios. La incidencia de EII y asma es cada vez mayor, bien sea por motivos genéticos o ambienta-

A. de Diego Damia, S. Fabregat Nebot

les; pero aún quedan muchas líneas abiertas a la investigación y lo fundamental es que se desconoce el mecanismo exacto por el que existe una relación entre ambas patologías. Es importante, además, esclarecer si el tratamiento de una de ellas puede repercutir sobre la otra48,49. CONCLUSIONES A modo de conclusión, hay que destacar que las enfermedades digestivas y el asma bronquial son dos entidades cada vez más frecuentes en las poblaciones desarrolladas. Los datos epidemiológicos sugieren para muchas de ellas una asociación plausible desde el punto de vista patogénico ya que comparten mecanismos inflamatorios comunes. La reacción inmunológica adquirida frente a sustancias procedentes del medio exterior común o de la propia microbiota es similar para ambos sistemas de origen embriológico común. Aún es pronto para conocer con exactitud cuál es el papel que juega el manejo y tratamiento adecuado de las enfermedades digestivas antes reseñadas, si bien resulta obvio que un control adecuado de ellas podría derivar en un mejor control del asma. Aunque en este capítulo nos hemos ceñido a las cuatro entidades digestivas más frecuentes, es posible que en un futuro otras entidades puedan verse relacionadas con el asma, sobre todo aquellas que guarden un origen inmunológico: enfermedades autoinmunes, alergias alimentarias, etc. Por otro lado, el desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a citoquinas inflamatorias, que se utilizan cada vez más en las enfermedades intestinales, pueden variar el curso del asma. BIBLIOGRAFÍA 1. Cheung TK, Lam B, Lam KF, Ip M, Ng C, Kung R, et al. Gastroesophageal reflux disease is

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Asma y comorbilidades digestivas

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Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo

C. Martínez Rivera

INTRODUCCIÓN La reacción que se produce en la vía aérea como respuesta a procesos psicológicos ya fue estudiada en 1943 por Faulkner y cols., quienes pudieron constatar alteración en el diámetro de las vías aéreas cuando se iniciaban conversaciones sobre aspectos emocionales1. Como ocurre en otras enfermedades crónicas el asma bronquial se asocia con aumento en la asociación con enfermedades psiquiátricas prevalentes como son ansiedad, depresión o estrés postraumático2. Así, en un estudio poblacional llevado a cabo en 17 países mediante una encuesta a 85.088 sujetos, se pudo ver que la OR para presentar ansiedad y depresión en asma es de 1,7 y 1,6 respectivamente3. Además, estas alteraciones psicológicas pueden tener repercusión en la evolución del asma. A modo de ejemplo, ten Brinke y cols.4 demostraron que en un subgrupo de pacientes con asma severa los pacientes que tenían alteraciones psicológicas presentaron un mayor riesgo de visitas a Urgencias (OR 5,3), exacerbaciones en general (OR 12,4) y hospitalizaciones (OR 4,8). Sin embargo, a pesar de la importancia de dichas patologías, en nuestros asmáticos estas entidades están infradiagnosticadas5. Así, Heany y cols. pudieron demostrar que solo un 9% de los pacientes con asma severa que tenían una alteración psiquiátrica habían sido previamente diagnosticados. Podríamos clasificar el impacto de los factores psicológicos sobre el asma de acuerdo a

la disfunción que se produce en tres dominios: en los afectos/emociones, en la conducta y en la cognición. Las alteraciones emocionales de nuestros pacientes pueden llevar a desarrollar ansiedad o depresión y al mal control del asma. Una disfunción en la conducta puede llevar a hiperventilación crónica o disnea funcional. En el terreno de la cognición, una mala percepción de la disnea se asociará también a mal control del asma. Los tres dominios, además, se interrelacionan entre ellos. Así, en el dominio de los afectos o alteraciones emocionales la ansiedad se puede asociar con alteraciones en la esfera conductual como el síndrome de hiperventilación. En el tercer dominio, el de la cognición, podríamos incluir como causa de baja percepción de la disnea una entidad como la alexitimia, que se puede relacionar también con alteraciones emocionales. A partir de ahora desarrollaremos los distintos dominios y veremos cómo se interrelacionan entre ellos. AFECTOS/EMOCIONES Depresión Aspectos epidemiológicos y modo de diagnóstico El trastorno depresivo mayor se caracteriza por depresión, baja autoestima, anhedonia, interrupción del sueño o trastorno en la alimentación. Cada vez cobra más presencia y tiene un gran impacto en el gasto sanitario. 97

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La prevalencia de la depresión es de un 5-11% y representa un 20-27% de las visitas a Medicina Primaria6,7. Además, afecta la calidad de vida y el bienestar de la persona de una manera más importante que otras enfermedades psiquiátricas. De hecho sabemos que el síndrome depresivo representa un factor de riesgo para cometer suicidio. El diagnóstico de depresión se puede hacer con entrevista estructurada utilizando el DSM-V y los criterios de depresión mayor, pero en la mayoría de estudios que cuantifican el alcance en el asma se utilizan escalas compuestas de diversos ítems que determinan el diagnóstico de presunción de depresión y su gravedad, como son el cuestionario Beck Depression Inventory (BDI), el cuestionario Hospital Anxiety and Depression (HAS) o el cuestionario Minnesota Multphasic Personality Inventory (MMPI), entre otros. Prevalencia en el asma La prevalencia de depresión en el asma es mayor que en la población general8,9, como pasa con otras patologías como diabetes, cáncer o enfermedad cardiovascular, donde la prevalencia es de entre un 17-29%10. Ya en 1976, Jones y cols. observaron en una muestra de 155 pacientes hospitalizados por asma, a los que se pasó el cuestionario MMPI, que un 49% tenían puntuaciones elevadas en la tríada neurótica: hipocondría, depresión e histeria8. En un artículo de revisión reciente se han analizado diversos trabajos que estudiaban la relación entre psicomorbilidades y asma; se pudo ver que la prevalencia de depresión según alguno de los estudios era del 40,5%9. Repercusión en el asma La depresión puede influir sobre el comportamiento del asma bien directamente o bien por efectos en la conducta del paciente al enfrentarse a su enfermedad. En este sentido sabemos que la depresión en pacientes con asma se asocia a pobre adherencia a la medicación debido a la pérdida de motivación de estos pacientes. Además, son pacientes que pueden adoptar

conductas que pueden exacerbar su asma, como desarrollar menor actividad física o fumar11. Se ha encontrado relación con más exacerbaciones; así, Ahmedani y cols. demostraron que los asmáticos que tenían depresión tenían un RR de 1,96 de necesitar asistencia en Urgencias12. Los asmáticos con depresión están más sintomáticos. Richardson y cols., en una muestra, pudieron demostrar que los pacientes con ansiedad y/o depresión tenían un mayor número de días síntomas de asma13. En relación al control del asma, Trzcinska y cols.14 vieron que los que presentaban depresión tenían peor control y que el ACT y el cuestionario de depresión BDI se correlacionaban de forma significativa (R = -0,367). También se ha visto que los asmáticos que presentan depresión tienen peor calidad de vida; Coban y cols. pudieron demostrar que las puntuaciones de calidad de vida y control del asma eran peores en dichos pacientes15. Ansiedad Aspectos epidemiológicos y modo de diagnóstico En la población general se ha establecido que en torno a un 4,4-10% tienen algún trastorno de ansiedad16. El impacto en Salud Pública es trascendente, de hecho el 21% de los usuarios de Atención Primaria toman ansiolíticos y/o antidepresivos. La ansiedad está en el origen de conductas como, por ejemplo, hábito tabáquico y puede asociarse con determinadas patologías como cáncer, SIDA, enfermedades renales, cardiovasculares o EPOC17. Cuando hablamos de ansiedad hablamos en realidad de trastornos de ansiedad, que constituyen un amplio grupo de psicopatologías que vienen recogidas en el DSM-V (Tabla 1). Los elementos comunes a todas estas entidades son miedo intenso desproporcionado a la situación o estímulo que lo provoca y tendencia a identificar de manera prioritaria la información amenazante; en definitiva, miedo patológico e hipervigilancia atencional. Como ocurre con el síndrome depresivo también existen cuestio-

Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo

TABLA 1. Trastornos de ansiedad según el DSM-V. 309.21

Trastorno de ansiedad por separación

313.21

Mutismo selectivo

300.29

Fobia específica

300.23

Trastorno de ansiedad social (fobia social)

300.01

Trastorno de pánico

300.22

Agorafobia

300.02

Trastorno de ansiedad generalizada

293.84

Trastorno de ansiedad debido a otra afección

300.09

Otro trastorno de ansiedad especificado

300.00

Trastorno de ansiedad no especificado

narios de síntomas, algunos compartidos con depresión como el HAD, que nos permiten identificar vulnerabilidad para padecer ansiedad o descartarla, pero no sirven para confirmarla definitivamente. Otros cuestionarios utilizados son el STAI-R o las escalas de Hamilton. Prevalencia en el asma La prevalencia de ansiedad en asmáticos es entre un 15 y un 57% según estudios18,19. Depende del tipo de población seleccionada; por ejemplo, Feldman y cols. establecieron una prevalencia del 45% en población urbana. El mismo autor observó que la ansiedad en pacientes con asma era mayor en mujeres y aumentaba con la edad. También la prevalencia varía en función de cada uno de los trastornos de ansiedad; unos autores establecen una mayor prevalencia de trastornos de pánico en asmáticos y otros asocian la ansiedad en el asma al trastorno de ansiedad generalizada más que a una situación de pánico puntual18. La prevalencia de ansiedad es especialmente elevada en el asma severa20.

Repercusión en el asma Se han relacionado los trastornos de ansiedad con peor control del asma, utilización de medicación de rescate o peor calidad de vida. En este sentido, Lavoie y cols. observaron que los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada tenían una puntuación en el ACQ 0,61 puntos más alto, o en el cuestionario de calidad de vida AQLQ 0,91 puntos más bajo. Es decir, peor control del asma y calidad de vida. También pudieron objetivar un OR de 2 para visitas a Urgencias o utilización hasta 10 veces más de medicación de rescate21. La ansiedad se ha relacionado con mayor severidad del asma, como hemos visto20. La relación entre estrés emocional y exacerbaciones es bidireccional; el primero puede desencadenar exacerbaciones de asma. Y al revés, se ha demostrado que en asmáticos, cuando tienen una exacerbación, esta puede acabar precipitando un ataque de pánico22. Otro aspecto a tener en cuenta es que ansiedad y asma se asocian a complicaciones comunes y a errores en el diagnóstico y dificultad, por tanto, en el manejo de ambas enfermedades22. Mecanismos fisiopatológicos de la asociación depresión/ansiedad con asma Se ha evidenciado mediante estudios observacionales y longitudinales asociación entre estados emocionales y cambios en la función pulmonar23. Se ha podido ver, también, cómo la respuesta a estímulos alergénicos, físicos o farmacológicos puede cambiar en presencia de factores psicológicos determinados24. Con la intención de reproducir dichos hallazgos en el laboratorio se han utilizado diferentes técnicas: desde la espirometría simple, el neumotacógrafo o bien la técnica de oscilación forzada. Y se ha visto que la ansiedad induce constricción de la vía aérea, que parece que es mayor en pacientes con asma24. También en el caso de la depresión, y parece que puede venir mediada por aumento en la actividad vagal. En este sentido, Ritz y cols. examinaron respuesta de la vía aérea a fotos y films que implicaban componente

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Córtex cingulado

Córtex

Ventrículo Tálamo Hipotálamo

Sustancia gris periacueductal

Sustancia gelatinosa

emocional en asmáticos y en controles sometidos a placebo y tratamiento con ipratropio. Pudieron observar atenuación en la respuesta broncoconstrictora que producía la visión de dichas fotos y films en el grupo de pacientes que tomaron ipratropio (bloqueo vía vagal) respecto al grupo control24. Otros estudios demuestran que esta relación puede venir mediada por aspectos endocrinos, inmunes, o por señales celulares. Así, se ha demostrado, que bajos niveles de cortisol o bien unos niveles de cortisol reducidos en respuesta a eventos estresantes en niños y adolescentes están relacionados con inflamación de la vía aérea25. Se ha observado una mayor propensión de células TH2 a producir citoquinas como IL4, IL-13, IL-5 en respuesta a estrés crónico o eventos estresantes26. También se ha sugerido que al activarse por eventos estresantes psicológicos el inflamasoma Nod-like receptor (NLR) family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) se produce aumento en IL-1B que contribuirá a la fisiopatología de enfermedades sistémicas, entre ellas el asma. Y al revés, al estimularse por alérgenos el inflamasoma NLRP3 y elevarse la IL-1B se contribuirá a más síntomas de depresión27.

Núcleo parabraquial Formación reticular

Médula espinal

FIGURA 1. Localización anatómica de la sustancia gris periacueductal.

En cuanto al papel del sistema nervioso central, sabemos que la sustancia gris periacueductal (SGP) tiene un papel fundamental en la respuesta de las vías aéreas a estímulos emocionales: por un lado, es una zona importante para la coordinación en las respuestas a desafíos conductuales y, por otra parte, la activación de la porción ventrolateral conduce a relajación de la musculatura lisa de la vía aérea al inhibir la vía GABAérgica a nivel de las neuronas preganglionares o del núcleo parabraquial28 (Fig. 1). Otra vía importante es la que incluye proyecciones de la amígdala al núcleo paraventricular hipotalámico, pues podría inducir broncoconstricción en respuesta a emociones negativas. Esto lo haría mediante neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo que se proyectan directamente a neuronas pregangliónicas vagales relacionadas con la vía aérea29 (Fig. 2). Por otra parte, se postulan teorías sobre la asociación de factores psicosociales y el comienzo de la enfermedad asmática. De hecho, se ha demostrado asociación entre ambiente psicosocial y el subsiguiente proceso inflamatorio30. Aspectos psicosociales del ambiente pre y perinatal, como ansiedad en la madre, se piensa que pueden jugar un papel clave en primar el

Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo

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Núcleo paraventricular

Hipotálamo lateral Núcleo arqueado

FIGURA 2. Localización anatómica de hipotálamo y núcleo paraventricular.

sistema inmune hacia atopia31. Todo lo dicho lleva a pensar a algunos autores en un origen con puntos en común. Tratamiento de trastornos de ansiedad y/o depresión El tratamiento de la ansiedad y la depresión en patologías como artritis, cáncer o enfermedad cerebrovascular se ha demostrado efectiva. Hemos de esperar resultados parecidos en asma, es decir, que tratando la comorbilidad psiquiátrica se produzca mejoría en el asma. Y no parece haber evidencia contundente. En una revisión Cochrane donde se evalúan diferentes técnicas de entrenamiento respiratorio, se objetivan mejorías en variables como exacerbaciones, calidad de vida, uso de broncodilatadores de rescate o corticoides inhalados. Sin embargo, el número de pacientes a estudio es muy bajo, las técnicas son heterogéneas el seguimiento es corto y hay mu-

cha diversidad en la medida de los resultados32. Hay un estudio posterior33 que muestra mejoría en los días libres de síntomas, calidad de vida así como en el grado de ansiedad y depresión, con un programa de entrenamiento aeróbico. Otra revisión Cochrane34 utiliza intervenciones psicológicas como técnicas de relajación, terapia cognitiva-conductual; y tampoco, por la calidad de los diversos trabajos, traza conclusiones firmes. En tres de ellos se utiliza terapia cognitivoconductual. En uno de ellos se encuentra mejoría en calidad de vida relacionada con la salud. En los otros dos se objetiva mejoría en síntomas de asma y de ansiedad. Hay algún trabajo posterior no incluido que obtiene mejoría del asma bajo tratamiento antidepresivo35. Se deduce de todo lo apuntado que se necesitan trabajos más sólidos que enfoquen el tratamiento de la comorbilidad psiquiátrica en los pacientes con asma.

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CONDUCTA En el terreno de la conducta incidiremos en el patrón respiratorio que adopta el paciente asmático en forma de hiperventilación y las implicaciones que tiene. Sin embargo, hay otros importantes aspectos relacionados con comportamiento o conducta que incorpora el asmático. Así, sabemos que los síntomas pueden venir condicionados por aspectos como la mala adherencia al tratamiento, la utilización correcta de los inhaladores, el incorporar actividad física, la evitación de desencadenantes como tabaco o alérgenos, que pueden ser importantes para conseguir un buen control de la enfermedad. Es decir, más allá del patrón respiratorio hay comportamientos de salud que influirán en el asma. Síndrome de hiperventilación (SH)/ disnea funcional (DF) El término “disnea funcional” se refiere a una entidad poco precisa con un patrón respiratorio anormal que se manifiesta en forma de falta de aire, que se alivia con los suspiros, rigidez torácica, inquietud y malestar general36. En algunas ocasiones, la DF se caracteriza por presentarse en forma de una ventilación exagerada (hiperventilación) que en casos extremos provoca síntomas típicos de alcalosis hipocápnica con parestesias, tetania y sensación de inestabilidad. El tipo de respiración en cuestión no puede ser atribuida a ninguna otra causa como fiebre, cefalea, sobredosificación de ácido acetilsalicílico, acidosis metabólica, entre otros. Algunos de los síntomas son compartidos con el asma bronquial. La prevalencia estimada de DF en la población general es del 5-10%. La patogenia de la entidad es desconocida, sus característica son comunes a otras enfermedades y tampoco hay elementos de diagnóstico certero, y de hecho hay autores que dudan de la misma existencia como entidad patológica37. Todo esto lleva a que el SH sea poco diagnosticado, o que se atribuya a otras enfermedades38.

Para el diagnóstico no se dispone de una prueba totalmente fiable y validada. Tradicionalmente se ha realizado el diagnóstico reproduciendo voluntariamente la hiperventilación, que ha provocado síntomas comunes en dicho síndrome, como dolor torácico, sensación de mareo o inestabilidad cefálica, y otros relacionados con el sistema simpático como taquicardia, sequedad de boca, temblores o sudoración. En algunas pruebas diagnósticas se ha medido la hipocapnia, aunque hay autores que demuestran que los síntomas se desarrollan también en condiciones de isocapnia, y por tanto concluyen que no detectar hipocapnia no descarta la posibilidad de presentar un SH39. Precisamente esta falta de correlación que se ha objetivado en ocasiones ha hecho poner en cuestión a algún autor el concepto de SH. La prueba diagnóstica más referida en los diferentes trabajos que evalúan el SH es el test de Nijmegen, que fue validado por Dixhoorn en 198540. Se desarrolló comparando un grupo de pacientes diagnosticados previamente de SH con sujetos sanos. Es un cuestionario con 16 ítems que preguntan sobre síntomas habituales en estos pacientes (Fig. 3). El análisis de las diferentes cuestiones mostró que la estructura del cuestionario tiene tres componentes, uno que pregunta sobre dificultad respiratoria, otro sobre tetania periférica y otro sobre tetania central. Cada una de las preguntas puntúan de 0 a 4 en función de la menor o mayor frecuencia. La puntuación total mínima es de 0 y la máxima de 64. Se considera que un paciente tiene SH cuando puntúa 23 o más. Van Dixhoorn hizo una validación cruzada doble y obtuvo clasificación correcta en el 90 y el 94% de las ocasiones. Confirmó una sensibilidad del 91% y una especificidad del 95% para el diagnóstico clínico de SH. Síndrome de hiperventilación y asma bronquial La bibliografía da cuenta, en diferentes estudios, de la asociación del síndrome de hiperventilación a desórdenes respiratorios38,41, y especialmente en el caso del asma. En 1996 se

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A continuación encontrará unas frases que describen una serie de sensaciones que podemos notar las personas. Lea cada frase atentamente y señale con un círculo la puntuación de 0 a 4 que mejor describa la frecuencia con que usted experimenta dichas sensaciones.

Rara Algunas Casi Nunca vez veces siempre Siempre

1. Dolor en el pecho 2. Sentirse tenso, en tensión 3. Visión borrosa 4. Vértigo 5. Confusión o sentir que las cosas que le rodean son irreales 6. Respiraciones profundas pero muy rápidas 7. Respiración entrecortada 8. Opresión en el pecho 9. Hinchazón o malestar en el estómago 10. Hormigueo en dedos y manos 11. Dificultad para respirar profundamente 12. Rigidez o calambres en dedos y manos 13. Tensión o tirantez alrededor de la boca 14. Manos o pies fríos 15. Palpitaciones 16. Ansiedad

0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

FIGURA 3. Versión española del test de Nijmegen.

describía la hiperventilación relacionada con mayor ansiedad y depresión en asmáticos42. En 1999, Mc Clean y cols.43 referían que el 42% de los asmáticos asistidos en una consulta especializada, tenían hiperventilación medida por respuestas capnográficas y cuestionario de Nijmegen. En el año 2001, Thomas y cols.44 estudiaron la prevalencia en 227 asmáticos adultos tratados, utilizando el test de Nijmegen. Se observó DF en un tercio de las mujeres y una quinta parte de los hombres, siendo más jóvenes los que tenían disnea funcional. Un trabajo realizado por Martínez-Moragon y cols. encontró una prevalencia del 36% al estudiar el SH entre 157 asmáticos de una consulta de asma bronquial45. Nuestro grupo también encontró prevalencias similares en un trabajo multicéntrico con 200 asmáticos46. La explicación fisiopatológica no está bien definida. Se puede producir hiperventilación mediada por la hipocapnia que involucra la vía vagal o produce efectos locales en la vía aérea, que finalmente acabaran en broncoconstricción, lo que es más pronunciado en asmáticos47. La hiperventila-

ción isocápnica puede producir constricción de la vía aérea por efecto de inhalar un aire más frío y seco48. En diversos estudios se encontró una mayor sensibilidad para la ansiedad en pacientes con asma bronquial y SH45,46. Así, se ha encontrado prevalencia de ansiedad del 70% en los asmáticos con disnea funcional valorado con el cuestionario STAI46. Además, el binomio asma/ SH tiene repercusión en el asma. Así, son pacientes de mayor edad, con asma grave, con peor control del asma, más exacerbaciones, peor calidad de vida y una formación escolar inferior. Todo ello confirma la importancia de tener en mente la DF como comorbilidad en pacientes con asma bronquial y su clara asociación a ansiedad (Tabla 2). Tratamiento Se ha abordado de dos maneras fundamentalmente. Una mediante técnicas “alternativas y fisioterapia” y la otra mediante técnicas psicológicas. A modo de resumen, en el primer caso disponemos de una revisión Cochrane donde se

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C. Martínez Rivera

TABLA 2. Repercusión de la DF en el asma; en control del asma, escalas de ansiedad y calidad de vida46. Disnea funcional (n=99)

No disnea funcional (n=165)

14,5

20,6

0,000

STAI estado

16,7

0,000

STAI rasgo

32,7

18,8

0,000

AQLQ-general

5,32

1,94

0,000

ACT

STAI: Inventario de ansiedad estado rasgo. AQLQ: Cuestionario calidad de vida.

evalúa la efectividad de técnicas como homeopatía, fisioterapia, acupuntura, ionización del aire, espeleoterapia, técnica de Alexander (símil yoga), ejercicios respiratorios y terapia familiar, y en ninguno de los casos se demuestra efectividad32. Posteriormente, Thomas y cols. evalúan la efectividad del entrenamiento respiratorio y pueden constatar mejoría en calidad de vida y puntuación de Nijmegen, pero eran solo 17 pacientes y no mejoraron variables de función respiratoria49. En cuanto al tratamiento psicológico, hay una revisión Cochrane pero que evalúa el tratamiento en pacientes con asma, que no necesariamente tienen SH. Sin embargo, lo incluimos aquí por el importante componente de la ansiedad en el SH. Dicha revisión, por problemas metodológicos, no ofrece resultados concluyentes34. COGNICIÓN En el terreno de la cognición, las ideas o creencias previas juegan un papel determinante. Pensar que factores externos como la suerte determina el curso de la enfermedad se asocia a asma severa. O la creencia de que el asma no es una enfermedad puede llevar a mala adherencia al tratamiento.

Pero el campo en el que nos centraremos en este apartado será el de la percepción de la disnea. Así, es fácilmente comprensible que dada la variabilidad característica del asma, una percepción adecuada de la obstrucción al flujo aéreo sea una habilidad que el paciente necesita para iniciar adecuados cambios en el manejo del asma y para evitar exacerbaciones. La percepción también es un factor clave a la hora de comunicar los síntomas a los profesionales de la salud y, por tanto, en el éxito del tratamiento. Así, una sobrepercepción puede llevar a un uso exagerado de la medicación y de recursos sanitarios resultando en efectos secundarios, por ejemplo. Al revés, la hipopercepción puede llevar a mala adherencia al tratamiento, a demorar en la atención sanitaria más de lo adecuado50. En este terreno, un estudio estableció tres grupos de alteraciones en la percepción; un 15% de disperceptores, un 24% de hiperperceptores y un 13% de hipoperceptores. Se pudo ver que los hipo y disperceptores tenían un mayor riesgo de agudizaciones graves, y que los hiperperceptores generaban mayor número de consultas médicas innecesarias. Además, los disperceptores y los hiperperceptores tenían peor calidad de vida51. Se ha visto que en la percepción puede incidir aspectos psicosociales, entre los que estarían los estados afectivos. Como con el dolor, la disnea tiene un componente puramente sensorial y otro afectivo. Estos pueden ser influidos decisivamente por factores psicosociales y contribuir también a la conducta de manejo del asma. Así, como hemos visto antes, se ha progresado mucho en el conocimiento de los circuitos neurales involucrados en la disnea, y sabemos que estímulos emocionales o el estado de ansiedad pueden alterar la actividad de estas vías52. Áreas cerebrales con relevancia en el procesamiento de emociones como el córtex insular, córtex cingulado anterior y la amígdala están jugando un papel importante en la percepción de la disnea desde un punto de vista de aspectos afectivos, demostrado por estudios de neuroimagen53. Dentro del campo de la percepción de la disnea nos centraremos en una alteración del

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Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo

Fecha:

Nombre:

Instrucciones: los siguientes enunciados se refieren a formas de ser de la gente. Lea cada uno de ellos y conteste marcando el número que mejor indique el grado con que está de acuerdo al aplicarlo a su forma de ser general. Utilice el siguiente criterio: 1= Nada de acuerdo; 2= Algo de acuerdo; 3= Bastante de acuerdo; 4= Muy de acuerdo; 5= Totalmente de acuerdo. 1

A menudo me siento confundido en cuanto a la emoción que experimento

Me es difícil encontrar las palabras adecuadas para expresar mis sentimientos

Tengo sensaciones físicas que ni siquiera los médicos comprenden

Soy capaz de describir mis sentimientos con facilidad

Prefiero analizar los problemas antes de describirlos

Cuando tengo un disgusto no sé si estoy triste, asustado/a, enfadado/a

A menudo me siento confundido/a por las sensaciones corporales

Prefiero dejar que las cosas ocurran mejor que tratar de comprender por qué sucedieron así

Tengo sentimientos que no puedo identificar

Creo que sentir las emociones es fundamental

Me resulta difícil descubrir cómo me siento con la gente

La gente me pide que describa mejor mis sentimientos

No sé qué está pasando dentro de mí

A menudo no sé por qué estoy enfadado/a

Prefiero hablarle a los demás de sus actividades cotidianas antes que de sus sentimientos

Prefiero ver programas divertidos antes que dramas psicológicos

Me resulta difícil hablar de mis sentimientos más íntimos, aunque sea a amigos cercanos

Puedo sentirme muy cerca de alguien, aunque sea en momentos de silencio

Me resulta útil revisar mis sentimientos para resolver problemas personales

Buscar significados ocultos en películas (cine o TV) reduce el placer de verlas

FIGURA 4. Versión española del Cuestionario de alexitimia TAS-20.

carácter relacionada con la hipopercepción en el asma: la alexitimia. Alexitimia El concepto de alexitimia se refiere a un constructo de personalidad que representa dificultades para identificar y expresar sus sentimientos, sensaciones físicas, escasa imaginación, y una forma orientada al exterior del pensamiento. En estudios realizados en la población general, la prevalencia de alexitimia clínicamente significativa en los adultos ha sido aproximadamente del 10%, y es algo más común en varones54. El actual estándar de oro en la medición de la alexitimia es la Escala Toronto de

20 ítems de alexitimia (TAS-20)55 (Fig. 4). Esta escala está compuesta de tres subescalas que miden diferentes dimensiones de alexitimia: dificultad identificando sentimientos (DIF), dificultad describiendo sentimientos (DDF) y pensamiento orientado al exterior (POE). Datos de los pocos estudios de gemelos que se han realizado sugieren que la alexitimia es, en cierta medida, heredada; ciertas aberraciones genéticas han sido estudiadas. Modernas tecnologías de imagen cerebral han dado lugar a una creciente cantidad de datos sobre los correlatos neurobiológicos de alexitimia. Durante los últimos años, por ejemplo, se ha identificado en la alexitima alteraciones en la función de la corteza cingula-

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da anterior54. En cuanto a cuáles de las variables explican el desarrollo de la alexitimia, se han sugerido varias posibilidades. Se ha visto, en algunos estudios retrospectivos y transversales, que factores como estatus socioeconómico bajo y psicopatología en general durante la infancia podrían jugar un papel importante. Aspectos como el desarrollo del habla tardío y malformaciones congénitas cardiacas en la infancia se han relacionado con posterior alexitimia, aunque se necesita más investigación al respecto54. La alexitimia en repetidas ocasiones se ha demostrado que está relacionada con trastornos mentales, como la depresión, trastornos de ansiedad, trastornos de la alimentación y adicciones54. También se ha relacionado con enfermedades como hipertensión, diabetes mellitus y psoriasis54. En relación al asma bronquial, la alexitmia estaría relacionada con una baja percepción de los síntomas y provoca que los asmáticos infraestimen su importancia y acudan tarde en busca de asistencia médica. Hay diversos estudios que acaban estimando una prevalencia en asma bronquial entre el 12 y el 19%56,57. Serrano y cols. pudieron observar que esta prevalencia era mayor en asmáticos más severos: del 36% en los pacientes con asma casi fatal. Se ha podido correlacionar la presencia de alexitimia con peor calidad de vida, más síntomas y exacerbaciones severas. En este sentido, las dimensiones del TAS-20 DDF y DIF se correlacionaron con diversas dimensiones del cuestionario de calidad de vida SF 36 en el trabajo de Vázquez I y cols.58. Baiardini y cols. objetivaronque el ACT en pacientes con alexitimia era de 15,8 frente a 19 en el grupo que no tenía alexitimia (p= 0,02)56. En cuanto a las exacerbaciones, Serrano y cols. pudieron confirmar que presentar alexitimia significaba un OR de 2,17 para hospitalizaciones57. Tratamiento La mayoría de los enfoques psicoterapéuticos asumen que las personas tienen algún tipo de acceso a sus emociones, cosa que no ocurre en pacientes con alexitimia. A pesar de que hay

mucha investigación en torno a la alexitimia, hay escasa literatura sobre el tratamiento. Por lo tanto, muchos de los supuestos sobre el tratamiento psicoterapéutico de estos pacientes permanecen sin probar. Así y todo, en un artículo de revisión se estableció que parece que la terapia de grupo podría ser la preferida por algunos pacientes con alexitimia. Sin embargo, la falta de emoción positiva expresada por estos suscitó reacciones negativas de los terapeutas en algún caso, que en parte contribuyó a la mala evolución experimentada por estos pacientes59. En cuanto a la implicación que puede tener el tratamiento de la alexitimia en la evolución de la comorbilidad a la que se asocia, hay un trabajo en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. Se pudo ver que estos pacientes disminuían la puntuación del TAS-20 y mejoraba la patología cardiovascular en los siguientes dos años60. En asma bronquial, no hay evidencia científica contundente al respecto. CONCLUSIONES Los trastornos del ánimo y su relación con el asma vienen siendo estudiados desde hace tiempo. Sabemos la repercusión que pueden tener y, sin embargo, están infradiagnosticados en la práctica clínica. El impacto de factores psicológicos en el asma podríamos clasificarlo de acuerdo a la disfunción en las emociones, la conducta y la cognición. Sabemos que alteraciones emocionales finalmente pueden llevar a depresión y/o ansiedad, que son entidades prevalentes, con gran impacto en salud pública, factor de riesgo para suicidio en el caso de la depresión y que se asocian con asma de manera frecuente. Esta asociación no es inocua y produce en el asmático un mayor riesgo de exacerbaciones, mal control de la enfermedad o peor calidad de vida. Los mecanismos patogénicos que explican esta asociación no son bien conocidos, aunque está demostrado claramente cambios en función pulmonar en relación

Asma, hiperventilación y trastornos de ánimo

a estados emocionales. Hay varios campos de estudio a este respecto. Se habla de aumento en la actividad vagal, de baja liberación de cortisol en respuesta a eventos estresantes, de respuesta inmunológica TH2 potenciada en unos casos, o de aumento en IL-1B en otros estudios, o del papel de determinadas áreas del SNC. También hay teorías respecto al papel de factores psicosociales en el ambiente perinatal y el desarrollo de asma, en concreto el papel de la ansiedad en la madre. El tratamiento de estas entidades en el asmático ha sido ampliamente estudiado, pero los resultados abren la necesidad de más investigación a este respecto. El SH es un patrón respiratorio anómalo en forma de ventilación exagerada muy relacionado con la ansiedad, que no tiene un test diagnóstico definitivo pero en el que una puntuación > 23 en el test de Nijmegen se ha convertido en la herramienta diagnóstica de referencia en diferentes estudios. Tiene una prevalencia alta en pacientes asmáticos y empeora la calidad de vida y el control del asma así como es un factor de riesgo para exacerbaciones. No disponemos de una estrategia terapéutica definitiva al respecto. Finalmente, en cuanto a aspectos relacionados con la percepción en el asma sabemos que cuando está alterada, tanto sea por hiperpercepción como por hipopercepción, el paciente tendrá un peor comportamiento del asma. La alexitimia, que es una entidad que representa dificultad para identificar y expresar sentimientos, en el asmático está relacionada con baja percepción de la sintomatología y se ha visto cómo claramente incide en más exacerbaciones severas, mayor gravedad del asma o peor calidad de vida. BIBLIOGRAFÍA 1. Faulkner WB.The effects of the emotions upon diaphragmatic function. Psychosom Med. 1941; 3:187-9. 2. Scott KM, Von Korff M, Ormel J, et al. Mental disorders among adults with asthma: results

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Asma, inmunodeficiencias y trastornos hereditarios

A. Crespo Lessmann, M. Culebras Amigo

INTRODUCCIÓN El asma es una enfermedad inflamatoria crónica con un fenotipo heterogéneo atribuido al sinergismo entre genes y factores medioambientales. Se ha demostrado que los individuos con uno o dos padres asmáticos tienen, respectivamente, un riesgo 3 y 7 veces mayor de padecer asma1 que las personas sin historia familiar2. En los últimos años diversos estudios han relacionado numerosos loci y genes con asma, atopia, hiperreactividad bronquial y, más recientemente, con interacciones entre estos genes y el ambiente (contaminación atmosférica, tabaco, madera, animales de laboratorio, fármacos)2. Otros trabajos, a su vez, han encontrado una mayor incidencia de asma en pacientes con enfermedades hereditarias e inmunodeficiencias, tales como déficit de IgA, déficit de alfa-1-antitripsina, infección por virus de inmunodeficiencia humana, fibrosis quística, entre otras. El presente capítulo describe, a través de la evidencia científica actual y de una forma resumida, estas enfermedades y su posible o no asociación con el desarrollo de asma. INMUNODEFICIENCIAS Inmunodeficiencias primarias Las infecciones infantiles recurrentes del tracto respiratorio son una causa frecuente de

morbilidad y de consultas médicas3,4. Durante los primeros años de vida, el sistema inmunológico se mantiene inmaduro y algunas respuestas de la inmunidad innata y adaptativa pueden ser deficientes. Las infecciones recurrentes o persistentes, así como infecciones debido a patógenos inusuales u oportunistas, son a veces un síntoma de inmunodeficiencia primaria5. En base a este planteamiento, se estudió un grupo de niños con infecciones respiratorias recurrentes con respuesta inmune normal y se encontró que 1 de cada 20 pacientes tenía un déficit clásico moderado, mientras que 7 de cada 20 mostraron una rápida disminución de anticuerpos, concordante con un diferente fenotipo de deficiencia de anticuerpos específicos (SAD). En estos pacientes hubo una asociación frecuente con la rinitis alérgica y el asma6. Por ello, este estudio propone, en aquellos niños que cursen con infecciones respiratorias recurrentes, un protocolo que consiste en: primero, descartar causas locales o sistémicas, a continuación realizar inmunoglobulinas séricas (niveles y subclases de IgM, IgG, IgA, IgE e IgG) y, finalmente, evaluar la respuesta a antígenos polisacáridos del neumococo para la detección de SAD. Los trastornos alérgicos han sido registrados en pacientes con inmunodeficiencia humoral. Un estudio evaluó la frecuencia de inmunodeficiencia humoral y atopia en 20 familias con un paciente con inmunodeficiencia común variable (ICV) y observó que casi la mitad de ellas tenían al menos otro individuo adicional con hipogammaglobulinemia. Asimismo, reveló que 111

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la alteración más comúnmente identificada a través de la espirometría fue la enfermedad pulmonar obstructiva (47,5%), seguida de una historia clínica sugerente de asma alérgica (29%). Al final del estudio, el asma había sido diagnosticado solo en un 14,5% de los pacientes y la atopia en un 9,7%9.

3/18 de las madres presentaban rinitis alérgica y 2/18 de los padres y 1/26 de los hermanos presentaban asma. Finalmente, en las pruebas de Prick test se objetivó sensibilización a aeroalérgenos en el 31,6% de los casos, sin que se observara en ninguno de sus padres, hermanos o descendientes7. Siguiendo con la asociación entre las enfermedades alérgicas y las inmunodeficiencias, un estudio de 318 pacientes con edades comprendidas entre los 6 meses y 18 años, evaluó y comparó la frecuencia de atopia y de enfermedad alérgica en todos los grupos de inmunodeficiencia primaria (PID) y mostró que la historia familiar de asma y/o rinitis alérgica fue mayor en los pacientes con deficiencia de anticuerpos que en los pacientes con inmunodeficiencia combinada. Contrariamente a esto, la frecuencia de alergia a los alimentos y los niveles totales de IgE fueron significativamente mayores en pacientes con inmunodeficiencia combinada que en pacientes con deficiencia de anticuerpos. Este estudio concluye que por mucho que las infecciones recurrentes del tracto respiratorio se confundan con la rinitis alérgica y los síntomas del asma, la frecuencia de asma y la historia de enfermedad alérgica en los pacientes con PID es aparentemente más alta que en la población general, especialmente en aquellos que presentan deficiencia de IgA8. Muchos pacientes con ICV tienen una historia clínica sugestiva de enfermedad respiratoria alérgica. Sin embargo, en tales individuos la prevalencia de asma y el papel de la atopia no han sido bien establecidos9. Un estudio de casos y controles valoró el riesgo de deficiencia selectiva de IgA (DIgA) o de ICV en una población asmática y no asmática, y concluyó que los asmáticos tenían más probabilidades de tener un diagnóstico de DIgA/ICV en comparación con los no asmáticos y que esta asociación podía potencialmente representar un mayor riesgo de infecciones bacterianas entre algunas personas con asma9. En este mismo punto, otro estudio que valoró la función pulmonar e identificó el asma en los pacientes con ICV, encontró que

Déficit de IgA La IgA se segrega en las mucosas y es conocida por su amplia función protectora (antiviral, antibacteriana, antiparasitaria). La insuficiente producción de esta Ig hacia la mucosa respiratoria en niños produce una deficiencia selectiva de IgA (DIgA). Es conocido que este hecho puede facilitar el desarrollo de hiperreactividad de las vías respiratorias (HVR) y, en consecuencia, síntomas del asma. Las enfermedades de las vías aéreas superiores son un problema común en los niños de edad preescolar, puesto que con frecuencia necesitan atención médica. Síntomas recurrentes nasales, de obstrucción, rinorrea, estornudos, pueden ser debidos a defectos estructurales, infecciones, rinitis, o enfermedades que cursan con inmunodeficiencia. Por este motivo, diversos estudios han intentado relacionar si existe una mayor incidencia de enfermedades alérgicas, específicamente asma, en pacientes que cursan con déficit de inmunoglobulinas. Un estudio que valoró la prevalencia de HVR en pacientes con DIgA y la relación con el estado atópico, concluyó que el DIgA constituye un factor de riesgo para el desarrollo de HVR, pero parece estar relacionada con la presencia de sensibilización a los ácaros10. Otro estudio que se llevó a cabo para valorar la prevalencia de rinitis alérgica y de déficit de subclases de Ig en niños preescolares con infecciones respiratorias frecuentes de vías altas, obtuvo una prevalencia de rinitis del 42,55%, y objetivó que la lactancia materna exclusiva durante al menos 6 meses tenía un efecto protector, mientras que la historia familiar paterna de rinitis era un factor de riesgo11. Existen controversias sobre si los pacientes con DIgA tie-

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nen una prevalencia aumentada de asma. Más evidencia científica debería ser desarrollada en este aspecto. Asma y VIH La terapia antirretroviral ha mejorado la longevidad de las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, a largo plazo, la infección por VIH se está complicando por el aumento de las tasas de enfermedades crónicas, incluyendo las enfermedades pulmonares. Estudios epidemiológicos han encontrado que las personas infectadas por VIH tienen una mayor prevalencia e incidencia de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas que personas no infectadas por el VIH. Cada vez más, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el cáncer de pulmón, el asma y la hipertensión pulmonar se están convirtiendo en comorbilidades comunes de la infección por VIH, y estas enfermedades se plantean que pueden desarrollarse como resultado de factores de riesgo relacionados con el VIH, tales como la toxicidad de los medicamentos antirretrovirales, la colonización por organismos infecciosos, la viremia por VIH, la activación inmune o la disfunción inmune. Recientemente, los estudios de función pulmonar en personas infectadas por el VIH muestran una alta prevalencia de obstrucción de la vía aérea, de la reversibilidad a la prueba broncodilatadora y un deterioro de la difusión12. En comparación con personas no infectadas por el VIH y con personas con enfermedad por VIH bien controlada, las personas infectadas por VIH con un mal control viral o menor recuento de células CD4 tienen más obstrucción al flujo aéreo, un mayor deterioro de la función pulmonar y posiblemente un más grave deterioro de la difusión13. La prevalencia de asma y VIH es incierta. En un estudio de cohorte VAS (Veterans Aging Cohort Study), realizado antes de la era de la terapia antirretroviral en hombres fumadores mayores de edad, el diagnóstico de asma no fue más común que en los individuos infectados por el VIH14. Sin embargo, teniendo en cuenta que la

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prevalencia en la población general es de aproximadamente del 9%12,13, dos estudios recientes encontraron que el 11% y el 21% de las personas infectadas por el VIH tenían un diagnóstico de asma15,16, con un 4% y 9% de prueba broncodilatadora positiva, respectivamente. Asimismo, aproximadamente un 10% de la cohorte cursó con un recuento alto de eosinófilos en el esputo. Este hecho sugiere un aumento de la respuesta inflamatoria Th2 en las vías respiratorias de las personas infectadas por VIH. Estos estudios describen que, en aproximadamente el 55% de las personas infectadas por el VIH, el asma debutó en la edad adulta, después del diagnóstico de VIH, y plantean un nuevo fenotipo de asma relacionado con el VIH y que se caracteriza además por cuadros atópicos, enfermedad metabólica y una inflamación crónica posiblemente estimulada por las infecciones subyacentes en las vías respiratorias de estos pacientes. Otros estudios apoyan el hecho que las personas infectadas por VIH tienen una mayor hiperreactividad de la vía aérea17,18. La asociación entre el asma y la IgE hace mucho tiempo que está reconocida19. Durante la epidemia de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), se objetivó una elevación de los niveles de IgE en suero en individuos con VIH20. Sin embargo, todavía no se sabe si existe una asociación entre los niveles de IgE y la presencia de síntomas o el diagnóstico formal de asma en estos pacientes. Tampoco está claro el impacto de los nuevos tratamientos antirretrovirales en los niveles de IgE. Las células T auxiliares son críticas para la producción de IgE, por lo que las alteraciones secundarias al VIH en las células T-helper se cree que contribuyen a los niveles anormales de IgE. La investigación ha demostrado un cambio en los perfiles de citoquinas en suero en los individuos infectados con VIH, produciendo un aumento en la IL-4 y la IL-10 y una disminución en el IFN-g y la IL-2 en comparación con los VIH seronegativos21. Este aumento de citoquinas Th2 y disminución de citoquinas Th1 conduce a un aumento de la síntesis de IgE por las células B

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y describe una asociación con el fenotipo de asma alérgica en estos pacientes. TRASTORNOS HEREDITARIOS Déficit de alfa-1-antitripsina La alfa-1-antitripsina (AAT/A1AT) es una proteína plasmática con actividad antiproteasa que protege al tejido pulmonar de la acción de la elastasa. El déficit AAT es una enfermedad hereditaria (autosómica codominante) que se asocia a una enfermedad pulmonar obstructiva de inicio temprano y a enfermedades hepáticas. La posible relación entre deficiencias parciales de esta enzima y el asma bronquial sigue siendo aún controvertida. Diferenciar los síntomas de pacientes que tienen asma versus EPOC con déficit de AAT es difícil, y algunos autores han descrito que estas características clínicas pudiesen estar más relacionadas con la anatomía de las vías respiratorias pequeñas y la pérdida del retroceso elástico que a un proceso inmune e inflamatorio en ambas enfermedades22. Un estudio transversal que se llevó a cabo en 119 asmáticos en un hospital de tercer nivel de Puerto Rico, no apoya el papel de la alfa-1-antitripsina como factor de riesgo para el desarrollo de asma23. Otro estudio, realizado en España, determinó la distribución de fenotipos AAT en una población de pacientes asmáticos y demostró que la distribución de fenotipos AAT en los pacientes asmáticos no era diferente de la encontrada en la población general, concluyendo que la presencia de fenotipos heterocigotos para el déficit de AAT no parecía conferir una mayor gravedad o una diferente expresión clínica del asma en adultos24. Lejos de predisponer el déficit de AAT a desarrollar un asma, está el hecho de que ambas enfermedades puedan coexistir. Así, un estudio realizado con una cohorte de 1.052 pacientes con déficit de AAT, que describió la prevalencia de asma en estos pacientes y sus características clínicas, definió el impacto que tenía el hecho

de tener un asma asociada al declive de la función pulmonar (FEV1). Los resultados de este estudio demostraron que el asma estaba presente en el 21% de la cohorte y que el 12,5% de estos tenían un FEV1 normal, concluyendo que el hecho de presentar asma (ajustado a otros factores de riesgo) no producía una mayor disminución del FEV1 en los pacientes con déficit de AAT. Otro estudio de interés, que investigó la prevalencia de HVR (con prueba de provocación bronquial con metacolina positiva) en un grupo de sujetos con déficit de AAT en Italia, demostró que estos sujetos no tenían mayor prevalencia de HVR que los sujetos control. Sin embargo, en el subgrupo de sujetos con niveles más bajos de AAT se observó una mayor gravedad de la HVR25. Apoyando los resultados anteriores, un estudio realizado en una muestra aleatoria de niños (de 9 a 11 años, n = 5.629) el déficit de AAT no se asoció a un aumento del riesgo de desarrollar asma. En cambio, los asmáticos con bajos niveles de AAT se mostraron particularmente propensos a desarrollar HVR, con un descenso mayor de la función pulmonar26. Por otro lado, otro estudio valoró la relación entre pacientes con déficit de alfa-1-AAT y asmáticos, concluyendo que el asma y el déficit de AAT son dos condiciones distintas pero que pueden coexistir. Aunque el déficit de AAT tiene una sintomatología variable e incluso algunos pacientes pueden estar asintomáticos, muchos pueden presentarse con síntomas similares a los del asma, tales como disnea, sibilancia, tos y producción de moco, que pueden causar confusión en el momento del diagnóstico. La American Thoracic Society y la European Respiratory Society recomiendan el cribado de AAT en los pacientes con asma que presentan obstrucción crónica al flujo aéreo27. Fibrosis quística y asma La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva grave más frecuente en la raza blanca, con una incidencia estimada de 1/5.352 niños nacidos a término

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en España. Es una patología causada por mutaciones en el gen para la proteína reguladora de la conductancia de la fibrosis quística (CFTR), siendo necesario tener mutación en los dos alelos del gen para padecer la enfermedad. Los portadores tienen solo un alelo afectado y se estima que representan el 4-5% de la población general. En los años noventa, una serie de estudios correlacionaron el hecho de ser portador de una mutación para la FQ con un aumento del riesgo de presentar asma y un mayor deterioro de la función pulmonar, en comparación con pacientes asmáticos no portadores de alguna mutación para la FQ28,29. Posteriormente, otros trabajos realizados entre 1998 y 2008 obtuvieron resultados contradictorios30,31. Se describieron varias limitaciones que intentaron justificar las discrepancias entre los resultados de los diversos estudios, destacando: el hecho de no realizar un diagnóstico correcto de asma en algunos de los estudios, el utilizar bases de datos de registros en Urgencias, el realizar la detección de una única mutación en el gen CFTR, y el analizar poblaciones diferentes con una comparación no equitativa en cuanto al sexo y edad de los pacientes31,32. Recientemente, Goodwin J y cols.28 presentaron 4 casos clínicos con un perfil de paciente asmático mejor definido (con bronquitis neutrofílicas de repetición, bronquiectasias, pansinusitis e infecciones respiratorias). Estos 4 casos, a pesar de corresponder a una muestra pequeña, presentaron una mutación y/o polimorfismos para la proteína reguladora de la conductancia de la fibrosis quística. Esta relación “asma-portador de fibrosis quística” en un tipo de paciente mejor definido, constituye la base para el planteamiento de un proyecto que actualmente se está realizando por el Grupo Emergente de Asma de la Sociedad Española de Neumología y que incluye el análisis del gen CFTR para la detección de variantes genéticas mediante secuenciación masiva o Next Generation Sequencing en pacientes asmáticos que cursan con hipersecreción de moco e infecciones respiratorias de repetición.

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Discinesia ciliar primaria y asma La discinesia ciliar primaria (DCP) es una enfermedad rara y difícil de diagnosticar por la morbilidad relacionada con las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. La enfermedad es causada por mutaciones en genes que se requieren para mantener una función ciliar adecuada. El defecto ciliar disminuye o no permite el aclaramiento mucociliar, predisponiendo así a la persona afectada a infecciones bacterianas repetidas. Los recientes avances en la comprensión de la biología básica y de la función del cilio han conducido a la identificación de algunos de los genes que están mutados en los casos de DCP, pero en ningún caso estos genes han sido relacionados con el desarrollo de asma33. Recientemente, se estudió la función ciliar y la ultraestructura del epitelio de los pacientes con asma y se comparó con controles sanos. Encontraron que la frecuencia del batido ciliar era significativamente más baja en aquellos pacientes que tenían un asma grave que en los controles. Asimismo, los índices de discinesia y de inmovilidad también fueron más altos en los pacientes con asma grave que en los controles. Estas anomalías se relacionaron con la gravedad de la enfermedad. Por otro lado, la ultraestructura del epitelio fue anormal en el asma grave, con una reducción en las células ciliadas, un aumento de células muertas y desorientación ciliar, así como un mayor agotamiento ciliar, defectos microtubulares, daño mitocondrial y blebbing citoplasmático, en comparación con los demás grupos34. El hecho de que exista una predisposición genética en los pacientes con asma grave para desarrollar estas alteraciones, es un tema que aún queda por dilucidar.

BRONQUIECTASIAS Y ASMA La diferenciación entre el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y las bronquiectasias en la etapa temprana de la enfermedad es extremadamente importante para la

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adopción de medidas terapéuticas adecuadas. Sin embargo, debido a la alta prevalencia de estas enfermedades y a las vías fisiopatológicas comunes, algunos pacientes, a pesar de tener diferentes enfermedades, pueden presentarse con síntomas similares. Enfermedades tales como la fibrosis quística, la discinesia ciliar primaria y anomalías genéticas que están asociados con una respuesta humoral o celular inmunodeficiente, son causas comunes de las bronquiectasias. Debido a la presentación multifactorial de esta enfermedad, la existencia de un solo sitio genético que asocie las bronquiectasias con el desarrollo de asma es cuestionable. Sin embargo, la evidencia sugiere que algunas regiones cromosómicas pueden modular la gravedad del asma, tales como la relación entre el cromosoma 2q y los niveles de IgE e hiperreactividad bronquial35. Otros factores, como la presencia de reflujo gastroesofágico, están correlacionados con el aumento de la inflamación en las vías respiratorias en pacientes con bronquiectasias y a su vez con un aumento de la gravedad del asma36. Asimismo, antecedentes de infecciones virales o bacterianas en la infancia se correlacionan con el desarrollo del asma, y estas infecciones son causas bien establecidas de bronquiectasias en la edad adulta. Estas bronquiectasias se desarrollan debido a un daño recurrente en las vías respiratorias, que generalmente se presenta en individuos con aclaramiento mucociliar alterado, lo que conduce a la inflamación y destrucción de los componentes musculares y elásticos de las paredes bronquiales37. Otras causas proinflamatorias pueden desencadenar o acelerar el proceso, tales como la inhalación de toxinas, la exposición ambiental, el tabaquismo, la aspiración gástrica o cambios en las respuestas inmunitarias38. Algunos estudios han encontrado que pacientes con bronquiectasias tienen hiperreactividad bronquial a la histamina o metacolina. Muchos lo han atribuido al reducido calibre de la vía aérea de estos pacientes. Lo cierto es que se necesitan estudios adicionales para determinar si la hiperreactividad bronquial tiene un papel cau-

sal en la patogénesis de las bronquiectasias, o si se produce como resultado de la enfermedad39. OTROS FACTORES GENÉTICOS Diversos estudios se han focalizado en buscar genes candidatos y vías asociadas con la susceptibilidad de padecer asma. Sin embargo, no siempre estas asociaciones son reproducidas. Recientemente, estudios de todo el genoma han identificado cinco regiones genómicas asociadas con el asma: ORMDL3-GSDMB, IL-33, IL-1RL1, RAD50-IL-13 y HLA-DR/DQ. Y al parecer la que está más relacionada con la gravedad de la enfermedad es la región RAD50/ IL-13, ubicada en el cromosoma 540,41. Los futuros estudios de fenotipos de asma deberían de integrar una valoración genética para mejorar e individualizar las estrategias terapéuticas. CONCLUSIONES El asma es una enfermedad multifactorial causada por la interacción de genes con el medio ambiente. Cada vez más, los factores genéticos, las infecciones y la respuesta inmune innata se asocian al desarrollo de un determinado fenotipo de asma. Para un mejor abordaje terapéutico, es indispensable que el clínico reconozca o diferencie los síntomas de otras enfermedades que pudiesen presentarse como un asma. Serán necesarios más estudios para determinar si finalmente estas enfermedades forman parte, son consecuencia o se asocian al asma. BIBLIOGRAFÍA 1. Janson C, Anto J, Burney P, Chinn S, de Marco R, Heinrich J, et al. The European Community Respiratory Health Survey: what are the main results so far? European Community Respiratory

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Con la colaboración de

C L Í N I C A S R E S P I R AT O R I A S S E PA R

ES/RESP/15/0064

La comorbilidad en el Asma