Monografía 2 bronquiectasias

2

C l í n I c a s R e s p ir at o ri a s SEPA R

Bronquiectasias

Monografía 2

Bronquiectasias COORDINADOR

Con la colaboración de

C l í n I c a s R e s p ir at o ri a s SEPA R

ES/RESP/16/0025

Miguel Ángel Martínez-García

C l í n I ca s R e s p irat oria s SEPA R

Monografía 2 Bronquiectasias

COORDINADOR

Miguel Ángel Martínez-García

Servicio de Neumología Área de Enfermedades Respiratorias Hospital Universitario y Politécnico La Fe Valencia

El presente proyecto ha contado con la colaboración de

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright. © Copyright 2016. SEPAR Editado y coordinado por RESPIRA. FUNDACION ESPAÑOLA DEL PULMON. SEPAR. Calle Provença, 108, bjos. 2ª, 08029 Barcelona Diseño gráfico e impresión: Ergon Creación, S.A. ISBN: 978-84-944876-5-1 Dep. Legal: B-8602-2016

Autores

Tamara Alonso Pérez Unidad de Bronquiectasias-Fibrosis Quística.

Servicio de Neumología.

Instituto de Investigación Sanitaria.

Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.

Elena García Castillo Unidad de Bronquiectasias-Fibrosis Quística.

Servicio de Neumología.

Instituto de Investigación Sanitaria.

Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.

Isabel Amara Elori Servicio de Neumología. Área de Enfermedades Respiratorias.

Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Marta García Clemente Área de Gestión del Pulmón.

Hospital Universitario Central de Asturias.

Oviedo.

Deisy Barrios Barreto Servicio de Neumología.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Madrid.

Rafael Cantón Moreno Servicio de Microbiología.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid.

Juan de Dios Caballero Pérez Servicio de Microbiología.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid.

Rosa Mª Girón Moreno Unidad de Bronquiectasias-Fibrosis Quística.

Servicio de Neumología.

Instituto de Investigación Sanitaria.

Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.

Marta Iscar Urrutia Área de Gestión del Pulmón.

Hospital Universitario Central de Asturias.

Oviedo.

Luis Máiz Carro Servicio de Neumología.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Madrid.

David de la Rosa Carrillo Unidad de Neumología.

Hospital Plató. Barcelona.

Mª Isabel Marco Galve Radiología.

Hospital de Alta Resolución de Benalmádena (E.P. Hospital Costa del Sol).

Málaga.

Rosa del Campo Moreno Servicio de Microbiología.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid.

Miguel Ángel Martínez-García Servicio de Neumología. Área de Enfermedades Respiratorias.

Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Pilar Martínez Olondris Unidad de Neumología.

Hospital Plató. Barcelona.

Rosario Menéndez Villanueva Servicio de Neumología. Área de Enfermedades Respiratorias.

Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia Beatriz Montull Veiga Servicio de Neumología. Área de Enfermedades Respiratorias.

Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Cristina Navarro Soriano Servicio de Neumología. Área de Enfermedades Respiratorias.

Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Rosa Nieto Royo Servicio de Neumología.

Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Madrid.

Casilda Olveira Fuster Neumología.

Hospital Regional Universitario de Málaga.

IBIMA (Instituto de Investigación Biomédica de Málaga). Universidad de Málaga.

Alicia Padilla Galo Neumología.

Agencia Sanitaria Costa del Sol. Marbella.

Málaga.

Ana Pando Sandoval Área de Gestión del Pulmón.

Hospital Universitario Central de Asturias.

Oviedo.

María Concepción Prados Sánchez Servicio de Neumología.

Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Sarai Quirós Fernández Servicio de Neumología.

Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Ana Rodrigo Troyano Servicio de Neumología.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

María José Selma Ferrer Servicio de Neumología. Área de Enfermedades Respiratorias.

Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Oriol Sibila Vidal Servicio de Neumología.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Guillermo Suárez Cuartín Servicio de Neumología.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Ester Zamarrón de Lucas Servicio de Neumología.

Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Prólogo

¿Cuáles son los factores que hacen que una enfermedad denostada hasta hace unas décadas haya resurgido con tanta fuerza que incluso se le dediquen monográficos como el que usted tiene en sus manos, o que sea hoy en día inconcebible un congreso neumológico en el que las bronquiectasias no aparezcan de alguna forma?.

Se me ocurren varios, y seguro que desconozco otros tantos. Seguro que la tecnología ha jugado a favor de los que llevamos años reclamando el puesto de honor que esta enfermedad merece dentro de las patologías de la vía aérea, ya que la TC de alta resolución hoy en día es una técnica de rutina incluso en los centros hospitalarios comarcales. Por otro lado, también es cierto que una vez diagnosticada, muchos investigadores han observado cómo no eran exagerados quienes repetían una y otra vez que esta enfermedad es enormemente importante en términos epidemiológicos. Hoy se sabe que las bronquiectasias cuestan más dinero, matan más y se asocian más a otras enfermedades de la vía aérea, como la EPOC y el asma, de lo que se esperaba, y esto resulta atractivo desde un punto de vista científico incluso para los que no creían que así fuera.

El presente monográfico no pretende ser un repaso exhaustivo de esta enfermedad, porque de estos existen varios en los últimos años de muy buena calidad, sino una serie de capítulos de algunos temas candentes y de actualidad en

bronquiectasias. Desde los avances tecnológicos y los criterios diagnósticos, hasta la influencia que el microbioma pueda tener en esta enfermedad, pasando por los últimos hallazgos encontrados de la relación de las bronquiectasias con otras patologías. Por último, se trazarán las líneas estratégicas en investigación que deberían gobernar los próximos años para avanzar en el conocimiento de una enfermedad que todavía es tratada en muchos aspectos por extrapolación de los resultados obtenidos por algunos fármacos en otras enfermedades, lo cual podría suponer en ocasiones un peligro para nuestros pacientes, como ha sido demostrado por algunos estudios.

Toda historia tiene un comienzo, sin el cual el resto del argumento no tiene sentido, y el comienzo de la historia de las bronquiectasias pasa por la concienciación de su existencia. ¿Cuántos pacientes han sido etiquetados durante años de EPOC o asma hasta que a alguien, por la razón que fuera, se le ha ocurrido realizarle a su enfermo una TCAR y ha observado con perplejidad que quizá este no era el diagnóstico principal del mismo, o al menos no el único diagnóstico?.

Más allá de recomendar la realización de rutina de una TCAR a todo el que pase por nuestras menos como médicos, lo cual no sería en absoluto coste-efectivo, sí es necesario que nuestra mente integre un diagnóstico diferencial más amplio en el conjunto de enfermedades de la vía

aérea incluyendo también a las bronquiectasias, porque solo con este comienzo, la historia que cuenta este monográfico tendrá algún sentido.

Parece que en los últimos años vamos por el buen camino, pero al levantar la vista el camino es más largo de lo que parece, y tenemos que

caminarlo hasta el final. Espero que este monográfico suponga un poco más de gasolina para los que acepten este reto.

Miguel Ángel Martínez-García Coordinador de la monografía

Índice

1.

Las bronquiectasias en el mundo. Epidemiología actual ................................... 1 E. Zamarrón de Lucas, M.C. Prados Sánchez, S. Quirós Fernández

2.

Inflamación bronquial y sistémica en las bronquiectasias ............................... 11 B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

3.

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias .......................................................................................................... 25 C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

4.

Etiología de las bronquiectasias. Un reto diagnóstico ...................................... 47 G. Suárez Cuartin, A. Rodrigo Troyano, O. Sibila Vidal

5.

¿EPOC con bronquiectasias o bronquiectasias por EPOC? ........................... 59 D. de la Rosa Carrillo, P. Martínez Olondris

6. Valorando la gravedad y el pronóstico de las bronquiectasias ...................... 71

M. García Clemente, A. Pando Sandoval, M. Iscar Urrutia 7. Importancia del microbioma en las bronquiectasias ........................................ 85

J.D. Caballero Pérez, R. del Campo Moreno, R. Cantón Moreno 8.

9.

10.

Diagnóstico y manejo actual de las agudizaciones.

El papel del domicilio ................................................................................................ 97 L. Máiz Carro, R. Nieto Royo, D. Barrios Barreto Algoritmo terapéutico actual de las bronquiectasias.

Nuevos y viejos conceptos ................................................................................... 107 E. García Castillo, T. Alonso Pérez, R.M. Girón Moreno Investigación en bronquiectasias. Dónde estamos y hacia dónde vamos ................................................................................................. 119 M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

Las bronquiectasias en el mundo.

Epidemiología actual

1

E. Zamarrón de Lucas, M.C. Prados Sánchez, S. Quirós Fernández

INTRODUCCIÓN La trascendencia clínica de las bronquiectasias (BQ) fue disminuyendo durante la segunda mitad del siglo XX, especialmente en los países desarrollados, debido a varios factores fundamentales: las campañas de vacunación infantil frente a determinadas infecciones generadoras de BQ (sarampión, tos ferina, etc.), la menor incidencia de tuberculosis, el desarrollo y uso precoz de antibióticos de amplio espectro para el tratamiento de las infecciones broncopulmonares y una mejoría en la higiene y en la nutrición, con el consiguiente descenso en las hospitalizaciones1,2. Esto contribuyó a que se considerara una enfermedad rara con un bajo índice de sospecha clínica, fomentando que se haya etiquetado erróneamente a pacientes fumadores con hipersecreción mucosa como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) sin la adecuada valoración radiológica que permitiría descartar la existencia de BQ3.

En los últimos años, ha resurgido el interés por esta enfermedad debido a un aumento en el número de casos diagnosticados, lo que podría explicarse a través del avance en los medios diagnósticos, a la creciente prevalencia e identificación de patologías que pueden provocar BQ (asma, EPOC, enfermedades autoinmunes, etc.), al desarrollo de nuevos tratamientos,

fundamentalmente antibióticos inhalados, y al envejecimiento de la población. A todo ello se suma la constatación de que las BQ se asocian a un importante y, probablemente, creciente coste sanitario, lo que requerirá que en los próximos años se lleven a cabo estudios farmacoeconómicos y se desarrollen estrategias sociosanitarias encaminadas a optimizar el manejo de los pacientes.

Sin embargo, y a pesar de todos estos datos, es evidente la falta de estudios poblacionales, lo que dificulta la estimación de la epidemiología.

Vemos en la práctica clínica y demostrado por estudios recientes, la alta prevalencia, morbilidad y mortalidad que existe. Esto ha hecho que, junto con el resto de factores expuestos, aumente el interés por esta entidad clínica.

Debemos tener en cuenta en el diagnóstico de las BQ, que el uso generalizado de la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) como herramienta de diagnóstico en la medicina respiratoria actual, ha permitido la identificación de un número mayor de enfermos con “BQ radiológicas”, de forma que, hasta un 26-50% de pacientes con BQ en TCAR no mostraron síntomatología. Esto significa que la prueba diagnóstico por excelencia es la TCAR y que todavía es una enfermedad infradiagnosticada. Hay autores que opinan que el diagnóstico exclusivo por TC de BQ sería debatible y que sería necesario incluir la presencia de síntomas2.

1

2

E. Zamarrón de Lucas, M.C. Prados Sánchez, S. Quirós Fernández

FRECUENCIA DE LA ENFERMEDAD Uno de los primeros estudios a gran escala para determinar la incidencia de BQ se llevó a cabo en 1953. Los autores examinaron la población de Bedford, una ciudad del Reino Unido, e identificaron una incidencia de bronquiectasias de 1,3 por cada 1.000 personas. Debemos tener en cuenta que entonces no había un uso extendido de la TC pulmonar y que los autores excluyeron las BQ secundarias a otra patología pulmonar4.

Entre 1999 y 2001, Weycker y cols.5 estudiaron una cohorte retrospectiva en EEUU que sugirió la prevalencia de 4,2 casos/100.000 habitantes entre 18-34 años y 271,8/100.000 habitantes en los mayores de 75 años. Según estos resultados, calcularon que 110.000 personas en los EEUU estarían recibiendo tratamiento para BQ, lo que supondría un coste de 630 millones de dólares anuales.

Posteriormente, Seitz y cols.4 observaron en más de 2 millones de adultos mayores de 65 años en EEUU, entre los año 2000 y 2007, una creciente prevalencia de BQ en la población ambulatoria, sindo mayor entre las mujeres, ancianos y la población asiática. Las causas de este aumento en la prevalencia entre pacientes asiáticos lo asociaron bien a un mayor reconocimiento de los casos no diagnosticados previamente, o bien a un verdadero aumento de la incidencia en esta población4.

Quint y cols.6 analizaron una cohorte de 11.862 pacientes con BQ en Reino Unido entre 2004 y 2013 para valorar la prevalencia, incidencia, mortalidad y cambios en estos parámetros a lo largo del tiempo estudiado. Describieron que la incidencia y la prevalencia de esta enfermedad se incrementó anualmente durante el período de estudio. Observaron que la incidencia por géneros entre los años 2004 y 2013 en las mujeres aumentó de 21 a 35/100.000 habitantes, mientras que en los hombres pasó de 18 a 27/100.000 hab. La prevalencia en las mujeres aumentó de 350 a 566/100.000

hab. (2004 vs 2013) y en los hombres de 301 a 485,5/100.000 hab. (2004 vs 2013). En comparación, la tasa de mortalidad en las mujeres fue de 1.437/100.000 hab. mientras que en los hombres era de 1.914/100.000 hab.

En Hong Kong y otras partes de Asia, a pesar de la prevalencia percibida por los datos publicados, la cifra exacta es desconocida. La estadística pública de Hong Kong en 1990 mostró una tasa de hospitalización de aproximadamente 16,4/100.000 habitantes y una tasa de mortalidad de 1/100.000 habitantes3,7. Teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes con bronquiectasias son manejados de forma ambulatoria y muchos están mal diagnosticados como asma o EPOC, la prevalencia exacta probablemente está infraestimada.

Sexo Como ya hemos comentado previamente, los estudios clínicos reflejan un aumento de la prevalencia general entre las mujeres, sobre todo en aquellas BQ etiquetadas como idiopáticas.

Las cifras varían entre el 63% y el 68%; se cree que es debido tanto a factores biológicos como sociológicos5.

Un estudio reciente encontró una prevalencia de 227/100.000 en hombres y de 309/100.000 en mujeres, cifras que se igualaban en mayores de 80 años, situándose en aproximadamente 1.100/100.000 habitantes5.

Grupos de edad Las BQ se producen indistintamente en todos los grupos de edad. En la era preantibiótica representaban una enfermedad que afectaba predominantemente a población joven, cuya incidencia era similar a la de la tuberculosis y se estimaba, por ejemplo en el Reino Unido, en 100/100.000 hab.8. Gracias a las mejoras sanitarias de la segunda mitad del siglo XX, esta entidad perdió trascendencia, llegando a ser consideradas una “enfermedad huérfana”9.

Se estima que las infecciones pulmonares graves padecidas en los primeros años de vida sea uno de los factores predisponentes más importantes

Las bronquiectasias en el mundo. Epidemiología actual

3

Tabla 1. Prevalencias publicadas sobre bronquiectasias52.

Autores

País

Prevalencia

Año

Población

Field48

Reino Unido

48/10.000 hab

1940

Infancia

Field49

Reino Unido

10/10.000 hab

1960

Infancia

Bilton y Jones2

Beldford (RU)

1,3/1000 hab

1953

General

Chang y cols.14/ Tsang y Tipoe7

Australia

1/6.000 niños

2002

Infancia

Nueva Zelanda

3,7/100.000 hab

2001-2002

< 15 años

Finlandia

2,7/100.000 hab

1982-1992

General

Singleton y cols.11,49

Alaska, Maoríes, Islas del Pacifico Sur

14,7/100.000 hab

2000-2004

Indígenas, infancia

Singleton y cols.11,38

Pacífico Sur

17,8/100.000 hab

2000-2004

Indígenas, Infancia

Seitz y cols.4,39/ Joish y cols.40

EEUU

52/10.000 hab

2001

General

Seitz y cols.4,50/ Joish y cols.51

EEUU

42/100.000 hab

2001

18-34 años

Seitz y cols.4,50/ Joish y cols.51

EEUU

271,8/100.000 hab

2001

> 75 años

Bilton y Jones2

Países Europeos del Norte

1,5/100.000 hab

2011

General

Zengli16

China

25/100.000 hab

2014

General

Zengli16

China

272/100.000 hb

2014

> 74 años

Twiss y cols.13 Saynajakangas y cols.40

para el desarrollo de BQ. A esto hay que sumar que, por las características anatómicas de los pulmones infantiles, las BQ pasen desapercibidas y lleguen a la edad adulta muy evolucionadas, contribuyendo a un declinar más rápido de la función pulmonar y a un empeoramiento de la calidad de vida13,14.

Los retrasos en el diagnóstico de BQ ocurren tanto en niños como en adultos. Es frecuente que muchos pacientes permanezcan sin diagnosticar y sin tratar, con el riesgo prematuro y acelerado de una disminución de la función pulmonar. Además, las BQ pueden aparecer en el transcurso de una patología pulmonar grave, como es el caso del asma o EPOC, sien-

do estas BQ raramente declaradas en estudios epidemiológicos. Probablemente, estemos infraestimando las cifras de pacientes afectos, lo que dificulta más el conocimiento de los datos epidemiológicos15.

Nivel socioeconómico Se ha demostrado que el desarrollo de BQ se relaciona estrechamente con el nivel socioeconómico de la población e, incluso, con ciertos grupos étnicos en los que el acceso a los antimicrobianos es limitado y las campañas de vacunación deficientes. En este escenario, las BQ continúan siendo una causa importante de morbilidad.

4

E. Zamarrón de Lucas, M.C. Prados Sánchez, S. Quirós Fernández

Así, mientras que en Nueva Zelanda la incidencia infantil de BQ es de 3,7/100.000 habitantes, podemos ver las variaciones étnicas: la incidencia en los niños maoríes es de 70/1.000 habitantes, mientras que en las islas del Pacífico es de 1,6/1.000 niños menores de 15 cuando, en el resto del país, la media entre niños menores de 15 años es de 3,7/100.000 hab.13.

Esta alta prevalencia en poblaciones indígenas también se ha descrito en aborígenes australianos (14,7/1.000 niños menores de 15 años) o en niños indígenas de Alaska, donde la prevalencia es de hasta 14-20/1000 nacimientos, mucho mayor que la media de 4,2/100.000 habitantes entre 18 y 34 años en el resto de EEUU14.

En relación con esta influencia de la etnicidad en la genética, en el comportamiento cultural y en el acceso a la atención médica, Mc Shane y cols.15 recientemente plantearon la hipótesis de que el origen étnico influiría en la etiología de las BQ. También los países del primer mundo asistimos, en la actualidad, a un aumento del número de casos de BQ. Esto es debido a la longevidad de la población, la cronicidad de las enfermedades, la reaparición de la tuberculosis y al desarrollo de la TCAR pulmonar, que facilita su diagnóstico. Probablemente, el incremento en el diagnóstico de la EPOC esté contribuyendo a que muchos especialistas tengan en la cabeza esta complicación16,17. Sin embargo, la prevalencia real de las BQ se desconoce, ya que los datos disponibles son escasos y es posible que la infraestimen, al proceder de estudios realizados con diferentes metodologías4,5.

Etiología Dado que las BQ pueden ser una condición final a lo largo del curso evolutivo de otras entidades, es explicable que no sea fácil establecer la posible relación de causalidad, sobre todo, con eventos ocurridos tiempo atrás. Además, cada vez son más las etiologías con las que se cree que se asocia, aunque en algunos casos todavía no existe suficiente evidencia que confirme la

relación causal. Todo ello indica que, según las series, el diagnóstico etiológico puede variar del 26% al 75%18,19.

Parece que en los últimos años el perfil etiológico ha variado, adquiriendo importancia con respecto a las post-infecciosas, las BQ asociadas a factores extrapulmonares no infecciosos (tóxicos inhalados, reflujo gastroesofágico), factores intrínsecos como patologías congénitas y alteraciones del aclaramiento mucociliar, aspergilosis broncopulmonar alérgica, inmunodeficiencias y enfermedades sistémicas, o las asociadas a EPOC o asma20. Incluso, parece que el perfil de los agentes microbianos también está modificándose, sobre todo, en países desarrollados gracias al uso generalizado de tratamientos antibióticos precoces y de las campañas de vacunación infantil (tos ferina y el sarampión) y a la mejoría del manejo de la la tuberculosis.

En contraposición, parece observarse un incremento de infecciones por micobacterias no tuberculosas o atípicas21, cuyo papel patogénico en las BQ es controvertido. No obstante, las publicaciones actuales siguen confirmando que las BQ idiopáticas son las más frecuentes, siendo la etiología post-infecciosa la más frecuente entre las causas conocidas (33,3%). Ambas en conjunto constituyen la etiología mayoritaria, alrededor del 80% de las diferentes series22-25.

En un estudio europeo multicéntrico reciente en más de 1.200 pacientes, de los cuales se llegó a un diagnóstico etiológico en el 60%, el 20% eran BQ post-infecciosas, un 15% de BQ asociadas a EPOC, 10% a conectivopatías, 6% secundarias a inmunodeficiencias y 3% asociadas a asma26.

Se plantea en este momento si el conocer la etiología nos llevaría a un cambio del manejo de estos pacientes. Varios estudios sugieren que la investigación de las causas subyacentes conduce a una alteración en la terapia para atacar estas condiciones específicas en muchos más casos de lo que se pensaba anteriormente. Esto puede tener implicaciones pronósticas significativas.

Loebinger y cols.31 siguieron durante 13 años a una cohorte de 91 pacientes con BQ en un

Las bronquiectasias en el mundo. Epidemiología actual

centro altamente especializado para identificar predictores de mortalidad. Fallecieron 27 pacientes, veinte de ellos en relación directa con las BQ. Este estudio mostró que existen múltiples factores asociados con la supervivencia a largo plazo y ayudó a definir los pacientes de alto riesgo (varón, edad avanzada, disnea grave, infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa, función pulmonar deteriorada, entre otros)31.

Varios estudios han demostrado una alta prevalencia (entre el 29 y 50%) de bronquiectasias en pacientes con EPOC, lo que se asocia a mayor impacto clínico de ambas enfermedades, aumentando los síntomas, las exacerbaciones y acelerando su deterioro funcional32-34. La aparición sincrónica de estas enfermedades es especialmente relevante en pacientes de edad avanzada35.

Dadas las similitudes clínicas, funcionales y fisiopatológicas, es difícil determinar qué grado de responsabilidad tiene cada una de las entidades clínicas en el cuadro clínico y en el pronóstico de estos pacientes. En estos casos se puede asegurar el diagnóstico de BQ mediante criterios radiológicos claramente objetivables.

No obstante, dificulta el diagnóstico de EPOC, dado que esta se basa fundamentalmente en la presencia de una obstrucción crónica al flujo aéreo, común a ambas enfermedades36. Es, por tanto, probable que un porcentaje de pacientes etiquetados de EPOC realmente no lo sean, sino que se trate de pacientes con BQ, como señaló hace años un estudio realizado en Atención Primaria33.

También se ha descrito la relación entre BQ y asma. Varios estudios describen la prevalencia de BQ en pacientes con asma persistente grave entre 49% y 80%28-30 y la asocian con una mayor córtico-dependencia, un peor control del asma y mayor alteración funcional respiratoria37,39. Un estudio nacional reciente en más de 1.600 asmáticos evidenció la presencia de BQ en el 3%, de los cuales la mitad tenían asma grave30. Se ha postulado que la propia patogénesis del asma córtico-dependiente, con una ma-

5

yor inflamación y remodelado bronquial, que suele presentar en fases graves una obstrucción irreversible de la vía aérea, podría justificar el desarrollo de BQ en estos pacientes37.

MORBILIDAD Y MORTALIDAD La morbilidad de los afectados por BQ normalmente está cuantificada en términos de frecuencia de exacerbaciones infecciosas. Probablemente sea lo que tenga más impacto, tanto en el aspecto socioeconómico como a nivel individual en la calidad de vida del paciente.

En la población infantil, suponen una importante carga para los padres con niños afectos de BQ, sobre todo durante los ingresos, y en particular sobre el cuidador principal, en el que se ha percibido estrés, ansiedad y depresión, sin olvidar días de baja laboral. Es importante tener en cuenta que la depresión materna puede ser un factor importante en la falta de adherencia a la terapia y la morbilidad2,16.

En EEUU, entre los años 1993-2006, se registró una prevalencia anual de hospitalización por BQ de 16,5/100.000 habitantes39.

Posteriormente, en el Reino Unido, entre 20072008, se vio que las BQ era la primera causa de muerte en 1.800 hospitalizaciones, con un aumento absoluto de muertes por año desde 797 en 2001 a 908 en 2007, lo que sugiere un aumento del 3% anual40.

Igualmente, se comprobó que la tasa de reingreso por BQ reagudizadas era alta, estimándose que, hasta un 46% de los pacientes volvían a ingresar en el año siguiente al primer ingreso y hasta un 21% fallecieron en ese año2.

En Finlandia se registraron 87 ingresos por BQ reagudizadas por 1.000.000 hab. en 1992, casi la mitad de los ingresos de 20 años antes (143/1.000.000 hab.)40.

En un estudio cohorte prospectivo realizado en Bélgica por Goeminne y cols.41, se analizaron a todos los pacientes con nuevo diagnóstico de BQ no FQ (clínico y radiológico) entre 2006-

6

E. Zamarrón de Lucas, M.C. Prados Sánchez, S. Quirós Fernández

2012 en el hospital de Lovaina. Igualmente, analizaron los fallecidos con dicho diagnóstico, antes de noviembre de 2013. Se evaluaron los factores de riesgo de mortalidad y se observó que la mortalidad global en los pacientes BQ que tuvieron una mediana de seguimiento de 5,18 años era 20,4%, mientras que entre los que asociaban BQ y EPOC era del 55%. El análisis univariante mostró mayor mortalidad según edad, sexo, antecedentes de tabaquismo, colonización por Pseudomonas aeruginosa, espirometría, extensión radiológica, número total de bacterias de esputo y la etiología subyacente.

El análisis multivariante mostró, de forma significativa, una mayor mortalidad con la edad, el número de lóbulos afectados y la asociación con la EPOC (HR= 2,12; p= 0,038). Además, se vio que entre los 50 fallecidos en el período de seguimiento, 29 de ellos (58%) fallecieron por causa respiratoria.

En este estudio llamó la atención la mayor mortalidad en varones respecto a las mujeres, en contraposición a lo que se creía. Una explicación que los autores le dieron a este hecho fue que hasta el 17% de los pacientes del estudio estaban diagnosticados de BQ asociadas a EPOC, así como un 17,6% de fumadores y 30,2% de exfumadores.

Sin embargo, estos resultados discrepan de los obtenidos por Loebinger y cols.31 en un análisis prospectivo. Demostraron que la mortalidad en los pacientes con BQ a los cuatro años fue de 9% y a los 8,8 años la mortalidad era del 16,5%. Hay que tener en cuenta que la población estudiada por Loebinger, a diferencia de la previamente comentada, tenía menor prevalencia de EPOC y el 77% no eran fumadores31.

CARGA ECONÓMICA Las BQ suponen una carga sustancia en términos económicos, debido a que requieren frecuentes visitas médicas, hospitalizaciones, ciclos largos de antibioterapia oral y/o intravenosa.

En EE.UU las personas con BQ tenían un promedio de dos días adicionales de ingreso en el hospital, 6,1 consultas ambulatorias extra, y 27,2 días más de tratamiento con antibióticos que aquellos con enfermedades respiratorias sin BQ, en 2001 31. En 2001 en EEUU, se estimó que el coste médico anual de la atención a personas con BQ fue 13.244 dólares, que es mayor que el coste anual de muchas otras patologías crónicas: como las cardiacas (12.000 dólares) y la EPOC (11.000-13.000 dólares). Los gastos de atención médica con BQ se estimaron en más de 1,4 mil millones de dólares al año42.

La carga económica aumenta en aquellos pacientes con resistencia a antibioterapia oral, ya que la antibioterapia intravenosa complica la atención en gran medida, al requerir hospitalización o vigilancia domiciliaria. El tratamiento para estos pacientes incluye, frecuentemente, la colocación de un catéter venoso central, la coordinación de las dosis de medicamentos que muchas veces hay que dar varias veces al día, los análisis de sangre regulares para supervisar los efectos secundarios, y la medición de los niveles sanguíneos de antibiótico durante muchos días; lo que encarece el proceso y altera la vida del paciente.

Con la intención de analizar estos aspectos, se ha llevado a cabo, recientemente, un estudio en 6 hospitales públicos de España, en el que se analizó el coste anual del tratamiento de 456 pacientes con BQ (datos no publicados). Se observó un gasto anual medio de 4.671,9 € por paciente, que aumentaba con la gravedad de la enfermedad medida por el índice FACED43.

Así, los pacientes con BQ leves suponían un coste anual de 2.993,3 €, las BQ moderadas 4.731,7 € y las BQ graves 9.998,9 €. En los pacientes con BQ más graves las exacerbaciones (fundamentalmente por los ingresos hospitalarios) y el tratamiento antibiótico inhalado supusieron, prácticamente, el 60% del coste total, el doble que en los pacientes leves. Tres subgrupos de pacientes presentaron un coste anual muy elevado: aquellos pacientes con BQ

Las bronquiectasias en el mundo. Epidemiología actual

asociadas a EPOC (7.448,5 €), los que habían presentado dos o más exacerbaciones durante el año previo (7.520,5 €) y los que presentaban colonización bronquial crónica por P. aeruginosa (8.654,4 €). Dado que se desconoce la prevalencia real en nuestro país de las BQ, resulta imposible asegurar el impacto económico global de las BQ en el sistema sanitario. No obstante, si se aplica el coste por paciente de este estudio (4.671,9 €) a las cifras de prevalencia detalladas a lo largo de este capítulo, se puede realizar una estimación aproximada del mismo. Es posible que la prevalencia de las BQ en nuestro país se sitúe entre los 52-272 casos cada 100.000 habitantes, por lo que el gasto anual total debido al tratamiento de las BQ para la población actual de España (aproximadamente 46.770.000 habitantes) oscilaría entre los 113.622.476,76 € y los 594.332.955,36 €. A pesar de lo elevado de estas cifras, lo cierto es que infraestimen el impacto real de esta patología, ya que para su cálculo no se ha tenido en cuenta el coste de las exploraciones complementarias ni los costes indirectos, que en otras patologías de la vía aérea pueden ser, incluso, superiores a los costes directos44.

Por lo tanto, con los escasos datos de los que disponemos podemos afirmar que el coste de los pacientes con BQ es elevado, lo que obliga al desarrollo de estrategias que permitan optimizar su manejo. Una de ellas podría ser controlar los casos más graves en consultas monográficas de BQ, con la finalidad de armonizar el tratamiento bajo criterios clínicos, pero también de coste-eficacia. Otras acciones a realizar en estos pacientes serían mejorar su educación sanitaria y promover el autocuidado45, realizar un control clínico centrado en el paciente, no en la enfermedad46 y ofrecer alternativas a la visita a Urgencias en caso de exacerbación, como pueden ser los hospitales de día o los tratamientos endovenosos domiciliarios47. En cualquier caso, hay que facilitar el contacto del paciente con el equipo médico encargado de su tratamiento, lo que permitiría realizar una valoración precoz en caso de agudización e intentar evitar ingresos

7

hospitalarios innecesarios, asociados a elevados costes y morbimortalidad.

CONCLUSIÓN Como hemos visto a lo largo de este capítulo, con excepción de la fibrosis quística, existen carencias en el estudio y caracterización de las BQ. Para conseguirlo, será necesario en primer lugar otorgarle la importancia que precisa dentro de la neumología y distinguirla de las enfermedades respiratorias crónicas más prevalentes con las que se asocia, como la EPOC y el asma, para prestarle la atención adecuada.

El conseguir un diagnóstico etiológico sigue constituyendo uno de los retos más importantes y con especial interés para definir el manejo específico y la repercusión pronóstica.

Es necesaria la realización de más estudios para caracterizar la carga de salud asociada a las BQ mediante la investigación de las visitas de medicina general para las exacerbaciones y de las hospitalizaciones, así como para conocer mejor los mecanismos del aumento de la mortalidad de estos pacientes.

Instamos a la realización de registros que permitan conocer la prevalencia de esta enfermedad en nuestro país.

BIBLIOGRAFÍA 1. Kapur N, Karadag B. Differences and similarities in non-cystic fibrosis bronchiectasis between developing and affluent countries. Paediatr Respir Rev. 2011; 12: 91-6.

2. Bilton D, Jones AL. Bronchiectasis: epidemiology and causes. Eur Respir Mon. 2011; 52: 1-10.

3. Tsang KW, Bilton D. Clinical challenges in managing bronchiectasis. Respirology. 2009; 14: 637-50.

4. Seitz AE, Olivier KN, Adjemian J, Holland SM, Prevots R. Trends in bronchiectasis among medicare beneficiaries in the United States, 2000 to 2007. Chest. 2012; 142:432-9.

8

E. Zamarrón de Lucas, M.C. Prados Sánchez, S. Quirós Fernández

5. Weycker D, Edelsberg J, Oster G, Tino G. Prevalence and economic burden of bronchiectasis.

Clin Pulm Med. 2005; 12: 205-9.

6. Quint JK, Millett ER, Joshi M, Navaratnam V, Thomas SL, Hurst JR, et al. Changes in the incidence, prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004 to 2013: a population-based cohort study. Eur Respir J. 2016; 47: 186-93.

7. Tsang KW, Tipoe GL. Bronchiectasis: not an orphan disease in the East. Int J Tubercul Lung Dis. 2004; 8: 691-702.

8. Crofton J. Bronchiectasis. En: Douglas CJ, editor. Respiratory Diseases. Oxford: Blackwell Scientific; 1981. p. 417-30 9. Barker AF, Bardana EJ Jr. Bronchiectasis: update of an orphan disease. Am Rev Respir Dis. 1988; 137: 969-78.

10. Kapur N, Masters IB, Newcombe P, Chang AB. The burden of disease in pediatric non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest 2012; 141: 1018-24.

11. Singleton RJ, Valery PC, Morris P, Byrnes CA, Grimwood K, Redding G, et al. Indigenous children from three countries with non-cystic fibrosis chronic suppurative lung disease/bronchiectasis. Pediatr Pulmonol. 2014; 49: 189-200.

12. Goeminne P, Dupont L. Non-cystic fibrosis bronchiectasis: diagnosis and management in 21st century. Postgrad Med. 2010; 86: 493-501.

13. Twiss J, Metcalfe R, Edwards E, Byrnes C. New Zealand national incidence of bronchiectasis ‘‘too high’’ for a developed country. Arch Dis Child. 2005; 90: 737-74.

14. Chang AB, Grimwood K, Mulholland EK, Torzillo PJ, Working Group on Indigenous Paediatric Respiratory H. Bronchiectasis in indigenous children in remote Australian communities.

Med J Aust. 2002; 177: 200-4 15. Mc Shane PJ, Naureckas ET, Strek ME. Bronchiectasis in a diverse US population. Effects of ethnicity on etiology and sputum culture. Chest.

2012; 142: 159-67.

16. Zengli W. Bronchiectasis: still a problema. Chin Med J. 2014; 127: 157-72.

17. Naidich DP, McCauley DI, Khouri NF, Stitik FP, Siegelman SS. Computed tomography of bronchiectasis. J Comput Assist Tomogr. 1988; 6: 437-44.

18. King PT, Holdswort SR, Freezer NJ, Villanueva E, Holmes PW. Characterisation of the onset and presenting clinical features of adult bronchiectasis. Respir Med. 2006; 100: 2183-9.

19. Shoemark A, Ozerovitch L, Wilson R. Aetiology in adult patients with bronchiectasis. Respir Med. 2007; 101: 1163-70.

20. Field CE. Bronchiectasis. Third report on a follow-up study of medical and surgical cases from childhood. Arch Dis Child. 1969; 44: 551-61.

21. Ringshausen FC, de Roux A, Pletz MW, Hämäläinen N, Welte T, Rademacher J. Bronchiectasis-associated hospitalizations in Germany, 2005-2011: a population-based study of disease burden and trends. PLoSOne. 2013; 8: e71109. Disponible en doi: 10.1371/journal. pone.0071109.

22. AnwarGA, McDonnellMJ, Worthy SA, Bourke SC, Afolabi G, Lordan J, et al. Phenotyping adults with non-cystic fibrosis bronchiectasis: a prospective observational cohort study. Respir Med. 2013; 107: 1001-7.

23. Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, Webb SC, Foweraker JE, Coulden RA, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1277-84.

24. Nicotra MB, Rivera M, Dale AM, Shepherd R, Carter R. Clinical, pathophysiologic, and microbiologic characterisation of bronchiectasis in an aging cohort. Chest. 1995; 108: 955-61.

25. King PT, Holdsworth SR, Freezer NJ, Villanueva E, Gallagher M, Holmes PW. Outcome in adult bronchiectasis. COPD. 2005; 2: 27-34.

26. Lonni S, Chalmers JD, Goeminne PC, McDonnell MJ, Dimakou K, De Soyza A, et al. Etiology of non-cystic fibrosis bronchiectasis in adults and its correlation to disease severity. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12: 1764-70 27. Li AM, Sonnappa S, Lex C, Wong E, Zacharasiewicz A, Bush A, et al. Non-CF bronchiectasis: does knowing the aetiology lead to changes in management. Eur Respir J. 2005; 26: 8-14.

28. Paganin F, Seneterre E, Chanez P, Daurés JP, Bruel JM, Michel FB, et al. Computed tomography of the lungs in asthma: influence of disease severity and etiology. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153: 110-4.

29. Lynch DA, Newell JD, Tschomper BA, Cink TM, Newman LS, Bethel R. Uncomplicated asthma in adults: comparison of CT appearance of the lungs in asthmatic and healthy subjects.

Radiology. 1993; 188: 829-33.

30. Oguzulgen IK, Kervan F, Ozis T, Turktas H. The impact of bronchiectasis in clinical presentation of asthma. South Med J. 2007; 100: 468-71.

Las bronquiectasias en el mundo. Epidemiología actual

31. Loebinger MR, Wells AV, Hansell DM, Chinyanganya N, Doveraj A, Master M, et al. Mortality in bronchiectasis: a longterm study assessing the factor influencing survival. Eur Respir J. 2009; 34: 843-9.

32. O’Brien CO, Guest PJ, Hill SL, Stockley RA. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax.

2000; 55: 635-42.

33. Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TM, Lloyd-Owen SJ, Donaldson GC, Wilks M, et al. Bronchiectasis, exacerbation indices, and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 400-7.

34. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Donat Sanz Y, Catalán Serra P, Agramunt Lerma M, Ballestín Vicente J, et al. Factors associated with bronchiectasis in patients with COPD. Chest.

2011; 140: 1130-7.

35. Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L, Duran-Tauleria E, Sánchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities.

Thorax. 2009; 64: 863-8.

36. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ. EPOC y bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2010; 46: 11-7.

37. Luján M, Gallardo X, Amengual MJ, Bosque M, Mirapeix RM, Domingo C. Prevalence of bronchiectasis in asthma according to oral steroid requirement: Influence of immunoglobulin levels. Biomed Res Int. 2013: 109219. Disponible en: doi: 10.1155/2013/109219.

38. Bisaccioni C, Aun MV, Cajuela E, Kalil J, Agondi RC, Giavina-Bianchi P. Comorbidities in severe asthma: frequency of rhinitis, nasal polyposis, gastroesophageal reflux disease, vocal cord dysfunction and bronchiectasis. Clinics.

2009; 64: 769-73.

39. Eastham KM, Fall AJ, Mitchell L, Spencer DA. The need to redefine non-cystic fibrosis bronchiectasis in childhood. Thorax. 2004; 59: 3247.

40. Säynäjäkangas O, Keistinen T, Tuuponen T, Kivelä SL. Evaluation of the incidence and age distribution of bronchiectasis from the Finnish hospital discharge register. Cent Eur J Public Health. 1998; 6: 235-7.

41. Goeminne PC, Nawrot TS, Ruttens D, Seys S, Dupont LJ. Mortality in non-cystic fibrosis

9

bronchiectasis: a prospective cohort analysis.

Respir Med. 2014; 108: 287-96.

42. Hill AT, PasteurM, Cornford C, Welham S, Bilton D. Primary care summary of the British Thoracic Society Guideline on the management of non-cystic fibrosis bronchiectasis. Prim Care Respir J. 2011; 20: 135-40.

43. Martínez-García MA, de Gracia J, Vendrell Relat M, Girón R, Máiz Carro L, de la Rosa Carrillo D, et al. Multidimensional approach to noncystic fibrosis bronchiectasis. The FACED score.

Eur Respir J. 2014; 43: 1357-67.

44. Shoemark A, Ozeravith L, Wilson R. Aetiology in adult patients with bronchiectasis. Respir Med 2007; 101: 1163-70.

45. Accordini S, Corsico AG, Braggion M, Gerbase MW, Gislason D, Gulsvik A, et al. The cost of persistent asthma in Europe: an international population-based study in adults. Int Arch Allergy Immunol. 2013; 160: 93-101.

46. Lavery KA, O’Neill B, Parker M, Elborn JS, Bradley JM. Expert patient self-management program versus usual care in bronchiectasis: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil. 2011; 92: 1194-201.

47. Gulley SP, Rasch EK, Chan L. The complex web of health: relationships among chronic conditions, disability, and health services. Public Health Rep. 2011; 126: 495-507.

48. Field CE. Bronchiectasis. Third report on a follow-up study of medical and surgical cases from childhood. Arch Dis Child. 1969; 44: 551-61.

49. Singleton R, Morris A, Redding G, Poll J, Holck P, Martinez P, et al. Bronchiectasis in Alaska native children: causes and clinical courses. Pediatr Pulmonol 2000; 29: 182-7.

50. Seitz AE, Olivier KN, Steiner CA, Montes de Oca R, Holland SM, Prevots DR. Trends and burden of bronchiectasis-associated hospitalizations in the United States, 1993-2006. Chest.

2010; 138: 944-49.

51. Joish VN, Spilsbury-Cantalupo M, Operschall E, Luong B, Boklage S. Economic burden of noncystic fibrosis bronchiectasis in the first year after diagnosis from a us health plan perspective. Appl Health Econ Health Policy. 2013; 11: 299-304.

52. De la Rosa Carrillo D, Prados Sánchez, C, Quirós Fernández S. Epidemiología actual y costes de las bronquiectasias. Máiz Carro L, Martínez Martínez MA, eds. Uptodate 2015 en bronquiectasias. (En prensa).

Inflamación bronquial y sistémica en las bronquiectasias

2

B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

LAS BRONQUIECTASIAS Y LA INFLAMACIÓN Las bronquiectasias se consideran dentro del grupo de enfermedades respiratorias crónicas e irreversibles con afectación estructural pulmonar. Se trata de una patología de “reciente” interés cuyo mecanismo fisiopatológico se ha postulado como consecuencia del círculo vicioso patogénico formado por la alteración del aclaramiento mucociliar, la inflamación e infección de la mucosa bronquial1,2.

En este capítulo se tratará específicamente la inflamación, protagonista junto con la infección microbiana, de la etiología, la evolución y el pronóstico de esta enfermedad. La inflamación en las bronquiectasias es un tema complejo con enormes incógnitas por esclarecer. El objetivo de su estudio en las dos últimas décadas se centra, en primer lugar, en conocer su impacto real y, después, en la búsqueda de nuevos tratamientos enfocados a modular los diferentes mecanismos de inflamación. Ello evitaría el efecto destructor de algunas células y moléculas sobre el tejido pulmonar, a la vez que disminuiría la capacidad colonizadora y actividad infecciosa de microorganismos como Pseudomonas aeruginosa, hongos y otros.

Introducción La fisiopatología de las bronquiectasias no se puede explicar como secundaria a una única

causa y/o un solo mecanismo. Una limitación para su mejor conocimiento se debe en parte a la falta de modelos experimentales3. Hasta ahora, los diferentes estudios llevados a cabo para explicar la inflamación de la vía aérea en las bronquiectasias proponen un modelo de inflamación dominado por la presencia de neutrófilos y altas concentraciones de moléculas quimiotácticas de neutrófilos como las interleucinas (IL) y leucotrienos B4 (LTB4)1,4.

Una de las primeras hipótesis publicada para explicar el proceso de inflamación en las bronquiectasias fue propuesta por Cole y cols. en 19861. Esta hipótesis plantea la existencia de un círculo vicioso tras la aparición de un evento inicial, como puede ser la infección o afectación genética primaria, que compromete el mecanismo de aclaramiento mucociliar. Esto provocaría que la mucosidad y las bacterias permaneciesen un mayor tiempo en el árbol bronquial, con la posibilidad de producir una selección de las cepas más virulentas, que lesionarían el epitelio ciliar. El proceso inflamatario crónico resultante causaría mayor dificultad en el aclaramiento de secreciones bronquiales, facilitando las infecciones recurrentes y el daño estructural con aparición de bronquiectasias que a su vez predisponen a nuevas infecciones, cerrando así el círculo vicioso.

Los estudios posteriores han ido desplegando esta teoría con nuevos hallazgos y descubriendo nuevas moléculas y células participantes en el ciclo de la inflamación de las 11

12

B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

Infección microbiana (Pseudomonas aeruginosa, H. influenzae, etc.)

IL-8 TNF-α LTB4 Aclaramiento mucociliar reducido Taponamiento mucoso

Inflamación Neutrófilos y monocitos Otros mediadores proinflamatorios

Enzimas, Proteinasas Ciliotoxina, Secretagogos Elastasas Metaloproteasas matriz (MMPs) Estrés oxidativo

Daño epitelial Hipersecreción moco Progresión daño estructural bronquial

Figura 1. Círculo vicioso de la inflamación durante la infección bronquial crónica.

bronquiectasias, no solo a nivel pulmonar sino también a nivel sistémico.

La inflamación bronquial A lo largo de las últimas dos décadas se ha intentado desarrollar y conocer los diferentes mecanismos de inflamación y los factores proinflamatorios que se asocian a la presencia y progresión de las bronquiectasias.

Diferentes autores apoyados en la hipótesis de Cole1, en estudios realizados en el lavado broncoalveolar (LBA), biopsia transbronquial y el esputo inducido de pacientes con bronquiectasias, comprobaron una respuesta inflamatoria desproporcionada e incontrolada de la vía aérea activada por la infección bacteriana y perpetuada por las moléculas y productos tóxicos secretados durante el proceso inflamatorio. La severidad de la inflamación va a depender del equilibrio entre la actividad pro-inflamatoria y anti-inflamatoria de las citocinas producidas.

De esta forma, si el balance no es no equilibrado, la inflamación progresará con daño tisular y afectación sistémica.

Aunque quedan incógnitas por resolver, se cree que la actividad inflamatoria es secundaria a la infección microbiana y no al revés. No obstante, hay también sospecha de que la acti-

vación incontrolada de algunas células podría provocar una inflamación independiente de la infección, lo que daría lugar a una respuesta desproporcionada que se prolongaría a pesar de haber sido controlado el estímulo infeccioso.

Hipótesis inicial de la inflamación Los primeros estudios demostraron que la inflamación de la vía aérea en pacientes con BQ se encuentra dominada por los neutrófilos y por altas concentraciones de moléculas quimio-atractivas por ellos sintetizadas, como la IL-8 (CXCL-8) y leucotrienos B4 (LTB4)1,4–7.

A partir de estos resultados, diversos autores han mostrado que además de los neutrófilos como causantes de la inflamación bronquial, otras células integrantes de la respuesta inmune participan de forma muy activa, lo que ha contribuido a mejorar el conocimiento del proceso inflamatorio (Fig. 1).

De hecho, uno de los pilares fundamentales causante de la inflamación bronquial en las bronquiectasias se explica por la disfunción del sistema inmunológico. La respuesta inmunológica del huésped se divide en la respuesta innata y la respuesta adquirida (Tabla 1).

Hay una vía de investigación muy interesante dirigida a explicar los mecanismos y fun-

Inflamación bronquial y sistémica en las bronquiectasias

13

Tabla 1. Tipos de respuesta inmunitaria del huésped.

Innata/Natural

Adquirida/Adaptativa

Características

Respuesta rápida, inespecífica No genera memoria

Respuesta más tardía Genera memoria inmunológica

Células

– Cél. polimorfonucleares: Neutrófilos Eosinófilos – Macrófagos – Natural killer (NK)

– Linfocitos: Linfocitos T Linfocitos B

Factores Humorales

– Citocinas (TNF-α, IL-8, IL-1) – Complemento – Proteína C reactiva (PCR) – Interferón

– Anticuerpos (IgA, IgG, IgM)

ciones de las diferentes células implicadas en el proceso inflamatorio en los pacientes con bronquiectasias4,8-10.

Respuesta inmunológica innata Los neutrófilos: son las células de mayor relevancia en la respuesta innata inmune. Migran rápidamente a los tejidos inflamados donde su función se centra en la fagocitosis, producción de mediadores del estrés oxidativo y sustancias antimicrobianas. Diferentes investigaciones han demostrado que son las células predominantes halladas en el esputo y LBA de los pacientes con bronquiectasias en fase estable11, incluso en aquellos en los que no se aislaron microorganismos por cultivos convencionales. No obstante, su número se ve incrementado en los pacientes con BQ colonizadas por microorganismos potencialmente patógenos (MPP)6. Diversos estudios han objetivado que inicialmente estas células son normales (tanto molecular como funcionalmente) previa a su llegada a la vía aérea12,13.

Fases de la activación neutrofílica (Fig. 2) Reclutamiento y migración El reclutamiento y la migración de los neutrófilos al tejido pulmonar inflamado se encuentra regulado por múltiples procesos que

engloban la interacción de diferentes moléculas de adhesión que se expresan en la superficie endotelial de las células y de los leucocitos. Tres familas de moléculas de adhesión median este proceso: las selectinas, las integrinas (CD11/ CD18) y las inmunoglobulinas, incluyendo moléculas de adhesión intracelular como las ICAM-1, de adhesión intravascular VCAM-1 y las CD47. Todas estas moléculas son reguladas por la interleucinas IL-1 e IL-8, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y lipopolisacáridos, los cuales se encuentran en abundancia en la vía aérea de los pacientes con bronquiectasias7,14.

Zheng y cols.15 describieron un aumento de los niveles de E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1 en pacientes con bronquiectasias comparado con controles sanos. Estos autores encontraron una correlación significativa entre los niveles elevados de estas moléculas y la alteración funcional o el volumen de esputo; lo que sugiere que estas moléculas juegan un papel importante en la inflamación de las bronquiectasias.

Los neutrófilos migran a través de la barrera endotelial, atraviesan el intersticio y finalmente llegan al alvéolo donde se encuentra la mayor inflamación. Una vez alcanzan un umbral de concentración, se inhibe la migración celular y se activa su función bactericida (fagocitosis y degranulación). El mejor conocimiento de los mecanismos de migración del neutrófilo podría

14

B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

Activación del Neutrófilo

Adhesión del Neutrófilo al endotelio

ICAM-1 CD11/CD18 L-selectina E-selectina P-selectina

Vénula Linfocito T IL-6 IL-23 TGF-β

Migración del Neutrófilo IL-17

Matriz

Epitelio bronquial

IL-6 IL-8 GM-CSF G-CSF GRO-a

Microorganismos (bacterias, hongos, virus)

Degranulación y formación fagosomas

Figura 2. Activación de la inflamación y migración de los neutrófilos.

proporcionar terapias alternativas en el tratamiento de las bronquiectasias y es una línea de investigación de futuro.

Fagocitosis y degranulación La capacidad fagocítica del neutrófilo depende del factor Fc del complemento. Los receptores Fc reconocen dianas antigénicas y, tras la fagocitosis, el neutrófilo se degranula y secreta el contenido tóxico que permite eliminar a la bacteria. La degranulación produce el incremento de diferentes mediadores inflamatorios: elastasa neutrófila, catepsina G, proteinasa-3 y metaloproteasas de la matriz que se han encuentrado en niveles elevados en los pacientes con bronquiectasias7.

Además, existen otras proteínas llamadas defensinas (HNPs: Péptidos humanos de neutrófilos) que aparecen tras la degranulación neutrofílica y son esenciales en la función bactericida del neutrófilo. Voglis y cols.16 objetivaron altas concentraciones en pacientes con bronquiectasias. Además, demostraron que reducen la capacidad fagocítica del neutrófilo

y que disminuyen la expresión de los receptores Fc y del complemento en la vía aérea.

Mecanismo de acción de los Toll-like receptors (TLRs) Los TLRs son proteínas localizadas en la superficie célular con capacidad de reconocimiento de patrones moleculares de los microorganismos y otros. Su activación induce la activación de la cascada inflamatoria mediada por citocinas proinflamatorias, modulando la interacción entre los neutrófilos y otras células.

Se han identificado hasta 10 TLRs, algunos de ellos son específicos para el reconocimiento de ciertos componentes bacterianos (Tabla 2). Este mecanismo inmunológico se ha visto claramente demostrado para la Pseudomonas aeruginosa, confiriéndole una particular morbilidad a los pacientes con colonización crónica de la vía aérea por este germen9. Sus antígenos son reconocidos por el TLR4, induciendo la activación de la respuesta inflamatoria pulmonar in vivo.

Además, el TLR5 reconoce los antígenos de los flagelos y junto al TLR2 activan las citocinas y

Inflamación bronquial y sistémica en las bronquiectasias

15

Tabla 2. Toll-like receptors (TLRs) y patógenos.

Microorganismos patógenos

TLRs

BACTERIAS: – Gram positivas – Gram negativas – Micobacterias

TLR 1, 6 TLR 4 TLR 2

– Bacterias, flagelos – Bacterias, ADN

TLR 5 TLR 9

VIRUS

TLR 3, 7, 8

Localización

Mecanismo de acción

– Membrana celular – Enlentece aclaramiento H. influenzae – Cél. epiteliales tipo II y macrófagos alveolares – Neutrófilos – Aumento IL-8, mayor fagocitosis – Superficie de endosomas

Modificado de Whitters y cols. Thorax. 20129.

quimiocinas proinflamatorias lo que conlleva el incremento de neutrófilos en la vía aérea17 provocando un aumento de la producción de superóxido que resulta en el aumento de la capacidad de fagocitosis.

Por otra parte, la activación de los neutrófilos favorece la secreción de numerosas proteasas, entre las que se encuentran la elastasa neutrófila (EN), la catepsina G y la proteinasa 3. La elastasa neutrófila libera varias citocinas: IL-6, IL-8 y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (G-CSF)18. Además ,es un poderoso secretagogo ya que aumenta la expresión del gen de la mucina (MUC5AC).

En la fase estable de las bronquiectasias, los niveles de elastasa neutrófila del esputo se correlacionan con el porcentaje de neutrófilos, citocinas proinflamatorias (IL-8) y TNF-α y con el volumen de esputo de 24 horas como marcador de la actividad de la enfermedad7.

Vandivier y cols., en 200218, mostraron que los pacientes con BQ presentaban mayor nivel de neutrófilos apoptóticos que los pacientes con bronquitis crónica. La elastasa neutrófila puede afectar al correcto aclaramiento y eliminación de las células apoptóticas, lo que contribuiría al aumento de la inflamación y mayor daño tisular de la vía aérea.

Además de las proteasas, los neutrófilos estimulan la producción de metaloproteasas de la matriz (MMPs), como se ha observado en

el LBA de pacientes con bronquiectasias al demostrase una correlación positiva significativa con el número de neutrófilos aunque no con la función pulmonar ni con la extensión de la enfermedad19.

En resumen, ciertos productos secretados por los neutófilos podrían resultar tóxicos y favorecer la destrucción y el malfuncionamiento de la mucosa de la vía aérea, produciendo la destrucción de la elastina, la membrana de colágeno y proteoglicanos, causante todo ello de la progresión de la enfermedad en las bronquiectasias7,19.

Otras células participantes en la inflamación de las BQ en las que se han centrado estudios de investigación han motivado un incremento en su conocimiento y mayor interés: Los macrófagos: se ha demostrado un aumento de macrófagos en la mucosa de pacientes con bronquiectasias6, aunque su papel no está bien definido. Estas células favorecen la quimiotaxis de los neutrófilos por la producción de TNF-α5,14 y endotelina 1 (ET-1)19. Además, coordinan la respuesta inflamatoria por medio de la síntesis de diferentes mediadores inflamatorios como TNF-α, IL-8, LTB4 y enzimas elastolíticas. Entre sus funciones destaca la eliminación de células apoptóticas, mecanismo imprescidible en la resolución de la inflamación. Vandivier y cols.18 encontraron que la presencia de elastasa neutrófila en la superficie de las células apoptóticas alteraba la capacidad

16

B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

de fagocitosis mediada por macrófagos en los pacientes con bronquiectasias debido al disbalance producido entre las proteasas y antiproteasas secretadas.

Natural killer (NK): son células que se acumulan rápidamente en el parénquima pulmonar durante la inflamación y que tienen capacidad para reclutar otras células (neutrófilos, linfocitos T). Su papel es decisivo en la defensa del paciente frente a diversos microorganismos como S. pneumoniae, M. tuberculosis y otros patógenos.

Boyton y cols.20 han observado que las NK desarrollan un papel muy importante tanto en la autoinmunidad, inflamación y en la defensa frente a la infección. La alteración funcional de estas células favorece la aparición de bronquiectasias, con mayor riesgo de colonización bacteriana y de perpetuar la inflamación en la vía aérea.

Las células del epitelio de la vía aérea participan activamente en la síntesis y liberación de numerosos factores pro-inflamatorios, lo que permite amplificar y/o modular la respuesta inflamatoria. Cuando estas células se exponen a los antígenos microbianos, aumenta la expresión y liberación de mediadores proinflamatorios (IL-8, TNF-α) favoreciendo así la migración y adhesión de los neutrófilos gracias a la producción de endotelina-1 (ET-1). Además, liberan otras sustancias proinflamatorias como las elastasas19. Otras funciones que se presuponen a estas células sería la de regular algunas moléculas de adhesión (ICAM-1) y expresar otras moléculas (TLR) en su superficie, favoreciendo la actividad fagocítica y el aumento de la inflamación.

Otras moléculas como la lactoferrina, lisozima, defensinas, componentes del complemento, proteínas del surfactante y otras proteínas podrían jugar un papel importante en la fibrosis quística (FQ), no obstante esta hipótesis es controvertida en las bronquiectasias no debidas a FQ y hasta la fecha no se ha podido demostrar.

Respuesta inmunológica adquirida Los linfocitos: los estudios de linfocitos T y el contaje de poblaciones CD4+/CD8+ en

las muestras respiratorias han mostrado resultados poco concluyentes en lo referente a su participación y rangos de expresión en las bronquiectasias. Estudios previos han mostrado una elevación de céulas CD4+ y CD8+ en pacientes con BQ, sin predominio de ninguna de las subpoblaciones5, señalando su asociación con el propio proceso inflamatorio.

En la última década, diversos estudios han objetivado el importante papel de la inflamación mediada por los linfocitos T helper 17 (Th17) cuya principal función es la eliminación de las bacterias extracelulares y hongos.

Los productos derivados de estas células presentan una función proinflamatoria muy potente, como la citocina IL-17A, que estimula las citocinas locales (IL-1β, TNF-α e IL-6) y las quimiocinas (CXCL1, CXCL2, CXCL5, CXCL8/IL-8) que inducen el reclutamiento y activación de los neutrófilos. Adicionalmente, la IL-17 mediante la activación de ciertas metaloproteínas (MMPs) induce la destrucción de la matriz celular, lo que favorecería la progresión del daño tisular y evolución de la enfermedad en las bronquiectasias19. Tan y cols.21 encontraron niveles elevados de IL-17 en las muestras de LBA de pacientes con bronquiectasias en comparación con controles sanos. Estudios posteriores, como el de Chen y cols., en 201522, confirmaron concentraciones elevadas de citocinas en LBA activadas por la vía de las células Th17 (IL-1α, IL1β, IL-6, IL-8, IL-23 and TNF-α). Los autores concluyen que la inflamación en las bronquiectasias en fase estable se inicia principalmente por el mecanismo de la inmunidad innata, con un papel destacado de los neutrófilos, y que la activación de la vía de las Th17 es menos importante aunque se mantiene activa durante la infección-inflamación crónica. Además, la producción de citocinas proinflamatorias se produce de forma específica según el microorganismo aislado; IL-8 para la Pseudomonas aeruginosa o IL-1α para el H. influenzae.

Por otra parte, es plausible que el estrés oxidativo pueda jugar un papel muy impor-

Inflamación bronquial y sistémica en las bronquiectasias

tante en la fisiopatología de las bronquiectasias y de otras enfermedades inflamatorias respiratorias como el asma y la bronquitis crónica.

La activación de los neutrófilos, eosinófilos y macrófagos induce una marcada producción de sustancias oxidativas que favorecen la creación de un entorno óptimo para la actividad de ciertas proteasas como la elastasa neutrófila, facilitando la digestión y destrucción de los patógenos fagocitados. Loukides y cols. encontraron niveles elevados de peróxido de hidrógeno (H2O2) en el análisis de aire exhalado que se correlacionaba significativamente con el aumento de neutrófilos en esputo, alteración funcional pulmonar, extensión y gravedad de las bronquiectasis23.

Infección microbiana e inflamación Con la información disponible hasta la fecha, el escenario de la inflamación en las bronquiectasias no solo se ve afectado por la disfunción de la respuesta inmunológica, sino también por la actividad de los microorganismos que perpetúa e incrementa la inflamación en la vía aérea. Los microorganismos más frecuentemente aislados en pacientes con bronquiectasias no debidas a FQ son Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus11,24. Diferentes autores han demostrado la relación entre los aislamientos bacterianos en el LBA11 o en esputo25 y el aumento de concentración de diversos marcadores inflamatorios como la IL-8, SLPI (proteasa inhibidora de la secreción de leucocitos).

Los microorganismos para colonizar la vía aérea realizan diversas adaptaciones que les permiten evadir los mecanismos inmunológicos del huésped. Mecanismos tales como aumentar la adhesión y lesión del epitelio de las vías aéreas, alteración de la capacidad de aclaramiento ciliar o evasión de la fagocitosis, lo que en conjunto perpetúa la inflamación local y el daño tisular.

En los últimos años un mecanismo complejo, el llamado “quorum sensing” ha sido añadido a esta lista.

17

Quorum sensing: se trata de una compleja red de señales intra e intercelulares capaces de alterar la expresión de algunos genes y permitir modular la población bacteriana, así como controlar algunas de sus funciones –metabolismo, virulencia y formación de biofilm–, lo que aumenta la supervivencia, la capacidad de colonización e invasividad microbiana en el huésped26. Algunas bacterias pueden desarrollar este mecanismo, entre ellas la Pseudomonas aeruginosa es el microorganismo más estudiado. Esta bacteria es capaz de inactivar o expresar ciertos genes que aumentan la frecuencia de las mutaciones en su genoma adaptándose a un ambiente adverso como la hipoxia, cambios iónicos o la activación de la respuesta inmunitaria (neutrófilos, complemento) para asegurar su supervivencia. Esto último se produciría gracias a la capacidad de escindir y sintetizar la quimiocina CXCR1, lo que reduce la quimiotaxis neutrofílica como mecanismo de evasión bacteriana27. La capacidad de colonización persistente se la debe a la posibilidad de transformación en una cepa de fenotipo mucoide y a la formación de biofilms lo que le confiere mayor protección frente a los mecanismos de aclaramiento ciliar y resistencia a los antibióticos28. Otros microorganismos presentan diferentes mecanismos de adaptación como es el caso del H. influenzae que puede sobrevivir en el interior de los macrófagos o invadir el epitelio bronquial e incluso formar biofilms. S. aureus puede también formar biofilms e incluso variantes de pequeñas colonias (SCV), con mayor virulencia y resistencia a los antibióticos.

Además, en condiciones de anaerobiosis es capaz de secretar adhesinas intracelulares polisacáridas como mecanismo de evasión de la fagocitosis neutrofílica29.

El resultado de todos estos mecanismos de adaptación microbiana es una respuesta inmunitaria excesiva e ineficiente, lo que permite la colonización bacteriana y la perpetuación de la inflamación y daño tisular de causa tanto neutrofílica como proteolítica y oxidativa. En definitiva, todos estos mecanismos estarían perpetuando el “círculo vicioso de la inflamacióninfección”.

18

8 7 6 5 4 3 2 1 0

B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

p= 0,351

6,8

7,3

p= 0,538

4,2

4,5

Leucocitos (x10 /L) Neutrófilos (x10 /L) 9

9

4,2 4,1 4 3,9 3,8 3,7 3,6 3,5 3,4 3,3

p= 0,001

4,1

250 p= 0,011 200 212 150

50

Fibrinógeno (g/L)

Fase estabilidad (media)

0

0,8 0,6

100 3,6

1,2 p= 0,038 1

0,97

0,65

0,4 3 PCR (mg/L)

0,2 0

PCR (mg/L)

Fase exacerbación (media)

Figura 3. Marcadores de inflamación sistémica en la fase estable-agudización en BQ. (Modificado de Brill y cols. Respir Res. 2015)32.

La inflamación sistémica Se ha postulado que en situaciones de elevada inflamación bronquial existe un desbordamiento de la respuesta inflamatoria-inmunológica fuera del compartimento pulmonar y que se expresa con un incremento de marcadores de inflamación sistémica30. Esta situación puede surgir tanto durante la fase de agudización como en fase estable11,31, y se ha correlacionado con la extensión y severidad de las bronquiectasias.

Martínez y cols.2, en un estudio trasversal donde participaron 87 pacientes entre casos y controles, encontraron una correlación de los niveles de TNF-α con algunos parámetros de inflamación sistémica como el porcentaje de neutrófilos circulante y una asociación con una mayor obstrucción al flujo aéreo, colonización por P. aeruginosa y mayor extensión de la enfermedad. Sin embargo, los autores no encontraron clara correlación con otros marcadores inflamatorios como el fibrinógeno, la IL-8, la PCR o la VSG. Brill y cols., en 201532, en un estudio realizado durante las agudizaciones encontraron una elevación de parámetros inflamatorios sistémicos (IL-6, PCR, niveles de neutrófilos y fibrinógeno) en comparación con los niveles detectados durante la fase estable (Fig. 3). De esta forma, los autores postulan que la PCR podría ser un marcador de utilidad clínica para mo-

nitorizar la respuesta inflamatoria durante los episodios de agudización de las bronquiectasias.

En esta línea, un estudio reciente muestra cómo el uso de la PCR de alta sensibilidad (PCRhs) es un buen biomarcador de la inflamación sistémica. Durante la fase estable sus niveles se correlacionan con la extensión radiológica de las BQ y con los parámetros de oxigenación.

No obstante, aún faltan estudios longitudinales de larga duración para evaluar su función en la progresión de las BQ y también en la monitorización de la respuesta al tratamiento a largo plazo33.

Por otro lado, la colonización-infección de la vía aérea por diferentes microorganismos juega un papel clave en la respuesta inflamatoria sistémica. Así, en un estudio realizado por Chalmers y cols.34 con 385 pacientes con bronquiectasias en fase estable, se demostró una asociación entre la carga bacteriana y los niveles inflamatorios tanto a nivel bronquial como sistémico. En pacientes con carga bacteriana de microorganismos >105 UFC/ml (unidades formadoras de colonias) en esputo se encontraron altas concentraciones de mieloperoxidasa, elastasa neutrófila, IL-8 e IL-1β, TNF-α y estos niveles se incrementaban a mayor carga bacteriana. En el compartimento sistémico, también se encontró una elevada concentración de moléculas de adhesión intracelular-1 (ICAM-1), intravascular (VCAM) y E-selectina

Inflamación bronquial y sistémica en las bronquiectasias

cuando las cargas bacterianas en esputo eran superiores a 107 UFC/ml. Estos hallazgos se asociaron de forma significativa con una peor calidad de vida, mayor número de exacerbaciones e ingresos hospitalarios, lo que en su conjunto corrobora la hipótesis del círculo vicioso de infección-inflamación.

La respuesta inmunológica sistémica del paciente, como ocurre en el compartimento bronquial, juega un papel muy importante tanto en la etiopatogenia de las bronquiectasias como en la diferente evolución y progresión de la enfermedad. La alteración de los mecanismos inmunológicos mediados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la disfunción de la opsonización microbiana o problemas de autoinmunidad favorece el desarrollo de una respuesta inflamatoria sistémica descontrolada con el consiguiente daño tisular. En enfermedades crónicas como la artritis reumatoide, Sd. Sjögren, policondritis, enfermedades intestinales inflamatorias (Crohn, colitis ulcerosa), inmunodeficiencias (IgG, IgM o IgA) o pacientes con tratamientos inmunosupresores que inhiben la función linfocitaria; se ha observado que según el mecanismo inmunológico afectado, los pacientes presentarán diferencias en la evolución y progresión de las BQ35.

Gadola y cols.36 postularon que alteraciones en el complejo mayor de histocompatibilidad clase I de las células T se asociarían con la presencia de BQ, como es el caso del síndrome de deficiencia de la proteína transportadora y presentadora de antígenos (TAP). En este síndrome existe una alteración en el reconocimiento y presentación de antígenos a las células citotóxicas (CD81), por lo que la respuesta inmunológica es ineficiente, lo que provoca mayor riesgo de infecciones y de colonización bacteriana precoz de la vía aérea. Otros autores, como Boyton y cols.37, observaron que pacientes con bronquiectasias asociados a polimorfismos genéticos en el MHC tipo HLA-C presentan más células natural killer disfuncionales, lo que se asocia a un daño progresivo en el tejido pulmonar.

19

En varios estudios se ha confirmado el importante rol que ejerce la respuesta inmunitaria mediada por las inmunoglobulinas (Igs) tanto en el desarrollo como en la progresión de la inflamación-infección de las bronquiectasias.

Las inmunoglobulinas permiten la formación del fagosoma a través de la la opsonización de antígenos que, al unirse a las partículas del complemento, facilitan la función de la fagocitosis.

En pacientes con déficit de Igs, los tratamientos sustitutivos han mostrado beneficio, aunque no tiene utilidad en pacientes con deficiencias de subclase de IgG o IgA e incluso podría resultar perjudicial38.

Por otro lado, ciertas proteínas como es el caso de la lecitina fijadora de manosa (MBL) parece que podrían actuar como factor predisponente para presentar bronquiectasias y favorece la colonización precoz por microorganismos como la P. aeruginosa, S. aureus o B. cepacia. Su deficiencia alteraría la opsonofagocitosis, aclaramiento de las células en apoptosis y la capacidad de resolución de la inflamación39.

TRATAMIENTOS MODULADORES DE LA INFLAMACIÓN Hasta la fecha se han analizado varios tratamientos encaminados a controlar algunos mecanismos inflamatorios de las BQ, tanto en los episodios de agudización como en fase estable, con el objetivo de contener la progresión de la enfermedad. Así, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los glucocorticoides sistémicos previamente utilizados aunque con escasa eficacia han caído en desuso en la actualidad.

Los AINEs empero, constituyen uno de los pilares básicos del tratamiento antiinflamatorio en las BQ por fibrosis quística (FQ) aunque no han demostrado un claro beneficio en bronquiectasias debidas a otras patologías. Por otro lado, los glucocorticoides sistémicos están controvertidos debido a la dudosa relación-riesgo beneficio, por lo que su uso queda relegado a

20

B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

patologías específicas como BQ debidas a la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) o en las agudizaciones asociadas con hiperreactividad bronquial.

La base actual del tratamiento antiinflamatorio en las bronquiectasias no debidas a FQ esta constituida por los glucocortioides inhalados y macrólidos. Tsang y cols.40 mostraron que dosis elevadas de corticoides inhalados (1.000 mg fluticasona o su equivalente) podrían reducir los parámetros inflamatorios en la vía aérea (nivel de leucocitos, IL-8, LTB4 e IL1β) y disminuir la cantidad de expectoración con mejoría de la calidad de vida; aunque sin mejoría de la función pulmonar o el número de exacerbaciones41. La posible aparición de efectos adversos con el empleo de dosis altas de corticoides, reduce sus indicaciones a los pacientes con mayor broncorrea o con obstrucción al flujo aéreo y en BQ asociadas a asma o EPOC42. Por el momento, no existe suficiente evidencia en la decisión de desescalar o discontinuar el corticoide inhalado, al igual que sucede con el uso de los b2 agonistas.

La recomendación de expertos aconseja que sea valorada la existencia de hiperreactividad bronquial y/o de los efectos adversos no deseados para su indicación/desescalada de estos tratamientos43.

El uso de macrólidos (azitromicina o eritromicina) debido a su actividad antibacteriana y capacidad antiinflamatoria, ha sido más ampliamente estudiado en las bronquiectasias.

Aunque se desconcen algunos de los mecanismos implicados en su efecto antiinflamatorio, estos antibióticos inhiben la migración de células inflamatorias, la secreción de citocinas proinflamatorias y disminuyen la producción de radicales de oxígeno44. Otra interesante hipótesis plantea su capacidad de reducir el biofilm producido por las bacterias gram negativas, fundamentalmente P. aeruginosa, y la de mejorar el vaciamiento gástrico, evitando el reflujo ácido. En la práctica clínica, el tratamiento con macrólidos se plantea en pacientes que presentan 3 o más agudizaciones al año, con

colonización por P. aeruginosa y en pacientes con menor número de exacerbaciones pero que presenten sintomatología diaria e impacto en la calidad de vida. No obstante, para su indicación debe valorarse el mayor riesgo de favorecer la aparición de patógenos resistentes y los efectos adversos no deseables3.

El esquema terapéutico ideal (dosis, frecuencia y duración) de los macrólidos está debatido, si bien la mayoría de los autores se decanta por esquemas habitualmente utilizados en pacientes con FQ como el de la azitromicina 500 mg, 3 días a la semana o dosis de 250 mg al día, todos los días. Entre 2012-2013 se llevaron a cabo 3 ensayos clínicos con macrólidos que apoyan con gran robustez su uso en bronquiectasias demostrando su eficacia en reducir el número y frecuencia de exacerbaciones comparados con placebo y la mejoría en la calidad de vida.

Además, parece haber un ligero aumento de la función pulmonar aunque no alcanza significación estadística (Fig. 4)3.

Se han probado otros esquemas terapéuticos con b-lactámicos y tetraciclinas aunque no hay suficiente evidencia para su uso, precisando más estudios controlados.

Futuras terapias en la inflamación de las bronquiectasias Aplicando los conocimientos adquiridos en otras enfermedades respiratorias crónicas inflamatorias como el asma o EPOC, se están investigando nuevas dianas terapéuticas alternativas en las BQ. Así pues, en los últimos años han surgido ensayos clínicos con nuevas moléculas como el AZD9668, inhibidor selectivo oral de la elastasa neutrófila. Este inhibidor disminuye la secreción mucosa por lo que se asocia a una mejoría de la función pulmonar45.

Aunque actualmente disponemos en el mercado de fármacos con una función similar, como son los agentes mucoactivos (el suero hipertónico e isotónico salino) que también actuan disminuyendo el reclutamiento y quimiotaxis de neutrófilos46.

Inflamación bronquial y sistémica en las bronquiectasias

EMBRACE (Nueva Zelanda)

BLESS (Australia)

21

BAT (Países Bajos)

Nº exacerbaciones/año

3 2,5

2,54 p= 0,001

2

1,97

1,5

p= 0,05

1,54 1,27

1

p= 0,001

0,5 0

0,91

0 n= 70

n= 71

Placebo Azitromicina 500 mg

3 veces/semana

n= 58

n= 59

Placebo

Eritromicina 400 mg 2 veces/día

Ensayos clínicos en fase II actualmente en marcha están probando moléculas que actúan bloqueando el receptor CXCR2 –ubicado principalmente en los neutrófilos–, por lo que se reduce su reclutamiento y migración hacia la vía aérea, disminuyendo así la inflamación47.

Como limitación importante en esta línea de investigación, destaca la observación de una reducción del número de neutrófilos, lo que podría asociarse con un mayor riesgo de desarrollar infecciónes bacterianas descontroladas, como se reportó en ensayos con inhibidores de receptores de los leucotrienos B4.

Otros tratamientos como las estatinas han mostrado la capacidad de disminuir la inflamación mediada por neutrófilos, mejorando el control de síntomas (tos) y la calidad de vida48, aunque faltan más estudios randomizados para corroborarlo.

El bloqueo terapéutico mediante anticuerpos monoclonales frente a citocinas proinflamatorias (IL-8, IL-6, IL-10), TNF-α y otras moléculas inflamatorias, impide la activación de los linfocitos B y T por lo que ha demostrado eficacia para controlar la inflamación y las manifestaciones clínicas en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, psoriasis o espondilitis anquilosante. Recientemente, Ayhan y cols.49 han mostrado la existencia de diferentes polimorfismos genéticos codificadores de citocinas que determinan el desarrollo,

n= 40

n= 43

Placebo Azitromicina 250 mg 1 vez/día

Figura 4. Macrólidos en bronquiectasias no debidas a fibrosis quística. Resumen de los 3 ensayos doble ciego randomizados.

la progresión y la severidad de las BQ; lo que pone de manifiesto la importancia de la predisposición genética. En un futuro próximo, el tratamiento podría ser personalizado con la posibilidad del uso de anticuerpos monoclonales e incluso de la terapia génica dirigido a modificar y controlar a los pacientes con polimorfismos genéticos que predisponen a las bronquiectasias.

Otro aspecto terapéutico interesante se dirige a reforzar la inmunogenicidad con fármacos capaces de estimular la respuesta de citocinas antiinflamatorias, como la IL-10, o a mejorar los déficits del sistema inmunológico con la administración de inmunoglobulinas.

Por el momento, la administración de Igs no ha demostrado su beneficio en pacientes con deficiencias específicas de subclases de IgG. También podrían aportar beneficios otros tratamientos como los estimuladores de colonias de granulocitos (GM-CSF) que incrementan la capacidad de fagocitosis y producción de superóxido por los neutrófilos, o el tratamiento con interferón gamma (IFN-g)50 el cual mejora la capacidad oxidativa de los neutrófilos.

Por último, es clave señalar el impacto que tiene en la etiopatogenia de las bronquiectasias la inflamación derivada de la infeccióncolonización de la vía aérea. El desarrollo de nuevos antibióticos sistémicos y la modalidad de la terapia nebulizada han presentado un gran desarrollo en la última década, cuyo objetivo

22

B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

Neutrófilo circulante Inhibidores CxCR2 Estatinas Macrólidos

Vénula

Anticuerpos monoclonales Matriz

IL-8 IL-7 IL-10 TNF-α

IL-1B IL-8 LTB4

Macrólidos Corticoides inhalados

Inhibidores Elastasa neutrófila (AZD9668)

Neutrófilo vía aérea Epitelio bronquial

Microorganismos (bacterias, hongos)

Antibióticos sistemicos y nebulizados

Figura 5. La inflamación en las bronquiectasias: tratamiento actual y futuro.

es la reducción de la carga bacteriana, lo que propicia un mejor control de la respuesta inflamatoria tanto a nivel local como sistémica (Fig. 5).

CONCLUSIONES El estudio e investigación de la inflamación en las bronquiectasias comprende múltiples y complejos aspectos que interactúan y de difícil comprensión. Hasta ahora, la hipótesis más aceptada se basa en el círculo vicioso que se genera por la inflamación en sí misma, la colonización-infección de la vía aérea y las alteraciones en la respuesta inmunológica que se perpetúa en el tiempo, haciendo progresar la enfermedad.

Romper el círculo vicioso es complicado y hasta la fecha tanto los macrólidos como las glucocorticoides inhalados y el tratamiento antibiótico no han demostrado su capacidad para detener la inflamación y progresión de la enfermedad. El

futuro está enfocado hacia terapias alternativas con el objetivo de controlar diferentes vías de la inflamación, ya sea actuando en la cascada inflamatoria generada por citocinas, el control de la infección con nuevos antibióticos y con terapias nebulizadas. La terapia génica podría ser útil en el manejo de pacientes con polimorfismos asociados al aumento de la inflamación. Todos los esfuerzos se dirigen al objetivo de modular la respuesta inflamatoria para evitar el deterioro funcional y daño tisular de la vía aérea y, por ello, a un mejor control de los síntomas y de la progresión de la enfermedad en los pacientes.

BIBLIOGRAFÍA 1. Cole PJ. Inflammation: a two-edged sword–the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis Suppl.

1986; 147: 6-15.

2. Martínez-García MA, Perpiñá-Tordera M, Román-Sánchez P, et al. Bronquiectasias, inflamación sistémica y factor de necrosis tumoral alfa:

Inflamación bronquial y sistémica en las bronquiectasias

factores asociados. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 8-14.

3. Chalmers JD, Aliberti S, Blasi F. Management of bronchiectasis in adults. Eur Respir J. 2015; 45: 1446-62.

4. Fuschillo S, De Felice A, Balzano G. Mucosal inflammation in idiopathic bronchiectasis: cellular and molecular mechanisms. Eur Respir J. 2008; 31: 396-406.

5. Gaga M, Bentley AM, Humbert M, et al. Increases in CD4+ T lymphocytes. Macrophages, neutrophils and interleukin 8 positive cells in the airways of patients with bronchiectasis. Thorax. 1998; 53: 685-91.

6. Watt AP, Brown V, Courtney J, et al. Neutrophil apoptosis, proinflammatory mediators and cell counts in bronchiectasis. Thorax. 2004; 59: 2316.

7. Tsang KW, Chan K, Ho P, et al. Sputum elastase in steady-state bronchiectasis. Chest. 2000; 117: 420-6.

8. Moulton BC, Barker AF. Pathogenesis of bronchiectasis. Clin Chest Med. 2012; 33: 211-7.

9. Whitters D, Stockley R. Immunity and bacterial colonisation in bronchiectasis. Thorax. 2012; 67: 1006-13.

10. Chalmers JD, Hill AT. Mechanisms of immune dysfunction and bacterial persistence in noncystic fibrosis bronchiectasis. Mol Immunol.

2013; 55: 27-34.

11. Angrill J, Agustí C, De Celis R, et al. Bronchial inflammation and colonization in patients with clinically stable bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164: 1628-32.

12. King PT1, Hutchinson P, Holmes PW, et al.

Assessing immune function in adult bronchiectasis. Clin Exp Immunol. 2006; 144: 440-6.

13. Ruchaud-Sparagnano MH, Gertig H, Hester KL, et al. Effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on neutrophil function in idiopathic bronchiectasis. Respirology. 2013; 18: 1230-5.

14. Zheng L, Shum H, Tipoe GL, et al. Macrophages, neutrophils and tumor necrosis factor alfa expression in bronchiectatic airways in vivo.

Respir Med. 2001; 95: 792-8.

15. Zheng L, Tipoe G, Lam W-K, et al. Up-regulation of circulating adhesion molecules in bronchiectasis. Eur Respir J. 2000; 16: 691-6.

16. Voglis S, Quinn K, Tullis E, et al. Human neutrophil peptides and phagocytic deficiency in

23

bronchiectatic lungs. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 159-66.

17. Skerrett SJ, Wilson CB, LIggitt HD, et al.

Redundant toll like receptor signalling in the pulmonary host response to Pseudomonas aeruginosa. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.

2007; 292: L312e22.

18. Vandivier RW, Fadok VA, Hoffman PR, et al.

Elastase mediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis. J Clin Invest.

2002; 109: 661-70.

19. Zheng L, Lam WK, Tipoe GL, et al. Overexpression of matrix metalloproteinases-8 and -9 in bronchiectasis airways in vivo. Eur Respir J. 2002; 20: 170-176.

20. Boyton RJ, Altmann DM. Immune regulation in idiopathic bronchiectasis. Ann N Y Acad Sci. 2012; 1272: 68-72.

21. Tan HL, Regamey N, Brown S, et al. The Th17 pathway in cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 252-258.

22. Chen AC, Martin M, Lourie R, et al. Adult non-cystic fibrosis bronchiectasis is characterised by airway luminal Th17 pathway activation.

PLoS One. 2015; 10: e0119325. doi: 10.1371/ journal.pone.0119325.

23. Loukides S, Bouros D, Papatheodorou G, et al.

Exhaled H2O2 in steady-state bronchiectasis: relationship with cellular composition in induced sputum, spirometry, and extent and severity of disease. Chest. 2002; 121: 81-7.

24. Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1277-84.

25. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL, et al. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis. Am J Med. 2000; 109: 28895.

26. Asad S, Opal S. Bench-to-bedside review: Quorum sensing and the role of cell to-cell communication during invasive bacterial infection. Crit Care. 2008; 12: 236.

27. Hartl D, Latzin P, Hordijk P, et al. Cleavage of CXCR1 on neutrophils disables bacterial killing in cystic fibrosis lung disease. Nat Med. 2007; 13: 1423-30.

28. Bragonzi A, Paroni M, Nonis A, et al. Pseudomonas aeruginosa microevolution during cystic fibrosis lung infection establishes clones with

24

B. Montull Veiga, I. Amara Elori, R. Menéndez Villanueva

adapted virulence. Am J Resp Crit Care Med. 2009; 180: 138-45.

29. Cramton SE, Ulrich M, Gotz F, et al. Anaerobic conditions induce expression of polysaccharide intercellular adhesion in Staphyloccocus aureus and Staphylococcus epidermidis. Infect Immun.

2001; 69: 4079-85.

30. Igonin AA, Armstrong VW, Shipkova M, et al.

Circulating cytokines as markers of systemic inflammatory response in severe communityacquired pneumonia. Clin Biochem. 2004; 37: 204-9.

31. Wilson CB, Jones PW, O’Leary CJ, et al. Systemic markers of inflammation in stable bronchiectasis. Eur Respir J. 1998; 12: 820-4.

32. Brill SE, Patel ARC, Singh R. Lung function, symptoms and inflammation during exacerbations of non-cystic fibrosis bronchiectasis: a prospective observational cohort study. Respir Res. 2015; 16: 16.

33. Hsieh MH, Fang YF, Che GY, et al. The role of the high-sensitivity C-reactive protein in patients with stable non-cystic fibrosis bronchiectasis. Pulm Med. 2013; 2013: 795140.

34. Chalmers JD, Smith MP, McHugh BJ, et al.

Short- and long- term antibiotic treatment reduces airway and systemic infammation in noncystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 657-65.

35. Boyton RJ. Regulation of immunity in bronchiectasis. Med Mycol. 2009; 47(Suppl 1): S175-82.

36. Gadola SD, Moins-Teisserenc HT, Trowsdale J, et al. TAP deficiency syndrome. Clin Exp Immunol. 2000; 121: 173-8.

37. Boyton RJ, Smith J, Ward R, et al. HLA-C and killer cell immunoglobulin-like receptor genes in idiopathic bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 327-33.

38. Horn J, Thon V, Bartonkova D, et al. Anti-IgA antibodies in common variable immunodeficiency (CVID): diagnostic workup and therapeutic strategy. Clin Immunol. 2007; 122: 156e62.

39. Chalmers JD, McHugh BJ, Doherty C, et al.

Mannose-binding lectin deficiency and disease

severity in non-cystic fibrosis bronchiectasis: a prospective study. Lancet Respir Med. 2013; 1: 224-32.

40. Tsang KW, Tan KC, Ho PL, et al. Inhaled fluticasone in bronchiectasis: a 12 month study.

Thorax. 2005; 60: 239-43.

41. Martínez-García MA, Perpiñá-Tordera M, Román-Sánchez P, et al. Inhaled steroids improve quality of life in patients with steady-state bronchiectasis. Respir Med. 2006; 100: 1623-32.

42. Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Catalan-Serra P, et al. Clinical efficacy and safety of budesonide-formoterol in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2012; 141: 461-8.

43. Goyal V, Chang AB. Combined inhaled corticosteroids and long acting beta2-agonists for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 6: CD010327.

44. Altenburg J, de Graaff CS, Van der Werf TS, et al. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics. Respiration. 2011; 81: 75-87.

45. Stockley R, De Soyza A, Gunawardena K, et al.

Phase II study of a neutrophil elastase inhibitor (AZD9668) in patients with bronchiectasis.

Respir Med. 2013; 107: 524e533.

46. Mandal P, Hill AT. Bronchiectasis: breaking the cycle of inflammation and infection. Lancet Respir Med. 2013; 1: e5-6.

47. De Soyza A, Pavord I, Elborn JS, et al. A randomised, placebo-controlled study of the CXCR2 antagonist AZD5069 in bronchiectasis. Eur Respir J. 2015; 46: 1021-32.

48. Mandal P, Chalmers JD, Graham C, et al. Atorvastatin as a stable treatment in bronchiectasis: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2014; 2: 455-63.

49. Ayhan G, Tas D, Yilmaz I, et al. Relation between inflammatory cytokine levels in serum and bronchoalveolar lavage fluid and gene polymorphism in young adult patients with bronchiectasis. J Thorac Dis. 2014; 6: 684-93.

50. King P, Bennett-Wood V, Hutchinson P, et al.

Bactericidal activity of neutrophils with reduced oxidative burst from adults with bronchiectasis.

APMIS. 2009; 117: 133-9.

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

3

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

INTRODUCCIÓN Dado que el concepto de bronquiectasias (BQ) es eminentemente morfológico, las técnicas de imagen juegan un papel fundamental en su identificación1. Aunque la fibrosis quística (FQ) y las BQ no FQ son entidades clínicas diferentes, radiológicamente las BQ se diagnostican por la presencia de imágenes típicas en la tomografía computarizada (TC) y comparten muchos aspectos de imagen. Las nuevas técnicas de TC han mejorado la detección y caracterización de las BQ y la exposición a la radiación también ha sido objeto de importantes mejoras en los últimos años, dando como resultado una significativa disminución de las dosis. Esto es particularmente importante en las BQ ya que son una patología crónica y progresiva en la que la TC es fundamental tanto para el seguimiento clínico como para la evaluación de los efectos de los tratamientos y la investigación2.

RADIOGRAFÍA SIMPLE DE TÓRAX Todo paciente con sospecha clínica de BQ deberá realizarse una radiografía de tórax (RT) como parte del examen inicial, aunque muestra escasa sensibilidad (depende de la técnica empleada, del observador y de la gravedad), aporta imágenes inespecíficas y poca información sobre

la extensión de la enfermedad1-3 (Figs. 1-9). En raras ocasiones orienta al diagnóstico etiológico, como en el caso del síndrome de Kartagener (Fig. 4). Existe una mala correlación entre los hallazgos encontrados en la radiografía simple y en la TC, siendo poco sensible sobre todo en BQ leves o moderadas. La RT se ha usado durante mucho tiempo para monitorizar la progresión del daño estructural, sin embargo, actualmente la TC es la técnica de elección tanto para el diagnóstico como para el seguimiento. El uso de la RT está limitado a unas pocas indicaciones, como la sospecha de complicaciones como atelectasias o neumotórax2. Los principales signos de BQ en la radiografía simple de tórax (Figs. 1-9) son: • Opacidades lineales paralelas que corresponden a bronquios dilatados con la pared engrosada; dan lugar al signo del “raíl de tranvía.”

• Imágenes aéreas con pared definida, fina o gruesa, que dan lugar al signo del “anillo de sello” (el “anillo” es el bronquio dilatado y el vaso “el sello”) o a imágenes quísticas, con o sin nivel hidroaéreo.

• Opacidades tubulares u ovoides (impactos mucoides) que corresponden a bronquios repletos de moco.

• Pérdida de definición de los vasos pulmonares y agrupamiento de la trama broncovascular por fibrosis peribronquial.

• Signos de pérdida de volumen o atelectasias.

• Hiperinsuflación debida al atrapamiento aéreo en pacientes con obstrucción funcional.

25

26

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

a

B

Figura 1. Radiografía simple de tórax posteroanterior (A) y lateral (B) que muestran el signo del “raíl de tranvía” (flechas): opacidades lineales paralelas que corresponden a bronquios dilatados con pared engrosada.

Figura 3. Radiografía simple de tórax PA que muestra opacidades lineales paralelas (flecha blanca) e imágenes quísticas (flecha negra) en relación con bronquiectasias.

Figura 2. Radiografía simple de tórax posteroanterior (PA) que muestra imagen en anillo de sello: el bronquio dilatado corresponde al “anillo” y el vaso adyacente de menor calibre corresponde al “sello”.

TOMOGRAFÍA COMPUTaRIZADA

• La afectación pleural es rara, pero infecciones repetidas que afecten a BQ subpleurales pueden dar lugar a reacción pleural, pudiéndose observar áreas focales de engrosamiento1,2,4.

La exploración mediante TC permite el diagnóstico y seguimiento fiable y sensible de las bronquiectasias y del atrapamiento aéreo, es útil para estimar la gravedad y progresión

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

27

Figura 5. Radiografía simple de tórax PA con imágenes tubulares que corresponden con bronquios rellenos de moco (flecha).

Figura 4. Paciente con síndrome de Kartagener.

Radiografía simple de tórax PA con opacidad ovoidea que corresponde con impacto mucoide (flecha).

Figura 6. Radiografía simple de tórax PA que muestra pérdida de la definición de los vasos por fibrosis peribronquial en paciente con bronquiectasias.

de la enfermedad, nos ayuda en la toma de decisiones terapéuticas y a valorar la respuesta al tratamiento. Actualmente es la técnica de elección tanto para el diagnóstico como para el seguimiento2,5. Con los modernos y rápidos tomógrafos multicorte se obtienen conjuntos de datos con bajas dosis de radiación, se pueden

Figura 7. Radiografía simple de tórax PA que muestra múltiples imágenes quísticas en ambos hemitórax que corresponden con bronquiectasias generalizadas; impactos mucoides y pérdida de la definición de estructuras vasculares.

reconstruir las imágenes en distintos planos y estimar cuantitativamente el volumen pulmonar. Para el estudio de las BQ se recomiendan protocolos de adquisición de baja radiación6,7, volumétricos, y con un algoritmo de reconstrucción de alta resolución2. Imágenes en espiración pueden ayudar a valorar el atrapamiento aéreo, la broncomalacia y las alteraciones en la pequeña vía aérea2,4-7.

28

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

Figura 8. Radiografía simple de tórax PA que muestra atelectasia de lóbulo medio (flecha) con imágenes quísticas a dicho nivel que corresponden con bronquiectasias.

Figura 9. Radiografía simple de tórax PA que muestra signos radiológicos de atrapamiento aéreo en ambos hemitórax en paciente con bronquiectasias.

a

B

C

Figura 10. TC torácica. Reconstrucciones coronal (A), sagital (B) y axial (C) de un mismo paciente con bronquiectasias. Las reconstrucciones multiplanares permiten visualizar las estructuras en cualquier plano del espacio (sagitales, coronales, oblicuas y curvas) y son de utilidad en la localización correcta de determinadas lesiones y sus relaciones anatómicas.

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

Aspectos técnicos La TC helicoidal consiste básicamente en la adquisición de datos por el sistema durante la rotación continua del tubo de rayos X, mientras se produce un desplazamiento simultáneo de la mesa con el paciente. La TC multicanal o multidetector, además, incluye en el equipo varias filas de detectores y varios canales de información. Esto permite una rápida adquisición volumétrica de los datos y minimiza los artefactos debidos a la respiración y los movimientos. Las últimas TC de energía dual o “dual source”, que tienen dos tubos de rayos X, pueden minimizar aún más el tiempo de adquisición. Se generan imágenes multiplanares que luego se interpolan y analizan. La reconstrucción de la imagen es un proceso matemático que permite realinear los datos de la exploración helicoidal para la reconstrucción en una sección transversal y se logra gracias a la potencia de los ordenadores.

El objetivo del ordenador es crear una sola imagen a partir de múltiples proyecciones que ocupan una posición diferente en el espacio. Se puede hacer una reconstrucción en cualquier dirección y plano, permitiendo una mejor visualización anatómica de la vía aérea (Figs. 10 y 11). Permite obtener imágenes comparables en TC seriadas ya que el pulmón puede segmentarse en zonas específicas. Mediante algoritmos cuantitativos se puede hacer también un cálculo aproximado del volumen pulmonar y del atrapamiento aéreo2,4,5,8-10. Un avance clave ha sido disponer de varios detectores, lo que permite establecer protocolos volumétricos frente a los tradicionales protocolos incrementales (con cortes de alta resolución, a intervalos de 10 mm). Combinando filas de detectores y activando los canales adecuados en el sistema de adquisición de datos, se consiguen distintos grosores de corte (se pueden conseguir cortes submilimétricos, lo cual permite obtener imágenes de alta resolución). La anchura del corte reconstruido puede ser elegida antes o después del escaneado y en los protocolos volumétricos actuales, generalmente se reconstruyen con espesores de 1-1,25 mm. Las reconstrucciones

29

a

B Figura 11. TC torácica. Reconstrucciones coronal (A) y axial (B) con mínima intensidad de proyección (minIP) que muestran dilataciones de la vía aérea en relación con bronquiectasias. Se objetiva una clara definición de la vía aérea dilatada en relación con las zonas sanas del pulmón.

con mínima intensidad de proyección (minIP) son imágenes reformateadas que representan los pixeles con menor densidad. Aquellos por encima de esa densidad mínima se eliminan de la reconstrucción. Las reconstrucciones minIP mejoran la detección de bronquiectasias y patrón en mosaico, así como el enfisema y las zonas de destrucción pulmonar. La disponibilidad de potentes herramientas informáticas para el post-procesamiento y valoración del estudio, han convertido estas estrategias en una realidad en la práctica clínica2,4,10.

30

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

Tabla 1. Signos de bronquiectasias en tomografía computarizada.

Signos directos • Dilatación bronquial: índice broncoarterial mayor que 1a,b – Anormalidades del contorno bronquiala,b – Signo del anillo de sello (corte transversal) – Raíl de tranvía (horizontalmente al corte) – Ristra de perlas (horizontalmente al corte) – Quistes arracimados • Falta de afilamiento bronquial más de 2 cm distal a la bifurcaciónb • Visualización de bronquios periféricosa,b – A menos de 1 cm de la pleura costal – En contacto con la pleura mediastínica Signos indirectos • Engrosamiento peribronquiala,b • Impactos mucoidesa,b – Estructuras tubulares o en forma de Ya,b – Opacidades redondeadas o ramificadas (cortes transversales)a,b – Niveles hidroaéreosb • Patrón en mosaicoa • Nódulos centrolobulillares, nódulos en árbol en brotea • Áreas focales de atrapamiento aéreoa • Atelectasias/consolidacióna Hallazgos más frecuentes.

Hallazgos más útiles para el diagnóstico diferencial.

Tomada y modificada de: Webb WR, Muller NL, Naidich DP. Airways diseases. En: High resolution CT of the lung. 3rd ed. Philadelphia; 2001. p. 467-546. a

b

La dosis de radiación que se considera aceptable actualmente para una TC debe ser < 1 mSv11. En los últimos años se han producido importantes innovaciones que lo permiten. Usando estrategias de adquisición de baja dosis (80-100 kVp y 20-40 mA) se consigue una información óptima con un bajo nivel de radiación2,7.

Criterios diagnósticos de BQ por TC El signo fundamental es la demostración de la dilatación bronquial tomando como patrón de referencia el diámetro de la arteria bronquial

Figura 12. TC torácica, imagen axial, que muestra el signo del “anillo de sello” (flecha).

adyacente (Tabla 1). En condiciones normales los diámetros del bronquio y del vaso acompañante son similares1,2,4,12. a. Signos directos • Dilatación bronquial: diámetro bronquial interno mayor que el de la arteria bronquial adyacente. Esta relación se denomina índice broncoarterial (IBA) y en el caso de las BQ es mayor de 11,2,4,12. Sin embargo, el IBA puede ser de 1,3:1 en algunas personas sanas y sobre todo en pacientes mayores aun sin evidencia clínica de enfermedad de la vía aérea4,13,14. Cuando el bronquio transcurre perpendicular al plano de sección, esta dilatación da lugar al “signo del anillo de sello”: el bronquio dilatado forma un anillo y la arteria acompañante, el sello (Fig. 12).

Pueden verse imágenes aéreas con pared definida o lesiones quísticas, con o sin nivel hidroaéreo (Fig. 13).

En el caso de que el bronquio transcurra paralelo al plano de sección, la dilatación anormal se reconoce por la falta del progresivo afilamiento bronquial (ausencia de reducción del calibre bronquial desde la

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

31

Figura 13. TC torácica, imagen axial, que muestra imágenes quísticas con pared engrosada (bronquiectasias quísticas), algunas con nivel hidroaéreo (flecha).

Figura 14. TC torácica, imagen axial, que muestra ausencia del normal afilamiento bronquial progresivo (flecha).

Figura 16. TC torácica, imagen axial, que muestra bronquios a menos de 1 cm de la pleura costal (flecha).

Figura 15. TC torácica, imagen axial, que muestra bronquiectasia cilíndrica con apariencia en “raíl de tranvía” (flecha).

división dicotómica) (Fig. 14). Pueden visualizarse bronquios dilatados, dando lugar al signo del “raíl de tranvía” (Fig. 15).

• Visualización de bronquios a menos de 1 cm de la pleura costal o en contacto con la pleura mediastínica. En condiciones normales no suelen observarse bronquios a menos de 2 cm de la pleura, ya que sus paredes son demasiado finas. En pacientes con BQ la dilatación de la luz bronquial, el engrosamiento de su pared y la fibrosis peribronquial permiten la visualización de bronquios en la periferia (Fig. 16).

b. Signos indirectos • Engrosamiento de la pared bronquial: mayor de 50% del diámetro de la arteria adyacente. Es un hallazgo muy frecuente pero inespecífico. Se debe medir mediante el índice de luz bronquial, que es el cociente entre el diámetro interno y externo del bronquio (Fig. 17).

• Impactos mucoides: (Figs. 18-20) Imágenes tubulares con densidad de partes blandas que representan el bronquio dilatado y repleto de moco: “bronquio en positivo”, o con niveles hidroaéreos. Pueden aparecer como opacidades lobuladas, en dedo de guante, ramificadas (en forma de Y o de V) o redondeadas (cuando el plano de corte es

32

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

Figura 17. TC torácica, imagen axial, que muestra engrosamiento de la pared bronquial (flecha) en paciente con bronquiectasias.

Figura 18. TC torácica, imagen axial, que muestra opacidad redondeada en relación con tapón mucoso (flecha blanca) y patrón de “árbol en brote” (flecha negra) compatible con afectación de la vía aérea de pequeño calibre.

Figura 19. TC torácica, imagen axial, que muestra opacidad triangular compatible con tapón mucoso (flecha blanca).

Figura 20. TC torácica, imagen coronal, que muestra múltiples imágenes tubulares (flecha) que representan el bronquio dilatado y repleto de moco (bronquio en positivo).

Figura 21. TC torácica, imagen axial, con patrón de “árbol en brote” (flecha blanca) como signo de bronquiolitis por afectación de la vía aérea fina; bronquiectasias varicosas (flecha negra).

transversal al impacto mucoso se pueden confundir con una arteria).

• Son también frecuentes los signos relacionados con la afectación de la vía aérea de pequeño calibre (bronquiolos) como los “nódulos en árbol en brote” (Figs. 21 y 22), los nódulos centrolobulillares o las bronquiolectasias. El patrón en mosaico

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

Figura 22. TC torácica, imagen axial, con signo de árbol en brote, que representa la dilatación bronquiolar con ocupación de la luz, similar a un árbol en gemación.

33

Figura 23. TC torácica inspiratoria (imagen axial) que muestra patrón de atenuación en mosaico, con áreas de menor densidad (asterisco blanco) que representan las zonas de atrapamiento aéreo, y áreas de mayor densidad (asterisco negro) que corresponden a pulmón normal.

a

Figura 25. TC torácica, imagen axial, que muestra bullas subpleurales en paciente con enfisema.

B Figura 24. TC torácica realizada en inspiración (A) que muestra menor densidad a nivel de lóbulo medio (asterisco). En el estudio en espiración (B) persiste la zona de menor densidad (asterisco), lo cual es característico del atrapamiento aéreo.

y las áreas focales de atrapamiento aéreo (Figs. 23 y 24) pueden traducir zonas de

bronquiolitis, lo que puede considerarse un hallazgo precoz. Estudios histológicos de pulmón en pacientes con BQ graves han demostrado la coexistencia de bronquiolitis obliterante15. Otros hallazgos demostrables mediante un estudio con TC, y que pueden constituir signos indirectos de BQ, serían: enfisema (Fig. 25), irregularidad de la pared bronquial, atelectasias, pérdida de volumen o áreas de consolidación1,2,4,12 (Figs. 26-29).

34

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

Figura 27. TC torácica, imagen axial, con bronquiectasias y atelectasia de lóbulo medio (flecha).

Figura 26. TC torácica, imagen axial, que muestra irregularidad de la pared bronquial en paciente con bronquiectasias (flecha).

Figura 29. TC torácica, imagen axial, con bronquiectasias y condensación periférica en lóbulo inferior derecho.

Figura 28. TC torácica, imagen coronal, que muestra atelectasia de lóbulo inferior izquierdo en paciente con bronquiectasias.

Sistemas de puntuación de TC Se han propuesto diferentes escalas o sistemas de puntuación para la evaluación de los hallazgos de la TC, sobre todo en BQ debidas a FQ, si bien son aplicables también a las BQ no FQ. Se han introducido para poder estandarizar y comparar los hallazgos radiológicos tanto en la clínica como en la investigación. En la tabla 2 se comparan los distintos sistemas de pun-

tuación16. Las más utilizadas son las escalas de Bhalla17 (Tabla 3), y Brody18, así como algunas de sus modificaciones16.

La escala de Bhalla17 es la más utilizada en los distintos estudios dado que valora de forma detallada la extensión y gravedad de la enfermedad, tiene una buena concordancia interobservador y se correlaciona bien con la clínica y la función pulmonar. Oikonomou19 analizó si era posible simplificar los sistemas de puntuación, seleccionando parámetros significativos, sin disminuir su validez. Los tres

0-3.

Rango 0-3.

Gravedad 0-3.

Extensión 0-3.

Saculaciones o abscesos 0-3.

Generaciones de divisiones bronquiales afectas 0-3x0,5.

Rango 0-10,5.

Extensión 0-3.

Generaciones de divisiones bronquiales afectas 0-3x0,5.

Rango 0-4,5.

Engrosamiento pared bronquial

Bronquiectasias

Impactos mucosos

Diámetro 0-3.

Extensión axial 0-3.

Rango 0-6.

Contados por separado

0-5.

Rango 0-5.

0-1.

Rango 0-1.

0-2.

Rango 0-2.

Hiperinsuflación 0-1.

Rango 0-1.

4 regiones

12 áreas

Número de segmentos broncopulmonares (BP)

Enfisema 0-2.

Rango 0-2.

Maffenssanti (1996)3

Nathanson (1991)2

Bhalla (1991)1

Aumento del volumen pulmonar

Variables estudiadas

Áreas estudiadas

Sistemas de puntuación por TC

Tabla 2. Sistemas de puntuación de tomografía computarizada.

Extensión central 0-3 + periférica 0-3.

Rango 0-6

0-4.

Rango 0-4.

Extensión 0-3.

Generaciones de divisiones bronquiales afectas 0-3x0,5.

Rango 0-4,5.

Extensión 0-3.

Generaciones de divisiones bronquiales afectas 0-3x0,5.

Rango 0-4,5.

.../...

(Extensión central 0-3 + periférica 0-3) x promedio de bronquiectasias 0-2 Rango 0-12

0-4.

Rango 0-4.

Gravedad 0-3.

Extensión 0-3.

Saculaciones o abscesos 0-3.

Generaciones de divisiones bronquiales afectas 0-3x0,5.

Rango 0-10,5.

Gravedad 0-3.

Extensión 0-3.

Generaciones de divisiones bronquiales afectas 0-3x0,5.

Rango 0-7,5.

Gravedad 0-3.

Extensión 0-3.

Niveles hidroaéreos 0-3.

Rango 0-9.

Extensión 0-3.

Nódulos centrolobulillares 0-6.

Rango 0-9.

(Extensión central 0-3 + periférica 0-3) x severidad 1-1,5 Rango 0-9.

0-4.

Rango 0-4.

Atrapamiento aéreo en los cortes en espiración: Extensión 0-3 x 1-1,5 Rango: 0-4,5.

0-3.

Rango 0-3.

Atrapamiento aéreo en los cortes en espiración 0-4.

Rango 0-4.

6 lóbulos (Brody I modificado)

Brody II (2004)8

0-3.

Rango 0-3.

Enfisema 0-2.

Rango 0-2.

6 lóbulos (Bhalla modificado)

Número segmentos BP (Bhalla modificado)

Número segmentos BP (Bhalla modificado)

Atrapamiento aéreo: 0-2 (en TC en espiración si densidad regional reducida).

Rango 0-2.

Robinson (2001)7

Helbich (1999)6

Santamaria (1998)5

0-3.

Rango 0-3.

6 áreas + Número segmentos BP (Bhalla modificado)

Shah (1997)4

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

35

Máximo 25 puntos

Puntuación global

Máximo por zona 6 puntos .

Puntuación 72-máximo 72= Mínimo 0

Nathanson (1991)2

Colapso 0-2.

Nº bullas 0-3.

Nódulos acinares o condensaciones 0-2.

Engrosamiento de los septos intra o interlobulillares 0-3.

Condensaciones en vidrio deslustrado 0-3.

Rango 0-13.

Máximo 30

Máximo 24

% de afectación regional (tercios pulmonares en cortes axiales) Cada región x 0-3.

Máximo 132.

Santamaria (1998)5

Atelectasias o condensaciones 0-3 Rango 0-3.

Shah (1997)4

Condensaciones alveolares 0-1.

Atelectasias, bullas y quistes 0-1.

Rango 0-2

Maffenssanti (1996)3

Máximo 27

Colapso o condensación 0-2.

Nº bullas 0-3.

Perfusión en mosaico 0-2.

Rango 0-7.

Helbich (1999)6

Por lóbulo máximo 20.

Máximo 120

Atelectasia o condensación 0-4.

Rango 0-4.

Robinson (2001)7

Por lóbulo máximo 40,5, con un máximo de 207.

Puntuación ajustada 0-100.

Máximo 100

Extensión de condensaciones, de patrón de vidrio deslustrado y quistes o bullas.

Cada uno 0-3 Rango 0-9

Brody II (2004)8

Referencias: 1. Bhalla M, Turcios N, Aponte, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, et al. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Radiology. 1991; 179: 783-8. Nota: En el Bhalla modificado el enfisema se sustituye por atrapamiento aéreo pero con la misma puntuación. 2. Nathanson I, Conboy K, Murphy S, Afshani E, Kuhn JP. Ultrafast computerized tomography of the chest in cystic fibrosis: anew scoring system. Pediatr Pulmonol. 1991; 11: 81-6.

3. Maffessanti M, Candusso M, Brizzi F, Piovesana F. Cystic fibrosis in children: HRCT findings and distribution of disease. J Thorac Imaging. 1996; 11: 27-38. 4. Shah R, Sexauer W, Ostrum B, Fiel SB, Friedman AC. High resolution CT in the acute exacerbation of cystic fibrosis: evaluationof acute findings, reversibility of those findings, and clinical correlation. AJR Am J Roentgenol. 1997; 169: 375-80. 5. Santamaria F, Grillo G, Guidi G, Rotondo A, Raia V, Ritis G, et al. Cystic fibrosis: when should high-resolution computed tomography of the chest be obtained? Pediatrics. 1998; 101: 908-13. 6. Helbich T, Heinz-Peer G, Eichler I , Wunderbaldinger P, Götz M, Wojnarowski C. Cystic fibrosis: CT assessment of lung involvement in children and adults. Radiology. 1999; 213: 537-44. 7. Robinson T, Leung A, NorthwayW, Blankenberg FG, Bloch DA, Oehlert JW, et al. Spirometer-triggered high-resolution computed tomography and pulmonary function measurements during an acute exacerbation in patients with cystic fibrosis. J Pediatr. 2001; 138: 553-9. 8. Brody A, Klein J, Molina P, Quan J, Bean JA, Wilmott RW. High-resolution computed tomography in young patients with cystic fibrosis: distribution of abnormalities and correlation with pulmonary function tests. J Pediatr. 2004; 145: 32-8.

Tomada y modificada de: Vult von Steyern K, Björkman-Burtscher IM, Geijer M. Radiography, tomosynthesis, CT and MRI in the evaluation of pulmonary cystic fibrosis: an untangling review of the multitude of scoring systems. Insights Imaging. 2013; 4: 787-98.

Colapso o condensación 0-2.

Nº bullas 0-3 Rango 0-5

Bhalla (1991)1

Parénquima

Variables estudiadas

Sistemas de puntuación por TC

Tabla 2. (Continuación) Sistemas de puntuación de tomografía computarizada.

36 C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

37

Tabla 3. Sistema de puntuación Bhalla modificado.

Puntuación Parámetro

0

1

2

3

Gravedad de las bronquiectasias*

Ausentes

Leve: diámetro de la luz ligeramente mayor que el diámetro del vaso adyacente

Moderada: luz 2-3 veces mayor que el diámetro del vaso

Grave: luz > 3 veces mayor que el diámetro del vaso

Engrosamiento peribronquial*

Ausentes

Leve: engrosamiento de la pared igual al diámetro del vaso adyacente

Moderado: engrosamiento de la pared mayor y hasta el doble del diámetro del vaso

Grave: engrosamiento de la pared mayor del doble del diámetro del vaso

Extensión de las bronquiectasias (nº de segmentos BP)

Ausentes

1-5

6-9

>9

Extensión de los tapones de moco (nº de segmentos BP)

Ausentes

1-5

6-9

>9

Saculaciones o abscesos (nº de segmentos BP)

Ausentes

1-5

6-9

>9

Generaciones de divisiones bronquiales afectas (bronquiectasias/tapones)

Ausentes

Hasta la 4ª generación

Hasta la 5ª generación

Hasta la 6ª generación y distal

Nº de bullas

Ausentes

Unilateral (no > 4)

Bilateral (no > 4)

>4

Atrapamiento aéreo (nº de segmentos BP)

Ausente

1-5

>5

Colapso/condensación*

Ausentes

Subsegmentario

Segmentario/Lobar

Los tres parámetros seleccionados para la escala simplificada se marcan en negrita.

En el Bhalla original el atrapamiento aéreo se sustituye por la presencia de enfisema, pero con la misma puntuación.

Tomada y modificada de: Bhalla M, Turcios N, Aponte, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, Naidich DP. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Radiology. 1991; 179: 783-8.

parámetros elegidos fueron la gravedad de las BQ, el engrosamiento de la pared bronquial y la presencia de atelectasia o consolidación.

Encontraron una excelente correlación entre las escalas “simplificadas” y la correspondiente escala completa, relacionándose moderadamente bien con la función pulmonar19. Aunque los sistemas de puntuación de TC en las bronquiectasias no FQ están menos validados que en FQ, existe evidencia de que al menos la extensión

de bronquiectasias se asocia con un aumento de la morbilidad y la mortalidad2.

OTRAS TÉCNICAS DE IMAGEN La tomosíntesis (tomografía digital) se ha propuesto como una alternativa para el seguimiento de las BQ ya que tiene mayor sensibi-

38

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

Figura 30. TC torácica, imagen axial, con bronquiectasia cilíndrica (flecha). El bronquio está dilatado de manera uniforme. Se ven las paredes como líneas paralelas.

lidad que la RT (elimina la superposición de estructuras y proporciona una mayor resolución en el plano coronal) con una dosis de radiación significativamente menor en relación a la TC y con un coste menor16,20.

La resonancia magnética (RM) es otra técnica que proporciona información tanto estructural como funcional (sobre todo de la perfusión pulmonar) y es sensible para detectar cambios en las agudizaciones y tras los tratamientos. Su ventaja es la ausencia de radiación ionizante pero tiene alto coste y resolución espacial inferior a la TC. Podría tener beneficios potenciales en el seguimiento de los pacientes dado que es una técnica libre de radiación21,22.

Recientemente se han publicado escalas de valoración de las BQ por tomosíntesis23 y RM21.

La gammagrafía de ventilación podría ser útil para el diagnóstico precoz de la patología pulmonar y para valorar la respuesta a la terapia inhalada24.

CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS BRONQUIECTASIAS Tradicionalmente las BQ se han clasificado, según su morfología, en tres grupos

Figura 31. TC torácica, imagen axial, que muestra bronquiectasias varicosas en lóbulo medio (flecha).

Se observa que el bronquio dilatado presenta bordes irregulares y aspecto arrosariado.

Figura 32. TC torácica, imagen axial, con bronquiectasias varicosas (flecha) en ambos lóbulos superiores.

dependiendo de la gravedad de la dilatación bronquial1,2,4,12: Cilíndricas Son las más frecuentes. Los bronquios están mínimamente dilatados de manera uniforme, no adelgazan su diámetro al progresar las generaciones y pueden verse sus paredes como líneas paralelas en cortes longitudinales (Fig. 30).

Varicosas Los bronquios presentan dilataciones irregulares, alternando zonas de dilatación con zonas de constricción localizadas y terminación bulbosa, lo que le da un aspecto arrosariado o en “ristra de perlas” cuando el bronquio afectado transcurre horizontal al plano de corte (Figs. 31 y 32).

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

39

a

Figura 34. TC torácica, imagen axial, que muestra bronquiectasias quísticas, algunas de ellas con nivel hidroaéreo (flecha), por acúmulo de secreciones.

parámetros espirométricos que los pacientes con BQ cilíndricas o varicosas25.

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

B Figura 33. TC torácica con reconstrucciones axial (A) y coronal (B) con bronquiectasias quísticas (flecha), caracterizadas por una dilatación sacular de la vía aérea.

Quísticas Es la expresión más grave de la enfermedad.

Los bronquios adquieren una forma sacular o de quiste. Pueden presentar niveles hidroaéreos o estar agrupadas en racimos o hileras. Las BQ quísticas adoptan la típica imagen de “nido de golondrina” cuando el moco se acumula dentro de las lesiones y aparece un nivel hidroaéreo (Figs. 33 y 34).

Los distintos tipos morfológicos se correlacionan con la severidad de la enfermedad (las varicosas y quísticas son manifestaciones de una enfermedad más avanzada)1,2,4,12. Lynch observó que los pacientes con BQ quísticas presentaban con más frecuencia esputos purulentos, colonización por PA y mayor alteración de los

El estudio mediante TC también puede ser útil para valorar la distribución y extensión de las BQ, circunstancia que podría ser de ayuda para aproximar el diagnóstico etiológico de las mismas4 (Tabla 4). De esta forma, atendiendo al grado de extensión, las BQ pueden ser localizadas o difusas. Se define como enfermedad localizada la afectación segmentaria, unilobar o bilobar (en el caso de dos lóbulos contiguos anatómicamente) y suelen ser debidas a obstrucción de la vía aérea (extrínseca o intrínseca), infecciones, secuestro pulmonar, etc. (Figs. 35 y 36). Las formas no localizadas o difusas pueden deberse a múltiples causas aunque se han descrito diferencias en la distribución y morfología de las BQ según su etiología. Así, en la aspergilosis broncopulmonar alérgica (Fig. 37), suelen aparecer en situación central y predominar en lóbulos superiores y los impactos mucoides de alta atenuación se relacionan con la gravedad26; en la hipogammaglobulinemia es muy común el atrapamiento aéreo, son fundamentalmente cilíndricas, y más frecuentes en el

40

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

Tabla 4. Localización y hallazgos radiológicos más frecuentes según la etiología de las bronquiectasias.

Distribución

Hallazgos

Aspiraciones de repetición

Lóbulos inferiores, periférica

Engrosamiento de la pared bronquial; material aspirado en los bronquios; presencia de hernia hiatal.

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Lóbulos superiores, central

Tapones mucosos de alta atenuación.

Tuberculosis

Lóbulos superiores, focal o unilateral

Afectación asimétrica de los lóbulos superiores; nódulos en árbol en brote.

Infección crónica por micobacteria atípica

Lóbulo medio y língula

Más frecuente en varones con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o en mujeres delgadas y de edad avanzada; síntomas insidiosos.

Síndrome Swyer-James

Localizada o unilateral

Engrosamiento de la pared bronquial; asociadas a disminución de la vascularización y de la atenuación pulmonar ipsilateral.

INFECCIÓN O ASPIRACIÓN

ENFERMEDADES CONGÉNITAS Fibrosis quística

Lóbulos superiores, central

Bronquiectasias cilíndricas y quísticas extensas.

Discinesia ciliar primaria

Lóbulo medio y língula

Situs inversus, sinusitis crónica, otitis y bronquiectasias.

Síndrome Mounier-Kuhn

Central

Ausencia o atrofia de las fibras elásticas y músculo liso traqueal y en general de la pared bronquial.

Síndrome Williams-Campbell

Generaciones bronquiales cuarta, quinta y sexta.

Cartílagos defectuosos distales a los de tercer orden.

Atresia bronquial

Localizada o unilateral

…

ENFERMEDADES PULMONARES CON FIBROSIS DIFUSA Sarcoidosis

Lóbulos superiores, central

Adenopatías hiliares bilaterales, nódulos perilinfáticos.

Fibrosis pulmonar

Lóbulos inferiores, periférica

Bronquiectasias varicosas, distorsión arquitectónica, panal de abeja en la neumonitis intersticial usual.

Síndrome de distrés respiratorio agudo

Lóbulo medio y língula

Bronquiectasias varicosas, opacidades en vidrio deslustrado.

LESIONES ENDOBRONQUIALES O PERIBRONQUIALES Tumor endobronquial

Localizada o unilateral

…

Cuerpos extraños

Localizada o unilateral

…

Estenosis

Localizada o unilateral

…

Difusa

Causa importante de morbi-mortalidad postransplante; atrapamiento aéreo difuso.

OTRAS Bronquiolitis obliterante

Tomada y modificada de: Milliron B, Henry TS, Veeraraghavan S, Little BP. Bronchiectasis: Mechanisms and imaging clues of associated common and uncommon diseases. Radiographics. 2015; 35: 1011-30.

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

41

Figura 35. TC torácica, imagen axial, que muestra bronquiectasias con afectación segmentaria (flecha), que producen pérdida de volumen.

lóbulo medio (LM) y lóbulos inferiores1,4,27; en la discinesia ciliar primaria (DCP) predominan en el LM y lóbulos inferiores; en la FQ en los lóbulos superiores (Fig. 38) y en las idiopáticas es frecuente observar engrosamiento de los septos interlobulares y un predominio en los lóbulos inferiores1,4,28. La presencia de múltiples nódulos pequeños “en árbol en brote”, de predominio en la língula y el LM, sugiere una infección por micobacterias no tuberculosas29.

Confirmando estos hallazgos, Cartier observó que las BQ bilaterales con predominio en los lóbulos superiores eran más frecuentes en la FQ o la ABPA; las de distribución unilateral con

a

Figura 36. TC torácica, imagen coronal, que muestra bronquiectasias con afectación segmentaria (flecha).

predominio en un lóbulo superior, en pacientes con tuberculosis (Fig. 39); y las BQ unilaterales con predominio en un lóbulo inferior, en las formas secundarias a infecciones víricas de la infancia30. En cualquier caso, es necesario resaltar que aunque existen diferencias en la distribución y morfología de las BQ según distintas etiologías, los hallazgos radiológicos, aplicados a pacientes individuales, tienen un papel limi-

B

Figura 37. TC torácica, imagen coronal (A) y reconstrucción minIP (B) de paciente con aspergilosis broncopulmonar alérgica. Bronquiectasias varicosas de predominio en ambos lóbulos superiores y de localización central.

42

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

a

B

Figura 38. Rx simple de tórax PA (A) y TC torácica, reconstrucción coronal (B), en paciente con fibrosis quística. Bronquiectasias varicosas de predominio en ambos lóbulos superiores, con pérdida de volumen. Signos de atrapamiento aéreo en ambos hemitórax.

a

B

Figura 39. Radiografía PA de tórax y TC torácica, imagen coronal (B), en paciente con tuberculosis tratada.

Bronquiectasias y pérdida de volumen en lóbulo superior derecho.

tado para establecer un diagnóstico etiológico, sobre todo en ausencia de datos clínicos1,4. La TC puede sugerir la etiología en casos de malformaciones congénitas, situs inversus (Fig. 40), traqueobroncomegalia, obstrucción bronquial, enfisema por déficit de α1-antitripsina o síndrome de Swyer-James1,4 (Fig. 41).

HALLAZGOS MORFOLÓGICOS Y PARÁMETROS CLÍNICO-FUNCIONALES La relación entre los hallazgos observados en la TC, los parámetros clínicos y las pruebas de función pulmonar se ha evaluado en distin-

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

a

B Figura 40. Radiografía PA de tórax (A) y TC torácica, imagen axial (B), en paciente con síndrome de Kartagener. Se observa dextrocardia y bronquiectasias (flecha).

tos estudios con resultados dispares. Algunos trabajos han relacionado los parámetros funcionales con las imágenes obtenidas mediante TC, concluyendo que el grado de obstrucción bronquial se relaciona con la extensión y gravedad de las BQ, el engrosamiento de la pared bronquial y las áreas de atenuación del parénquima pulmonar en la espiración17,25,31-34.

Otros autores, sin embargo, no encuentran buena correlación entre los hallazgos de la TC y la función pulmonar, la disnea o la capacidad de ejercicio28,35-38. La mayor progresión del atrapamiento aéreo y de las BQ en TC se ha asociado con la presencia de infección pul-

43

Figura 41. TC torácica, imagen axial, en paciente con síndrome de Swyer-James. Se observa pérdida de volumen en hemitórax izquierdo, con disminución de la densidad y bronquiectasias.

monar, mayor inflamación neutrofílica, peor calidad de vida39,40 y en pacientes en estadios finales de la enfermedad, con la mortalidad41.

En pacientes diagnosticados de BQ, también es posible valorar la presencia de hipertensión pulmonar (puede tener valor pronóstico) y estimar el riesgo de hemoptisis midiendo el tamaño de la arteria bronquial42.

Se ha observado que aquellos pacientes con colonización por PA presentan mayor daño estructural en la TC y que peores puntuaciones en las escalas de la TC se correlacionan de manera estrecha con la adquisición de PA43,44 y con las exacerbaciones45. Por otra parte, en algunos estudios se ha observado buena correlación entre la alteración estructural valorada por TC y la percepción de calidad de vida del paciente, sobre todo en el subgrupo de pacientes con BQ más severas39,46-49.

En las escalas multidimensionales diseñadas para valorar la gravedad y el pronóstico del paciente con BQ, la extensión radiológica es una de las variables analizadas50,51. También ha sido estudiado el valor de la TC para monitorizar la progresión del daño pulmonar. Sheehan34 evaluó el avance de las lesiones en TC seriados y lo comparó con la función pulmonar. En el estudio inicial, una mayor severidad de las BQ,

44

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

mayor cantidad de tapones mucosos y un mayor engrosamiento de la pared se comportaron como predictores de caídas significativas de la función pulmonar, siendo el engrosamiento de la pared el factor pronóstico más adverso.

En el seguimiento, los cambios en la función pulmonar se asociaron fundamentalmente con cambios en los impactos mucoides34. Goemine52, en un estudio retrospectivo de 131 pacientes con BQ, observó que el tratamiento con macrólidos mejoraba la función pulmonar y los hallazgos radiológicos (medidos con el índice de Brody modificado). Otros estudios sugieren que la TC sería más sensible que la propia función pulmonar en la detección de las lesiones pulmonares precoces y en la valoración de la progresión de la enfermedad19,36, ya que las escalas radiológicas empeoraron significativamente en TC seriadas, mientras que la función pulmonar permaneció estable. Por otro lado, varios estudios han demostrado que los cambios en la TC se correlacionan mejor con el número de exacerbaciones53 y la limitación al esfuerzo54 que los parámetros funcionales.

Por ello, la normativa para el diagnóstico y tratamiento de las BQ de la Sociedad Española de Patología Respiratoria (SEPAR) recomienda su realización cada 2 años en pacientes con un mayor riesgo de progresión, en combinación con las pruebas funcionales3.

Bibliografía 1. Olveira C, Doña E, de la Cruz JL. Diagnóstico por la imagen en las bronquiectasias. En: Martínez García MA (Ed). Bronquiectasias no debidas a fibrosis quística. Monografías en Neumología.

Zaragoza: Neumología y Salud; 2008. p. 47-70.

2. Dodd JD, Lavelle LP, Fabre A, Brady D. Imaging in cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis. Semin Respir Crit Care Med. 2015; 36: 194-206.

3. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Ángel Martínez M, Girón R, Máiz L, et al. Diagnosis and treatment of bronchiectasis. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 629-40.

4. Milliron B, Henry TS, Veeraraghavan S, Little BP. Bronchiectasis: Mechanisms and imaging clues of associated common and uncommon diseases. Radiographics. 2015; 35: 1011-30.

5. Tiddens HA, Rosenow T. What did we learn from two decades of chest computed tomography in cystic fibrosis? Pediatr Radiol. 2014; 44: 1490-5.

6. De Jong PA, Tiddens HA, Lequin MH, Robinson TE, Brody AS. Estimation of the radiation dose from CT in cystic fibrosis. Chest. 2008; 133: 1289-91.

7. Ernst CW, Basten IA, Ilsen B, Buls N, Van Gompel G, De Wachter E, et al. Pulmonary disease in cystic fibrosis: assessment with chest CT at chest radiography dose levels. Radiology.

2014; 273: 597-605.

8. Grenier PA, Beigelman-Aubry C, Fetita C, Martin-Bouyer Y. Multidetector-row CT of the airways. Seminars in Roentgenolog. 2003; 38: 146-57.

9. Chooi WK, Morcos SK. High resolution volume imaging of airways and lung parenchyma with multislice CT. Br J Radiol. 2004; 77(Spec No 1): S98-105.

10. Hill LE, Ritchie G, Wightman AJ, Hill AT, Murchison JT. Comparison between conventional interrupted high-resolution CT and volume multidetector CT acquisition in the assessment of bronchiectasis. Br J Radiol. 2010; 83: 67-70.

11. Thrall JH. Radiation exposure in CT scanning and risk: where are we? Radiology. 2012; 264: 325-8.

12. Mc Guinness G, Naidich DP. CT of airways disease and bronchiectasis. Radiol Clin North Am. 2002; 40: 1-19.

13. Hansell DM. Thin-section CT of the lungs: the hinterland of normal. Radiology. 2010; 256: 695-711.

14. Copley SJ, Wells AU, Hawtin KE, Gibson DJ, Hodson JM, Jacques AE, et al. Lung morphologyin the elderly: comparative CT study of subjects over 75 years old versus those under 55 years old. Radiology. 2009; 251: 566-73.

15. Kang EY, Miller RR, Müller NL. Bronchiectasis: comparison of preoperative thin section CT and pathologic findingsin resected specimens.

Radiology. 1995; 195: 649-54.

16. Vult von Steyern K, Björkman-Burtscher IM, Geijer M. Radiography, tomosynthesis, CT and MRI in the evaluation of pulmonary cystic fi-

Sistemas de clasificación y diagnóstico radiológico de las bronquiectasias

brosis: an untangling review of the multitude of scoring systems. Insights Imaging. 2013; 4: 787-98.

17. Bhalla M, Turcios N, Aponte, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, et al. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Radiology.

1991; 179: 783-8.

18. Brody A, Klein J, Molina P, Quan J, Bean JA, Wilmott RW. High-resolution computed tomography in young patients with cystic fibrosis: distribution of abnormalities and correlation with pulmonary function tests. J Pediatr. 2004; 145: 32-8.

19. Oikonomou A, Tsanakas J, Hatziagorou E, Kirvassilis F, Efremidis S, Prassopoulos P. High resolution computed tomography of the chest in cystic fibrosis (CF): is simplification of scoring systems feasible? Eur Radiol. 2008; 18: 538-47.

20. Vult von Steyern K, Björkman-Burtscher I, Geijer M. Tomosynthesis in pulmonary cystic fibrosis with comparison to radiography and computed tomography: a pictorial review. Insights Imaging. 2012; 3: 81-9.

21. Eichinger M, Optazaite D-E, Kopp-Schneider A, Hintze C, Biederer J, Niemann A, et al. Morphologic and functional scoring of cystic fibrosis lung diseaseusing MRI. Eur J Radiol. 2012; 81: 1321-9.

22. Wielpütz MO, Mall MA. Imaging modalities in cystic fibrosis: emerging role of MRI. Curr Opin Pulm Med. 2015; 21: 609-16.

23. Vult von Steyern K, Björkman-Burtscher IM, Höglund P, Bozovic G, Wiklund M, Geijer M. Description and validation of a scoring system for tomosynthesis in pulmonary cystic fibrosis.

Eur Radiol. 2012; 22: 2718-28.

24. Donaldson SH, Corcoran TC, Laube BL, Bennett WD. Mucociliary clearance as an outcome measure for cystic fibrosis clinical research. Proc Am Thorac Soc. 2007; 4: 399-405.

25. Lynch DA, Newell J, Hale V, Dyer D, Corkery K, Fox NL, et al. Correlation of CT Findings with Clinical Evaluations in 261 Patients with Symptomatic Bronchiectasis. AJR. 1999; 173: 53-8.

26. Agarwal R, Khan A, Garg M, Aggarwal AN, Gupta D. Chest radiographic and computed tomographic manifestations in allergic bronchopulmonary aspergillosis. World J Radiol. 2012; 4: 141-50.

27. Van de Ven AA, Van Montfrans JM, TerheggenLagro SW, Beek FJ, Hoytema van Konijnenburg

45

DP, Kessels OA, de Jong PA. A CT scan score for the assessment of lung disease in children with common variable immunodeficiency disorders. Chest. 2010; 138: 371-9.

28. Sibtain NA, Ujita M, Wilson R, Wells AU, Hansell DM. Interlobular septal thickening in idiopathic bronchiectasis: A thin-section ct study of 94 patients. Radiology. 2005; 237: 1091-6.

29. McEvoy S, Lavelle L, Kilcoyne A, McCarthy C, de Jong PA, Loeve M, et al. High-resolution CT of non tuberculous mycobacterium infection in adult CF patients: diagnostic accuracy. Eur Radiol. 2012; 22: 2736-42.

30. Cartier Y, Kavanagh PV, Johkoh T, Mason AC, Müller NL. Bronchiectasis: Accuracy of High resolution CT in the differentiation of especific disseases. Am J Roengnol. 1999; 173: 47-52.

31. Roberts HR, Wells AU, Milne DG, Rubens MB, Kolbe J, Cole PJ, et al. Airflow obstruction in bronchiectasis: correlation between computed tomography features and pulmonary function tests. Thorax. 2000; 55: 198-204.

32. Edwards EA, Metcalfe R, Milhne DG, Thompson J, Byrnes CA. Retrospective review of children presenting with non cystic fibrosis bronchiectasis. HRCT features and clinical relationships. Pediatr Pulmonol. 2003; 36: 87-93.

33. Ooi GC, Khong PL, Chan-Yeung M, Ho JC, Chan PK, Lee JC, et al. High-resolution CT quantification of bronchiectasis: clinical and functional correlation. Radiology. 2002; 225: 663-72.

34. Sheehan RE, Wells AU, Copley SJ, Desai SR, Howling SJ, Cole PJ, et al. A comparison of serial computed tomography and functional change in bronchiectasis. Eur Respir J. 2002; 20: 581-87.

35. De Jong PA, Nakano Y, Lequin MH, Mayo JR, Woods R, Paré PD, et al. Progressive damage on high resolution computed tomography despite stable lung function in cystic fibrosis. Eur Respir J. 2004; 23: 93-7.

36. Martínez-García M, Perpiñá-Tordera M, SolerCataluña JJ, Román-Sánchez P, Lloris-Bayo A, González-Molina A. Dissociation of lung function, dyspnea ratings and disease extension in patients with bronchiectasis. Respir Med. 2007; 101: 2248-53.

37. Chang AB, Masel JP, Boyce NC, Wheaton G, Torzillo PJ. Non-CF Bronchiectasis: clinical and HRCT evaluation. Pediatr Pulmonol. 2003; 35: 477-83.

46

C. Olveira Fuster, A. Padilla Galo, M.I. Marco Galve

38. Edwards EA, Narang I, Li A, Hansell DM, Rosenthal M, Bush A. HRCT lung abnormalities are not a surrogate for exercise limitation in bronchiectasis. Eur Respir J. 2004; 24: 53844.

39. Tepper LA, Utens EM, Caudri D, Bos AC, Gonzalez-Graniel K, Duivenvoorden HJ, et al.

Impact of bronchiectasis and trapped air on quality of life and exacerbations in cystic fibrosis.

Eur Respir J. 2013; 42: 371-9.

40. Mott LS, Park J, Gangell CL, de Klerk NH, Sly PD, Murray CP, et al; Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis Study Group. Distribution of early structural lung changes due to cystic fibrosis detected with chest computed tomography. J Pediatr. 2013; 163: 243-8.

41. Loeve M, Hop WC, de Bruijne M, van Hal PT, Robinson P, Aitken ML, et al; Computed Tomography Cystic Fibrosis Survival Study Group.

Chest computed tomography scores are predictive of survival in patients with cystic fibrosis awaiting lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185: 1096-103.

42. Kosar M, Kurt A, Keskin S, Keskin Z, Arslan H. Evaluation of effects of bronchiectasis on bronchial artery diameter with multidetector computed tomography. Acta Radiol. 2014; 55: 171-8.

43. Robinson TE, Leung AN, Chen X, Moss RB, Emond MJ. Cystic fibrosis HRCT scores correlate strongly with Pseudomonas infection. Pediatr Pulmonol. 2009; 44: 1107-17.

44. Folescu TW, Marques Ede A, Boechat MC, Daltro P, Higa LY, Cohen RW. High-resolution computed tomography scores in cystic fibrosis patients colonized with Pseudomonas aeruginosa or Staphylococcus aureus. J Bras Pneumol. 2012; 38: 41-9.

45. Loeve M, Gerbrands K, Hop WC, Rosenfeld M, Hartmann IC, Tiddens HA. Bronchiectasis and pulmonary exacerbations in children and young adults with cystic fibrosis. Chest. 2011; 140: 178-85.

46. Padilla A, Olveira G, Olveira C, Dorado A, Plata AJ, Gaspar I, et al. Validity and reliability of the St George’s Respiratory Questionnaire in adults with cystic fibrosis. Arch Bronconeumol. 2007: 43: 205-12.

47. Olveira C, Olveira G, Espildora F, Girón RM, Muñoz G, Quittner AL, et al. Validation of a Quality of Life Questionnaire for bronchiectasis: Psychometric analyses of the Spanish QOL-BV3.0. Qual Life Res. 2014; 23: 1279-92.

48. Martínez García MA, Perpiñá Tordera M, Román Sánchez P, Soler Cataluña JJ. Internal consistency and validity of the Spanish version of the St. George’s respiratory questionnaire for use in patients with clinically stable bronchiectasis.

Arch Bronconeumol. 2005; 41: 110-7.

49. Eshed I, Minski I, Katz R, Jones PW, Priel IE. Bronchiectasis: correlation of high-resolution CT findings with health-related quality of life.

Clin Radiol. 2007; 62: 152-9.

50. Martínez-García MA, de Gracia J, Vendrell Relat M, Girón RM, Máiz Carro L, de la Rosa Carrillo D, Olveira C. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis: The FACED score. Eur Respir J. 2014; 43: 1357-67.

51. Chalmers JD, Goeminne P, Aliberti S, McDonnell MJ, Lonni S, Davidson J, et al. The bronchiectasis severity index. An international derivation and validation study. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 576-85.

52. Goeminne PC, Soens J, Scheers H, De Wever W, Dupont L. Effect of macrolide on lung function and computed tomography (CT) score in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Acta Clin Belg. 2012; 67: 338-46.

53. Sanders DB, Li Z, Brody AS. Chest computed tomography predicts the frequency of pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12: 64-9.

54. Dodd JD, Barry SC, Barry RB, Gallagher CG, Skehan SJ, Masterson JB. Thin-section CT in patients with cystic fibrosis: correlation with peak exercise capacity and body mass index.

Radiology. 2006; 240: 236-45.

Etiología de las bronquiectasias.

Un reto diagnóstico

4

G. Suárez Cuartín, A. Rodrigo Troyano, O. Sibila Vidal

Introducción Las bronquiectasias son una entidad definida por dilataciones bronquiales irreversibles y alteración del epitelio ciliar. Estas alteraciones son consecuencia de diversas patologías pulmonares o sistémicas muy diversas, que pueden marcar e interferir en el curso de la enfermedad.

Por este motivo, el estudio etiológico es uno de los puntos fundamentales en el manejo de los pacientes con bronquiectasias1,2.

Las causas descritas de bronquiectasias son muchas y muy diversas, hecho que dificulta el proceso diagnóstico etiológico. Entre las etiologías más frecuentes se encuentran las infecciones pulmonares graves (neumonías o tuberculosis pulmonar), inmunodeficiencias primarias y secundarias, la fibrosis quística (FQ), alteraciones de la función ciliar, la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) o las enfermedades del tejido conectivo, entre muchas otras. Las bronquiectasias también se han asociado a otras patologías respiratorias crónicas como el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)3. Finalmente, trabajos recientes dirigidos al estudio de la etiología de las bronquiectasias han demostrado un porcentaje elevado de pacientes sin una causa identificada a pesar de haberse realizado estudios exhaustivos para ese fin, considerándose idiopáticas4-7.

El tratamiento de las patologías asociadas a las bronquiectasias puede diferir amplia-

mente entre unas y otras; muchas de las cuales requieren un manejo específico. Por tanto, es necesario identificarlas para realizar un tratamiento dirigido en los casos que lo requieran.

El objetivo de este capítulo es realizar una revisión de las principales patologías asociadas a las bronquiectasias, con la finalidad de ayudar a simplificar el proceso del diagnóstico etiológico y, por tanto, optimizar el manejo de los pacientes que padecen de esta enfermedad.

Fisiopatología El proceso fisiopatológico asociado a la aparición de bronquiectasias es muy complejo y nuestro conocimiento sobre el mismo está limitado por la falta de modelos experimentales dirigidos a estudiarlo8. Es sabido que en las vías aéreas de pacientes con bronquiectasias existe un proceso inflamatorio dominado por los neutrófilos9. A pesar de ello, existe una alteración en la opsonización y fagocitosis de los microorganismos, lo cual unido a un aclaramiento mucociliar deficiente permite la colonización bacteriana10. Estudios recientes han observado que la composición del microbioma respiratorio puede jugar un papel en el curso clínico de la enfermedad, donde la pérdida de la diversidad bacteriana se relaciona con más agudizaciones y peor función pulmonar11.

No obstante, una de las hipótesis más aceptadas hasta la fecha sigue siendo la del círculo 47

48

G. Suárez Cuartín, A. Rodrigo Troyano, O. Sibila Vidal

Tabla 1. Etiologías de las bronquiectasias.

Postinfecciosas

Alteración del aclaramiento mucociliar

• Neumonías necrotizantes • Micobacterias tuberculosis y no tuberculosis • Virus (adenovirus, sarampión y otras infecciones de la infancia)

• Fibrosis quística • Discinesia ciliar primaria • Síndrome de Young

Inmunodeficiencias • Primarias: déficit de anticuerpos, inmunodeficiencias combinadas, disfunción de neutrófilos, síndrome de Wiskott-Aldrich, entre otras • Secundarias: infección por VIH, neoplasias hematológicas, quimioterapia, trasplante Hipersensibilidad • Aspergilosis broncopulmonar alérgica Asociadas a enfermedades pulmonares • Asma • EPOC • Síndrome de Swyer-James Asociadas enfermedades del tejido conectivo • Artritis reumatoide • Síndrome de Sjögren • Otras: esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, policondritis recidivante, sarcoidosis, síndrome de Marfan y síndrome de Ehlers-Danlos

Enfermedad inflamatoria intestinal • Colitis ulcerosa • Enfermedad de Crohn Neumonitis inflamatoria • Aspiración y reflujo gastroesofágico • Inhalación de tóxicos (drogas, gases, etc.)

Defectos congénitos de la vía aérea • Traqueobroncomegalia (Sd. de Mounier-Kuhn) • Defectos del cartílago (Sd. de Williams-Campbell) • Secuestro pulmonar • Traqueobroncomalacia Obstrucción bronquial • Intrínseca: estenosis cicatricial, broncolitiasis, cuerpo extraño, tumor • Extrínseca: adenopatías, tumor, aneurisma Otras • Déficit de alfa-1-antitripsina • Síndrome de las uñas amarillas • Panbronquiolitis difusa Etiología no conocida o idiopática

VIH: virus de inmunodeficiencia humana; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

vicioso propuesta por Cole12, donde uno de los pilares principales es la presencia de inflamación crónica en la vía aérea. Según este modelo, la respuesta inflamatoria que se produce frente a una lesión de la vía aérea puede ser parcialmente causante de daño tisular en un individuo predispuesto. La alteración estructural producida puede dificultar la movilización de secreciones respiratorias, y esto a su vez favorece a perpetuar el proceso infeccioso, continuando así el ciclo.

Sin embargo, dada la heterogeneidad de las bronquiectasias, el punto de inicio de este ciclo varía según la causa asociada. Por este motivo,

identificar la etiología de las bronquiectasias puede en muchos casos cambiar la forma de abordar al paciente.

Etiologías Las causas más frecuentemente identificadas en pacientes con bronquiectasias se resumen en la tabla 1. Las entidades que han sido relacionadas con el desarrollo de bronquiectasias son muy diferentes entre sí, y su prevalencia varía

Etiología de las bronquiectasias. Un reto diagnóstico

según la población estudiada. La mayoría de los estudios dirigidos a la caracterización de pacientes con bronquiectasias que se han realizado hasta la fecha se han centrado en poblaciones determinadas en el Reino Unido, lo que puede dificultar extrapolar sus resultados a otros individuos4-6. Recientemente, Lonni y colaboradores llevaron a cabo un análisis de 1.258 pacientes pertenecientes a siete cohortes de países diferentes incluidos en el registro europeo de bronquiectasias (EMBARC), en el estudio dirigido a la identificación de las etiologías de bronquiectasias más extenso hasta la actualidad7. En este trabajo se ha observado que la causa de las bronquiectasias se logró identificar en aproximadamente el 60% de los individuos. Entre ellas, las más frecuentes fueron la postinfecciosa (20%), las bronquiectasias asociadas a la EPOC (15%), las relacionadas con enfermedades del tejido conectivo (10%), las inmunodeficiencias (5,8%) y las bronquiectasias asociadas al asma (3,3%)7. La tabla 2 resume la distribución de las etiologías más frecuentemente identificadas en los principales estudios recientes.

Postinfecciosas Es la etiología más frecuentemente identificada en la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha, y su prevalencia varía entre un 10-32% según la población analizada4-7,13. Esta variabilidad puede deberse a que existe una mayor prevalencia de la etiología postinfecciosa en las comunidades más desfavorecidas14. Las infecciones que se han asociado a la presencia de bronquiectasias son las neumonías bacterianas o víricas, la tuberculosis pulmonar y las infecciones infantiles como el sarampión y la tosferina15-17.

Identificar esta etiología es muchas veces complicado, debido a que puede haber sesgos en la recogida de datos. En ocasiones los pacientes pueden no recordar infecciones previas ni la gravedad de las mismas, hecho que dificulta el establecimiento de una relación temporal entre estas infecciones y la aparición de bronquiectasias. Este hecho se refleja en el estudio

49

de Shoemark y cols., donde se evidenció que la media de edad de inicio de los síntomas en estos pacientes era de 7 años; pero sin embargo, la edad promedio de referencia para el estudio diagnóstico de bronquiectasias era de 49 años5.

Por este motivo, en los pacientes en los que no esté clara la conexión entre el antecedente infeccioso y el inicio de los síntomas de bronquiectasias se recomienda realizar un estudio etiológico más exhaustivo2.

La tasa de bronquiectasias debidas a infecciones por micobacterias suele reflejar la prevalencia de estos microorganismos en una determinada comunidad16. Aunque la presencia de bronquiectasias predispone a la colonización por microorganismos oportunistas como las micobacterias no tuberculosas, es probable que también puedan jugar un papel en el desarrollo de estas alteraciones bronquiales. Para intentar demostrar esto, Fujita y colaboradores evaluaron retrospectivamente muestras pulmonares resecadas de 9 pacientes con infección por Mycobacterium avium complex18. En todos los casos objetivaron destrucción del cartílago bronquial y de la capa de músculo liso, así como ulceraciones de la mucosa bronquial y presencia de granulomas en la vía aérea. Tomando en cuenta estas alteraciones histopatológicas, los autores concluyeron que la infección por esta micobacteria podría ser una causa y no una consecuencia de la aparición de las bronquiectasias18.

Inmunodeficiencias La inmunodeficiencia se define como la incapacidad total o parcial de realizar una respuesta inmunológica efectiva ante un agente infeccioso. Se clasifican en primarias o congénitas y secundarias o adquiridas, y comprenden un grupo heterogéneo de condiciones que pueden manifestarse tanto en la infancia como en la edad adulta. En pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias, las bronquiectasias pueden ser el resultado de un estado de inflamación persistente en la vía aérea debido a episodios infecciosos recurrentes19.

50

G. Suárez Cuartín, A. Rodrigo Troyano, O. Sibila Vidal

Tabla 2. Distribución de las etiologías de bronquiectasias en los estudios más recientes.

Pasteur et al. (n=150)

King et al. (n=103)

Shoemark et al. (n=165)

Anwar et al. (n=189)

Lonni et al. (n=1.258)

52,7 (15,2)

56 (14)

49 (16)

66,1 (11,5)

67 (58-75)*

Sexo (% H/M)

38/62

37/63

35/65

49/51

40/60

Idiopáticas (%)

53

74

26

43

40

Postinfecciosas (%)

29

10

32

24

20

Inmunodeficiencia (%)

8

9

7

2

6

ABPA (%)

7

4

8

4

5

Enfermedades del tejido conectivo (%)

3

2

2

5

10

EPOC (%)

-

-

-

12

15

Asma (%)

-

-

-

3

3

Enfermedad inflamatoria intestinal (%)

1

-

3

2

2

Fibrosis quística (%)

3

0

1

<1

0

Disfunción ciliar (%)

2

1

10

1

2

Déficit de A1AT (%)

0

0

0

1

<1

Aspiración / RGE (%)

4

0

1

1

<1

Panbronquiolitis (%)

<1

0

2

0

0

Síndrome de Young (%)

3

1

3

<1

0

Síndrome de uñas amarillas (%)

-

-

2

-

<1

Defecto congénito de la vía aérea (%)

<1

0

-

-

<1

Enfermedad de Pink (%)

<1

-

-

<1

<1

-

-

Infección por micobacterias: 2

-

Obstrucción bronquial: <1

Edad media (DE)

Otras (%)

*Datos presentados en forma de mediana (rango intercuartil). DE: Desviación estándar; ABPA: Aspergilosis broncopulmonar alérgica; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; A1AT: Alfa-1 antitripsina; RGE: Reflujo gastroesofágico.

La presencia de algún defecto inmunitario en pacientes con bronquiectasias varía del 2 al 18% según la población estudiada6,20. En-

tre las primarias, el defecto en la función o en la producción de una o más clases de anticuerpos es la manifestación más frecuente y

Etiología de las bronquiectasias. Un reto diagnóstico

clínicamente más relevante. En pacientes con bronquiectasias suele presentarse en forma de inmunodeficiencia común variable, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o como déficit de inmunoglobulina A4,21. Otras formas de inmunodeficiencias primarias relacionadas con las bronquiectasias, aunque más raras, son las enfermedades granulomatosas crónicas que cursan con neutrófilos disfuncionales, y las inmunodeficiencias combinadas22. También se incluyen en esta categoría a los pacientes con bronquiectasias relacionadas con inmunodeficiencias secundarias a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana, al tratamiento inmunosupresor o quimioteramia, y aquellos con neoplasias hematológicas.

Suele existir una historia de infecciones respiratorias recurrentes, pero en muchos casos se pueden identificar alteraciones de la inmunidad en sujetos aparentemente sanos, hecho que puede condicionar un retraso en el diagnóstico23.

En pacientes con hipogammaglobulinemia se ha evidenciado una mejoría de la función pulmonar tras iniciar el tratamiento con inmunoglobulinas24. Por ello, identificar a estos pacientes e iniciar el tratamiento específico precozmente en los casos que lo requieran es fundamental para evitar la aparición de bronquiectasias y para retardar la progresión de la enfermedad.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) La presencia de bronquiectasias asociadas a la EPOC es la etiología que más interés y controversia ha generado en los últimos años, debido a la alta prevalencia de enfermos con EPOC y a la realización, cada vez de forma más rutinaria, de TC de tórax a estos pacientes25. Aunque no tenemos evidencia suficiente para asegurar o descartar que la EPOC sea una causa propiamente dicha, en la actualidad esta es la segunda etiología más prevalente de bronquiectasias. Estudios recientes han observado que alrededor de un 12-15% de pacientes con bronquiectasias tienen un diagnóstico de EPOC asociado6,7. Sin embargo, se cree que

51

esta asociación puede ser incluso mayor. Un trabajo del Reino Unido demostró que 29% de pacientes con EPOC controlados en Atención Primaria tenían alteraciones morfológicas de la vía aérea potencialmente clasificables como bronquiectasias26; y un reciente estudio poblacional realizado sobre 18.793 pacientes con el diagnóstico de bronquiectasias también en el Reino Unido durante 2004-2013, ha demostrado que un 36% de los individuos tenía el diagnóstico de EPOC27.

Los factores que se asocian a la presencia de bronquiectasias en la EPOC son la obstrucción grave al flujo aéreo, el aislamiento de microorganismos potencialmente patógenos y al menos un ingreso hospitalario debido a una agudización de EPOC en el último año28. Además, la asociación de estas patologías ha demostrado un peor pronóstico, al empeorar el curso de la enfermedad y aumentar significativamente la mortalidad. Goeminne y cols. observaron que en pacientes con bronquiectasias y EPOC la mortalidad era casi tres veces mayor que en los pacientes con bronquiectasias sin EPOC (55% vs. 20%)29. Por otra parte, en los pacientes con EPOC y bronquiectasias en la tomografía de tórax de alta resolución se ha evidenciado un aumento en el número de agudizaciones y de hospitalizaciones, así como también en la mortalidad a cinco años30-32. En esta línea, Martínez-García y cols. estudiaron a 201 pacientes con diagnóstico de EPOC, de los cuales 57% tenían bronquiectasias asociadas. Observaron que la coexistencia de estas entidades se asoció con un alto riesgo de mortalidad por todas las causas en el grupo de pacientes con EPOC moderado-grave31.

Ya sea el diagnóstico de bronquiectasias con obstrucción fija al flujo aéreo o de EPOC con anormalidades anatómicas sugestivas de bronquiectasias, este “síndrome de overlap” tiene una repercusión importante en el manejo de ambas patologías y requiere de más estudios que ayuden a comprender su historia natural y, por ende, a optimizar el tratamiento que se realiza hasta la fecha.

52

G. Suárez Cuartín, A. Rodrigo Troyano, O. Sibila Vidal

Asma bronquial Al igual que en el caso de la EPOC, la relación entre las bronquiectasias y el asma bronquial está poco definida, por lo que se considera una causa de bronquiectasias cuando se han descartado otras etiologías2. En los estudios de Anwar y cols. y Lonni y cols. se observó una prevalencia de bronquiectasias asociadas al asma bronquial de aproximadamente un 3%6,7. Por otra parte, estudios dirigidos a la caracterización de las alteraciones radiológicas del asma han observado que un porcentaje no despreciable (17-28%) de pacientes asmáticos tienen una mayor prevalencia de bronquiectasias al ser comparados con individuos sanos33-35. Estas alteraciones han sido asociadas con mayor frecuencia a casos de asma no alérgica y a formas más graves de la enfermedad34,35.

A diferencia de los casos de ABPA, las alteraciones morfológicas de los pacientes con asma pueden afectar a todos los lóbulos pulmonares, y a zonas tanto proximales como distales36. Finalmente, en el reciente estudio poblacional realizado en Reino Unido, de nuevo el diagnóstico de asma se encontró asociado a un elevado número de pacientes con bronquiectasias, concretamente en un 42,5%. Estudios futuros son necesarios para caracterizar mejor esta relación y determinar el impacto en el pronóstico de ambas enfermedades27.

Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) Es una enfermedad pulmonar que se produce como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad ante la colonización bronquial por Aspergillus fumigatus, aunque otras especies de hongos como Candida, Penicillium y Curvularia pueden producir cuadros similares37.

El porcentaje de bronquiectasias asociadas a la ABPA varía según la población analizada, desde un 1% en un estudio realizado en los EEUU20 a un 7-8% en estudios realizados en el Reino Unido5-7. El diagnóstico de la ABPA se realiza mediante criterios clínicos e inmunológicos que se resumen en la tabla 3. En algunos

Tabla 3. Criterios utilizados por la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI) para el diagnóstico de aspergilosis broncopulmonar alérgica.

Criterios mínimos • Asma o FQ con deterioro en la función pulmonar • Reacción cutánea inmediata al antígeno de Aspergillus • IgE total en suero de 1.000 ng/mL (416 UI/mL) o mayor • Niveles elevados de IgG e IgE específicas para Aspergillus en suero • Opacidades pulmonares en la radiografía de tórax Criterios adicionales • Eosinofilia en sangre periférica • Presencia de anticuerpos precipitantes para Aspergillus en suero • Bronquiectasias centrales • Aislamiento de Aspergillus en tapones mucosos Se clasifica como ABPA-CB o ABPA-S (seropositiva) según la presencia o no de bronquiectasias centrales, respectivamente.

FQ: Fibrosis quística; Ig: Inmunoglobulina; ABPA: Aspergilosis broncopulmonar alérgica

casos es complicado realizar el diagnóstico de ABPA debido a que el resultado de pruebas serológicas como la IgE total y la IgE específica para Aspergillus fumigatus puede ser similar al observado en el asma bronquial38. Por otra parte, es posible que el paciente se encuentre en fase de estabilidad en el momento del estudio y que el daño estructural haya ocurrido años antes y las pruebas específicas podrían ser normales o cercanas a la normalidad2. En estos casos, el hallazgo de bronquiectasias centrales y con afectación predominante de los lóbulos pulmonares superiores en la tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) de tórax puede apoyar el diagnóstico de ABPA39. Se recomienda su investigación rutinaria, ya que la identificación de esta patología condiciona un manejo específico2.

Etiología de las bronquiectasias. Un reto diagnóstico

Enfermedades del tejido conectivo Las bronquiectasias han sido asociadas con múltiples enfermedades sistémicas hasta en un 10-16% de los casos en estudios realizados en Europa y EEUU7,20. Entre ellas destacan las enfermedades del tejido conectivo como la artritis reumatoide (AR) y el síndrome de Sjögren, aunque también se han identificado en pacientes con esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, policondritis recidivante, síndrome de Marfan y síndrome de Ehlers-Danlos40.

Dentro de estas patologías, la más estudiada en el campo de las bronquiectasias es la AR. Se ha evidenciado una incidencia de bronquiectasias en alrededor de un 5% de pacientes con AR y sintomatología respiratoria, por encima de la incidencia de fibrosis pulmonar en esos mismos pacientes41. Al igual que otras manifestaciones pleuropulmonares de la AR, las bronquiectasias preceden a las manifestaciones articulares en un gran número de pacientes. Esto apoya a la hipótesis de que la infección bronquial crónica podría ser uno de los desencadenantes de la AR42.

Remy-Jardin y cols. observaron que alrededor del 30% de pacientes con AR a los que se les realizó una TACAR de tórax tenían bronquiectasias. Aunque este hallazgo fue más frecuente en pacientes con síntomas respiratorios, alrededor del 8% de los individuos se encontraban asintomáticos43. Un estudio reciente realizado por Perry y cols. observó que los pacientes con AR y bronquiectasias tienen una mayor actividad y gravedad de la enfermedad, así como mayores niveles de autoanticuerpos al ser comparados con pacientes con AR únicamente44.

Otras colagenopatías han sido mucho menos estudiadas. Trabajos dirigidos a caracterizar los cambios radiológicos del pulmón mediante TACAR de tórax en pacientes con esclerosis sistémica y lupus eritematoso sistémico objetivaron bronquiectasias en 59% y 21% de los sujetos, respectivamente45,46.

Son necesarios más estudios para aclarar la patogénesis de la asociación de las bronquiectasias con estas patologías, así como también

53

para conocer la repercusión clínica que tienen estas anormalidades bronquiales en el curso de las diferentes enfermedades sistémicas.

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) Las bronquiectasias son la manifestación pulmonar más frecuente de la EII47. Se han asociado a la EII en aproximadamente un 1-3% de los casos según la población estudiada4-7,20.

Entre ellas la que tiene una relación más claramente establecida es la colitis ulcerosa, pero también se ha sugerido una asociación con la enfermedad de Crohn y más discretamente con la enfermedad celíaca40. La forma de presentación más frecuente es la aparición de tos con broncorrea crónica en pacientes con EII, muchos de ellos después de haber sido colectomizados48. Una de las teorías propuestas, sugiere que esto se debe a que los mediadores inflamatorios cambian del intestino resecado al pulmón, debido a su origen embriológico común49. En algunos casos ha sido efectivo el tratamiento con glucocorticoides inhalados y orales, e incluso instilados vía lavado broncoalveolar40, pero no existe suficiente evidencia para indicar este tratamiento de forma rutinaria1,2.

Disfunción ciliar La disquinesia ciliar primaria (DCP) representa una etiología poco frecuente y se caracteriza por ser de aparición temprana. Es una enfermedad de transmisión hereditaria y se han aislado alrededor de 30 genes asociados, lo cual puede determinar la heterogeneidad y la gravedad de la presentación entre individuos50,51. Suele debutar en la infancia en forma de distrés respiratorio neonatal, tos crónica y/o congestión nasal crónica en más del 80% de los casos51. Otros hallazgos frecuentes son la rinosinusitis crónica, dextrocardia, otitis media crónica, hipoacusia, anosmia, infertilidad y bronquiectasias difusas. Para el cribado de pacientes con sospecha de DCP, se recomienda realizar la determinación del óxido nítrico nasal según las técnicas estandarizadas en los centros donde se encuentre disponible, ya que el test de

54

G. Suárez Cuartín, A. Rodrigo Troyano, O. Sibila Vidal

sacarina tiene múltiples limitaciones en la realización e interpretación de los resultados50. El gold standard para el diagnóstico es la microscopía electrónica, aunque se recomienda realizar el estudio combinando diversas pruebas como la frecuencia y patrón del batido ciliar y la determinación del óxido nítrico nasal para apoyar el diagnóstico52. Aunque no existe un tratamiento específico hasta la fecha, los pacientes con DCP deben recibir un manejo multidisciplinar con un seguimiento cercano, similar al recomendado para los pacientes con FQ2.

Déficit de alfa-1-antitripsina (AAT) La asociación entre la deficiencia de AAT y la presencia de bronquiectasias sigue siendo controvertida. La prevalencia de las bronquiectasias en pacientes con déficit de AAT tiene una gran variabilidad entre los distintos estudios, probablemente debido a que no se estudiaron otras etiologías en muchos de ellos53,54 . No está recomendado el cribado del déficit de AAT en el estudio de las bronquiectasias, excepto en los casos en los que se objetive enfisema en la TACAR de tórax2.

Aspiración e inhalación de tóxicos La aspiración del contenido gastrointestinal y la inhalación de gases tóxicos han sido descritas como causantes de las bronquiectasias en algunos estudios4-7,20. Aunque existen pocos estudios dirigidos a analizar esta relación, Lee y colaboradores observaron una prevalencia de reflujo gastroesofágico (RGE) en 40% de los pacientes con bronquiectasias55. En la misma línea, recientemente un estudio realizado por McDonell y cols. observó una alta prevalencia de hernias hiatales y de síntomas de RGE en individuos con bronquiectasias en fase estable56.

La presencia de RGE se ha asociado además a una mayor gravedad de las bronquiectasias y a una peor evolución de la enfermedad7,56.

Defectos congénitos de la vía aérea Es una etiología mucho menos frecuente de bronquiectasias. Entre ellas destacan el sín-

drome de Williams-Campbell (deficiencia de cartílago bronquial), el síndrome de MounierKuhn (traqueobroncomegalia) y el secuestro pulmonar3,5.

Idiopáticas Esta categoría engloba a todos los pacientes con bronquiectasias a quienes no se les ha podido identificar una causa a pesar de un estudio etiológico completo. La prevalencia de este grupo varía mucho según la población y según la rigurosidad del estudio diagnóstico realizado, y se encuentra entre un 26-74%6. Un subanálisis realizado por Shoemark y cols. objetivó una media de edad al diagnóstico más elevada y una afectación predominante de lóbulos inferiores en los individuos con bronquiectasias idiopáticas en comparación con los pacientes con bronquiectasias postinfecciosas, quienes tenían una media de edad al diagnóstico de 7 años y una afectación pulmonar más difusa5.

Lonni y colaboradores observaron además que el grupo de pacientes sin una causa determinada presentaban bronquiectasias más leves-moderadas en comparación con el resto de sujetos7. A pesar de estos hallazgos, sigue siendo un grupo muy heterogéneo y se necesitan más estudios dirigidos a comprender e identificar los mecanismos causantes de las bronquiectasias en estos pacientes.

Aproximación al diagnóstico etiológico Las bronquiectasias pueden estar relacionadas con múltiples patologías, y muchas de ellas podrían requerir un tratamiento específico. La identificación de la causa de esta alteración bronquial puede determinar el manejo del paciente o indicar el estudio genético del individuo y su familia en un 7-13% de los casos6,7. Por ello se recomienda intentar realizar el diagnóstico de la causa de las bronquiectasias en todos los casos en los que sea posible.

Etiología de las bronquiectasias. Un reto diagnóstico

55

Estudio etiológico de las bronquiectasias Historia clínica

TACAR de tórax – Anomalías congénitas – Obstrucción bronquial

Pruebas iniciales – Recuento y fórmula de células sanguíneas – Electroforesis de proteínas – Recuento de Ig’s (IgA, IgM, IgG e IgE)

¿Diagnóstico etiológico?

No

Sí

Pruebas específicas – Alfa-1-AT: historia familiar y/o enfisema en lóbulos inferiores – Fibrosis quística: test de sudor (x2) o estudio genético – Enfermedades del tejido conectivo: estudio de autoinmunidad (ANA, ANCA, FR y anticuerpos anticitrulina) – ABPA: IgE específica, precipitina para Aspergillus fumigatus (si eosinofilia periféfica y/o bronquiectasias centrales) – Disquinesia ciliar primaria: test de sacarina y FENO nasal (si otitis media crónica y/o sinusitis recurrente)

Bronquiectasias postinfecciosas Estudio de comorbilidades – EPOC – Asma – Reflujo gastroesofágico – Síndrome de uñas amarillas

¿Diagnóstico etiológico?

No

Sí Antecedentes de infecciones respiratorias graves previas No

No

Bronquiectasias idiopáticas

¿Diagnóstico etiológico?

Sí TACAR: Tomografía computarizada de alta resolución; Ig: Inmunoglobulina; Alfa-1-AT: Alfa-1 antitripsina; ANA: Anticuerpos antinucleares; ANCA: Anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos; FR: Factor reumatoide; ABPA: Aspergilosis broncopulmonar alérgica; FENO: Fracción espirada del óxido nítrico; EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Figura 1. Algoritmo para establecer el diagnóstico etiológico de las bronquiectasias.

Algunas etiologías deben ser descartadas en todos los pacientes con bronquiectasias por su implicación clínica en cuanto al manejo y pronóstico. Entre ellas destacan las inmunodeficiencias con déficit de producción de anticuerpos, ABPA, disquinesia ciliar primaria, reflujo gastroesofágico, infección por micobacterias, déficit de alfa-1 antitripsina y la FQ1. La FQ debe ser descartada especial-

mente en niños y adultos hasta 40 años, o en sujetos mayores sin otra etiología identificada, aislamiento repetido de Staphylococcus aureus en esputo, clínica de malabsorción, infertilidad masculina, bronquiectasias en lóbulos superiores o historia de esteatorrea durante la infancia2. La figura 1 resume el algoritmo propuesto para la aproximación al diagnóstico etiológico1,2.

56

G. Suárez Cuartín, A. Rodrigo Troyano, O. Sibila Vidal

Conclusiones La etiología de las bronquiectasias continúa siendo un reto diagnóstico. Son muchas las entidades que han sido identificadas como potenciales causantes, y muchas de ellas tienen un manejo específico que puede determinar el pronóstico y la evolución del paciente. Estudios futuros centrados en conocer mejor la fisiopatología y la historia natural de la enfermedad pueden ser de gran utilidad para concretar una mejor aproximación para el diagnóstico etiológico de los pacientes con bronquiectasias.

Bibliografía 1. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Ángel Martínez M, Girón R, Máiz L, et al. Diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 629-40.

2. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT. British Thoracic Society guideline for non-CFbronchiectasis.

Thorax. 2010; 65(Suppl 1): i1-58.

3. McShane PJ, Naureckas ET, Tino G, Strek ME. Non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 647-56.

4. Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, Webb SC, Foweraker JE, Coulden RA, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1277-84.

5. Shoemark A, Ozerovitch L, Wilson R. Aetiology in adult patients with bronchiectasis. Respir Med. 2007; 101: 1163-70.

6. Anwar GA, McDonnell MJ, Worthy SA, Bourke SC, Afolabi G, Lordan J, et al. Phenotyping adults with non-cystic fibrosis bronchiectasis: a prospective observational cohort study. Respir Med. 2013; 107: 1001-7.

7. Lonni S, Chalmers JD, Goeminne PC, McDonnell MJ, Dimakou K, De Soyza A, et al. Etiology of non-cystic fibrosis bronchiectasis in adults and its correlation to disease severity. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12: 1764-70.

8. Chalmers JD, Aliberti S, Blasi F. Management of bronchiectasis in adults. Eur Respir J. 2015; 45: 1446-62.

9. Fuschillo S, De Felice A, Balzano G. Mucosal inflammation in idiopathic bronchiectasis: cellular and molecular mechanisms. Eur Respir J. 2008; 31: 396-406.

10. King PT, Hutchinson P, Holmes PW, Freezer NJ, Bennett-Wood V, Robins-Browne R, et al.

Assessing immune function in adult bronchiectasis. Clin Exp Immunol. 2006; 144: 440-6.

11. Rogers GB, Zain NMM, Bruce KD, Burr LD, Chen AC, Rivett DW, et al. A novel microbiota stratification system predicts future exacerbations in bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11: 496-503.

12. Cole PJ. Inflammation: a two-edged sword –the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis. 1986; 147: 6-15.

13. King PT, Holdsworth SR, Freezer NJ, Villanueva E, Holmes PW. Characterisation of the onset and presenting clinical features of adult bronchiectasis. Respir Med. 2006; 100: 21839.

14. Valery PC, Torzillo PJ, Mulholland K, Boyce NC, Purdie DM, Chang AB. Hospital-based case-control study of bronchiectasis in indigenous children in Central Australia. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: 902-8.

15. LEES AW. Atelectasis and bronchiectasis in pertussis. Br Med J. 1950; 2: 1138-41.

16. Rosenzweig DY, Stead WW. The role of tuberculosis and other forms of bronchopulmonary necrosis in the pathogenesis of bronchiectasis.

Am Rev Respir Dis. 1966; 93: 769-85.

17. Similä S, Linna O, Lanning P, Heikkinen E, Ala-Houhala M. Chronic lung damage caused by adenovirus type 7: a ten-year follow-up study.

Chest. 1981; 80: 127-31.

18. Fujita J, Ohtsuki Y, Shigeto E, Suemitsu I, Yamadori I, Bandoh S, et al. Pathological findings of bronchiectases caused by Mycobacterium avium intracellulare complex. Respir Med. 2003; 97: 933-8.

19. Stockley RA. Bronchiectasis--new therapeutic approaches based on pathogenesis. Clin Chest Med. 1987; 8: 481-94.

20. McShane PJ, Naureckas ET, Strek ME. Bronchiectasis in a Diverse US Population. Chest.

2012; 142: 159-67.

21. Notarangelo LD, Plebani A, Mazzolari E, Soresina A, Bondioni MP. Genetic causes of bronchiectasis: Primary immune deficiencies and the lung. Respiration. 2007; 74: 264-75.

Etiología de las bronquiectasias. Un reto diagnóstico

22. Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies.

J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: S182-94.

23. Jefferis R, Kumararatne DS. Selective IgG subclass deficiency: quantification and clinical relevance. Clin Exp Immunol. 2008; 81: 357-67.

24. Roifman CM, Levison H, Gelfand EW. Highdose versus low-dose intravenous immunoglobulin in hypogammaglobulinaemia and chronic lung disease. Lancet. 1987; 1: 1075-7.

25. Blasi F, Chalmers JD, Aliberti S. COPD and bronchiectasis: phenotype, endotype or comorbidity? COPD. 2014; 11: 603-4.

26. O’Brien C, Guest PJ, Hill SL, Stockley RA. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax.

2000; 55: 635-42.

27. Quint JK, Millett ERC, Joshi M, Navaratnam V, Thomas SL, Hurst JR, et al. Changes in the incidence, prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004 to 2013: a population-based cohort study. Eur Respir J. 2016; 47: 186-93 28. Martínez-García MA, Soler-Cataluña J-J, Perpiñá-Tordera M, Román-Sánchez P, Soriano J. Factors associated with lung function decline in adult patients with stable non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2007; 132: 1565-72.

29. Goeminne PC, Nawrot TS, Ruttens D, Seys S, Dupont LJ. Mortality in non-cystic fibrosis bronchiectasis: A prospective cohort analysis.

Respir Med. 2014; 108: 287-96.

30. Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TMA, LloydOwen SJ, Donaldson GC, Wilks M, et al.

Bronchiectasis, exacerbation indices, and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 400-7.

31. Martińez-García MA, Carrillo DDLR, SolerCatalunã JJ, Donat-Sanz Y, Serra PC, Lerma MA, et al. Prognostic value of bronchiectasis in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 823-31.

32. Gatheral T, Kumar N, Sansom B, Lai D, Nair A, Vlahos I, et al. COPD-related bronchiectasis; independent impact on disease course and outcomes. COPD. 2014; 11: 605-14.

33. Grenier P, Mourey-Gerosa I, Benali K, Brauner MW, Leung AN, Lenoir S, et al. Abnormalities of the airways and lung parenchyma in asthmatics: CT observations in 50 patients and inter-

57

and intraobserver variability. Eur Radiol. 1996; 6: 199-206.

34. Paganin F, Séneterre E, Chanez P, Daurés JP, Bruel JM, Michel FB, et al. Computed tomography of the lungs in asthma: influence of disease severity and etiology. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153: 110-4.

35. Park JW, Hong YK, Kim CW, Kim DK, Choe KO, Hong CS. High-resolution computed tomography in patients with bronchial asthma: correlation with clinical features, pulmonary functions and bronchial hyperresponsiveness. J Investig Allergol Clin Immunol. 1997; 7: 186-92.

36. Gono H, Fujimoto K, Kawakami S, Kubo K. Evaluation of airway wall thickness and air trapping by HRCT in asymptomatic asthma. Eur Respir J. 2003; 22: 965-71.

37. Knutsen AP, Bush RK, Demain JG, Denning DW, Dixit A, Fairs A, et al. Fungi and allergic lower respiratory tract diseases. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 280-91.

38. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: Review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013; 43: 850-73.

39. Mitchell TA, Hamilos DL, Lynch DA, Newell JD. Distribution and severity of bronchiectasis in allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). J Asthma. 2000; 37: 65-72.

40. Cohen M, Sahn SA. Bronchiectasis in systemic diseases. Chest. 1999; 116: 1063-74.

41. Solanki T, Neville E. Bronchiectasis and rheumatoid disease: is there an association? Br J Rheumatol. 1992; 31: 691-3.

42. Wilczynska MM, Condliffe AM, McKeon DJ. Coexistence of bronchiectasis and rheumatoid arthritis: revisited. Respir Care. 2013; 58: 694701.

43. Remy-Jardin M, Remy J, Cortet B, Mauri F, Delcambre B. Lung changes in rheumatoid arthritis: CT findings. Radiology. 1994; 193: 375-82.

44. Perry E, Kelly C, Eggleton P, De Soyza A, Hutchinson D. The lung in ACPA-positive rheumatoid arthritis: an initiating site of injury?

Rheumatology. 2014; 53: 1940-50.

45. Andonopoulos AP, Yarmenitis S, Georgiou P, Bounas A, Vlahanastasi C. Bronchiectasis in systemic sclerosis. A study using high resolution computed tomography. Clin Exp Rheumatol.

2001; 19: 187-90.

58

G. Suárez Cuartín, A. Rodrigo Troyano, O. Sibila Vidal

46. Fenlon HM, Doran M, Sant SM, Breatnach E. High-resolution chest CT in systemic lupus erythematosus. AJR Am J Roentgenol. 1996; 166: 301-7.

47. Black H, Mendoza M, Murin S. Thoracic manifestations of inflammatory bowel disease. Chest.

2007; 131: 524-32.

48. Mahadeva R, Walsh G, Flower CD, Shneerson JM. Clinical and radiological characteristics of lung disease in inflammatory bowel disease. Eur Respir J. 2000; 15: 41-8.

49. Papanikolaou I, Kagouridis K, Papiris SA. Patterns of airway involvement in inflammatory bowel diseases. World J Gastrointest Pathophysiol. 2014; 5: 560-9.

50. Knowles MR, Daniels LA, Davis SD, Zariwala MA, Leigh MW. Primary ciliary dyskinesia.

Recent advances in diagnostics, genetics, and characterization of clinical disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 913-22.

51. Davis SD, Ferkol TW, Rosenfeld M, Lee H-S, Dell SD, Sagel SD, et al. Clinical features of childhood primary ciliary dyskinesia by genotype and ultrastructural phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: 316-24.

52. Stannard WA, Chilvers MA, Rutman AR, Williams CD, O’Callaghan C. Diagnostic testing of patients suspected of primary ciliary dyskinesia.

Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181: 307-14.

53. King MA, Stone JA, Diaz PT, Mueller CF, Becker WJ, Gadek JE. Alpha 1-antitrypsin deficiency: evaluation of bronchiectasis with CT. Radiology. 1996; 199: 137-41.

54. Parr DG, Guest PG, Reynolds JH, Dowson LJ, Stockley RA. Prevalence and impact of bronchiectasis in alpha1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 1215-21.

55. Lee AL, Button BM, Denehy L, Roberts SJ, Bamford TL, Ellis SJ, et al. Proximal and distal gastro-oesophageal reflux in chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis. Respirology. 2014; 19: 211-7.

56. McDonnell MJ, Ahmed M, Das J, Ward C, Mokoka M, Breen DP, et al. Hiatal hernias are correlated with increased severity of non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respirology. 2015; 20: 749-57.

57. Bolman RM, Wolfe WG. Bronchiectasis and bronchopulmonary sequestration. Surg Clin North Am. 1980; 60: 867-81.

¿EPOC con bronquiectasias o bronquiectasias por EPOC?

5

D. de la Rosa Carrillo, P. Martínez Olondris

INTRODUCCIÓN En los últimos años se ha generado un gran interés en describir fenotipos clínicos que caractericen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en función de aspectos tan importantes como la frecuencia de exacerbaciones o el pronóstico de los pacientes que la padecen1. Como parte de esta caracterización se ha incrementado el uso de la tomografía computarizada (TC) torácica para relacionar determinadas alteraciones radiológicas, como el enfisema y los cambios de la vía aérea, con algunos de estos fenotipos. Este es uno de los factores que ha favorecido que en las últimas décadas haya aumentado el número de estudios que describen una elevada prevalencia de bronquiectasias (BQ) en pacientes con EPOC, sobre todo en los estadios más avanzados de esta2. Cada vez resulta más evidente que los pacientes en los que coexisten ambas entidades conforman un fenotipo especial, caracterizado por presentar más síntomas respiratorios, mayor deterioro funcional, colonización de la vía aérea por microorganismos potencialmente patógenos (MPP), exacerbaciones más graves y frecuentes e incluso mayor mortalidad3-6. Por lo tanto, parece razonable descartar la presencia de BQ en todo paciente con EPOC grave que presente múltiples agudizaciones o infección bronquial crónica por MPP, dadas sus implicaciones pronósticas.

En el presente capítulo se revisará la literatura

existente sobre el tipo de relación entre ambas enfermedades, su repercusión clínica y terapéutica, y se discutirá la existencia de una posible relación de causalidad entre ellas.

RELACIÓN ENTRE EPOC Y BRONQUIECTASIAS Prevalencia de ambas enfermedades Aunque la EPOC es uno de los problemas de salud pública más importantes del mundo, ha resultado complicado determinar su prevalencia real. A pesar del establecimiento de normas para la correcta definición de la EPOC en estudios epidemiológicos7,8, las prevalencias reportadas son muy heterogéneas9-12, siendo de aproximadamente el 10,2% en España13. Por otro lado, ha sido históricamente una enfermedad de predominio masculino, cuya frecuencia se triplica en pacientes > 65 años14. En cuanto a las BQ, gracias a las mejoras sanitarias pasaron de ser una enfermedad que afectaba a población joven, y que tenía una incidencia similar a la de la tuberculosis15, a convertirse en una “enfermedad huérfana”16 en la segunda mitad del siglo XX. Sin embargo, en la actualidad asistimos a un aumento del número de casos de BQ, debido a diversas causas que se han discutido en otro capítulo de esta monografía. Suelen ser más frecuentes en mujeres y en personas de mayor edad17,18. Su prevalencia real se desconoce, 59

60

D. de la Rosa Carrillo, P. Martínez Olondris

ya que los datos disponibles son escasos y es posible que la infraestimen. En cualquier caso, en los últimos años hay una mayor conciencia sobre la enfermedad por parte de los médicos, lo que favorece su búsqueda activa.

Coexistencia casual La elevada prevalencia de ambas enfermedades hace que no sea infrecuente observar pacientes que presentan ambas de forma sincrónica.

Esta asociación puede condicionar en muchos casos un mayor deterioro de la función pulmonar y en general una mayor gravedad de la enfermedad, incluso mayor que la que producirían ambas entidades por separado3-6. Esto puede suceder en pacientes que hayan padecido tuberculosis u otras entidades generadoras de BQ, que además hayan sido fumadores, y que con el tiempo desarrollen una EPOC. En estos casos, dadas sus similitudes clínicas y funcionales, es difícil determinar el grado de responsabilidad que tiene cada una de ellas en el cuadro clínico y en el pronóstico de estos pacientes. Es, por tanto, probable que un porcentaje de pacientes etiquetados de EPOC realmente no lo sean, sino que se trate de pacientes con BQ3. En esta situación es posible asegurar el diagnóstico de BQ mediante criterios radiológicos claramente objetivables19-21, pero resulta más difícil establecer el diagnóstico de EPOC, dado que esta se basa fundamentalmente en la presencia de una obstrucción crónica al flujo aéreo22, común a ambas enfermedades. Su aparición sincrónica es especialmente relevante en pacientes de edad avanzada, donde la prevalencia de ambas es mayor. En la tabla 1 se muestran algunas características clínicas que en pacientes con EPOC deberían hacer sospechar la presencia de BQ asociadas, o como diagnóstico alternativo.

Errores diagnósticos La EPOC y las BQ son dos enfermedades inflamatorias crónicas de la vía aérea que comparten múltiples características clínicas y funcionales, lo que conduce a que los errores diagnósticos no sean infrecuentes, en especial, en

Tabla 1. Características clínicas que en pacientes con EPOC deben hacer sospechar la presencia de BQ. Edad menor de 40 años Escaso hábito tabáquico, especialmente en mujeres Producción de esputo superior a 50 ml/d Expectoración purulenta crónica Hemoptisis Crepitantes en la auscultación pulmonar Sospecha radiológica (radiografía de tórax) Antecedentes de enfermedades previas generadoras de bronquiectasias Rinosinusitis crónica Acropaquias Infecciones de repetición en la infancia, especialmente del área ORL Presencia de P. aeruginosa o micobacterias atípicas en secreciones respiratorias

pacientes fumadores con BQ que son etiquetados de EPOC. Este hecho se puso especialmente de manifiesto en el estudio londinense de O’Brien y cols.3, que concluyó que el 29% de los pacientes que habían sido remitidos a consultas especializadas de Neumología desde Atención Primaria con el diagnóstico de EPOC eran en realidad pacientes con BQ. Además, en muchos de ellos, a la confirmación de las BQ en el estudio tomográfico, se unía la ausencia de obstrucción al flujo aéreo, hecho funcional posible en las BQ pero, por definición, no posible en la EPOC. Prevalencia y características de las BRONQUIECTASIAS en pacientes con EPOC Diversos estudios en los últimos años han observado un incremento en la prevalencia de

¿EPOC con bronquiectasias o bronquiectasias por EPOC?

BQ en pacientes diagnosticados de EPOC, en los que este último diagnóstico ha quedado establecido con seguridad. En la tabla 2 se describen las características y resultados principales de los estudios que han valorado directa o indirectamente la prevalencia de BQ en la E ­ POC3-6,23-31. Se han incluido únicamente aquellos en los que se realizó TC torácica a todos los pacientes, o a una proporción representativa de ellos23. Como se observa, la edad media de los pacientes se encuentra entre 63-72 años y, a diferencia de la mayoría de series de BQ, existe un elevado porcentaje de pacientes de sexo masculino (55,6-99%), debido a que la EPOC es más frecuente en varones a partir de los 60 años. En función de la serie analizada, la prevalencia de BQ varía mucho, entre el 2% y el 74%, lo cual es debido a diferentes causas.

Por un lado, cuando el objetivo principal del estudio es el cálculo de la prevalencia de BQ, esta es mayor, como consecuencia de la búsqueda activa de las mismas y de la no exclusión de pacientes con BQ diagnosticadas previamente (35,4-74% vs. 18-41%). En segundo lugar, la prevalencia aumenta si el método diagnóstico empleado es la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), ya que es el que ha mostrado una mayor fiabilidad diagnóstica.

Así, Kumar y cols obtuvieron distintas prevalencias al analizar retrospectivamente al mismo grupo de pacientes en dos trabajos diferentes: el 35,4% al incluir a todos los pacientes con TC torácica26 pero un 69% al limitar el estudio únicamente a los que tenían TCAR28. Por último, la prevalencia aumenta si se utilizan criterios radiológicos establecidos19-21 o incluso criterios propios, respecto a los estudios que no utilizan estos criterios. De esta forma, en el estudio ECLIPSE24, en el que se realizó cuantificación de enfisema con una TC volumétrica sin utilizar criterios diagnósticos de BQ, solo se observó una prevalencia de BQ entre el 2-8%.

Independientemente de lo anteriormente expuesto, hay dos aspectos comunes que pueden extraerse de todos estos estudios y que apoyan una asociación real entre ambas en-

61

fermedades. El primero, que la prevalencia de BQ aumenta de forma paralela a la gravedad de la EPOC, superando el 50% de los pacientes con EPOC moderada o grave, incluso el 70% en pacientes con FEV1 menor del 50%6. En segundo lugar, que el tipo de BQ que presentan estos pacientes tienen unas características especiales: son de tipo tubulares o cilíndricas, y generalmente afectan a las bases pulmonares (Fig. 1).

Por tanto, encontramos en la literatura un amplio rango de prevalencias de BQ en pacientes con EPOC, sin una causa aparente que las pueda justificar (salvo quizá la propia evolución natural de la EPOC). Incluso en las series con menor prevalencia, esta es mayor a la descrita en la población general. Es evidente que son necesarios nuevos estudios que clarifiquen la relación entre EPOC y BQ, pero para obtener datos fiables es necesario que la técnica empleada sea la TCAR, ya que por sus características morfológicas pueden pasar desapercibidas en una radiografía simple e incluso en una TC convencional. Además, se debería utilizar siempre un criterio validado y único de diagnóstico y extensión de las BQ, así como la valoración por radiólogos con experiencia en esta patología.

Bronquiectasias en déficit de alfa-1-antitripsina Mención aparte merece la relación entre EPOC por déficit de alfa-1-antitripsina (DAAT) y BQ. Algunas series iniciales detectaron BQ mediante TCAR en el 40% de los pacientes con EPOC por DAAT (32-34). Estudios posteriores35,36, como el de Parr y cols.36, obtuvieron resultados similares, ya que identificaron BQ en 70/74 casos de DAAT grave, 20 de los cuales (27%) presentaban BQ clínicamente significativas (expectoración crónica y BQ en 4 o más lóbulos). Los casos con BQ más graves tenían además enfisema más grave, aunque hubo un grupo de pacientes con scores de BQ muy altos, pero con poco enfisema. Otros estudios no han encontrado esta relación entre

Características heterogéneas de EPOC

Correlación radiológica y hallazgos clínicos

Prevalencia de BQ en la EPOC

2010

2011

2011

2011

2012

2012

2012

2013

2013

2014

Agustí24

Mtz-García6

Bafadhel25

Kumar26

Stewart27

Kumar28

Brill29

Mtz-García5

Tulek30

Gatheral31

2003-2004

Prospectivo

Retrospectivo

Prospectivo

Prospectivo

Prospectivo

Retrospectivo

Retrospectivo

Retrospectivo

Prospectivo

Prospectivo

1998-2008

2010-2012

2004-2007

ND

1998-2008

ND

1998-2008

15±25 meses

2004-2006

3 años

1999-2002

Prospectivo

Prospectivo

1996-1998

Periodo

Prospectivo

Diseño del estudio

406

80

201

100

410

3636

882

75

92

2164

188

54

110

Nº pac.

ND: no disponible. *Puntuación global de BQ=puntuación BQ/puntuación máxima BQ x 100

Significado clínico de las BQ radiológicas

Fenotipos radiológicos en la EPOC

Valor pronóstico de BQ en la EPOC

Fenotipos radiológicos de la EPOC

Compara comorbilidades y evolución en BQ y enfisema

Fenotipos radiológicos de la EPOC

Factores relacionados con las BQ en la EPOC

Factores de riesgo de P. aeruginosa en exacerbación de EPOC

2009

García-Vidal23

Correlación radiológica, marcadores inflamatorios y hallazgos clínicos

Características clínicas y radiológicas de la EPOC

Objetivo principal

2004

2000

Año

Patel4

3

O´Brien

Primer autor(ref.)

71

68,8

70,3

70

72

63,4

ND

67

71,3

63,4

72,1

69

66,5

Edad media

Tabla 2. Características de los estudios sobre prevalencia de BQ en la EPOC.

56

95

90,5

59

56

55,6

ND

77,3

99

65,3

94,7

ND

64

% varones

Global (FEV1 52%): 69%

Global: 33,8%; Moderado-grave: 40%

Moderado-grave (FEV1 49%): 57,2%

Global (FEV1 55%): 74%

Global (FEV1 52%): 69%

GOLD II: 18%; III: 24%; IV: 24%

Global: 35,4%

Global (FEV1 46%): 27%

GOLD II-IV: 57,6% FEV1 < 50%: 72,5%

Leve: 2%; moderada: 4%; grave: 8%

Moderado-grave: 52%

Moderado-grave (FEV1 38%): 50%

Global: 27% Moderado-grave: 42%

Prevalencia de BQ según gravedad de la EPOC

0-5 puntos

Bhalla8

Naidich6

Smith7

0-5 puntos

ND

ND

Naidich6

Naidich6

ND

Naidich6

Smith7 (0-24 puntos)

Naidich 6

Criterios diagnósticos

Leve: 40%; medio: 29%; moderado: 22%; grave: 8%,

ND

Cilíndricas: 87%; solo lóbulos inferiores: 80,9%

Puntuación mayor de BQ en lóbulos inferiores

Leve: 20%; medio: 28%; moderado: 15%; grave: 8%,

ND

Leve: 88%; cilíndricas: 67%

ND

Cilíndricas: 90,6%; císticas: 18,9%; solo lóbulos inferiores: 6,4%

ND

Puntuación global de BQ* 11,1-22: > 20% 28-44: > 44: < 10%

Puntuación media: 3 (2-14); LSD-LSI: 29,6%; LM-língula: 29,6%; LID-LII: 66,7%

Tubular: 72%; císticas: 15,5%; varicosas: 12,5%

Tipo de BQ y gravedad radiológica

62 D. de la Rosa Carrillo, P. Martínez Olondris

¿EPOC con bronquiectasias o bronquiectasias por EPOC?

63

Figura 1. Cortes de TCAR torácica de los lóbulos inferiores de un paciente con EPOC y BQ. Pueden observarse pequeñas BQ cilíndricas bilaterales, así como zonas de enfisema.

BQ y el DAAT37,38. Cuvelier y cols.38 determinaron la presencia de alelos AAT en pacientes con BQ y en donantes sanos, y no encontraron diferencias significativas, excepto en aquellos que tenían tanto enfisema como BQ, donde había más alelos anormales. Concluyeron que en estos pacientes las BQ eran probablemente una consecuencia del enfisema. Dada la escasez de datos y de estudios longitudinales, desconocemos si hay una vía común que contribuye tanto a la formación de enfisema como a la de BQ en pacientes con DAAT, o si el enfisema predispone a BQ. REPERCUSIÓN CLÍNICA DE LA COEXISTENCIA ENTRE EPOC Y BRONQUIECTASIAS Si bien se acepta de forma casi unánime que existe una prevalencia mayor de la esperada de BQ en pacientes con EPOC, existe escasa

información sobre cuál es el impacto de una enfermedad sobre la otra. Algunos autores han demostrado que la presencia de EPOC en series de pacientes primariamente diagnosticados de BQ produce un incremento significativo de su mortalidad. Así, Goeminne y cols.39, en un estudio reciente con 245 pacientes con BQ no debidas a fibrosis quística, seguidos durante una mediana de 5,1 años, observaron una mortalidad del 22% y que la presencia de EPOC incrementaba el riesgo de muerte en 2,12 veces.

En la serie de Keistinen y cols.40 la muerte en pacientes con BQ aumentaba 1,31 veces cuando se realizaba además el diagnóstico de EPOC. Existe algo más de información sobre esta relación en sentido contrario. Así, en series de pacientes con EPOC la presencia de BQ se ha relacionado con una mayor probabilidad de neumonía, colonización bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa, aislamiento de micobacterias atípicas, hospitalizaciones más prolongadas e incremento de la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos3-6,31. El estudio

64

D. de la Rosa Carrillo, P. Martínez Olondris

publicado en 2013 por Martínez-García y cols.5 evidenció que además condicionan un mayor riesgo de mortalidad. En dicho estudio, sobre 201 pacientes con EPOC moderada-grave, se observaron 51 muertes durante el seguimiento de 48 meses. La presencia de BQ se asoció a una EPOC con mayor inflamación sistémica, peor función pulmonar, más producción y purulencia de esputo y mayor número de agudizaciones. En el análisis multivariado, la presencia de BQ se asoció de forma significativa e independiente a mayor mortalidad (HR 2,54, IC95% 1,16-5,56; p=0,02). En un estudio posterior de Gatheral y cols.31, realizado sobre 406 pacientes con EPOC a los que se les había hecho una TC torácica, y que ingresaban por primera vez por exacerbación, también encontraron una menor supervivencia en aquellos que tenían BQ respecto a los que no las tenían (2,6 vs. 3,8 años; p=0,046). ¿EXISTE UNA RELACIÓN DE CAUSALIDAD ENTRE EPOC Y BRONQUIECTASIAS? A pesar de que la EPOC aparece en muchos de los listados de etiologías de BQ, ningún estudio ha demostrado hasta la fecha una relación de causalidad. Existen indicios ya comentados previamente, como el incremento de la prevalencia de BQ a mayor gravedad de la EPOC y una determinada morfología de esas BQ, pero no existen evidencias científicas sobre una posible relación fisiopatológica. A este respecto, se han originado en los últimos años dos corrientes de opinión, por un lado los que defienden que las BQ son únicamente una comorbilidad de la EPOC y, por otro, los que sostienen que la propia evolución natural de la EPOC condiciona la aparición de BQ en muchos pacientes, probablemente con algún tipo de predisposición.

Los primeros consideran que es posible que pacientes individuales presenten simultánea-

mente criterios funcionales de EPOC y criterios radiológicos de BQ, lo que conceptualmente podría interpretarse tanto como una comorbilidad como de un síndrome de superposición entre ambas patologías. Sin embargo, la falta de pruebas impide que en la actualidad se pueda asegurar que es la EPOC la causante de las BQ. Este solapamiento, denominado BCOS (Bronchiectasis COPD Overlap Syndrome), es un fenotipo clínico cuya prevalencia variará en función de las prevalencias respectivas de EPOC y BQ en la población estudiada41,42.

Por otro lado, los que consideran que la EPOC es la causa de este tipo de BQ, defienden un posible mecanismo fisiopatológico que se basa en la intersección entre las hipótesis fisiopatológicas de fall and rise de la EPOC43 y del círculo vicioso de Cole de las BQ44 (Fig. 2). En un paciente con EPOC, si tras una primoinfección por un MPP no se logra su erradicación con un tratamiento antibiótico, puede establecerse una infección bronquial crónica. Esta situación es más factible en pacientes graves, con una mayor alteración de los mecanismos de defensa mucociliar. Esta infección bronquial crónica desencadenaría una inflamación bronquial persistente y ambas dañarían progresivamente la pared bronquial como consecuencia de las enzimas proteolíticas bacterianas y diversos mediadores inflamatorios, dando lugar a la formación de BQ. La disminución de la actividad de muchos antimicrobianos como consecuencia de la infección bronquial crónica y de las BQ, haría mucho más difícil la erradicación de los MPP, con lo que, tanto la infección como la inflamación bronquial se cronificarían, dando lugar a un aumento de la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones del paciente con EPOC4,31.

Para poder confirmar esta posible relación de causalidad entre EPOC y BQ, deberían llevarse a cabo estudios longitudinales a largo plazo en cohortes de pacientes con EPOC, repitiendo la realización de TCAR torácicas tras varios años. La aparición de BQ en localizaciones donde no las hubiera con anterioridad, sin enfermedades intercurrentes que las

¿EPOC con bronquiectasias o bronquiectasias por EPOC?

65

EPOC moderada-grave

Nueva infección bacteriana

↑ Inflamación bronquial

Intensidad de los síntomas

Carga bacteriana

Colonización

Agudización

Inflamación bronquial persistente Infección persistente

Respuesta inmune + Antibióticos

Erradicación

Lesión pared bronquial Bronquiectasias Lesión escalera mucociliar

Productos líticos bacterianos

Productos enzimáticos inflamatorios

No erradicación

Teoría fall and rise de la colonización/infección crónica en la EPOC

Círculo vicioso de Cole para la formación de bronquiectasias

Figura 2. Hipótesis fisiopatológica que explicaría una posible relación de causalidad entre EPOC y BQ.

provocaran, permitiría un acercamiento a esta relación de causalidad. Otras investigaciones deberían ir dirigidas a estudiar los mecanismos fisiopatológicos que relacionan ambas enfermedades, evaluando marcadores inflamatorios en pacientes con o sin BQ, así como el papel de la carga bacteriana y las agudizaciones sobre la microbiota de la vía aérea. Por último, futuros estudios genéticos podrían permitir identificar alelos relacionados con una mayor susceptibilidad a las infecciones, con una peor respuesta proteasa/antiproteasa o con una menor respuesta a los antibióticos, lo que permitiría definir un genotipo responsable del fenotipo de pacientes con EPOC y BQ.

ASPECTOS TERAPÉUTICOS EN PACIENTES CON EPOC Y BRONQUIECTASIAS Estos pacientes precisan de un tratamiento especial, ya que se deben tratar tanto la EPOC como las BQ, y sobre todo la infección bronquial crónica por MPP. Hay que tener en cuenta que los tratamientos habituales difieren en su uso clínico y en la evidencia científica que lo apoya para cada una de estas enfermedades (Tabla 3). Por ello, el tratamiento debe ser individualizado y estrechamente monitorizado. Lo lógico es tratar precozmente ambas entidades,

66

D. de la Rosa Carrillo, P. Martínez Olondris

Tabla 3. Evidencia científica cualitativa acerca del efecto de diferentes tratamientos en pacientes con EPOC o bronquiectasias no debidas a fibrosis quística.

Tratamiento

EPOC

BQ

LABA

+++

UC

SABA

+++

UC

LAMA

+++

UC

Teofilinas

++

SUC

Roflumilast

++

SUC

Macrólidos

+

+++

Antibióticos sistémicos cíclicos para infección bronquial crónica

+

++

Antibióticos Inhalados

SUC

++

Esteroides inhalados

+++

+

LABA: Beta-agonistas de acción larga; SABA: Betaagonistas de acción corta; LAMA: Anticolinérgicos de acción larga; UC: UC: Uso clínico con poca / nula evidencia científica; SUC: Sin uso clínico; +: Evidencia científica escasa; ++: Evidencia científica moderada; +++: Evidencia científica importante.

haciendo especial énfasis en el control de la infección bronquial crónica por P. aeruginosa y de las agudizaciones de repetición.

Tratamiento en fase de estabilidad El uso de broncodilatadores para la obstrucción al flujo aéreo no supone problema, dadas su eficacia y seguridad ampliamente demostradas en EPOC, aunque en BQ apenas existen estudios. Más controvertido es el uso de corticoides inhalados ya que, a pesar de su extendida utilización, deberían usarse con cautela en pacientes con colonización bronquial crónica por MPP, dado su carácter inmunosupresor. Ya hace años que se ha demostrado la eficacia de los macrólidos en pacientes con BQ45 y recientemente también se ha demostrado en la EPOC46. Por ello, pueden ser útiles a largo plazo en pacientes

con ambas enfermedades, probablemente con un umbral inferior al empleado para pacientes con EPOC sin BQ. En cuanto a la administración de antibióticos a largo plazo, hay pocos estudios en EPOC, destacando el estudio PULSE46, que demostró que tandas mensuales de moxifloxacino redujeron las agudizaciones en pacientes con EPOC con expectoración crónica purulenta (no se valoró la existencia de BQ). En pacientes con BQ se recomiendan antibióticos a largo plazo si existen múltiples agudizaciones y colonización bronquial crónica por P. aeruginosa.

Deben ser administrados de forma inhalada si hay intolerancia o resistencia a los antibióticos orales47. Por tanto, es razonable que pacientes con EPOC, BQ e infección bronquial crónica por P. aeruginosa se puedan beneficiar de estos tratamientos, a la espera de estudios clínicos que confirmen su eficacia. Por último, hay que tener en cuenta que en casos con infección bronquial crónica, determinados tratamientos deben ser evitados, como la colocación de válvulas endobronquiales para tratar el enfisema o la realización de un trasplante unipulmonar.

Tratamiento de la agudización Existe escasa literatura sobre el tratamiento idóneo de las agudizaciones de pacientes con EPOC y BQ. Una aproximación lógica sería tratar la agudización de la EPOC de la forma establecida en las guías22, añadiendo además un antibiótico empírico más precozmente que en pacientes con EPOC sin BQ. La elección del antibiótico debe ir guiada por la posibilidad de colonización bronquial por P. aeruginosa, a la espera del cultivo de esputo, que siempre debería solicitarse. En agudizaciones leves una quinolona vía oral puede ser suficiente, y si no hay sospecha de colonización por este germen, el tratamiento será similar al estándar de una agudización de la EPOC, aunque de mayor duración (aproximadamente 14 días). En agudizaciones graves, debido al daño estructural de la vía aérea, al acúmulo de moco espeso y a las peculiaridades de P. aeruginosa (resistencia a antimicrobianos, crecimiento en biofilms), los

¿EPOC con bronquiectasias o bronquiectasias por EPOC?

antibióticos deberían administrarse combinados, vía endovenosa, a dosis elevadas y durante un largo periodo de tiempo (entre 14-21 días).

La reducción en la purulencia del esputo es el parámetro que mejor marca la duración idónea del tratamiento.

Los futuros estudios en relación al tratamiento de pacientes con EPOC y BQ deberían determinar la eficacia de los diversos antibióticos, sus posologías más adecuadas, estudiar su administración inhalada, establecer el papel de los macrólidos, valorar la utilización de diferentes moléculas antiinflamatorias (inhibidores de la fosfodiesterasa-4) y mucolíticas (manitol, suero salino hipertónico). Además, será fundamental en los próximos años determinar el impacto de estas opciones terapéuticas sobre la reducción de las exacerbaciones.

CONCLUSIONES En una época en que gran parte de la investigación clínica en EPOC se centra en la definición de fenotipos clínicos, parece evidente que la asociación entre EPOC y BQ podría considerarse uno de ellos, ya que se condiciona una enfermedad más grave, con más exacerbaciones y peor pronóstico. Sin embargo, la evidencia científica disponible hasta el momento es escasa y con metodologías muy dispares, por lo que no es posible establecer con certeza la prevalencia de BQ en pacientes con EPOC. Aun así, la mayoría de estudios coinciden en una presentación radiológica común de las BQ en los pacientes con EPOC (cilíndricas, basales y sin causa conocida). La hipótesis fisiopatológica más plausible, que explicaría una posible relación de causalidad entre ambas enfermedades, se basa en la infección bronquial crónica de pacientes con EPOC, que activaría un círculo vicioso inflamación-infección-destrucción progresiva de la pared bronquial, lo que condicionaría el desarrollo progresivo de BQ. La presencia de BQ es fácilmente diagnosticable mediante una

67

TCAR torácica, por lo que su detección precoz es posible y además podría ser importante, ya que realizar un abordaje terapéutico especial en fases iniciales podría mejorar el pronóstico de los pacientes. Ante esta situación, la investigación científica debe centrarse en confirmar si existe una relación de causalidad entre ambas enfermedades y en el manejo más adecuado de este grupo especial de pacientes.

BIBLIOGRAFÍA 1. Han MK, Agustí A, Calverley PM, Celli BR, Criner G, Curtis JL. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes. The future of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 598-604.

2. Quint JK, Millett ER, Joshi M, et al. Changes in the incidence, prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004 to 2013: a population-based cohort study. Eur Respir J. 2016; 47: 186-93.

3. O’Brien C, Guest PJ, Hill SL, et al. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax. 2000; 55: 63542.

4. Patel IS, Seemungal TA, Wilks M, et al. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax. 2002; 57: 759-64.

5. Martínez-García MA, de la Rosa Carrillo D, Soler-Cataluña JJ, et al. Prognostic value of bronchiectasis in patients with moderate-tosevere chronic obstructive pulmonary disease.

Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 82331.

6. Martínez-García MÁ, Soler-Cataluña JJ, Donat Sanz Y, et al. Factors associated with bronchiectasis in patients with COPD. Chest. 2011; 140: 1130-7.

7. Shirtcliffe P, Weatherall M, Marsh S, et al.

COPD prevalence in a random population survey: a matter of definition. Eur Respir J. 2007; 30: 232-9.

8. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al.

International variation in the prevalence of COPD (the BOLD study): a population-based prevalence study. Lancet. 2007; 370: 741-50.

68

D. de la Rosa Carrillo, P. Martínez Olondris

9. Tatsumi K. Epidemiological survey of chronic obstructive pulmonary disease in Japan. Respirology. 2001; (6 Suppl): S27-S33.

10. Shahab L, Jarvis MJ, Britton J, West R. Prevalence, diagnosis, and relation to tobacco dependence of chronic obstructive pulmonary disease in a nationally representative population sample.

Thorax. 2006; 61: 1043-7.

11. Hill K, Goldstein RS, Guyatt GH, et al. Prevalence and underdiagnosis of chronic obstructive pulmonary disease among patients at risk in primary care. CMAJ. 2010; 182: 673-8.

12. Ohar JA, Sadeghnejad A, Meyers DA, Donohue JF, Bleecker ER. Do symptoms predict COPD in smokers? Chest. 2010; 137: 1345-53.

13. Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, et al.

Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009; 64: 863-8.

14. Centers for Disease Control and Prevention.

Chronic pulmonary obstructive disease among adults - United States 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012; 61: 938-42.

15. Scarlett EP. Bronchiectasis (A review). Can Med Assoc J. 1946; 54: 275-83.

16. Barker AF, Bardana EJ Jr. Bronchiectasis: update of an orphan disease. Am Rev Respir Dis. 1988; 137: 969-78.

17. Zengli W. Bronchiectasis: still a problem. Chin Med J. 2014; 127: 157-72.

18. O’Donnell AE. Bronchiectasis. Chest. 2008; 134: 815-23.

19. Naidich DP, McCauley DI, Khouri NF, Stitik FP, Siegelman SS. Computed tomography of bronchiectasis. J Comput Assist Tomogr. 1982; 6: 437-44.

20. Smith IE, Jurriaans E, Diederich S, et al. Chronic sputum production: correlations between clinical features and findings on high resolution computed tomographic scanning of the chest.

Thorax 1996; 51: 914-8.

21. Bhalla M, Turcios N, Aponte V, et al. Cystic fibrosis: scoring system with thin-section CT. Radiology. 1991; 179: 783-8.

22. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2014. Disponible en: http: //www.goldcopd. org [consultado 25 Ene 2015].

23. Garcia-Vidal C, Almagro P, Romani V, et al.

Pseudomonas aeruginosa in patients hospitalised

for COPD exacerbation: a prospective study.

Eur Respir J. 2009; 34: 1072-8.

24. Agustí A, Calverley PM, Celli B, et al. Evaluation of COPD longitudinally to identify predictive surrogate endpoints (ECLIPSE) investigators.

Characterization of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010; 11: 122-36.

25. Bafadhel M, Umar I, Gupta S, et al. The role of CT scanning in multidimensional phenotyping of COPD. Chest. 2011; 140: 634-42.

26. Kumar N, Pasha N, Sansom B, Baker EH. Prevalence, Co-morbidities and outcomes of bronchiectasis and emphysema in people with COPD requiring hospitalization for exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183: A2996.

27. Stewart JI, Maselli DJ, Anzueto A, et al. Clinical impact of CT radiological feature of bronchiectasis in the COPDGene cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185: A3656.

28. Kumar N, Lai D, Sansom B, Nair A, Vhalos I, Baker EH. Relative impact of emphysema, bronchial wall thickening and bronchiectasis severity on lung function, infection and outcomes in COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185: A6621.

29. Brill SE, Sikka S, Miller CE, Ghali A, Hare S and Vancheeswaran R. Prevalence of bronchiectasis in COPD patients in a general respiratory clinic. Thorax. 2012 67: A159-60.

30. Tulek B, Kivrak AS, Ozbek S, Kanat F, Suerdem M. Phenotyping of chronic obstructive pulmonary disease using the modified Bhalla scoring system for high-resolution computed tomography. Can Respir J. 2013; 20: 91-6.

31. Gatheral T, Kumar N, Sansom B, et al. COPDrelated bronchiectasis; independent impact on disease course and outcomes. COPD. 2014; 11: 605-14.

32. Guest PJ, Hansell DM. High resolution computed tomography (HRCT) in emphysema associated with alpha-1-antitrypsin deficiency.

Clin Radiol. 1992; 45: 260-6.

33. Shin MS, Ho KJ. Bronchiectasis in patients with alpha 1-antitrypsin deficiency. A rare occurrence? Chest. 1993; 104: 1384-6.

34. King MA, Stone JA, Diaz PT, et al. Alpha 1-antitrypsin deficiency: evaluation of bronchiectasis with CT. Radiology. 1996; 199: 137-41.

35. McMahon MA, O’Mahony MJ, O’Neill SJ, et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency and computed

¿EPOC con bronquiectasias o bronquiectasias por EPOC?

tomography findings. J Comput Assist Tomogr.

2005; 29: 549-53.

36. Parr DG, Guest PG, Reynolds JH, et al. Prevalence and impact of bronchiectasis in alpha1antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 1215-21.

37. Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1277-84.

38. Cuvelier A, Muir JF, Hellot MF, et al. Distribution of alpha-antitrypsin alleles in patients with bronchiectasis. Chest. 2000; 117: 415-9.

39. Goeminne PC, Nawrot TS, Ruttens D, et al.

Mortality in non-cystic fibrosis bronchiectasis: a prospective cohort analysis. Respir Med. 2014; 108: 287-96.

40. Keistinen T, Säynäjäkangas O, Tuuponen T, et al. Bronchiectasis: an orphan disease with a poorly-understood prognosis. Eur Respir J. 1997; 10: 2784-7.

41. Hurst JR, Elborn JS, Anthony De Soyza A. COPD-bronchiectasis overlap syndrome. Eur Respir J. 2015; 45: 310-3

69

42. Blasi F, Chalmers JD, Aliberti S. COPD and Bronchiectasis: Phenotipe, Endotype or Comorbidity? COPD. 2014; 11: 603-4.

43. Miravitlles M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: when are bacteria important? Eur Respir J 2002; 20(Suppl. 36): 9s-19s.

44. Cole PJ. Inflammation: a two-edged sword –the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis Suppl.

1986; 147: 6-15.

45. Haworth CS, Bilton D, Elborn JS. Long-term macrolide maintenance therapy in non-CF bronchiectasis: evidence and questions. Respir Med. 2014; 108: 1397-408.

46. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al.

Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011; 365: 689-98.

47. Sethi S, Jones PW, Theron MS, et al. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A randomized controlled trial. Respir Res. 2010; 11: 10.

48. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, et al. Diagnosis and treatment of bronchiectasis. Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery.

Arch Bronconeumol. 2008; 44: 629-40.

Valorando la gravedad y el pronóstico de las bronquiectasias

6

M. García Clemente, A. Pando Sandoval, M. Iscar Urrutia

INTRODUCCIÓN Las bronquiectasias no debidas a fibrosis quística (BQ no-FQ) son una patología crónica, caracterizada por un daño estructural bronquial que conduce a una infección persistente en la vía aérea y exacerbaciones. La destrucción progresiva de la pared bronquial da lugar a la dilatación de la misma, como consecuencia del círculo vicioso patogénico compuesto por colonización/infección, inflamación crónica y destrucción del sistema mucociliar de defensa de la vía aérea1. La enfermedad afecta a grupos heterogéneos de pacientes, con diferentes etiologías y en los últimos años ha sufrido importantes cambios epidemiológicos, lo que dificulta el análisis del pronóstico, la gravedad y la evolución de la misma.

La incidencia y prevalencia de la enfermedad han aumentado de forma importante en las últimas décadas, debido a la utilización de herramientas diagnósticas mucho más potentes como la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), la longevidad de la población y la cronificación de enfermedades relacionadas con el desarrollo de BQ. De esta manera se ha puesto de manifiesto que las BQ son mucho más frecuentes de lo que se creía previamente, observándose en muchos pacientes pequeñas bronquiectasias cilíndricas que son capaces de modificar el pronóstico de las enfermedades que

Figura 1. Bronquiectasias quísticas.

las generan2-4. En datos publicados recientemente en el Reino Unido la prevalencia de las BQ ha pasado desde el año 2004 al año 2013, de 350,5/100.000 a 566,1/100.000 sujetos en mujeres y de 30,2/100.000 a 485,5/100.000 sujetos en hombres5.

El espectro clínico de la enfermedad también ha sufrido cambios y hemos pasado de ver pacientes con grandes bronquiectasias quísticas que conllevaban mala calidad de vida y mal pronóstico, a un grupo heterogéneo de pacientes, algunos de ellos con bronquiectasias quísticas graves (Fig. 1), pero en muchos casos con estadios más leves de la enfermedad con mucho mejor pronóstico. Este depende de la extensión de las lesiones, la enfermedad subyacente que 71

72

M. García Clemente, A. Pando Sandoval, M. Iscar Urrutia

las genera, la repercusión en la función pulmonar, la colonización bacteriana y la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones. Las opciones terapéuticas también han modificado de manera importante el panorama de la enfermedad, de forma que un diagnóstico en fases más iniciales y un control y tratamiento más exhaustivo en unidades especializadas, han permitido una mejoría en la evolución y pronóstico de la enfermedad6,7.

En este capítulo intentaremos realizar una aproximación a cómo valorar la gravedad de las bronquiectasias y analizar el pronóstico y evolución de las mismas. ¿POR QUÉ ES NECESARIO DEFINIR LA GRAVEDAD DE LAS BRONQUIECTASIAS? La enfermedad ha sufrido importantes cambios no solo epidemiológicos, sino también clínicos y evolutivos. Nos encontramos en el momento actual ante una gran cantidad de pacientes, con diferentes grados de gravedad y con distintas enfermedades de base y comorbilidades asociadas. El aumento en el número de diagnósticos y su aparición en enfermedades en las que previamente no se conocía su asociación, ha aumentado la dimensión de la enfermedad, no solo por el deterioro que ellas mismas generan en la calidad de vida del paciente, sino por la repercusión que tienen sobre la enfermedad de base1,6.

Nos encontramos, por tanto, ante una enfermedad muy frecuente, muy heterogénea y que afecta de forma variable a las personas que la padecen. Por otra parte, su tratamiento también ha cambiado de forma importante. La aplicación de la terapia nebulizada en estos pacientes y en especial los agentes mucoactivos y antibióticos nebulizados, han logrado producir cambios importantes en la calidad de vida, el pronóstico y la evolución de la enfermedad, por lo que es importante analizar la gravedad, con el fin de estratificar a los pacientes en grupos

de riesgo y valorar la terapéutica más apropiada en función de la gravedad de la enfermedad. ¿CÓMO MEDIR LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD? De forma general hemos dejado de medir la gravedad de una enfermedad por una única variable y hemos dado paso a una valoración multidimensional. En el caso de enfermedades respiratorias como la EPOC, sabemos que el FEV1 por sí solo no puede medir la gravedad de la enfermedad y utilizamos el índice BODE y lo mismo ocurre con la utilización de la escala de Fine o el CURB65 en pacientes con neumonía. En el caso de las bronquiectasias nos encontramos ante la misma situación.

Si bien clásicamente disponíamos de la clasificación morfológica de Reid que diferenciaba BQ cilíndricas, varicosas y quísticas, cuando hablamos de gravedad en el momento actual, entendemos que esta clasificación es insuficiente ya que existen pacientes con clínica y alteración funcional importante que condiciona mala calidad de vida, pero con una enfermedad poco extensa desde el punto de vista morfológico y pacientes que presentan un daño morfológico importante con escasa repercusión clínica y funcional. De esta manera, parece claro que aunque el tipo de bronquiectasias y la extensión, la etiología de las mismas y la comorbilidad asociada, el deterioro de la función pulmonar, la inflamación sistémica y bronquial, la evolución microbiológica y la sintomatología son importantes, por sí solas no consiguen medir de forma global la gravedad del paciente, aunque posiblemente todas ellas participan en mayor o menor grado de lo que llamamos gravedad de la enfermedad.

Definir la gravedad de las bronquiectasias implica tener en cuenta varios factores que incluyen mortalidad, ingresos hospitalarios, frecuencia de exacerbaciones, calidad de vida y función pulmonar. Para conocer y valorar dicha

73

Valorando la gravedad y el pronóstico de las bronquiectasias

gravedad, por lo tanto, deberemos utilizar herramientas que nos permitan medirla de forma objetiva, mediante escalas multidimensionales que utilizan una puntuación ponderada de las variables que se consideran más importantes en términos de morbimortalidad futura y, por otra parte, debemos conocer la repercusión clínica que la enfermedad tiene sobre un determinado individuo debiendo valorar esto mediante las escalas de calidad de vida8.

Escalas multidimensionales En el año 2014 se han publicado dos escalas para la valoración de la gravedad de las bronquiectasias: la escala FACED9 y la escala Bronchiectasis severity index (BSI)10.

Ambas escalas utilizan varios marcadores de gravedad de la enfermedad, con el fin de integrar la naturaleza compleja y heterogénea de la enfermedad y fueron ambas validadas en una cohorte amplia de pacientes. La escala FACED valoró mortalidad a 5 años y la escala BSI a 4 años. Todos los factores identificados como predictores significativos de mortalidad y utilizados para crear la escala FACED [FEV1, edad, infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa (PA), extensión de las bonquiectasias y el grado de disnea según la escala MRC] fueron también identificados como significativos en el BSI, escala que también añade índice de masa corporal (IMC), colonización por otras bacterias diferentes a PA y hospitalización previa y exacerbaciones, como variables predictoras, dado que en esta última escala no solo se valoró predecir mortalidad, sino también exacerbaciones y hospitalizaciones11.

Escala FACED La primera escala multidimensional para valoración de la gravedad en pacientes con BQ no-FQ fue la escala FACED (Tabla 1), publicada en el año 20149. La escala fue construida y validada en una cohorte de 819 pacientes, habiendo participado 7 hospitales españoles con unidades especializadas en BQ. Los pacientes se asignaron de forma aleatoria a la cohorte de

Tabla 1. Escala multidimensional FACED9.

Variable

Valor

Puntos

F: FEV1

≥ 50% < 50%

0 2

A: Edad

< 70 años ≥ 70 años

0 2

C: Colonización crónica por P. aeruginosa

No Sí

0 1

E: Extensión (Nº de lóbulos)

1-2 lóbulos > 2 lóbulos

0 1

D: Disnea (MMRC)

0-II III-IV

0 1

Rango: 0-7 puntos Puntuación 0-2: BQ leves Puntuación 3-4: BQ moderadas Puntuación 5-7: BQ graves

construcción (397 pacientes) y cohorte de validación (422 pacientes). La escala se construyó según datos de mortalidad por cualquier causa a los 5 años del diagnóstico de la enfermedad, si bien posteriormente se validó para un resultado final de muerte de origen respiratorio. Tras realizar un análisis estadístico, se construyó una escala fácil de manejar.

La escala está compuesta de 5 variables y 10 ítems, siendo datos de fácil obtención y que se necesitan en el manejo de todo paciente con bronquiectasias. Estas variables fueron obtenidas en un máximo de 6 meses desde el diagnóstico inicial de BQ con el fin de evitar en lo posible la interferencia de los diferentes tratamientos. Las 5 variables fueron dicotomizadas denominándose la puntuación FACED por las iniciales en inglés de las cinco variables que la componen.

• FEV1 (F): – Puntuación 0 (FEV1 ≥ 50%) – Puntuación 2 (FEV1 < 50%) • Edad (A): – Puntuación 0 (Edad < 70 años) – Puntuación 2 (Edad ≥ 70 años)

74

M. García Clemente, A. Pando Sandoval, M. Iscar Urrutia

Cohorte construcción (n= 397)

Cohorte validación (n= 422)

1,0

1,0 0-2

0,8 3-5

0,6 0,4

6-7

0,2

Supervivencia acumulada

Supervivencia acumulada

0-2 0,8

3-5 0,6 0,4

6-7

0,2

Log-rank test > 0,0001

Log-rank test > 0,0001

0

0 0

10

20 30 40 Seguimiento (meses) Puntuación: 0-2 puntos BQ leves (n= 483) Mortalidad: 4,3%

50

60

0

Puntuación: 3-4 puntos BQ moderadas (n= 132) Mortalidad: 25%

10

20 30 40 Seguimiento (meses)

50

60

Puntuación: 5-7 puntos BQ leves (n= 211) Mortalidad: 68%

Figura 2. Curvas de supervivencia en la cohorte de construcción y de validación de la escala FACED9.

• Colonización broquial crónica por Pseudomonas aeruginosa (C): – Puntuación 0: No colonización – Puntuación 1: Colonización • Extensión radiológica (Nº lóbulos) (E): – Puntuación 0: 1-2 lóbulos – Puntuación 1: Más de 2 lóbulos • Disnea según escala MMRC (D): – Puntuación 0: I-II – Puntuación 1: III-IV De las 5 variables utilizadas en la escala, la edad y el valor de FEV1 presentaron un mayor poder predictivo de mortalidad. Varios estudios de pacientes con BQ no-FQ han demostrado la relación entre ambas variables y un aumento de la mortalidad12,13.

La escala FACED demostró muy buena capacidad predictiva de mortalidad a los 5 años del diagnóstico, por cualquier causa, con un área bajo la curva ROC (AUC-ROC) (0,87 [0,82-0,91]) y por causas respiratorias (AUCROC 0,85 [0,82-0,89]), siendo similares los datos en la cohorte de validación (AUC-ROC 0,83 [0,78-0,98]).

En la valoración final de esta escala, a mayor puntuación, mayor gravedad de las bronquiec-

tasias. Se establecieron tres grupo de gravedad en función de la puntuación: grupo 1 (0-2 puntos), grupo 2 (3-4 puntos) y grupo 3 (5-7 puntos) con una clara diferencia en la mortalidad según las curvas de supervivencia. Se pudieron dividir los pacientes de forma arbitraria en BQ leves (mortalidad 4,3%), moderadas (mortalidad 24,7%) y graves (mortalidad 68,8%) siendo confirmados estos datos también en la cohorte de validación (Fig. 2).

Escala Bronchiectasis Severity Index (BSI) La escala BSI fue publicada en el año 2014 por un grupo europeo de Reino Unido, Bélgica e Italia10. Se siguió una metodología muy semejante a la propuesta por el grupo español para el desarrollo de la escala FACED, valorándose en esta escala no solo mortalidad, sino también el riesgo de exacerbaciones y hospitalizaciones. La construcción de la escala se realizó con una cohorte prospectiva de 602 pacientes, de los cuales la mayor parte eran de etiología post-infecciosa o idiopáticas, con seguimiento durante 4 años.

Fallecieron 62 pacientes (10,2%). Posteriormente se realizó una validación externa de los resultados en cinco cohortes internacionales de

75

Valorando la gravedad y el pronóstico de las bronquiectasias

los países que participaron en la construcción de la escala, realizándose en total el estudio en 1.310 pacientes. Se incluyen 9 variables, con un total de 26 ítems, por lo que su complejidad es superior a la escala FACED. Las variables utilizadas son las mismas que las de la escala FACED a las que se añade el IMC, las hospitalizaciones en los dos años previos, las exacerbaciones en el año previo y la colonización por otros gérmenes diferentes a Pseudomonas aeruginosa (PA).

Finalmente, se estableció una clasificación en tres grupos: BQ leves (0-4 puntos), moderadas (5-8 puntos) y graves (9 o más puntos) sobre un total de 26 puntos (Tabla 2).

El BSI predijo mortalidad y hospitalización. Los factores de riesgo independientes para hospitalización fueron ingresos previos, índice de disnea según MRC ≥ 4, FEV1 < 30%, colonización por PA, colonización por otros microorganismos patogénicos y afectación de 3 o más lóbulos en la TCAR de tórax. Los factores predictores independientes de mortalidad fueron edad, FEV1, IMC bajo, hospitalización previa y tres o más exacerbaciones en el año previo al estudio.

El AUC para mortalidad fue de 0,80 (IC 95% [0,74-0,86]) y el AUC para hospitalización fue de 0,88 (IC 95% [0,84-0,91]). En las cohortes de validación el AUC para mortalidad varió entre 0,81 y 0,84 y para hospitalización entre 0,80 y 0,88. Hubo una clara diferencia en la frecuencia de exacerbaciones y calidad de vida entre los pacientes clasificados como leves, moderados y graves según la puntuación de BSI (p< 0,0001) en todas las comparaciones (Fig. 3).

Comparación entre la escala FACED y la escala BSI Recientemente se ha publicado, en el año 2015, un trabajo del Hospital Royal Brompton en el que se realiza una comparación entre ambas escalas14. Se utilizó para ello una cohorte de 91 pacientes incluidos en el año 1994 inicialmente para validación del SGRQ (St. George´s Respiratory Questionnaire) en bronquiectasias y para estudio de factores pronósticos12. En este

tabla 2. Escala multidimensional Bronchiectasis Severity Index (BSI)10.

Variable

Valor

Puntos

Edad

< 50 años 50-59 años 70-79 años > 80 años

0 1 4 6

IMC

< 18,5 ≥ 18,5

2 0

FEV1

< 80% 50-80% 30-49% < 30%

0 1 2 3

Ingreso en los dos años previos

No Sí

0 5

Exacerbaciones año previo

0-2 ≥3

0 2

Disnea (MRC)

1-3 4 5

0 2 3

Colonización por P. aeruginosa

No Sí

0 3

Colonización otros gérmenes

No Sí

0 1

Extensión (> 3 lób. o BQ quística)

No Sí

0 1

Puntuación 0-4: BQ leves Puntuación 5-8: BQ moderadas Puntuación ≥ 9: BQ graves

estudio, además de realizar las puntuaciones de ambas escalas, los pacientes fueron categorizados como leves (BSI ≤ 4, FACED ≤ 2), moderados (BSI 5-8, FACED 3-4) y graves (BSI ≥ 9, FACED ≥ 5). Se realizó la valoración final en 74 pacientes que fueron seguidos durante una media de 18,8 años (18,3-19,1). Fallecieron 26 pacientes durante el periodo de estudio (35%).

Se observó una asociación significativa entre la clasificación de gravedad de ambas escalas (p=0,021). Las curvas de supervivencia de la cohorte según FACED y BSI en el periodo de estudio se muestran en la figura 4.

76

M. García Clemente, A. Pando Sandoval, M. Iscar Urrutia

60

Cohorte derivación

0-4 5-8 9 o más

1 Sensibilidad

% tasa de eventos

80

40 20

0,4

Mortalidad (AUC 0,80) Admisiones hospital. (AUC 0,88) Línea referencia (AUC 0,5)

0 Mortalidad

Admisiones hospitalarias

0

5

0,25

0,50 0,75 Especificidad

1

80 St. George’s Respiratory Questionnaire

Exacerbaciones/año

0,6

0,2

0

4 3 2 1 0

0,8

0-4

5-8

9 o más

Escala Bronchiectasis Severity Index

60 40 20 0

0-4

5-8

9 o más

Escala Bronchiectasis Severity Index

Figura 3. Predicción de mortalidad, ingresos hospitalarios, exacerbaciones y calida de vida en los diferentes grupos del BSI. Todas las comparaciones fueron estadísticamente significativas (p< 0,0001)10.

En el análisis de mortalidad, esta fue significativamente superior en el grupo moderado y grave de FACED con respecto al grupo leve, mientras en BSI el grupo grave tuvo una mortalidad significativamente superior al grupo leve pero no al moderado.

El AUC para mortalidad a 5 años fue similar en ambas escalas. En el seguimiento a 10 y 15 años el AUC siguió siendo alta para FACED pero descendió ligeramente para BSI. En la mortalidad a 15 años el AUC de FACED fue significativamente más alto que el de la escala BSI (0,82 vs 0,69 p=0,0495). En la mortalidad a 15 años el umbral óptimo para FACED fue > 2,5, con una sensibilidad del 70,8% y especificidad del 84% y para BSI el umbral óptimo fue > 9,5, con una sensibilidad del 37,5% y especificidad del 92%.

En este estudio se observa la capacidad tanto de FACED como de BSI para predecir mortalidad en bronquiectasias en un seguimiento de 15 años. FACED tiene una mayor AUC para

predecir mortalidad a 15 años y una mayor separación entre las curvas de supervivencia.

En el subgrupo de pacientes en los que existe discordancia entre ambas escalas, la mortalidad se acercaba más a la indicada por FACED que por BSI. Puede ser que ambos sistemas sean complementarios, reflejando diferentes aspectos de la gravedad de las bronquiectasias y permitiendo ambas escalas estratificar a los pacientes para ver qué grupo podría beneficiarse de cada intervención terapéutica en particular, siendo ambos aplicables en la práctica clínica15. El BSI tiene como ventaja que predice no solo mortalidad, sino también exacerbaciones y hospitalizaciones, siendo más complejo de realizar que FACED porque incluye más variables. En conjunto, ambas escalas tienen su ámbito de aplicación valorando cada una aspectos particulares de la gravedad. Los esfuerzos es probable que deban ser dirigidos a analizar su validez bajo diferentes circunstancias clínicas y analizar la validez de

77

Valorando la gravedad y el pronóstico de las bronquiectasias

1,00

0,75

0,50

0,25

Gravedad Leve Moderada Grave

0,00

a

Supervivencia acumulada

Supervivencia acumulada

1,00

0

5

0,75

0,50

0,25

0,00

10 Tiempo (años)

15

20

B

0

5

10 Tiempo (años)

15

20

Figura 4. Curvas de Kaplan-Maier para mortalidad durante el periodo de estudio. A) FACED. B) BSI. Ellis y cols.14.

FACED para predecir exacerbaciones y hospitalizaciones como puntos importantes que marcan la gravedad de la enfermedad.

Análisis de calidad de vida Los estudios de calidad de vida en los pacientes con BQ son importantes para determinar la situación clínica, ya que nos permiten valorar el impacto que la enfermedad produce sobre el paciente, que a veces difiere de la función pulmonar o extensión radiológica, y nos permite además valorar la respuesta general de la enfermedad a los diferentes trabamientos 16,17.

Para medir la calidad de vida en pacientes con patología respiratoria crónica disponemos en castellano del SGRQ (St. George´s Respiratory Questionnaire), que ha sido validado convenientemente para su uso en pacientes con BQ no-FQ. Fue desarrollado en 1992 por P. Jones18 y validado por Wilson y cols. para su uso en bronquiectasias19. Consta de 3 dominios (síntomas, actividad e impacto) y se obtiene una puntuación entre 0 y 100, representando mayor puntuación peor estado de salud. La versión española ha sido validada para su uso en pacientes con BQ y ha demostrado ser un instrumento válido para analizar la calidad de vida de estos pacientes20. La puntuación total del cuestionario se correlaciona bien con otros marcadores de

actividad de la enfermedad como la frecuencia de exacerbaciones, extensión radiológica, disnea según la escala MRC, producción crónica de esputo y el FEV116,19.

Dado que la tos es un síntoma muy importante e invalidante en los pacientes con bronquiectasias, el cuestionario de Leicester (LCQ), cuestionario de síntomas aceptado en pacientes con tos crónica, ha sido validado en pacientes con bronquiectasias21. La gravedad de la tos medida por el LCQ se correlaciona con la presencia de bronquiectasias quísticas o varicosas en el TCAR, la colonización bacteriana crónica y la purulencia del esputo21.

Recientemente se ha validado en castellano el test de calidad de vida QoL-B-Sp-V3.0 descrito previamente por Quittner y cols.22, que incluye valoración de síntomas respiratorios y otros dominios de la calidad de vida. La versión inicial se ha adaptado para su uso en España23.

Es un cuestionario autoadministrado de 37 preguntas cuyas puntuaciones están estandarizadas a través de 8 escalas, y se obtiene una puntuación entre 0 y 100, representando mayor puntuación mejor estado de salud.

En los pacientes con BQ no-FQ, aunque hay escasos estudios al respecto, se han objetivado síntomas de depresión y ansiedad, mayor que la población general. La presencia de

78

M. García Clemente, A. Pando Sandoval, M. Iscar Urrutia

psicomorbilidad puede asociarse a una mala adherencia terapéutica y consecuentemente un peor control de la enfermedad y deterioro de la calidad de vida. En un estudio publicado en el año 2013 por Giron y cols. se observaron síntomas de depresión en el 34% de los pacientes y más del 50% de los pacientes presentaban síntomas de ansiedad. La depresión se relacionó con el sexo, estando las mujeres más afectadas y la ansiedad se relacionó con la cantidad de expectoración y la colonización bacteriana24.

PRONÓSTICO DE LAS BRONQUIECTASIAS En los últimos años se han producido cambios sustanciales en el diagnóstico, manejo y evolución de esta enfermedad, lo que de alguna manera ha hecho o hará cambiar su pronóstico en los próximos años. La aparición de herramientas diagnósticas muy potentes y de escasa agresividad que permiten diagnosticar la enfermedad en estadios iniciales, el manejo antibiótico mucho más agresivo tanto en la utilización de antibióticos por vía sistémica como la irrupción de los antibióticos nebulizados, y el mejor manejo de las enfermedades generadoras de bronquiectasias, así como el mayor conocimiento de las mismas, han contribuido a un mejor pronóstico de la enfermedad.

En un estudio reciente publicado por Quint y cols. en 20165 en el que se analizó una cohorte de 18.793 pacientes con bronquiectasias, la mortalidad ajustada a la edad para las mujeres fue de 1.437,7/100.000 y para la población general 635,9/100.000 y en hombres fue de 1.914,6/100.000 y para la población general de 895,2/100.000, por lo tanto esto indica que la mortalidad en hombres y mujeres con bronquiectasias es más del doble de la mortalidad de la población general independientemente de las diferencias de edad.

En general, el pronóstico en diferentes estudios publicados ha estado marcado, entre otros

factores, por la colonización bronquial por gérmenes, de los cuales destaca por su virulencia Pseudomonas aeruginosa (PA). En un metaanálisis publicado en el año 2015 en el que se incluyeron 8 estudios, Finch y cols.25 observan que la mortalidad en pacientes con colonización crónica por PA fue del 7,7% a un año, del 13,6% a 2 años y del 30-50% a 5 años. Los pacientes sin colonización crónica por PA tuvieron una mortalidad del 0% a 1 año, del 7% a 2 años y del 9-15% a 5 años. Todos los estudios demostraron un mayor riesgo de mortalidad asociado a la colonización por PA. De forma global, la OR de mortalidad para pacientes con colonización crónica por PA fue de 2,95 (IC95% 1,98-4,4) (p< 0,001).

Los resultados de mortalidad del estudio realizado para la construcción de la escala FACED muestran que en la cohorte total de 819 pacientes la mortalidad global fue del 18,8%9.

En la cohorte utilizada para la construcción de la escala BSI se incluyeron 602 pacientes con una mortalidad del 10,2%10. La mortalidad se asoció de forma significativa con hospitalizaciones previas, edad, IMC < 18,5 kg/m2, FEV1 % y tres o más exacerbaciones al año.

Entre los diferentes estudios de mortalidad cabe destacar el realizado por Loebinger y cols. en RU13, en una cohorte de 91 pacientes. Tras realizar un seguimiento de 14 años, los autores describieron una mortalidad del 29,7%, lo que significa más del doble de la mortalidad esperada basándose en los datos de expectativa de vida del mismo país. El fallecimiento fue por causa respiratoria en el 70,4% de los pacientes.

En el análisis multivariante los predictores de mortalidad más importantes fueron la edad, sexo masculino, colonización por PA y mayor puntuación en el test de calidad de vida SGRQ, además de una mayor relación VR/TLC, TLC menor y disminución de KCO. En este mismo estudio se observó que el engrosamiento de la pared bronquial y el enfisema, fueron los predictores más fuertes de mortalidad en pacientes con bronquiectasias según los hallazgos de la TAC. En el estudio de mortalidad publicado por Goemine y cols. en Bélgica26, se realizó un se-

Valorando la gravedad y el pronóstico de las bronquiectasias

79

100 90

Supervivencia acumulada

80 70 60 50 40

Postinfecciosos

30

Idiopáticos

20

Miscelánea

10 0

EPOC asociada BNFQ 0

1

2

3 4 Tiempo (años)

5

6

7

COPD: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. BNFQ: Bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística.

guimiento de 245 pacientes diagnosticados de bronquiectasias durante 5,18 años. Fallecieron 50 pacientes (mortalidad global del 20,4%). En el subgrupo de pacientes con EPOC la mortalidad fue del 55%. Las curvas de supervivencia de este estudio se observan en la figura 5. En el análisis multivariante los parámetros asociados a un aumento de mortalidad en este estudio fueron la edad, un aumento en el número de lóbulos afectados y la presencia de EPOC asociada. El 58% de la mortalidad fue por causa respiratoria y el 16% de causa cardiovascular.

En un estudio reciente publicado por Ellis y cols. se analizó una cohorte de 91 pacientes que fueron seguidos durante 19 años14. La mortalidad se analizó en 74 pacientes y fue del 35%. En este estudio se realizó una comparación entre las escalas de mortalidad FACED y BSI, resultados ya mencionados en este trabajo.

Otro estudio reciente, publicado en 2015 por Tang y cols.27, se estudiaron 89 pacientes, valorando la mortalidad a 5 años (mortalidad 13,5%), observando que la presencia de enfisema y la extensión radiológica fueron factores de riesgo independientes de mortalidad en pacientes con bronquiectasias.

Figura 5. Curvas de supervivencia de KaplanMeier durante el periodo de seguimento de 5,18 años en el estudio de Goemine y cols.26.

En el estudio de Onen y cols. se analizó la mortalidad a 4 años, que fue del 16,3%. Los factores de riesgo asociados fueron la extensión radiológica, la disnea según la escala MRC y la ausencia de vacunación frente a la gripe o el neumococo12.

En un estudio de mortalidad en bronquiectasias realizado por Keistinen y cols. en Finlandia en la década de los 80, se incluyeron 842 pacientes adultos diagnosticados de bronquiectasias entre 1982 y 1986, con un seguimiento de 8-13 años. La mortalidad fue del 28%, con una supervivencia media de los pacientes de 8,8 años, siendo menor en hombres (6,8 años) que en mujeres (10,7 años). Los factores que se relacionaban con una mayor mortalidad fueron el sexo masculino, la edad y la presencia de comorbilidades. La presencia de asma como segundo diagnóstico incrementaba el riesgo de muerte de forma significativa en 1,21 veces (IC95% 0,86-1,71), la presencia de EPOC en 1,31 veces (IC95% 1,08-1,58), tuberculosis o sus secuelas 1,35 (IC95% 1,02-1,77) y otros diagnósticos 1,32 (IC95% 1,12-1,54), siempre en relación con los pacientes con BQ idiopáticas28.

80

M. García Clemente, A. Pando Sandoval, M. Iscar Urrutia

En las diferentes series publicadas la mortalidad ha sido variable, oscilando en función del periodo de seguimiento. En los estudios de seguimiento de 4-5 años la mortalidad osciló entre 10,2% de la serie de Chalmers y cols.10 al 20,4% de la serie de Goemine y cols.26. En estudios de seguimiento más amplios de 15 años la mortalidad fue del 35% en la serie de Ellis y cols. en un seguimiento de 19 años14 y del 28% en la serie de Keistinen en un seguimiento de 8-13 años28.

EVOLUCIÓN DE LAS BRONQUIECTASIAS Existen pocos estudios prospectivos a largo plazo que analicen cuál es la historia natural de las BQ una vez diagnosticadas, si bien hay un hecho que marca un punto de inflexión importante desde el punto de vista evolutivo: la aparición de una colonización de la mucosa bronquial por microorganismos potencialmente patógenos (MPP), de los cuales debido a su especial virulencia destaca PA. Sigue siendo motivo de controversia la relación entre la presencia de colonización crónica por PA y el deterioro posterior de la enfermedad. Algunos autores postulan que su presencia supone un deterioro progresivo posterior de la enfermedad en términos de causalidad17, mientras que otros sugieren que la colonización por este microorganismo tan solo es un marcador de gravedad que aparece en las formas más graves de la enfermedad debido a la gran alteración estructural bronquial ocasionada en esta enfermedad.

No se ha objetivado relación entre gravedad de bronquiectasias y diferentes etiologías.

En un estudio publicado por Lonni y cols en el año 2015, objetivaron mayor severidad de la enfermedad en las BQ asociadas a EPOC y menor gravedad en aquellas BQ idiopáticas si bien los autores concluyen que la gravedad de las BQ no puede inducir a valorar ningún tipo de etiología30.

Hay dos aspectos en las BQ que deben ser valorados cuando hablamos de evolución de la enfermedad y que son su cronicidad y su habitual progresión. No obstante, los parámetros más utilizados a la hora de valorar la progresión de las BQ no-FQ son la evolución funcional y los cambios en las imágenes de tomografía computarizada de alta resolución de tórax (TCAR).

Evolución funcional de las bronquiectasias No hay una evidencia clara sobre la pérdida acelerada de función pulmonar en pacientes con BQ no-FQ. Los resultados obtenidos en los diferentes estudios son contradictorios. En algunos estudios se ha observado una pérdida anual media de 50 ml de FEV1, semejante a la observada en otras enfermedades de la vía aérea como la EPOC y superior a la población general de la misma edad y sexo30,31. En el estudio realizado por Ellis y cols. observaron que más del 80% de los pacientes no tenían una pérdida de función pulmonar mayor de la esperada y en aquellos que la presentaron se relacionó con el hábito tabáquico32. En general, el factor que más se ha asociado con la pérdida de función pulmonar ha sido la colonización crónica por PA. En el estudio publicado por Martínez-García y cols. los pacientes con colonización crónica por PA presentaban una pérdida anual de 124 ml de FEV1 frente a los 30 ml de aquellos sin colonización30 (Fig. 6). Evans y cols. en otro estudio encontraron resultados similares con una pérdida anual de 52 ml/año en los pacientes colonizados frente a 14 ml/año en los no colonizados33. No acaba de quedar claro si este germen coloniza a los pacientes más graves y por lo tanto es un marcador de aquellos pacientes que tienen una mayor pérdida de función pulmonar o realmente es el causante de dicha pérdida de función pulmonar. Davis y cols. en otro estudio apoyan la hipótesis de que PA es un marcador de gravedad inicial del paciente, observando niveles más bajos de función pulmonar en aquellos pacientes colonizados por PA pero no objetivando pérdida de función pulmonar más significativa cuando

Valorando la gravedad y el pronóstico de las bronquiectasias

81

Dentro del grupo tendencia valor p < 0,001 (n= 15) 1.500

61,6%

1.400

61%

60,4%

59,9%

58,8%

1.300

FEV1 (ml)

54,2% 1.200

53,2%

49,2%

1.100

Grupo sin colonización crónica por P. aeruginosa

*

† 46,5%

Grupo con colonización crónica por P. aeruginosa

†

1.000

43,2%

900 800

0

6

12 18 Tiempo (meses)

24

*Entre grupos valor p ajustado < 0,05 †Entre grupos valor p ajustado < 0,01

se realiza el seguimiento tanto en pacientes con colonización crónica por FEV1 como en aquellos que durante el estudio de seguimiento de 10 años presentaron una colonización de novo por este microorganismo34.

RESUMEN Las bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística son una patología que ha experimentado grandes cambios en los últimos años, tanto epidemiológicos como clínicos y evolutivos. En la actualidad disponemos de dos escalas que nos permiten analizar la gravedad de la enfermedad y estratificar a los pacientes con el fin de valorar qué pacientes se pueden beneficiar de cada una de las estrategias terapéuticas, permitiendo además clasificar a los pacientes para estudios y ensayos clínicos futuros con el fin de adecuar el tratamiento a la gravedad de la enfermedad.

Continúa siendo una patología que ocasiona elevada mortalidad, además de disminución de la calidad de vida en los pacientes que la padecen, motivada por un elevado número de

Figura 6. Pérdida de función pulmonar en pacientes con colonización/ infección crónica por PA en el estudio de MartínezGarcía y cols.30.

exacerbaciones y hospitalizaciones y por una sintomatología que ocasiona pérdida de calidad de vida al paciente.

En el futuro van a ser necesarios estudios que valoren la caída de la función pulmonar en pacientes con colonización por MPP, fundamentalmente PA, con el fin de valorar si dicha colonización es causa o consecuencia del deterioro de la función pulmonar. Se necesitan además estudios que demuestren que la erradicación de PA conduce a un descenso de la mortalidad, los ingresos hospitalarios y las exacerbaciones.

Parece claro que los pacientes con bronquiectasias experimentan una alta tasa de exacerbaciones, ingresos hospitalarios y mortalidad, enfatizando la necesidad de que reciban atención y tratamiento en unidades especializadas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Barker AF. Bronchiectasis. N Engl J Med. 2002; 346: 1383-93.

2. Girón R, Martín C, Cano P. Diagnóstico clínico, funcional y radiológico de las bronquiectasias.

82

M. García Clemente, A. Pando Sandoval, M. Iscar Urrutia

En: Carro Máiz L, Díez de Miguel J, eds. Manual de Bronquiectasias. Madrid: Neumomadrid; 2009. p. 29-39.

3. Eshed I, Minski I, Katz R, Jones PW, Priel IE. Bronchiectasis: correlation of high-resolution CT findings with health-related quality of life.

Clin Radiol. 2007; 62: 152-9.

4. Goeminne PC, De Soyza A. Bronchiectasis: how to be an orphan with many parents? Eur Respir J. 2016; 47: 10-3.

5. Quint JK, Millett ERC, Joshi M, Navaratnam V, Thomas SL, Hurst JR, et al. Changes in the incidente, prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004 to 2013: a population-based cohort study. Eur Respir J. 2016; 47: 186-93.

6. McShane PJ, Naureckas ET, Tino G, Strek ME. Non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 647-56.

7. Chalmers JD, Aliberti S, Blasi F. Management of bronchiectasis in adults. Eur Respir J. 2015; 45: 1446-62.

8. Poppelwell L, Chalmers JD. Defining severity in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Expert Rev Respir Med. 2014; 8: 249-62.

9. Martinez-García MA, De Gracia J, Vendrell Relat M, Giron R, Máiz Carro L, de la Rosa Carrillo D, Olveira C. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis bronchiectasis: the FACED score. Eur Respir J. 2014; 43: 1357-67.

10. Chalmers JD, Goemine P, Aliberti S, McDonnell MJ, Lonni S, Davidson J, et al. The bronchiectasis severity index. An international derivation and validation study. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 576-85.

11. Saleh AD, Hurst JR. How to assess the severity of bronchiectasis. Eur Respir J. 2014; 43: 12179.

12. Onen ZP, Gulbay BE, Sen E, Yildiz OA, Saryal S, Acican T, et al. Analysis of the factors related to mortality in patients with bronchiectasis.

Respir Med. 2007; 101: 1390-7.

13. Loebinger MR, Wells AU, Hansell DM, Chinyanganya N, Devaraj A, Meister M, et al. Mortality in bronchiectasis: a long-term study assessing the factors influencing survival. Eur Respir J. 2009; 34: 843-9.

14. Ellis HC, Cowman S, Fernandes M, Wilson R, Loebinger MR. Predicting mortality in bronchiectasis using bronchiectasis severity index and FACED scores: a 19-year cohort study. Eur Respir J. 2016; 47: 482-9.

15. Yap VL, Metersky ML. New therapeutic options for noncystic fibrosis bronchiectasis. Curr Opin Infect Dis. 2015; 28: 171-6.

16. Martinez-Garcia MA, Perpina-Tordera M, Roman-Sanchez P, Soler-Cataluna JJ. Quality of life determinants in patients with clinically stable bronchiectasis. Chest. 2005; 128: 73945.

17. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Martínez MA, Girón R, Máiz L, et al. Diagnosis and treatment of bronchiectasis. Spanish Society of Pneumology and Thoracic Sugerí. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 629-40.

18. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation: the St. George´s Respiratory Questionnaire. Am J Respir Crit Care Med. 1992; 145: 1321-7.

19. Wilson CB, Jones PW, O’Leary CJ, Cole PJ, Wilson R. Validation of the St. George’s Respiratory Questionnaire in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med, 1997; 156: 536-41.

20. Martínez-García MA, Perpiñá-Tordera M, Román-Sánchez P, Soler-Cataluña JJ. Internal consistency and validity of the Spanish version of the St. George´s respiratory questionnair for use in patients with clinically stable bronchiectasis. Arch Bonconeumol. 2005; 41: 110-7.

21. Murray MP, Turnbull K, MacQuarrie S, Pentland JL, Hill AT. Validation of the Leicester Cough Questionnaire in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Eur Respir J. 2009; 34: 12531.

22. Quittner AL, O´Donnell AE, Salathe MA, Lewis SA, Li X, Montgomery AB, et al. Quality of life questionnaire-bronchiectasis: final psychometric analyses and determination of minimal importante difference scores. Thorax.

2015; 70: 12-20.

23. Olveira C, Olveira G, Espildora F, Giron RM, Muñoz G. Quittner AL, et al. Validation of a Quality of life Questionnaire for bronchiectasis: psychometric analyses of the Spanish Qol-BV3.0. Qual Life Res. 2014; 23: 1279-92.

24. Girón Moreno RM, Fernandes Vasconcelos G, Cisneros C, Gómez-Punter RM, Segrelles Calvo G, Ancoechea J. Trastornos psicológicos y calidad de vida en pacientes con bronquiectasias no relacionadas con fibrosis quística. Arch Bronconeumol. 2013; 49: 415-20.

25. Finch S, McDonnell MJ, Abo-Leyah H, Aliberti S, Chalmers JD. A comprehensive analysis of the

Valorando la gravedad y el pronóstico de las bronquiectasias

impact of Pseudomonas aeruginosa colonization on prognosis in adult bronchiectasis. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12: 1602-11.

26. Goeminne PC, Nawrot TS, Ruttens D, Seys S, Dupont LJ. Mortality in non-cystic fibrois bronchiectasis: a prospective cohort analysis.

Respir Med. 2014; 108: 287-96.

27. Tang X, Bi J, Yang D, Chen S, Li Z, Chen C, et al. Enphysema is an independent risk factor for 5-year mortality in patients with bronchiectasis.

Clin Respir J. 2015; doi: 10.1111/crj.12432.

[En prensa] 28. Keistinen T, Säynäjäkangas O, Tuuponen T, Kivelä SL. Bronchiectasis: an orphan disease with a poorly-understood prognosis. Eur Respir J. 1997; 10: 2784-7.

29. Lonni S, Chalmers JD, Goeminne PC, McDonnell MJ, Dimakou K, De Soyza A, et al. Etiology of non cystic-fibrosis bronchiectasis in adults and its correlation to disease severity. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12: 1764-70.

83

30. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Perpiña-Tordera M, Román-Sánchez P, Soriano J. Factors associated with lung function decline in patients with stable non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2007; 132: 1565-72.

31. King PT, Holdsworth SR, Freezer NJ, et al.

Outcome in adult bronchiectasis. COPD. 2005; 2: 27-34.

32. Ellis DA, Thornley PE, Wightman AJ, Walker M, Chalmers J, Crofton JW. Present outlook in bronchiectasis: clinical ando social study and review of factors influencing prognosis. Thorax 1981; 36: 659-64.

33. Evans SA, Turner SM, Bosch BJ, Hardy CC, Woodhead MA. Lung function in bronchiectasis: the influence of Pseudomonas aeruginosa.

Eur Respir J. 1996; 9: 1601-4.

34. Davies G, Wells AU, Doffman S, et al. The effect of pseudomonas aeruginosa on pulmonary function in patients with bronchiectasis.

Eur Respir J. 2006; 28: 974-9.

Importancia del microbioma en las bronquiectasias

7

J.D. Caballero Pérez, R. del Campo Moreno, R. Cantón Moreno

INTRODUCCIÓN Las bronquiectasias se producen como consecuencia de una agresión inicial en la vía aérea inferior, pudiendo ser esta de naturaleza física, química, inmunitaria (hipo o hiperinmunidad), infecciosa e incluso desconocida (bronquiectasias de origen idiopático) (Tabla 1)1. El resultado, cualquiera que sea la causa, es una dilatación anormal de la pared bronquial, junto a una reducción importante del número de células del epitelio ciliado y un déficit en la eliminación del moco. La acumulación de moco crea un entorno favorable para el establecimiento de una colonización crónica de la vía aérea inferior por una serie de microorganismos, que incluyen principalmente bacterias pero también arqueas, hongos y virus2,3. Estos microorganismos contribuyen a la generación y mantenimiento de una respuesta inflamatoria que es la responsable de la patología de la enfermedad1.

Los métodos de cultivo microbiológico tradicionales han identificado un conjunto de microorganismos potencialmente patógenos presentes en la vía aérea de los pacientes con bronquiectasias4. En los últimos años, sin embargo, este conocimiento ha aumentado exponencialmente con el desarrollo de nuevos métodos de estudio microbiológico independientes del cultivo, que ponen de manifiesto una compleja comunidad de microorganismos presentes en los pulmones de estos pacientes

denominada microbioma5. Este capítulo resume el conocimiento actual de la microbiología de las bronquiectasias obtenido por el cultivo tradicional y explora a su vez los nuevos avances aportados por el estudio del microbioma, así como su posible relación con el curso clínico de la enfermedad.

COLONIZACIÓN PATOGÉNICA E INFLAMACIÓN Según el modelo del círculo vicioso propuesto por Cole en 1984, la presencia de microorganismos en la vía aérea sería el desencadenante de una respuesta inmunitaria exacerbada y mal controlada, que tiene como resultado la destrucción progresiva de la pared bronquial y la aparición de los síntomas típicos de las bronquiectasias (Fig. 1)1,6. Este modelo se asemeja al propuesto en fibrosis quística (FQ) y es superponible al que acontece en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que presentan microorganismos de forma crónica en la vía aérea.

Los neutrófilos son las células inflamatorias más importantes implicadas en la patogénesis de las bronquiectasias, siendo su recuento anormalmente alto en los pacientes con esta enfermedad y aumentando todavía más durante las exacerbaciones. Los neutrófilos participan directamente en la progresión de la enferme85

86

J.D. Caballero Pérez, R. del Campo Moreno, R. Cantón Moreno

Tabla 1. Causas principales del desarrollo de bronquiectasias.

Etiología

Incidencia

Infecciones previas: neumonía, tos ferina, sarampión, tuberculosis y MNT

29-42%

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

1-8%

Inmunodeficiencias*

1-8%

Enfermedades del tejido conjuntivo: LES, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, síndrome de Sjögren y policondritis recurrente

3-6%

Enfermedades gastrointestinales: enfermedad inflamatoria intestinal, celiaquía

1-5%

Reflujo gastroesofágico

1-4%

Enfermedades respiratorias crónicas: asma, EPOC, déficit de α-1-antitripsina

1-23%

Enfermedades congénitas: discinesia ciliar primaria

1-10%

Fibrosis quística

1-4%

Otras: endometriosis, amiloidosis, síndrome de la uña amarilla, síndrome de Young

< 1%

Idiopáticas

26-74%

MNT: Micobacterias no tuberculosas; LES: Lupus eritematoso sistémico. *Las más frecuentes son la inmunodeficiencia común variable, la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y el déficit de IgA. Adaptado de Chalmers y cols. (2013)1.

• Hipersecreción de moco • Disfunción ciliar • Alteraciones estructurales

Agresión en vía aérea

Colonización patógena

• Elastasa • Catepsinas • MMPs • Proteinasas • ROS

• IL-8 • LTB4 • TNF-α • IL-1β

Respuesta inflamatoria MMPs: metaloproteinasas de matriz; ROS: especies reactivas de oxígeno; LTB4: leucotrieno B4.

Figura 1. Modelo del círculo vicioso propuesto por Cole en 1984.

(Adaptado de Chalmers y cols., 20131).

Importancia del microbioma en las bronquiectasias

87

Tabla 2. Resumen de los estudios llevados a cabo con nuevos fármacos inmunomoduladores.

Beneficio clínico

Efectos adversos

Estudio

Asma/EPOC

No

Neoplasias, neumonía

Rennard SI y cols. 20077

EPOC

Sí

No

Mahler DA y cols. 20048

Enfermedad ANTICUERPOS MONOCLONALES Anti TNF-α Anti IL-8

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES Leucotrieno B4

FQ

No

↑ nº exacerbaciones

Konstan MW y cols. 20149

CXCR2*

BQ

No

No

De Soyza A y cols. 201510

In vitro

NA

NA

Planagumá A y cols. 201511

BQ

Sí

No

Stockley L y cols. 201312

CXCR1/CXCR2* INHIBIDORES Elastasa de neutrófilos

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FQ: fibrosis quística; BQ: bronquiectasias; NA: no aplicable. *Reducción significativa del recuento pulmonar de neutrófilos.

dad liberando sustancias tóxicas y gran cantidad de proteasas, principalmente elastasa pero también proteinasa 3, catepsina G y metaloproteinasas de matriz (MMPs), que colapsan a los inhibidores de proteasas del organismo (p.ej. α-1-antitripsina) y producen la destrucción del epitelio bronquial. Las proteasas tienen además otros efectos como la disminución del movimiento ciliar, la hipersecreción de moco y la inhibición de la fagocitosis bacteriana al hidrolizar inmunoglobulina G y factores del complemento. Esto último imposibilita la eliminación de la colonización bacteriana por parte de los propios neutrófilos. La implicación de otras células inmunitarias en la patogénesis de las bronquiectasias está menos estudiado, pero se han relacionado también con el funcionamiento anormal de macrófagos, de linfocitos (TCD8+, TCD4+, Th17) y de células NK, así como de las propias células del epitelio bronquial1.

La administración de macrólidos, esencialmente azitromicina, como tratamiento inmunomodulador ha demostrado ser eficaz en pacientes con bronquiectasias, mejorando la función pulmonar y la calidad de vida, y

disminuyendo la frecuencia de las exacerbaciones7-9. Sin embargo, tienen el inconveniente de seleccionar bacterias resistentes y debe evitarse su uso en monoterapia en pacientes colonizados por micobacterias no tuberculosas (NTM)4,7-9.

Los glucocorticoides, tanto los sintéticos como los inhalados, no proporcionan beneficio clínico a estos pacientes4. Se han estudiado otras opciones antiinflamatorias que se encuentran resumidas en la tabla 210-14. Sin embargo, no se dispone aún de datos que avalen su uso en pacientes con bronquiectasias o producen efectos secundarios graves que desaconsejan su utilización1.

MICROBIOLOGÍA DE LAS BRONQUIECTASIAS En el pulmón de los pacientes con bronquiectasias se crea un nicho ecológico idóneo para la colonización bacteriana similar a la que se encuentran en el paciente adulto con EPOC, en los niños con bronquitis bacteriana persis-

88

J.D. Caballero Pérez, R. del Campo Moreno, R. Cantón Moreno

tente y, en cierto modo, en la FQ. Las bacterias presentes en la vía aérea de los pacientes con bronquiectasias se dividen tradicionalmente en microorganismos potencialmente patógenos (MPP) y no patógenos (MnP), en función de su capacidad de desencadenar o no una respuesta inflamatoria15. Los MPP persisten a lo largo del tiempo, incrementan la densidad de su población durante las exacerbaciones y es difícil erradicarlos con el tratamiento con antimicrobianos. En la infancia, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae son los patógenos más importantes y en mucha menor frecuencia Staphylococcus aureus. Pseudomonas aeruginosa junto a H. influenzae son los microorganismos que en mayor proporción se aíslan en los pacientes adultos. En algunos casos, la colonización de la superficie mucosa afectada es polimicrobiana y es posible encontrar más de un MPP4.

Con menor frecuencia que los anteriores se han encontrado microorganismos que también pueden clasificarse como MPP pero que no forman parte de la microbiota transitoria. Entre ellos destacan algunos del género Nocardia spp.

(Nocardia asteroides), MNT y hongos filamentosos (Aspergillus fumigatus)16-18. En todos estos casos se necesitan requerimientos especiales de cultivo que han de tenerse en cuenta durante el procesamiento de las muestras.

En el cultivo de esputo de cualquier paciente con infección del tracto respiratorio inferior, incluyendo los pacientes con bronquiectasias, es frecuente el aislamiento de MnP que forman parte de la microbiota habitual del tracto respiratorio superior y que “contaminan” el esputo durante su eliminación. Entre ellos se incluyen los estreptococos del grupo viridans, las corinebacterias, las neiserias, e incluso diferentes especies de levaduras.

Se ha demostrado que la carga bacteriana en el esputo de los pacientes con bronquiectasias se correlaciona positivamente con los marcadores inflamatorios locales y sistémicos, y que estos se reducen significativamente tras el tratamiento antimicrobiano4,19. La disminución de la frecuencia de las exacerbaciones es otro beneficio

resultante del tratamiento, ya sea como parte de un esquema erradicador o de mantenimiento (antibioterapia inhalada)19-24. Sin embargo, otros parámetros como el FEV1 o la calidad de vida relacionada con la salud, no mejoran de la misma manera con la antibioterapia19-25.

Este fenómeno, unido al hecho de que algunos pacientes con inflamación de la vía aérea presentan repetidamente cultivos negativos de esputo1,26,27, diferencia a los pacientes con bronquiectasias de los que padecen FQ. La introducción de nuevas técnicas moleculares, como la metagenómica en el estudio de las bronquiectasias, podría aportar nueva información que aclare estos fenómenos.

En los cultivos microbiológicos de las muestras respiratorias de los pacientes con bronquiectasias, al igual que en los pacientes con FQ, pueden aparecer variantes de colonias con diferentes morfotipos de un mismo microorganismo, sobre todo de H. influenzae no tipables y de P. aeruginosa. Estos pueden presentar el mismo o distinto patrón de sensibilidad a los antimicrobianos. El hallazgo de P. aeruginosa con morfotipo mucoso suele asociarse con una colonización crónica. Se produce en los pacientes con peor función respiratoria y, en general, su aislamiento se relaciona con un aumento de la expectoración y de mediadores de la inflamación en las secreciones bronquiales. En los estudios de seguimiento a largo plazo en los pacientes con bronquiectasias, se ha demostrado el aislamiento persistente de H. influenzae o de P. aeruginosa en más del 50% de ellos.

Por técnicas de microbiología molecular, se ha demostrado que es frecuente el aislamiento de diferentes cepas e incluso la colonización simultánea por diferentes clones de H. influenzae.

En el caso de P. aeruginosa el patrón sería muy similar al de la FQ o en la EPOC, en los que la colonización se produce generalmente por un determinado clon que persiste a lo largo del tiempo pero genera una diversificación local. Su erradicación es prácticamente imposible aunque con el tratamiento antimicrobiano se reduce el recuento bacteriano. Aunque no existen datos

Importancia del microbioma en las bronquiectasias

concluyentes, este efecto podría potencialmente mejorar la función respiratoria al igual que ocurre en los pacientes con FQ. Hoy en día, el patógeno más importante desde el punto de vista de la evolución del paciente con bronquiectasias es P. aeruginosa4. La colonización por este microorganismo se correlaciona con pacientes de edad avanzada, mayor número de exacerbaciones, peor función respiratoria, mayor número de ingresos hospitalarios y de cursos de tratamiento antimicrobiano4.

El sobrecrecimiento de P. aeruginosa favorece la formación de biopelículas y la selección de mutantes resistentes durante el tratamiento antimicrobiano, sobre todo en las cepas en las que se producen procesos de hipermutación28. La frecuencia con la que se produce este fenómeno en el caso de las cepas aisladas de los pacientes con bronquiectasias es incluso superior a la descrita en los pacientes con FQ28,29. Otros patógenos como H. influenzae y S. pneumoniae son también capaces de crecer formando biopelículas y cuando se aíslan de pacientes con colonización crónica expresan mayor frecuencia de mutación y tasas de resistencias que cuando se aíslan en infecciones agudas30.

A pesar de que la mayoría de los trabajos han centrado su interés en los pacientes con bronquiectasias colonizados por P. aeruginosa, en los últimos años ha aumentado el aislamiento de bacilos Gram-negativos no fermentadores como Stenotrophomonas maltophilia y Alcaligenes (Achromobacter) xylosoxidans, de bacterias de la familia Enterobacteriaceae, de Nocardia spp., de hongos y de MNT31. Su presencia se relaciona en algunos casos con el deterioro de la función pulmonar, pero también con una mayor edad del paciente.

EL MICROBIOMA HUMANO El término “microbioma” hace referencia al conjunto de microorganismos que conviven con el ser humano en una región concreta32.

89

Estos microorganismos se encuentran en una cantidad 10 veces superior a la de las células de nuestro organismo y aportan de 1,5 a 2 kg a nuestro peso corporal, con una información genética que supera 50 veces a la contenida en el genoma humano. Los integrantes del microbioma interaccionan entre sí mediante relaciones de competencia o mutualismo y también con el ser humano, a través del sistema inmunitario y mediante la producción de metabolitos esenciales15,32,33. Estas interacciones dependen además de factores medioambientales, como la dieta, el consumo de antibióticos, la infección por microorganismos patógenos, etc. (Fig. 2), que pueden alterar la estructura y composición del microbioma15,32. Como consecuencia, el microbioma no es una comunidad estática, sino que experimenta importantes variaciones interindividuales y, en menor medida, intraindividuales32. Sin embargo, se ha descrito la existencia de una fracción estable del mismo (microbioma core) que se transmite de manera más o menos estable a la descendencia32,33. Conviene recordar que el término “microbioma” no solo alude a las bacterias que, por otra parte, son su fracción mayoritaria y mejor estudiada, sino que también incluye a representantes de arqueas, hongos, parásitos y virus32,33. El microbioma mejor estudiado es el intestinal, que es el que mayor número de microorganismos alberga (1014 bacterias/ml)32-35. aunque recientemente se han creado proyectos para el estudio exclusivo del microbioma pulmonar y de su relación con enfermedades como el VIH36.

Técnicas de estudio del microbioma La mayoría de los taxones presentes en el microbioma humano son indetectables mediante las técnicas de cultivo convencionales.

El conocimiento actual del microbioma ha sido posible gracias al desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva de ADN y de análisis bioinformáticos complejos que permiten la identificación de microorganismos mediante la extracción, secuenciación y análisis del ADN microbiano presente en una muestra, siendo

90

J.D. Caballero Pérez, R. del Campo Moreno, R. Cantón Moreno

MEDIO AMBIENTE Contaminantes Tabaco

Antibióticos Alérgenos

HOSPEDADOR Reconocimiento de Ag: • Epitelio respiratorio • Macrófagos alveolares Mecanismos efectores: • Inmunidad innata/ adaptativa • Modulación por factores genéticos

Virus Micobacterias Hongos

MICROBIOMA PULMONAR

MICROBIOMA INTESTINAL MICROBIOMA CUTÁNEO

Figura 2. Esquema de las posibles interacciones existentes entre el microbioma respiratorio y el ser humano. Las bacterias del microbioma pulmonar interaccionan entre sí y con otros microorganismos exógenos como hongos, virus o micobacterias, modulando la respuesta inmunitaria del hospedador. Las condiciones medioambientales también influyen en esta interacción, lo mismo que la microbiota presente en otras localizaciones del organismo, como la piel o el tracto gastrointestinal. La línea discontinua ilustra las interacciones de reciente descubrimiento e investigación (Adaptado de Martin y cols., 201515).

posible secuenciar un único gen (p.ej. ARNr 16S bacteriano) o todo el ADN presente (metagenómica)37. Estas técnicas proporcionan información acerca de la estructura, composición y diversidad de la microbiota de una zona determinada. Existen otras técnicas basadas en el mismo principio que podrán ayudarnos en el futuro a comprender las complejas interacciones existentes entre los miembros de la microbiota y ser humano, como la extracción e identificación de proteínas (proteómica), de metabolitos (metabolómica) o de ARNm (transcriptómica)38. La comprensión de estas interacciones ayudará a entender la influencia que tiene la alteración del microbioma en el desarrollo de enfermedades. En la figura 3 se

muestra un resumen de las distintas técnicas aplicadas al estudio del microbioma humano.

Funciones del microbioma Existen evidencias crecientes de que el microbioma constituye un órgano adicional de nuestro organismo, con funciones y composición concretas en relación con la zona en la que se encuentra, y de que su correcto funcionamiento contribuye al mantenimiento de la salud32,33. Las funciones del microbioma dependen de su localización anatómica, pero tiene como funciones generales la modulación del sistema inmunitario, constituir una barrera defensiva frente a infecciones por microorganismos patógenos y la producción de metabolitos

Figura 3. Resumen de las técnicas moleculares utilizadas en el estudio del microbioma (Adaptado de Wang y cols., 201538).

DGGE: Electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante.

• Descubrimiento de nuevas rutas metabólicas • Detección de biomarcadores • Dificultad para distinguir metabolitos microbianos de los del hospedador • Bases de datos insuficientes • Protocolos variables

• Obtención del perfil metabólico • Identificación de metabolitos ante diferentes condiciones fisiológicas

Metabolómica

• Detecta disbiosis funcional • Cinética de la actividad microbiana • Monitorización de bacterias activas

• ARNm poco estable • Múltiples etapas de purificación • Bases de datos insuficientes • Protocolos variables

• Obtiene el perfil de expresión genética del microbioma • Detecta cambios en la expresión ante variaciones medioambientales

Metabolitos

• Detecta disbiosis de composición • Identificación de genes asociados a patologías

• No identifica función de los genes • Técnica costosa y lenta • Análisis bioinformático complejo

• Secuencia todos los genes • Detecta mayor diversidad • Identifica nuevos genes

• Confirmación de la función microbiana • Identifica análogos procariotas-eucariotas • Detecta posibles biomarcadores proteicos

• Detecta disbiosis de composición • Identificación de especies asociadas a patologías

• No detección de arqueas ni virus • Solo información taxonómica

• Utiliza ADNr16S • Mayor diversidad bacteriana • Detecta las disbiosis

• Extracción de proteínas complicada • Bases de datos insuficientes • Protocolos variables

• Detecta disbiosis de composición • Identificación de especies asociadas a patologías

• No detección de arqueas ni virus • Solo información taxonómica • Difícil de realizar en rutina

• Utiliza ADNr16S • Detecta diversidad bacteriana • Detecta las disbiosis

• Obtención del perfil proteico • Compara perfiles de microorganismos en diferentes condiciones fisiológicas

• Diagnóstico clínico • Aislamiento de colonias

• No detecta bacterias no cultivables

• Crecimiento visible de colonias • Bajo coste

Metaproteómica

Metatranscriptómica

Metagenómica

Pirosecuenciación

PCR-DGGE

Cultivo

APLICACIONES

LIMITACIONES

CARACTERÍSTICAS

Proteínas

ARNm

ADN

Microbiota

TÉCNICAS

Importancia del microbioma en las bronquiectasias

91

92

J.D. Caballero Pérez, R. del Campo Moreno, R. Cantón Moreno

esenciales para nuestro organismo32. El término “disbiosis” hace referencia a alteraciones en la composición o función de la microbiota con respecto a la de las personas sanas. Este desequilibrio se ha relacionado con una gran variedad de patologías, incluyendo las enfermedades pulmonares crónicas5,39. Se ha descrito incluso que alteraciones de la flora intestinal, debidas por ejemplo al uso de antimicrobianos, pueden estar relacionadas con enfermedades pulmonares crónicas, como el asma5,40. Otro ejemplo de esta asociación sería el elevado número de pacientes con colitis ulcerosa que desarrollan bronquiectasias tras sufrir una colectomía41. Estas observaciones sugieren la importante función inmunomoduladora global que el microbioma intestinal ejerce sobre nuestro organismo.

El microbioma pulmonar La vía respiratoria inferior (bronquios, bronquiolos y alvéolos pulmonares) se ha considerado tradicionalmente como un área estéril de nuestro organismo, debido a la ausencia de crecimiento de microorganismos en muestras respiratorias de personas sanas por medio de los métodos tradicionales de cultivo microbiológico32. El desarrollo de técnicas moleculares, principalmente de secuenciación masiva, ha permitido conocer la existencia de una microbiota pulmonar estable y funcional semejante a la que se encuentra en la vía respiratoria superior, pero menos abundante. Está compuesta esencialmente por representantes de los Phlya Bacteroidetes (Prevotella y Bacteroides); Firmicutes (Veillonella, Streptococcus y Staphylococcus); y Proteobacteria (Pseudomonas, Haemophilus, Moraxella, Neisseria y Acinetobacter)5,42. Estas comunidades difieren en estructura y composición con las encontradas en individuos con enfermedades pulmonares crónicas, como la FQ, la EPOC, el asma o las bronquiectasias5,31,40,43.

Microbioma en bronquiectasias El microbioma pulmonar presente en pacientes con bronquiectasias no FQ ha sido el menos estudiado en comparación con el de

otras enfermedades pulmonares crónicas. Al igual que ocurre en otras patologías, las técnicas moleculares ponen de manifiesto comunidades complejas de microorganismos, dominadas por miembros de los phyla Proteobacteria (a expensas de P. aeruginosa y H. influenzae) y Firmicutes (a expensas de Streptococcus)27,44,45.

Además, del mismo modo que en individuos con FQ, se detectan cantidades importantes de microorganismos anaerobios27. Sin embargo, la casi total ausencia de estudios longitudinales no nos permite conocer las implicaciones de estos descubrimientos en el curso clínico de la enfermedad5. El único estudio longitudinal hasta la fecha fue llevado a cabo por Tunney y cols. (2013), que estudiaron la composición del microbioma pulmonar de cinco pacientes con bronquiectasias antes, durante y después del tratamiento de las exacerbaciones. Los autores no encontraron diferencias en la carga bacteriana de las muestras (esputo espontáneo o inducido) ni en la diversidad de las comunidades microbianas antes y después de la exacerbación27. Sin embargo, la técnica empleada (pirosecuenciación del ADNr 16S) puede infravalorar esta diversidad, al no detectar cambios genotípicos en los microorganismos38. Estos cambios se han relacionado con el brote de exacerbaciones en otras enfermedades pulmonares crónicas46,47.

Por otro lado, Rogers y cols. (2013) describen variaciones en el microbioma de bronquiectasias asociadas al tratamiento a largo plazo con macrólidos, siendo la más preocupante la posibilidad de desplazar a H. influenzae y reemplazarlo por P. aeruginosa, la cual se asocia con un peor curso clínico de la enfermedad4,44. Las discrepancias entre ambos estudios podrían deberse a una propiedad intrínseca del microbioma denominada resiliencia, es decir, la capacidad de mantener su estructura y composición más o menos estable cuando está sometido a alteraciones externas (antibióticos, p. ej.)32. Sin embargo, una alteración continua del medioambiente pulmonar, como la antibioterapia prolongada, podría superar esta capacidad de resiliencia y modificar el microbioma de

Importancia del microbioma en las bronquiectasias

manera permanente15,32. Por último, Purcell y cols. (2014) distinguieron taxones bacterianos comunes presentes en pacientes con alta frecuencia de exacerbaciones y taxones distintos presentes en enfermedad estable45.

Limitaciones del estudio del microbioma Las técnicas de secuenciación masiva han contribuido enormemente al conocimiento de la estructura y composición del microbioma.

Sin embargo, presentan una serie de limitaciones que han de tenerse en cuenta.

En primer lugar, es posible que estas técnicas no identifiquen especies minoritarias, ya que durante el proceso de amplificación del ADN se obtienen principalmente secuencias de las especies más abundantes, minimizando a las poblaciones poco representadas38. Además, los cebadores empleados para la amplificación pueden presentar problemas de hibridación con el ADN de especies poco frecuentes, como se ha descrito para Bifidobacterium en estudios de la microbiota intestinal48.

Otra limitación de estos estudios sería la posible contaminación de las muestras con microbiota del tracto respiratorio superior que podría sobredimensionar la riqueza de algunas de las especies detectadas. Las técnicas moleculares detectan además el ADN de bacterias muertas, lo que podría explicar por qué en algunos estudios no se observan diferencias en el microbioma tras el tratamiento antimicrobiano27. Para evitar estos problemas es preferible tomar muestras de lavado broncoalveolar y algunos autores sugieren el pre-tratamiento de las muestras con monoazida de propidio para eliminar las células muertas49.

La falta de estandarización es otro de los problemas de las técnicas de secuenciación masiva. No existe una estandarización global para la interpretación bioinformática de los datos y, en general, cada investigador utiliza distintos tipos de software y aplica sus propios criterios.

A esta variabilidad se suma el gran número de tecnologías que se pueden utilizar en este proceso, siendo las más importantes Illumina

93

(HiSeq, MiSeq), Roche (454) y ThermoFisher (IonTorrent). Los resultados pueden variar considerablemente en función de la plataforma utilizada38.

Por último, siempre hay que tener en cuenta las “limitaciones clínicas” de estas técnicas moleculares, es decir, la asociación entre la gran cantidad de datos que proporcionan con la evolución clínica del paciente. En este sentido, el estudio del microbioma no debe aumentar la complejidad de la información transmitida al clínico, sino buscar marcadores o asociaciones de microorganismos que se relacionen con el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad, así como buscar estrategias de modificación del microbioma alterado que tengan una utilidad terapéutica. Para conseguir estos fines, la metatranscriptómica y la metabolómica, aunque menos desarrolladas que la metagenómica, serán fundamentales a la hora de dilucidar la implicación clínica de los cambios experimentados por el microbioma37,38.

EFECTO DE LOS ANTIMICROBIANOS SOBRE EL MICROBIOMA PULMONAR Desde el punto de vista de los estudios de metagenómica y la resistencia a los antimicrobianos, la mayor parte de los trabajos se han realizado en la microbiota intestinal. En el caso del microbioma respiratorio existen diferentes estudios que hacen referencia al uso de antimicrobianos en los pacientes con FQ y exacerbación de la bronquitis crónica y el impacto que tienen sobre su diversidad y la selección de bacterias resistentes. Se ha demostrado que el uso prolongado de antibióticos en estos pacientes se correlaciona con la disminución de la diversidad microbiana en el esputo así como el posible enriquecimiento en bacterias resistentes.

Este último efecto podría verse favorecido por la compartimentalización del pulmón que impide la llegada de los antibióticos a todo el tejido pulmonar por igual, favoreciendo la aparición

94

J.D. Caballero Pérez, R. del Campo Moreno, R. Cantón Moreno

de resistencia por exposición a concentraciones subinhibitorias o en las denominadas ventanas de selección. Esto podría ocurrir especialmente en las etapas finales de la enfermedad cuando el tejido pulmonar está completamente fibrosado.

En el caso de las bronquiectasias, se han evaluado diferentes estrategias para prevenir las exacerbaciones, incluyendo fármacos broncodilatadores, antiinflamatorios, corticoides y antibióticos. Estos últimos persiguen la reducción de la carga bacteriana del microbioma en general y también, en el caso de los macrólidos, disminuir la inflamación crónica de la vía aérea e inhibir la formación de las biopelículas bacterianas. No obstante, el uso frecuente de antimicrobianos en los pacientes con FQ o bronquiectasias también incide en el posible enriquecimiento de genes de resistencia en la microbiota respiratoria. El conjunto de genes de resistencia, denominado resistoma, pueden ser parte integrante de las bacterias que integran el microbioma, incluyendo las bacterias incultivables. Aunque estos genes pueden tener una expresión variable, los antibióticos pueden seleccionar a las bacterias que los poseen y estas a su vez pueden compartirlos con otras bacterias mediante mecanismos de transferencia horizontal, produciéndose finalmente un enriquecimiento de las poblaciones con mecanismos de resistencia.

Por el momento no existen trabajos en las bronquiectasias que aborden esta cuestión desde el punto de vista de los genes de resistencia (o resistoma) aunque se ha estudiado desde la perspectiva de las poblaciones resistentes. En este sentido existe un trabajo reciente que analiza el impacto del uso prolongado de los macrólidos sobre la microbiota en las bronquiectasias, demostrándose en los pacientes sin colonización con P. aeruginosa una reducción significativa de las exacerbaciones y un desplazamiento de H. influenzae por aislamientos con mayor tolerancia a este grupo de antimicrobianos que podría reflejar la selección de bacterias resistentes a este grupo de antimicrobianos50. Quedan pendientes los estudios que caractericen el resistoma en el microbioma respiratorio en las bronquiecta-

sias por técnicas de metagenómica al igual que se ha realizado en los pacientes con FQ. CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS PARA EL FUTURO Las bronquiectasias se corresponden con una enfermedad esencialmente inflamatoria, en cuya evolución y síntomas ejerce un papel fundamental la colonización broncopulmonar crónica por diferentes microorganismos. A los patógenos tradicionalmente reconocidos por cultivo y denominados MPP, como P. aeruginosa o H. influenzae, se ha unido la gran complejidad de especies que componen el microbioma pulmonar revelada mediante el empleo de técnicas moleculares. Así pues, en el pulmón existe una compleja red de interacciones entre los miembros del microbioma y el hospedador que, si llega a alterarse, podría relacionare con la aparición o progresión de la enfermedad pulmonar crónica. En este sentido, el papel del microbioma aún nos es desconocido por la falta de estudios longitudinales. Sin embargo, el análisis de su estructura (metagenómica) y de su función (transcriptómica, metabolómica) podrán ayudarnos en el futuro a entender estas interacciones e incluso a influir sobre las mismas para prevenir o mejorar el curso de la enfermedad. bibliografía 1. Chalmers JD, Hill AT. Mechanisms of immune dysfunction and bacterial persistence in noncystic fibrosis bronchiectasis. Mol Immunol; 2013; 55: 27-34.

2. Willner D, Furlan M, Haynes M, et al. Metagenomic analysis of respiratory tract DNA viral communities in cystic fibrosis and non-cystic fibrosis individuals. PLoS One. 2009; 4: e7370.

3. Nguyen LD, Viscogliosi E, Delhaes L. The lung mycobiome: an emerging field of the human

Importancia del microbioma en las bronquiectasias

respiratory microbiome. Front Microbiol. 2015; 6: 89.

4. McShane PJ, Naureckas ET, Tino G, Strek ME. Non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 647-56.

5. Dickson RP, Erb-Downward JR, Huffnagle GB. The role of the bacterial microbiome in lung disease. Expert Rev Respir Med. 2013; 7: 245257.

6. Cole PJ. Inflammation: a two-edged sword--the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis Suppl.

1986; 147: 6-15.

7. Wong C, Jayaram L, Karalus N, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in noncystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012; 380: 660-7.

8. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with noncystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA. 2013; 309: 1251-9.

9. Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA, et al.

Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA. 2013; 309: 1260-7.

10. Mahler DA, Huang S, Tabrizi M, Bell GM. Efficacy and safety of a monoclonal antibody recognizing interleukin-8 in COPD: a pilot study. Chest. 2004; 126: 926-34.

11. Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S, et al. The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease.

Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175: 926-34.

12. Stockley R, De Soyza A, Gunawardena K, et al.

Phase II study of a neutrophil elastase inhibitor (AZD9668) in patients with bronchiectasis.

Respir Med. 2013; 107: 524-33.

13. Konstan MW, Döring G, Heltshe SL, et al. A randomized double blind, placebo controlled phase 2 trial of BIIL 284 BS (an LTB4 receptor antagonist) for the treatment of lung disease in children and adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2014; 13: 148-55.

14. De Soyza A, Pavord I, Elborn JS, et al. A randomised, placebo-controlled study of the CXCR2 antagonist AZD5069 in bronchiectasis. Eur Respir J. 2015; 46: 1021-32.

15. Martin C, Burgel P-R, Lepage P, et al. Hostmicrobe interactions in distal airways: relevance

95

to chronic airway diseases. Eur Respir Rev 2015; 24: 78-91.

16. Ferrer A, Llorenc V, Codina G, de Gracia-Roldan J. Nocardiosis and bronchiectasis. An uncommon association?. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2005; 23: 62-6.

17. Griffith DE, Aksamit TR. Bronchiectasis and nontuberculous mycobacterial disease. Clin Chest Med. 2012; 33: 283-95.

18. Maiz L, Vendrell M, Olveira C, Giron R, Nieto R, Martinez-Garcia MA. Prevalence and factors associated with isolation of Aspergillus and Candida from sputum in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respiration. 2015; 89: 396-403.

19. Chalmers JD, Smith MP, McHugh BJ, Doherty C, Govan JR, Hill AT. Short- and long-term antibiotic treatment reduces airway and systemic inflammation in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 657-65.

20. Barker AF, Couch L, Fiel SB, et al. Tobramycin solution for inhalation reduces sputum Pseudomonas aeruginosa density in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162(2 Pt 1): 481-5.

21. Scheinberg P, Shore E. A pilot study of the safety and efficacy of tobramycin solution for inhalation in patients with severe bronchiectasis.

Chest. 2005; 127: 1420-6.

22. White L, Mirrani G, Grover M, et al. Outcomes of Pseudomonas eradication therapy in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis. Respir Med. 2012; 106: 356-60.

23. Serisier DJ, Bilton D, De Soyza A, et al. Inhaled, dual release liposomal ciprofloxacin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Thorax. 2013; 68: 812-7.

24. Wilson R, Welte T, Polverino E, et al. Ciprofloxacin dry powder for inhalation in non-cystic fibrosis bronchiectasis: a phase II randomised study. Eur Respir J. 2013; 41: 1107-15.

25. Barker AF, O’Donnell AE, Flume P, et al. Aztreonam for inhalation solution in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis (AIR-BX1 and AIR-BX2): two randomised double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2014; 2: 738-49.

26. Angrill J, Agustí C, De Celis R, et al. Bronchial inflammation and colonization in patients with clinically stable bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164: 1628-32.

96

J.D. Caballero Pérez, R. del Campo Moreno, R. Cantón Moreno

27. Tunney MM, Einarsson GG, Wei L, et al. Lung microbiota and bacterial abundance in patients with bronchiectasis when clinically stable and during exacerbation. Am J Respir Crit Care Med. 2013; v187: 1118-26.

28. Maciá MD, Blanquer D, Togores B, Sauleda J, Pérez JL, Oliver A. Hypermutation is a key factor in development of multiple-antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa strains causing chronic lung infections. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: 3382-6.

29. Varga JJ, Barbier M, Mulet X, et al. Genotypic and phenotypic analyses of a Pseudomonas aeruginosa chronic bronchiectasis isolate reveal differences from cystic fibrosis and laboratory strains. BMC Genomics. 2015; 16: 883.

30. Oliver A. Mutators in cystic fibrosis chronic lung infection: Prevalence, mechanisms, and consequences for antimicrobial therapy. Int J Med Microbiol. 2010; 300: 563-72.

31. Green H, Jones AM. The microbiome and emerging pathogens in cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis. Semin Respir Crit Care Med. 2015; 36: 225-35.

32. Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat Rev Genet. 2012; 13: 260-70.

33. Baquero F, Nombela C. The microbiome as a human organ. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (Suppl 4): 2-4.

34. MetaHIT: Metagenomics of the Human Intestinal Tract (Europe). Disponible en: http: //www. metahit.eu/.

35. National Institutes of Health Human Microbiome Project (USA). Disponible en: http: // hmpdacc.org/.

36. Lung HIV Microbiome Project (USA). Disponible en: https: //lhmp.bsc.gwu.edu/.

37. Hodkinson BP, Grice EA. Next-generation sequencing: a review of technologies and tools for wound microbiome researcj. Adv Wound Care.

2015; 4: 50-8.

38. Wang WL, Xu SY, Ren ZG, Tao L, Jiang JW, Zheng SS. Application of metagenomics in the human gut microbiome. World J Gastroenterol.

2015; 21: 803-14.

39. Shreiner AB, Kao JY, Young VB. The gut microbiome in health and in disease. Curr Opin Gastroenterol. 2015; 31: 69-75.

40. Huang YJ, Boushey HA. The microbiome in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135: 25-30.

41. Boyton RJ, Reynolds CJ, Quigley KJ, Altmann DM. Immune mechanisms and the impact of the disrupted lung microbiome in chronic bacterial lung infection and bronchiectasis. Clin Exp Immunol. 2013; 171: 117-23.

42. Charlson ES, Bittinger K, Haas AR, et al. Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184: 957-63.

43. Sze MA, Hogg JC, Sin DD. Bacterial microbiome of lungs in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 229-38.

44. Rogers GB, van der Gast CJ, Cuthbertson L, et al. Clinical measures of disease in adult non-CF bronchiectasis correlate with airway microbiota composition. Thorax. 2013; 68: 731-737.

45. Purcell P, Jary H, Perry A, et al. Polymicrobial airway bacterial communities in adult bronchiectasis patients. BMC Microbiol. 2014; 14: 130.

46. Fernaays MM, Lesse AJ, Sethi S, Cai X, Murphy TF. Differential genome contents of nontypeable Haemophilus influenzae strains from adults with chronic obstructive pulmonary disease.

Infect Immun. 2006; 74: 3366-74.

47. Chotirmall SH, Smith SG, Gunaratnam C, et al. Effect of estrogen on Pseudomonas mucoid and exacerbations in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2012; 366: 1978-86.

48. Hill JE, Fernando WM, Zello GA, Tyler RT, Dahl WJ, Van Kessel AG. Improvement of the representation of bifidobacteria in fecal microbiota metagenomic libraries by application of the cpn60 universal primer cocktail. Appl Environ Microbiol. 2010; 76: 4550-2.

49. Rogers GB, Stressmann FA, Koller G, Daniels T, Carroll MP, Bruce KD. Assessing the diagnostic importance of nonviable bacterial cells in respiratory infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008; 62: 133-41.

50. Rogers GB, Bruce KD, Martin ML, Burr LD, Serisier DJ. The effect of long-term macrolide treatment on respiratory microbiota composition in non-cystic fibrosis bronchiectasis: an analysis from the randomised, double-blind, placebo-controlled BLESS trial. Lancet Respir Med. 2014; 2: 988-96.

Diagnóstico y manejo actual de las agudizaciones.

El papel del domicilio

8

L. Máiz Carro, R. Nieto Royo, D. Barrios Barreto

Introducción La presencia de agudizaciones (también denominadas exacerbaciones) en los pacientes con bronquiectasias se conoce desde hace muchas décadas1. Estas se caracterizan por un aumento agudo y mantenido de la frecuencia de la tos, volumen de esputo, purulencia y viscosidad del mismo. Los objetivos generales del tratamiento de las agudizaciones son mejorar los síntomas del paciente y controlar la infección y la inflamación de las vías aéreas inferiores, evitando con ello la progresión de la enfermedad. Los antibióticos, a altas dosis durante periodos prolongados, desempeñan un papel fundamental en el tratamiento de las mismas.

La importancia de las agudizaciones no solo se debe al importante impacto sociosanitario que conllevan2, sino porque la frecuencia y gravedad de las mismas se asocian a un deterioro más rápido de la función pulmonar, tanto en pacientes con fibrosis quística (FQ), como en pacientes con bronquiectasias debidas a otras etiologías3,4. Por ello, su prevención, diagnóstico y tratamiento precoces son fundamentales para conseguir prolongar la calidad de vida y supervivencia de estos pacientes.

Diagnóstico de las agudizaciones Con frecuencia las agudizaciones suelen ir precedidas de una infección viral de las vías respiratorias superiores. Aunque los síntomas y signos de las agudizaciones son muy variados, habitualmente se presentan con un aumento agudo y mantenido de la frecuencia de la tos, volumen de esputo, purulencia y viscosidad del mismo. También pueden cursar con mal estado general, disnea, astenia, anorexia, dolor pleurítico, fiebre o febrícula, esputos hemoptoicos y roncus o sibilancias en la exploración física.

A su vez, si se realizan pruebas diagnósticas, podrían observarse alteraciones radiológicas y analíticas sugestivas de infección, deterioro de la función respiratoria o aumento de los reactantes de fase aguda5,6 (Tabla 1). De todos ellos, probablemente la purulencia del esputo es el signo más útil para saber si un paciente presenta una exacerbación.

El diagnóstico de las agudizaciones no es fácil ni en las bronquiectasias debidas a FQ7 ni en las de otras etiologías. Debido a que para su diagnóstico es fundamental conocer si ha habido algún cambio en las características del esputo, es muy importante hacer una buena 97

98

L. Máiz Carro, R. Nieto Royo, D. Barrios Barreto

Tabla 1. Síntomas y signos de agudización en bronquiectasias.

Tabla 2. Signos y síntomas de una exacerbación grave en bronquiectasias.

• Aumento de la tos

• Insuficiencia respiratoria aguda

• Aumento del volumen y viscosidad del esputo

• Insuficiencia respiratoria crónica agudizada

• Aumento de la purulencia del esputo

• Deterioro significativo de la saturación arterial de oxígeno

• Aumento de la disnea • Esputos hemoptoicos • Malestar general, astenia, anorexia • Aumento de la temperatura corporal • Aumento o aparición de sibilancias o roncus • Leucocitosis • Aumento de la proteína C reactiva o de la velocidad de sedimentación en suero • Cambios radiológicos indicativos de un nuevo proceso infeccioso pulmonar

• Deterioro significativo de la función respiratoria • Hipercapnia • Hemoptisis • Taquipnea intensa • Inestabilidad hemodinámica • Deterioro del estado cognitivo

Tratamiento de las agudizaciones

• Deterioro de la función pulmonar

Tratamiento antibiótico

anamnesis para saber cuál es el estado basal del paciente. Así, por ejemplo, los pacientes graves pueden expectorar gran cantidad de esputo mucopurulento o purulento aun estando estables clínicamente, por lo que si no se conoce su situación basal se les puede diagnosticar (y tratar) erróneamente de una agudización.

Las agudizaciones suelen catalogarse como leves, moderadas o graves. Pero en la práctica habitual lo que se precisa, sobre todo, es distinguir entre las graves y el resto, ya que las graves son las que van a precisar un tratamiento antibiótico por vía endovenosa, mientras que el resto se tratarán por vía oral8. Puede considerarse que una exacerbación es grave cuando cursa con algunos de estos síntomas y signos: insuficiencia respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria crónica agudizada, deterioro significativo de la saturación arterial de oxígeno o de la función respiratoria, hipercapnia, taquipnea intensa, hemoptisis, inestabilidad hemodinámica o deterioro del estado cognitivo6 (Tabla 2).

Generalidades Los principales fármacos para tratar las agudizaciones de los pacientes con bronquiectasias son los antibióticos. Aunque no hay muchas investigaciones realizadas en el campo de la microbiología, se cree que la mayoría de las exacerbaciones están causadas por bacterias que están presentes en las vías aéreas inferiores cuando el paciente no está sufriendo una exacerbación, por lo que el tratamiento antibiótico en las mismas debería dirigirse contra estos microorganismos colonizadores4. Desafortunadamente, hay pocos ensayos clínicos con un nivel suficiente de evidencia que demuestre la eficacia de muchas de las pautas de tratamiento antibiótico que se emplean habitualmente10­-­12.

Además, los resultados de muchos de ellos no se pueden extrapolar a la actualidad, ya que cuando se realizaron P. aeruginosa no era tan prevalente como en la actualidad y, lógicamente, las pautas de antibióticos empleadas no son útiles ahora13.

Diagnóstico y manejo actual de las agudizaciones. El papel del domicilio

La elección del antibiótico adecuado también se complica por la gran variedad de microorganismos con distintas sensibilidades antibióticas que pueden estar presentes simultáneamente en las vías aéreas inferiores y por la frecuencia con que estos pacientes están colonizados por P. aeruginosa, microorganismo no tan habitual en los pacientes con otras enfermedades respiratorias y que precisa de pautas de tratamiento específicas.

Como existe una aceptable correlación entre los cultivos de esputo y los obtenidos directamente de las secreciones bronquiales por broncoscopia, habitualmente no se precisa de esta técnica para identificar los microorganismos de las vías aéreas inferiores. Solo en los pacientes que no expectoran, en los que no responden adecuadamente al tratamiento antibiótico y en los que no se han encontrado microorganismos potencialmente patógenos (MPP) puede ser útil obtener un esputo inducido o incluso realizar una broncoscopia. Por si hubiese que modificar el tratamiento antibiótico empírico por una mala respuesta al mismo, se recomienda cultivar una muestra de esputo antes de comenzar el tratamiento. La elección del antibiótico depende de la existencia o no de una infección bronquial crónica previa conocida. Según algunos autores, la pauta antibiótica solo debe modificarse una vez aislado el microorganismo únicamente si no se ha objetivado una mejoría clínica con el tratamiento empírico14, independientemente

99

Tabla 3. Factores de riesgo para padecer una exacerbación por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con bronquiectasias.

• Hospitalización reciente • Administración frecuente (más de cuatro ciclos en el último año) o reciente (en los últimos tres meses) de antibióticos • Enfermedad grave • Aislamientos previos de Pseudomonas aeruginosa durante una exacerbación o paciente colonizado por este microorganismo

de las sensibilidades antibióticas, aunque no existe unanimidad de criterios en este punto15.

Si se conoce el microorganismo causante de la infección bronquial crónica habrá que adecuar el tratamiento frente a los microorganismos previamente aislados en las secreciones respiratorias. Si no, debe iniciarse un tratamiento empírico teniendo en cuenta el riesgo de colonización por P. aeruginosa. Como los factores de riesgo para P. aeruginosa no se han estudiado en pacientes con bronquiectasias, deben emplearse los mismos criterios que se utilizan en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica9 (Tabla 3).

Si no hay factores de riesgo para P. aeruginosa, el tratamiento debe dirigirse frente a H. influenzae (Tabla 4). La coexistencia en las vías aéreas de diferentes morfotipos de Pseudomonas, de distintos microorganismos con diferentes sen-

Tabla 4. Antibióticos recomendados en las agudizaciones de bronquiectasias según los pacientes presenten o no factores de riesgo para Pseudomonas aeruginosa.

Tratamiento oral

Tratamiento intravenoso

Sin factores de riesgo para Pseudomonas aeruginosa

Amoxicilina-clavulánico, moxifloxacino, levofloxacino, cefditoren pivoxilo*

Amoxicilina-clavulánico,ceftriaxona, cefotaxima, levofloxacino

Con factores de riesgo para Pseudomonas aeruginosa

Ciprofloxacino o levofloxacino**

Betalactámico parenteral con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa

*Dosis de cefditoren de 400 mg/12 h; **Dosis de levofloxacino de 750 mg/24 h o 500 mg/12 h.

100

L. Máiz Carro, R. Nieto Royo, D. Barrios Barreto

sibilidades e, incluso, la ausencia de bacterias identificables en pacientes agudizados16, puede dificultar todavía más la elección de la pauta antibiótica, pudiendo precisarse, al menos en teoría, dos o más antibióticos para cubrir todos los aislados. No suelen recomendarse combinaciones de antibióticos en las agudizaciones causadas por H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus meticilin-sensible y Streptococcus pneumoniae.

El papel de las pruebas de sensibilidad a los antibióticos en los pacientes con bronquiectasias no está del todo definido debido a la escasa correlación que existe entre las pruebas de sensibilidad y la respuesta clínica del paciente17.

Así, en ocasiones, la resistencia a un antibiótico no predice su fracaso terapéutico, como su sensibilidad no predice su éxito, como se ha demostrado en niños con FQ12. Este hecho se observa, por ejemplo, en las exacerbaciones causadas por P. aeruginosa, que con cierta frecuencia responden a ciclos de trimetoprim/ sulfametoxazol o de fosfomicina a pesar de su resistencia in vitro. Posiblemente esta resistencia puede traducirse en un menor descenso de la carga bacteriana y en un inicio más precoz de la siguiente exacerbación, tal como se ha descrito en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica18, aunque faltan trabajos que apoyen tal hipótesis. Debido a esta falta de correlación clínico-microbiológica es una práctica común entre muchos clínicos elegir, entre los antibióticos a los cuales el microorganismo es sensible, uno que le hubiera funcionado bien al paciente en agudizaciones previas. Debido a todo ello, no se recomiendan estudios más sofisticados de sensibilidades antibióticas, como estudios de sinergia de antibióticos in vitro, tal y como se ha publicado en guías de FQ17. Si P. aeruginosa es multirresistente, deben utilizarse combinaciones de antimicrobianos con diferentes mecanismos de acción para intentar impedir un desarrollo mayor de las resistencias y para encontrar asociaciones con efecto sinérgico. Con cierta frecuencia algunos pacientes, a pesar de no mostrar crecimiento de MPP en su esputo

(presentan “flora bacteriana normal”), tienen una expectoración purulenta crónica y exacerbaciones frecuentes. Estos pacientes deben tratarse empíricamente con antibióticos si la situación clínica así lo requiere, a pesar de esta “ausencia” de microorganismos en el esputo.

La dificultad de penetración de los antibióticos en las secreciones respiratorias favorece que muchas bacterias estén expuestas a concentraciones de antibióticos por debajo de las concentraciones inhibitorias mínimas durante las agudizaciones, con el riesgo añadido de desarrollar resistencias. Por ello, se recomienda emplear antibióticos a dosis elevadas y administrarlos hasta que el esputo deje de ser purulento. No hay evidencia que determine cuál es la duración óptima del tratamiento, si una pauta de tratamiento es superior a otra y si se deben emplear uno o dos antibióticos en las agudizaciones causadas por P. aeruginosa, tanto en FQ17,19 como en las bronquiectasias debidas a otras causas. Y aunque se ha descrito en FQ que en las agudizaciones graves la mejoría máxima de la función pulmonar suele alcanzarse a los 7-10 días de tratamiento antibiótico intravenoso20, en la práctica habitual el tratamiento antibiótico suele administrarse durante un mínimo de 10 días y si la infección es por P. aeruginosa durante 14-21 días. La suspensión precoz de un tratamiento puede traducirse en una agudización precoz21.

El tratamiento de las agudizaciones suele iniciarse con antibiótico oral, a menos que sean graves y requieran antibiótico intravenoso. El tratamiento antibiótico no suele erradicar los MPP de las vías aéreas, por lo que el objetivo del mismo no es lograr la erradicación bacteriológica, sino volver a la situación clínica y, si es posible, a la funcional que presentaba el paciente antes de la agudización. Murray y cols., en pacientes con exacerbaciones graves tratados durante 14 días con antibióticos intravenosos, objetivaron que los marcadores más significativos para medir la respuesta fueron el volumen de esputo en 24 horas, la “erradicación” de MPP, la proteína C reactiva y la calidad de vida del

Diagnóstico y manejo actual de las agudizaciones. El papel del domicilio

paciente (medida por el Cuestionario Respiratorio de St. George)22. Otros autores también coinciden con Murray en destacar la utilidad de medir el deterioro funcional y la calidad de vida del paciente para diagnosticar una exacerbación y objetivar su recuperación tras el tratamiento23. En la práctica clínica habitual el objetivo del tratamiento suele ser revertir el esputo de purulento en mucoide, reducir lo más posible el volumen de la expectoración y mejorar el estado general del paciente. Existe un amplio espectro para definir la “efectividad de un antibiótico” en las agudizaciones, que puede oscilar entre la resolución total de la sintomatología hasta una disminución de la purulencia sin conseguir convertir por completo el esputo en mucoide.

El tratamiento debe instaurarse lo más pronto posible para evitar un mayor deterioro clínico y funcional. Aunque no siempre una recuperación rápida de la sintomatología tras el tratamiento de una exacerbación grave se traduce en una mejoría espirométrica y en una prolongación del tiempo hasta la siguiente exacerbación, como se ha comprobado en pacientes con exacerbaciones graves y bronquiectasias, tanto debidas a FQ como a otras etiologías22,24,25. Incluso, en pacientes con FQ, se ha demostrado que los pacientes con exacerbaciones graves e importantes descensos de la función pulmonar presentan un mayor deterioro de la misma a largo plazo, incluso aunque esta se hubiera recuperado inicialmente con el tratamiento antibiótico intravenoso 20.

Si no hay respuesta al tratamiento antibiótico convencional, debe realizarse un cultivo de esputo para micobacterias26. Excepcionalmente será necesario cultivarlo para hongos, ya que estos microorganismos no suelen comportarse como potencialmente patógenos en los sujetos inmunocompetentes, como se ha demostrado en los pacientes con bronquiectasias secundarias a FQ27.

Tratamiento antibiótico oral En las exacerbaciones leves-moderadas debe emplearse el antibiótico por vía oral. La amoxi-

101

cilina con clavulánico puede ser una buena opción terapéutica si no se sospecha una infección broncopulmonar crónica por P. aeruginosa. Entre las quinolonas, levofloxacino y ciprofloxacino son dos opciones terapéuticas excelentes en el tratamiento empírico de las bronquiectasias, ya que, además de su buena biodisponibilidad, los microorganismos más prevalentes, H. influenzae y P. aeruginosa, son sensibles a estos antibióticos11. Aunque no se dispone de estudios sobre la utilización de azitromicina en las agudizaciones, este antibiótico podría ser eficaz en las mismas, añadida o no al tratamiento antibiótico específico contra el microorganismo bacteriano presente en las vías aéreas.

Tratamiento antibiótico intravenoso La vía intravenosa se utilizará, además de en las agudizaciones graves, en las agudizaciones que no se puedan tratar adecuadamente con antibióticos orales al estar causadas por una bacteria resistente a los mismos o cuando el paciente no haya respondido los antibióticos por vía oral. En el caso de una exacerbación grave por P. aeruginosa, puede ser recomendable añadir un aminoglucósido por vía parenteral (preferiblemente tobramicina) a ciprofloxacino, a una penicilina activa frente a P. aeruginosa (piperacilina-tazobactam), a una cefalosporina (ceftazidima, cefepima) o a un carbapenem (meropenem, imipenem, aztreonam), especialmente en los pacientes con P. aeruginosa multirresistente. Si se decide añadir un aminoglucósido a otro antibiótico, deben valorarse cuidadosamente los riesgos y beneficios, especialmente en los pacientes ancianos, en los que están en tratamiento con otros fármacos nefrotóxicos y en aquellos con insuficiencia renal. Está debatido cuál es el aminoglucósido que debe emplearse, aunque estudios recientes apoyan el empleo de tobramicina, ya que el riesgo de nefro y ototoxicidad es menor con tobramicina que con gentamicina. Es mejor administrar los aminoglucósidos en una sola dosis para minimizar el riesgo de nefrotoxicidad, aunque este aspecto solo se ha demostrado en niños con FQ28. El colistimetato

102

L. Máiz Carro, R. Nieto Royo, D. Barrios Barreto

Tabla 5. Antibióticos frecuentemente empleados en las exacerbaciones graves por Pseudomonas aeruginosa en pacientes adultos con bronquiectasias.

Penicilinas

Cefalosporinas

Otros b-lactámicos

Aminoglucósidos

Quinolonas

Antimicrobiano

Vía

Dosis

Ticarcilina

i.v.

1-3 g/4-6 h

Piperacilina/tazobactam

i.v.

2-4 g/6-8 h

Ceftazidima

i.v.

2 g/8 h

Cefepima

i.v.

2 g/8 h

Aztreonam

i.v. (o i.m.)

1-2 g/8-12 h

Imipenem

i.v. (o i.m.)

1 g/6-8 h

Meropenem

i.v.

1 g/8 h

Gentamicina

i.v. (o i.m.)

5-10 mg/kg/24 h

Tobramicina

i.v. (o i.m.)

5-10 mg/kg/24 h

Amikacina

i.v. (o i.m.)

15-20 mg/kg/24 h

Oral

750 mg/12 h

i.v.

200-400 mg/12 h

Oral o i.v.

500 mg/12 h

Ciprofloxacino

Levofloxacino

750 mg/24 h Otros

Colistina

i.v. (o i.m.)

2.000.000 UI/8 h

i.v.: intravenoso; i.m.: intramuscular; ( ): vía escasamente utilizada

de sodio no suele utilizarse por vía endovenosa porque, pese a que P. aeruginosa apenas presenta resistencias a este fármaco, no es muy eficaz in vivo y presenta un perfil de seguridad menor que otros antibióticos antipseudomónicos. Si se utiliza la vía endovenosa y hay varias opciones terapéuticas, tampoco se recomienda utilizar las fluoroquinolonas, para reservarlas para su administración oral, ya que su empleo repetido induce fácilmente la aparición de resistencias.

También hay que tener especial precaución cuando se emplean en ancianos14.

El tratamiento antibiótico intravenoso puede realizarse tanto en régimen hospitalario como en domicilio, con protocolos bien establecidos, tal y como se realiza en los pacientes con FQ29.

Los pacientes tienen que conocer muy bien el

manejo de los fármacos endovenosos y su entorno familiar debe ser el adecuado para poder emplear este tipo de terapia. Es aconsejable que la primera dosis se administre en el hospital para minimizar en lo posible los riesgos en el domicilio del paciente. La administración de los antibióticos, ya sea en el medio hospitalario o en el domicilio, puede hacerse con vías periféricas o con vías centrales de acceso periférico (PICC/ Port-a-cath). Es aconsejable que se empleen las vías centrales de acceso periférico, ya que disminuyen el riesgo de complicaciones y preservan el caudal venoso de los pacientes, como se ha demostrado en los pacientes con FQ30. Sin embargo, no se recomienda su uso en pacientes ancianos y en aquellos con inmunodeficiencias.

En pacientes con FQ se ha demostrado que la

Diagnóstico y manejo actual de las agudizaciones. El papel del domicilio

eficacia del tratamiento intravenoso en domicilio, si se cumplen las premisas anteriores, es como el hospitalario20.

Tratamiento antibiótico nebulizado Hay pocos estudios que valoren el empleo de antibióticos nebulizados en las exacerbaciones por P. aeruginosa en bronquiectasias no secundarias a FQ. En el único trabajo publicado sobre la utilización de antibióticos aerosolizados en estos pacientes se comparó el tratamiento de dos semanas de ciprofloxacino más placebo en inhalación frente a ciprofloxacino más la solución de tobramicina para inhalación31.

No se demostró una eficacia clínica superior en el grupo que recibió ciprofloxacino y la solución de tobramicina para inhalación, pero sí una disminución significativa del recuento de P. aeruginosa en esputo. Para los autores, esta reducción de la masa bacteriana podría retrasar la aparición de la siguiente exacerbación, aspecto que no fue estudiado en su trabajo. Por ello, concluyen que la adición de la solución de tobramicina para inhalación al ciprofloxacino podría ser útil en el tratamiento de las agudizaciones causadas por P. aeruginosa en las bronquiectasias no asociadas a la FQ que no responden adecuadamente al tratamiento con ciprofloxacino oral, para intentar reducir los requerimientos de antibióticos intravenosos.

No hay estudios sobre la utilización de otros antibióticos inhalados en las exacerbaciones de las bronquiectasias no secundarias a FQ. Tratamientos adyuvantes Además de los antibióticos, hay otros fármacos que pueden ser útiles en las exacerbaciones, como los corticoides orales (prednisona o metilprednisolona a dosis de 0,5-1 mg/kg/día durante 5-7 días) o los broncodilatadores32, aunque no hay evidencia científica firme que justifique tal práctica. En los pacientes con exacerbaciones graves e insuficiencia respiratoria suelen ser eficaces para el tratamiento de la inflamación subyacente, mejorando la insuficiencia respiratoria. El tratamiento con corticoides orales

103

no debe prolongarse, en lo posible, más de dos semanas, ya que la inmunodepresión secundaria a los mismos puede dificultar la eficacia del tratamiento antibiótico utilizado en la exacerbación. Los broncodilatadores suelen ser útiles, ya que, además de su efecto broncodilatador en los pacientes con hiperreactividad bronquial, mejoran la motilidad ciliar y facilitan el aclaramiento de secreciones, especialmente cuando se emplean por vía nebulizada.

En las agudizaciones también debe intensificarse la expulsión de la mayor cantidad posible de moco de las vías aéreas mediante la fisioterapia y fluidificación de las secreciones. Aunque la nebulización de la solución salina hipertónica34 ayuda a reducir la viscosidad del moco en los pacientes con bronquiectasias cuando se emplea como tratamiento crónico, no hay evidencia de que su utilización sea útil como tratamiento adyuvante en las exacerbaciones. Sin embargo, los excelentes resultados obtenidos con la misma en la práctica clínica habitual justifican su empleo en las agudizaciones. La ventilación mecánica no invasiva puede ayudar a los pacientes con acidosis respiratoria secundaria a una exacerbación35.

No obstante, la gran cantidad de secreciones de estos pacientes puede dificultar su uso.

No debe olvidarse la importancia de mantener una nutrición adecuada, ya que la disminución de la ingesta y el aumento del gasto energético que tiene lugar en las agudizaciones de las bronquiectasias suelen llevar a una pérdida significativa de peso. Por ello, en todos los pacientes con un índice de masa corporal < 20 kg/m2 y en aquellos que presenten una pérdida de peso de forma aguda deben añadirse suplementos orales durante las agudizaciones.

En conclusión, la definición de agudización en bronquiectasias es compleja. Puede definirse como la presentación de forma aguda y mantenida de cambios en las características del esputo y/o incremento de la disnea no debidos a otras causas. Suele acompañarse de otros síntomas y signos, como aumento de la tos, fiebre, astenia, mal estado general y anorexia. Los antibióticos son los fármacos fundamentales para el trata-

104

L. Máiz Carro, R. Nieto Royo, D. Barrios Barreto

miento de las agudizaciones. La elección del antibiótico depende de si se conocen el/los microorganismos que están presentes en las vías aéreas inferiores. Si se conocen hay que adecuar el tratamiento frente a los mismos. Si no, debe iniciarse un tratamiento empírico basándose en el riesgo que presente el paciente de tener una infección bronquial crónica por P. aeruginosa.

El objetivo del tratamiento de la agudización suele ser revertir la purulencia del esputo, reducir el volumen de la expectoración e intentar la recuperación funcional del paciente. En las exacerbaciones leves-moderadas debe emplearse el antibiótico por vía oral y en las graves por vía endovenosa. Además de los antibióticos, puede ser útil administrar corticoides orales, broncodilatadores, solución salina hipertónica e intensificar la fisioterapia respiratoria. Siempre que sea posible, debería intentarse el tratamiento domiciliario, tanto en las exacerbaciones moderadas como graves.

Bibliografía 1. Cole DB, Nalls WL. The treatment of bronchiectasis. Chest. 1939; 5: 16-8.

2. Ringshausen FC, de Roux A, Pletz MW, Hämäläinen N, Welte T, Rademacher J. Bronchiectasis-associated hospitalizations in Germany, 2005-2011: a population-based study of disease burden and trends. PLoS One. 2013; 8: e71109.

3. Sanders DB, Bittner RC, Rosenfeld M, Hoffman LR, Redding GJ, Goss CH. Failure to recover to baseline pulmonary function after cystic fibrosis pulmonary exacerbation. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 627-32.

4. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Perpiñá-Tordera M, Román-Sánchez P, Soriano J. Factors associated with lung function decline in adult patients with stable non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2007; 132: 1565-72.

5. Brill SE, Patel AR, Singh R, Mackay AJ, Brown JS, Hurst JR. Lung function, symptoms and inflammation during exacerbations of non-cystic fibrosis bronchiectasis: a prospective observational cohort study. Respir Res. 2015; 16: 16.

6. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Martínez MA, Girón R, Máiz L, et al. Diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 629-40.

7. Justicia JL, Solé A, Quintana-Gallego E, Gartner S, de Gracia J, Prados C, et al. Management of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis: still an unmet medical need in clinical practice.

Expert Rev Respir Med. 2015; 9: 183-94.

8. Máiz L. Bronquiectasias: manejo de las agudizaciones. En: Martínez García MA, ed. Bronquiectasias no debidas a fibrosis quística. Zaragoza: Neumología y Salud; 2008. p. 113-27.

9. Woodhead M, Blasi F, Ewing S, Ewig S, Huchon G, Ieven M, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections.

Eur Respir J. 2005; 26: 1138-80.

10. Tsang KW, Chan WM, Ho PL, Chan K, Lam WK, Ip MS. A comparative study on the efficacy of levofloxacin and ceftazidime in acute exacerbation of bronchiectasis. Eur Respir J. 1999; 14: 1206-9.

11. Chan TH, Ho SS, Lai CK, Cheung SW, Chan RC, Cheng AF, Chan CH. Comparison of oral ciprofloxacin and amoxycillin in treating infective exacerbations of bronchiectasis in Hong Kong. Chemotherapy. 1996; 42: 150-6.

12. Hurley MN, Ariff AH, Bertenshaw C, Bhatt J, Smyth AR. Results of antibiotic susceptibility testing do not influence clinical outcome in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2012; 11: 288-92.

13. Lam WK, Chau PY, So SY, Leung YK, Chan JC, Ip M, et al. Ofloxacin compared with amoxycillin in treating infective exacerbations in bronchiectasis. Respir Med. 1989; 83: 299-303.

14. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT; British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group.

British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax. 2010; 65(Suppl 1): i1-58.

15. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Huchon G, Ieven M, Ortqvist A, et al; Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect. 2011; 17(Suppl 6): E1-59.

16. Hill SL, Morrison HM, Burnett D, Stockley RA. Short term response of patients with bronchiectasis to treatment with amoxycillin given in standard or high doses orally and by inhalation.

Thorax. 1986; 41: 559-65.

Diagnóstico y manejo actual de las agudizaciones. El papel del domicilio

17. Flume PA, Mogayzel PJ Jr, Robinson KA, Goss CH, Rosenblatt RL, Kuhn RJ, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: treatment of pulmonary exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 802-8.

18. Miravitlles M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: when are bacteria important? Eur Respir J Supplç 2002; 36: 9s-19s.

19. Hurley MN, Prayle AP, Flume P. Intravenous antibiotics for pulmonary exacerbations in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (7): CD009730.

20. Collaco JM, Green DM, Cutting GR, Naughton KM, Mogayzel PJ Jr. Location and duration of treatment of cystic fibrosis respiratory exacerbations do not affect outcomes. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 1137-43.

21. Plummer A, Wildman M. Duration of intravenous antibiotic therapy in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2013; (5): CD006682.

22. Murray MP, Turnbull K, Macquarrie S, Hill AT. Assessing response to treatment of exacerbations of bronchiectasis in adults. Eur Respir J. 2009; 33: 312-8.

23. Brill SE, Patel AR, Singh R, Mackay AJ, Brown JS, Hurst JR. Lung function, symptoms and inflammation during exacerbations of non-cystic fibrosis bronchiectasis: a prospective observational cohort study. Respir Res. 2015; 16: 16.

24. Sanders DB, Bittner RC, Rosenfeld M, Redding GJ, Goss CH. Pulmonary exacerbations are associated with subsequent FEV1 decline in both adults and children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2011; 46: 393-400.

25. Heltshe SL, Goss CH, Thompson V, Sagel SD, Sanders DB, Marshall BC, et al. Short-term and long-term response to pulmonary exacerbation treatment in cystic fibrosis. Thorax. 2015; 0: 1-7.

26. Chan CH, Ho AK, Chan RC, Cheung H, Cheng AF. Mycobacteria as a cause of infective

105

exacerbation in bronchiectasis. Postgrad Med J. 1992; 68: 896-9.

27. Máiz, Cuevas M, Lamas A, Sousa A, Quirce S, Suárez L. Aspergillus fumigatus y Candida albicans en fibrosis quística: significado clínico e inmunorrespuestas séricas específicas de inmunoglobulinas G, A y M. Arch Bronconeumol.

2008; 44: 146-51.

28. Smyth AR, Bhatt J. Once-daily versus multipledaily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (1): CD002009.

29. Girón RM, Martínez A, Máiz L, Salcedo A, Beltrán B, Martínez MT, et al. Conferencia de consenso. Tratamiento antibiótico intravenoso domiciliario en la fibrosis quística. Med Clin (Barc). 2004; 122: 648-52.

30. Prayle AP, Hurley MN, Smyth AR. Percutaneous lines for delivering intravenous antibiotics in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (11): CD008243.

31. Bilton D, Henig N, Morrissey B, Gotfried M. Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis. Chest.

2006; 130: 1503-10.

32. Franco F, Sheikh A, Greenstone M. Short acting beta-2 agonists for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (3): CD003572.

33. Olivieri D, Ciaccia A, Marangio E, Marsico S, Todisco T, Del Vita M. Role of bromhexine in exacerbations of bronchiectasis. Double-blind randomized multicenter study versus placebo.

Respiration. 1991; 58: 117-21.

34. Kellett F, Robert NM. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis. Respir Med. 2011; 105: 1831-5.

35. British Thoracic Society Standards of Care Committee. Non-invasive ventilation in acute respiratory failure. Thorax. 2002; 57: 192-211.

Algoritmo terapéutico actual de las bronquiectasias.

Nuevos y viejos conceptos

9

E. García Castillo, T. Alonso Pérez, R.M. Girón Moreno

INTRODUCCIÓN

TRATAMIENTO ESPECíFICO

Las bronquiectasias (BQ) constituyen un problema de salud relevante debido a la elevada edad media de la población y al aumento de supervivencia de los pacientes con enfermedades crónicas respiratorias. El interés en las BQ ha ido acrecentándose en la última década por el aumento en su prevalencia y sus negativas consecuencias clínicas, ya que complican la enfermedad de base, incrementan la estancia hospitalaria, precisan tratamientos costosos, deterioran la calidad de vida y originan un importante coste sanitario y consumo de recursos1.

Ello ha motivado la aparición de publicaciones, redacción de Normativas, puesta en marcha de Ensayos Clínicos y la creación de Registros de pacientes, en un esfuerzo en mejorar los conocimientos y la evidencia de las BQ, hasta hace poco considerada una enfermedad huérfana.

Los principales objetivos en el tratamiento de las BQ son el control de la infección, la reducción de la inflamación y la mejora de la higiene bronquial con el fin de aminorar la sintomatología del paciente, mejorando su calidad de vida y disminuyendo el número y gravedad de las exacerbaciones.

La progresión de la enfermedad está unida al fallo en el aclaramiento mucociliar, la infección bronquial, la inflamación de la vía aérea y el daño estructural de esta (hipótesis de Cole)1.

Por ello, los objetivos terapéuticos deben ir dirigidos a evitar este círculo vicioso (Fig. 1).

En la mayoría de las BQ no existe una causa subyacente tratable dado que son el resultado de un daño previo pulmonar o infección respiratoria2. No obstante, hay un porcentaje de BQ causadas por algunas enfermedades que sí requieren un tratamiento específico como corticoides, antifúngicos, antituberculosos, inmunoglobulinas específicas… y que son importante descartar para evitar la progresión de las BQ. En la tabla 1 se muestran las principales enfermedades que precisan un tratamiento específico.

Tabla 1. Enfermedades que cursan con bronquiectasias y precisan tratamiento específico.

Infección por micobacterias Inmunodeficiencias Reflujo gastroesofágico Aspiraciones recurrentes Aspergilosis broncopulmonar alérgica Enfermedades del tejido conectivo Fibrosis quística Déficit de alfa-1-antitripsina Obstrucción intrabronquial 107

108

E. García Castillo, T. Alonso Pérez, R.M. Girón Moreno

OBSTRUCCIÓN BRONQUIAL • Broncodilatadores: β-adrenérgico y/o Anticolinérgicos (Previos a las técnicas de drenaje bronquial, sustancias hipertónicas y antibióticos) INFECCIÓN BRONQUIAL

ACLARAMIENTO MUCOCILIAR Tratamiento específico (causas tratables) Medidas generales: • Vacunación antigripal y neumocócica • Soporte nutricional • Manejo de las comorbilidades Insuficiencia respiratoria: • Oxigenoterapia** • Trasplante pulmonar**

• Técnicas de drenaje bronquial (individualizar) • Agentes hiperosmolares: Suero salino 7% (realizar prueba de tolerancia) • Mucolíticos • Ejercicio físico • Entrenamiento de musculatura de miembros superiores, inferiores, respiratoria y pélvica

• Erradicación de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus meticilin-resistente • Infección bronquial crónica por P. aeruginosa y bacterias que originen exacerbaciones frecuentes y deterioro de la función pulmonar • Antibióticos inhalados (preferible y formulaciones específicas para nebulización) • Antibióticos orales

INFLAMACIÓN BRONQUIAL • Macrólidos (descartar micobacterias y control efectos adversos) • Corticoides inhalados (si hiperreactividad asociada) • Ibuprofeno oral* • Corticoides orales*

*Se requieren más estudios para determinar su eficacia. **En los pacientes más graves con sintomatología a pesar de un tratamiento óptimo se debe valorar la oxigenoterapia crónica, cirugía o trasplante pulmonar.

Figura 1. Algoritmo terapéutico.

TRATAMIENTO GENERAL

do tratamientos médicos y rehabilitadores que favorecen su eliminación.

Como medidas generales se recomienda el abandono del hábito tabáquico, la vacunación frente al neumococo y la gripe, el tratamiento de las comorbilidades (especialmente la ansiedad y depresión) y un soporte nutricional adecuado (Fig. 1, Tabla 2).

Fisioterapia y rehabilitación respiratoria La fisioterapia ayuda a la eliminación de secreciones de las vías respiratorias y normalmente se deben enseñar las diferentes técnicas de drenaje bronquial (TDB) en cuanto se realiza el diagnóstico de BQ. Estas técnicas actúan transmitiendo ondas de energía que modifican las propiedades reológicas del moco, aumentando los movimientos de los cilios y favoreciendo el desplazamiento del moco hacia la luz bronquial.

Movilización de secreciones La acumulación de secreciones es uno de los principales problemas en las BQ, existien-

Algoritmo terapéutico actual de las bronquiectasias. Nuevos y viejos conceptos

109

Tabla 2. Tratamiento general de las bronquiectasias.

Técnicas de drenaje bronquial

En pacientes con hipersecreción bronquial.

Técnicas autoadministradas e individualizar por paciente. Pueden usarse diferentes dispositivos.

Realizar 1 a 2 veces al día e incrementar en las exacerbaciones.

Rehabilitación respiratoria Ejercicio físico

Inclusión en programas de rehabilitación respiratoria con entrenamiento de miembros superiores, inferiores y músculos respiratorios.

Ejercicio físico aeróbico en intensidad moderada 30 minutos al día y al menos 3-4 veces/semana.

Sustancias hipertónicas

Suero salino hipertónico 7% 5 ml 2 veces al día (realizar prueba de tolerancia).

Manitol (no comercializado en España).

Broncodilatadores

Pacientes con obstrucción bronquial.

Previo al suero salino hipertónico y de la aerosolterapia antibiótica.

Tratamiento antiinflamatorio

Corticoides inhalados a dosis altas: pacientes con hiperreactividad bronquial y/o hipersecreción importante.

Macrólidos (azitromicina: 250-500 mg, 3 días/semana): pacientes con exacerbaciones frecuentes, a pesar de tratamiento habitual (descartar micobacterias, tener en cuenta precauciones cardiológicas, digestivas y auditivas).

Tratamiento nutricional

Fórmulas hipercalóricas e hiperproteicas en situaciones de alto estrés metabólico (albúmina < 3 g/dl).

Antibioterapia

Agudización Cubrir microorganismos previamente aislados o tratamiento empírico (10-21 días)

Colonización inicial

Infección bronquial crónica

Comentario

Tratamiento de elección

Agudización leve: - Haemophilus influenzae

Amoxicilina-clavulánico 875/125 mg/8 h v.o.

- Staphylococcus aureus

Cloxacilina 500-1.000 mg/6 h v.o.

- Pseudomonas aeruginosa

Ciprofloxacino 750 mg/12 h v.o.

Agudización grave: - H. influenzae

Amoxicilina - clavulánico 1-2 g/8 h i.v.

- P. aeruginosa

Ceftazidima 2 g/8 h i.v. + tobramicina 5-10 mg/ kg/24 h i.v. o amikacina: 15-20 mg/kg/24 h i.v.

- P. aeruginosa

Ciprofloxacino 750 mg/12 h v.o. 21 días + tobramicina 300 mg/12 horas inhalada o Colistimetato de sodio 1-2 mU/12 h inhalado 3-12 meses

- S. aureus resistente a meticilina

Cotrimoxazol 160/800 mg/12 h + Rifampicina: 600/24 h 14 días

- P. aeruginosa

Tobramicina 300 mg/12 h en ciclos de 28 días o colistimetato de sodio 1-2 mU/12 h inhalado 3-12 meses

- Otras bacterias

Valorar antibiograma, preferible usar antibióticos específicos para inhalación

v.o.: vía oral; i.v.: vía intravenosa.

110

E. García Castillo, T. Alonso Pérez, R.M. Girón Moreno

Según la normativa SEPAR, se recomiendan las TRD en los pacientes que tienen hipersecreción mucosa (≥ 30 ml/día)3, mientras que en la normativa británica4, en todo paciente con producción de esputo, con independencia de la cantidad y en los que se observen tapones mucosos en la tomografía computarizada de tórax. Se recomienda realizarlas después del tratamiento broncodilatador y mucolítico o sustancias hipertónicas y antes de los tratamientos antibióticos inhalados, si estos están indicados5. También se indica el ejercicio físico aeróbico (caminar, correr, bicicleta, nadar), al menos 30 minutos al día, de tres a cuatro veces por semana, ya que mejora la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)6,7.

Las primeras TDB desarrolladas requerían de un fisioterapeuta o asistente dado que eran pasivas, como el drenaje postural, la percusión, la vibración y las sacudidas torácicas. En 1950 comenzó a utilizarse el drenaje postural asistido por gravedad, siendo el pilar de las técnicas desde la década de 1980. El drenaje postural, dado que es pasivo y se basa únicamente en los efectos de la gravedad y los cambios en la ventilación regional con el posicionamiento, se utiliza conjuntamente con otras técnicas8. Posteriormente, se han ido desarrollando técnicas más activas, en ocasiones con el empleo de instrumentos, que son realizadas por el propio paciente por lo que le proporciona mayor independencia. Entre estas tenemos: el ciclo activo, la espiración forzada, el drenaje autógeno, la presión espiratoria positiva, la oscilación de la vía aérea y la compresión torácica de alta frecuencia. La elección entre unas y otras debe estar basada en la preferencia del paciente y la adherencia al tratamiento para mejorar el cumplimiento9.

Durante los últimos años se han realizado diferentes estudios para analizar la eficiencia y efectividad de las TDB, bien de forma aislada o combinadas, durante el curso evolutivo de la enfermedad10. En un metaanálisis de 1995 ya se apuntaban a que las técnicas clásicas (drenaje postural, vibraciones, percusiones) producían mayor eliminación de las secreciones

que la ausencia de tratamiento11. No obstante, actualmente su uso aislado se desaconseja, prefiriéndose las técnicas más activas12.

En el 2000 una nueva revisión sistemática valoró los efectos TDB en pacientes con EPOC (enfisema o bronquitis crónica) y BQ, y las posibles diferencias entre las técnicas manuales o mecánicas13. Se identificaron 99 ensayos potenciales pero, tras su recopilación y análisis de datos, únicamente se incluyeron 7 que examinaban un total de 126 pacientes. Ninguno de ellos demostró resultados significativos sobre las variables de la función pulmonar ni diferencias entre las técnicas manuales o mecánicas, recomendándose la necesidad de una investigación más rigurosa y metodológica para examinar los efectos de la TDB sobre las BQ. En 2013 una nueva revisión Cochrane14 incluyó 5 estudios en un total de 51 pacientes con BQ estables, concluyendo que las TDB son seguras, reducen la hiperinsuflación al favorecer la expectoración y mejoran la CVRS. Una nueva revisión más reciente realizada por el mismo grupo incluyó 7 estudios con un total de 105 pacientes con BQ en fase estable y en agudización, llegando a la conclusión de que las TDB son seguras, mejoran la expectoración, algunos parámetros de función respiratoria [el vo1umen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC)] y la CVRS en pacientes estables, no estando claro su papel y siendo necesarios más estudios para esclarecer su lugar en pacientes agudizados15.

Mucolíticos y agentes hiperosmolares El acúmulo de moco en las BQ favorece la infección bronquial bacteriana crónica y las infecciones respiratorias recurrentes16. Para mejorar el aclaramiento mucociliar disponemos de mucolíticos y agentes hiperosmolares con diferentes mecanismos de acción. Estas últimas sustancias pueden producir broncoespasmo por lo que es necesario realizar una prueba de tolerancia en el ámbito hospitalario previo a su primer uso.

Los mucolíticos como la N-acetilcisteína y la carbocisteína se usan en pacientes con EPOC

Algoritmo terapéutico actual de las bronquiectasias. Nuevos y viejos conceptos

desde hace décadas. En pacientes con BQ no se ha demostrado su utilidad17. La DNasa pancreática bovina se empleó por primera vez inhalada en los años 50 pero su uso cesó al comprobarse su capacidad inductora de broncoespasmo. En 1990 fue fabricada la DNasa humana (Dornasa a) utilizando técnicas de ingeniería genética, iniciándose su uso humano en 1992 en pacientes con fibrosis quística (FQ). Su empleo no está aprobado en BQ porque puede ser perjudicial e ineficaz18. El único mucolítico que ha demostrado su eficacia en pacientes con BQ no FQ, aunque en un número reducido, ha sido la bromhexina ya que verificó cierto beneficio en el tratamiento de las exacerbaciones de estos pacientes19.

El manitol tiene un efecto hidratante del moco como consecuencia de su alto poder osmótico, su capacidad para cambiar las propiedades reológicas del moco, así como el estímulo que ejerce sobre la secreción mucosa, el movimiento ciliar y la tos. Desde los años 90 y hasta la actualidad20,21 se han realizado estudios para probar su eficacia en pacientes con BQ. En la última revisión Cochrane se concluye que el manitol inhalado es seguro y prolonga el tiempo hasta la primera exacerbación22. De momento su utilidad está claramente demostrada en FQ y en el resto de los pacientes con BQ falta todavía experiencia.

El suero salino hipertónico (SSH) mejora el aclaramiento mucociliar probablemente al aumentar el líquido periciliar y favorecer la tos. El uso de la concentración del 7% se fundamenta en los estudios realizados en FQ que estimaron la validez del mismo a distintas concentraciones, concluyendo que el 7% era la más eficaz y con menos efectos secundarios.

Un trabajo demostró que una sola inhalación de SSH mejoraba el drenaje bronquial y el FEV1, respecto al SS isotónico en pacientes con BQ23.

Este mismo autor corroboró estos efectos tras tres meses de su uso24. Sin embargo, en otros estudios a más largo plazo se obtuvieron resultados contradictorios, no demostrándose la superioridad de SSH frente al SS 0,9%25. En

111

los pacientes que no toleran el SSH se podría probar la formulación con ácido hialurónico porque minimiza las molestias faríngeas y el sabor salado.

La revisión sistemática Cochrane valoró las sustancias hiperosmolares en pacientes con BQ22. Aunque no pudieron extraerse conclusiones robustas, de los estudios principales pudo inferirse que la inhalación de SSH reduce el número de exacerbaciones, el consumo de antibióticos, mejora la función pulmonar, la CVRS y disminuye la viscosidad del esputo. Podría tener también un efecto inmunomodulador y se ha observado que puede reducir las concentraciones de interleucina-8 en esputo y en lavado broncoalveolar.

Tratamiento antiinflamatorio Macrólidos Los macrólidos son fármacos con un efecto modulador de la respuesta inflamatoria al inhibir la migración celular, la secreción de citoquinas y la producción de radicales libres de oxígeno. Modifican también las características reológicas del esputo, inhiben la producción de biofilm por Pseudomonas aeruginosa y el reclutamiento de polimorfonucleares, favoreciendo su apoptosis.

Estos fármacos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de las BQ. Uno de los primeros estudios, publicado en 199926, comparaba la utilización de eritromicina frente a placebo a dosis de 500 mg cada 12 horas durante 8 semanas. El 76% de los pacientes incluidos estaban colonizados de forma crónica por P. aeruginosa y se demostró una disminución del volumen de esputo y una mejoría en los parámetros de función pulmonar, FEV1 y FVC. En 2005 se publicó otro estudio que evaluaba los efectos de azitromicina a dosis de 500 mg cada 12 horas durante 6 meses, demostrando una disminución en el volumen de esputo y en la frecuencia de exacerbaciones27. En los años 2012 y 2013, los estudios EMBRACE28, BLESS29 y BAT30 aportaron resultados conclu-

112

E. García Castillo, T. Alonso Pérez, R.M. Girón Moreno

yentes acerca del tratamiento con macrólidos en BQ. En EMBRACE, se comparó azitromicina 500 mg 3 días a la semana frente a placebo, en BAT, azitromicina 250 mg cada 24 horas y en el BLESS se utilizó eritromicina 400 mg cada 12 horas. La variable principal en todos ellos fue la frecuencia de exacerbaciones, demostrando una reducción significativa de las mismas frente a placebo, durante el periodo de tratamiento.

Recientemente, se ha publicado un metaanálisis31 que ha incluido 10 estudios aleatorizados y controlados, evaluando el beneficio clínico y la seguridad a largo plazo de estos fármacos. La reducción significativa del número de exacerbaciones y del volumen de esputo y carga bacteriana es común a todos los estudios, así como el aumento del tiempo hasta la primera agudización y la erradicación de microorganismos potencialmente patógenos (MPP). Los resultados obtenidos en cuanto a parámetros funcionales respiratorios y CVRS no fueron concluyentes y cabe destacar la asociación de la utilización de macrólidos con el incremento de resistencias en cepas de micobacterias no tuberculosas (MNT) u otras bacterias como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae. Por ello, se recomienda investigar la presencia de MNT en secreciones respiratorias antes de iniciar el tratamiento con macrólidos y cada 6 meses tras su comienzo. También es recomendable el control de la función hepática, vigilar la aparición de arritmias por su asociación con la prolongación del intervalo QT y el control de la audición.

Aunque en algunos estudios los macrólidos hayan demostrado eficacia en pacientes con ≥ 1 exacerbación al año31, en la práctica habitual el tratamiento se reserva para pacientes con ≥ 3 exacerbaciones al año, para aquellos con infección crónica por P. aeruginosa o para los que presentan menos exacerbaciones pero tienen un deterioro importante de su calidad de vida a pesar del tratamiento estándar. Se necesitan más estudios que definan la posología más adecuada para optimizar los beneficios y reducir los efectos adversos.

Corticoides inhalados Los corticoides inhalados son fármacos que disminuyen la inflamación y mejoran la obstrucción de la vía aérea en pacientes con EPOC (fenotipo mixto) o asma, sin embargo, no existe suficiente evidencia que recomiende su uso rutinario en pacientes con BQ. Un estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego publicado en 2006 demostró que la utilización de corticoides inhalados a dosis altas (1.000 µg al día de fluticasona) reducía el volumen de esputo y los marcadores inflamatorios en los pacientes con BQ, sin resultados concluyentes en cuanto a la mejoría de la función pulmonar o a la reducción de las exacerbaciones.32 En 2012, otro trabajo realizado en 40 pacientes con BQ demostró una mejoría en la disnea, la tos y la CVRS en el grupo tratado con doble terapia inhalada (formoterol y budesonida) frente al que recibió solo tratamiento con budesonida, aunque sin cambios significativos en la función pulmonar, número de exacerbaciones ni microbiología del esputo33. Por todo ello, y como señala una reciente revisión Cochrane34, hay que ser cautos con el uso de corticoides inhalados y emplearlos cuando coexiste hiperreactividad bronquial, debiendo en otros casos valorarse el beneficio-riesgo.

Corticoides sistémicos El tratamiento prolongado con corticoides sistémicos no se recomienda ya que los efectos adversos asociados superan los potencialmente beneficiosos, salvo en casos de asma grave no controlada concomitante que requieran dosis de corticoides orales de mantenimiento o en aspergilosis broncopulmonar alérgica.

Tratamiento broncodilatador La obstrucción de la vía aérea en los pacientes con BQ se debe a varios factores entre los que se encuentran la distorsión de la anatomía bronquial, la hipersecreción mucosa, la contracción de la vía aérea y su asociación a hiperreactividad bronquial en un porcentaje significativo de casos.

Algoritmo terapéutico actual de las bronquiectasias. Nuevos y viejos conceptos

La utilización de fármacos β2-adrenérgicos de acción corta contribuye a mejorar la movilidad ciliar, facilita el aclaramiento de secreciones y previene el broncoespasmo, por lo que se recomienda su administración antes de la realización de fisioterapia respiratoria y de aerosolterapia antibiótica35.

Los agentes anticolinérgicos, como el bromuro de ipratropio, bloquean la bronconstricción mediada por el sistema parasimpático y facilitan el drenaje de secreciones bronquiales por lo que pueden ser de utilidad en el tratamiento de estos pacientes, especialmente si presentan reversibilidad en la obstrucción al flujo aéreo.

La utilización de metilxantinas (teofilina y aminofilina) no se recomienda ya que no existe evidencia que apoye su eficacia en el tratamiento esta patología36.

Tratamiento antibiótico La antibioterapia, en sus distintas vías de administración, constituye el pilar fundamental del tratamiento de los pacientes con BQ3,4,36. La experiencia adquirida en la FQ ha puesto en evidencia las consecuencias clínicas desfavorables de la infección bronquial crónica por P. aeruginosa. Por ello, ya desde hace más de 15 años se sabe lo importante que es realizar un esfuerzo en conseguir el retraso de la primoinfección de esta bacteria. Estas estrategias antibióticas se han trasladado, en cierta medida, en las BQ no FQ Tratamiento antibiótico en la erradicación En la infección bronquial inicial no existe evidencia para indicar tratamiento antibiótico erradicador salvo en el caso del primer aislamiento de P. aeruginosa y S. aureus resistente a meticilina (MRSA)3,4.

En los pacientes con un primer aislamiento de P. aeruginosa se recomienda la administración de ciprofloxacino oral durante 3 semanas y, si no se consigue la erradicación, se podría repetir el ciclo de ciprofloxacino hasta un mes, o bien 2 antibióticos intravenosos durante 1421 días junto al antibiótico inhalado duran-

113

te un periodo variable de 3 a 12 meses3. El tiempo de tratamiento o tipo de antibiótico en aerosol va relacionado al riesgo de recidiva de la infección, optando por periodos más largos o cambio del antibiótico usado, en el caso de erradicaciones previas. En cuanto al primer aislamiento de MRSA, menos estandarizado, las guías británicas recomiendan la combinación de cotrimoxazol y rifampicina durante un periodo no inferior a 2 semanas4.

Tratamiento antibiótico en la agudización El tratamiento antibiótico en las agudizaciones se debe indicar cuando estas cursan con deterioro agudo, empeoramiento de los síntomas habituales (tos, volumen de esputo, viscosidad, dificultad respiratoria o hemoptisis) y/o malestar general3,4.

La elección del antibiótico debe realizarse en función de los hallazgos previos en esputo, de la existencia de colonización o infección bronquial crónica, o en su defecto de forma empírica. La pauta utilizada debe adecuarse en función del microorganismo aislado en esputo durante la exacerbación y del antibiograma. Se recomienda utilizar antibióticos con alto grado de penetrancia en las secreciones respiratorias, a dosis altas, durante un mínimo de 10 días que asciende a 14-21 días en los casos de infección por P. aeruginosa37. Los consensos de expertos elaborados recomiendan en la actualidad que el tratamiento sea de 14 días en todas las exacerbaciones4.

Las agudizaciones leves pueden tratarse ambulatoriamente por vía oral. En los casos más graves, si existe infección bronquial crónica previa por microorganismos resistentes a antibióticos orales o falta de respuesta a tratamiento oral, se indicará tratamiento intravenoso. En las exacerbaciones moderadas-graves por P. aeruginosa se recomienda biterapia intravenosa (generalmente un β-lactámico y un aminoglucósido).

La adición de un antibiótico por vía inhalada al tratamiento antibiótico oral o intravenoso no ha demostrado aportar beneficios clínicos significativos38.

114

E. García Castillo, T. Alonso Pérez, R.M. Girón Moreno

Tratamiento antibiótico en la infección bronquial crónica El tratamiento en la infección bronquial crónica se fundamenta en la administración prolongada de antibiótico y el drenaje de secreciones que rompan el círculo patogénico de infección-inflamación. La elección del antibiótico depende del microorganismo causante de la infección y de su antibiograma, mientras que la pauta y el tiempo de administración del mismo va a variar en función del control de la infección. La vía de administración puede ser oral o inhalada, utilizándose esta última en aquellos casos en los que no se consiga respuesta clínica o aparezcan efectos secundarios y en las infecciones por P. aeruginosa u otros microorganismos resistentes. Cuando la erradicación no es posible, el uso de los antibióticos en aerosol constituye la vía más idónea. Estos consiguen altas concentraciones en el lugar de la infección con una absorción sistémica reducida y menos efectos secundarios, permitiendo su utilización durante periodos prolongados. La mayoría de los estudios con antibióticos nebulizados en BQ no FQ, incluyen un número reducido de pacientes, muestran una peor tolerancia y resultados no tan positivos como en la FQ, probablemente por la heterogeneidad de la población incluida39.

Los primeros trabajos con antibióticos inhalados en pacientes con BQ e infección bronquial crónica datan de los años 40 y se llevaron a cabo con penicilina y estreptomicina en formulación intravenosa40. A finales de los años 80, en varios estudios realizados con β-lactámicos en formulación endovenosa, se objetivó una reducción de la purulencia y volumen del esputo así como una mejoría en los parámetros inflamatorios41.

Posteriormente, se desarrollaron las formulaciones específicas para inhalación. Existen varios trabajos con tobramicina en solución (300 mg/12 horas en pauta de 28 días y 28 de descanso) que muestran mejoría clínica, erradicación o disminución de la carga de P. aeruginosa y, en algunos casos, reducción del

número de hospitalizaciones42-45. Con colistina existe una amplia experiencia clínica en los pacientes con FQ, pero los trabajos publicados en BQ no FQ, son menores46-48. El estudio más relevante, publicado en 2014, en 73 pacientes que recibían 1 millón UI/12 horas de colistina continua con el dispositivo Ineb®, que permite ahorrar la dosis a la mitad, frente a 71 enfermos con placebo durante 26 semanas.

Colistina mostró una reducción de la densidad de P. aeruginosa, mejoría CVRS y, en el grupo de enfermos que cumplieron al menos el 80% del tratamiento, un mayor tiempo hasta la siguiente exacerbación49. Otro trabajo con la formulación intravenosa de gentamicina50 incluyó pacientes con infección bronquial crónica por distintas bacterias con al menos dos exacerbaciones en el año previo y FEV1 > 30%. Gentamicina mostró una reducción significativa de las exacerbaciones y una tasa elevada de erradicación bacteriana. La tolerancia al fármaco fue aceptable sin casos reportados de nefro ni ototoxicidad. Recientemente se han desarrollado dos ensayos clínicos con dos formulaciones de ciprofloxacino (liposomal y en polvo seco). El ensayo con ciprofloxacino en polvo seco51 demostró una disminución significativa de la carga bacteriana tras un periodo de tratamiento de 28 días, sin diferencias significativas en cuanto al número de exacerbaciones. El llevado a cabo con la formulación liposomal52 mostró excelentes resultados en cuanto a la reducción de la densidad de P. aeruginosa y también en el tiempo hasta la siguiente exacerbación.

Estos resultados favorables no han sido reproducidos con otros antibióticos inhalados, como el aztreonam, quizás por el diseño del ensayo. Este fármaco, con gran eficacia y tolerabilidad en los pacientes con FQ, no ha demostrado beneficios similares en dos estudios recientes realizados en BQ no FQ, con un aumento de los efectos secundarios asociados53.

Los principales estudios de antibioterapia inhalada en pacientes con BQ no debidas a FQ se recogen en la tabla 3.

Fármaco

Ceftazidima 1 g/12 h y Tobramicina 100 mg/12 h

Tobramicina en solución 300 mg/12 h

Tobramicina en solución 300 mg/12 h

Tobramicina en solución 300 mg/12 h

Colistina 30 mg/día

Colistina 1-2 millones UI/12 h

Colistina /12 h

Gentamicina 80 mg/12 h

Promixin® 1 millon/12 h

Aztreonam 75 mg/3 veces al día

Pacientes, n

15

74

41

30

14 BQ no FQ 4 EPOC

19

24 colistina/ 18 placebo

27 gentamicina/ 30 placebo

73 promixin®/ 71 placebo

266 placebo/ 273 aztreonam

Estudio y método

Orriols 199942 Aleatorizado No placebo

Baker/Couch 200143 Aleatorizado Placebo

Scheinberg 200544 No aleatorizado

Drobnic 200545 Aleatorizado Placebo

Steinfort 200746 No aleatorizado

Dhar 201047 No aleatorizado

Harum 201148 Caso-control

Murray 201150 Aleatorizado con placebo

Estudio Promis49 Aleatorizado con placebo

AIBX1-AIBX253 Aleatorizado con placebo

112 días

6 meses

3 meses

549 días

21,2 meses (6-39)

41 meses (6-116)

6 meses 2 ciclos (cross over)

3 ciclos de 2 semanas “on” y 2 “off”

No

No diferencias con placebo Superiores en grupo aztreonam

Mejoría calidad de vida. ↓ Densidad P. aeruginosa.

Solo en los que cumplimiento ≥ 80% aumento tiempo hasta 1ª exacerbación (163 vs 103 días). 0% resistencias ↓ Densidad bacteriana. En AIRBX2 mejoría discreta de calidad de vida

No

↓ Volumen de esputo. ↓ Nº de colonias (16% erradicación). ↓ Exacerbaciones y hospitalizaciones.

↓ Menor descenso de FEV1 y FVC (no significativo) ↓ Densidad bacteriana. ↓ Exacerbaciones Mejoría en cuestionarios Leicester y St. George

No

Mejoría en calidad de vida. ↓ Pérdida de función pulmonar.

0% resistencias

No

10% broncoespasmo, hemoptisis y tinnitus

↓ Nº y días hospitalizaciones. ↓ Nº de colonias

58,3% erradicación en colistina, 44,4% en grupo placebo. ↓ Producción esputo y ↓ 50% de ingresos en grupo colistina

Tos, sibilancias, disnea.

22% abandonaron

Tos, broncoespasmo, disnea, dolor torácico

Mejoría clínica 62%. ↓ Nº de colonias (35% erradicación). 11% resistencias Mejoría clínica y de calidad de vida. 22% erradicación. 5% resistencias

No

↓ Nº y días hospitalizaciones. No erradicación. 14% resistencias

12 meses

4 semanas

Efectos secundarios

Resultados clínicos

Duración

Tabla 3. Estudios de antibioterapia inhalada en pacientes con bronquiectasias no debidas a fibrosis quística.

Algoritmo terapéutico actual de las bronquiectasias. Nuevos y viejos conceptos

115

116

E. García Castillo, T. Alonso Pérez, R.M. Girón Moreno

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

BIBLIOGRAFÍA

El tratamiento quirúrgico de las BQ debe considerarse en aquellos pacientes que presentan exacerbaciones recurrentes, tos crónica, producción de esputo persistente, hemoptisis o abscesos pulmonares a pesar de tratamiento médico adecuado4. Aunque no se han desarrollado estudios controlados y aleatorizados que evalúen la eficacia de la cirugía de resección pulmonar en estos pacientes, existen ciertos factores que se relacionan con un mayor beneficio terapéutico como son la resección completa de la zona pulmonar afecta, lo que implica que el daño debe ser localizado, y la preservación de al menos 10 segmentos tras la cirugía para garantizar una adecuada función pulmonar54.

Entre los factores que se relacionan con mal pronóstico y que deben ser considerados como contraindicaciones relativas, se encontrarían la persistencia de enfermedad residual tras la cirugía o la infección bronquial crónica por P. aeruginosa o Aspergillus. La mortalidad perioperatoria en las distintas series reportadas es inferior al 5% y la morbilidad asociada oscila entre un 10 y un 19%, siendo las complicaciones más importantes el desarrollo de atelectasias, empiema, fístula broncopleural o hemorragia postoperatoria54. En cuanto a los resultados a largo plazo, la cirugía de resección pulmonar en pacientes con BQ se asocia a una mejoría significativa en los parámetros de calidad de vida sin compromiso de la capacidad de ejercicio a pesar de la disminución de los volúmenes pulmonares. Es cierto que el tratamiento quirúrgico era una práctica frecuente en pacientes con infecciones recidivantes, pero hoy día se deja como última opción terapéutica después de haber probado todas las otras alternativas de tratamiento.

El trasplante pulmonar se plantearía en aquellos pacientes que desarrollan una insuficiencia respiratoria progresiva e invalidante, con mal pronóstico a corto plazo, y que no cumplan ninguna contraindicación para su realización55.

1. Cole PJ. Inflammation: a two-edged sword-the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis Suppl.

1986; 147: 6-15.

2. Quint JK, Millett ER, Joshi M, Navaratnam V, Thomas SL, Hurst JR, et al. Changes in the incidence, prevalence and mortality of bronchiectasis in the UK from 2004 to 2013: a population-based cohort study. Eur Respir J. 2016; 47: 186-93.

3. Vendrell M, De Gracia J, Olveira C, Martínez MA, Girón R, Máiz L, et al. Diagnóstico y tratamiento de las BQ. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 629-40.

4. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT; British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax. 2010; 65(Supl 1): i1-58.

5. Martínez MA, Máiz L, Catalán P. Tratamiento de las BQ no debidas a fibrosis quística. Arch Bronconeumol. 2011; 47: 599-609.

6. Ong HK, Lee AL, Hill CJ, Holland AE, Denehy L. Effects of pulmonary rehabilitation in bronchiectasis: a retrospective study. Chron Respir Dis. 2011; 8: 21-30.

7. Lee AL, Hill CJ, Cecins N, Jenkins S, McDonald CF, Burge AT, et al. The short and long term effects of exercise training in non-cystic fibrosis bronchiectasis: a randomised controlled trial. Respir Res. 2014; 15: 44.

8. Flude J, Agent P, Bilton D. Chest physiotherapy techniques in bronchiectasis. Clin Chest Med. 2012; 33: 351-61.

9. Martínez-García MA, Soriano JB. Physiotherapy in bronchiectasis: we have more patients, we need more evidence. Eur Respir J. 2009; 34: 1011-2.

10. O’Neill B, Bradley JM, McArdle N, MacMahon J. The current physiotherapy management of patients with bronchiectasis: a UK survey. Int J Clin Pract. 2002; 56: 34-5.

11. Thomas J, DeHueck A, Kleiner M, Newton J, Crowe J, Mahler S. To vibrate or not to vibrate: usefulness of the mechanical vibrator for clearing bronchial secretions. Phisiother Can. 1995; 47: 120-5.

12. Pisi G, Chetta A. Airway clearance therapy in cystic fibrosis patients. Acta Byomed. 2009; 80: 102-6.

Algoritmo terapéutico actual de las bronquiectasias. Nuevos y viejos conceptos

13. Van der Schans C, Prasad A, Main E. Chest physiotherapy compared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD001401.

14. Lee AL, Burge A, Holland AE. Airway clearance techniques for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2013; (5): CD008351.

15. Lee AL, Burge A, Holland A. Airway clearance techniques for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (11): CD008351.

16. O. Acosta, A. Pérez y M.D. Bello. Fármacos mucolíticos y fármacos moduladores del surfactante pulmonar. Medicine. 2002; 8: 42025.

17. Hill AT, Welham S, Reid K, Bucknall CE; British Thoracic Society national bronchiectasis audit 2010 and 2011. Thorax. 2012; 67: 92830.

18. Wills PJ, Wodehouse T, Corkery K, Mallon K, Wilson R, Cole PJ. Short-term recombinant human DNase in bronchiectasis: effect on clinical state and in vitro sputum transportability. Am J Respir Clit Care Med. 1996; 152: 413-6.

19. Crockett AJ, Cranston JM, Latimer KM, Alpers JH. Mucolytics for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2001; (1): CD001289.

20. Bilton D, Tino G, Barker AF, Chambers DC, De Soyza A, Dupont LJ, et al. Inhaled mannitol for non­cystic fibrosis bronchiectasis: a randomised, controlled trial. Thorax. 2014; 69: 1073-9.

21. Bilton D, Daviskas E, Anderson SD, Kolbe J, King G, Stirling RG, et al. Phase 3 randomized study of the efficacy and safety of inhaled dry powder mannitol for the symptomatic treatment of non­c ystic fibrosis bronchiectasis. Chest.

2013; 144: 215-25.

22. Hart A, Sugumar K, Milan SJ, Fowler SJ, Crossingham I. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (5): CD002996.

23. Kellett F, Robert NM. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis. Respir Med. 2011; 105: 1831-5.

24. Kellett F, Redfern J, Niven RM. Evaluation of nebulised hypertonic saline (7%) as an adjunct to physiotherapy in patients with stable bronchiectasis. Respir Med. 2005; 99: 27-31.

25. Nicolson CH, Stirling RG, Borg BM, Button BM, Wilson JW, Holland AE. The long term effect of inhaled hypertonic saline 6% in non-

117

cystic fibrosis bronchiectasis. Respir Med. 2012; 106: 661-7.

26. Tsang KW, Ho PI, Chan KN, Ip MS, Lam WK, Ho CS, et al. A pilot study of low dose erythromycin in bronchiectasis. Eur Respir J. 1999; 13: 361-4 27. Cymbala AA, Edmonds LC, Bauer MA, Jederlinic PJ, May JJ, Victory JM, et al. The disease-modifyin effects of twice-weekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis.

Treat Respir Med. 2005; 4: 117-22.

28. Wong C, Jayaram L, Karalus N, Eaton T, Tong C, Hockey H, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.

2012; 380: 660-7.

29. Serisier DJ, Martin ML, McGuckin MA, Lourie R, Chen AC, Brain B, et al. Effect of long-term, low-dose erythromycin on pulmonary exacerbations among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: the BLESS randomized controlled trial. JAMA. 2013; 309: 1260-7.

30. Altenburg J, de Graaff CS, Stienstra Y, Sloos JH, van Haren EH, Koppers RJ, et al. Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with noncystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial. JAMA. 2013; 309: 1251-9.

31. Fan LC, Lu HW, Wei P, Ji XB, Liang S, Xu JF. Effects of long-term use of macrolides in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: a meta-analysis of randomized controlled trials.

BMC Infect Dis. 2015; 15: 160.

32. Martínez-García MA, Perpiñá-Tordera M, Román Sánchez P, Soler-Cataluña JJ. Inhaled steroids improve quality of life in patients with steady-state bronchiectasis. Respir Med. 2006; 100: 1623-32.

33. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Catalán Serra P, Román Sánchez P, Perpiñá-Tordera M. Clinical efficacy and safety of budesonideformoterol in non-cystic fibrosis bronchiectasis.

Chest. 2012; 141: 461-8.

34. Goyal V, Chang AB. Combined inhaled corticosteroids and long acting beta2-agonists for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (6): CD010327.

35. Sutton PP, Gemmell HG, Innes N, Davidson J, Smith FW, Legge JS, et al. Use of nebulized saline and nebulized terbutaline as an adjunct to chest physiotherapy. Thorax. 1998; 43: 57-60.

118

E. García Castillo, T. Alonso Pérez, R.M. Girón Moreno

36. Steele K, Greenstone M, Lasserson JA. Oral methyl-xanthines for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2001; (1): CD002734.

37. Murray MP, Turnbull K, Macquarrie S, Hill AT. Assessing response to treatment of exacerbations of bronchiectasis in adults. Eur Respir J 2009; 33: 312-8.

38. Bilton D, Henig N, Morrissey B, Gotfried M. Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infections in adult bronchiectasis. Chest.

2006; 130: 1503-10.

39. Martínez García MÁ, Soler Cataluña JJ, Serra PC. Antibióticos inhalados en el tratamiento de las BQ no debidas a fibrosis quística. Arch Bronconeumol. 2011; 47(Suppl 6): 19-23.

40. Southwell N. Inhaled penicillin in bronchial infections. Lancet 1946; 2: 225-7.

41. Stockley RA, Hill SL, Burnett D. Nebulized amoxicillin in chronic purulent bronchiectasis.

Clin Ther. 1985; 7: 593-9.

42. Orriols R, Roig J, Ferrer J, Sampol G, Rosell A, Ferrer A, et al. An Inhaled antibiotic therapy in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection by Pseudomonas aeruginosa. Respir Med. 1999; 93: 476-80.

43. Barker AF, Couch L, Fiel SB, Gotfried MH, Ilowite J, Meyer KC, et al. Tobramycin solution for inhalation reduces sputum Pseudomonas aeruginosa density in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 481-5.

44. Scheinberg P, Shore E. A pilot study of the safety and efficacy of tobramycin solution for inhalation in patients with severe bronchiectasis.

Chest. 2005; 127: 1420-6.

45. Drobnic ME, Suñé P, Montoro JB, Ferrer A, Orriols R. Inhaled tobramycin in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother. 2005; 39: 39-44.

46. Steinfort DP, Steinfort C. Effect of long-term nebulized colistin on lung function and quality of life in patients with chronic bronchial sepsis.

Intern Med J. 2007; 37: 495-8.

47. Dhar R, Anwar GA, Bourke SC, Doherty L, Middleton P, Ward C, et al. Efficacy of nebulised colomycin in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis colonised with Pseudomonas aeruginosa. Thorax. 2010; 65: 553.

48. Harun NS, Sanders K, Stuart Steinfort C. Longterm nebulised colistin aids sputum clearance of Pseudomonas aeruginosa in adult non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183: A4865.

49. Haworth CS, Foweraker JE, Wilkinson P, Kenyon RF, Bilton D. Inhaled colistin in patients with bronchiectasis and chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 975-82.

50. Murray MP, Govan JR, Doherty CJ, Simpson AJ, Wilkinson TS, Chalmers JD, et al. A randomized controlled trial of nebulized gentamicin in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183: 491-9.

51. Wilson R, Welte T, Polverino E, De Soyza A, Greville H, O’Donnell A, et al. Ciprofloxacin dry poder for inhalation in non-cystic fibrosis bronchiectasis: a phase II randomised study. Eur Respir J. 2013; 41: 1107-15.

52. Serisier DJ, Bilton D, De Soyza A, Thompson PJ, Kolbe J, Greville HW, et al; the ORBIT-2 investigators. Inhaled, dual release liposomal ciprofloxacin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2): a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Thorax. 2013; 68: 812-7.

53. Barker AF, O’Donnell AE, Flume P, Thompson PJ, Ruzi JD, de Gracia J, et al. Aztreonam for inhalation solution in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis (AIR-BX1 and AIRBX2): two randomised double-blind, placebocontrolled phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2014; 2: 738-49.

54. Schneiter D, Meyer N, Lardinois D, Korom S, Kestenholz P, Weder W. Surgery for nonlocalized bronchiectasis. Br J Surg. 2005; 92: 836-9.

55. Román A, Usetti P, Solé A, Zurbano F, Borro JM, Vaquero JM, et al. Normativa para la selección de pacientes candidatos a trasplante pulmonar. Arch Bronconeumol. 2011; 47: 303-9.

Investigación en bronquiectasias.

Dónde estamos y hacia dónde vamos

10

M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

Aunque es cierto que las primeras descripciones clínicas de pacientes con bronquiectasias aparecieron a principios del siglo XIX, la evolución científica de esta enfermedad (y por lo tanto la evidencia científica disponible), al menos en comparación con otras enfermedades de la vía aérea como el asma, la EPOC, la fibrosis quística o las neumonías se ha quedado enormemente rezagada. Ello hace que, incluso en la actualidad, gran parte del manejo terapéutico de estos pacientes se realice en base a los resultados obtenidos por los fármacos en diferentes ensayos clínicos realizados en otras enfermedades de la vía aérea en las que sí han sido efectivos. Sin embargo, esta extrapolación no asegura el éxito al tratar a un paciente con bronquiectasias e incluso a veces, como ha podido observarse en más de una ocasión (cabe recordar el efecto de la DNAsa1 o el reciente ensayo clínico con aztreonam inhalado2), puede llevar a una situación paradójica de más daño que beneficio. Las causas de este retraso científico posiblemente sean multifactoriales. Tanto factores logísticos, científicos como financieros pueden ser los responsables de esta situación.

Posiblemente también que el diagnóstico de las bronquiectasias (al menos en las formas en la que hoy las conocemos) precisa de una técnica de imagen (la tomografía computarizada de alta resolución) que tan solo estuvo disponible a partir de los años 80 y que fue en la década de los 90 cuando se generalizó su uso. Ello con-

trasta con la mayor “facilidad tecnológica” para el diagnóstico de otras enfermedades de la vía aérea como la EPOC (clínica y espirometría), asma (clínica), o neumonías (clínica y radiografía simple de tórax), técnicas disponibles desde muchos años antes. Por último, la concienciación del personal sanitario sobre la importancia de esta enfermedad tan solo ha aparecido (asomándose tenuemente) en la última década, de forma que, aún hoy, un varón fumador con obstrucción al flujo aéreo es casi siempre diagnosticado de EPOC (o solo de EPOC) y una mujer con sibilancias de asma (o solo de ama).

Sea como fuere, el retraso científico de esta enfermedad, incluso en relación a la fibrosis quística, es importante, aunque es justo reconocer, como ya ha sido comentado, que en la última década ha resurgido, gracias en parte al esfuerzo de algunos profesionales empeñados en que así fuera, el interés científico (incluso comercial) por una enfermedad que nadie puede obviar, que es la tercera en frecuencia dentro de las enfermedades inflamatorias crónicas de la vía aérea después del asma y de la EPOC, sobre todo en pacientes de edad avanzada3,4, y que afecta a millones de personas. En la siguiente figura puede observarse la progresión en el número de publicaciones sobre bronquiectasias (búsqueda en Medline con la palabra “bronchiectasis” en el título). Encima de cada barra aparece el número de ensayos clínicos aleatorizados publicados por año en bronquiectasias. Quizá es 119

120

M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

200 2

175 150

12

125 100 75 50

0 2

1

4 0

1

6

1

2

7

9

10

4 5

25 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Figura 1. Número de publicaciones anuales sobre bronquiectasias en el periodo 2000-2015 en Medline. Sobre cada barra número de ensayos clínicos aleatorizados por año. (Última visita: 20 de enero de 2016).

a partir de 2008-2010 cuando el número de publicaciones en bronquiectasias parece aumentar de forma importante. Si se hace el mismo ejercicio de búsqueda bibliográfica en fibrosis quística, se puede observar como el número de publicaciones anuales es aproximadamente 10 veces superior al de bronquiectasias, y aún mayor el número de ensayos clínicos, lo que contrasta con la evidente mayor prevalencia de las bronquiectasias sobre la observada en la fibrosis quística3,4. (Fig. 1) Por lo tanto, dada la positiva tendencia de los últimos años, más allá de lamentarse por la situación, quizá habría que ver la botella medio llena y pensar que queda mucho más por saber que lo que sabemos de esta enfermedad y que ello debe suponer un reto para los investigadores (no muchos, de momento) que se dedican a las bronquiectasias. En el presente capítulo se tratará de exponer cuáles son las (muchas) líneas de investigación futuras necesarias que deberían ponerse en marcha sobre esta enfermedad para poder conocer mejor su origen, sus consecuencias sobre los pacientes, su manejo y su pronóstico. No se pretende ser demasiado riguroso, ya que la extensión del capítulo sería excesiva habida cuenta de la escasa evidencia científica de la que disponemos en bronquiectasias, sino de marcar los

puntos clave, fundamentalmente clínicos, que deberían ser investigados con preferencia. Todo ello debería sustentarse sobre definiciones y conceptos consensuados y claros para poder delimitar y clasificar de la misma forma a todos los pacientes y con ello poder comparar los resultados de los diferentes estudios de investigación. Sin embargo, lamentablemente sobre la mayoría de definiciones y clasificaciones no existe acuerdo, a pesar de que el diagnóstico de bronquiectasias se basa en criterios fundamentalmente radiológicos. El lector, por lo tanto, podrá encontrar en cada apartado del presente capítulo dos partes: una introductoria, para centrar la problemática y la evidencia actual general sobre el tema, y una segunda parte, en forma de tabla, en la que se tratará de enumerar aquellas áreas del conocimiento (especialmente clínicas) más importantes que precisan evolucionar científicamente para obtener un mejor conocimiento de la enfermedad.

Definición y epidemiologÍa de las bronquiectasias Si bien existen diferentes definiciones de bronquiectasias, su diagnóstico es puramente

Investigación en bronquiectasias. Dónde estamos y hacia dónde vamos

morfológico ya que sin su demostración fehaciente a través preferiblemente de una tomografía computarizada de alta resolución, su diagnóstico no es posible solo con la clínica o un estudio funcional5,6. Quizá una definición, probablemente extensa pero que aúna varios de los conceptos fundamentales de esta enfermedad, podría ser: “Enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea, generalmente progresiva, caracterizada por una dilatación irreversible de la pared bronquial producida por diferentes causas y debido a un círculo vicioso patogénico producido por la infección, inflamación, lesión y reparación de la pared bronquial que causa un deterioro progresivo de la función pulmonar y de la calidad de vida”. No es la única definición existente y quizá si se quiere optar por una definición más sencilla y operativa desde el punto de vista clínico podría tomarse la siguiente: “Enfermedad inflamatoria bronquial crónica con dilatación irreversible de la luz bronquial que puede producirse por diferentes causas. Clínicamente puede cursar con múltiples agudizaciones de perfil generalmente infeccioso, con infección bronquial crónica y un declive progresivo de la función pulmonar con deterioro de la calidad de vida y morbimortalidad acelerada”. Sea como fuere, posiblemente más importante que los detalles diferenciadores de estas definiciones propuestas, lo más urgente sea un acuerdo consensuado de qué definición utilizar que permita, no solo distinguir entre lo patológico y lo fisiológico, sino poder comparar nuestros resultados en los estudios de investigación A pesar de que es un hecho evidente de que la frecuencia en el diagnóstico de las bronquiectasias ha crecido de una forma importante3,4, seguimos sin tener datos epidemiológicos fehacientes de su frecuencia y de las diversas etiologías capaces de generarlas en muchas zonas del mundo, entre ellas en España. Los estudios epidemiológicos que utilizan grandes bases de datos o registros nacionales o internacionales de bronquiectasias sobre la prevalencia, incidencia, etiología, costes, factores relacionados con la mortalidad, agudizaciones, ingresos,

121

Tabla 1. Epidemiología de las bronquiectasias. Retos futuros. ¿Cuál es la prevalencia e incidencia de las bronquiectasias según edad, sexo, tipo y etiología? ¿Qué frecuencia e impacto tienen las comorbilidades en las bronquiectasias? ¿Cuál es el coste de la enfermedad? ¿Cuál es su distribución geográfica y los factores relacionados?

variaciones geográficas o variables relacionadas con la frecuencia relativa en diferentes países, son necesarios. En este sentido, tanto el Registro Español de Bronquiectasias (RIBRON) como el Registro Europeo (EMBARC), así como otros registros nacionales e internacionales existentes, ofrecerán en un futuro datos muy valiosos.

Fisiopatología Desde la década de los años 80 es conocido el círculo vicioso patogénico (llamado de Cole) que gobierna la formación y desarrollo de las bronquiectasias7, pero es evidente que desconocemos mucho más de lo que sabemos de los aspectos fisiopatológicos más íntimos de esta enfermedad, a pesar de que este punto es crucial para entender su formación, sus causas, su progresión y el descubrimiento de nuevos fármacos más efectivos. Parece demostrado que el patrón inflamatorio más frecuente encontrado en estos pacientes es el neutrofílico8 y que, entre otros, tanto los productos de degradación proteolítica de origen bacteriano como neutrofílico son causantes, en gran parte, de la destrucción de la pared bronquial que define a esta enfermedad. Sin embargo, muchos puntos quedan por resolver y deben ser motivo de investigaciones futuras (Tabla 2).

122

M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

Tabla 2. Aspectos fisiopatológicos básicos pendientes de ser estudiados. ¿Cuál es el papel de los neutrófilos en la progresión de la enfermedad? ¿Cómo se debe cuantificar la inflamación y con qué instrumentos de medida? ¿Cuál es la correlación entre las medidas no invasivas y las invasivas? ¿Se debería hacer una broncoscopia en estos pacientes para valorar la inflamación? ¿Qué papel juega la inflamación sistémica y cuál es su relación con la inflamación local?, ¿Es un signo de mayor gravedad o peor pronóstico?, ¿Qué parámetros debemos medir? ¿Qué papel juegan los linfocitos, y cuál es la subpoblación más frecuente?, ¿Y los eosinófilos?. ¿Cuál es la naturaleza fisiopatológica de las bronquiectasias causada por enfermedades con perfiles inflamatorios tan diferentes como la artritis reumatoide, la ABPA, la colitis ulcerosa, las postinfecciosas, el asma o la EPOC? ¿Cuáles son las moléculas o mediadores más importantes en esta cascada inflamatoria y qué papel juegan? ¿Cuáles son los determinantes genéticos y/o ambientales que producen en un determinado individuo una mayor propensión a la génesis de bronquiectasias? ¿Cuál es el papel de las modernas técnicas inmunológicas y genéticas para valorar el tipo de inflamación, buscar dianas terapéuticas esenciales, valorar la susceptibilidad a la inflamación, a la infección o a una mala progresión de la enfermedad?

Etiología y clínica Las bronquiectasias están producidas por el daño pulmonar que pueden provocar más de 150 enfermedades, tanto pulmonares como sistémicas de todo tipo y con orígenes fisiopatológicos muy diferentes9,10. Más allá del mundo

de la fibrosis quística, el resto de bronquiectasias se suelen agrupar bajo el término de “bronquiectasias no debidas a fibrosis quística”. Este es un cajón de sastre en el que se incluyen todo tipo de hallazgos radiológicos compatibles con el diagnóstico de bronquiectasias que muestran una clínica compatible, lo que conforma un grupo enormemente heterogéneo. El gran desconocimiento que aún hoy tenemos de esta enfermedad hace que las estudiemos en su conjunto, si bien es evidente que las bronquiectasias relacionadas con un paciente con 82 años con EPOC grave van a presentar unas características, no solo clínicas, sino fisiopatológicas y probablemente pronósticas muy diferentes a las producidas por una enfermedad de Crohn en una mujer de 25 años, o en una mujer de 50 años con asma o artritis reumatoide. Por otro lado, aún hoy desconocemos un importante porcentaje de la etiología de las bronquiectasias (que se estima entre el 20-50% según las series)11, incluso algunos autores han llegado a decir que estas bronquiectasias de origen desconocido podrían tener un mejor pronóstico12.

Así, esta importante heterogeneidad ha hecho que algunos grupos de investigación, al igual que ha ocurrido con otras enfermedades, esté estudiando la posibilidad de la existencia de fenotipos clínicos que presenten características clínicas y/o pronósticas comunes y que por lo tanto pudieran presentar un tratamiento más individualizado, lo que supone, sin duda, un reto científico para los próximos años13,14. Por otro lado, es necesario definir con claridad lo que conocemos por bronquiectasias de etiología desconocida y las pruebas mínimas necesarias a realizar en cualquier paciente antes de llegar a este diagnóstico15,16.

La relación de las bronquiectasias con la EPOC y el asma es un motivo de investigación especial, dada la gran importancia epidemiológica de estas dos últimas enfermedades y su impacto. Quizá tan solo sabemos con cierta certeza que la prevalencia de bronquiectasias está aumentada en aquellos pacientes con asma y EPOC y que es más elevada a mayor grave-

Investigación en bronquiectasias. Dónde estamos y hacia dónde vamos

Tabla 3. Etiología y clínica. Retos futuros.

Scores clínicos para la identificación de pacientes con elevado riesgo de padecer bronquiectasias que deban ser derivados para estudio Relación de causalidad con diversas etiologías no aclaradas como enfermedades inmunológicas larvadas o reflujo gastroesofágico Relación de las bronquiectasias con la EPOC y el asma en términos epidemiológicos, clínicos, pronósticos y terapéuticos.

Pruebas etiológicas mínimas a realizar Pruebas específicas más coste-efectivas para las diferentes etiologías Algoritmo etiológico escalonado y demostración de su eficacia Definición de bronquiectasias de origen desconocido Impacto de la etiología en la progresión de la enfermedad y su tratamiento Análisis de fenotipos clínicos y su relación con el pronóstico y tratamiento

dad de las mismas17-20. Todo lo demás permanece desconocido, aunque la literatura apunta a que la EPOC y el asma, podrían ser causantes de bronquiectasias como un paso más de la historia natural de estas enfermedades en sus fases más avanzadas, formas más graves, evolucionadas o con un perfil inflamatorio determinado21,22.

Por último, la investigación sobre algunas posibles etiologías poco valoradas pero posiblemente muy frecuentes en bronquiectasias debe avanzar. Dentro de este apartado, parece de especial interés el reflujo gastroesofágico, que podría estar detrás de muchos casos de bronquiectasias etiquetadas como de origen desconocido, o los déficits larvados inmunológicos como los déficits de subclases de IgG o funcionales con niveles de inmunoglobulinas normales23,24.

123

Diagnóstico radiológico Si bien es claro el hecho de que las bronquiectasias tienen un diagnóstico radiológico, no lo son cuáles son los criterios radiológicos directos e indirectos que se deben seguir para el diagnóstico de las mismas, lo que hace que en diferentes estudios de investigación se sigan diferentes criterios y se haga difícil, por lo tanto, la comparación directa posterior de los resultados. Hoy en día probablemente sean los criterios de Naidich y cols.25 los más utilizados y los más simples de aplicar. En este sentido sería un gran paso adelante acordar los criterios que deberían seguirse valorando qué criterios radiológicos (tanto directos como indirectos) presentan una mayor sensibilidad y especificidad desde el punto de vista diagnóstico. En estos casos probablemente el patrón oro del diagnóstico (para compararlo con los hallazgos de la TCAR) deberían ser los estudios histológicos. Por otra parte, es importante que los criterios radiológicos queden relacionados con una clínica compatible, dado que existe una creciente evidencia de que en individuos sanos de edad avanzada pueden observarse cambios radiológicos consistentes en dilataciones de la luz bronquial que podrían cumplir con los criterios de bronquiectasias, pero que no producen una clínica aparente y que por lo tanto no pueden ser diagnosticadas como tales, sino como la evolución natural con la edad en la morfología bronquial26.

Como ya ha sido comentado, el diagnóstico de las bronquiectasias se realiza preferentemente mediante la realización de una TCAR de tórax, técnica que ha demostrado tener la mejor capacidad diagnóstica. Aun con ello, en ocasiones existen diferentes imágenes que se pueden confundir con bronquiectasias o pruebas en las que no aparecen las mismas a pesar de que el paciente las presente (falsos positivos y falsos negativos). La diferenciación de estas imágenes y el algoritmo preciso que ofrezca la mejor fiabilidad diagnóstica

124

M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

Tabla 4. Diagnóstico radiológico de las bronquiectasias. Retos futuros.

Valorar la sensibilidad y especificidad de los criterios radiológicos diagnósticos Utilidad real de la radiología simple de tórax

gen es hoy en día muy rápida. Cada vez salen al mercado herramientas más rápidas, potentes y eficaces, con imágenes nítidas casi anatómicas o funcionales. Queda por determinar cuál será la función de las nuevas herramientas en el diagnóstico y seguimiento de las bronquiectasias27.

Validar las escalas radiológicas de gravedad Capacidad diagnóstica de los algoritmos de baja radiación Determinar el algoritmo técnico de la TCAR más apropiado Valor de las nuevas técnicas diagnósticas, tanto morfológicas como funcionales (reconstrucciones 3D, RMN, nuevos TC multidetectores, evaluación cuantitativa de la vía aérea, estudios de imagen funcionales, nuevos algoritmos de alta resolución, etc.)

Valoración global de la información aportada por la TCAR, tanto de las bronquiectasias como del entorno radiológico (Estudios de Big Data)

de bronquiectasias debería ser un motivo de investigación importante. Por otro lado, es necesario definir cuál es el mejor algoritmo basado en las imágenes radiológicas en la estadificación de las bronquiectasias según su gravedad. Habitualmente se utiliza el score de Bhalla27, si bien este fue desarrollado para su uso en pacientes con fibrosis quística y existen otros más sencillos de utilizar como el modificado de Reiff28.

Las imágenes de TCAR ofrecen mucha más información de la que habitualmente utilizamos. Es importante valorar algunos cambios que pueden aparecer en la TCAR y que no suelen tenerse en cuenta como el grosor de la pared bronquial, los patrones en mosaico, etc. Por otro lado, y un paso más allá, las nuevas técnicas de valoración de Big Data pueden ofrecer en el futuro una herramienta idónea para valorar de forma global toda la información que un estudio radiológico es capaz de ofrecer y que es mayor habitualmente de varios Gigabytes29. En este sentido, la evolución de las técnicas de ima-

Pronóstico El pronóstico de las bronquiectasias se ve ensombrecido por una serie de circunstancias que habitualmente se han investigado de una forma separada con el análisis de variables individuales como la edad, el sexo, la etiología, la extensión radiológica, la colonización por Pseudomonas aeruginosa u otros microorganismos, el número de agudizaciones y hospitalizaciones, variables anropométricas, algunas variables gasométricas y funcionales, o la calidad de vida, entre otras30-32. Recientemente, sin embargo, el grupo español de bronquiectasias y un grupo de investigación europeo han publicado sendas puntuaciones multidimensionales que agrupan las variables más importantes: el FACED score33 y el Bronchiectasis Severity Index34. Ambas han demostrado una excelente capacidad predictiva de mortalidad a los 4-5 años y ya algunos estudios han realizado la comparación y validación externa de ambos scores con resultados excelentes, otorgando cierta ventaja pronóstica al FACED score, especialmente en la capacidad pronóstica de mortalidad a largo plazo (15 años)35. Sin embargo, dada la juventud científica de ambos scores, muchas son las preguntas que quedan por resolver en relación al pronóstico de las bronquiectasias y que se resumen en la tabla 5.

Microbiología La presencia de una infección bronquial, en ocasiones crónica, aparece de forma casi inde-

Investigación en bronquiectasias. Dónde estamos y hacia dónde vamos

125

Tabla 5. Pronóstico y valoración de la gravedad. Retos futuros.

Tabla 6. Aspectos microbiológicos básicos pendientes de clarificar.

Validación de las puntuaciones en diferentes escenarios: consultas especializadas, unidades de bronquiectasias o neumología general

Diferenciación entre colonización e infección bronquial crónica en términos de invasión de la mucosa bronquial

Impacto de la etiología en la validez de las puntuaciones

Pseudomonas aeruginosa: ¿marcador de gravedad o generadora de bronquiectasias?

Validez de las puntuaciones en pacientes especialmente interesantes como EPOC y asma con bronquiectasias y el papel de las mismas sobre la información que aportan los cuestionarios dirigidos específicamente sobre estas enfermedades

Prevalencia, incidencia y factores asociados con la presencia de Pseudomonas aeruginosa

Impacto de las comorbilidades no respiratorias en estas puntuaciones Capacidad para la predicción de estos scores para otros outcomes como calidad de vida, riesgo de hospitalización, riesgo de fenotipo agudizador, de remisión a trasplante, de adquisición de colonización por Pseudomonas aeruginosa Cambios de los scores con el tiempo y cambio con los tratamientos. Cálculo de la diferencia clínica mínimamente significativa ¿Qué aportarían a estos scores los marcadores biológicos?

Estudios longitudinales sobre la historia natural de las bronquiectasias ¿Cuál es el papel real de las agudizaciones y su gravedad en el pronóstico de la enfermedad?

fectible en la historia natural del paciente con bronquiectasias. No se conoce muy bien cuál es el papel pronóstico que esta circunstancia conlleva, en especial cuando es debida a otros microorganismos diferentes a Pseudomonas aeruginosa. Quizá especialmente importante es conocer el papel que juegan microorganismos muy frecuentes como Haemophilus influenzae, y otros que, aunque menos frecuentes, bien aparecen con cierta asiduidad como las micobacterias atípicas o los hongos, o son menos frecuentes pero presentan características especiales, como aquellos multirresistentes Acinetobacter,

Factores de virulencia y resistencia a antibióticos de Pseudomonas aeruginosa Asociación de Pseudomonas aeruginosa y otros microorganismos sobre la función pulmonar, superviviencia, calidad de vida, entre otros ¿Hasta qué punto es importante la primoinfeccion por Pseudomonas aeruginosa?

Definir el término “erradicación” desde un punto de vista microbiológico Papel de microorganismos frecuentes, especialmente Haemophilus influenzae Papel de los microorganismos multirresistentes Papel de los virus, hongos y micobacterias atípicas Papel del microbioma y su alteración por las bronquiectasias

SAMR o Stenotrophomonas entre otros36,37. Sin embargo, sin duda un mayor conocimiento de la forma de actuar y de los factores de virulencia y resistencia del microorganismo que parece más virulento en términos pronósticos, como es la Pseudomonas aeruginosa se hace prioritario38.

Finalmente, en los últimos años se hace cada vez más evidente que el pulmón no solo no es un órgano estéril, sino que la flora existente es fundamental para el equilibrio de este órgano, y que se ve influenciada tanto por diferentes enfermedades (entre ellas las bronquiectasias especialmente si presentan colonización o infección por microorganismos patógenos) como por algunos tratamientos (especialmente antibióticos)39.

126

M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

Tabla 7. Ensayos clínicos en bronquiectasias no debidas a fibrosis quística en el adulto según una búsqueda Medline. (Última visita: 20 de enero de 2016) Tratamientos

Nº

Antiinflamatorios • Macrólidos • Corticoides inhalados • Cort inhalados más broncodilatadores • Antielastasa neutrofílica • Indometacina

9 5 1 1 1

Antibióticos • Sistémicos • Inhalados

6 12

Fisioterapia respiratoria

12

Tabla 8. Tratamiento de las bronquiectasias.

Algunos aspectos pendientes.

Indicaciones de tratamiento con antibióticos a largo plazo: sistémico o inhalado Evidencia científica del efecto de los antibióticos inhalados (estudios de coste-efectividad) Tratamiento de la colonización/infección por hongos y micobacterias atípicas Papel de los antiinflamatorios como macrólidos, corticoides inhalados, AINES, inhibidores de las fosfodiesterasas o nuevos fármacos Tratamiento de los síndromes overlap con EPOC y asma Papel de la fisioterapia respiratoria y rehabilitación pulmonar La nutrición en pacientes con bronquiectasias

Expectorantes y mucolíticos • Manitol • Suero hipertónico • Erdosteína • DNasa • Bromhexina

3 3 1 2 1

Ejercicio y rehabilitación

7

Otros tratamientos • Estatinas • Humidificación • Inmunoestimuladores (OM-85) • Educación • Papel de enfermería • Medicina alternativa

1 1 1 1 2 1

Tratamiento El tratamiento de las bronquiectasias es multidisciplinar, y lo ideal es que, al menos en las formas más graves, este se lleve a cabo en unidades especializadas. Quizá sea este punto, a pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años, donde responder a las preguntas sea más necesario y prioritario, dado el gran desconocimiento y la escasa evidencia científica dispo-

Tratamiento con oxigenoterapia y ventilación no invasiva

nible hoy en día. En una búsqueda Medline tan solo se identifican 72 ensayos clínicos en bronquiectasias no debidas a fibrosis quística en el adulto, siendo los más frecuentes los dedicados a la fisioterapia y rehabilitación respiratoria y a algunos fármacos como los macrólidos o los antibióticos inhalados (Tabla 7).

Actualmente no disponemos de ningún fármaco que haya demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con bronquiectasias.

Ninguno de los antibióticos inhalados está formalmente indicado en esta enfermedad, a pesar de su uso y eficacia (es necesario su petición como tratamiento compasivo). Asimismo, seguimos sin conocer cuál es la pauta de antibióticos a largo plazo idónea para cada infección, e incluso desconocemos el efecto de algunos tratamientos tan usados en estos pacientes como los broncodilatadores o los corticoides inhalados. Sería enormemente extenso relacionar en una tabla los déficits terapeúticos que aún existen en el mundo de las bronquiectasias, por lo que en la tabla 8 se exponen algunos de los más significativos40.

Investigación en bronquiectasias. Dónde estamos y hacia dónde vamos

Tabla 9. Agudizaciones en bronquiectasias.

Puntos pendientes.

Tabla 10. Seguimiento de las bronquiectasias. Puntos básicos a clarificar.

Modificaciones de la inflamación en cantidad y calidad así como marcadores inflamatorios en momentos de agudización con respecto a la situación basal

Clasificación de los pacientes según su destino tras el diagnóstico inicial y gravedad

Papel de la inflamación residual tras recibir tratamiento antibiótico en la progresión de la enfermedad

127

Papel de atención primaria en la derivación y seguimiento de las bronquiectasias Frecuencia de visitas de seguimiento según gravedad y pronóstico

Tipo, duración y posología óptima del tratamiento de las agudizaciones, en especial del tratamiento antibiótico

Pruebas complementarias a solicitar y su frecuencia (pruebas funcionales, pruebas de imagen, analíticas)

Definición única y consensuada de agudización y agudización grave

Estructura y logística de las Unidades Multidisciplinares

Criterios de ingreso hospitalario y de ingreso en la UCI Costes de las agudizaciones/hospitalizaciones Papel pronóstico de las agudizaciones. ¿Existe un fenotipo clínico agudizador?

Aspectos diferenciales de los distintos microorganismos potencialmente capaces de provocar una agudización, incluso los virus respiratorios

Agudizaciones En bronquiectasias, también al igual que otras enfermedades, no se dispone de una definición precisa de agudización, lo cual dificulta enormemente la comparación entre los diferentes estudios de investigación. Por lo tanto, un excelente punto de partida sería el acuerdo sobre una definición única de agudización que permitiera homogeneizar el diagnóstico y destino de los pacientes agudizados. A partir de ahí son muchos los campos que deben ser estudiados en este sentido, dado que las agudizaciones, también en bronquiectasias, se han mostrado como un factor relacionado con un peor pronóstico, pero calidad de vida y descenso acelerado de la función pulmonar41. En la tabla 9 mostramos algunos puntos importantes que deben ser investigados.

Seguimiento Una vez realizado el diagnóstico de bronquiectasias, calculada su gravedad e instaurado su tratamiento, son varias las decisiones a seguir en relación al seguimiento de estos pacientes.

El destino del paciente y la frecuencia de su seguimiento, dependiendo de la gravedad o características de la enfermedad, es un hecho crucial. Algunas enfermedades como la EPOC o el asma están trabajando estrechamente en ello y algunas guías delimitan con claridad dónde, con qué frecuencia y con qué pruebas complementarias deben ser seguidos estos pacientes.

Sin embargo, en el mundo de las bronquiectasias nuevamente está muy poco desarrollado este tema, si bien todos admiten que las formas más graves o con una progresión más acelerada de la enfermedad, o determinadas etiologías específicas, deberían ser evaluadas y seguidas en Unidades Especializadas. Sin embargo, el grueso de pacientes suelen seguir un periplo de especialistas y un control insuficiente por parte de Atención Primaria (colectivo menos habituado a esta enfermedad, al contrario que en otras enfermedades como la EPOC y el asma). Por último, existe discusión sobre cuál debe ser la frecuencia de solicitud de nuevas pruebas de

128

M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

imagen, pruebas funcionales o analíticas y bajo qué circunstancias.

End points de interés A la hora de realizar el protocolo de un estudio de investigación en bronquiectasias, una de las decisiones más difíciles pero más importantes, dado que puede suponer el éxito o no de un determinado estudio, es el outcome principal que se elija. Las bronquiectasias son una enfermedad inflamatoria crónica y morfológicamente irreversible de la vía aérea, y en muchas ocasiones progresiva. Ello supone que aquellos outcomes que marquen curación de enfermedad no son habitualmente adecuados, como podría ser una disminución del tamaño tomográfico de las mismas. Actualmente, los objetivos fundamentales del tratamiento no se basan en la curación, sino en el enlentecimiento de la progresión, en el control de la infeccióninflamación, de las agudizaciones, de la clínica y en la mejoría de la calidad de vida y de los aspectos microbiológicos15. Algunos de estos objetivos son más difíciles de conseguir que otros.

Por un lado, de momento ningún fármaco ha demostrado disminuir la mortalidad o mejorar la función pulmonar a largo plazo en estos pacientes, por lo que conseguir estos dos objetivos supondría un logro muy robusto a la hora de valorar la eficacia de un determinado fármaco.

La mayoría de ensayos clínicos han elegido la disminución en el número de agudizaciones o el tiempo trascurrido hasta las mismas como outcome principal, lo cual es importante habida cuenta de la importancia de las agudizaciones en el pronóstico de la enfermedad. En la tabla 11 se exponen los outcomes fundamentales.

En la tabla 12 se exponen cuáles han sido los outcomes principales de los ensayos clínicos (en relación al fármaco o intervención analizada) realizados hasta la fecha en bronquiectasias (según búsqueda en la base de datos Medline).

Llama la atención que, a pesar de ser ensayos

Tabla 11. End points de interés en bronquiectasias.

1. Outcomes difícilmente modificables de forma clínicamente relevante • Mortalidad • Función pulmonar a largo plazo • Erradicacion permanente de P. aeruginosa en situación de infeccion bronquial crónica 2. Outcomes más utilizados como variable principal • Agudizaciones (número o tiempo hasta la primera exacerbación) • Esputo (efecto sobre la cantidad o purulencia) • Densidad de colonias en el esputo (especialmente de P. aeruginosa) 3. Otros outcomes utilizados (habitualmente como secundarios) • Impacto sobre la calidad de vida • Tasa de erradicación de Pseudomonas aeruginosa • Efectos sobre la capacidad de ejercicio • Marcadores de inflamación local o sistémica 4. Outcomes futuros con nula o escasa investigación actual • Efecto sobre escalas de gravedad (FACED vs BSI) • Coste-efectividad y coste-utilidad • Cambios en los hallazgos radiológicos (grosor de la pared bronquial) • Inflamación local en muestras broncoscópicas • Cambios en el microbioma pulmonar • Cambios del FACED y BSI tras intervención terapéutica

clínicos, existe un porcentaje elevado de estudios (algunos incluso publicados en revistas de elevado impacto) que no marcan cuál es el outcome principal y que tan solo enumeran sin orden las pruebas complementarias realizadas para valorar la eficacia del tratamiento a estudio.

En estos casos se han añadido a la tabla todos los outcomes, considerándolos con la misma importancia. Así, y aunque en 10 diferentes

1

2

2

1

Macrólidos

Corticoides inhalados

Otros antiinflamatorios

TOTAL

13

9

2

3

2

Mucoliticos y expectorantes

Otros tratamientos

4

3

5

Fisioterapia y rehabilitación

10

2

1

1

1

2

Función pulmonar

Antibióticos inhalados

Antibióticos sistémicos

Clínica

Esputo

8

1

6

1

Capacidad ejercicio

Tabla 12. Ensayos clínicos. Principales outcomes.

9

3

2

3

1

Calidad de vida

17

1

5

2

4

2

7

1

1

4

2

2

Inflamación bronquial

1 1

1

Inflamación sistémica

1

Exacerbaciones

1

1

Hallazgos radiológicos

6

5

1

Densidad de colonias (PA)

Investigación en bronquiectasias. Dónde estamos y hacia dónde vamos

129

130

M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

ensayos clínicos, la función pulmonar (generalmente la medida de los parámetros correspondientes a la espirometría simple) aparecen como outcome, prácticamente en ningún estudio esta medida ha sido motivo de outcome principal, al contrario de lo que ocurre con las exacerbaciones o la densidad de colonias.

En resumen, existe una evidente discrepancia entre la creciente importancia epidemiológica de las bronquiectasias, el impacto en los pacientes que la padecen y la escasa evidencia científica disponible. Ello hace que sean innumerables las líneas de investigación, incluso si tenemos en cuenta solo las preferentes, en esta enfermedad. Solo es necesario pensar cómo fármacos que utilizamos en la gran mayoría de estos pacientes (broncodilatador) lo hacemos siguiendo el sentido común pero no la evidencia científica, dado que no existe todavía, a falta de estudios que demuestren su eficacia. Esta situación debe suponer un reto para aquellos investigadores que a pesar de todo siguen apostando por esta enfermedad como una fuente muy interesante de futuros descubrimientos.

Bibliografía 1. Donnell AE, Barker AF, Ilowite JS, Fick RB. Treatmnt of idiophatic bronchiectasis with aerosolized recombinant human DNase I. Chest.

1998; 113: 1329-34 2. Barker O’Donnell AE, Flume P, Thompson PJ, Ruzi JD, de Gracia J, et al. Aztreonam for inhalation solution in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis (AIR-BX1 and AIR-BX2): two randomised double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2014; 2: 73849.

3. Weycker D, Edelsberg J, Oster G, Tino G. Prevalence and economic burden of bronchiectasis.

Clin Pulm Med. 2005; 12: 205-9.

4. Seitz AE, Olivier KN, Adjemian J, Holland SM, Prevots R. Trends in bronchiectasis among medicare beneficiaries in the United States, 2000 to 2007. Chest. 2012; 142: 432-9.

5. Lynch DA, Newell J, Hale V, Dyer D, Corkery K, Fox NL, et al. Correlation of CT findings with clinical evaluations in 261 patients with symptomatic bronchiectasis. AJR Am J Roentgenol. 1999; 173: 53-8.

6. Mc Guinness G, Naidich DP. CT of airways disease and bronchiectasis. Radiol Clin North Am. 2002; 40: 1-19.

7. Cole PJ. Inflammation: a two-edged sword-the model of bronchiectasis. Eur J Respir Dis Suppl.

1986; 147: 6-15.

8. Fuschillo S, De Felice A, Balzano G. Mucosal inflammation in idiopathic bronchiectasis: cellular and molecular mechanisms. Eur Respir J. 2008; 31: 396-406.

9. King PT, Holdswort SR, Freezer NJ, Villanueva E, Holmes PW. Characterisation of the onset and presenting clinical features of adult bronchiectasis. Respir Med. 2006; 100: 2183-9.

10. Shoemark A, Ozerovitch L, Wilson R. Aetiology in adult patients with bronchiectasis. Respir Med. 2007; 101: 1163-70.

11. Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, Webb SC, Foweraker JE, Coulden RA, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1277-84.

12. Nicotra MB, Rivera M, Dale AM, Shepherd R, Carter R. Clinical, pathophysiologic, and microbiologic characterisation of bronchiectasis in an aging cohort. Chest. 1995; 108: 955-61.

12. Lonni S, Chalmers JD, Goeminne PC, McDonnell MJ, Dimakou K, De Soyza A, et al. Etiology of non-cystic fibrosis bronchiectasis in adults and its correlation to disease severity. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12: 1764-70.

13. AnwarGA, McDonnellMJ, Worthy SA, Bourke SC, Afolabi G, Lordan J, et al. Phenotyping adults with non-cystic fibrosis bronchiectasis: a prospective observational cohort study. Respir Med. 2013; 107: 1001-7.

14. Aliberti S, Lonni S, Dore S, et al. Clinical phenotypes in adult patients with bronchiectasis. Eur Respir J. 2016. doi: 10.1183/13993003.018992015 [En prensa].

15. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Martínez MA, Girón R, Máiz L, et al. Diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 629-40.

16. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT; British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline

Investigación en bronquiectasias. Dónde estamos y hacia dónde vamos

Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax. 2010; 65(Supl.

1): i1-58.

17. O’Brien CO, Guest PJ, Hill SL, Stockley RA. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax.

2000; 55: 635-42.

18. Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TM, Lloyd-Owen SJ, Donaldson GC, Wilks M, et al. Bronchiectasis, exacerbation indices, and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 400-7.

19. Martínez-García MÁ, Soler-Cataluña JJ, Donat Sanz Y, Catalán Serra P, Agramunt Lerma M, Ballestín Vicente J, et al. Factors associated with bronchiectasis in patients with COPD. Chest.

2011; 140: 1130-7.

20. Paganin F, Seneterre E, Chanez P, Daurés JP, Bruel JM, Michel FB, et al. Computed tomography of the lungs in asthma: influence of disease severity and etiology. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153: 110-4.

21. Martínez-García MA, de la Rosa Carrillo D, Soler-Cataluña JJ, Donat-Sanz Y, Serra PC, Lerma MA, et al. Prognostic value of bronchiectasis in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 823-31.

22. Goeminne PV, Nawrot TS, Ruttens D, Seys S, Dupont LJ. Mortality in non-cystic fibrosis bronchiectasis: A prospective cohort analysis.

Respir Med. 2014; 108: 287-96.

23. Vendrell M, de Gracia J, Rodrigo MJ, et al.

Antibody production deficiency with normal IgG levels in bronchiectasis of unknown etiology Chest. 2005; 127: 197-204.

24. De Gracia J, Rodrigo MJ, Morell F, et al. IgG subclass deficiencies associated with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153: 650-5.

25. Naidich DP, McCauley DI, Khouri NF, Stitik FP, Siegelman SS. Computed tomography of bronchiectasis. J Comput Assist Tomogr. 1982; 6: 437-44.

26. Kwak HJ, Moon JY, Choi YW, Kim TH, Sohn JW, Yoon HJ, et al. High prevalence of bronchiectasis in adults: analysis of CT findings in a health screening program. Tohoku J Exp Med. 2010; 222: 237-42.

27. Bhalla M, Turcios N, Aponte, Jenkins M, Leitman BS, McCauley DI, et al. Cystic fibrosis:

131

scoring system with thin-section CT. Radiology.

1991; 179: 783-8.

28. Reiff DB, Wells AU, Carr DH, et al. CT findings in bronchiectasis: limited value in distinguishing between. Eur Respir Mon. 2011; 52: 44-67.

29. Dinh-Xuan AT. “Big data” and respiratory medicine. Rev Mal Respir Actual. 2015; 7: 197-9.

30. Onen ZP, Gulbay BE, Sen E, Yildiz OA, Saryal S, Acican T et al. Analysis of the factors related to mortality in patients with bronchiectasis.

Respir Med. 2007; 101: 1390-7.

31. Loebinger MR, Wells AU, Hansell DM, Chinyanganya N, Devaraj A, Meister M et al. Mortality in bronchiectasis: a long-term study assessing the factors influencing survival. Eur Respir J. 2009; 34: 843-9.

32. Evans SA, Turner SM, Bosch BJ, Hardy CC, Woodhead MA. Lung function in bronchiectasis: the influence of Pseudomonas aeruginosa.

Eur Respir J. 1996; 9: 1601-4.

33. Martínez MA, de Gracia J, Vendrell M, Girón R, Olveira C, Máiz L, et al. Multidimensional Approach To Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis. The FACED Score. Eur Respir J. 2014; 43: 1357-67.

34. Chalmers J, Goeminne P, Aliberti S, McDonnell M, Lonnis S, Davidson J, et al.The Bronchiectasis Severity Index: An International Derivation and Validation Study. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 576-85.

35. Ellis HC, Cowman S, Fernandes M, Wilson R, Loebinger MR. Predicting mortality in bronchiectasis using bronchiectasis severity index and FACED scores: a 19-year cohort study. Eur Respir J. 2016; 47: 482-9.

36. King PT, Holdsworth SR, Freezer NJ, Villanueva E, Holmes PW. Microbiologic follow-up study in adult bronchiectasis. Respir Med. 2007; 101: 1633-8.

37. Angrill J, Agustí C, De Celis R, Filella X, Rañó A, Elena M, et al. Bronchial inflammation and colonization in patients with clinically stable bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164: 1628-32.

38. Davies G, Wells AU, Doffman S, Watanabe S, Wilson R. The effect of Pseudomonas aeruginosa on pulmonary function in patients with bronchiectasis. Eur Respir J. 2006; 28: 974-9.

39. Cui L, Morris A, Huang L, Beck JM, Twigg HL 3rd, von Mutius E, et al. The microbiome and

132

M.Á. Martínez-García, M.J. Selma Ferrer, C. Navarro Soriano

the lung. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11(Suppl 4): S227-32.

40. Chalmers JD, Aliberti S, Blasi F. Management of bronchiectasis in adults. Eur Respir J. 2015; 45: 1446-62.

41. Martínez-García MA, Soler-Cataluña JJ, Perpiñá-Tordera M, Román-Sánchez P, Soriano J. Factors associated with lung function decline in adult patients with stable non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2007; 132: 1565-72.

2

C l í n I c a s R e s p ir at o ri a s SEPA R

Bronquiectasias

Monografía 2

Bronquiectasias COORDINADOR

Con la colaboración de

C l í n I c a s R e s p ir at o ri a s SEPA R

ES/RESP/16/0025

Miguel Ángel Martínez-García