3.2 Fundamentos de la terapia monoclonal en la EPOC

TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.

Capítulo 3 (Parte 2)

Fundamentos de la terapia monoclonal en la EPOC Cristina Miralles Saavedra Servicio de Neumología. Hospital Arnau de Vilanova-Lliria.

Valencia Juan José Soler-Cataluña Servicio de Neumología. Hospital Arnau de Vilanova-Lliria.

Valencia

TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.

Fundamentos de la terapia monoclonal en la EPOC Cristina Miralles Saavedra Servicio de Neumología. Hospital Arnau de Vilanova-Lliria. Valencia) Juan José Soler-Cataluña Servicio de Neumología. Hospital Arnau de Vilanova-Lliria. Valencia

DIANAS TERAPÉUTICAS EN LA EPOC Anti-TNF Se considera que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) juega un papel fundamental en la fisiopatología de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)1. Esta citocina es liberada por los macrófagos alveolares, los neutrófilos, los linfocitos T, los mastocitos y las células epiteliales tras entrar en contacto con distintos agentes contaminantes, como el humo del tabaco. En modelos animales, el TNF-α induce características patológicas asociadas a la EPOC, tales como infiltrados celulares inflamatorios en la vía aérea y el parénquima pulmonar, fibrosis pulmonar y enfisema. Además, también aumenta la quimiotaxis y la migración de los neutrófilos, al inducir la expresión de interleukina 8 (IL-8) y aumentar la regulación de moléculas de adhesión endotelial.

En los pacientes con EPOC, se ha podido demostrar in vivo niveles elevados de TNF-α en sangre periférica, biopsias bronquiales, esputo inducido y lavado bronquioalveolar (LBA), tanto en fase estable como durante las exacerbaciones2. También se ha relacionado con la pérdida de peso, sugiriéndose que los monocitos de los pacientes con EPOC de bajo peso producen cantidades aumentadas de TNF-α en respuesta a una endotoxina. En este contexto, el TNF-α podría contribuir a la debilidad muscular, la pérdida de masa muscular y la caquexia, lo que limitaría la capacidad de ejercicio3. El TNF-α también juega un papel en la defensa contra varios agentes patógenos infecciosos, incluidos hongos y micobacterias. Asimismo, se ha sugerido un posible papel en el control de la malignidad, aunque también se le ha considerado un factor de crecimiento para algunos tumores.3 Ante todos estos hallazgos,

no resulta extraño que se haya sugerido que el bloqueo de los efectos biológicos del TNF-α pueda ser beneficioso en el tratamiento de la EPOC (figura 1)2.

En la actualidad, existen tres agentes biológicos comercializados que inhiben el TNF-α: etanercept, infliximab y adalimumab. Además, hay dos más en fase de desarrollo, el certolizumab y el golimumab. Todos ellos son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal, y su uso podría extenderse a la EPOC2.

Infliximab El infliximab es un anticuerpo monoclonal con un componente humano (región constante de la IgG1) y otro murino (región Fv del anticuerpo murino antihumano TNF-α). Ejerce actividades anti-TNF-α a través de varios mecanismos: inhibición del TNF-α soluble a los receptores TNF-α, neutralización del TNF-α soluble y de la unión de membrana TNF-α y potencial disociación del complejo TNF-α–receptor4.

Hay pocos ensayos clínicos que evalúen la efectividad del infliximab en la EPOC, y los resultados no han sido muy prometedores. Van der Vaart et al5 fueron los primeros en realizar un estudio con infliximab para el tratamiento de pacientes con EPOC leve-moderada y tabaquismo activo. Se trata de un ensayo de pequeño tamaño (22 pacientes) en el que se aleatorizaba a los pacientes en grupo de tratamiento con infliximab (5 mg/kg) y grupo control, administrándose el tratamiento en las semanas 0,2 y 6. El objetivo principal del estudio fue evaluar si el tratamiento con infliximab a corto plazo inhibía la inflamación de la vía aérea en pacientes con EPOC estable, considerándose el porcentaje de neutrófilos en esputo.

Como objetivos secundarios, se consideraban los síntomas respiratorios, la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los parámetros de función pulmonar. Otros objetivos a tener en cuenta fueron valorar la seguridad y la tolerancia del infliximab en el tratamiento a corto plazo, los niveles de gasto energético en reposo y los niveles de óxido nítrico exhalado. El estudio no observó diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a número absoluto de células inflamatorias en esputo; en concreto, no se vieron diferencias en el porcentaje de neutrófilos, que era el objetivo primario del estudio. Tampoco hubo diferencias significativas en los niveles de IL-6 e IL-8 ni en las pruebas funcionales respiratorias o en la CVRS. Sólo se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de óxido nítrico exhalado en los pacientes con infliximab; sin embargo, esta diferencia no era clínicamente significativa (2 ppb). No se apreciaron efectos adversos graves. Como posible explicación a la ausencia de respuesta al infliximab, los autores proponen que el nivel de gravedad de sus pacientes era únicamente leve-moderado o que todos los pacientes incluidos fueron fumadores activos, ya que en pacientes con enfermedad de Chron el tabaquismo activo tenía un efecto adverso en la respuesta al infliximab.

Los resultados anteriores se han visto confirmados por otro estudio de mayor tamaño y duración.

Rennard et al3 realizaron un estudio con 234 pacientes cuyo objetivo primario fue valorar los cambios en el cuestionario Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) a la semana 24. Como objetivos secundarios, se consideran cambios a la semana 24 respecto al FEV1, test de 6 minutos de marcha, disnea y la incidencia de exacerbaciones moderadas y/o graves. Se incluyó a 234 pacientes diagnosticados de EPOC de grado moderado a grave según los criterios GOLD, aleatorizados en 3 grupos: placebo, 3 mg/kg de infliximab y 5 mg/kg de infliximab. De nuevo, no se apreciaron diferencias significativas en CVRS. En cuanto a los objetivos secundarios,

tampoco hubo diferencias significativas en el FEV1, disnea o exacerbaciones moderadas o graves. Sólo hubo diferencias en el test de 6 minutos de marcha a favor del grupo infliximab, pero esta no fue ni estadística ni clínicamente significativa. Tampoco hubo diferencias en los niveles de TNF-α ni de proteína C reactiva (PCR). En términos de seguridad, el estudio mostró mayor incidencia de neumonías en los pacientes en tratamiento con infliximab, así como el elevado número de neoplasias (5,7% en el grupo de infliximab frente a 1,3% en el grupo placebo). Ante este preocupante hallazgo, Rennard et al6 realizaron un estudio de 5 años de duración para recoger información sobre aparición de neoplasias y riesgo de muerte en pacientes que participaron en ensayos clínicos con infliximab para el tratamiento de la EPOC. Además de datos demográficos, a todos los pacientes incluidos se les realizó una exploración física completa en cada visita, junto con radiografía y tomografía computarizada (TC) al inicio y al final del estudio. El estudio concluyó que, a pesar de un mayor número de pacientes con diagnóstico de neoplasia durante el tratamiento con infliximab respecto al placebo al inicio del estudio, esta diferencia disminuye a lo largo del tiempo, siendo los resultados finales a los 5 años no significativos (5,1% vs 5,2% respectivamente). Las neoplasias habituales de los pacientes fumadores (pulmón, cabeza y cuello) eran más frecuentes en el grupo de pacientes tratado con infliximab, mientras que el resto de neoplasias eran más frecuentes en el grupo placebo.

Otros ensayos confirman la ausencia de respuesta significativa, tanto en parámetros de inflamación local como sistémica en pacientes caquécticos con EPOC7,8. Por lo que se puede concluir que el tratamiento con infliximab no impacta de forma significativa en el perfil inflamatorio de la misma. Como posible explicación, algunos autores8 plantean que el fármaco no debe de alcanzar la vía aérea en suficiente concentración o incluso que el propio TNF-α puede contribuir a la inflamación.

Etanercept El etanercept es una proteína recombinante dimérica soluble formada por dos receptores humanos, TNF-α y sTNF-R2, fusionados con el dominio Fc de Ig1 humana. Contiene 934 aminoácidos, tiene un peso molecular de 150 kDa y se produce en células ováricas de hámster chino. El TNF-α es una proteína trimérica que requiere al menos la unión de 2 receptores para ejercer su función de señalización. Debido a su estructura dimérica, el etanercept tiene una mayor afinidad TNF-α, y su unión con el dominio Fc de la IgG1 le proporciona una mayor vida media que los receptores monoméricos. Su mecanismo de acción consiste en unir el TNF-α soluble y el unido a la membrana y, por tanto, interferir en su interacción con los receptores de superficie, evitando la señal de transducción del TNF-α y sus actividades proinflamatorias.

Actualmente está aprobado su uso para artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica, y se están estudiando sus usos en la enfermedad de Alzheimer, la vasculitis y enfermedades del colágeno4.

Suissa et al9 realizaron un estudio observacional destinado a evaluar la efectividad de los anti TNF-α, en este caso el etanercept y el infliximab, para prevenir las hospitalizaciones por EPOC, sobre una cohorte de pacientes con artritis reumatoide tratados con anti-TNF-α, de los cuales seleccionaron como subcohorte a los diagnosticados de EPOC con al menos 3 visitas en un año. Se realizó un seguimiento a 5 años y se incluyeron a 15.771 pacientes con artritis reumatoide y EPOC, de los cuales 1.205 ingresaron durante el seguimiento. Se observó una reducción de la tasa de hospitalización por EPOC en los pacientes que recibían tratamiento con anti-TNF-α para la artritis reumatoide. Sin embargo, este efecto se debía exclusivamente a la

reducción del 50% de la tasa de hospitalización con etanercept. No se observó una reducción del riesgo de hospitalización por EPOC en los pacientes en tratamiento con infliximab.

A pesar de estos esperanzadores resultados en estudios observacionales, algunos ensayos clínicos más recientes no han confirmado el beneficio del etanercept. Aaron et al10 compararon la efectividad del etanercept frente a prednisona en el tratamiento de las exacerbaciones. El objetivo primario fue valorar el cambio en el FEV1 a los 14 días de la aleatorización, y los objetivos secundarios fueron la tasa de recaída a los 90 días, la disnea y la CVRS. Se reclutó a 81 pacientes que se aleatorizaron en grupo de prednisona 40 mg/día y grupo de etanercept 50 mg/sc en la semana 0 y 1. Se administró también a ambos grupos tratamiento antibiótico y broncodilatador. No se obtuvo mayor eficacia clínica en el grupo de etanercept comparado con prednisona (variación FEV1 15,2 ±5,7% vs 20,1 ±5,0 % respectivamente). La tasa de recaídas fue similar en ambos grupos, así como la disnea y CVRS. En un análisis posthoc, los pacientes con eosinofilia > 2% en sangre periférica durante la exacerbación presentaron menor tasa de recaída en el grupo de los pacientes tratados con prednisona respecto a los tratados con etanercept (22% vs 50%, p = 0,08).

Inhibidores de la Interleukina-5 (Il-5) La IL-5 es una citocina que pertenece a la familia beta común, y une un receptor heterodímero compuesto por la subunidad IL-5-α y la subunidad común βc. Modula la diferenciación y maduración del eosinófilo en la médula ósea y su migración desde sangre periférica hasta los tejidos, y previene la apoptosis de los eosinófilos. Asimismo, también parece estar implicada en el desarrollo y el funcionamiento de los basófilos humanos y los mastocitos. La IL-5 aumenta la liberación de mediadores de los basófilos al unirse al receptor IL-5. Los eosinófilos humanos expresan un tercio más de IL-5Rα que los basófilos.

Aproximadamente un 20% de los pacientes con EPOC sin asma ni atopia tienen una eosinofilia persistente, así como aumento de eosinófilos en la vía aérea, lo que parece asociarse a un mayor riesgo de exacerbaciones11. Este escenario plantea una hipotética utilidad de los anti-IL-5 en pacientes con EPOC y eosinofilia (figura 2). Hasta la fecha, disponemos de dos fármacos frente a IL-5, mepolizumab y reslizumab, y un tercero frente al receptor α de la IL-5: benralizumab. Aunque el reslizumab tiene potencial para ser utilizado en la EPOC, de momento no se han presentado resultados.

Receptores de la Il-5: Benralizumab El benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado y afucosilado contra el receptor α de la IL-5. En el único estudio publicado hasta la fecha en EPOC, Brightling et al12 estudiaron el efecto del benralizumab sobre la tasa anual de exacerbaciones de EPOC en los pacientes con EPOC y eosinofilia, en un ensayo clínico placebo-controlado. Se reclutó a 101 pacientes diagnosticados de EPOC con al menos una agudización en el año anterior y un recuento de eosinofilia en esputo de al menos 3%. Como objetivos secundarios, se estudió el impacto del tratamiento en CVRS, medida mediante el St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ-C) y el cuestionario respiratorio crónico (CRQ-SAS), el FEV1 y la seguridad.

El estudio no encontró diferencias significativas en la tasa anual de exacerbaciones frente a placebo (tasa de 0,95 vs 0,92 respectivamente). Tampoco se apreciaron diferencias entre

ambos grupos respecto al SGRQ y al CRQ-SAS. Sin embargo, sí se apreció una mejoría clínicamente significativa (≥ 100 ml) en el FEV1, favorable al grupo que recibió benralizumab.

Aunque el estudio fue negativo, el análisis posterior de subgrupos mostró beneficios clínicos en exacerbaciones, función pulmonar y estado de salud en aquellos casos con eosinofilia periférica elevada (superior a 200 o 300 células por microlitro). Este efecto también se observó en el análisis posthoc sobre pacientes con mayores cifras de eosinofilia en esputo. Estos resultados parciales animan a perfilar mejor la rentabilidad de este fármaco, que potencialmente podría ser de utilidad para aquellos pacientes con EPOC y eosinofilia periférica elevada, sin que de momento se pueda precisar exactamente cuál sería el umbral más adecuado de eosinófilos en sangre periférica13.

Actualmente se están realizando otros dos ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov NCT02155660 y ClinicalTrials.gov NCT02138916) destinados a evaluar el efecto del benralizumab en la prevención de las exacerbaciones de EPOC en pacientes con EPOC de moderada a muy grave. Los resultados se esperan para finales del 2018.

Anticuerpos anti-Interleukina-5 Mepolizumab El mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la IL-5, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología del ADN recombinante.

Hasta la fecha, no se han publicado resultados respecto a la eficacia del mepolizumab en el tratamiento de la EPOC. De momento, sólo disponemos de resultados preliminares en forma de abstract. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado sobre el efecto de mepolizumab en EPOC con bronquitis eosinofílica (clinicaltrials.gov NCT 01463644)14.Los resultados presentados indican que el mepolizumab no mejora ni la función pulmonar ni la tasa de exacerbaciones en pacientes con EPOC y eosinofilia. A pesar de estos resultados negativos, se está a la espera de los resultados de otros dos ensayos clínicos en fase 3 cuya fecha de finalización prevista es enero de 2017. El primero de ellos compara el mepolizumab frente a placebo como tratamiento añadido en los pacientes con EPOC con exacerbaciones frecuentes caracterizando a los pacientes por el nivel de eosinofilia (clinicaltrials.gov NCT02105961), y el segundo evalúa el mepolizumab como tratamiento añadido en los pacientes con EPOC con exacerbaciones frecuentes (clinicaltrials.gov NCT02105948) en el cual se administra una única dosis de mepolizumab (100 mg) contra placebo.

Receptores de la Interleukina 1Β (Il-1Β) El canakinumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 anti-IL-1β que se une a la IL1β humana con una alta especificidad y neutraliza la bioactividad de su señalización, con la consiguiente supresión de la inflamación en pacientes con desordenes de origen autoinmune.

Sólo se ha realizado un ensayo de canakinumab en EPOC (clinical.trials.gov NCT 00581945), cuyo objetivo era evaluar la seguridad, eficacia y tolerancia de múltiples dosis de canakinumab en la función pulmonar de los pacientes con EPOC. Se reclutó a 147 pacientes, de los que 74 recibieron canakinumab en dosis de 1 mg/kg inicial, seguido de 3 mg/kg 4 semanas después, 2 mg/kg 2 semanas más tarde, y a continuación 6 mg/kg cada 4 semanas hasta completar

un periodo de 45 semanas. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en la función pulmonar, y los investigadores no han publicado los datos15.

Inhibidores de la Interleukina-8 (Il-8) Tanto en el esputo como en el BAL de los pacientes con EPOC se encuentran niveles altos de IL-8. Estos niveles no solo predicen la presencia de neutrófilos, sino que además son indicadores de la gravedad de la enfermedad. Por tanto, inhibir la IL-8 y sus receptores CXCR1 y CXCR2 podría inhibir el influjo de los neutrófilos en la vía aérea y, en consecuencia, ser una opción de tratamiento de la EPOC16.

Un único ensayo clínico, finalizado en 2005, demostró mejoría de la disnea, pero no de la función pulmonar, ni del estado de salud ni de la distancia recorrida en el test de los 6 minutos de marcha17.

Inhibidores de la Interleukina-13 (Il-13) El lebrikizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la acción de la IL-13. Se está realizando un ensayo clínico (clinicaltrials.gov NCT02546700) cuyo objetivo es observar cambios en el FEV1 basal. Actualmente se encuentra todavía en fase de reclutamiento, y su fecha de finalización prevista es febrero de 2017.

Inhibidores de la Interleukina-17 (Il-17) Se ha realizado un estudio en fase II, multicéntrico y doble-ciego para comprobar la eficacia y la seguridad del CNTO6785 (un anticuerpo humanizado) en pacientes con EPOC de moderada a grave (clinical.trials.gov NCT 01966549). Aunque el estudio se ha completado, todavía no se han presentado datos16.

Conclusiones A pesar de que se trata de un campo prometedor en el ámbito de la EPOC, ninguno de los anticuerpos monoclonales estudiados hasta el momento muestra una clara efectividad en el tratamiento de la EPOC. Sin embargo, los resultados refuerzan la necesidad de continuar el estudio de los mismos.

Figura 1: Dianas terapĂŠuticas para anticuerpos monoclonales en la EPOC

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