Monografía 3 epoc by SEPAR

C l í n I c a s R e s p ir at o ri a s SEPA R

EPOC

Monografía 3

EPOC COORDINADOR

Con la colaboración de

C l í n I c a s R e s p ir at o ri a s SEPA R

ES/RESP/16/0085

Ciro Casanova Macario

C l í n I ca s R e s p irat oria s SEPA R

Monografía 3 EPOC

COORDINADOR

Ciro Casanova Macario

Servicio de Neumología. Unidad de Investigación. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria. Universidad de La Laguna. Santa Cruz de Tenerife.

El presente proyecto ha contado con la colaboración de

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright. © Copyright 2016. SEPAR Editado y coordinado por RESPIRA. FUNDACION ESPAÑOLA DEL PULMON. SEPAR. Calle Provença, 108, bjos. 2ª, 08029 Barcelona Diseño gráfico e impresión: Ergon Creación, S.A. ISBN: 978-84-944876-7-5 Dep. Legal: B-11960-2016

Autores

Ramón Agüero Balbín Jefe Servicio Neumología. Hospital Marqués de Valdecilla. Santander.

Juan Pablo de-Torres Departamento de Neumología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.

Bernardino Alcázar Navarrete Servicio de Neumología. Hospital de Alta Resolución de Loja. Granada.

Carlos A. Jiménez Ruiz Unidad Especializada de Tabaquismo. Madrid.

Carlos Cabrera López Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Borja García-Cosío Piqueras Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca.

Santiago Carrizo Sierra Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Ciro Casanova Macario Servicio de Neumología. Unidad de Investigación. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria. Universidad de La Laguna. Santa Cruz de Tenerife. Pilar Cejudo Ramos Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

Alfonso García Guisado Neumología. Hospital Don Benito. Villanueva de la Serena, Badajoz. Patricia García Sidro Unidad de Neumología. Hospital Universitario de la Plana. Vila-real. Rafael Golpe Gómez Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Xeral-Calde. Lugo.

Bartolomé R. Celli Brigham and Women’s Hospital. Harvard Medical School. Boston, MA, EE.UU.

José Luis López Campos Unidad Médico-Quirúrgica de Enfermedades Respiratorias. Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Hospital Universitario Virgen del Rocío/Universidad de Sevilla. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES). Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

Pilar de Lucas Ramos Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

José Mª Marín Trigo Servicio de Neumología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Marc Miravitlles Fernández Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

Joan B. Soriano Ortiz Instituto de Investigación Hospital Universitario de la Princesa (IISP). Universidad Autónoma de Madrid.

Juan Antonio Riesco Miranda Neumolgía. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. CIBERES.

María del Valle Velasco González Servicio de Pediatría. Unidad de Neumología Pediátrica. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna, Tenerife

Juan José Soler Cataluña Jefe del Servicio de Neumología. Hospital Arnau de Vilanova-Lliria. Valencia

Javier J. Zulueta Departamento de Neumología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.

Prólogo

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es, probablemente, la enfermedad respiratoria crónica que tiene un mayor impacto en el sistema sanitario. En la actualidad, está considerada un problema mayor de salud pública, debido a su elevada prevalencia y mortalidad, así como por ser una causa frecuente de discapacidad laboral y ocasionar un alto consumo de recursos económicos. En la última década, ha habido un aumento de la investigación en la EPOC. Se han llevado a cabo grandes ensayos farmacológicos y estudios observacionales que nos han permitido avanzar en el conocimiento de la historia natural de la enfermedad. En poco tiempo, la EPOC ha sufrido importantes cambios conceptuales, con una perspectiva de la enfermedad más allá del territorio pulmonar y resaltando su coexistencia frecuente con otras enfermedades (comorbilidades), que van a tener una gran repercusión en su pronóstico. Además, la dimensión clínica se ha incorporado en las nuevas propuestas de clasificación

y tratamiento. Esta estrategia tiene como objetivo global, el mejorar la caracterización de la heterogeneidad fenotípica que ocurre en la EPOC. No obstante, algunas propuestas precisan de una mayor validación y simplificación, para conseguir una adecuada implementación en la práctica clínica. El objetivo de esta monografía ha sido revisar, en profundidad, las principales aportaciones que se han desarrollado en los últimos años en la EPOC. Para ello, hemos contado con la inestimable ayuda de un grupo selecto de profesionales de nuestra Sociedad con especial dedicación e importante trayectoria científica en el campo de la EPOC. Esperamos que esta monografía pueda servir de ayuda a los socios de la SEPAR y a todos los profesionales de la salud que tratan a pacientes con EPOC. Ciro Casanova Macario Coordinador de la monografía

Índice

EPOC y tabaco.............................................................................................................. 1 J.A. Riesco Miranda, C.A. Jiménez Ruiz, A. García Guisado

EPOC en nunca fumadores...................................................................................... 13 C. Cabrera López, R. Golpe Gómez

Historia natural de la EPOC...................................................................................... 25 C. Casanova Macario, M.V. Velasco González, B.R. Celli

EPOC: Aspectos epidemiológicos, diagnóstico y clasificación....................... 37 J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón....................................................................... 53 J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

EPOC y trastornos respiratorios durante el sueño............................................. 69 S. Carrizo Sierra, J.M. Marín Trigo

EPOC y exacerbaciones........................................................................................... 81 J.J. Soler Cataluña, P. García Sidro

Tratamiento farmacológico de la EPOC................................................................ 93 B. Alcázar Navarrete, M. Miravitlles Fernández

Tratamiento no farmacológico en la EPOC......................................................... 103 P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

10.

Fenotipos en la EPOC ............................................................................................ 123 B. García-Cosío Piqueras, R. Agüero Balbín

EPOC y tabaco

J.A. Riesco Miranda, C.A. Jiménez Ruiz, A. García Guisado

Introducción La relación entre EPOC y tabaco es incuestionable: existe evidencia científica suficiente que los une desde un punto de vista etiológico, epidemiológico, fisiopatológico, histológico, clínico y terapéutico1. En los últimos años estamos asistiendo a un debate científico orientado a la definición de EPOC en sujetos no fumadores, algo que es muy cuestionado por los especialistas dedicados al abordaje de esta entidad2. Si miramos la definición de EPOC, en las guías que más utilizamos en nuestra práctica diaria, tales como el consenso internacional GOLD3 y la guía española GesEPOC4, vemos cómo el fundamento de la definición es prácticamente el mismo, es decir, una obstrucción de la vía aérea poco o nada reversible, habitualmente progresiva, provocada por la inhalación de tóxicos o gases, según GOLD sin referirse al tabaco, y según GesEPOC debido al tabaco y derivados (intentando así intensificar el conocimiento de su base etiológica), sin olvidar otras posibles etiologías como la exposición a biomasa, la contaminación ambiental-atmosférica-ocupacional o incluso procesos infecciosos de repetición. En nuestro medio, el principal motivo de padecer EPOC es el tabaco aunque si revisamos los estudios epidemiológicos realizados, observaremos cómo un porcentaje variable, entre el

15-25% de los pacientes con EPOC, no son fumadores5, pudiendo existir una cierta predisposición genética al respecto. En la EPOC, el tabaco cumple con todos los criterios de causalidad de enfermedad ambiental, aunque a veces se genera cierto grado de confusión al igualar la importancia del tabaco con otros factores de riesgo, tales como la nutrición o los problemes socioeconómicos. Sin embargo, ajustado por edad, el tabaquismo es el único factor de riesgo que predispone a la aparición de obstrucción al flujo aéreo. Hay otras enfermedades que causan limitación crónica al flujo aéreo, que podrían etiquetarse como EPOC, pero tienen una etiología específica, como ocurre en la limitación de la vía aérea superior, la fibrosis quística, el asma, las bronquiectasias o la bronquiolitis obliterante. De lo expuesto en el párrafo anterior se deduce que sería conveniente revisar la definición de EPOC, porque probablemente habría que hablar de limitación u obstrucción crónica al flujo aéreo debido al humo del tabaco (también denominado por algunos “tabacosis”), o referirlo a otras etiologías, porque no solo existirán diferencias en base a la etiología y a la anatomía patológica, sino también al tratamiento. Además, utilizar el concepto “EPOC por tabaco” o “tabacosis” , probablemente mejore el conocimiento de esta enfermedad, ya que tan solo el 8,6% de la población general o el 10% de los fumadores con síntomas respiratorios son conocedores de esta entidad6. Con 1

J.A. Riesco Miranda, C.A. Jiménez Ruiz, A. García Guisado

respecto a los problemas de considerar EPOC en sujetos nunca fumadores, algunos estudios7 demostraron que muchos de estos pacientes en realidad tenían diagnóstico de asma crónica en unos casos y enfermedad autoinmune órganoespecífica en otros. Tampoco podemos olvidar que el estudio IBERPOC8 clasificó como EPOC a sujetos no fumadores que presentaban unas características diferenciales con respecto a los EPOC fumadores. En definitiva, los datos anteriores ponen en cuestión la existencia de EPOC sin tabaco. Finalmente, no debemos olvidar que la única medida que ha demostrado cambiar la historia natural de la EPOC es el abandono total del hábito tabáquico, y es por ello que en un primer escalón de abordaje terapéutico de esta enfermedad siempre debemos afrontar el tratamiento del tabaquismo como la medida más eficaz y coste-efectiva. En este capítulo repasaremos los aspectos más destacables de la epidemiologia del tabaquismo en la EPOC y su impacto en la fisiopatología y desarrollo de la misma, sin olvidar los aspectos más novedosos en el manejo diagnóstico y terapéutico del fumador según la Normativa SEPAR del tratamiento del tabaquismo en la EPOC9. Epidemiología La reciente publicación del estudio de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la Carga Mundial de Enfermedades (Global Burden of Disease Study –GBD–) 201010, actualiza las estimaciones mundiales anteriores en EPOC y otras enfermedades respiratorias y, también, da algunas nuevas estimaciones sobre el asma, los trastornos relacionados con el sueño, las infecciones de las vías respiratorias inferiores, el cáncer de pulmón y la tuberculosis. En general, las enfermedades respiratorias crónicas representaron el 6,3% de los YLD (años de vida con enfermedad, o years lived with disease) mundia-

les, y su mayor contribuyente es la EPOC (29,4 millones de YLD), seguida por el asma con 13,8 millones de YLD. Respecto a la EPOC, la nueva información de mortalidad y prevalencia de esta entidad en el mundo nos dice que subió del cuarto puesto en 1990 al tercero en 2010, justo por detrás de la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular, mientras que las traqueobronquitis son ahora ya la cuarta causa de muerte, el cáncer de pulmón la quinta y la tuberculosis la décima. Una reciente publicación del estudio EPISCAN estima que, actualmente, entre los 21,4 millones de españoles con una edad entre 40 y 80 años hay 2.185.764 que presentan EPOC. Por sexos, las cifras corresponden a 1.571.868 varones y 628.102 mujeres. Y ya que el 73% aún no está diagnosticado, puede decirse que más de 1.595.000 españoles aún no lo sabe y, por tanto, no recibe ningún tratamiento para su EPOC11. Según nota descriptiva realizada en enero de 2015 por la Organización Mundial de la Salud, la EPOC provocó en el año 2012 más de 3 millones de muertes, lo que representa un 6% de todas las muertes registradas ese año. Más del 90% de las muertes por EPOC se producen en países de bajos y medianos ingresos, siendo la principal causa el tabaco, tanto en fumadores activos como pasivos. Hoy en día afecta por igual a ambos sexos, en parte debido al aumento del consumo de tabaco entre las mujeres de los países de ingresos elevados. Prevalencia de tabaquismo en EPOC No disponemos de estudios que hayan analizado este aspecto como objetivo primario de los mismos y la mayoría de los datos disponibles proceden indirectamente de los estudios de investigación del tratamiento de la EPOC. La prevalencia de tabaquismo entre los fumadores con EPOC disminuye de forma paralela a la gravedad de la enfermedad12. Entre un 54-77% de fumadores activos se han descrito en pacientes con EPOC leve y de un 38-51% en pacientes con EPOC severa.

EPOC y tabaco

En España, los datos son muy parecidos a las cifras de los estudios internacionales antes mencionados; un dato destacable es que casi el 25% de los pacientes ingresados en un hospital por una exacerbación de EPOC son fumadores activos, tal y como lo refleja el estudio AUDIPOC13. La alta tasa de prevalencia de tabaquismo en pacientes con EPOC se debe principalmente a la adicción de la nicotina en los fumadores. Como ya se ha comentado, el tratamiento más efectivo para mejorar el curso clínico de la enfermedad es el cese total del hábito tabáquico, pero esto es lo ideal. En el año 2008, en el Reino Unido, en Atención Primaria de salud, solo el 13% de los fumadores recibieron tratamiento para la cesación tabáquica, entre ellos mujeres, pacientes que padecían EPOC, depresión y edades entre 31-60 años. Los estudios epidemiológicos señalan una relación estrecha entre EPOC y tabaco, existiendo una relación dosis-respuesta, es decir, mayor riesgo de desarrollar EPOC para aquellos pacientes que presentan mayor consumo de tabaco14. Los pacientes con EPOC tienen una mayor dependencia a la nicotina. El 30% de los enfermos con EPOC fumadores presentan una puntuación en el test de Fagerström igual o superior a 7. La EPOC en fumadores suele tener un prototipo de persona, es más frecuente en varones con bajo nivel educativo, con más de 46 años y con un índice paquetes/año (IPA) de 30 paquetes/año. Además, sujetos con mayor grado de dependencia y altos niveles de monóxido de carbono en aire exhalado presentaban más EPOC. En cuanto a la fase de abandono, el 50% estaban en la fase de precontemplación y el 35% nunca habían realizado un intento serio para dejar el tabaco. Suele coexistir patología depresiva en estos pacientes, que hace más difícil el abandono. En un trabajo de Tashkin y cols.15, se objetiva que los pacientes con EPOC tienen mayor nivel de dependencia, mayor dificultad para dejar de fumar y para mantener la abstinencia, además presentan un IPA mayor, escasos in-

tentos previos y mayor incidencia de patología depresiva. Las cifras de EPOC van íntimamente ligadas a las cifras de tabaquismo y la Encuesta Nacional de Salud refleja que la prevalencia de fumadores activos en las edades medias de la vida (35-55 años) son las más altas (pròximes al 30%), superando incluso la tasa media de prevalencia global en España (24,9%). Además, se ha observado una prevalencia similar en hombre-mujer en los estratos de edad 15-24 años. Estos datos nos deben hacer reflexionar en la importancia de intervenir sobre el tabaquismo cuanto antes para hacer un diagnóstico precoz de la EPOC y mejorar el infradiagnóstico de la misma, contribuyendo a iniciar un tratamiento precoz en el que sin duda el abandono del tabaco debe ser un pilar fundamental. Fisiopatología La relación entre tabaco y EPOC está claramente contrastada y es abundante la literatura científica que así lo pone de manifiesto. En la etiopatogenia de la EPOC intervienen dos mecanismos claramente establecidos: por una parte, la inflamación crónica de las vías aéreas y, por otra, la destrucción progresiva del parénquima pulmonar. Es conocida la reacción inflamatoria que acontence en la vía aérea como consecuencia de la inhalación de tóxicos contenidos en el humo del tabaco: a) se estimula la liberación de interleukina-8 por parte de las células epiteliales bronquiales, b) se induce la activación de neutrófilos y macrófagos que liberan a su vez proteasas (enzimas proteolíticos), c) se provoca un estrés oxidativo con estímulo favorecedor de la respuesta inmune innata y d) se favorece la liberación de abundantes citocinas que ponen en marcha la respuesta inmune adaptada específica. Todo lo anterior se perpetúa en el tiempo, progresando la inflamación a medida que avanza la enfermedad16,17.

J.A. Riesco Miranda, C.A. Jiménez Ruiz, A. García Guisado

El final de todo el proceso es un remodelado que provoca alteraciones estructurales de la vía aérea y destructivas del parénquima pulmonar, que originarán la obstrucción crónica al flujo aéreo y el enfisema pulmonar17. Además de las alteraciones descritas anteriormente, el humo del tabaco altera el sistema muco-ciliar provocando un aumento de la producción de moco con incremento de su viscosidad y de la dificultad para su eliminación, lo que contribuirá a una mayor obstrucción de la vía aérea y suceptibilidad a la colonización bacteriana. La afectación de la EPOC no es solo pulmonar, ya que también se ha observado un estado proinflamatorio-inflamatorio sistémico característico, detectándose en un 20-25% de los pacientes un aumento de neutrófilos en sangre, que se asocia a una pérdida de función pulmonar. Actualmente se considera que el tabaco puede contribuir a la aparición y empeoramiento pronóstico de las comorbilidades asociadas a la EPOC: cáncer de pulmón, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, osteoporosis e incluso se asocia a la comorbilidad psiquiátrica (trastornos de ansiedad y depresión, principalmente). Incluso se ha llegado a considerar el tabaquismo una comorbilidad de la EPOC. La historia natural de la EPOC viene marcada por la presencia de exacerbaciones y hay estudios que demuestran que la presencia de tabaquismo activo constituye un factor predisponente a una mayor frecuencia e impacto de las mismas. El tabaquismo activo también se correlaciona con un mayor impacto de síntomas y peor calidad de vida, mayor deterioro de la función pulmonar, peor respuesta al tratamiento e importante empobrecimiento del pronóstico de supervivencia, tal y como queda reflejado en los resultados de la cohorte española del estudio CHAIN18. Actualmente hay varios estudios en marcha para intentar explicar la suceptibilidad genética de los fumadores en la aparición de la patologia pulmonar, y muy especialmente en el desarrollo de EPOC19.

Para finalizar este apartado, debemos recordar la importancia que tiene también la exposición al humo ambiental del tabaco (HAT) o tabaquismo pasivo, que provoca en aquellas personas expuestas un mayor riesgo de padecer enfermedades respiratorias, a la vez que provoca una disminución de FEV1. Hay que considerar que los riesgos relativos son menores en el tabaquismo pasivo, pero no hay que menospreciar el gran número de personas expuestas a este, que hace que el impacto poblacional sea mayor. Uno de los estudios más importantes que se ha realizado en relación con el tabaquismo pasivo fue el llevado a cabo en Guanzhoy (China), en el que se incluyeron 6.000 participantes nunca fumadores, siendo la mayoría mujeres (89,6%), observándose una relación directa entre la exposición al tabaquismo pasivo y el riesgo de desarrollar EPOC20. Diagnóstico de tabaquismo en pacientes con EPOC (Fig. 1) Un aspecto novedoso que introduce la Normativa SEPAR de tratamiento de tabaquismo en fumadores con EPOC9 es hacer una diferenciación con respecto a la fecha del diagnóstico de la EPOC, ya que ello puede tener implicaciones en la estrategia terapéutica, particularmente en la cognitivo-conductual: 1) sujetos recientemente diagnosticados de EPOC (hace menos de 6 meses) y 2) sujetos previamente diagnosticados de EPOC (hace ≥ 6 meses). Diagnóstico en fumadores con EPOC de reciente diagnóstico Es importante conocer los siguientes datos: • Conocer el IPA (indice paquetes/año). Aquellos que tengan un IPA mayor de 5 presentan mayor dificultad para dejar de fumar. • Identificar el grado de motivación. Aquí nos encontraremos dos grupos de pacientes:

EPOC y tabaco

Fumador

Nº paquetes/año ≤5

Motivación

Ahora

Más tarde

Preparado

No preparado

Test de Fageström

Test de recompensa

0-3

Positiva

4-6

Negativa

6-15

Análisis intentos previos

7-10

≥ 15

DIAGNÓSTICO 1. Grado de Tabaquismo - Leve: ≤ 5 PA y ≤ 15 ppmCO - Moderado: 6-15 PA y 15-20 ppmCO - Severo: ≥ 15 PA y ≥ 20 ppmCO 2. Grado de dependencia - Leve: 0-3 puntos - Moderado: 4-6 puntos - Severo: 7-10 puntos

Niveles CO ≤ 15 15-20 ≥ 20

3. Motivación - Preparado - No preparado 4. Recompensa - Positiva - Negativa

Figura 1. Diagnóstico del tabaquismo en fumadores con EPOC de reciente diagnóstico.

• • •

•

aquellos que quieren hacer un intento serio para dejar de fumar en el momento actual, y otros que no lo quieren hacer. Grado de dependencia física por la nicotina. Utilizaremos el test de Fagerström (Tabla 1) o bien el Heaviness Smoking Index (Tabla 2). Test de recompensa (Tabla 3). Intentos previos de abandono. Es importante saber tanto el número de intentos que mantuvieron al paciente sin fumar durante al menos 24 horas, así como el tiempo que estuvo sin fumar, síntomas que tuvo, tratamiento que utilizó o no, y la causa de la recaída. Determinación de niveles de monóxido de carbono en el aire espirado. Esta prueba se utiliza no solo para valorar la abstinencia, sino también para demostrar de manera objetiva la cantidad de tabaco consumido. También podemos utilizarla para motivar al paciente. Es muy importante informar del resultado al paciente y explicarle el significado.

• Si es posible determinar los niveles de cotinina en líquidos corporales (principalmente suero). Podemos diagnosticar tabaquismo basándonos en cuatro aspectos: A. Grado de tabaquismo. Podemos distinguir tres tipos: leve (fumadores con IPA ≤ 5 y niveles de monóxido de carbono menores de 15 ppm), moderado (fumadores con IAP entre 6-15 y niveles de monóxido de carbono entre 15-20 ppm) y severo (fumadores con IPA > 15 y niveles de monóxido de carbono superior a 20 ppm). El monóxido de carbono es el de mayor peso21. B. Motivación. Podemos encontrar sujetos que quieren dejar de fumar en el momento actual y, por tanto, están dispuestos a realizar un intento; y, por otra parte, sujetos que en el momento actual no quieren hacer el intento y lo desean postponer. C. Grado de dependencia física. D. Tipo de recompensa.

J.A. Riesco Miranda, C.A. Jiménez Ruiz, A. García Guisado

Tabla 1. Test de Fagerström modificado.

Tabla 2. Heaviness Smoking Index.

Puntos ¿Cuánto tiempo pasa entre que se levanta y fuma su primer cigarrillo? - Hasta 5 minutos - De 6 a 30 minutos - De 31 a 60 minutos - Más de 60 minutos

Puntos

3 2 1 0

¿Cuánto tiempo pasa entre que se levanta y fuma su primer cigarrillo? - Hasta 5 minutos - De 6 a 30 minutos - De 31 a 60 minutos - Más de 60 minutos

3 2 1 0

¿Encuentra difícil no fumar en lugares en los que está prohibido hacerlo (hospital, cine, biblioteca? - Sí - No

1 0

¿Cuántos cigarrillos fuma al día? - Menos de 10 cigarrillos/día - Entre 11 y 20 cigarrillos/día - Entre 21 y 30 cigarrillos/día - 31 o más cigarrillos

0 1 2 3

¿Qué cigarrillo es el que más necesita? - El primero de la mañana - Cualquier otro

1 0

¿Cuántos cigarrillos fuma al día? - Menos de 10 cigarrillos/día - Entre 11 y 20 cigarrillos/día - Entre 21 y 30 cigarrillos/ día - 31 o más cigarrillos

0 1 2 3

¿Fuma con más frecuencia durante las primera horas después de levantarse que durante el resto del día? - Sí - No

1 0

¿Fuma aunque esté tan enfermo que tenga que guardar cama la mayor parte del día? - Sí - No

1 0

Valoración: De 0 a 3: Baja dependencia De 4 a 6: Moderada dependencia De 7 a 10: Alta dependencia

Diagnóstico en fumadores EPOC previamente diagnosticados (Fig. 2) Entre un 30-70% de los pacientes con EPOC continúan fumando, aun a pesar de haber sido advertidos por su médico. Aquí el diagnóstico de tabaquismo tiene unas características especiales y debemos dirigirnos a estos pacientes con empatía, respeto y comprensión.

Valoración: De 0 a 2: Baja dependencia De 3 a 4: Moderada dependencia De 5 a 6: Alta dependencia

Tabla 3. Test de recompensa. Cuándo intenta dejar de fumar ¿cuál de estas situaciones es la que le causa mayor dificultad? Debe elegir entre una de estas dos respuestas. Señale la que es más determinante para usted. A. Se muestra continuamente ansioso, irritable, nervioso. B. No le gusta no poder fumar en aquellos momentos en los que auténticamente disfruta del placer de consumir un cigarrillo. Respuesta A: Recompensa negativa. Respuesta B: Recompensa positiva.

Lo más importante en estos pacientes es: • Identificación del consumo de tabaco. Conocer número de cigarrillos que fuma al día y desde cuándo los consume. • Cooximetría. Para este tipo de pacientes se consideran “no consumo de tabaco” niveles en torno a 4-5 ppm. De aquí se desprende que todo paciente con cifras superiores a 5 ppm debería ser considerado fumador. • Determinación de cotinina. Se puede determinar en suero, orina y saliva, la más utilizada es en suero. Para suero o saliva el punto de corte es de 10 ng/ml y en orina de 200 ng/ml.

EPOC y tabaco

Fumador

Identificación consumo tabaco Nº cig/día

Test de Fageström 0-3 4-6

Motivación

Autoeficacia

Valoración estado de ánimo

Escala análogo visual

Intentos previos

≤5

Orina 200 ng/ml

> 5 ppm Sangre 10 ng/ml

7-10

1. Grado de Tabaquismo - Valoración Nº cigarrillos/día - Valoración niveles de CO - Valoración cotinina

Cotinina

DIAGNÓSTICO

2. Grado de motivación y autoeficacia Motivación alta Autoeficacia alta Tratamiento Autoeficacia baja Tratamiento

2. Grado de dependencia - Leve”: > 60’ - Moderado: 31-60’ - Severo: 6-30’ - Muy severo: ≤ 5’

Motivación baja Educación Entrevista motivacional

4. Valoración estado de ánimo - ¿Ha tenido sentimiento de tristeza? - ¿No se ha sentido con ganas de hacer cosas que antes le gustaban? Respuestas afirmativas sugerentes de depresión

Figura 2. Diagnóstico del tabaquismo en fumadores con EPOC previamente diagnosticada.

• Grado de dependencia física. Utilizaremos el test de Fagerström o bien el Heaviness Smoking Index. Es importante la pregunta que se refiere al tiempo que pasa desde que se levantan hasta que se fuman el primer cigarrillo. • Grado de motivación. Se utilizará una escala analógica-visual. Hay que explicar en qué consiste esta escala, informándole que el 0 representa la ausencia total de motivación y el 10 el máximo grado. • Análisis de autoeficacia. No se dispone de escalas. Se puede utilizar la misma escala analógico-visual. • Valoración del estado de ánimo. La patología ansioso-depresiva es una comorbilidad muy frecuente, por lo tanto debemos interrogar al paciente de manera dirigida en

busca de dicha comorbilidad (el test HAD ha demostrado alta sensibilidad-especificidad en el diagnóstico). • Análisis de intentos previos. Igual que en el grupo anterior. Para diagnosticar el tabaquismo nos basaremos en cuatro aspectos: A. Grado de tabaquismo. Valorar el número de cigarrillos/día, los niveles de monóxido de carbono en aire espirado y, si es posible, niveles de cotinina en sangre. Aquí los pacientes tienen una cierta peculiaridad, y es que aunque fumen menos cigarrillos los niveles de monóxido de carbono o incluso los de cotinina son más elevados, debidos a una forma concreta de fumar, es decir, muchas caladas profundas y mantenimiento del humo mucho tiempo en los pulmones.

J.A. Riesco Miranda, C.A. Jiménez Ruiz, A. García Guisado

B. Motivación y auto-eficacia. Se considera importante la valoración 8 en la escala analógica-visual. Podemos enfrentarnos a distintas situaciones: – Motivación y auto-eficacia alta: preparados para iniciar tratamiento de cesación tabáquica. – Motivación baja y auto-eficacia alta: intervenir para mejorar el conocimiento de la interacción tabaco-EPOC. – Motivación alta y auto-eficacia baja: ofrecer tratamiento médico y apoyo psicológico. – Motivación y auto-eficacia baja: entrevista motivacional. C. Grado de dependencia física. Es importante el tiempo que transcurre desde que se levanta hasta que se fuma el primer cigarrillo, y así tenemos, que los que lo hacen antes de 5 minutos tienen un grado de dependencia muy severo, entre 6 y 30 minutos es severo, entre 30 y 60 minutos es moderado y los que consumen después de 60 minutos es leve. En general, se suele considerar que el consumo en los primeros 30 minutos ya es un dato de alto grado de dependencia. Además, tenemos que considerar el consumo de tabaco durante la noche, de tal manera que si lo consume, tenemos otro dato de alto grado de dependencia. D. Valoración del estado de ánimo. Si el paciente tiene buen estado de ánimo, iniciar tratamiento. En aquellos con bajo estado de ánimo, sería necesario inicialmente comenzar con tratamiento antidepresivo o enviar a Psiquiatría. Por último, en pacientes con estado de ánimo intermedio, sería necesario apoyo psicológico intenso y seguimiento.

vo-conductual (TCC) associada al tratamiento farmacológico22. Hay estudios23 que demuestran que los pacientes con EPOC fumadores poseen unas características especiales que hacen que su hábito sea difícil de abandonar. Entre las características que presenta el fumador con EPOC están: • Consumidores de mayor número de cigarrillos al día. • Modo de fumar: inhalaciones profundas y retención del humo durante más tiempo. • Niveles de monóxido de carbono en aire espirado más altos. • Dependencia física por nicotina mayor. • Grado de motivación para abandono más bajo, baja autoeficacia y niveles de autoestima disminuidos. • Trastornos ansioso-depresivos. • Incremento de peso al abandonar el tabaco, motivo para recaídas. Son pocos los estudios realizados para valorar la eficacia del tratamiento para dejar de fumar, pero existen algunos; de todos ellos se desprende una idea clara, que es la de utilizar tratamiento, bien sea farmacológico y/o conductual, y en la mayoría de las ocasiones tratamiento combinado. Por tanto, a la hora de tratar el hábito tabáquicoa de un paciente con EPOC9, tenemos que tener claro que el tratamiento debe ser combinado, es decir, debemos utilizar TCC y tratamiento farmacológico. Tenemos que clasificar o catalogar a los pacientes igual que en el apartado de diagnóstico, es decir, diagnóstico reciente o previamente diagnosticado de EPOC.

Tratamiento del tabaquismo en pacientes con EPOC (Fig. 3)

1. TCC en fumadores con EPOC de reciente diagnóstico Debemos abordar los siguientes puntos: • Explicar la estrecha relación entre tabaco y EPOC. Hacer especial hincapié en explicar que la única medida terapéutica que ha mejorado la enfermedad es el abandono. Seña-

La evidencia científica del tratamiento del tabaquismo ha demostrado que este debe basarse en la combinación de una terapia cogniti-

TCC

EPOC y tabaco

Tratamiento

Terapia Cognitivo-Conductual

EPOC reciente

Tratamiento farmacológico

EPOC previa

Cambiar mensaje

Quieren

- Empatía - Comprensión - Respeto

- Explicar relación tabaquismo-EPOC - Utilizar resultados de espirometría, edad pulmonar y cooximetría con fines motivadores - Elección día D - Identificación de situaciones de alto riesgo - Desarrollo de conductas alternativas - Explicación de síntomas del síndrome de abstinencia - Folletos informativos - Folletos de auto-ayuda - Pautar seguimiento específico de ayuda a dejar de fumar - Soporte intratratamiento: envío de cartas, SMS, e-mails

Baja dependencia VRN dosis y tiempo estándar TSN dosis y tiempo estándar BP dosis y tiempo estándar

No quieren

Alta dependencia

Reducción con TSN Reducción con VRN

- TSN dosis altas - Combinación de diferentes formas de TSN - TSN durante 6 o más meses - Utilización de TSN antes del día D - Bupropión durante 6 meses - Bupropión más TSN - Vareniclina durante 6 meses - Utilización de Vareniclina 4 semanas antes del día D - Vareniclina más TSN - Vareniclina más Bupropión

Figura 3. Intervención terapéutica en fumadores con EPOC.

lar que los tratamientos que recibe pueden disminuir su eficacia si continúa fumando, y que, si deja el tabaco, va a notar mejoría de la evolución de su enfermedad y de la respuesta al tratamiento. • Si está dispuesto a realizar un intento en serio de abandono, dirigir al paciente para elegir el día D, identificar situaciones de alto riesgo, desarrollo de conductas alternativas, explicar síntomas del síndrome de abstinencia y cómo evolucionarán. Dar información escrita, tanto de tabaquismo como de EPOC. Una pauta de seguimiento recomendable sería: primera, segunda, cuarta, octava, duodécima, décimo sexta y vigésimo cuarta semana después del día D.

El paciente debe sentirse y ver el apoyo que le ofrece el equipo sanitario, de ahí que sea necesario el contacto periódico a través del medio que sea (teléfono, SMS, e-mail, …). • Si el paciente no quiere realizar intento por abandono, debemos seguir insistiendo en la necesidad de dejar de fumar en futuras visitas. Siempre con corrección, empatía, cordialidad, comprensión, firmeza y aportación de documentación escrita. 2. TCC en fumadores con EPOC previamente diagnosticada La actuación sobre este tipo de pacientes es igual que en el apartado anterior, pero con una salvedad, y es que este tipo de pacientes ya han sido advertidos del abandono del hábito

J.A. Riesco Miranda, C.A. Jiménez Ruiz, A. García Guisado

tabáquico por muchos profesionales, de ahí que tengamos que dirigirnos a ellos con un mensaje nuevo y con formas diferentes. Todos los esfuerzos que hagamos tienen que ir dirigidos a incrementar la motivación, auto-eficacia y autoestima. Si existiese depresión, podríamos necesitar la ayuda de otros especialistas. Como se expuso en el apartado anterior, la utilización de la cooximetría puede servirnos como prueba para demostrar al paciente su hábito tabáquico, pero además cuando lo abandone como elemento motivador para continuar sin fumar. Estos pacientes, por norma general, ya han realizado varios intentos, de ahí que el mensaje que mandemos debe ser diferente a los anteriores. Por lo tanto, debemos: • Informar de nuevos tratamientos y nuevas formas de abandono. • Ver tratamientos anteriores e informar si se realizaron de manera correcta. • Apoyar al paciente en el nuevo intento. • Si el paciente abandona el tabaco y pone peso, y esto le preocupa, le debemos aconsejar acerca de la práctica de ejercicio físico y control de la ingesta. Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico es obligado en pacientes con EPOC. Aquí tenemos que valorar si el paciente quiere hacer un intento serio por abandonar el tabaco. 1. Pacientes que desean realizar un intento serio de abandono Disponemos de terapia sustitutiva con nicotina (TSN), bupropión y vareniclina. • TSN. Todas las presentaciones de TSN han demostrado ser eficaces y seguras para dejar de fumar. En España disponemos de chicles, comprimidos, parches y recientemente se introdujo un spray para pulverización bucal. a) Fumadores de menos de 20 cigarrillos/día, fuman su primer cigarrillo 30 minutos despues de levantarse, Fagerström menor o igual a 5: parches de 16 horas a dosis

de 25 mg/día durante 6 semanas; luego reducir a 15 mg/día 4 semanas; luego 10 mg/día 4 semanas y, por último, reducción de dosis a 5 mg/día durante 2 semanas. Otra pauta sería parches de 24 horas a dosis de 21 mg/día durante 6 semanas; luego reducir a 14 mg/día 4 semanas y por último, reducir a 7 mg/ día durante 1 semana. En ambos casos, se pueden prescribir chicles de 2 mg de nicotina o comprimidos de 1 mg para utilizarlos de manera puntual si aparece craving o alguna situación que predisponga a padecer síntomas. b) Consumidores de 20 o más cigarros/día, fuman primer cigarro antes de los 30 minutos de levantarse o Fagerström superior a 5 puntos o TSN anterior: parches de 16 horas a razón de 30 mg/día durante 6 semanas; luego reducir a 25 mg/día durante 4 semanas, luego a 15 mg/día otras 4 semanas y, por último, reducir a 10 mg/día durante 2 semanas. Otra pauta sería parches de 24 horas a razón de 42 mg/día durante 6 semanas, luego reducir a 21 mg/día durante 4 semanas, luego 14 mg/día 4 semanas y por último, reducir a 7 mg/día 2 semanas. En ambos casos de rescate, se pueden emplear chicles de 4 mg de nicotina o comprimidos de 2 mg para uso de manera puntual si presentan craving o situación de alto riesgo. Se puede prolongar este tratamiento con chicles o comprimidos durante 6-12 meses o más si fuese necesario. Si ya han utilizado TSN a dosis estándar y no funcionó, se recomienda utilizar TSN en el período previo al abandono. • Bupropión. Los resultados de este tratamiento solo llegan a los 6 meses. Algunas recomendaciones: a) Consumidores de menos de 20 cigarrillos/ día, fuman su primer cigarrillo después de 30 minutos de levantarse, Fagerström 5 puntos o menos. Dar 150 mg/12 horas durante 12

EPOC y tabaco

semanas; primera semana 150 mg/día y el paciente puede consumir tabaco. b) Consumidores de 20 o más cigarrillos/día, fuman el primer cigarrillo antes de 30 minutos de levantarse, más de 5 puntos en Fagerström, o terapia previa con bupropión a dosis estándar, pueden prolongar el tratamiento hasta 6 meses. Además pueden combinar bupropión con parches y/o chicles de nicotina. • Vareniclina. Actualmente es el tratamiento más eficaz usado en monoterapia según la evidencia científica. Recomendaciones de uso: a) Consumidores de menos de 20 cigarrillos/ día, fuman su primer cigarrillo después de 30 minutos de levantarse, Fagerström 5 puntos o menos: vareniclina 1 mg/12 horas durante 12 semanas. Durante la primera semana el fármaco se dará a dosis de 0,5 mg cada 24 horas los tres primeros días, luego 0,5 mg/12 horas durante 4 días, pudiendo fumar el pacientes si lo precisa. A partir del octavo día dar 1 mg/12 horas hasta completar las 12 semanas b) Consumidores de 20 o más cigarrillos/día, fuman el primer cigarrillo antes de 30 minutos de levantarse, más de 5 puntos en Fagerström, o terapia previa con vareniclina a dosis estándar, prolongar el tratamiento hasta cumplir 6 meses. Se puede utilizar conjuntamente TSN si se precisa. Se puede utilizar vareniclina con bupropión, existiendo un estudio que demuestra su seguridad y un leve incremento de eficacia. Si hay intento previo sin éxito, se puede dar vareniclina durante 4 semanas previas al día D y después continuar durante 12 semanas más. 2. Pacientes que no quieren realizar intento serio de abandono Lo importante es insistir en la necesidad de realizar un intento serio de abandono.

• TSN. Hay estudios que demuestran la eficacia y seguridad de esta medicación para dejar de fumar en forma de reducción previa a la cesación (RHD), especialmente con chicles de nicotina24. • Vareniclina. Aumenta los intentos y la motivación para dejar de fumar y una tendencia no significativa hacia un mayor éxito de abandono. Recientemente se ha publicado un estudio que avala su uso en este perfil de pacientes como estrategia de reducción previa a la cesación25. Seguimiento La evidencia científica nos dice que la intervención intensiva y un seguimiento específico por consultas especializadas en tabaquismo han demostrado los mayores niveles de eficacia y relación coste-beneficio en el tratamiento de estos pacientes26.

BIBLIOGRAFÍA 1. Forey Barbara A, Thorntom Alison J, Lee Peter N. Systematic review with meta-analysis of the epidemiological evidence relating smoking to COPD, chronic bronchitis and emphysema. BMC Pulm Med. 2011; 11: 36. 2. Miravitlles M. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y tabaco: una pareja inseparable. Prev Tab. 2014; 16: 215-6. 3. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.GOLD 2011. Disponible en: http//www.goldcopd.org 4. Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento de Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) - Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Arch Bronconeumol. 2012; 48(Supl 1): 2-58. 5. Miratvilles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L, Duran-Taulería E, Sánchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009; 64: 863-8. 6. Miratvilles M, de la Roza D, Morera J, Montemayor T, Gobartt E, Alvarez-Sala JL. Chronic

J.A. Riesco Miranda, C.A. Jiménez Ruiz, A. García Guisado

respiratory symptoms, spirometry and knowledge of COPD among general population. Respir Med. 2006; 100: 1973-80. 7. Birring SS, Brightling CE, Bradding P, Entwisle JJ, Vara DD, Grigg J, et al. Clinical, radiologic, and induced sputum featuresof chronic obstructive pulmonary disease in nonsmokers. A descriptive study. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1078-83. 8. Miravitlles M, Ferrer M, Pont A, Viejo JL, Masa JF, Gabriel R, et al. Characteristics of a population of COPD patients identified from a population-based study. Focus on previous diagnosis and never smokers. Respir Med. 2005; 99: 985-95. 9. Jiménez-Ruiz C, Riesco Miranda JA, Altet Gómez N, Lorza Blasco JJ, Signes-Costa Miñana J, Solano Reina S, et al. Tratamiento del tabaquismo en fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol. 2013; 49: 354-63. 10. Decramer M, Janssens W, Miratvilles M. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2012; 379: 1341-51. 11. Salvi SS, Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease in nonsmokers. Lancet. 2009; 374: 733-43. 12. Tønnesen P. Smoking cessation and COPD. Eur Respir Rev. 2013; 22: 37-43. 13. Pozo-Rodríguez F, López-Campos JL, Alvarez Martínez CJ, et al. Clinical Audit of COPD patients requering hospital admissions in Spain: AUDIPOC study. PlosOne. 2012; 7: e42156. 14. Esquinas C, Lara B, Miravitlles M. Trends in tobacco consumption and COPD prevalence: the spanish experience. Tabaccologia. 2010; 8: 5-7. 15. Tashkin DP, Murray RP. Smoking cessation in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2009; 103: 963-74. 16. Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM. Site and nature of airway obstruction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med. 1968; 278: 1355-60.

17. Blundell R, Harrison DJ, Wallace WA. Emphysema: the challenge of the remodelled lung. J Pathol. 2004; 202: 141-4. 18. Clinical application of the COPD assessment test longitudinal data from the COPD history assessment in Spain (CHAIN) Cohort. Chest 2014; 146 : 111-22. 19. Wain LV, Shrine N, Miller S, et al. Novel insights into the genetics of smoking behaviour, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease (UK BiLEVE): a genetic association study in UK Biobank. Lancet Respir Med. 2015; 3: 769-81. 20. Yin P, Jiang CO, Cheng KK, Lam TH, Lam KH, Miller MR, et al. Passive smoking exposure and risk of COPD among adults in China: the Guangzhou Biobank Cohort Study. Lancet. 2007; 370: 751-7. 21. Jiménez Ruiz C, Barrueco Ferrero M, Solano Reina S, et al. Recomendaciones en el abordaje diagnóstico y terapéutico del tabaquismo. Documento de consenso. Arch Bronconeumol. 2003; 39: 35-41. 22. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, et al. Treating tobacco use and dependence. Clinical Practice Guideline. Rockville, U.S.: Departement of Health and Human Services; 2008. 23. Jimenez Ruiz C, Masa F, Miravitlles M. Smoking characteristics: differences in attitudes and dependence between healthy smokers and smokers with COPD. Chest. 2001; 119: 136570. 24. Jimenez-Ruiz CA, Ulibarri MM, Besada NA, et al. Progressive reduction using nicotine gum as a prelude to quitting. Nicotine Tob Res. 2009; 11: 847-50. 25. Ebbert JO, Hughes JR, West RJ. Varenicline for smoking reduction prior to cessation-reply. JAMA. 2015; 313: 2285-6. 26. Jimenez-Ruiz CA, Andreas S, Lewis KE. Statement on smoking cessation in COPD and other pulmonary diseases and in smokers with comorbidities who find it difficult to quit. Eur Resp J. 2015; 46: 61-79.

EPOC en nunca fumadores

C. Cabrera López, R. Golpe Gómez

Introducción de la EPOC en sujetos nunca fumadores La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se ha ido definiendo y modulando a lo largo de los años. En sus inicios, la EPOC englobaba muchas enfermedades que presentaban simplemente el mismo patrón espirométrico: una obstrucción que no era reversible tras la administración de los broncodilatadores (Tabla 1). No obstante, la EPOC se ha ido diferenciando y se ha establecido hoy en día como una enfermedad específica. Actualmente la EPOC es definida como la confluencia de unos síntomas específicos, la exposición a un factor de riesgo y una espirometría compatible (FEV1/FVC < 0,7 tras la prueba broncodilatadora)1. La confusión que pueda surgir actualmente en el diagnóstico viene dada por la escasa concreción de la etiología de la enfermedad en las guías internacionales. Si bien el consumo de tabaco es reconocido de forma universal como el principal factor de riesgo –el tabaquismo pasivo es controvertido aunque pudiera jugar un papel significativo2– siempre se han descrito grupos de EPOC nunca fumadores en los estudios epidemiológicos. Tanto el estudio PLATINO como el BOLD tienen una proporción de EPOC nunca fumadores que varía entre los diferentes lugares estudiados y que puede ascender hasta el 20%3,4. También los estudios nacionales como el IBER-

POC o el EPISCAN muestran la presencia de EPOC nunca fumadores, con una variabilidad alta, que oscila entre el 10% en Sevilla y más del 40% en Oviedo5,6. Estos datos han llevado al estudio de los factores de riesgo que pueden producir esta patología aparte del humo del cigarrillo. Dentro de estos factores de riesgo han destacado siempre la presencia de alteraciones genéticas, asma, infecciones como la tuberculosis, la exposición ocupacional y la exposición a biomasa7-9. La aparición de este grupo nunca fumador en los estudios epidemiológicos tiene dos causas bien definidas. En primer lugar, la gran mayoría de estos estudios confunden la EPOC con un simple patrón espirométrico. Lo que al clínico le parece tan sencillo como diferenciar la EPOC (como enfermedad definida) de la obstrucción crónica al flujo aéreo (OCFA), lleva a mucha confusión en los estudios epidemiológicos. La EPOC no es la única enfermedad con un patrón obstructivo no reversible y la especificidad de la espirometría para el diagnóstico de esta enfermedad es baja. En segundo lugar, la realización de los estudios con los criterios de la ATS/ERS para el diagnóstico de EPOC lleva a la sobreestimación de la enfermedad en los sujetos de mayor edad. La limitación de la espirometría en este sentido ha llevado al uso del límite inferior de la normalidad (LIN) en los estudios más recientes10. No es de extrañar que los intentos por buscar factores de riesgo para 13

C. Cabrera López, R. Golpe Gómez

Tabla 1. Patologías incluidas en el diagnóstico de EPOC en los estudios epidemiológicos (mismo patrón espirométrico). Enfermedades

Patrón espirométrico

EPOC Exposición a biomasa Asma grave (remodelado bronquial) Bronquiectasias post-infecciosas Fibrosis quística Discinesia ciliar primaria Déficit de alfa 1 antitripsina Neumoconiosis Bronquiolitis obliterante Enfermedades víricas post-infecciosas Histiocitosis de células de Langerhans Sarcoidosis Neumonitis por hipersensibilidad Tuberculosis Linfangioleiomiomatosis

Obstrucción no reversible al flujo aéreo

la aparición de la EPOC en este grupo tan heterogéneo haya llevado a datos contradictorios, siendo varios los trabajos que presentan datos opuestos o que carecen de lógica clínica. Factores de riesgo asociados a EPOC en nunca fumadores Factores genéticos El factor genético ha sido una constante en la explicación de la EPOC en nunca fumadores. Actualmente se considera que exclusivamente una alteración en el gen productor de la alfa 1-antitripsina (AAT) es una causa genética cierta de obstrucción crónica al flujo aéreo. Además de las alteraciones pulmonares, su déficit origina problemas hepáticos y puede aparecer acompañada de afectación vascular (aneurismas cerebrales y abdominales, displasia fibromuscular arterial). Se ha descrito también su relación con el asma, siendo la prevalencia de esta enfermedad entre la población afecta de déficit de AAT del 20%11. La afectación clínica es variable según la mutación, pero habitualmente, cuando la enfermedad es homocigota (piZZ), las manifestaciones ocurren en edades más tempranas que en

la EPOC causada por el tabaco. Los enfermos sujetos a esta deficiencia que además fuman tabaco, presentan una progresión acelerada del enfisema y de la pérdida de la función pulmonar12. En este caso el tabaco no es un factor etiológico, sino precipitante. La distribución, así como el tipo de enfisema en esta patología es diferente del originado por el tabaco. En el déficit de AAT la mayor parte del enfisema se sitúa en los lóbulos inferiores, ocasionando alteraciones precoces en la espirometría y afectando posteriormente a los lóbulos superiores13. Esto es lo opuesto a lo ocasionado por el tabaco, donde habitualmente se puede observar el enfisema en lóbulos superiores, incluso sin afectación funcional concomitante. Es importante resaltar que mientras que el enfisema derivado del tabaco es centroacinar, el enfisema causado por déficit de AAT es casi exclusivamente panacinar14. El déficit de AAT presenta una etiología y una presentación clínica distinta a la EPOC, alteraciones histopatológicas diferentes, alteraciones sistémicas específicas y un tratamiento diferenciado. Es, por lo tanto, una enfermedad definida que comparte un patrón espirométrico de obstrucción no reversible al flujo aéreo, pero que no tiene cabida en lo que actualmente se clasifica como EPOC.

EPOC en nunca fumadores

Exposición ocupacional La exposición laboral ha sido una constante en los estudios de los factores de riesgo en el grupo de los nunca fumadores. Sin embargo, los trabajos realizados en este campo tienen varios defectos. En primer lugar, la definición de la EPOC es difusa, igualando espirometría a enfermedad y, por lo tanto, incluyendo otras patologías con un patrón espirométrico similar. Algunas de estas patologías son claramente causadas por la exposición ambiental, independientemente del consumo de cigarrillos, como la silicosis en los mineros o el asma por isocionatos. Ninguna de estas enfermedades es considerada como EPOC en la actualidad, aunque tengan un patrón espirométrico idéntico. En segundo lugar, los tamaños muestrales no son lo suficientemente grandes para poder sacar conclusiones relevantes, encontrando datos contradictorios entre los diferentes estudios. Se añade a esto que la población no fumadora no se caracteriza en profundidad y que sus datos no se ofrecen en muchos artículos, lo que complica el estudio de la etiología en este segmento poblacional. En este sentido, Balmes y cols. publican, en 2002, la posición de la sociedad americana respecto al impacto de la exposición ambiental como etiología de la EPOC8. La conclusión que saca es que hasta esa fecha, los trabajos realizados no tienen la suficiente calidad para poder extraer información relevante. Ese mismo año, Hnizdo y cols. publican el estudio NHANES III, que saca como conclusión una fracción de riesgo atribuible del 27,8% para la población no fumadora que está expuesta a profesiones de riesgo7. Este dato estadístico, que se ha tomado como referencia habitual para justificar la exposición ocupacional como causa de EPOC (por ejemplo, en la guía GOLD), tiene poca significación estadística y está basado en una extrapolación de una muestra claramente insuficiente para poder sacar conclusiones. Lo que sí queda demostrado es el efecto aditivo que puede suponer una exposición a agentes irritantes de la vía aérea en sujetos fumadores. Turpin y cols. publican, en 2003, unos resultados que apoyan esta idea, sin que fuera posible demons-

trar una asociación entre la exposición laboral y la aparición de la enfermedad en los sujetos nunca fumadores9. Este efecto es corroborado por otros autores, como Matheson y cols.15, que encuentran un efecto aditivo de la exposición laboral sin que pueda ser considerada como factor etiológico en sujetos nunca fumadores. En resumen, aunque las enfermedades laborales tienen un gran peso dentro de la neumología, la mayor parte de ellas constituyen una entidad propia, que catalogamos de forma amplia en neumoconiosis (inducidas por polvos inorgánicos) o en neumonitis por hipersensibilidad (casi todas inducidas por polvos orgánicos). Estas enfermedades solo coinciden con la EPOC en el cumplimiento de los criterios espirométricos, pero no en la etiología, fisiopatología o pronóstico. La exposición ocupacional no ha demostrado causalidad en sujetos nunca fumadores para la aparición de la EPOC tal y como se define hoy en día, actuando exclusivamente como un factor aditivo al tabaco para el desarrollo de la misma. Polución ambiental Numerosos estudios han analizado la posible implicación etiológica de la polución ambiental en la EPOC. Estos trabajos tienen una serie de limitaciones. La mayoría son estudios de corte transversal, que impiden conocer el impacto a largo plazo de la polución. Debido a las características de estos trabajos, no podemos diferenciar si los síntomas son derivados de la inhalación crónica de polución o si son debidos al daño agudo que esta puede producir. En este tipo de estudios no se ha tenido en cuenta tampoco la movilidad de la población, posibilitando casos donde la exposición de ciertos sujetos a lo largo de su vida fuera diferente a la medida en el estudio. Otra de las limitaciones viene dada por la posibilidad de sesgos, ya que la mayor parte de la población que vive en lugares con mucha polución ambiental son de nivel socioeconómico bajo. Como bien expresa la propia guía GOLD1, las investigaciones sobre contaminación am-

C. Cabrera López, R. Golpe Gómez

biental no presentan evidencias sólidas que demuestren la exposición como etiología de la EPOC16. Lo que sí se ha demostrado es que la polución ambiental puede ser causa de exacerbaciones en enfermos con EPOC17, aunque los estudios que abordan esta cuestión presenten algunas deficiencias18. Quizás lo más interesante de la contaminación ambiental son los trabajos realizados en niños, en los cuales se ha examinado la relación entre polución ambiental y retraso en el desarrollo de la función pulmonar. En el trabajo de Ackermann-Liebrich y cols. encontraron una relación significativa entre polución y pérdida de función pulmonar. Sin embargo, estos déficits eran de poca cuantía y no está clara su significación clínica19. En otro trabajo, Gauderman y cols. hallaron igualmente una significación estadística entre la pérdida de función pulmonar y los lugares con mayor polución. No obstante, la diferencia entre la pérdida de función pulmonar en el área de mayor polución respecto a la de menor fue solo de 101 ml20. Paralelamente, otros estudios en niños no han encontrado una asociación clara entre la contaminación ambiental y la pérdida de función pulmonar21. Otras investigaciones realizadas, tanto en niños como en adultos, han mostrado datos inconsistentes para mostrar esta relación causaefecto22. El estudio realizado por Abbey y cols.23 demostró una disminución en la capacidad pulmonar relacionada con la polución ambiental, pero solo en el género masculino sin poder explicar por qué no en el femenino. Además, la concepción de que la polución en las grandes ciudades puede ser causa independiente de EPOC se ha visto rebatida en varios trabajos epidemiológicos3,4. Cabe destacar que la prevalencia de la enfermedad en México, probablemente la ciudad más polucionada del mundo, es la más baja encontrada en Latinoamérica. En el lado contrario, Montevideo, una de las ciudades menos polucionadas de América del Sur, presentaba la tasa más alta de prevalencia de la enfermedad a pesar de tener

una tasa de tabaquismo similar a la de Caracas o Sao Paulo. Este dato podría venir dado por diferencias antropológicas que alteraran la susceptibilidad en el desarrollo de la enfermedad, sin embargo, en ciudades como Pekín, con gran polución ambiental, la prevalencia de la enfermedad es también una de las más bajas en China24. En resumen, los estudios de polución ambiental realizados en adultos son muy poco consistentes, excluyendo la posibilidad de formar una causa etiológica para la EPOC. Sí se puede afirmar que la polución ambiental es un factor desencadenante de exacerbaciones en los enfermos con EPOC. Infecciones y desarrollo de la función pulmonar En la mayoría de los estudios epidemiológicos las infecciones han aparecido como etiologías de EPOC. El paradigma de estas ha sido la tuberculosis. Obviamente, una distorsión postinfecciosa en vías aéreas centrales y periféricas puede condicionar una obstrucción crónica no reversible al flujo aéreo. No obstante, es muy sencillo diferenciar una secuela de tuberculosis de una EPOC. La poca especificidad de los estudios epidemiológicos para el diagnóstico de la EPOC es nuevamente la causante de esta confusión. No hay posibilidad de equiparar tuberculosis a EPOC en la actualidad. En los últimos años han surgido investigaciones que analizan el desarrollo pulmonar como causa de EPOC. Estos trabajos han observado cómo las alteraciones en el desarrollo del aparato respiratorio impiden alcanzar la capacidad vital estimada en la juventud, lo que podría ocasionar en la vida adulta una obstrucción crónica al flujo aéreo25,26. No obstante, hace falta demostrar que la obstrucción al flujo aéreo alcanzada por esta manera se comporta de forma similar a la realizada por el tabaco (en síntomas, caída de la función pulmonar, comorbilidades y mortalidad). Esto se postula poco probable, siendo más plausible que el desarrollo incompleto de la función pulmonar sea un fac-

EPOC en nunca fumadores

tor de riesgo, pero no una causa etiológica, de la EPOC, necesitando el tabaco o el humo de la biomasa para desarrollar la enfermedad tal y como es concebida hoy en día. Asma El asma es habitualmente un factor de riesgo para el desarrollo de EPOC1,27. La presencia de una enfermedad inflamatoria bronquial unida al consumo de tabaco propicia más fácilmente una obstrucción no reversible al flujo aéreo. Esta alteración funcional suele aparecer a edades más tempranas que la causada por consumo exclusivo de tabaco. De hecho, la presencia de asma per se es suficiente para dar este patrón espirométrico cuando produce un remodelado de la vía aérea28. Por esta razón, en los estudios epidemiológicos aparece como factor de riesgo independiente del tabaco para la aparición de EPOC. La aceptación de un patrón espirométrico como una enfermedad definida es nuevamente la causa de esta confusión. Obviamente, el asma es muy diferente de lo que actualmente clasificamos como EPOC. El asma conlleva una carga genética importante, una distinta etiopatogenia, una clínica distinta con unas pruebas funcionales que, aunque puedan ser superponibles a la de la EPOC, suelen presentar una reversibilidad y una variabilidad diferenciadora, una histología determinada y diferente a la de la EPOC y una mortalidad mucho menor29. El asma es un factor de riesgo indudable, pero precisa del tabaco o la biomasa para poder ser una causa etiológica de EPOC. Exposición a biomasa Se calcula que, en la actualidad, 3.000 millones de personas (cerca del 50% de la población mundial, proporción que asciende al 80-90% en residentes en zonas rurales) están expuestas a los humos producidos por la combustión de madera, carbón vegetal, estiércol de animales y residuos de cultivos, denominados conjuntamente combustibles de biomasa30. Esta cifra triplica aproximadamente el número de fumadores, y explica por qué algunos autores

creen que la contaminación del hogar por el humo de biomasa podría constituir el mayor factor de riesgo global para sufrir EPOC. Por otra parte, la crisis económica mundial ha ralentizado la tendencia a la disminución en el empleo de estos combustibles. Aunque la mayoría de estudios sobre el tema se han realizado en países en vías de desarrollo, la EPOC por biomasa se ha descrito en países industrializados. Por razones socioculturales, son las mujeres -responsables tradicionales de las labores de cocina- las más expuestas a estos humos, así como los niños, que acompañan a sus madres en las edades más tempranas, y se ven expuestos en una fase crucial en el desarrollo del aparato respiratorio. ¿Produce EPOC el humo de biomasa? Numerosos estudios de casos y controles y transversales publicados en las últimas décadas han documentado la asociación entre la exposición al humo de biomasa y el riesgo de desarrollar EPOC30,31. La evidencia existente sobre la asociación es mucho más fuerte para mujeres, pero también se ha encontrado un riesgo aumentado de sufrir la enfermedad en hombres expuestos a este humo. La exposición concurrente al tabaco potencia los efectos lesivos del humo de biomasa, doblando el riesgo de desarrollar EPOC31. Existen algunos estudios longitudinales de intervención que apoyan la evidencia proporcionada por los estudios tranversales: Zhou et al llevaron a cabo un estudio prospectivo en 12 pueblos chinos en el que se ofreció a los participantes sustituir los biocombustibles sólidos por combustibles gaseosos menos contaminantes o bien usar cocinas de mejor calidad. Tras 9 años de seguimiento, aquellos sujetos que aceptaron alguna de las intervenciones propuestas experimentaron un descenso significativo en la tasa de caída anual del FEV1 respecto al grupo de no intervención32. Un estudio realizado en México aleatorizó a los participantes a recibir una cocina mejorada, menos contaminante, o no recibir intervención. El análisis por inten-

C. Cabrera López, R. Golpe Gómez

Tabla 2. Diferencias entre EPOC por biomasa y por tabaco. Autor, referencia

Característica

Diferencias

Ramírez Venegas37, Golpe38

Sexo

Mayor porcentaje de mujeres en EPOC-B

Ramírez Venegas37, Golpe38

Edad

Edad más elevada en EPOC-B

Ramírez Venegas37, Golpe38

IMC

Valores más elevados en EPOC-B

Ramírez Venegas37, Golpe38

FEV1

Valores porcentuales más elevados en EPOC-B

Ramírez Venegas39

Tasa de declinación anual del FEV1

Declinación más lenta en EPOC-B. Declinadores rápidos casi exclusivos de EPOC-T

Ramírez Venegas37, Golpe40

Mortalidad

Similar para EPOC-B y EPOC-T

Camp PG43

Percepción de salud autoevaluada

Peor en EPOC-B

Camp PG43, González-García J42, Rivera41, Golpe38

Fenotipo enfisema

Predominio en EPOC-T en estudios radiológicos, anatomopatológicos, funcionales y clínicos

Rivera41, Camp PG43

Afectación de vía aérea

Predominio en EPOC-B en estudios radiológicos y anatomopatológicos

Golpe38

ACOS

Posible predominio en EPOC-B

Solleiro-Vivavicencio44

Perfil inflamatorio

Predominio de inflamación Th2 en EPOC-B

EPOC-B: EPOC por biomasa. EPOC-T: EPOC por tabaco. IMC: índice de masa corporal. ACOS: síndrome de solapamiento asma-EPOC.

ción de tratamiento no mostró diferencias entre ambos grupos, pero en los sujetos adherentes a la intervención se redujo la declinación de la función pulmonar al cabo de un año33. Además, existe evidencia experimental adicional. La inhalación aguda de humo de biomasa produce en 6-24 horas una elevación de citoquinas consistente con una inflamación neutrofílica en ratones. Con una exposición subaguda de 8 semanas se produce un cambio en el perfil de inflamación, con una respuesta predominantemente eosinofílica34. En humanos se ha comprobado, asimismo, una elevación de cifras de neutrófilos en vía aérea y sangre periférica tras una exposición aguda al

humo de madera en bomberos forestales y en voluntarios sanos35. Por otra parte, se ha comprobado que la exposición crónica al humo de biomasa se asocia con mayor expresión genética de mediadores de inflamación y remodelado de la vía aérea36. Diferencias entre EPOC por biomasa y por tabaco Aunque los estudios a este respecto son todavía limitados, existe alguna evidencia de que la EPOC producida por exposición al humo de biomasa podría ser diferente a la producida por humo de tabaco (Tabla 2). Dos estudios independientes realizados en México37 y Espa-

EPOC en nunca fumadores

ña38 encontraron que el porcentaje de mujeres era superior en la EPOC por biomasa, hallazgo lógico, teniendo en cuenta los mencionados condicionantes socioculturales en la exposición a la biomasa. En ambos estudios, los pacientes con EPOC por biomasa tenían una edad superior, un mayor índice de masa corporal y un FEV1% más elevado que los sujetos con EPOC por tabaco. Un estudio prospectivo con seguimiento de 15 años reveló que en la EPOC por biomasa la declinación de la función pulmonar es más lenta que en la enfermedad producida por tabaco, y que los declinadores rápidos, definidos por una pérdida de FEV1 > 60 ml/año, son casi exclusivos del grupo de fumadores39. Sin embargo, la supervivencia corregida para el FEV1% y otros factores de confusión es la misma para mujeres expuestas a ambos tipos de humo37. Otro estudio retrospectivo que incluyó hombres y mujeres con EPOC por ambos tipos de humo, fue congruente con estos resultados y mostró similar supervivencia, dentro de cada grupo de sexo, para ambos tipos de exposición40. Parecen existir algunas diferencias fenotípicas entre ambos tipos de enfermedad. El tabaco podría producir con más frecuencia enfisema pulmonar que la biomasa. Este es un hallazgo que se ha comunicado en estudios anatomopatológicos41, radiológicos empleando tomografía de alta resolución42,43, funcionales –que demuestran valores más bajos en la DLCO y DLCO/VA–42 y clínicos –empleando una combinación de criterios clínicos, funcionales y radiológicos38–. A su vez, la biomasa podría producir más afectación de vía aérea: se ha observado más fibrosis de pequeña vía aérea en estudios patológicos41, así como más evidencia de bronquiectasias, atrapamiento aéreo y engrosamiento peribronquial en la TC43. Un estudio sugiere que el denominado “síndrome de solapamiento asma-EPOC” (ACOS) podría ser más frecuente en la EPOC por biomasa38. Sin embargo, las diferencias podrían estar en relación con desigualdades de sexo y, además, limitaciones en el diseño del estudio y en la

definición del ACOS obligan a ser prudentes respecto a este hallazgo. De todos modos, un estudio reciente ha mostrado un perfil de inflamación Th2 predominante en EPOC por biomasa -en comparación con tabaco- similar a la hallada en asmáticos, lo que sería congruente con una mayor prevalencia de ACOS44. Se ha sugerido que la EPOC por biomasa podría producir hipertensión pulmonar con más frecuencia que la EPOC por tabaco. En un estudio retrospectivo llevado a cabo en la India, que incluyó 600 pacientes, se encontró mayor prevalencia de hipertensión pulmonar en EPOC por biomasa que por tabaco, a pesar de que las gasometrías eran similares, y el FEV1% estaba más reducido en el grupo de tabaco. Sin embargo, todos los pacientes del grupo de biomasa eran mujeres, y todos los fumadores eran hombres. Por ello, es posible que la disparidad sea atribuible a diferencias de sexo, y no a un efecto distinto de ambos tipos de humo45. Otros estudios más antiguos habían mostrado resultados similares, asimismo, con el posible factor confusor del sexo pero, de todos modos, un estudio anatomopatológico realizado en mujeres encontró lesiones vasculares pulmonares más graves en EPOC por biomasa que por tabaco, por lo que la cuestión dista de estar resuelta41. Por el momento no hay estudios concluyentes sobre otras posibles características distintivas entre ambos tipos de EPOC. Ramírez-Venegas et al. no encontraron diferencias respecto al número de exacerbaciones, visitas a urgencias, ingresos hospitalarios, o gravedad de síntomas en su artículo de 2006, pero el estudio no fue diseñado específicamente para valorar estos aspectos37. Sin embargo, el mismo grupo comunicó, en un pequeño estudio con 43 participantes, que el impacto en la calidad de vida de los pacientes con EPOC por biomasa es mayor que en la enfermedad por tabaco, a pesar de presentar una similar obstrucción al flujo aéreo43. Existen otras cuestiones a resolver en la EPOC por humo de biomasa, como son las

C. Cabrera López, R. Golpe Gómez

posibles diferencias étnicas o de sexo en la respuesta a este humo, el efecto que pueda tener sobre personas en distintas etapas de desarrollo (y concretamente, si una exposición que comienza en la edad adulta puede producir EPOC), o los diferentes efectos nocivos que puedan producir los distintos tipos de biomasa. A este respecto, hay alguna evidencia de una respuesta inflamatoria más intensa producida por la quema de estiércol que por la madera. A su vez, el humo de madera presenta cantidades más altas de partículas de materia que el carbón vegetal, y un metaanálisis sugiere que se asocia a más riesgo de producir EPOC30. Sin embargo, la cuestión más importante desde un punto de vista práctico es que no se ha realizado ningún ensayo clínico con fármacos en la EPOC por biomasa y, por lo tanto, disponemos de escasa evidencia científica a la hora de decidir el tratamiento de estos pacientes. Diferencias entre los pacientes EPOC nunca fumadores y los pacientes EPOC fumadores Existen diversos estudios que comparan los pacientes EPOC nunca fumadores con los fumadores (actuales o exfumadores). El trabajo de Zhang y cols.46, a pesar de tener importantes sesgos metodológicos, enfrenta fumadores con EPOC contra no fumadores (IPA < 5) con obstrucción crónica al flujo aéreo. Los datos del estudio muestran cómo los no fumadores, a pesar de tener un FEV1% menor, tienen un RV/TLC, una DLCO y un IC/TLC mayor que los fumadores. Presentan también un VR disminuido con respecto a los fumadores y muy poco enfisema. Estos datos van relacionados con los encontrados por Tan y cols.47. En este estudio se vieron diferencias en la TLC y el RV (mayores en fumadores) y en la DLCO/VA (menor en los fumadores), demostrando un perfil más grave en los fumadores que en los nunca fumado-

res. Los síntomas fueron también mayores en el grupo de los fumadores. En este estudio, la presencia de asma fue elevada entre los sujetos de ambos grupos; no obstante, fue reportada por los pacientes, lo que podría llevar a sesgos. En la TAC, el enfisema fue mayor en los fumadores que en los no fumadores. Estos datos son similares a los publicados por Sexton y cols.48, donde los volúmenes pulmonares fueron similares y la TAC mostró un 0% de enfisema en el grupo de nunca fumadores. Probablemente, el trabajo más importante que compara fumadores contra nunca fumadores es el de Thomsen y cols.49. En este estudio longitudinal de la cohorte danesa se comparan más de 1.400 no fumadores con obstrucción al flujo aéreo con más de 5.000 sujetos fumadores o exfumadores. En este trabajo se demuestra una menor prevalencia de enfermedades cardiovasculares y de cáncer de pulmón en el grupo nunca fumador, siendo lo más importante la menor mortalidad de este grupo a 4 años (similar a la de los sujetos sin EPOC). Existe, pues, evidencia que diferencia claramente a los sujetos que nunca han fumado con obstrucción crónica al flujo aéreo de los pacientes con EPOC, siendo diferentes en el funcionalismo respiratorio, comorbilidades y supervivencia. Conclusiones La confusión alrededor del término “EPOC no fumador” viene dada por múltiples factores, jugando un papel principal los estudios epidemiológicos y la propia historia y nombre de la enfermedad. No obstante, los estudios que sugieren EPOC en sujetos no fumadores son conceptualmente erróneos. La equivalencia de patrón espirométrico a enfermedad concreta sesga completamente estos trabajos. La EPOC, tal y como la conocemos actualmente, no puede ser diagnosticada exclusivamente por una espirometría. Se requieren unos síntomas específicos,

EPOC en nunca fumadores

unos antecedentes epidemiológicos concretos y una exploración funcional compatible. A día de hoy, las únicas etiologías demostradas para la EPOC son el tabaco y la biomasa, mientras que los contaminantes ambientales, la polución, el asma o la tuberculosis se comportan como circunstancias que potencian los efectos de estos. Estos factores de riesgo no son causantes per se de la enfermedad, sino que precisan siempre del tabaco o la biomasa para el desarrollo de la misma. Esta confusión en la etiología se ve reforzada por el propio nombre de la EPOC, que equipara la patología con el patrón espirométrico. En este sentido, se han propuesto cambios a otros nombres que, a semejanza de la taxonomía empleada en las enfermedades ocupacionales (silicosis, asbestosis, etc.), contengan el agente etiológico, ocasionando un mayor impacto mediático y favoreciendo la lucha contra el tabaquismo o la inhalación de biomasa: tabacosis y EPOC por biomasa50. El término “EPOC no fumador” es inadecuado y su uso debería restringirse. De esta forma evitaríamos la confusión de muchos médicos que, basándose en exposiciones ambientales u ocupacionales cuyo papel no ha sido debidamente demostrado, pueden etiquetar de EPOC a patologías que no lo son. Según el criterio de los autores, el término “EPOC no fumador” no debería ser utilizado. Probablemente la diferenciación entre EPOC y EPOC por biomasa sea necesaria ya que la biomasa es la única etiología diferente al cigarrillo capaz de producir EPOC. Fuera de la biomasa, la EPOC en no fumadores no existe. Bibliografía 1. From the Global Strategy for the Diagnosis MaPoC, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2015. Disponible en: http://www.goldcopd.org/ 2. Jaakkola MS JJ. Effects of environmental tobacco smoke on the respiratory health of adults. Scand J Work Environ Health Serv Res. 2002; 28(Suppl 2):52-70.

3. Menezes A, Perez-Padilla R, Jardim J, Muiño A, Lopez M, Valdivia G, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study. Lancet. 2005; 366: 1875-81. 4. Buist A, McBurnie M, Vollmer W, Gillespie S, Burney P, Mannino D, et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet. 2007; 370: 741-50. 5. Peña V, Miravitlles M, Gabriel R, Jiménez-Ruiz C, Villasante C, Masa J, et al. Geographic Variations in Prevalence and Underdiagnosis of COPD. Chest. 2000; 118: 981. 6. Miravitlles M, Soriano J, Garcia-Rio F, Munoz L, Duran-Tauleria E, Sanchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009; 64: 863-8. 7. Hnizdo E, Sullivan PA, Bang KM, Wagner G. Association between chronic obstructive pulmonary disease and employment by industry and occupation in the US population: a study of data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol. 2002; 156: 738-46. 8. Balmes J, Becklake M, Blanc P, Henneberger P, Kreiss K, Mapp C, et al. American Thoracic Society Statement: Occupational contribution to the burden of airway disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 787-97. 9. Trupin L, Earnest G, San P, M., Balmes JR, Eisner MD, Yelin E, et al. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003; 22: 462-9. 10. Mannino D, Sonia Buist A, Vollmer W. Chronic obstructive pulmonary disease in the older adult: what defines abnormal lung function? Thorax. 2007; 62: 237-41. 11. Blank C, Brantly M. Clinical features and molecular characteristics of alpha 1-antitrypsin deficiency. Ann Allergy. 1994; 72: 105. 12. Janus E, Phillips N, Carrell R. Smoking, lung function, and alpha 1-antitrypsin deficiency. Lancet. 1985; 1: 152-4. 13. Dowson L, Guest P, Stockley R. Longitudinal changes in physiological, radiological, and health status measurements in alpha 1-antitrypsin deficiency and factors associated with decline. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164: 1805. 14. Parr D, Stoel B, Stolk J, Stockley R. Pattern of emphysema distribution in alpha1-antitrypsin

C. Cabrera Lรณpez, R. Golpe Gรณmez

deficiency influences lung function impairment. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170: 1172-8. 15. Matheson MC, Benke G, Raven J, Sim MR, Kromhout H, Vermeulen R, et al. Biological dust exposure in the workplace is a risk factor for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005; 60: 645-51. 16. Andersen Z, Hvidberg M, Jensen S, Ketzel M, Loft S, Sorensen M, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and long-term exposure to traffic-related air pollution: A cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 183: 455-61. 17. Anderson H, Spix C, Medina S, Schouten J, Castellsague J, Rossi G, et al. Air pollution and daily admissions for chronic obstructive pulmonary disease in 6 European cities: results from the APHEA project. Eur Respir J. 1997; 10: 1064. 18. Sunyer J. Urban air pollution and chronic obstructive pulmonary disease: a review. Eur Respir J. 2001; 17: 1024-33. 19. Ackermann-Liebrich U, Leuenberger P, Schwartz J, Schindler C, Monn C, Bolognini G, et al. Lung function and long term exposure to air pollutants in Switzerland. Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults (SAPALDIA) Team. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155: 122. 20. Gauderman W, Gilliland G, Vora H, Avol E, Stram D, McConnell R, et al. Association between air pollution and lung function growth in southern California children: results from a second cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 76. 21. Frischer T, Studnicka M, Gartner C, Tauber E, Horak F, Veiter A, et al. Lung function growth and ambient ozone: a three-year population study in school children. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 390-6. 22. Detels R, Tashkin D, Sayre J, Rokaw S, Massey Jr F, Coulson A, et al. The UCLA population studies of CORD: X. A cohort study of changes in respiratory function associated with chronic exposure to SOx, NOx, and hydrocarbons. Am J Public Health. 1991; 81: 350. 23. Abbey D, Burchette R, Knutsen S, McDonnell W, Lebowitz M, Enright P. Long-term particulate and other air pollutants and lung function in nonsmokers. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 289. 24. Zhong N, Wang C, Yao W, Chen P, Kang J, Huang S, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large population-

based survey. Am J Respir Crit Care Med. 2007: 200612. 25. Martinez FD. The origins of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in early life. Proc Am Thorac Soc. 2009; 6: 272-7. 26. Stern DA, Morgan WJ, Wright AL, Guerra S, Martinez FD. Poor airway function in early infancy and lung function by age 22 years: a non-selective longitudinal cohort study. Lancet. 2007; 370: 758-64. 27. Silva GE, Sherrill DL, Guerra S, Barbee RA. Asthma as a risk factor for COPD in a longitudinal study. Chest. 2004; 126: 59-65. 28. Ulrik CS, Backer V. Nonreversible airflow obstruction in life-long nonsmokers with moderate to severe asthma. Eur Respir J. 1999; 14: 892-6. 29. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax. 2009; 64: 728-35. 30. Kurmi O, Semple S, Simkhada P, Smith W, Ayres J. COPD and chronic bronchitis risk of indoor air pollution from solid fuel: a systematic review and meta-analysis. Thorax. 2010; 65: 221-8. 31. Hu G, Zhou Y, Tian J, Yao W, Li J, Li B, et al. Risk of COPD from exposure to biomass smoke: a metaanalysis. Chest. 2010; 138: 20-31. 32. Zhou Y, Zou Y, Li X, Chen S, Zhao Z, He F, et al. Lung function and incidence of chronic obstructive pulmonary disease after improved cooking fuels and kitchen ventilation: a 9-year prospective cohort study. PLoS Med. 2014; 11: e1001621. 33. Romieu I, Riojas-Rodriguez H, Marron-Mares AT, Schilmann A, Perez-Padilla R, Masera O. Improved biomass stove intervention in rural Mexico: impact on the respiratory health of women. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 649-56. 34. Sussan TE, Ingole V, Kim JH, McCormick S, Negherbon J, Fallica J, et al. Source of biomass cooking fuel determines pulmonary response to household air pollution. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014; 50: 538-48. 35. Ghio AJ, Soukup JM, Case M, Dailey LA, Richards J, Berntsen J, et al. Exposure to wood smoke particles produces inflammation in healthy volunteers. Occup Environ Med. 2012; 69: 170-5. 36. Guarnieri MJ, Diaz JV, Basu C, Diaz A, Pope D, Smith KR, et al. Effects of woodsmoke exposure on airway inflammation in rural Guatemalan women. PLoS One. 2014; 9: e88455.

EPOC en nunca fumadores

37. Ramirez-Venegas A, Sansores R, Perez-Padilla R, Regalado J, Velazquez A, Sanchez C, et al. Survival of patients with chronic obstructive pulmonary disease due to biomass smoke and tobacco. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 393-7. 38. Golpe R, Sanjuan Lopez P, Cano Jimenez E, Castro Anon O, Perez de Llano LA. Distribution of clinical phenotypes in patients with chronic obstructive pulmonary disease caused by biomass and tobacco smoke. Arch Bronconeumol. 2014; 50: 318-24. 39. Ramirez-Venegas A, Sansores RH, QuintanaCarrillo RH, Velazquez-Uncal M, HernandezZenteno RJ, Sanchez-Romero C, et al. FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease associated with biomass exposure. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 996-1002. 40. Golpe R, Mengual-Macenlle N, Sanjuan-Lopez P, Cano-Jimenez E, Castro-Anon O, Perez-deLlano LA. Prognostic indices and mortality prediction in COPD caused by biomass smoke exposure. Lung. 2015; 193: 497-503. 41. Rivera R, Cosio M, Ghezzo H, Salazar M, Perez-Padilla R. Comparison of lung morphology in COPD secondary to cigarette and biomass smoke. Int J Tuberc Lung Dis. 2008; 12: 972-7. 42. González-García M, Maldonado Gomez D, Torres-Duque CA, Barrero M, Jaramillo Villegas C, Pérez JM, et al. Tomographic and functional findings in severe COPD: comparison between the wood smoke-related and smoking-related disease. J Bras Pneumol. 2013; 39: 147-54. 43. Camp PG, Ramirez-Venegas A, Sansores RH, Alva LF, McDougall JE, Sin DD, et al. COPD phenotypes in biomass smoke- versus tobacco

smoke-exposed Mexican women. Eur Respir J. 2014; 43: 725-34. 44. Solleiro-Villavicencio H, Quintana-Carrillo R, Falfan-Valencia R, Vargas-Rojas MI. Chronic obstructive pulmonary disease induced by exposure to biomass smoke is associated with a Th2 cytokine production profile. Clin Immunol. 2015; 61: 150-5. 45. Sertogullarindan B, Gumrukcuoglu HA, Sezgi C, Akil MA. Frequency of pulmonary hypertension in patients with COPD due to biomass smoke and tobacco smoke. Int J Med Sci. 2012; 9: 406-12. 46. Zhang J, Lin X, Bai C. Comparison of clinical features between non-smokers with COPD and smokers with COPD: a retrospective observational study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 57-63. 47. Tan WC, Sin DD, Bourbeau J, Hernandez P, Chapman KR, Cowie R, et al. Characteristics of COPD in never-smokers and ever-smokers in the general population: results from the CanCOLD study. Thorax. 2015; 70: 822-9. 48. Sexton P, Black P, Wu L, Sommerville F, Hamed M, Milne D, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers: a case-comparison study. COPD. 2014; 11: 2-9. 49. Thomsen M, Nordestgaard B, Vestbo J, Lange P. Characteristics and outcomes of chronic obstructive pulmonary disease in never smokers in Denmark: a prospective population study. Lancet Respir Med. 2013; 1: 543-50. 50. Cabrera Navarro P, Perez Padilla R. Chronic obstructive pulmonary disease: an ambiguous name and an obstacle in the campaign against smoking. Arch Bronconeumol. 2004; 40: 477-9.

Historia natural de la EPOC

C. Casanova Macario, M.V. Velasco González, B.R. Celli

Introducción La historia natural de una enfermedad se define como la evolución de un proceso patológico, sin intervención médica. Por condicionantes éticos, en la mayor parte de las enfermedades, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se admite la presencia de la terapia estandarizada en el análisis de su evolución longitudinal en el tiempo. La EPOC es una enfermedad compleja y heterogénea y nuestro conocimiento sobre su evolución tiene importantes carencias. Esto es la consecuencia del escaso número de estudios longitudinales que, generalmente, han tenido un periodo de seguimiento relativamente corto y, además, han analizado solo el volumen espiratorio en el primer segundo (FEV1)1. Este análisis tan parcializado ha venido condicionado por una visión, conceptualmente muy sesgada, que, durante años, hemos tenido sobre la enfermedad y que ha sido influida por el estudio clásico de Fletcher y cols. sobre la historia natural de la EPOC2. Hoy sabemos que la EPOC es una enfermedad multidimensional, con afectación pulmonar y extrapulmonar, que presenta una importante variabilidad fenotípica que no puede ser adecuadamente expresada, solo, mediante el FEV1 3. En los últimos años, algunos estudios observacionales y el seguimiento de grandes cohortes poblacionales han aportado nuevos datos, que

plantean importantes cambios conceptuales dentro de la historia natural de la EPOC. Para su revisión en este capítulo, consideraremos los siguientes apartados: 1) Evolución de la función desde los primeros años de vida hasta la edad adulta; 2) Evolución de la EPOC en la edad adulta, incluyendo la función pulmonar expresada por el FEV1; 3) Evolución de la EPOC de otros factores diferentes del FEV1. Excluimos de esta revisión la EPOC relacionada con el déficit de alfa1-antitripsina. Evolución de la función pulmonar desde los primeros años de vida hasta la edad adulta Para un adecuado análisis de la historia natural de la función pulmonar, necesitamos retroceder hasta el periodo del nacimiento e incluso al período prenatal. Hasta el momento, solo el grupo de Tucson ha sido capaz de evaluar la función pulmonar en los primeros meses de vida y mantener estas medidas longitudinalmente en el tiempo, hasta la edad adulta4. El objetivo principal de la cohorte de Tucson fue evaluar los factores que, en las etapas tempranas de la vida, podrían condicionar la presencia de asma en el adulto. Interesantemente, además de realizar un amplio cuestionario (a los padres) sobre los posibles factores etio25

C. Casanova Macario, M.V. Velasco González, B.R. Celli

Tabaquismo materno Síntomas (”sibilancias”)

Hiperreactividad bronquial

Alteraciones desarrollo vía aérea

Historia familiar de asma y atopia

Niveles bajos CC16

Infección VRS y rinovirus

Bajo peso Prematuridad

lógicos, ellos evaluaron la función pulmonar mediante la técnica de compresión torácica con chaquetilla neumática a los recién nacidos entre 1980-1984. Estas mediciones se repitieron a los 2 y 3 años y, posteriormente, mediante la espirometría a los 6, 8, 11, 16, 22 y 30 años. En los últimos diez años, los datos de esta cohorte nos han demostrado que la afectación de la función pulmonar, en los primeros 6 años de vida, va a ser un factor determinante en la obstrucción de la vía aérea que podemos observar durante el periodo de la adolescencia y en el adulto joven5. Esta fuerte asociación ha sido corroborada en la cohorte de niños con asma de Melbourne, en los que la afectación de la función pulmonar, a los 10 años, se asoció con una mayor probabilidad de tener EPOC a los 55 años6. Los factores que se han involucrado con la alteración precoz del desarrollo de la vía aérea han sido: una historia familiar de asma y atopia, la infección respiratoria en la infancia (virus

Figura 1. Factores que se han involucrado con la alteración precoz del desarrollo de la vía aérea.

respiratorio sincitial y rinovirus en los primeros 2-3 años de vida), la hiperreactividad bronquial, la presencia de síntomas y “sibilancias”, el bajo peso al nacimiento, el tabaquismo materno, la prematuridad y las bajas concentraciones de la proteína CC16 en sangre7-10 (Fig. 1). Existe interacción entre la mayor parte de estos factores y es difícil precisar su impacto individualmente. Un ejemplo de estas interacciones descritas lo podemos ver con la influencia del tabaco. Hay un consenso global en la literatura sobre los efectos negativos de la exposición fetal (embarazo) y postnatal (lactancia) al consumo de tabaco de los padres, incluyendo una posible afectación dual a nivel pulmonar: efecto precoz en la disminución del número de alvéolos y otro efecto más tardío en un aumento de la hiperreactividad bronquial y asma. Además, el tabaco también provoca bajo peso en el nacimiento, el cual se asocia, por sí solo (aunque en menor cuantía), a un pobre desarrollo pulmonar. Por otra parte, la severidad de las bronquiolitis vi-

Historia natural de la EPOC

rales y su efecto sobre la función pulmonar es favorecida por la coexistencia de prematuridad y/o exposición al humo de tabaco. Recientemente, los datos de la cohorte de Tucson han sido apoyados por un estudio reciente efectuado sobre una cohorte poblacional norteamericana (Framingham Offspring Cohort) y otra danesa (Copenhagen City Heart Study). En un análisis retrospectivo, observan que un 50% de los pacientes, con diagnóstico de EPOC en la edad adulta, tenían alteración de la función pulmonar cuando eran adultos jóvenes. En este grupo, la progresión hacia EPOC ocurrió en el 25% de los casos y justifica que un elevado porcentaje de pacientes puedan presentar la enfermedad teniendo un declinar anual de la función pulmonar no excesivo y similar a la población fumadora sin EPOC, o a la EPOC por inhalación de biomasa11. No obstante, este trabajo confirma observaciones previas12, sobre el importante papel aditivo del tabaco, a las alteraciones de la función pulmonar en la infancia y el ulterior desarrollo de EPOC en el adulto joven. Todo esto conlleva un replanteamiento de la etiopatogenia de la EPOC y de los resultados de los grandes ensayos farmacológicos, que han evaluado la progresión de la enfermedad (a través del declinar del FEV1), sin tener en cuenta esta importante heterogeneidad en la etiopatogenia, e historia natural de los pacientes con esta enfermedad. Son necesarios nuevos estudios longitudinales, en la fase escolaradolescencia, para confirmar estos hallazgos y conseguir una mejor caracterización (clínica, función pulmonar, técnicas de imagen y biomarcadores) de esta población joven en relación con el desarrollo pulmonar. Esto nos ayudará a intentar responder por qué una de cada cuatro personas con alteración en el desarrollo pulmonar en la infancia, va a tener una EPOC en la etapa adulta: ¿cuál es el peso específico de cada uno de los factores etiológicos?; ¿cuál es la interacción (posible efecto sumatorio o sinérgico) de estos factores de la edad pediátrica con otros de la adolescencia o la edad adulta

como el tabaco u otros factores ambientales, tales como el ozono o la biomasa? Progresión de la EPOC relacionada con el FEV1 El primer estudio longitudinal, que analizó la evolución del FEV1 en pacientes con EPOC, fue el realizado por Fletcher y cols.2. Durante ocho años (entre 1961 y 1969), estudiaron a 792 hombres fumadores (entre 30 y 60 años), del área oeste de Londres, y observaron que solo un 13% desarrollaron una EPOC. En este grupo de pacientes, la pérdida del FEV1 fue de 66 ml/año, existiendo una relación significativa con la persistencia y la intensidad del hábito tabáquico: 78 ml/año y 63 ml/año en los que seguían fumando >15 y ≤15 cigarrillos/día, respectivamente; 36 ml/año en los que habían dejado de fumar. Tras este estudio, la información más relevante sobre la evolución del FEV1 a medio-largo plazo en pacientes con EPOC, ha sido aportada por los grandes ensayos farmacológicos realizados en estas últimas dos décadas13-18. En estos estudios, se ha observado que el declinar anual del FEV1 ha oscilado entre 40 y 55 ml/año. Dentro de estos trabajos, el que mejor ha analizado la influencia del hábito tabáquico en el declinar del FEV1 ha sido el del Lung Health Study13. Este estudio norteamericano (EE.UU. y Canadá), multicéntrico y randomizado, abarcó a 5.887 adultos con una EPOC leve a moderada y observó una diferencia de pérdida del FEV1 en los diferentes grupos estudiados de acuerdo a su relación con el hábito tabáquico: 27 ml/año en los que habían abandonado, 48 ml/año en los que abandonaron el hábito de forma intermitente y 60 ml/año en aquellos que continuaban fumando. Estos datos no distan mucho de los de Fletcher y cols.2 y han sido corroborados por el análisis reciente de otras cohortes11,19. Además, estos últimos trabajos nos muestran cómo el efecto del tabaco sobre la vía aérea puede variar con la edad.

C. Casanova Macario, M.V. Velasco González, B.R. Celli

Todos estos estudios refuerzan el hecho del tabaco como el factor de riesgo principal para desarrollar EPOC, y su influencia en la pendiente de declinar de la función pulmonar, una vez que la enfermedad se ha desarrollado. No obstante, los estudios se realizaron sobre pacientes con EPOC, generalmente en estadios no avanzados de la enfermedad, y no sabemos si esta relación con el hábito tabáquico es superponible en pacientes con EPOC severa. En el año 2011, se describió el principal estudio longitudinal de la cohorte BODE20. Hasta entonces, los grandes estudios longitudinales descritos mostraban importantes limitaciones: se habían desarrollado sobre muestras de pacientes muy seleccionados con baja comorbilidad, que pudieran no ser representativas de la población global de la EPOC; periodos de seguimiento relativamente cortos (entre 3 y 5 años) para una enfermedad crónica como es la EPOC; la cuantía del declinar anual del FEV1 se realizó por estimación de medidas transversales y ello no permite valorar la variabilidad individual, que sería esperable para una enfermedad que presenta una gran heterogeneidad fenotípica. La evaluación de la progresión de los pacientes incluidos en la cohorte BODE se realizó durante un periodo de seguimiento de 12 años, con una mediana de 64 meses. En 751 pacientes (de los 1.198 inicialmente reclutados), se pudo calcular la pendiente del declinar individual del FEV1 (al menos tres medidas). Globalmente, se observó una gran heterogeneidad en el declinar anual del FEV1 (Fig. 2A). Solo el 18% de los pacientes tuvieron un declinar anual con una pendiente estadísticamente significativa. Aunque este porcentaje de pacientes fue mayor en pacientes en estadio II versus estadio III y IV de la GOLD, en todos ellos hubo heterogeneidad en la evolución del FEV1. Un valor más elevado del FEV1% inicial y un menor índice de masa corporal fueron los únicos dos factores diferentes en los pacientes con pendiente de declinar significativa del FEV1 20.

El descenso anual medio del FEV1 de este grupo (18% con pendiente estadísticamente significativa) fue muy superior al resto de la cohorte (82% de los pacientes): [-86 ml/año (CI 95%: -32; -278 ml/año)] versus [-28 ml/ año (IC95%: +9; -214 ml/año)] (Fig. 2B). Aunque la mayor parte de los pacientes, en este último grupo, mostraron una estabilidad en la evolución de función pulmonar con una pérdida anual del FEV1, similar al declinar de los fumadores asintomáticos de la cohorte Framingham19, un 33% de los pacientes perdieron > 40 ml/año de FEV1 de forma discontinua o no sostenida en el tiempo de seguimiento. Todo esto traduce una clara heterogeneidad en la progresión de la EPOC, con una gran proporción de pacientes que, durante largos periodos de tiempo, permanecen sin cambios significativos del FEV1. En realidad, esto confirma lo que observamos en nuestra práctica clínica habitual. Análisis muy recientes de nuestra cohorte, con una mediana de seguimiento superior (8 años) apuntan en la misma línea de estabilidad del FEV1 en la EPOC y sugieren que, posiblemente, se debería cambiar su concepto y considerarse esta enfermedad como “habitualmente no progresiva”21. Estos datos sobre variabilidad interindividual del declinar del FEV1, y el hecho de que un porcentaje importante de pacientes con EPOC mantengan su función pulmonar estable en el tiempo (en algunos casos mejoran), fueron, posteriormente, confirmados en otros estudios observacionales, como la amplia cohorte del estudio ECLIPSE (Evaluation of COPD longitudinally to Identify Predictive Subrrogate Endpoints) y la cohorte japonesa de Hokaido22,23. En estos trabajos se evidenció la importancia de la presencia de enfisema (por TAC o a través de la prueba de difusión de monóxido de carbono) como un factor fundamental en el declinar acelerado del FEV1. Esto explica la lógica heterogeneidad evolutiva de esta enfermedad, definida por un patrón espirométrico, pero en la cual, incluso para un mismo factor etiológico (tabaco), puede haber mecanismos

Historia natural de la EPOC

Frecuencia

150

100

-,60

-,40

-,20 ,00 ,20 Declincar anual medio FEV1 (L)

,40

95% IC de la media anual FEV1 (L)

1,6 1,5 1,4 1,3 1,2

Pendiente no significativa

1,1 1,0 0,9

Pendiente significativa

0,8 0,7 0,6

5 6 Años

pato-biológicos y lesiones histológicas diferentes24. Los pacientes con enfisema tienen más riesgo de cáncer, de afectación cardiovascular y una menor supervivencia25,26. Su progresión se ha asociado con algunos biomarcadores en sangre: niveles elevados de la proteína D del surfactante y disminuidos de la proteína CC-16 y los receptores solubles de los productos finales de la glicación27. No obstante, en la actualidad, carecemos de datos longitudinales de la evolución del enfisema como podría ser a través de herramientas como la TAC o de variables

Figura 2. Heterogeneidad evolutiva de los pacientes con EPOC de la cohorte BODE: A) Histograma del declinar anual del FEV1; B) Un 18% de los pacientes mostraron una pendiente de declinar significativa con un descenso anual medio del FEV1 muy superior al resto del grupo: [-86 ml/año (CI 95%: -32; -278 ml/año)] versus [-28 ml/año (IC95%: +9; -214 ml/año)]. (Casanova y cols.; ref. 20).

de función pulmonar, como la capacidad de transferencia de monóxido de carbono. Los estudios previamente descritos también mostraron otros factores que se asociaban al declinar del FEV1: el tabaquismo activo, la hiperreactividad bronquial y, con un menor peso, las exacerbaciones. Entre los biomarcadores, las mayores concentraciones de CC16 y eosinófilos en sangre han demostrado tener un papel protector sobre el descenso del FEV1 (Tabla 1)22,23. Aunque es aceptado que la medicación broncodilatadora y anti-inflamatoria inhalada no

C. Casanova Macario, M.V. Velasco González, B.R. Celli

Tabla 1. Declinar anual del FEV1 y factores asociados en pacientes con EPOC de los principales estudios observacionales que han realizado un análisis individualizado.

Cohorte

Declinar medio FEV1 ml/año (Declinador rápido)

Meses seguimiento

Factores asociados > Declinar FEV1

751

39 (18% 86 ml/año)

FEV1%, IMC

ECLIPSE

2.163

33 (38% > 40 ml/año)

Tabaquismo, reversibilidad bronquial, enfisema, exacerbaciones, CC16

HOKAIDO

261

32 (33% > 60 ml/año)

Enfisema

BODE

afecta significativamente el declinar del FEV1, la cuantía del efecto (entre 6-16 ml/año) que se ha objetivado en los estudios controlados con placebo, es superponible a alguno de los factores descritos con anterioridad17. En la actualidad, desconocemos cómo el tratamiento para las comorbilidades de los pacientes con EPOC puede afectar al declinar del FEV1. Aunque hay otro capítulo, dentro de esta monografía sobre EPOC, donde se aborda la EPOC de origen no tabáquico, debemos recordar que, hasta el momento, solo existe un estudio, recientemente publicado, que evalúa el análisis longitudinal, a largo plazo, de la EPOC por inhalación de biomasa (“humo de leña”). Este estudio realizado en una cohorte de pacientes en México, seguidos durante quince años, demuestra que estos pacientes tienen un declinar del FEV1 significativamente inferior a los pacientes de su cohorte con EPOC de origen tabáquico (42 ml/año vs 23 ml/año). En el grupo de EPOC por biomasa, el declinar del FEV1 fue más homogéneo que los fumadores y excepcionalmente los pacientes tuvieron un declinar rápido (> 40 ml/año)28. Finalmente, otro análisis más reciente de la cohorte BODE sobre el declinar del FEV1 ha permitido observar nuevos aspectos: 1) Una importante variabilidad anual intra-individual, incluso para umbrales de 100 ml/año, lo que dificulta extraer un patrón de actividad de la enfermedad, al menos en periodos de segui-

miento de dos años. Además, estos cambios anuales del declinar del FEV1 deben acompañarse de cambios en la capacidad de ejercicio (prueba de la marcha de 6 minutos) o en el índice BODE para que tengan repercusión en el pronóstico del paciente29; 2) El declinar FEV1 es independiente de la edad y no se acelera a edades avanzadas. Concretamente, en su estudio, se observó cómo los pacientes con EPOC jóvenes < 55 años declinaban anualmente a igual velocidad que aquellos con edad > 65 años30. Esto ha sido, conceptualmente, un aspecto clave para la hipótesis, confirmada recientemente, sobre la posibilidad de que alteraciones en el desarrollo de la función pulmonar puedan jugar un papel importante en la presencia de EPOC avanzada en pacientes relativamente jóvenes10. Progresión de la EPOC relacionada con otros parámetros diferentes del FEV1 La información que disponemos sobre estudios longitudinales es más limitada que la descrita para la espirometría. Los factores que se han analizado han sido: la capacidad de ejercicio, los síntomas, la hiperinsuflación pulmonar, el estado nutriciónal y el índice BODE.

Historia natural de la EPOC

Capacidad de ejercicio Oga y cols. evaluaron a 137 hombres con EPOC moderada-muy severa que fueron seguidos, semestralmente, durante cinco años y solo 45 completaron el estudio. Se observó un declinar anual del consumo de oxígeno pico (VO2 peak) de 32 ± 60 ml/min. El descenso del VO2 peak fue constante y marcado en los primeros 2,5 años, mostrando un cierto grado de meseta y un comportamiento más errático a partir de entonces. Sin embargo, el volumen minuto pico (VE peak), aunque su pendiente de declinar también disminuyó a partir del tercer año, siguió declinando hasta el quinto año. La evolución del VO2 peak no mostró correlación con el FEV1, y sí lo hizo con el VE peak y con la hiperinsuflación pulmonar dinámica estimada por la relación del volumen corriente pico y el porcentaje del predicho de la capacidad vital31. Nuestro grupo analizó la evolución de la capacidad de ejercicio, a través de la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M). Se evaluó una cohorte de 294 pacientes con EPOC, en su mayor parte con grados de obstrucción de la vía aérea de moderado a muy severo. Todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 3 años y 100 alcanzaron los cinco años. El hallazgo más relevante es que solo se observó un declinar anual de la distancia caminada durante la PM6M en los pacientes con formas severas de la enfermedad (FEV1 < 50%), siendo de 15 metros/año. Si este declinar aumentaba a 25 metros/año, se incrementaba la mortalidad del paciente en los siguientes doce meses. La evolución de la distancia caminada durante la PM6M mostró un comportamiento contrario al FEV1, así, a medida que aumentaba la obstrucción de la vía aérea, se incrementaba el descenso anual de la distancia caminada y disminuía la pérdida anual del FEV1. Lo opuesto se observaba en los pacientes con obstrucción moderada32. Estos datos han sido corroborados por un gran estudio observacional, multicéntrico, sobre 2.110 pacientes seguidos durante tres años33.

Síntomas En la misma cohorte descrita previamente, Oga y cols. observaron un incremento anual de la calidad de vida medida con el cuestionario de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) de 1,83 puntos/año y un empeoramiento del cuestionario de enfermedades respiratorias crónicas (CRQ) de -0,10 puntos/ año. También objetivaron que la disnea estimada por la escala modificada de la Medical Research Council (mMRC) se incrementaba 0,14 unidades/año34. Estos datos de relativa estabilidad de la disnea mMRC (sin cambios consistentes ≥1 unidad) han sido confirmados en otros estudios29,35. Es probable que, aunque la mMRC sea una herramienta con buena capacidad discriminativa, las características de su graduación la hacen menos sensible a detectar cambios en la evaluación longitudinal de los pacientes. No obstante, hacen falta estudios comparativos con otras escalas multidimensionales de disnea u otras herramientas de evaluación de síntomas. La progresión de la disnea, el SGRQ y el CRQ, han demostrado tener una correlación significativa, pero débil, con el grado de obstrucción de la vía aérea, la capacidad de difusión de CO y las alteraciones psicológicas evaluadas con la escala de ansiedad-depresión (HAD)34. Hiperinsuflación pulmonar En nuestro conocimiento, dos estudios han sido publicados analizando longitudinalmente la hiperinsuflación pulmonar (HP) en la EPOC. Un sub-estudio del UPLIFT, en pacientes con estadio GOLD II a IV EPOC, observó que la capacidad inspiratoria (CI) pre- y postbroncodilatación se redujo de 32 a 36 ml por año y de 47 a 52 ml por año, respectivamente. No hubo diferencias por estadios GOLD para la CI pre-broncodilatadora, pero sí hubo un mayor declinar de la CI post-broncodilatadora en los pacientes con EPOC y obstrucción más severa36. El otro estudio fue realizado en una cohorte asiática y la HP fue estimada por la CI y

C. Casanova Macario, M.V. Velasco González, B.R. Celli

fracción inspiratoria (CI/TLC). Ciento ochenta y siete pacientes fueron seguidos durante tres años, objetivándose un declinar medio anual significativo de la CI similar al estudio UPLIFT (54 ml/año) y de 0,67% para la CI/ TLC37. En ambos trabajos, el declinar anual de la CI fue mayor en pacientes con obstrucción más severa, en contra de lo que ocurre con el declinar del FEV1 que es superior en estadios de obstrucción leve de la enfermedad. Estos resultados potencian la evaluación multidimensional de la EPOC, donde el papel de los parámetros, que empleamos, para ver la evolución de la enfermedad, puede ser diferente según el grado de obstrucción. En el trabajo de Lee y cols., además de la reducción de los valores del FEV1 post-broncodilatador, el incremento de la disnea (mMRC) y de las comorbilidades estimadas por el índice de Charlson fueron los factores que se asociaron con un mayor declinar de la CI/TLC37. Son necesarios nuevos estudios, a largo plazo, de los cambios en los volúmenes pulmonares y su relación con el ejercicio y la mortalidad, para aclarar el papel de la CI, la CI/TLC y otros volúmenes pulmonares en el manejo rutinario de los pacientes con EPOC. Estado nutricional La prevalencia del “índice de masa libre de grasa” (IMLG) es más elevada en pacientes con EPOC. Dos estudios, con periodos de seguimiento entre tres y siete años, demuestran que solo una pequeña proporción tienen un declinar continuo del IMLG y que no es significativamente superior a las personas sin EPOC38,39. Los pacientes con EPOC y mayor declinar del IMLG tuvieron más exacerbaciones39. Datos de nuestra cohorte, también sugieren que el estado nutricional estimado por índice de masa corporal sufre pocos cambios durante largo periodos de tiempo29 y, en muchos pacientes, el bajo peso parece ser constitucional. Esto apoyaría la teoría del bajo peso como un factor predisponente a la EPOC.

Índice BODE Hasta el momento, solo un estudio ha evaluado la progresión índice multidimensional BODE (body mass index, airway obstruction, dyspnea and excercise capacity) a largo plazo (mediana de 64 meses). En este estudio, solo el 14% de los pacientes tuvieron un aumento estadístico en la puntuación anual (0,55/año) del índice BODE. No se pudo objetivar un parámetro, clínico o de función pulmonar, con capacidad para predecir qué pacientes tendrían una rápida progresión del índice BODE20. Interesantemente, hubo una pobre concordancia entre la disminución de la función pulmonar y aumento del índice BODE, lo que indica que con el paso del tiempo, los cambios en los valores del índice BODE pueden proporcionar información pronóstica adicional. De hecho, la asociación más robusta con la mortalidad se produjo en aquellos pacientes en los que hubo un aumento del índice BODE sin modificación del FEV1. Los cambios longitudinales en el índice BODE con y sin intervenciones terapéuticas han sido asociados con la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes con EPOC estable29. Por ello, es plausible pensar que este índice también pueda ser útil como una herramienta que nos permita evaluar la modificación de la enfermedad. Al igual que con FEV1, nuestro grupo evaluó la variabilidad interindividual del índice BODE, observando también una heterogeneidad evolutiva de los pacientes (que puede ser discordante del FEV1) y cómo una proporción importante de ellos permanecen estables o con pocos cambios en sus parámetros. Además, constatamos que solo la evaluación longitudinal, a través del índice BODE, permitió establecer un “patrón de progresión” que permitiera una adecuada estratificación del pronóstico de los pacientes29 (Fig. 3). Este aspecto creemos que tiene una gran trascendencia para la planificación del seguimiento de los pacientes con EPOC en la práctica clínica habitual. El tiempo mínimo para establecer este patrón de progresión fue de dos años (una medida basal y dos medidas anuales).

% Mortalidad

Historia natural de la EPOC

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

12 meses 24 meses

Estable BODE < 1

Inestable

Estable BODE ≥ 1

Patrones longitudinales: el índice BODE no se modifica con respecto al basal en el primer y segundo año de seguimiento (patrón estable < 1), aumenta un punto respecto al basal el primer año o el segundo año, pero no en las dos medidas anuales (patrón inestable); aumenta un punto en cada uno de los dos años de seguimiento (patrón estable ≥ 1)

Conclusiones Aunque, como describieron Fletcher y Peto, el tabaco es un factor determinante y estrechamente relacionado con la historia natural de la EPOC, en los últimos años se han descrito nuevos estudios que han supuesto importantes cambios conceptuales: la progresión de la EPOC es heterogénea y la mayor parte de los pacientes permanecen estables durante largos periodos de tiempo (al menos entre 5 y 8 años). De hecho, en un gran número de pacientes, coexisten alteraciones del desarrollo pulmonar, probablemente adquiridas en los primeros años de vida y pueden desarrollar la enfermedad sin tener un declinar acelerado de la función pulmonar (similar el fisiológico). La evolución de la EPOC puede ser diferente entre los parámetros espirométricos (FEV1) y otros factores pulmonares o extrapulmonares. Esto tiene importancia en el pronóstico de la enfermedad y refuerza la valoración multidimensional en el seguimiento de los pacientes. El BODE es el único índice multidimensional del cual se conocen datos longitudinales. Sus resultados confirman la importancia de su

Figura 3. Asociación del patrón longitudinal del Índice BODE (estimado con una medida inicial y una medida anual durante dos años) con el riesgo de muerte a los 12 y 24 meses. (Casanova y cols.; ref. 29).

evaluación longitudinal, para una adecuada estratificación de la actividad de la enfermedad. Finalmente, creemos que la historia natural de la EPOC no puede ser adecuadamente definida sin considerar su interacción con sus múltiples comorbilidades, sus posibles patrones dentro de la misma enfermedad y cómo podrían modificarse en el tiempo40. Bibliografía 1. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary.. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 347-65. 2. Fletcher C, Peto R, Tinker C, Speizer FR. The natural history of chronic bronchitis and emphysema. Oxford: Oxford University Press; 1976. 3. Celli BR, Cote C, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez R, et al. The body mass index, airflow obstruction, dyspnea, exercise performance (BODE) index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004; 350: 1005-12.

C. Casanova Macario, M.V. Velasco González, B.R. Celli

4. Stern DA, Morgan WJ, Wright AL, Guerra S, Martinez FD. Poor airway function in early infancy and lung function by age 22 years: a non-selective longitudinal cohort study. Lancet. 2007; 370: 758-64. 5. Morgan WJ, Stern DA, Sherrill DL, Guerra S, Holberg CJ, Guilbert TW, et al. Outcome of asthma and wheezing in the first 6 years of life: follow-up through adolescence. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1253-8. 6. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery EM, et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med. 2003; 349: 1414-22. 7. Guilbert TW, Singh AM, Danov Z, Evans MD, Jackson DJ, Burton R, et al. Decreased lung function after preschool wheezing rhinovirus illnesses in children at risk to develop asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128: 532-8. 8. Hollams EM, de Klerk NH, Holt PG, Sly PD. Persistent effects of maternal smoking during pregnancy on lung function and asthma in adolescents. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 401-7. 9. Mullane D, Turner SW, Cox DW, Cox D, Goldblatt J, Landau LI, et al. Reduced infant lung function, active smoking, and wheeze in 18-year-old individuals. JAMA Pediatr. 2013; 167: 368-73. 10. Guerra S, Halonen M, Vasquez MM, Spangenberg A, Stern DA, Morgan WJ, et al. Relation between circulating CC16 concentrations, lung function, and development ofchronic obstructive pulmonary disease across the lifespan: a prospective study. Lancet Respir Med. 2015; 3: 613-20. 11. Lange P, Celli B, Agustí A, Boje Jensen G, Divo M, Faner R, et al. Lung-Function Trajectories Leading to Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2015; 373: 111-22. 12. Svanes C, Sunyer J, Plana E, Dharmage S, Heinrich J, Harvis D, et al. Early life origins of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2010; 65: 14-20. 13. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, Altose MD, Bailey WC, Buist AS, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA. 1994; 272: 1497-505. 14. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term

treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 1999; 340:1948-53. 15. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo, controled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000; 320: 1297-=303. 16. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2000; 343: 1902-9. 17. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, Ferguson GT, Jenkins CR, Jones PW, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 332-338. 18. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al; UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008; 359: 1543-54. 19. Kohansal R, Martinez-Camblor P, Agustí A, Buist AS, Mannino DM, Soriano JB. The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham offspring cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 3-10. 20. Casanova C, de Torres JP, Aguirre-Jaíme A, Pinto-Plata V, Marin JM, Cordoba E, et al. The progression of chronic obstructive pulmonary disease is heterogeneous: The experience of the BODE cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 1015-21. 21. De Torres JP, Marín JM, Pinto-Plata V, Divo M, Sanchez-Salcedo P, Zagaceta J, et al. Is COPD a progressive disease? A long term BODE cohort observation. PLoS One. 2016; 11: e0151856. 22. Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, Yates JC, Agusti A, Bakke P, et al. Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD. N Engl J Med. 2011; 365: 1184-92. 23. Nishimura M, Makita H, Nagai K, et al. Annual change in pulmonary function and clinical phenotype in chronic obstructive pulmonarydisease. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185: 44-52. 24. Faner R, Cruz T, Casserras T, López-Giraldo A, Noell G, Coca I, et al. Network analysis of lung

Historia natural de la EPOC

transcriptomics reveals a distinct B cell signature in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Jan 6. [En prensa] 25. De Torres JP, Marín JM, Casanova C, Cote C, Carrizo S, Cordoba-Lanus E, et al. Lung Cancer in patients with COPD: Incidence and predicting factors. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 913-9. 26. Kurashima K, Fukuda C, Nakamoto K, Takaku Y, Hijikata N, Hoshi T, et al. CT-diagnosed emphysema and prognosis of chronic airflow obstruction: a retrospective study. BMJ Open. 2013; 3: e003541. 27. Coxson HO, Dirksen A, Edwards LD, Yates JC, Agusti A, Bakke P, et al. The presence and progression of emphysema in COPD as determined by CT scanning and biomarker expression: a prospective analysis from the ECLIPSE study. Lancet Respir Med. 2013; 1: 129-36. 28. Ramírez-Venegas A, Sansores RH, QuintanaCarrillo RH, Velázquez-Uncal M, HernandezZenteno RJ, Sánchez-Romero C, et al. FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease associated with biomass exposure. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 996-1002. 29. Casanova C, Aguirre-Jaíme A, de Torres JP, Pinto-Plata V, Baz R, et al. Longitudinal assessment in COPD patients: multidimensional variability and outcomes. Eur Respir J. 2014; 43: 745-53. 30. Sanchez-Salcedo P, Divo M, Casanova C, Pinto-Plata V, de-Torres JP, Cote C, et al. Disease progression in young patients with COPD: rethinking the Fletcher and Peto model. Eur Respir J. 2014; 44: 324-31. 31. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T, Mishima M. Exercise capacity deterioration in patients with COPD: longitudinal evaluation over 5 years. Chest. 2005; 128: 62-9. 32. Casanova C, Cote CG, Marín JM, De Torres JP, Aguirre-Jaime A, Mendez R, et al. The sixminute walk distance: long-term follow up in

patients with COPD. Eur Respir J. 2007; 29: 535-40. 33. Spruit MA, Polkey MI, Celli B, Edwards LD, Watkins ML, Pinto-Plata V, et al; On behalf of the Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) study investigators. Predicting outcomes from 6-minute walk distance in chronic obstructive pulmonary disease. J Am Med Dir Assoc. 2012; 13: 291-7. 34. Mahler DA, Decramer M, D’Urzo A, Worth H, White T, Alagappan VK, et al. Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J. 2014; 43: 1599-609. 35. Oga T, Tsukino M, Hajiro T, Ikeda A, Nishimura K. Analysis of longitudinal changes in dyspnea of patients with chronic obstructive pulmonary disease: an observational study. Respir Res. 2012; 13: 85. 36. Celli BR, Decramer M, Lystig T, Kesten S, Tashkin DP. Longitudinal inspiratory capacity changes in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res. 2012; 13: 66. 37. Lee JS, Kim SO, Seo JB, Lee JH, Kim EK, Kim TH, et al. Longitudinal lung volume changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lung. 2013; 191: 405-12. 38. van den Borst B, Koster A, Yu B, Gosker HR, Meibohm B, Bauer DC, et al. Is age-related decline in lean mass and physical function accelerated by obstructive lung disease or smoking? Thorax. 2011; 66: 961-9. 39. Rutten EP, Spruit MA, McDonald ML, Rennard S, Agusti A, Celli B, et al. Continuous fat-free mass decline in COPD: fact or fiction?. Eur Respir J. 2015; 46: 1496-8. 40. Divo MJ, Casanova C, Marin JM, Pinto-Plata VM, de-Torres JP, Zulueta JJ, et al. COPD comorbidities network. Eur Respir J. 2015; 46: 640-50.

EPOC: Aspectos epidemiológicos, diagnóstico y clasificación

J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

Introducción Esta monografía SEPAR se dedica a diferentes aspectos de la relación de la EPOC con su principal factor causal, el humo del tabaco. El presente capítulo pretende resumir la epidemiología de la EPOC para el clínico, desde sus apartados más básicos a sus diferentes formas de definición, estadiaje y escalas pronósticas, con particular atención sobre los índices multicomponentes. Breve repaso de la epidemiología clínica de la EPOC, para el clínico La EPOC sigue siendo una gran desconocida. A pesar de los múltiples avances médicos en su diagnóstico, manejo y tratamiento alcanzados durante la última década, la investigación sobre la carga global de esta enfermedad y sus costes asociados es deficitaria y se circunscribe mayoritariamente a estudios puntuales o locales, muchos de ellos ya desfasados. En particular en nuestro país, este ámbito ha estado poco desarrollado en comparación con otras enfermedades crónicas también asociadas al envejecimiento y el consumo de tabaco. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que actualmente hay en el mundo al menos 328

millones de personas con EPOC (Tabla 1)1. Según la misma OMS, de los 50,5 millones de muertes que se produjeron en el año 1990, dos millones fueron por EPOC (Fig. 1). Además, se estima que para el año 2020, de los 68,3 millones de muertes predecibles, 11,9 millones serán de causa respiratoria, y se espera un especial incremento en la EPOC, la tuberculosis y el cáncer de pulmón. En España, estimaciones de EPI-SCAN2, el estudio epidemiológico más reciente, cifraban en 2.185,764 las personas con EPOC entre los españoles con edades comprendidas entre 40 y 80 años. Por sexos, las cifras correspondían a 1.571,868 hombres y 628,102 mujeres. Y ya que el 73% aún no están diagnosticados, puede decirse que más de 1.595,000 españoles no saben que padecen la enfermedad y, por tanto, no reciben ningún tratamiento para su EPOC3. Breve revisión de la epidemiología del tabaco Nunca como hasta ahora se ha fumado tanto, con estimaciones de la OMS de que actualmente hay 1,1 billones de fumadores en el Mundo, de nuevo con una importante variabilidad, pues cada país/región se encuentra de manera diferente en una de las cuatro fases poblacionales del tabaquismo. En España, unos 9 millones de personas fuman, y se 37

J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

Tabla 1. Ranking de las enfermedades más frecuentes en el mundo, con la EPOC en el 17º puesto. Prevalencia (hombres)

Prevalencia (ambos sexos)

Total (miles)

Porcentaje de la población (%)

Caries en la dentición definitiva

2.431.636

Cefalea tensional Migraña

Prevalencia (mujeres)

Total (miles)

Porcentaje de la población (%)

Total (miles)

Porcentaje de la población (%)

35,29%

1.194.051

34,37%

1.237.585

36,23%

1.431.067

20,77%

655.937

18,88%

775.131

22,69%

1.012.944

14,70%

371.072

10,68%

641.873

18,79%

Trastornos cutáneos por hongos

985.457

14,30%

516.167

14,86%

469.291

13,74%

Otros trastornos cutáneos y subcutáneos

803.597

11,66%

417.129

12,01%

386.468

11,32%

Periodontitis crónica

743.187

10,79%

378.407

10,89%

364.780

10,68%

Sordera leve perinatal por otro tipo de sordera

724.689

10,52%

386.147

11,11%

338.543

9,91%

Acné vulgar

646.488

9,38%

311.349

8,96%

335.140

9,81%

Dolor lumbar

632.045

9,17%

334.793

9,64%

297.252

8,70%

Caries en la dentición primaria

621.507

9,02%

352.085

10,13%

269.421

7,89%

Anemia moderada por déficit de hierro

608.915

8,84%

269.596

7,76%

339.319

9,93%

Otros trastornos musculoesqueléticos

560.978

8,14%

262.779

7,56%

298.199

8,73%

Miopía por otra pérdida de visión

459.646

6,67%

235.052

6,77%

224.593

6,58%

Anemia leve por déficit de hierro

375.438

5,45%

152.523

4,39%

222.915

6,53%

Asma

334.247

4,85%

160.346

4,61%

173.901

5,09%

Dolor de cuello

332.049

4,82%

135.134

3,89%

196.915

5,77%

EPOC

328.615

4,77%

168.445

4,85%

160.170

4,69%

Prolapso genital

316.897

4,55%

–

316.897

9,28%

Depresión mayor

298.441

4,33%

111.441

3,21%

187.000

5,48%

Prurito

280.229

4,07%

117.758

3,39%

162.471

4,76% .../...

EPOC: Aspectos epidemiológicos, diagnóstico y clasificación

Tabla 1. (Continuación) Ranking de las enfermedades más frecuentes en el mundo, con la EPOC en el 17º puesto. Prevalencia (hombres)

Prevalencia (ambos sexos)

Total (miles)

Porcentaje de la población (%)

Trastornos de ansiedad

272.777

Anemia leve por anquilostomiasis

Prevalencia (mujeres)

Total (miles)

Porcentaje de la población (%)

Total (miles)

Porcentaje de la población (%)

3,96%

95.731

2,76%

177.046

5,18%

260.254

3,78%

149.572

4,30%

110.681

3,24%

Osteoartritis de rodilla

250.785

3,64%

88.885

2,56%

161.900

4,74%

Esquistosomiasis

238.366

3,46%

124.289

3,58%

114.077

3,34%

Eczema

229.761

3,33%

104.259

3,00%

125.502

3,67%

Diabetes mellitus no complicada

227.588

3,30%

114.817

3,30%

112.771

3,30%

Fibromas uterinos

225.259

3,23%

–

225.259

6,60%

Clamidia por transmisión sexual

215.621

3,13%

85.675

2,47%

129.946

3,80%

Hiperplasia benigna de próstata

210.142

3,05%

210.142

6,05%

–

Síndrome premenstrual

199.072

2,89%

–

199.072

5,83%

Sordera moderada perinatal por otro tipo de sordera

189.919

2,76%

103.629

2,98%

86.290

2,53%

Bocio por déficit de yodo

187.181

2,72%

69.752

2,01%

117.429

3,44%

Laceraciones, heridas múltiples, otras luxaciones y heridas oculares por caídas

185.700

2,70%

110.263

3,17%

75.438

2,21%

Infecciones respiratorias de las vías superiores

183.137

2,66%

92.394

2,66%

90.743

2,66%

Laceraciones, heridas múltiples, otras luxaciones y heridas oculares por accidentes en carretera

180.683

2,62%

118.964

3,42%

61.719

1,81%

J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

Mortalidad (por 100.000) < 10,6 10,6 < 16,3 16,3 < 25,2 25,2 < 38,1 38,1 < 43,9 ≥ 43,9 No disponible

Figura 1. Mortalidad por EPOC en el mundo. Tasas estandarizadas por 100.000 personas-año, según el estudio Global Burden of Disease1.

estima que el tabaco causa 60.000 muertes cada año. Por supuesto, se considera que en nuestro país es la causa más importante de EPOC y de cáncer de pulmón, y de muchas otras enfermedades4,5. En los últimos 15 años se ha observado un descenso de la prevalencia de tabaquismo en España en las sucesivas Encuestas Nacionales de Salud, aunque este descenso está siendo más notable en hombres que en mujeres6. Sin embargo, a finales de 2009 se detectó un preocupante cambio de tendencia en la Encuesta de Salud Europea en España7, que debe monitorizarse. Según la última Encuesta Nacional de Salud de España, se estima que la prevalencia de adultos fumadores es el 27,1%, variable según el género: el porcentaje de hombres fumadores es del 32,2%, y el de mujeres es del 22,1%8. Diagnóstico de EPOC La EPOC se define como una enfermedad que se caracteriza por la limitación del flujo aéreo persistente, que suele ser progresiva, y se asocia con una respuesta inflamatoria crónica aumentada en las vías respiratorias y los pulmones a partículas o gases nocivos9.

Teniendo en cuenta la actual definición de EPOC, parece razonable pensar que para establecer un diagnóstico se precisan al menos dos criterios, la exposición crónica a una (o varias) sustancias inhaladas y la aparición de una obstrucción bronquial no reversible. Sin embargo, esta afirmación, aun siendo correcta y estando universalmente aceptada, tiene sus puntos de controversia. Además, con el avance del conocimiento de la enfermedad y el desarrollo de nuevas y mejores técnicas diagnósticas, el diagnóstico de la enfermedad no puede quedarse en la simple detección de la obstrucción bronquial en un contexto clínico adecuado, sino que se debe avanzar al menos en otros dos aspectos que son el reconocimiento del tipo de EPOC y la valoración de su gravedad, tal y como indica GesEPOC, la actual Guía Española para la EPOC10. En las próximas líneas analizaremos cada uno de estos aspectos del diagnóstico de la EPOC y sus puntos de controversia. Exposición a una o varias sustancias inhaladas Tabaquismo activo Como ya se ha indicado en esta Monografía, la exposición al humo del tabaco por tabaquismo activo es el principal factor de riesgo para

EPOC: Aspectos epidemiológicos, diagnóstico y clasificación

desarrollar EPOC. Estudios de cohortes estiman que el riesgo absoluto de desarrollar EPOC entre fumadores es de al menos el 25%11, y puede llegar hasta al 50%12. Además, se ha demostrado que este riesgo aumenta proporcionalmente al consumo acumulado de tabaco13. Estos datos implican, por tanto, que no todos los sujetos expuestos desarrollan necesariamente la enfermedad. Los determinantes que condicionan que una persona expuesta desarrolle o no una EPOC constituyen actualmente uno de los grandes retos de investigación. La exposición al tabaquismo activo se evalúa mediante el cálculo del consumo acumulado de tabaco expresado en paquetes-año como unidad de medida. Este valor se calcula multiplicando el número de paquetes de tabaco fumados al día (asumiendo que un paquete tiene 20 cigarrillos) por el número de años fumando esa cantidad. Actualmente, por consenso, se asume que un consumo acumulado de al menos 10 paquetesaño es una exposición de suficiente riesgo como para considerar un diagnóstico de EPOC9. Algunos autores expresan el consumo acumulado en años-paquete en lugar de paquetes-año14. Esta decisión de invertir el nombre de la unidad de medida se ha propuesto con la idea de no confundir, puesto que decir paquetes-año podría dar la falsa sensación de indicar número de paquetes fumados en un año (paquetes/año). En este caso, realmente, es indiferente expresarlo como paquetes-año que como años-paquete, puesto que, al tratarse de una multiplicación, esta tiene la propiedad conmutativa y su interpretación es la misma. No obstante, el término más extendido y el normalmente empleado es el de paquetesaño, pero es importante recordar que hay que expresarlo con un guion (paquetes-año) y no una barra inclinada (paquetes/año) que estaría indicando un cociente y, por tanto, otra interpretación distinta. En definitiva, la asociación del tabaco en la EPOC se ha denominado por expertos relevantes como un síndrome de Zugzwang, pues en el caso de la EPOC, el tabaco cumple todos los postulados de causalidad de enfermedad ambiental, pero aún no se incluye15.

Tabaquismo pasivo La exposición al tabaco tradicionalmente se ha estudiado en relación a la exposición directa del fumador activo. Sin embargo, existen otras formas de exposición al tabaco o sus productos16. De ellas, dos de las que tienen mayor controversia hoy en día son el tabaquismo pasivo y el uso de cigarrillos electrónicos. En relación al tabaquismo pasivo también se ha asociado a la EPOC como factor de riesgo en sujetos no fumadores17 y fumadores activos18. Además, los fumadores activos con EPOC que también están expuestos a tabaquismo pasivo tienen peores resultados clínicos y mayor engrosamiento de la pared bronquial19. Probablemente una de sus limitaciones actuales sea poder tener una medida de cuantificación de este tabaquismo pasivo similar a los paquetes-año, que aún no disponemos. Cigarrillos electrónicos El uso de cigarrillos electrónicos es ya una realidad en la sociedad. La discusión sobre el impacto de los cigarrillos electrónicos sobre la salud20 y su potencial uso como tratamiento de deshabituación tabáquica es controvertida21 y sale de los objetivos de este capítulo. Su papel como factor de riesgo de EPOC aún no está suficientemente estudiado. Por ello, diversos colectivos piden una adecuada regulación de estos cigarrillos electrónicos22. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) ha solicitado a las autoridades sanitarias españolas que regulen el cigarrillo electrónico y sus accesorios como una medicación. De esta forma, se controlaría el consumo indiscriminado del mismo que está ocurriendo en el momento actual, con el consiguiente peligro no solo para la Salud Pública, sino también para evitar que los jóvenes se inicien en el consumo del tabaco a través de él23. Biomasa Además del tabaco, otras sustancias inhaladas han sido descritas como factores de riesgo para la EPOC. Las más importantes son la

J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

biomasa y las exposiciones ocupacionales. El término biomasa se refiere a una materia orgánica que se puede utilizar como fuente de energía. A menudo se refiere a materiales de origen vegetal como la leña, aunque el estiércol y los excrementos de animales son ampliamente utilizados en África y Asia y la inhalación normalmente se deriva de su combustión. El uso más frecuente se ha descrito en la madera o el carbón empleados como fuente de calor para cocción o calefacción, con el consecuente acúmulo de humo en el ambiente. Las emisiones de combustión de biomasa están aumentando actualmente24, con casi 3 millones de personas en todo el mundo expuestas al humo de biomasa como fuente principal de energía para la cocción o el calentamiento25. De acuerdo con ello, en muchos países en vías de desarrollo y en todo el mundo en general, la contaminación del aire del hogar, principalmente por la exposición al humo de biomasa, es considerado actualmente un factor de riesgo principal para la EPOC26. Uno de los principales retos a los que se enfrentan los investigadores se refiere a la manera de cuantificar el grado de exposición al humo de biomasa. De manera similar a la evaluación de humo de tabaco a través de la medición en paquetes-año, hace unos años se desarrolló un denominado índice de biomasa expresado como el número de horas-año, como una medida de la cuantificación de la exposición de la biomasa27. Este índice se ha estudiado recientemente en un análisis transversal, en 2011, en mujeres en la India. En este estudio un umbral de exposición por combustible de biomasa de 60 horas-año fue identificado en el análisis multivariante como el mínimo requerido para encontrar una asociación significativa con la bronquitis crónica28. Aunque su análisis queda fuera del presente capítulo, es importante poner de manifiesto que la EPOC por biomasa tiene algunas diferencias clínicas con respecto a la EPOC por tabaco29-31. Exposiciones ocupacionales La literatura científica es extensa sobre la relación del impacto de la exposición diferentes

puestos de trabajo y varios empleos con la exposición crónica a diferentes sustancias inhaladas y la EPOC 32. El principal estudio de prevalencia de EPOC ocupacional se ha llevado a cabo en los EE.UU.33. La EPOC causada por la exposición ocupacional se ha descrito que tiene unas características clínicas distintas, con síntomas que sugieren hiperreactividad bronquial y un consumo acumulado de tabaco más bajo para una gravedad similar de obstrucción del flujo aéreo34. La exposición conjunta a tabaco y a exposiciones ocupacionales aumenta notablemente el riesgo de EPOC y diversos estudios con diferentes exposiciones son consistentes para mostrar un efecto sinérgico entre el tabaco y la exposición ocupacional35. Por desgracia, a pesar de estas asociaciones claras y sus posibles implicaciones clínicas y terapéuticas, habitualmente no se registra una historia ocupacional correcta en un número considerable de historias clínicas de pacientes con EPOC, y así la EPOC en el trabajo no se notifica considerablemente o bien la recogida de los datos es de baja calidad36,37. Debemos seguir trabajando para aumentar el conocimiento sobre las posibles asociaciones profesionales en nuestros pacientes con EPOC como una forma necesaria para corregir las posibles exposiciones perjudiciales y prevenibles. Obstrucción bronquial no reversible El segundo pilar diagnóstico de EPOC, según su definición, es la demostración de una obstrucción bronquial no reversible. Por este motivo es necesario recalcar que para hacer el diagnóstico es necesario siempre una espirometría. Además, para evaluar que se trata de una obstrucción no reversible, se recomienda realizar un test broncodilatador para hacer este diagnóstico y para el seguimiento9,10 . A pesar de que esta recomendación parece obvia, existen algunos aspectos que es necesario comentar. Definición de obstrucción Actualmente se ha adoptado el consenso de definir obstrucción en una espirometría cuando el cociente FEV1/FVC es < 0,738. Este límite se

EPOC: Aspectos epidemiológicos, diagnóstico y clasificación

Hombres

Mujeres

80 75 70

Edad

65 60 55 50

Diagnosticada No diagnosticada

45 40 40

0 Prevalencia

Figura 2. Prevalencia de EPOC diagnosticada y no diagnosticada (criterio LIN) en el Mundo, por edad y sexo. (Tomada de: Lamprecht B, Soriano JB, Studnicka M, et al; BOLD Collaborative Research Group, the EPI-SCAN Team, the PLATINO Team, and the PREPOCOL Study Group. Determinants of underdiagnosis of COPD in national and international surveys. Chest. 2015; 148: 971-85.)

aplica a todos los pacientes independientemente de su edad, raza, sexo o índice de masa corporal. Sin embargo, es conocido que las personas, al ir envejeciendo, disminuyen progresivamente el valor de su cociente FEV1/FVC y habitualmente se da el caso de que a edades avanzadas es normalmente menor de 0,7 sin que realmente tuviera una EPOC. Igualmente, en cohortes jóvenes podría darse el efecto inverso, no detectar obstrucciones por no llegar a traspasar este umbral de detección. Para solucionar este problema, se han propuesto diversas soluciones. Entre estas soluciones figuran emplear distintos puntos de corte del cociente FEV1/FVC para determinados rangos de edad, emplear nuevas ecuaciones de normalidad para estos casos39, o bien emplear el límite inferior de la normalidad (LIN) para el cociente FEV1/FVC40 en lugar de un cociente fijo. Esta diferente forma de detectar la obstrucción es muy relevante, ya que

influye en el establecimiento del diagnóstico y podría dar lugar a errores, ya sea sobre o infradiagnósticos, variables por sexo y según edad (Fig. 2). Actualmente, la GesEPOC aconseja usar el LIN para rangos de edad > 70 años o < de 50 años10. Espirometría pre-broncodilatación Aunque el diagnóstico de EPOC se realiza con la espirometría después de administrar un broncodilatador de acción corta, algunos autores han planteado la posibilidad de utilizar la espirometría pre-broncodilatación41. Argumentos a favor indican que haría la técnica menos compleja y con menores requerimientos de recursos y tiempo. Sin embargo, por otro lado, se ha descrito su menor sensibilidad para detectar casos42. Además, hacer solo la prueba pre-broncodilatadora no permitiría evaluar el grado de reversibilidad para el diagnóstico diferencial con

J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

otras enfermedades de la vía aérea. Por tanto, para el diagnóstico está aceptado que precisamos una espirometría post-broncodilatación. Por otro lado, para evaluar la gravedad de la afectación funcional también se han descrito las ventajas de la espirometría post-broncodilatación43. Finalmente, para el seguimiento de un paciente ya diagnosticado, la espirometría pre-broncodilatación obtiene declives del FEV1 parecidos a la post-broncodilatación, con curvas de caída similares, aunque ligeramente superiores para la pre-broncodilatación44. Broncorreversibilidad La posibilidad de tener una espirometría pre- y post-broncodilatación aporta un dato añadido a la valoración funcional, como es el grado de reversibilidad de la prueba. Es importante tener presente que hoy en día se considera que una prueba broncodilatadora es positiva si aumenta más de un 12% y 200 ml45. Además, es importante recordar que estos valores de reversibilidad se aplican tanto al FEV1 como a la FVC, de manera que se considera positiva la prueba si uno de los dos parámetros mejora esas cantidades. La implicación de obtener una prueba broncodilatadora positiva en la selección de la estrategia de tratamiento constituye hoy en día un debate no resuelto. Diversos trabajos apuntan a que pacientes con una prueba broncodilatadora positiva, tendrían una mejor respuesta a los corticoides inhalados46. Sin embargo, no es menos cierto que los broncodilatadores también tienen una mayor eficacia en los pacientes con una prueba broncodilatadora positiva47. Además, la positividad de la prueba broncodilatadora presenta una considerable variabilidad en el tiempo, de manera que se ha descrito que tan solo el 3,9% de los pacientes en tratamiento activo mantienen una prueba persistentemente positiva48. Finalmente, se ha descrito que esta broncorreversibilidad no solo es variable, sino que va disminuyendo con el tiempo49. Por tanto, debido a su baja especificidad y a su alta variabilidad en el tiempo, actualmente no se recomienda el uso de la prueba

broncodilatadora como marcador único de la mejor estrategia de tratamiento. Caracterización del tipo de paciente A pesar de que los beneficios de un enfoque multidimensional parecen claros, actualmente no hay un solo sistema único para lograr este objetivo. Hasta el momento, se han propuesto dos enfoques principales para hacer frente a la complejidad de la EPOC y para desarrollar una estrategia diagnóstica y terapéutica más personalizada: el uso de varias variables independientes, clínicamente relevantes1 y los enfoques de enfermedades basado en fenotipos clínicos10. Combinación de variables La primera iniciativa de este tipo se publicó en 201050. En este enfoque multidimensional original al tratamiento de la enfermedad se evaluaba cada uno de los diferentes componentes de un sistema de tres dimensiones formado a partir del FEV1, la disnea y las exacerbaciones. Cada uno de los tres ejes era abordado de forma independiente y se sugirió una estrategia conjunta dependiendo de qué eje se deterioraba más gravemente en un paciente en particular. Un año más tarde, el documento GOLD 2011 se basaba en la misma idea51, y presenta las mismas tres variables en el conocido esquema en forma de tabla de 2 × 2 × 2 en la que el eje X representa los síntomas crónicos, medidos por la escala de disnea MRC o el cuestionario CAT y el eje Y representa el FEV1 a la izquierda y las agudizaciones a la derecha52. De esta manera, se definían cuatro tipos de pacientes denominados con las letras de la A a la D. Este esquema tiene sentido clínico, ya que las variables empleadas son clínicamente relevantes, con unos valores umbral razonables en la mayoría. Además, aunque existen muchas variables potenciales que podrían ser consideradas en un esquema de este tipo, el grado de obstrucción, disnea basal, y las exacerbaciones son tres medidas clínicas que son evaluables en la práctica clínica diaria, que tienen un impacto en la percepción de los pacientes de la enfermedad y que son

EPOC: Aspectos epidemiológicos, diagnóstico y clasificación

Tabla 2. Ventajas e inconvenientes de las dos principales propuestas de caracterización de pacientes con EPOC. Propuesta GOLD

Propuesta GesEPOC

Ventajas

− Tiene sentido clínico − Las variables son clínicamente relevantes − Las variables son fácilmente medibles − Los valores umbral son razonables por lo general (salvo el CAT)

− Tiene sentido clínico − Los fenotipos son clínicamente relevantes − Los fenotipos son fácilmente detectables − Aporta una visión más completa no limitada por el número de variables

Inconvenientes

− Rápida y con un número limitado de variables − Las posibilidades terapéuticas para cada tipo de paciente son amplias − No disponemos de ensayos sobre la relación tipo de paciente y tratamiento − Múltiples variables para definir cada eje − El concepto de agudización se limita a un año − Relación pronóstica no uniforme

− No simple y requiere tiempo − Las posibilidades terapéuticas para cada tipo de paciente son amplias − No disponemos de ensayos sobre la relación fenotipo/gravedad y tratamiento − No son mutuamente excluyentes ni colectivamente exhaustivos − Algunos fenotipos necesitan re-definir sus criterios diagnósticos − Se debería comenzar por el fenotipo mixto.

fáciles de medir. Sin embargo, este esquema no está exento de controversias. Sin ánimo de ser exhaustivo, algunas de las limitaciones son (Tabla 2): a) considerar un número limitado y relativamente pequeño de variables; b) como consecuencia, las posibilidades terapéuticas para cada tipo de paciente son amplias, debido a que la enfermedad es más compleja de lo que se puede detectar con tres variables, con lo que la personalización del tratamiento es limitada; c) utiliza más de una variable para definir dos de sus ejes, lo que indudablemente trae consigo que exista discrepancia entre ambas medidas53; d) el eje Y está definido por dos variables distintas, como consecuencia el paciente puede estar en la parte superior de la tabla por dos motivos distintos (sin embargo, el empeoramiento de la función pulmonar y las agudizaciones son problemas de salud relacionados con la enfermedad pero con consecuencias clínicas distintas)54; e) el concepto de exacerbador frecuente se limita al año previo, sin embargo sabemos que el agudizador frecuente fue definido de manera importante en la cohorte ECLIPSE que tiene 3 años

de seguimiento55; f) realmente, no disponemos de ensayos clínicos que confirmen que un determinado tipo de paciente responda mejor a un determinado tratamiento; g) finalmente, la relación de los tipos definidos con el pronóstico de la enfermedad no es uniforme, habiéndose descrito el tipo B como peor pronóstico que el C. No obstante, es importante recordar que el estadiaje en tipos GOLD no se concibieron como herramienta pronóstica. Fenotipos clínicos La EPOC es un ejemplo claro de predisposición genética e interacción con el medio ambiente, lo que constituye un fenotipo determinado. Además, la evaluación de la diferente expresión clínica de la enfermedad también se ha definido por los denominados fenotipos clínicos. En concreto, GesEPOC reconoce cuatro fenotipos clínicos: no agudizador, mixto con asma, agudizador con enfisema y agudizador con bronquitis crónica. Además, para cada fenotipo, GesEPOC propone una evaluación de la gravedad basada en el índice BODE BODEx

J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

Mixto asma/EPOC

Otros fenotipos 1 broncodilatador de acción prolongada (DBAP)

FEV1

BDAP+CI

Síntomas

Doble terapia broncodilatadora

para un primer nivel asistencial. La principal ventaja (Tabla 2) de este método es que permite a los médicos reconocer fácilmente los tipos de pacientes, que son clínicamente diferentes de los demás, para los que una estrategia de tratamiento específico ha demostrado su eficacia. Además, un enfoque basado en la expresión de genes modulados por factores ambientales parece ser el enfoque correcto desde un punto de vista científico. Sin embargo, también hay que considerar varias limitaciones de las directrices GesEPOC: a) a pesar de estar enfocada a buscar el tipo de paciente, las opciones terapéuticas para cada tipo de paciente y el nivel de gravedad son variadas, por lo que esta aproximación también tiene variabilidad en las recomendaciones; b) para recoger todas las posibilidades clínicas, los fenotipos deben ser mutuamente excluyentes y colectivamente exhaustivos; sin embargo, este no es el caso. De hecho, GesEPOC reconoce que hay otros fenotipos no considerados en el documento10; c) algunos fenotipos necesitan una revisión de sus criterios diagnósticos, como son el mixto y el concepto de agudizador frecuente; d) la aproximación sistemática inicia detectando el fenotipo agudizador, pero tendría más sentido comenzar detectando el fenotipo mixto (Fig. 3). Caracterización de la gravedad Función pulmonar Además de establecer el diagnóstico de EPOC, el proceso diagnóstico debe incluir una valoración de la gravedad. Hasta el año 2010 la

Exacerbaciones

BDAP+CI

F i g u ra 3 . N u e v a propuesta de aproximación sistemática al tratamiento de los fenotipos GesEPOC.

manera universalmente aceptada era mediante la evaluación del grado de obstrucción bronquial en la espirometría post-broncodilatación. Sobre esta evaluación de la gravedad funcional se han realizado diversas propuestas en las últimas décadas. Actualmente, la más aceptada es la recogida en GOLD y en GesEPOC que define afectación funcional leve (FEV1 ≥ 80%), moderada (FEV1 < 80 y ≥ 50%), grave (FEV1 < 50 y ≥ 30%) y muy grave (FEV1 < 30%). Sin embargo, otras guías recomiendan otros puntos de corte. Interesantemente, estos puntos de corte son arbitrarios, decididos en base a consenso de expertos. Recientemente, sin embargo, se ha publicado un trabajo que establece estos puntos de corte en base a datos clínicos con la mejor capacidad de predicción de mortalidad a los 5 años. Este trabajo establece los puntos de corte en ≥ 70%, 56-69%, 36-55%, y ≤ 35%. Estos puntos de corte predicen mortalidad a los 5 años mejor que los puntos de corte actuales y mejor que los puntos de corte para el cuestionario de disnea MRC o el índice BODE56. Otros parámetros funcionales también podrían usarse para evaluar el nivel de gravedad, como por ejemplo medidas de la hiperinsuflación, con relevancia pronóstica57. Síntomas y escalas Con la aparición de las nuevas normativas basadas en más de una variable, la utilización de cuestionarios de síntomas aislados o de conjunto de los mismos ha cobrado una mayor importancia en la evaluación de la gravedad de la EPOC. El análisis exhaustivo de los cuestionarios disponibles cae fuera de los objetivos de este capítulo

EPOC: Aspectos epidemiológicos, diagnóstico y clasificación

y existen revisiones sobre el tema58. Probablemente los dos más usados con la escala de disnea modificada de la Medical Research Council (mMRC) y el cuestionario COPD Assessment Test (CAT). Sobre ambos existe una literatura extensa, pero es importante poner de manifiesto algunas controversias sobre el CAT, que puede usarse para identificar tipos de pacientes, como propone GOLD1, o más bien para modular el tratamiento dentro de un tipo de paciente concreto59, como propone GesEPOC10. Índices multidimensionales Desde la aparición del primer índice multidimensional de relevancia clínica en la EPOC, el índice BODE60, se ha producido una explosión de propuestas de valoración multidimensional en la EPOC. Los índices multidimensionales han supuesto una nueva forma de evaluar diversos aspectos clínicos relevantes en una sola medición y su uso se ha incorporado a la guía GesEPOC para evaluar la gravedad de cada caso. En la Tabla 3 se resumen estos índices, sus variables y sus cambiantes umbrales. Al incluir un número de variables con importancia pronóstica, se espera que conserven la capacidad de pronóstico de las variables individuales cuando se combinan. En el análisis combinado del estudio COCOMICS61, se demostró que el índice BODE y el índice ADO fueron los mejores predictores de mortalidad a largo plazo después de 6 meses. Sin embargo, ninguno de los índices predijo así la mortalidad a corto plazo. A pesar de esta evidencia disponible sobre la importancia pronóstica de su valor puntual y sus cambios en el tiempo, actualmente ninguno de los índices ha sido evaluado por su capacidad para seleccionar un tratamiento en particular para un paciente concreto y se necesitan ensayos clínicos que profundicen en esta relación. Hasta el año 2012, la única cuestión práctica en su aplicación era la selección de candidatos para el trasplante de pulmón62. Sin embargo, la guía GesEPOC los ha incorporado para la selección del tratamiento según el nivel de gravedad indicado por estos índices10.

Conclusiones La EPOC y el tabaco siguen siendo dos enfermedades plenamente vigentes, y el tabaco es el factor causal principal de EPOC. La alta prevalencia de EPOC, que es una “enfermedad prevenible”, su grado de infradiagnóstico e infratratamiento, la morbilidad, comorbilidades, discapacidad y mortalidad asociadas a esta patología, así como el alto consumo de recursos que genera, tanto en términos de costes directos como indirectos e intangibles, requiere de una acción conjunta de los profesionales asistenciales, investigadores médicos, autoridades sanitarias y responsables políticos. Bibliografía 1. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380: 2163-96. 2. Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L, Duran-Tauleria E, Sanchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009; 64: 863-8. 3. Ancochea J, Miravitlles M, García-Río F, Muñoz L, Sánchez G, Sobradillo V, et al. Underdiagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in women: quantification of the problem, determinants and proposed actions. Arch Bronconeumol. 2013; 49: 223-9. 4. Instituto Nacional de Estadística. INE. Notas de Prensa. Defunciones según la causa de muerte en el año 2001. Disponible en: http://www.ine. es/prensa/np313.pdf 5. Instituto Nacional de Estadística. INE. Diario de Salud 2003-2004. Disponible en URL: http:// www.ine.es/prodyser/pubweb/espcif/salu0304.pdf 6. Ministerio de Salud y Política Social. Encuesta Nacional de Salud. Madrid: Ministerio de Sanidad y Política Social; 2009. Disponible en: http://www.msc.es/estadEstudios/estadisticas/ encuestaNacional/home.htm

0 (ninguna); 1 (1-2); 2 (>2)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

0 (ninguna); 1 (1-2); 2 (3+)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

1 (≥65%); 2 (50-64%); 3 (36-49%); 4 (≤35%)

CODEX

3 (Hospitalizado últimos 5 años); 5 (Intubado últimos 5 años); 5 (Oxigenoterapia)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

COPDSS

0 (< 55); 7 (55-64); 14 ( 65-74); 20 ( ≥ 75)

0 (no); 20 (sí)

24 (<30%); 15 (3049%); 7 (50-59%) 0 (≥60%)

0 (≥20); 11 (<20)

CPI

18 >64); 13 (47-64); 7 (30-47); 0 (≥30)

0 (ninguna); 1 (1-2); 2 (>2)

0 (≥350); 1 (250-349); 2 (150-249); 3 (≤149)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

0 (≥65%); 1 (50-64%); 2 (36-49%); 3 (≤35%)

0 (>21); 1 (≤21)

BODEx

Calidad vida (SGRQ)

0 (>70% pred); 1 (60-69%pred); 2 (40-59%pred); 3 (<40% pred)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

0 (≥65%); 1 (50-64%); 2 (36-49%); 3 (≤35%)

0 (>21); 1 (≤21)

e-BODE

0 (no); 7 (sí)

0 (≥350); 1 (250-349); 2 (150-249); 3 (≤149)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

0 (≥65%); 1 (50-64%); 2 (36-49%); 3 (≤35%)

0 (>21); 1 (≤21)

0 (≥65%); 1 (50-64%); 2 (36-49%); 3 (≤35%)

mBODE

BODE

Historia ECV

Edad

Exacerbaciones graves

VO2

0 (40-49); 1 (50-59); 2 (60-69); 3 (70-79); 4 (80-89); 5 (≥90)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

Disnea (mMRC)

Ejercicio (6-minutos)

0 (≥65%); 1 (≥3664%); 2 (≤35%)

ADO

Obstrucción (% pred FEV1)

Variable IMC

Tabla 3. Índices multicomponente en EPOC: sus variables y sus umbrales de puntuación.

0 (ninguna); 1 (1-2); 2 (>2)

1 (intolerancia al movimiento)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

0 (≥65%); 1 (50-64%); 2 (36-49%); 3 (≤35%)

0 (>21); 1 (≤21)

DOREMI BOX HADO

PILE

0 ( 0 o 1); 1 (2-3); 2 (>3)

0 (0-1); 1 (2); 2 (3); 3 (4)

3 (1); 2 (2); 1 (3); 0 (4-5)

0 (≥80%); 1 (50-79%); 2 (30-49%); 3 (<30%)

SAFE

0 (≤30); 1 ( 31-49); 2 (50-64); 3 (≥65)

Fuerza 0 (≥400); extensora 1 (300-399); de la rodilla 2 (200-299); en Nm/E, 3 (≤199) según sexo

0 (≥50%); 3 (≥65%); 0 (≥80%); 1 (30-49%); 2 (50-64%); 1 (50-79%); 2 (<30%) 1 (36-49%); 2 (30-49%); 0 (≤35%)

DOSE

TARDIS

.../...

0 (no); 3 (sí)

0 (<60); 1 (60-69); 2 (70-79); 3 (≥80)

0 (no); 3 (sí)

0 (1); 2 (2); 3 (3); 4 (4-5)

0 (≥50%); 1 (30-49%); 2 (<30%)

1 (≤18,5); 0 (18,5-25) -1 (>25)

48 J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

0-12

0-9

0-10

0-35

0-100

0 (hombre); 1 (mujer)

CPI

1 (actual)

DOREMI BOX

1 (fumador); 0 (no)

DOSE

HADO

3-10

0-8

0-12

PILE

1-10

0-10

Múltiple (hasta 10 puntos)

1 (alguna vez); 3 (largo plazo); 1 (últimas dos semanas)

COPDSS

PUNTUACIÓN rango

Charlson 1 (0-4) 2 (5-7) 3 (8+)

CODEX

IL-6 0 (0,45-1,39) 1 (1,40-1,85) 2 (1,86-2,41) 3 (2,42-3,77) 4 (3,7813,25)

0-10

BODEx

Biomarcadores

Comorbilidades

Oxigenoterapia Otras medicaciones Vacunación gripe Fumar

OCS

0-10

e-BODE

3 (muy buena); 2 (buena); 1 (regular); 0 (mala)

mBODE

Estado de salud autoevaluado

BODE

3 (3); 2 (2); 1 (1); 0 (0)

ADO

Actividad física

Variable Sexo

Tabla 3. (Continuación) Índices multicomponente en EPOC: sus variables y sus umbrales de puntuación.

0-9

SAFE

0-15

1 (no); 0 (sí)

TARDIS

EPOC: Aspectos epidemiológicos, diagnóstico y clasificación

J.B. Soriano Ortiz, J.L. López Campos

7. Encuesta Europea de Salud en España. Avance de resultados del segundo y tercer trimestre de 2009. Disponible en: http: //www.ine.es/prensa/ np582.pdf 8. Ministerio de Sanidad y Consumo. Encuesta Nacional de Salud de España. Enero 2007. Disponible en: www.msc.es/estadEstudios/estadisticas/encuestaNacional/home.htm 9. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 347-65. 10. Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish guideline for COPD (GesEPOC). Update 2014. Arch Bronconeumol. 2014; 50(Suppl 1): 1-16. 11. Lokke A, Lange P, Scharling H, Fabricius P, Vestbo J. Developing COPD: a 25 year follow up study of the general population. Thorax. 2006; 61: 935-9. 12. Lundbäck B, Lindberg A, Lindström M, Rönmark E, Jonsson AC, Jönsson E, et al; for the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Not 15 but 50% of smokers develop COPD?--Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med. 2003; 97: 115-22. 13. Miravitlles M, Soriano JB, Garcia-Rio F, Munoz L, Duran-Tauleria E, Sanchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009; 64: 863-8. 14. Marcos PJ, Huerta A, Marquez-Martin E. 2014 GesEPOC and Systemic Steroids in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Exacerbation: An Update. Arch Bronconeumol. 2015; 51: 360. 15. Morera J, Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease: disease or Zugzwang’s syndrome?. Med Clin (Barc). 2008; 130: 655-6. 16. Jimenez-Ruiz CA, Sobradillo V, Gabriel R, Viejo JL, Masa JF, Miravitlles M, et al. Respiratory symptoms and diagnosis of COPD in smokers of various types to tobacco. Results from the IBERPOC study. Arch Bronconeumol. 2002; 38: 530-5. 17. Hagstad S, Bjerg A, Ekerljung L, Backman H, Lindberg A, Ronmark E, et al. Passive smoking exposure is associated with increased risk of COPD in never smokers. Chest. 2014; 145: 1298-304.

18. Koeverden I, Blanc PD, Bowler RP, Arjomandi M. Secondhand Tobacco Smoke and COPD Risk in Smokers: A COPDGene Study Cohort Subgroup Analysis. COPD. 2015; 12: 182-9. 19. Putcha N, Barr RG, Han MK, Woodruff PG, Bleecker ER, Kanner RE, et al. Understanding the impact of second-hand smoke exposure on clinical outcomes in participants with COPD in the SPIROMICS cohort. Thorax. 2016. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207487. [En prensa] 20. Kalkhoran S, Glantz SA. Modeling the health effects of expanding e-cigarette sales in the United States and United Kingdom: A Monte Carlo analysis. JAMA Intern Med. 2015; 175: 167180. 21. Kalkhoran S, Glantz SA. E-cigarettes and smoking cessation in real-world and clinical settings: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2016; 4: 116-28. 22. Saitta D, Ferro GA, Polosa R. Achieving appropriate regulations for electronic cigarettes. Ther Adv Chronic Dis. 2014; 5: 50-61. 23. Jiménez Ruiz CA, Solano Reina S, de Granda Orive JI, et al. Declaración oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, SEPAR sobre la eficacia, seguridad y regulación de los cigarrillos electrónicos. Prev Tab. 2013; 15: 170-1. 24. Sigsgaard T, Forsberg B, Annesi-Maesano I, Blomberg A, Bolling A, Boman C, et al. Health impacts of anthropogenic biomass burning in the developed world. Eur Respir J. 2015; 46: 1577-88. 25. Assad NA, Kapoor V, Sood A. Biomass smoke exposure and chronic lung disease. Curr Opin Pulm Med. 2016; 22: 150-7. 26. Tan WC, Sin DD, Bourbeau J, Hernandez P, Chapman KR, Cowie R, et al. Characteristics of COPD in never-smokers and ever-smokers in the general population: results from the CanCOLD study. Thorax. 2015; 70: 822-9. 27. Behera D, Jindal SK. Respiratory symptoms in Indian women using domestic cooking fuels. Chest. 1991; 100: 385-8. 28. Mahesh PA, Jayaraj BS, Prabhakar AK, Chaya SK, Vijaysimha R. Identification of a threshold for biomass exposure index for chronic bronchitis in rural women of Mysore district, Karnataka, India. Indian J Med Res. 2013; 137: 87-94. 29. Ramirez-Venegas A, Sansores RH, Quintana-Carrillo RH, Velazquez-Uncal M, Hernandez-Zenteno RJ, Sanchez-Romero C, et al. FEV1 decline

EPOC: Aspectos epidemiolรณgicos, diagnรณstico y clasificaciรณn

in patients with chronic obstructive pulmonary disease associated with biomass exposure. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 996-1002. 30. Assad NA, Balmes J, Mehta S, Cheema U, Sood A. Chronic obstructive pulmonary disease secondary to household air pollution. Semin Respir Crit Care Med. 2015; 36: 408-21. 31. Solleiro-Villavicencio H, Quintana-Carrillo R, Falfan-Valencia R, Vargas-Rojas MI. Chronic obstructive pulmonary disease induced by exposure to biomass smoke is associated with a Th2 cytokine production profile. Clin Immunol. 2015; 161: 150-5. 32. Ryu JY, Sunwoo YE, Lee SY, Lee CK, Kim JH, Lee JT, et al. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and vapors, gases, dusts, or fumes (VGDF): A meta-analysis. COPD. 2015; 12: 374-80. 33. Bang KM, Syamlal G, Mazurek JM, Wassell JT. Chronic obstructive pulmonary disease prevalence among nonsmokers by occupation in the United States. J Occup Environ Med. 2013; 55: 1021-6. 34. Caillaud D, Lemoigne F, Carre P, Escamilla R, Chanez P, Burgel PR, et al. Association between occupational exposure and the clinical characteristics of COPD. BMC Public Health. 2012; 12: 302. 35. Szram J, Schofield SJ, Cosgrove MP, Cullinan P. Welding, longitudinal lung function decline and chronic respiratory symptoms: a systematic review of cohort studies. Eur Respir J. 2013; 42: 1186-93. 36. Kuschner WG, Hegde S, Agrawal M. Occupational history quality in patients with newly documented, clinician-diagnosed chronic bronchitis. Chest. 2009; 135: 378-83. 37. Baur X, Bakehe P, Vellguth H. Bronchial asthma and COPD due to irritants in the workplace - an evidence-based approach. J Occup Med Toxicol. 2012; 7: 19. 38. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005; 26: 319-38. 39. Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ, Baur X, Hall GL, Culver BH, et al. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3-95-yr age range: the global lung function 2012 equations. Eur Respir J. 2012; 40: 1324-43. 40. Vollmer WM, Gislason T, Burney P, Enright PL, Gulsvik A, Kocabas A, et al. Comparison of spirometry criteria for the diagnosis of COPD:

results from the BOLD study. Eur Respir J. 2009; 34: 588-97. 41. Gupta RP, Perez-Padilla R, Marks G, Vollmer W, Menezes A, Burney P. Summarising published results from spirometric surveys of COPD: the problem of inconsistent definitions. Int J Tuberc Lung Dis. 2014; 18: 998-1003. 42. Kato B, Gulsvik A, Vollmer W, Janson C, Studnika M, Buist S, et al. Can spirometric norms be set using pre- or post- bronchodilator test results in older people? Respir Res. 2012; 13: 102. 43. Chen CZ, Ou CY, Wang WL, Lee CH, Lin CC, Chang HY, et al. Using post-bronchodilator FEV(1) is better than pre-bronchodilator FEV(1) in evaluation of COPD severity. COPD. 2012; 9: 276-80. 44. Tashkin DP, Wang HJ, Halpin D, Kleerup EC, Connett J, Li N, et al. Comparison of the variability of the annual rates of change in FEV(1) determined from serial measurements of the pre- versus post-bronchodilator FEV(1) over 5 years in mild to moderate COPD: results of the lung health study. Respir Res. 2012; 13: 70. 45. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005; 26: 948-68. 46. Papi A, Romagnoli M, Baraldo S, Braccioni F, Guzzinati I, Saetta M, et al. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1773-7. 47. Hanania NA, Darken P, Horstman D, Reisner C, Lee B, Davis S, et al. The efficacy and safety of fluticasone propionate (250 microg)/salmeterol (50 microg) combined in the Diskus inhaler for the treatment of COPD. Chest. 2003; 124: 834-43. 48. Calverley PM, Albert P, Walker PP. Bronchodilator reversibility in chronic obstructive pulmonary disease: use and limitations. Lancet Respir Med. 2013; 1: 564-73. 49. Tashkin DP, Li N, Kleerup EC, Halpin D, Celli B, Decramer M, et al. Acute bronchodilator responses decline progressively over 4 years in patients with moderate to very severe COPD. Respir Res. 2014; 15: 102. 50. Lopez-Campos JL. Treatment strategies in chronic obstructive pulmonary disease: a proposal for standardization. Arch Bronconeumol. 2010; 46: 617-20.

J.B. Soriano Ortiz, J.L. LĂłpez Campos

51. Rodriguez-Roisin R, Agusti A. The GOLD initiative 2011: a change of paradigm? Arch Bronconeumol. 2012; 48: 286-9. 52. Vestbo J, Hurd SS, Rodriguez-Roisin R. The 2011 revision of the global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD (GOLD)--why and what? Clin Respir J. 2012; 6: 208-14. 53. Jones PW, Adamek L, Nadeau G, Banik N. Comparisons of health status scores with MRC grades in COPD: implications for the GOLD 2011 classification. Eur Respir J. 2013; 42: 64754. 54. Soriano JB, Lamprecht B, RamĂrez AS, Martinez-Camblor P, Kaiser B, Alfageme I, et al. Mortality prediction in chronic obstructive pulmonary disease comparing the GOLD 2007 and 2011 staging systems: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Respir Med. 2015; 3: 443-450. 55. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Mullerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010; 363: 1128-38. 56. Almagro P, Martinez-Camblor P, Soriano JB, Marin JM, Alfageme I, Casanova C, et al. Finding the best thresholds of FEV1 and dyspnea to predict 5-year survival in COPD patients: the COCOMICS study. PLoS One. 2014; 9: e89866. 57. Casanova C, Cote C, de Torres JP, Aguirre-Jaime A, Marin JM, Pinto-Plata V, et al. Inspiratory-

to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 591-7. 58. Lopez-Campos JL, Calero C, Lopez-Ramirez C, Asensio-Cruz MI, Marquez-Martin E, OrtegaRuiz F. Patient-reported outcomes and considerations in the management of COPD: focus on aclidinium. Patient Prefer Adherence. 2015; 9: 95-104. 59. Lopez-Campos JL, Fernandez-Villar A, CaleroAcuna C, Represas-Represas C, Lopez-Ramirez C, Fernandez VL, et al. Evaluation of the COPD Assessment Test and GOLD patient types: a cross-sectional analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015; 10: 975-84. 60. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, et al. The bodymass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004; 350: 1005-12. 61. Marin JM, Alfageme I, Almagro P, Casanova C, Esteban C, Soler-Cataluna JJ, et al. Multicomponent indices to predict survival in COPD: The COllaborative COhorts to assess multicomponent indices of COPD in SpainCOCOMICS study. Eur Respir J. 2012. 62. Roman A, Ussetti P, Sole A, Zurbano F, Borro JM, Vaquero JM, et al. Guidelines for the selection of lung transplantation candidates. Arch Bronconeumol. 2011; 47: 303-9.

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón

J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

Introducción La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad de origen pulmonar, pero con numerosas manifestaciones sistémicas. La enfermedad cardiovascular y el cáncer de pulmón son la principal causa de muerte, especialmente en los pacientes con grado de obstrucción bronquial leve a moderado. El presente artículo revisa la evidencia existente que relaciona estas dos importantes comorbilidades con la EPOC, los factores de riesgo comunes y, por último, las estrategias que permitirían su detección precoz con un potencial impacto en la supervivencia de estos pacientes. Enfermedad cardiovascular y EPOC Introducción La EPOC y la enfermedad cardiovascular (CV) se encuentran entre las principales causas de muerte en el mundo1. La EPOC incluye procesos patológicos en 3 compartimientos diferentes: la pequeña vía aérea (bronquiolitis), el parénquima pulmonar (enfisema) y el árbol vascular pulmonar (hipertensión). Además de su origen pulmonar, la EPOC tiene consecuencias más allá del aparato

respiratorio2, entre las que se incluye el aumento del riesgo CV3. En el presente apartado repasaremos la evidencia conocida, los factores de riesgo CV en los pacientes con EPOC y las potenciales herramientas diagnósticas con las que contamos para su detección precoz en la etapa asintomática. Evidencia conocida Existen numerosas evidencias en la literatura que demuestran la estrecha relación existente entre la EPOC y la enfermedad CV4,5. Curkendall y cols.6 demostraron, en un estudio epidemiológico con tres años de seguimiento, que los pacientes con EPOC tenían un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (IC) [riesgo relativo (RR) 4,09], arritmia (RR 2,81) o infarto agudo de miocardio (IAM) (RR 1,51), y entre dos a cuatro veces más probabilidades de morir por un evento CV que aquellos individuos sin EPOC. Berger y cols.5 demostraron, en una población de 4.284 pacientes con enfermedad coronaria, que quienes padecían EPOC tenían una tasa de mortalidad a tres años que duplicaba a la de aquellos que no tenían EPOC (21% vs 9%). Además, los pacientes con EPOC tienen un mayor riesgo de desarrollar morbilidad y hospitalizaciones asociadas a la enfermedad CV. Así lo demostraron Sidney y cols.7, que observaron que pacientes con EPOC tenían un mayor riesgo de hospitalización y de sufrir un evento CV en comparación con sujetos control emparejados por edad y sexo (RR 2,09; 53

J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

95% IC 1,99-2,20). Estos resultados fueron similares a los obtenidos por Huiart y cols.8, que encontraron también un mayor riesgo de morbilidad (RR 1,9) y mortalidad (RR 2,0) CV en pacientes con EPOC. Existen numerosos estudios de diverso diseño y objetivo realizados en poblaciones con EPOC (Lung Health Study9, TORCH10, UPLIFT11, BODE12, CHAIN13) que demuestran que la enfermedad CV es de las principales causas de muerte de los pacientes con EPOC, sobre todo en aquellos con menor grado de obstrucción bronquial. Más allá de los factores de riesgo clásicos, como el hábito tabáquico, la inactividad física, el bajo nivel socioeconómico, la presencia de comorbilidades como diabetes, hipertensión o dislipemia, se propone que la presencia de una inflamación sistémica de bajo grado podría explicar por qué los pacientes con EPOC tienen un mayor riesgo CV14. Por otro lado, estudios poblacionales a gran escala han demostrado que el porcentaje del volumen espirado en el 1er segundo (VEMS%) está asociado al riesgo CV de manera independiente de otros factores de riesgo CV reconocidos. Hole y cols.15 estudiaron 15.411 sujetos, de entre 44 y 64 años, durante al menos 15 años y, luego de clasificar la cohorte en quintiles según el VEMS, encontraron que los pacientes en el quintil superior (peor función pulmonar) tenían un mayor riesgo de muerte CV (RR 1,56) que los del quintil inferior (mejor función pulmonar). Esta asociación fue encontrada incluso en los no fumadores, confirmando la importancia del VEMS con factor de riesgo CV. Factores de riesgo cardiovascular en paciente con EPOC No modificables La edad es uno de los factores que mejor predice el riesgo CV16. Está asociada al incremento de comorbilidades que puede influir en el aumento del riesgo CV, como la hipertensión, diabetes y dislipemia, especialmente en

los pacientes con EPOC que usualmente son mayores de 50 años16. El sexo masculino es otro de los factores de riesgo CV tradicionales17. La EPOC es una enfermedad usualmente asociada al sexo masculino aunque, como consecuencia del aumento del consumo de tabaco en las mujeres en los últimos 40 años, la prevalencia de la enfermedad en este género va en aumento. La historia familiar de enfermedad CV en edades tempranas (hombres menores de 55 años y en mujeres menores de 65 años) es un factor de riesgo CV18 que usualmente se incluye en diferentes modelos predictivos de riesgo CV. La raza es otro factor de riesgo CV especialmente en asiáticos del sur y en la población de raza negra19. Lamentablemente no hay información específica para poblaciones con EPOC del potencial impacto de la historia familiar o de la raza sobre el riesgo CV. Modificables La hipertensión arterial está asociada a las enfermedades CV20. Como se ha mencionado anteriormente, en el trabajo de Divo y cols. se confirma que la hipertensión arterial es una de las comorbilidades más prevalentes y asociadas al riesgo de muerte en los pacientes con EPOC y que su prevalencia es mayor a la de un grupo de fumadores sin EPOC21. Los niveles elevados de colesterol y triglicéridos en sangre periférica constituyen más del 50% del riesgo CV de cada individuo22. Numerosos estudios demuestran que la prevalencia de dislipemia es mayor en los pacientes con EPOC21. La DM es considerada un factor de riesgo mayor para enfermedad CV23. Los datos procedentes del estudio ARIC23, con un seguimiento de 13.790 sujetos afroamericanos y de raza blanca de 45 a 64 años, confirmaron el elevado riesgo CV asociado a la DM. Los pacientes con EPOC tienen una mayor prevalencia de DM21, hecho que algunos investigadores proponen puede ser ocasionado por la inflamación sistémica de bajo grado que algunos de ellos presentan14.

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón

El tabaquismo activo es otro de los principales factores de riesgo CV modificables, y es el responsable de aproximadamente el 50% de las muertes evitables24. El riesgo de IAM es mayor y el de muerte súbita aumenta más de diez veces en varones y más de cinco en mujeres que fuman activamente24. Estudios longitudinales de seguimiento de pacientes con EPOC demuestran que hay un 25-30% de ellos que no pueden abandonar el hábito tabáquico, lo que eleva el riesgo de padecer un evento CV12,13. El abandono del hábito tabáquico debe ser una de las prioridades del tratamiento de estos pacientes. Estudios realizados en países occidentales han mostrado una relación directa entre la obesidad y la mortalidad CV24. Un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2, o un perímetro abdominal a nivel de la cintura ≥ 102 cm en el varón y ≥ 88 cm en la mujer25 se consideran como factor de riesgo CV. La obesidad central es uno de los factores utilizados en la definición del síndrome metabólico, que ha sido definido como la asociación de obesidad abdominal, triglicéridos elevados, HDL-colesterol bajo, hipertensión arterial e hiperglucemia en ayunas. La prevalencia de un IMC ≥ 30 kg/m2 y especialmente del síndrome metabólico es alta en pacientes con EPOC26, elevando el riesgo CV de los mismos. La inactividad física, otra de las características típicas de la EPOC27, es uno de los más importantes factores de riesgo modificables. Programas de ejercicio aeróbico domiciliario han demostrado disminuir la mortalidad global de estos pacientes28. Lamentablemente no contamos con información sobre el impacto específico del ejercicio aérobico sobre la mortalidad CV en pacientes con EPOC. Detección precoz de la enfermedad CV asintomática en pacientes con EPOC Ecografía carotídea El ultrasonido (en modo B) se utiliza para medir el grosor de la capa íntima y media de la arteria carótida (GIMC). La medición se puede realizar en varios segmentos extracraneales

de la arteria carótida (carótida común, en su bifurcación y en la carótida interna) o en el segmento distal de la arteria carótida común. Es un método reproducible, sencillo de obtener y de bajo coste. En la población general, el GIMC tiene un valor predictivo de eventos CV, principalmente para accidentes cerebrovasculares29. Iwamoto y cols.30 demostraron recientemente que los pacientes con EPOC tenían un GIMC mayor. Sin embargo, este marcador no invasivo aún no ha sido validado específicamente en pacientes con EPOC para predecir eventos CV. Rigidez arterial (RA) La rigidez de la pared arterial evaluada a través de la medición de la velocidad de onda del pulso carótida-femoral ha sido otro de los parámetros no invasivos propuestos para valorar el riesgo CV. Se ha demostrado que la RA predice eventos CV en la población general31. Zureik y cols.32 demostraron en hombres sin enfermedad CV, una relación indirecta entre la función pulmonar (medida por el VEMS) y la RA. En pacientes con EPOC se ha identificado que también existe una alteración de la función vasomotora33 cuantificada a través de la dilatación mediada por flujo (DMF). Esta es una medición que se realiza mediante ultrasonido (en modo B), evaluando la dilatación distal a una oclusión arterial (usualmente en la arteria braquial). Aunque la DMF predice eventos CV adversos de forma independiente en la población general34, esta no ha sido validada aún en la EPOC. Inflamación sistémica Un 25% de los pacientes con EPOC presentan una respuesta inflamatoria sistémica persistente que perdura incluso después del cese del hábito tabáquico35. La respuesta inflamatoria sistémica se caracteriza por la elevación en los niveles sanguíneos de la IL-6, la PCR, el fibrinógeno y la proteína surfactante D36. La inflamación aguda o crónica puede causar aterotrombosis aguda por la desestabilización de placas vulnerables y la inducción de un estado

J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

protrombótico. De esta forma, se ha observado que la inflamación sistémica se relaciona de manera independiente con el riesgo de desarrollar un evento CV. Entre ellos se encuentra la proteína C reactiva (PCR) que predice eventos CV incluso en pacientes con niveles de LDL-colesterol normales. En pacientes con EPOC en fase estable (sin exacerbaciones por 6 semanas), Gan y cols.37 observaron niveles altos de marcadores de inflamación: leucocitosis, PCR, IL-6 y fibrinógeno. Similares resultados obtuvieron Miller y cols.38 en la cohorte del estudio ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints). Además, se ha descrito que, tras una exacerbación, los pacientes con EPOC tienen una mayor susceptibilidad de tener un evento CV, presumiblemente debido a la existencia de inflamación sistémica persistente y un estado protrombótico39. Variabilidad de la frecuencia cardíaca Se ha descrito que la variabilidad de la frecuencia cardíaca es otro factor de riesgo CV en la población general. Tsuji y cols. observaron, en el estudio de la población de Framingham40, que la reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (un marcador indirecto de una regulación autonómica cardíaca anormal) predice la mortalidad CV en edad avanzada. En pacientes con EPOC se ha descrito41 una reducción en la variabilidad de la frecuencia cardíaca que podría contribuir al aumento de riesgo CV, aunque este marcador no invasivo no ha sido validado aún en estos pacientes. Calcio coronario Existe una relación directa entre la cantidad de calcio coronario (CC) y la severidad de la ateroesclerosis subyacente42. Además, el CC puede ser una herramienta útil para identificar a aquellos individuos asintomáticos con un mayor riesgo CV43. Un estudio reciente de la cohorte ECLIPSE 44 demostró que los pacientes con EPOC tienen más CC que aquellos fumadores control y se asociaba a una mortalidad

global mayor directamente asociado a la cantidad de CC medida en la TAC de baja dosis de radiación. Lamentablemente, en este estudio no se subclasificaron las causas de muerte y, por lo tanto, no contamos con datos específicos de predicción de riesgo CV mediante CC en pacientes con EPOC. Tejido graso del epicardio (TGE) El TGE puede ser cuantificado por diferentes métodos radiológicos no invasivos, como la ecocardiografía, la resonancia magnética y la tomografía axial computarizada (TAC). El MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA) confirmó que la determinación del volumen de TGE por medio de una TAC de tórax predice la incidencia de enfermedad coronaria independientemente de los factores de riesgo CV convencionales45. Un reciente estudio de Zagaceta y cols.46 demostró que los pacientes con EPOC tienen una mayor cantidad de TGE comparado con un grupo de fumadores sin EPOC de igual edad, sexo y cantidad de tabaco consumida. Todavía no se ha validado el valor pronóstico del TGE para eventos CV mayores en pacientes con EPOC. Valoración del riesgo cardiovascular mediante índices de riesgo: Framingham o SCORE Para valorar el riesgo CV los métodos cuantitativos expresan la probabilidad de presentar un evento CV en un determinado período de tiempo. Para su cálculo se emplean programas informáticos basados en ecuaciones de predicción de riesgo o tablas de riesgo CV que usualmente incluyen los factores de riesgo más potentes. Los índices de riesgo CV más utilizados son el índice de riesgo de Framingham47 y el índice de riesgo SCORE48. Lamentablemente, no existe evidencia en la literatura del valor predictor de estos índices específicamente en pacientes con EPOC. La Tabla 1 resume los métodos de cribado de enfermedad CV en etapa asintomática resaltando aquellos que han sido validados en EPOC.

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón

Tabla 1. Métodos de cribado de enfermedad CV en etapa asintomática. Aumentado en la EPOC Método diagnóstico

Sí

GIMC: grosor de la íntima media carotídea

Rigidez arterial

Inflamación sistémica (leucocitosis, PCR y fibrinógeno)

Variabilidad de la frecuencia cardíaca

Calcio coronario

TGE: tejido graso epicárdico

Índices de riesgo CV: Framingham y SCORE

Conclusiones Existe una alta prevalencia de enfermedad CV y eventos CV en pacientes con EPOC. Es la principal causa de muerte, sobre todo en los pacientes con menor grado de obstrucción bronquial. Existen numerosas herramientas para el diagnóstico en etapa asintomática pero desafortunadamente pocas han sido específicamente validadas en los pacientes con EPOC.

EPOC y Cáncer de Pulmón Introducción El cáncer de pulmón y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son dos enfermedades muy prevalentes que se encuentran ambas entre las causas más comunes de muerte49. Diversos estudios epidemiológicos han observado una fuerte asociación entre ambas enfermedades pero, aunque se han planteado diversas posibilidades, los mecanismos exactos de esta asociación no son conocidos50. Las dos enfermedades comparten el tabaquismo como agente etiológico fundamental, pero el hecho de que tan solo una minoría de pacientes desarrollan una de las dos enfermedades o ambas,

Validado en la EPOC Sí

X X X

sugiere que es probable que exista un componente genético de predisposición a cada una o a ambas enfermedades50. En general, cuando se habla de la EPOC se incluyen todos sus componentes, es decir, la enfermedad de la vía aérea y el enfisema. En estudios antiguos que observaron una asociación significativa entre la EPOC y el cáncer de pulmón, no se tuvieron en cuenta estos componentes por separado51. Estudios más recientes, con tecnología de imagen más avanzadas, sugieren que estos componentes de la EPOC podrían comportarse de forma diferente52,53. Asociación entre EPOC y cáncer de pulmón: evidencia La asociación entre EPOC y cáncer de pulmón fue descrita inicialmente en los años 80 al observarse en dos estudios independientes que el riesgo de cáncer de pulmón era cuatro veces mayor en individuos que tenían obstrucción al flujo aéreo51,54. Numerosos estudios posteriores han confirmado estos hallazgos53,55-57. El aumento de riesgo de cáncer asociado con la EPOC se mantiene después de ajustar para el consumo de cigarrillos. La relación entre el grado de obstrucción y el riesgo de cáncer no parece tan clara. Analizando datos de la cohorte

J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

observacional BODE (Body mass index, Airflow obstruction, Dyspnea, Exercice performance), nuestro grupo observó una mayor incidencia de cáncer de pulmón en pacientes con grados de obstrucción leve y moderado (HR: 3,05; 95% CI: 1,41-6,59, y HR: 2,06; 95% CI: 1,01-4,18, respectivamente)58. En otro estudio de nuestro grupo analizando la cohorte de Pamplona del programa de detección precoz de cáncer de pulmón del estudio I-ELCAP (International Early Lung Cancer Action Program, P-IELCAP), se observó que el 94% de los pacientes con EPOC que fueron diagnosticados con cáncer de pulmón tenían un grado de EPOC de 1 o 2 según la GOLD (Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)59. Estos resultados contrastan con los de otros estudios. En los estudios PLUSS (Pittsburgh Lung Screening Study) y NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), y en comparación con individuos con EPOC con obstrucción leve al flujo aéreo, el riesgo de cáncer de pulmón era 3 veces mayor en individuos con obstrucción moderada a severa53,60. Independientemente de estos resultados discordantes en cuanto al grado de obstrucción, un metaanálisis ha confirmado la asociación entre la obstrucción al flujo aéreo y el riesgo de cáncer de pulmón61. Clasificando a los individuos en quintiles según su función pulmonar, estos autores observaron que el quintil con el volumen espirado máximo en un segundo (VEMS) más bajo (VEMS < 70%) tenía un riesgo 2 (hombres) y 4 (mujeres) veces mayor de desarrollar un cáncer de pulmón que el quintil más alto (VEMS > 100%). En individuos con EPOC, una reducción del VEMS mínima (de tan solo un 10%) se asocia a un incremento en el riesgo de cáncer de pulmón62. Hasta ahora se ha presentado la evidencia existente que sugiere la asociación de la EPOC con el cáncer de pulmón, pero teniendo en cuenta solo un aspecto de ella, la limitación al flujo aéreo. No se ha tenido en cuenta en ninguno de estos estudios el componente de destrucción del parénquima, es decir, el enfisema pul-

monar. El aumento en el uso de la tomografía computarizada (TC) ha permitido a investigadores analizar el enfisema pulmonar como antes no podía hacerse. De-Torres y cols. analizaron de nuevo la cohorte P-IELCAP, compuesta por fumadores y exfumadores asintomáticos que participan en un estudio de detección precoz de cáncer de pulmón mediante TC de baja dosis de radiación (TCBD)56. En este análisis, observaron que las personas que tenían enfisema visible en la TCBD tenían un riesgo 3 veces mayor de desarrollar cáncer de pulmón, independientemente del historial de tabaquismo, la edad y el sexo. Incluso en personas sin evidencia de obstrucción al flujo aéreo, la presencia de enfisema aportaba 4 veces más riesgo de desarrollar cáncer de pulmón (RR 4,33; 95% CI: 1,04-18,16)56. Llama la atención que cuando en una regresión múltiple se incluye al enfisema y a la obstrucción al flujo aéreo, es decir EPOC, solo la primera se mantiene como factor predictivo independiente del riesgo de cáncer de pulmón. Wilson y cols. obtuvieron idénticos resultados en el estudio PLUSS en el que analizaron una cohorte similar de participantes en un programa de detección precoz de cáncer de pulmón53. La importancia del enfisema se ha podido observar también en no fumadores y en fumadores pasivos. En una población de casi 500.000 no fumadores seguidos durante 20 años, la mortalidad por cáncer de pulmón se asoció de forma significativa con el enfisema (HR 1,66; 95% CI; 1,06-2,59)63. El grupo IELCAP analizó el impacto del enfisema observado en una TCBD hecho como parte de un programa de cribado de cáncer de pulmón en la incidencia de cáncer de pulmón en fumadores, exfumadores y fumadores pasivos64. Llama la atención que la prevalencia de cáncer en fumadores y exfumadores con enfisema fue similar a la de fumadores pasivos que tenían enfisema (2,1% y 2,6%, respectivamente, p= 0,61). Entre fumadores pasivos, la presencia de enfisema aumentó el riesgo de cáncer de pulmón 6 veces en comparación con aquellos que no tenían enfisema64.

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón

Al igual que ocurría con la obstrucción de la vía aérea, la evidencia en relación con el impacto que tienen los diferentes grados de gravedad del enfisema sobre el riesgo de cáncer de pulmón no es consistente. En el estudio PLUSS, Wilson y cols. describen que el mayor riesgo de cáncer entre los individuos con enfisema lo tienen aquellos con enfisema leve, seguidos de los que tienen, respectivamente, enfisema moderado a severo y trazos de enfisema53. Li y cols. tampoco encontraron un aumento del riesgo de cáncer con mayor severidad de enfisema (OR 3,33; 95%CI 2,30-4,82, y OR 3,80; 95%CI 2,78-5,19, para enfisema ≥ 10% y ≥ 5%, respectivamente)65. Por el contrario, Zulueta y cols. sí observaron una tendencia a un aumento lineal entre gravedad de enfisema y mortalidad por cáncer de pulmón, pero la asociación entre ambas solo fue significativa en individuos con enfisema grave66. A diferencia de estos estudios, Maldonado y cols.57 y Kishi y cols.67 no encontraron ninguna asociación entre la presencia de enfisema radiológico y el riesgo de cáncer de pulmón. Una diferencia importante entre estos estudios y aquellos que sí observaron dicha asociación es la metodología en la detección y cuantificación del enfisema pulmonar. Estos autores utilizaron técnicas de cuantificación automática utilizando software informático especializado, mientras que en los estudios mencionados previamente, el enfisema se describe visualmente, es decir, es el radiólogo quien determina su presencia o no. En un metaanálisis reciente, se confirma que, a diferencia de los estudios en los que se utiliza la cuantificación automática, solo en los estudios en los que la detección de enfisema es visual es en los que se encuentra la asociación significativa entre este y el cáncer de pulmón68. Otra interacción interesante que ha sido estudiada es la del enfisema en la región de un tumor, sobre el comportamiento de este. Diversos estudios coinciden en que el cáncer de pulmón ocurre con mayor frecuencia en regiones del pulmón donde hay más enfisema. Un ejemplo es el estudio de Bishawi y cols., en el que ob-

servaron que los cánceres se desarrollan en las zonas con mayor grado de enfisema y que en la mayoría de los casos esto ocurre en el lóbulo superior derecho69. Hohberger y cols. observaron que el OR de tener un grado de enfisema más grave en la región en la que se encontraba el cáncer fue de 1,34 (95%CI 1,11-1,62), y que también ocurría con mayor frecuencia en el lóbulo superior derecho70. En un estudio más reciente, Kinsey y cols. determinaron la presencia de enfisema y cuantificaron su gravedad mediante análisis densitométrico con software propio (Airway Inspector Software) para valorar si el enfisema se asocia con tumores de mayor volumen71. La diferencia media en el tamaño de los tumores entre los cuartiles de enfisema más alto y más bajo fue del 21% (0,7 cm). Además, grados de enfisema mayores en la región del tumor se asociaron a un peor pronóstico (por cada aumento del índice de enfisema peritumoral del 10%, hubo un aumento del riesgo de muerte por cáncer de pulmón de un 30%). Cabe destacar que el mayor riesgo de cáncer de pulmón ocurre en personas que tienen tanto enfisema, como obstrucción de la vía aérea. DeTorres y cols. observaron que, en comparación con individuos con obstrucción al flujo aéreo o enfisema, la densidad de incidencia por 1.000 personas-año fue el doble en individuos con ambas56. Por último, también se ha descrito una asociación significativa entre riesgo de cáncer de pulmón y bronquitis crónica en estudios como el International Lung Cancer Consortium72 y el Proyecto SYNERGY (Consortium of International Lung Cancer Case-Control Studies)73. En el primero, que es un análisis de datos provenientes de 13 estudios, un diagnóstico de bronquitis crónica se asoció con un incremento del riesgo de cáncer de pulmón en un 47% (RR 1,47; 95%CI 1,29-1,68). Este riesgo fue algo superior en personas que hubiesen fumado (RR 1,63; 95%CI 1,40-1,89)72. En el segundo estudio, esta asociación solo se mantuvo en varones (OR 1,33; 95%CI 1,20-1,48 vs. OR 1,12; 95%CI 0,92-1,35 en mujeres)73.

J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

En resumen, la evidencia sugiere una asociación significativa entre el riesgo de tener cáncer de pulmón y EPOC, incluyendo los dos componentes de la enfermedad, la afectación bronquial (obstrucción al flujo aéreo y bronquitis crónica) y la destrucción del parénquima (enfisema). Enfisema y obstrucción de la vía aérea como criterios de selección para programas de cribado de cáncer de pulmón La publicación de los resultados del estudio NLST (National Lung Screening Trial), en el que se demuestra que el cribado de cáncer de pulmón mediante TCBD anual reduce la mortalidad por cáncer de pulmón de forma significativa (20% en este estudio), ha dado lugar a que numerosas Sociedades Médicas, incluida la USPSTF (United States Preventive Services Task Force), hayan emitido recomendaciones favorables a la implementación de programas de cribado de esta enfermedad74-80. Todas las guías y recomendaciones de estas Sociedades sugieren que el cribado debe limitarse a individuos que cumplan los criterios de inclusión utilizados en el estudio NLST, es decir, tener entre 55 y 74 años de edad, haber fumado un mínimo de 30 paquetes-año y, para los exfumadores, no haber dejado el hábito más de 15 años antes del reclutamiento81. No obstante, hay evidencias que sugieren que estos criterios de selección no son adecuados. En algunas series de cáncer de pulmón, menos del 50% de los cánceres hubieran sido diagnosticados en un programa con criterios de selección como los descritos82-85. Y en los últimos 30 años la tendencia ha sido que progresivamente una menor proporción de individuos diagnosticados de cáncer de pulmón reúnen los criterios del NLST85. Estos datos subrayan la necesidad de encontrar nuevos criterios que aumenten la sensibilidad del cribado. Teniendo en cuenta la fuerte asociación entre la EPOC y el enfisema con el riesgo de cáncer de pulmón, no sorprende que estén apareciendo recomendaciones para tenerlos en cuenta a la hora de seleccionar a personas de

riesgo. Por ejemplo, la Asociación Americana de Cirugía Torácica (AATS) y la red más importante de hospitales oncológicos norteamericanos, la NCCN (National Comprehensive Cancer Network), amplían la recomendación de cribado de la USPSTF para incluir a personas más jóvenes (50 años) y con menor historial de tabaquismo (20 paquetes-año), siempre y cuando tengan un factor de riesgo adicional como, por ejemplo, la EPOC75,76. En esta línea, nuestro grupo ha observado que el enfisema pulmonar radiológico puede ser un buen complemento de los criterios NLST84. Tanto nuestra cohorte de cribado (PILECAP) como la cohorte del estudio de cribado de Pittsburgh (PLUSS) se reclutaron con criterios de inclusión más flexibles que el NLST, es decir, se incluyeron individuos más jóvenes y con menor dosis acumulada de consumo de tabaco. En un estudio de colaboración de ambos grupos, observamos que tan solo el 36% de los participantes del estudio P-IELCAP y el 59% del estudio PLUSS cumplían con los criterios NLST. Si se hubieran limitado los criterios de inclusión de ambos estudios a los del NLST, se habrían diagnosticado un 39% (P-ILECAP) y un 20% (PLUSS) menos cánceres de pulmón en cada cohorte. Añadiendo el enfisema como criterio de inclusión para los cribados anuales de ambos estudios, habría resultado en que tan solo se habrían dejado de diagnosticar un 3% (P-IELCAP) y un 12% (NSLT) de los cánceres de cada cohorte. Además, esta estrategia habría resultado en una reducción muy significativa de los individuos que hay que cribar para diagnosticar un cáncer84. En el estudio de cribado de cáncer de pulmón COSMOS (Continuos Observation of Smoking Subjects) se desarrollaron diferentes modelos de riesgo de cáncer de pulmón, y uno de los factores más importantes resultó ser el enfisema pulmonar86. De forma similar, Kovalchik y cols. analizaron los resultados del estudio NLST y diseñaron un modelo de predicción de riesgo de cáncer de pulmón para determinar si los beneficios y daños inherentes a un programa de cribado varían con el riesgo de tener un

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón

Tabla 2. Lung Cancer Screening Score (LUCSS) para pacientes con EPOC. Variable

Puntuación

IMC < 25 kg/m2

Paquetes-año > 60

Edad > 60 años

Presencia de enfisema en TCBD

Total

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IMC: índice de masa corporal; TCBD: tomografía computarizada de baja dosis de radiación.

cáncer87. Observaron que el grupo en el que se prevenía el mayor número de cánceres de pulmón fue el de mayor riesgo. También en este modelo el enfisema pulmonar fue el factor con mayor peso en la predicción de riesgo de muerte por cáncer de pulmón (HR 1,56; 95%CI 1,202,04)87. Recientemente de-Torres y cols. han desarrollado un índice de riesgo de cáncer de pulmón específico para pacientes con EPOC llamado COPD-LUCSS (COPD Lung Cancer Screening Score)50. El índice se calcula a partir de la edad, el índice de masa corporal, el historial de tabaquismo expresado en paquetes-año y la presencia o no de enfisema en la TCBD (Tabla 2). Dependiendo del resultado de la suma de los diferentes parámetros, los pacientes se clasificaron en dos grupos: grupo de bajo riesgo (0 a 6 puntos) y grupo de alto riesgo (7 a 10 puntos). En comparación con el grupo de bajo riesgo, el riesgo de tener un diagnóstico de cáncer de pulmón fue 3 veces mayor en el grupo de alto riesgo (HR: 3,5; 95% CI 1,7-7,1)88. En un estudio posterior, y debido a que no todos los pacientes con EPOC tienen una tomografía computarizada hecha, los mismos autores han validado el mismo índice, pero sustituyendo el enfisema radiológico por la capacidad de difusión (DLCO) (Tabla 3). Con este nuevo índice (COPD-LUCSS-DLCO), los autores de nuevo clasificaron a los pacientes con EPOC en dos

Tabla 3. Lung Cancer Screening Score (LUCSS-DLCO) modificado para pacientes con EPOC. Variable IMC < 25 kg/m2 Paquetes-año > 60 Edad > 60 años

Puntuación 1,5 1 2,5

DLCO < 60%

Total

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IMC: índice de masa corporal; DLCO: capacidad de difusión pulmonar de monoxido de carbono.

grupos de riesgo, con un riesgo de cáncer de pulmón significativamente más elevado en el grupo con un índice de 3,5 a 8 puntos (HR 2,4; 95%CI 2,0-2,7)89. Estos resultados no deben interpretarse como que los individuos con EPOC con un índice LUCSS bajo son de bajo riesgo, ya que cabe recordar que tienen todavía más riesgo de desarrollar cáncer que los fumadores o exfumadores sin EPOC. Sin embargo, sí es posible que, entre los pacientes con EPOC, la diferencia de riesgo puede suponer en el futuro diferentes protocolos de cribado. Consideraciones clínicas Al plantear la posibilidad del cribado de cáncer de pulmón en pacientes con EPOC es necesario valorar su pronóstico vital para asegurarse de que los beneficios superan el riesgo de muerte aumentado que tienen debido a su enfermedad y a las comorbilidades asociadas90,91. Para valorar el impacto del cribado en pacientes con EPOC, de-Torres y cols. compararon la mortalidad por cáncer entre una cohorte de pacientes con EPOC leve y moderada que participaban en un programa de cribado de cáncer de pulmón y otra cohorte de pacientes con EPOC en el que no se hacía cribado. Los pacientes de ambos grupos fueron emparejados según grado de obstrucción al flujo aéreo, edad,

J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

sexo e índice de masa corporal92. La densidad de incidencia de mortalidad fue 30 veces menor en la cohorte a la que se le hizo cribado (0,08 frente a 2,48 muertes por 100 personas-año; p= 0,001). En el estudio de cribado de cáncer de pulmón DLCST (Danish Lung Cancer Screening Trial) no hubo diferencias en mortalidad por cáncer de pulmón entre el grupo de cribado con TCBD y el grupo control. Pero, en el subgrupo de individuos con EPOC que participaban en el estudio, los autores observaron una tendencia no significativa a la reducción relativa de la mortalidad por cáncer en aquellos que pertenecían al grupo de cribado93. En un análisis del estudio NLST, Young y cols. observaron que los cánceres de pulmón que desarrollaban los pacientes con EPOC eran más agresivos94. Además, observaron que, en el conjunto de pacientes con EPOC del grupo de cribado de dicho estudio, apenas se produjo el fenómeno de sobrediagnóstico de cáncer94. En cuanto a los tratamientos del cáncer de pulmón, hay evidencia de que los tratamientos quirúrgicos limitados (menos de una lobectomía), así como los tratamientos ablativos, como por ejemplo la radioterapia corporal estereotáctica, ofrecen buenos resultados a largo plazo en pacientes de edad avanzada y en pacientes con EPOC y/o enfisema95-104. El posible beneficio del cribado en pacientes con EPOC plantea la necesidad de cambiar las recomendaciones acerca del cribado de la EPOC mediante espirometría. En la actualidad, no se recomienda hacer cribado de la EPOC en individuos asintomáticos mediante espirometría porque no existen tratamientos eficaces para prevenir la progresión de la enfermedad. Pero, teniendo en cuenta que el cáncer de pulmón es una de las causas más importantes de muerte en pacientes con EPOC, que el cribado del cáncer mediante TCBD permite el diagnóstico en estadios tempranos de la enfermedad, cuando aún es curable, y que la EPOC es una enfermedad claramente infradiagnosticada, quizás sí sea recomendable hacer una espirometría en fumadores y exfumadores asintomáticos105.

Conclusiones La obstrucción al flujo aéreo y el enfisema son importantes factores de riesgo para desarrollar cáncer de pulmón, y existen datos que sugieren que el cribado del cáncer mediante TCBD puede ser beneficioso en pacientes con EPOC. Los índices COPD-LUCSS y COPD-LUCSS-DLCO son herramientas que ayudan a seleccionar a los pacientes con EPOC con el mayor riesgo de cáncer de pulmón, aunque su papel en programas de cribado aún no ha sido determinado. Finalmente, una simple espirometría incluida en los programas de cribado de cáncer de pulmón ofrece una oportunidad ideal para lidiar con el problema del infradiagnóstico de la EPOC.

Bibliografía 1. Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997; 349: 1436-42. 2. Agustí A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we don’t know (but should). Proc Am Thorac Soc. 2007; 4: 522-5. 3. Sin DD, Man SFP. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation. 2003; 107: 1514-9. 4. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: Role of comorbidities. Eur Respir J. 2006; 28: 1245-57. 5. Berger JS, Sanborn TA, Sherman W, Brown DL. Effect of chronic obstructive pulmonary disease on survival of patients with coronary heart disease having percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2004; 94: 649-51. 6. Curkendall SM, DeLuise C, Jones JK, Lanes S, Stang MR, Goehring E, She D. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchewan Canada cardiovascular disease in COPD patients. Ann Epidemiol. 2006; 16: 63-70. 7. Sidney S, Sorel M, Quesenberry CP, DeLuise C, Lanes S, Eisner MD. COPD and incident car-

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón

diovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest. 2005; 128: 2068-75. 8. Huiart L, Ernst P, Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest. 2005; 128: 2640-6. 9. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE; Lung Health Study Research Group. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med. 2005; 142: 233-9. 10. Celli B, Vestbo J, Jenkins CR, Jones PW, Ferguson GT, Calverley PMA, et al; Investigators of the TORCH Study. Sex differences in mortality and clinical expressions of patients with chronic obstructive pulmonary disease. The TORCH experience. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183: 317-22. 11. McGarvey LP, Magder S, Burkhart D, Kesten S, Liu D, Manuel RC, et al. Cause-specific mortality adjudication in the UPLIFT® COPD trial: findings and recommendations. Respir Med. 2012; 106: 515-21. 12. de-Torres JP, Casanova C, Marín JM, PintoPlata V, Divo M, Zulueta JJ, et al. Prognostic evaluation of COPD patients: GOLD 2011 versus BODE and the COPD comorbidity index COTE. Thorax. 2014; 69: 799-804. 13. Casanova C, Marin JM, Martinez-Gonzalez C, de Lucas-Ramos P, Mir-Viladrich I, Cosio B, et al; COPD History Assessment in Spain (CHAIN) Cohort. Differential effect of modified medical research council dyspnea, COPD assessment test, and clinical COPD questionnaire for symptoms evaluation within the new GOLD staging and mortality in COPD. Chest. 2015; 148: 159-68. 14. Thomsen M, Dahl M, Lange P, Vestbo J, Nordestgaard BG. Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 982-8. 15. Hole DJ, Watt GC, Davey-Smith G, Hart CL, Gillis CR, Hawthorne VM. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ. 1996; 313: 711-5; discussion 715-6. 16. Anderson KM, Odell PM, Wilson PW, Kannel WB. Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J. 1991; 121: 293-8.

17. Shaw LJ, Bairey Merz CN, Pepine CJ, Reis SE, Bittner V, Kelsey SF, et al; WISE Investigators. Insights from the NHLBI-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study: Part I: gender differences in traditional and novel risk factors, symptom evaluation, and gender-optimized diagnostic strategies. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: S4-S20. 18. Sivapalaratnam S, Boekholdt SM, Trip MD, Sandhu MS, Luben R, Kastelein JJP, et al. Family history of premature coronary heart disease and risk prediction in the EPIC-Norfolk prospective population study. Heart. 2010; 96: 1985-9. 19. Forouhi NG, Sattar N. CVD risk factors and ethnicity--a homogeneous relationship? Atheroscler Suppl. 2006; 7: 11-9. 20. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002; 360: 1903-13. 21. Divo MJ, Casanova C, Marin JM, Pinto-Plata VM, de-Torres JP, Zulueta JJ, et al; BODE Collaborative Group. COPD comorbidities network. Eur Respir J. 2015; 46: 640-50. 22. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004; 364: 937-52. 23. Lee C Do, Folsom AR, Pankow JS, Brancati FL, Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Cardiovascular events in diabetic and nondiabetic adults with or without history of myocardial infarction. Circulation. 2004; 109: 855-60. 24. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, et al; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invit. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2003; 10: S1-S10. 25. Luque Otero M, Martell Claros N. Hypertension and metabolic syndrome. Med Clin. 2004; 123: 707-11.

J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

26. Cebron Lipovec N, Beijers RJHCG, van den Borst B, Doehner W, Lainscak M, Schols AMWJ. The prevalence of metabolic syndrome in chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review. COPD. 2016; 13: 399-406. 27. Rodríguez DA, Garcia-Aymerich J, Valera JL, Sauleda J, Togores B, Galdiz JB, et al; PACCOPD Study Group. Determinants of exercise capacity in obese and non-obese COPD patients. Respir Med. 2014; 108: 745-51. 28. Cote CG, Celli BR. Pulmonary rehabilitation and the BODE index in COPD. Eur Respir J. 2005; 26: 630-6. 29. Simon A, Megnien J-L, Chironi G. The value of carotid intima-media thickness for predicting cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vasc. Biol 2010; 30: 182-5. 30. Iwamoto H, Yokoyama A, Kitahara Y, Ishikawa N, Haruta Y, Yamane K, et al. Airflow limitation in smokers is associated with subclinical atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179: 35-40. 31. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, Rasmussen S, Thijs L, Ibsen H, et al. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation. 2006; 113: 664-70. 32. Zureik M, Benetos A, Neukirch C, Courbon D, Bean K, Thomas F, et al. Reduced pulmonary function is associated with central arterial stiffness in men. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164: 2181-5. 33. Eickhoff P, Valipour A, Kiss D, Schreder M, Cekici L, Geyer K, et al. Determinants of systemic vascular function in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 1211-8. 34. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation. 2001; 104: 191-6. 35. Hastie CE, Haw S, Pell JP. Impact of smoking cessation and lifetime exposure on C-reactive protein. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 637-42. 36. Hill J, Heslop C, Man SFP, Frohlich J, Connett JE, Anthonisen NR, et al. Circulating surfactant protein-D and the risk of cardiovascular morbidity and mortality. Eur Heart J. 2011; 32: 1918-25. 37. Gan WQ, Man SFP, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a

systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004; 59: 574-80. 38. Miller J, Edwards LD, Agustí A, Bakke P, Calverley PMA, Celli B, et al; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Comorbidity, systemic inflammation and outcomes in the ECLIPSE cohort. Respir Med. 2013; 107: 1376-84. 39. Hurst JR, Hagan G, Wedzicha JA. Mechanism of statin-associated mortality reduction in COPD. Chest. 2007; 132: 1409; author reply 1409-10. 40. Tsuji H, Venditti FJ, Manders ES, Evans JC, Larson MG, Feldman CL, et al. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort. The Framingham Heart Study. Circulation. 1994; 90: 878-83. 41. Volterrani M, Scalvini S, Mazzuero G, Lanfranchi P, Colombo R, Clark AL, et al. Decreased heart rate variability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest. 1994; 106: 1432-7. 42. Bielak LF, Rumberger JA, Sheedy PF, Schwartz RS, Peyser PA. Probabilistic model for prediction of angiographically defined obstructive coronary artery disease using electron beam computed tomography calcium score strata. Circulation. 2000; 102: 380-5. 43. O’Malley PG, Taylor AJ, Jackson JL, Doherty TM, Detrano RC. Prognostic value of coronary electron-beam computed tomography for coronary heart disease events in asymptomatic populations. Am J Cardiol. 2000; 85: 945-8. 44. Williams MC, Murchison JT, Edwards LD, Agustí A, Bakke P, Calverley PMA, et al; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) investigators. Coronary artery calcification is increased in patients with COPD and associated with increased morbidity and mortality. Thorax. 2014; 69: 718-23. 45. Ding J, Hsu F-C, Harris TB, Liu Y, Kritchevsky SB, Szklo M, et al. The association of pericardial fat with incident coronary heart disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Clin Nutr. 2009; 90: 499-504. 46. Zagaceta J, Zulueta JJ, Bastarrika G, Colina I, Alcaide AB, Campo A, et al. Epicardial adipose tissue in patients with chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One. 2013; 8: e65593. 47. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S, Fuster V. Assessment of cardiovascular risk by

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón

use of multiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation. 1999; 100: 1481-92. 48. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, et al; SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J. 2003; 24: 987-1003. 49. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380: 2095-128. 50. Houghton AM. Mechanistic links between COPD and lung cancer. Nat Rev Cancer. 2013; 13: 233-245. 51. Skillrud DM, Offord KP, Miller RD. Higher risk of lung cancer in chronic obstructive pulmonary disease. A prospective, matched, controlled study. Ann Intern Med. 1986; 105: 503-7. 52. de-Torres JP, Bastarrika G, Wisnivesky JP, Alcaide AB, Campo A, Seijo LM, et al. Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on low-dose CT of the chest. Chest. 2007; 132: 1932-1938. 53. Wilson DO, Weissfeld JL, Balkan A, Schragin JG, Fuhrman CR, Fisher SN, et al. Association of radiographic emphysema and airflow obstruction with lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 738-44. 54. Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG. Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med. 1987; 106: 512-8. 55. Lowry KP, Gazelle GS, Gilmore ME, Johanson C, Munshi V, Choi SE, et al. Personalizing annual lung cancer screening for patients with chronic obstructive pulmonary disease: A decision analysis. Cancer. 2015; 121: 1556-62. 56. de-Torres JP, Bastarrika G, Wisnivesky JP, Alcaide AB, Campo A, Seijo LM, et al. Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on low-dose CT of the chest. Chest. 2007; 132: 1932-8. 57. Maldonado F, Bartholmai BJ, Swensen SJ, Midthun DE, Decker PA, Jett JR. Are airflow obstruction and radiographic evidence of emphysema risk factors for lung cancer? A nested case-control study using quantitative emphysema analysis. Chest. 2010; 138: 1295-302.

58. de-Torres JP, Marín JM, Casanova C, Cote C, Carrizo S, Cordoba-Lanus E, et al. Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease-- incidence and predicting factors. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 913-9. 59. Sanchez-Salcedo P, Berto J, de-Torres JP, Campo A, Alcaide AB, Bastarrika G, et al. Lung cancer screening: Fourteen year experience of the Pamplona Early Detection Program (P-IELCAP). Arch Bronconeumol. 2015; 51: 169-76. 60. Mannino DM, Aguayo SM, Petty TL, Redd SC. Low lung function and incident lung cancer in the United States: data From the First National Health and Nutrition Examination Survey follow-up. Arch Intern Med. 2003; 163: 1475-80. 61. Wasswa-Kintu S, Gan WQ, Man SFP, Pare PD, Sin DD. Relationship between reduced forced expiratory volume in one second and the risk of lung cancer: a systematic review and metaanalysis. Thorax. 2005; 60: 570-5. 62. Calabrò E, Randi G, La Vecchia C, Sverzellati N, Marchianò A, Villani M, et al. Lung function predicts lung cancer risk in smokers: a tool for targeting screening programmes. Eur Respir J. 2010; 35: 146-51. 63. Turner MC, Chen Y, Krewski D, Calle EE, Thun MJ. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 285-90. 64. Henschke CI, Yip R, Boffetta P, Markowitz S, Miller A, Hanaoka T, et al. CT screening for lung cancer: Importance of emphysema for never smokers and smokers. Lung Cancer. 2015; 88: 42-7. 65. Li Y, Swensen SJ, Karabekmez LG, Marks RS, Stoddard SM, Jiang R, et al. Effect of emphysema on lung cancer risk in smokers: a computed tomography-based assessment. Cancer Prev Res (Phila). 2011; 4: 43-50. 66. Zulueta JJ, Wisnivesky JP, Henschke CI, Yip R, Farooqi AO, McCauley DI, et al. Emphysema scores predict death from COPD and lung cancer. Chest. 2012; 141: 1216-23. 67. Kishi K, Gurney JW, Schroeder DR, Scanlon PD, Swensen SJ, Jett JR. The correlation of emphysema or airway obstruction with the risk of lung cancer: a matched case-controlled study. Eur Respir J. 2002; 19: 1093-8. 68. Smith BM, Pinto L, Ezer N, Sverzellati N, Muro S, Schwartzman K. Emphysema detected on computed tomography and risk of lung

J.J. Zulueta, J.P. de-Torres

cancer: a systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2012; 77: 58-63. 69. Bishawi M, Moore W, Bilfinger T. Severity of emphysema predicts location of lung cancer and 5-y survival of patients with stage i nonesmall cell lung cancer. J Surg Res. 2013; 184: 1-5. 70. Hohberger LA, Schroeder DR, Bartholmai BJ, Yang P, Wendt CH, Bitterman PB, et al. Correlation of regional emphysema and lung cancer: a lung tissue research consortium-based study. J Thorac Oncol. 2014; 9: 639-45. 71. Kinsey CM, Estepar RSJ, Wei Y, Washko G, Christiani DC. Regional emphysema of a nonsmall cell tumor 1 is associated with larger tumors and decreased survival. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12: 1197-205. 72. Brenner DR, Boffetta P, Duell EJ, Bickeböller H, Rosenberger A, McCormack V, et al. Previous lung diseases and lung cancer risk: a pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. Am J Epidemiol. 2012; 176: 573-85. 73. Denholm R, Schüz J, Straif K, Stücker I, Jöckel K-H, Brenner DR, et al. Is previous respiratory disease a risk factor for lung cancer? Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 549-59. 74. Kauczor H-U, Bonomo L, Gaga M, Nackaerts K, Peled N, Prokop M, et al. ESR/ERS white paper on lung cancer screening. Eur Respir J. 2015; 46: 28-39. 75. Jaklitsch MT, Jacobson FL, Austin JHM, Field JK, Jett JR, Keshavjee S, et al. The American Association for Thoracic Surgery guidelines for lung cancer screening using low-dose computed tomography scans for lung cancer survivors and other high-risk groups. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012; 144: 33-8. 76. Wood DE, Eapen GA, Ettinger DS, Hou L, Jackman D, Kazerooni E, et al. Lung cancer screening. J Natl Compr Canc Netw. 2012; 10: 240-65. 77. Moyer VA. Screening for lung cancer: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2014; 160: 330-8. 78. Wender R, Fontham ETH, Barrera E, Colditz GA, Church TR, Ettinger DS, et al. American Cancer Society lung cancer screening guidelines. CA Cancer J Clin. 2013; 63: 107-17. 79. Detterbeck FC, Mazzone PJ, Naidich DP, Bach PB. Screening for lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based

clinical practice guidelines. Chest. 2013; 143: e78S-92S. 80. American Lung Association. Providing guidance on lung cancer screening to patients and physicians. April 23, 2012. Disponible en: http:// www. lung.org/lung-disease/lung-cancer/lungcancer-screening- guidelines/lung-cancer-screening.pdf [Acceso 17 octubre, 2013]. 81. Aberle D, Adams A, Berg C, Black W, Clapp J, Fagerstrom R, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011; 365: 395-409. 82. Pinsky PF, Berg CD. Applying the National Lung Screening Trial eligibility criteria to the US population: what percent of the population and of incident lung cancers would be covered? J Med Screen. 2012; 19: 154-6. 83. Young RP, Hopkins RJ. Lung cancer risk prediction to select smokers for screening CT--letter. Cancer Prev Res (Phila). 2012; 5: 697-8; author reply 699. 84. Sanchez-Salcedo P, Wilson DO, de-Torres JP, Weissfeld JL, Berto J, Campo A, et al. Improving selection criteria for lung cancer screening: the potential role of emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: 924-31. 85. Wang Y, Midthun DE, Wampfler JA, Deng B, Stoddard SM, Zhang S, et al. Trends in the proportion of patients with lung cancer meeting screening criteria. JAMA. 2015; 313: 853-5. 86. Maisonneuve P, Bagnardi V, Bellomi M, Spaggiari L, Pelosi G, Rampinelli C, et al. Lung cancer risk prediction to select smokers for screening CT--a model based on the Italian COSMOS trial. Cancer Prev Res (Phila). 2011; 4: 1778-89. 87. Kovalchik SA, Tammemagi M, Berg CD, Caporaso NE, Riley TL, Korch M, et al. Targeting of low-dose CT screening according to the risk of lung-cancer death. N Engl J Med. 2013; 369: 245-54. 88. de-Torres JP, Wilson DO, Sanchez-Salcedo P, Weissfeld JL, Berto J, Campo A, et al. Lung cancer in COPD patients: Development and validation of the COPD LUng Cancer Screening Score (COPD-LUCSS). Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: 285-91. 89. de-Torres JP, Marín JM, Casanova C, PintoPlata V, Divo M, Cote C, et al. Identification of COPD patients at high risk for lung cancer mortality using the COPD-LUCSS-DLCO. Chest. 2016; 149: 936-42.

EPOC y sus comorbilidades más importantes: enfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón

90. Gould MK. Lung-cancer screening with lowdose computed tomography. N Engl J Med. 2014; 371: 1813-20. 91. Bach PB, Mirkin JN, Oliver TK, Azzoli CG, Berry DA, Brawley OW, et al. Benefits and harms of CT screening for lung cancer: a systematic review. JAMA. 2012; 307: 2418-29. 92. de-Torres JP, Casanova C, Marín JM, Zagaceta J, Alcaide AB, Seijo LM, et al. Exploring the impact of screening with low-dose CT on lung cancer mortality in mild to moderate COPD patients: a pilot study. Respir Med. 2013; 107: 702-7. 93. Wille MMW, Dirksen A, Ashraf H, Saghir Z, Bach KS, Brodersen J, et al. Results of the randomized danish lung cancer screening trial with focus on high-risk profiling. Am J Respir Crit Care Med. 2016; 193: 542-51. 94. Young RP, Duan F, Chiles C, Hopkins RJ, Gamble GD, Greco EM, et al. Airflow limitation and histology shift in the National Lung Screening Trial. The NLST-ACRIN Cohort Substudy. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192: 1060-7. 95. Choong CK, Meyers BF, Battafarano RJ, Guthrie TJ, Davis GE, Patterson GA, et al. Lung cancer resection combined with lung volume reduction in patients with severe emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004; 127: 1323-31. 96. Wang W, Xu Z, Xiong X, Yin W, Xu X, Shao W, et al. Video-assisted thoracoscopic lobectomy for non-small cell lung cancer in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. J Thorac Dis. 2013; 5(Suppl 3): S253-9. 97. Vaughan P, Oey I, Nakas A, Martin-Ucar A, Edwards J, Waller D. Is there a role for therapeutic lobectomy for emphysema? Eur J Cardiothorac Surg. 2007; 31: 486-90; discussion 490. 98. Makey I, Berger RL, Cabral HJ, Celli B, Folch E, Whyte RI. Maximal oxygen uptake-risk predictor of NSCLC resection in patients with

comorbid emphysema: Lessons from NETT. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2015; 27: 225-31. 99. Choong CK, Mahesh B, Patterson GA, Cooper JD. Concomitant lung cancer resection and lung volume reduction surgery. Thorac Surg Clin 2009; 19: 209-16. 100.Zhang Y, Sun Y, Wang R, Ye T, Zhang Y, Chen H. Meta-analysis of lobectomy, segmentectomy, and wedge resection for stage I non-small cell lung cancer. J Surg Oncol. 2015; 111: 334-40. 101.Shirvani SM, Jiang J, Chang JY, Welsh J, Likhacheva A, Buchholz TA, et al. Lobectomy, sublobar resection, and stereotactic ablative radiotherapy for early-stage non-small cell lung cancers in the elderly. JAMA Surg. 2014; 149: 1244-53. 102.Fiorelli A, Costanzo S, di Costanzo E, Santini M. The early detection of lung cancer during follow-up of patients undergoing endobronchial one-way valve treatment for emphysema. Arch Bronconeumol. 2015; 51: e13-5. 103.Westover KD, Seco J, Adams JA, Lanuti M, Choi NC, Engelsman M, et al. Proton SBRT for medically inoperable stage I NSCLC. J Thorac Oncol. 2012; 7: 1021-5. 104.Palma D, Lagerwaard F, Rodrigues G, Haasbeek C, Senan S. Curative treatment of Stage I nonsmall-cell lung cancer in patients with severe COPD: stereotactic radiotherapy outcomes and systematic review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82: 1149-56. 105.Lamprecht B, Soriano JB, Studnicka M, Kaiser B, Vanfleteren LE, Gnatiuc L, et al; BOLD Collaborative Research Group, the EPI-SCAN Team, the PLATINO Team and the PSG, BOLD Collaborative Research Group the EPI-SCAN Team the PLATINO Team and the PREPOCOL Study Group. Determinants of underdiagnosis of COPD in national and international surveys. Chest. 2015; 148: 971-85.

EPOC y trastornos respiratorios durante el sueño

S. Carrizo Sierra, J.M. Marín Trigo

INTRODUCCIÓN Durante el sueño se producen una serie de cambios adaptativos que dan lugar a cambios en el control de la respiración, la función de los músculos respiratorios y la mecánica pulmonar. En pacientes con enfermedades respiratorias crónicas y especialmente si coexiste hipoxemia o hipercapnia en situación basal, estos cambios agravan el intercambio gaseoso con empeoramiento de la hipoxemia, hipercapnia, y tendencia a la acidosis respiratoria. En este capítulo se revisan los trastornos respiratorios del sueño en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) por ser la neumopatía crónica más frecuentemente asociada a trastornos de sueño. La discusión se centrará principalmente en la asociación de EPOC con apnea obstructiva del sueño (AOS). Esta asociación viene siendo denominada síndrome overlap (SO). La relevancia clínica de identificar a estos pacientes con SO viene dada por un peor pronóstico y por la necesidad de instaurar un tratamiento específico en comparación con los pacientes que presentan ambas entidades (AOS y EPOC) por separado. EPOC La EPOC se define como una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por la presencia de una limitación persistente al flujo aéreo generalmente progresiva, asociada a una

respuesta inflamatoria aumentada de la vía aérea y del pulmón, ante partículas nocivas y gases1. Debe considerase la presencia de EPOC en todo paciente con disnea, tos crónica y producción de esputo, junto con una historia de exposición a los factores de riesgo de la enfermedad, especialmente al humo de tabaco. La espirometría es un requisito indispensable para confirmar el diagnóstico. En el contexto clínico descrito, un cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo postbroncodilatador (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC) inferior a 0,7 confirma el diagnóstico de EPOC. Los trastornos de sueño en los pacientes con EPOC son frecuentes, de forma que un 40% de pacientes con EPOC encuestados sobre su calidad de sueño en Norteamérica y Europa comunicaron problemas de diversa magnitud durante el sueño2. En otra encuesta europea entre pacientes con EPOC, se comunicó que un 78,1% presentaban algún grado de síntomas nocturnos, incluyendo uno o más de los siguientes; disnea, tos, expectoración, ruidos torácicos y dificultad para mantener el sueño. La prevalencia de síntomas nocturnos se relacionó positivamente con la severidad de la obstrucción al flujo aéreo determinada por espirometría3. La polisomnografía nocturna (PSG) demuestra que un gran número de pacientes con EPOC tienen problemas para iniciar o mantener el sueño, muestran un descenso del tiempo de sueño REM y frecuentes micro despertares. La mala calidad del sueño aumenta en paralelo con la frecuencia de síntomas respiratorios nocturnos, especialmente tos y ruidos torácicos, y con la severidad de la EPOC4,5. 69

S. Carrizo Sierra, J.M. Marín Trigo

En los pacientes con EPOC el estado de sueño induce agravamiento del intercambio de gases y de la mecánica respiratoria, principalmente debida a una menor eficiencia de función del diafragma y un aumento de la actividad de los músculos accesorios de la respiración. Como consecuencia se produce una reducción de la capacidad residual funcional (CRF) que aumenta la desigualdad ventilación/ perfusión y produce hipoxemia. Más del 50% de los pacientes con EPOC con una saturación arterial de oxígeno de la oxihemoglobina (SpO2) durante el día aproximadamente en torno al 90% respirando aire ambiente, y sin AOS asociada, experimentan desaturaciones significativas durante el sueño, definido como una SpO2 < 90% presente al menos durante el 30% de la noche6. Teniendo en cuenta la forma de la curva de disociación de la oxihemoglobina, podemos esperar que los pacientes que se encuentren en la parte ascendente de la curva (p.e., PaO2 < 60 mm Hg respirando aire ambiente durante el día) tengan una mayor caída de la SpO2 durante el sueño, especialmente en la fase REM. La presencia de hipoventilación en la EPOC durante el sueño es consecuencia de una menor capacidad de respuesta del centro respiratorio a los estímulos químicos y físicos7, de un aumento de la resistencia de la vía aérea superior debido a una pérdida de tono de los músculos de la faringe8 y de una reducción de la eficiencia de la contracción diafragmática que contribuye a la hiperinsuflación pulmonar6. Las consecuencias de la hipoxemia y de la hipercapnia pueden inducir arritmias cardíacas. Finalmente, se considera que los trastornos del sueño son un factor independiente para exacerbaciones y mortalidad en EPOC9. EPOC Y AOS. SÍNDROME OVERLAP Concepto y clasificación La guía internacional para el manejo de la EPOC (GOLD) subraya que en la EPOC la

presencia de exacerbaciones y comorbilidad contribuye en general a la severidad de la enfermedad en estos pacientes1. La AOS se reconoce como una de las comorbilidades. La AOS es un trastorno que se caracteriza por la presencia de un aumento patológico de la resistencia de la vía aérea superior, repetitivos descensos o ausencia de flujo aéreo inspiratorio y espiratorio, activación del sistema nervioso simpático, con una desaturación intermitente de la oxihemoglobina e hipercapnia10. El diagnóstico del síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño (SAHS) precisa la realización de un estudio de sueño, donde se observe la presencia de un índice de apnea/hipopnea de 5 o más apneas o hipopneas por hora de sueño (IAH ≥ 5), junto con la existencia de síntomas diurnos asociados11. La definición sobre la severidad del AOS en leve (IAH ≥ 5 < 15); moderado (IAH de 15-30) y severo (IAH > 30) se basa en los artículos publicados en la literatura, que encuentran una asociación respecto a riesgo de exceso de mortalidad ante la presencia de esta entidad12-14. La coexistencia de EPOC y AOS fue descrita por primera vez como síndrome overlap por David Flenley hace unos 30 años15. En su manuscrito se indicaba que se debería realizar polisomnografía (PSG) a los pacientes con EPOC y obesidad, roncopatía, o cefaleas matutinas para descartar la presencia de AOS asociada. Pensaba que el curso clínico y pronóstico de estos pacientes con S. overlap sería peor que los que tenían una única entidad. Opiniones que continúan siendo válidas hoy en día. Sin embargo, el término S. overlap no es todavía un diagnóstico formal en pacientes que padecen EPOC y AOS. La severidad del síndrome no está definida todavía y los resultados de salud parecen depender de la severidad de las dos enfermedades por separado. Epidemiología del síndrome overlap La AOS y la EPOC son dos de las enfermedades respiratorias crónicas más prevalentes. Se estima que aproximadamente el 10% de la población general tiene EPOC moderada o severa,

EPOC y trastornos respiratorios durante el sueño

definida como un cociente FEV1/FVC < 0,7 y un FEV1 < 80% sobre el valor previsto16. La prevalencia de la EPOC aumenta con la edad y está directamente relacionada con la prevalencia del tabaquismo, pero también la polución exterior e interior son factores de riesgo para su desarrollo. La prevalencia de AOS es también muy elevada. Un 20% de los hombres entre 30 y 60 años, y el 9% de las mujeres en ese mismo rango de edad tienen un IAH > 5 en EE.UU., según el Wisconsin Sleep Cohort Study17. Este estudio fue realizado hace unos 23 años y datos de la misma cohorte actualizados estiman ahora que la prevalencia de AOS moderada-severa (IAH > 15) ha aumentado sustancialmente. La diferencia de prevalencia entre ambos sexos finaliza sobre la edad de 55 años, coincidiendo aproximadamente con la menopausia en la mujer18,19. No existen estudios epidemiológicos diseñados para establecer la prevalencia del SO. Dado que la EPOC y la AOS aumentan en el mundo paralelamente con la edad, probablemente el SO va siendo más prevalente. En series clínicas, aproximadamente el 11% de pacientes con AOS presentaban EPOC definida por la presencia de limitación al flujo aéreo determinado por espirometría20. Por otra parte, en un estudio poblacional europeo de pacientes con EPOC leve, la coincidencia con AOS, definida como un IAH > 5 y acompañada de excesiva somnolencia diurna, afectó a un 1% de la población estudiada21. El estudio poblacional americano Sleep Hearth Health Study, en el que se realizó poligrafía y espirometría, encontró que el 19% de las personas estudiadas tenían obstrucción de la vía aérea, predominantemente de carácter leve. Simultáneamente, la prevalencia de AOS, definida por la presencia de un IAH > 10, afectó a > 10% y no fue mayor en los sujetos con obstrucción al flujo aéreo comparado con los que no la padecían22. Un 4,3% de los participantes tenían características de ambas enfermedades. Como era de esperar, el índice de trastornos respiratorios aumentaba con la presencia de un mayor índice de masa corporal

(IMC), independientemente de la presencia o no de obstrucción al flujo aéreo. Finalmente, en un reciente estudio de Soler y cols.23 realizado con pacientes con EPOC manejados en unidades de rehabilitación, se identificó una mayor prevalencia de AOS en pacientes con EPOC severa, especialmente los que presentan sobrepeso. Podría resumirse que, a nivel mundial, aproximadamente un 2% de la población adulta está afectada de SO en un rango que va desde el 1% al 4%, en función de los criterios diagnósticos utilizados. El sueño en pacientes con síndrome overlap En el Sleep Hearth Health Study, los pacientes con SO presentaron un tiempo total de sueño menor, una menor eficiencia de sueño y una mayor somnolencia diurna determinada mediante el test de Epworth24, respecto a los pacientes con EPOC sin AOS. También tuvieron con más frecuencia desaturaciones de oxígeno comparados con los participantes que tenían AOS o EPOC como entidad aislada22. Estos datos están en línea con los de Chaouat y cols. Estos autores realizaron poligrafía y gasometría arterial a pacientes con EPOC estable y encontraron que los que padecían SO tenían desaturaciones de oxígeno más profundas durante el sueño y mayor grado de hipoxemia e hipercapnia durante el día20. Factores de riesgo para padecer síndrome overlap La obesidad, independientemente de la severidad de la obstrucción al flujo aéreo, es el factor de riesgo principal para desarrollar SO entre los pacientes con EPOC25. Otros factores contribuyentes relevantes son: a) el consumo activo de tabaco que contribuye al edema e inflamación de la vía aérea26, b) el desplazamiento de líquidos durante el sueño en posición supina, especialmente relevante en pacientes con cor pulmonale y bajo gasto cardíaco27 y c) fármacos como los corticosteroides que contribuyen al acúmulo de grasa alrededor del cuello28.

S. Carrizo Sierra, J.M. Marín Trigo

EPOC

Mecánica respiratoria • [ Tono músculos torácicos • Debilidad muscular • Acortamiento diafragma • Hiperinsuflación pulmonar

AOS

Control de la respiración • [ Descarga central • \ Tono vías aéreas • [ Respuesta central al CO2 • [ Respuesta química

V/Q desigualdad

\ Resistencia vía aérea • Tabaco • Obesidad cuello • Acumulación líquidos • Inflamación mucosa

Hipoventilación

Hipoxemia Hipercapnia

Figura 1. Mecanismos para el desarrollo de hipoxemia e hipercapnia durante el sueño en pacientes con síndrome overlap (SO).

Fisiopatología del síndrome overlap La obesidad produce una reducción de la capacidad residual funcional (CRF) durante el sueño. Los pacientes con SO y obesidad están particularmente predispuestos a una reducción del volumen alveolar y a presentar mayores alteraciones del intercambio gaseoso durante el sueño (Fig. 1). El impulso del centro respiratorio se reduce durante el sueño y especialmente en la fase de movimientos rápidos de ojos (REM), lo que facilita la hipoventilación29. En los periodos de sueño con episodios de apnea para vencer la elevada resistencia de la vía aérea y mantener el flujo aéreo, aumenta el trabajo del diafragma y de la musculatura abdominal. Este mecanismo compensatorio es particularmente difícil en pacientes con EPOC ya que la configuración de la caja torácica está alterada y existe hiperinsuflación pulmonar permanente. En pacientes con EPOC durante los episodios de apneas obstructivas, la respuesta del centro respiratorio es más lenta, las apneas más prolongadas, y los cambios en la PaO2 y PaCO2 son más intensos comparados con los sujetos sin EPOC. Los pacientes con SO que presentan hipoxemia diurna tienen desaturaciones de oxígeno más severas durante el sueño.

Clínica del síndrome overlap Intercambio gaseoso Comparado con los pacientes que tienen EPOC o AOS sola, los pacientes con SO, aun teniendo edades similares, tienden a ser más obesos y tener mayor número de comorbilidades30. También tienen más somnolencia diurna y peor calidad de vida22,31. Los registros de sueño de los pacientes con SO muestran un menor tiempo real de sueño, menor eficiencia y mayor fragmentación del sueño que los pacientes que tienen EPOC o AOS. Las desaturaciones de oxígeno durante el sueño son más severas. En los pacientes con AOS sin EPOC, tras los episodios de apneas, la SpO2 vuelve a valores basales (hipoxemia intermitente), mientras que los que padecen de EPOC, como resultado de la hipoventilación y de los trastornos en la ventilación/perfusión ya comentados, la SpO2 nocturna desciende de una manera más continua durante el sueño y al final del episodio de apnea o de hipopnea, la SpO2 no recupera el valor basal inicial (Fig. 2). El “paciente tipo” con SO tiene una menor SpO2 basal al despertar, una SpO2 media menor durante el sueño y un mayor tiempo en

EPOC y trastornos respiratorios durante el sueño

Figura. 2. Diferencias en los registros de sueño entre un paciente con AOS sin EPOC (A) y un paciente con SO (B). Al inicio del sueño, el paciente con AOS desarrolla apneas que inducen caídas de la SpO2 de profundidad variable que vuelve a niveles basales al final de la apnea. En los pacientes con SO, al iniciar el sueño desarrollan hipoventilación. Al aparecer las apneas, se producen también caídas de la SpO2 de profundidad variable, pero al finalizar el episodio de apnea no se suele recuperar el nivel basal de SpO2.

hipoxemia comparado con los pacientes que tienen solo EPOC o AOS. La mayoría de los pacientes con AOS no desarrollan hipercapnia significativa. Sin embargo, si el paciente tiene EPOC asociada, las alteraciones en la mecánica ventilatoria y respuesta a los estímulos químicos pueden dar lugar a incremento de CO2 durante los eventos obstructivos que no se recuperen al valor basal. Con el tiempo, se produce una desensibilización del centro respiratorio en respuesta a los episodios de hipoxia-hipercapnia y finalmente muchos pacientes con SO padecen hipercapnia nocturna32. El tratamiento con CPAP puede revertir parcialmente esta situación33. La presencia de hipoxemia e hipercapnia diurna son predictores de fallo cardíaco derecho en los pacientes con EPOC y deben considerarse como posibles marcadores para tratar e intentar modificar el mal pronóstico de los pacientes con SO34.

Complicaciones Es conocido que la somnolencia excesiva que presentan los pacientes con AOS se asocia con déficits de rendimiento a nivel escolar y en el trabajo, así como una estrecha asociación con el riesgo de accidentes de tráfico35,36. Por lo tanto, es razonable esperar que los pacientes con ambas entidades, EPOC + AOS, también las padezcan. Sin embargo, no disponemos de estudios que las hayan evaluado de forma específica. El AOS y la EPOC se asocian con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Por ejemplo, datos epidemiológicos encuentran una asociación entre padecer AOS y la presencia de hipertensión arterial (HTA)37, especialmente hipertensión refractaria. En la EPOC, la prevalencia de HTA es similar a la población general, y los pacientes con SO tienen, por tanto, una prevalencia de HTA similar a los sujetos con AOS sola30. Los pa-

S. Carrizo Sierra, J.M. Marín Trigo

cientes con AOS no tratada son susceptibles de desarrollar fibrilación auricular como consecuencia de las desaturaciones nocturnas38. Un estudio de cohorte retrospectivo, que incluyó a 2.873 pacientes mayores de 65 años, confirmó que existe un mayor riesgo de aparición de fibrilación auricular en pacientes con SO respecto a tener EPOC o AOS aisladamente39. Datos epidemiológicos indican que existe una mayor incidencia de enfermedad coronaria, accidentes cerebrovasculares e insuficiencia cardíaca en la AOS12,13 y en la EPOC40 respecto a la población general no afectada por estas entidades. En pacientes con SO, Chaouat y cols.20 demostraron que existe un aumento de la resistencia vascular pulmonar durante el día, respecto a los pacientes que solo tienen EPOC o AOS. La rigidez arterial es un marcador de la arteriosclerosis subclínica, y otros autores han confirmado que está elevada en pacientes con SA respecto a los que tienen solo AOS41. El estrés oxidativo es considerado un mecanismo intermedio de disfunción endotelial y está asociado con las dos entidades (EPOC y AOS), existiendo un aumento en la circulación sanguínea de citoquinas pro-inflamatorias y leucocitos. Se desconoce por el momento el efecto multiplicador que se supone debería existir en pacientes con SO respecto al estrés oxidativo. Los posibles factores de riesgo para el desarrollo de disfunción endotelial, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares se exponen en la figura 3. Mortalidad El riesgo de mortalidad por todas las causas está aumentado en los pacientes con SO. Por ejemplo, en los pacientes diagnosticados de AOS estudiados en una clínica de sueño, la coexistencia de EPOC aumenta el riesgo de muerte comparado con los que solamente padecen AOS42. En nuestro grupo hemos seguido una larga cohorte de pacientes remitidos para estudio por sospecha de presentar trastornos respiratorios nocturnos. De forma rutinaria se realiza espirometría además del estudio de

Tabaco Obesidad AOS

Overlap

EPOC

Hipoxia Estrés oxidativo TNF-α, IL-8, IL-6, PCR Disfunción endotelial Aterosclerosis Enfermedades cardiovasculares

Figura 3. Esquema ilustrativo de las vías potenciales etiopatogénicas involucradas en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, como resultado de la presencia de EPOC, AOS y SO.

sueño correspondiente30. Con un seguimiento medio de más de 9 años y una edad basal de 57 años, la mortalidad por todas las causas fue más elevada en el grupo con SO no tratado para su AOS respecto al grupo con EPOC sola: 42,2% y 24,2%, respectivamente (Fig. 4). La principal causa de mortalidad fue cardiovascular en todos los grupos. Entre los pacientes con SO no tratado la mortalidad fue significativamente mayor respecto a los pacientes con SO, cuyo componente de AOS fue correctamente tratado con CPAP. No hay datos sobre la mortalidad nocturna en pacientes con SO versus EPOC o AOS sola. No obstante, en el artículo de McNicholas y FitzGerald43 se documenta cómo los eventos fatales durante el sueño en pacientes hospitalizados, fueron mayores entre los ingresados por exacerbación de EPOC respecto a los ingresaron por otras causas. Es posible que un aumento de la actividad simpátic,a junto con un descenso de la perfusión de oxígeno al miocardio, pudiera aumentar el riesgo de arritmias y de

EPOC y trastornos respiratorios durante el sueño

100

Supervivencia (%)

80 60 40

EPOC Overlap con CPAP Overlap sin CPAP

p< 0,001

0 0

Seguimiento (años)

mortalidad durante el sueño en estos pacientes con EPOC. No conocemos si la coexistencia de AOS + EPOC aumenta este riesgo. DIAGNÓSTICO No existen guías específicas para el diagnóstico del SO. La espirometría y la PSG nocturna deben realizarse para confirmar la existencia del SO y establecer la severidad. Recomendamos realizar estudios de sueño en pacientes con EPOC cuando se sospeche la coexistencia de AOS. Esta sospecha debe basarse principalmente en dos aspectos: a) presencia de sintomatología característica de AOS (p.e. roncopatía, apneas visualizadas, despertares frecuentes, sueño no reparador, somnolencia diurna) y b) desarrollo de complicaciones secundarias a la hipoxemia (cor pulmonale y policitemia) con niveles de PaO2 diurna > 60 mm Hg44. Los estudios de sueño deberán necesariamente ser vigilados por personal cualificado y realizados en unidades de trastornos respiratorios de sueño (UTRS) con capacidad para aplicar las correspondientes intervenciones terapéuticas específicas.

Figura 4. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de pacientes con EPOC sin AOS. Pacientes con EPOC y AOS no tratada (grupo SO) y pacientes con SO tratados con CPAP. Existen diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia entre el grupo de pacientes con EPOC solo y en el grupo SO tratado con CPAP respecto al grupo con SO no tratado (p<0,001).

TRATAMIENTO Tampoco existen guías para el tratamiento del SO. En general, debe optimizarse el tratamiento de ambas enfermedades, incluyendo la mejoría de la fragmentación del sueño, calidad de sueño, somnolencia diurna, función pulmonar y las exacerbaciones de la EPOC. La corrección de la hipoxemia e hipercapnia durante el sueño es de vital importancia para reducir las complicaciones cardiovasculares y mejorar la supervivencia. La ventilación no invasiva (VNI), generalmente aplicada en forma de presión positiva en la vía aérea a través de mascarilla nasal o facial, es el tratamiento más efectivo para la AOS. Ventilación no invasiva La presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) es la más adecuada para la mayoría de los pacientes con AOS. La presión positiva a dos niveles (BiPAP) puede proporcionar mayor presión en la inspiración (IPAP) que en la espiración (EPAP), y puede ser útil si se precisa un gradiente de presión que aumente la ventilación alveolar. En la EPOC, la VNI tipo BiPAP se muestra más efectiva en el contexto de la insuficiencia

S. Carrizo Sierra, J.M. Marín Trigo

respiratoria aguda hipercápnica o crónica agudizada. Sin embargo, sus efectos sobre la calidad de vida, intercambio gaseoso y efectos sobre la supervivencia muestran resultados contradictorios. Existe una falta de estudios de duración suficiente y elevado número de pacientes que permita establecer recomendaciones sobre el papel de la VNI domiciliaria en EPOC estable45. En pacientes con SO, el tratamiento efectivo del componente de AOS es costo-eficiente. En un estudio de cohorte de larga duración, los pacientes con SO no tratado con CPAP tienen un mayor riesgo de muerte por cualquier causa y un mayor riesgo de tener hospitalizaciones por exacerbación de su EPOC, comparado con los pacientes con SO que fueron tratados con CPAP y que tenían una buena cumplimentación de su CPAP30. En un estudio observacional, el uso de CPAP más oxígeno mejoró la supervivencia en pacientes con SO e insuficiencia respiratoria crónica46. La elección entre CPAP y BiPAP debe determinarse durante el ensayo de tratamiento, basándose en el tipo de trastorno respiratorio del sueño. En los casos en que predomina el AOS y no coexiste hipoventilación asociada al sueño, la CPAP puede ser el tratamiento más adecuado. En los casos en que existe evidencia de cualquier grado de hipoventilación nocturna además de episodios de apnea, la BiPAP puede ser más apropiada. No obstante, no hay evidencia en la literatura sobre la superioridad de uno u otro modelo de VNI para el tratamiento del SO, respecto a resultados de salud a largo plazo. El oxígeno suplementario debe aplicarse al circuito a nivel de la mascarilla en caso de no tener una buena oxigenación. Oxigenoterapia En la mayoría de pacientes con EPOC como entidad aislada, la hipoxemia nocturna, si se presenta, se suele corregir con oxígeno suplementario a través de gafas nasales. No obstante, la ventilación alveolar en estos pacientes depende especialmente del efecto de la propia hipoxemia como estimulante del centro respi-

ratorio. Por tanto, para minimizar la tendencia a la retención de CO2, especialmente durante el sueño, la aplicación de oxígeno suplementario debe realizarse con cautela e idealmente bajo supervisión en una UTRS. La aparición de cefaleas matutinas tras la aplicación de oxígeno es una indicación de realizar un estudio de sueño para excluir la coexistencia de AOS o bien investigar el desarrollo de retención de CO2. En pacientes con AOS, el tratamiento con oxígeno sin VNI puede eliminar o reducir la hipoxemia nocturna, pero no reduce el IAH, la somnolencia diurna excesiva o la presión arterial nocturna. El papel del oxígeno suplementario como único tratamiento en los pacientes con SO no ha sido suficientemente estudiado y, por tanto, en el presente recomendamos que solamente se utilice de forma complementaria a la VNI en estos pacientes. Farmacología No hay estudios específicos sobre tratamientos farmacológicos en el SO. El uso potencial de fármacos únicamente puede extrapolarse de los datos que tenemos del tratamiento de las dos enfermedades por separado. Por lo tanto, no existen recomendaciones a este respecto. Los fármacos comúnmente utilizados para el tratamiento de la EPOC como los broncodilatadores y anticolinérgicos de acción prolongada, han demostrado que mejoran la SpO2, pero no la calidad de sueño47. Los efectos de los corticoides inhalados utilizados en el tratamiento de la EPOC estable no se conocen. Las benzodiacepinas deben evitarse en los pacientes con EPOC o con AOS debido a que pueden disminuir el tono muscular de la vía aérea superior, disminuir los despertares como respuesta a la hipercapnia e inducir hipoventilación. Los nuevos hipnóticos no benzodiacepínicos no deprimen el centro respiratorio y no producen somnolencia diurna48. Los procedimientos quirúrgicos en los pacientes con SO representan un exceso de riesgo respecto al riesgo quirúrgico en pacientes con EPOC o AOS. Si bien no existen estudios

EPOC y trastornos respiratorios durante el sueño

comparativos, debe recomendarse una mayor atención pre y postoperatoria independientemente del tipo de cirugía. SÍNDROME DE APNEA CENTRAL DEL SUEÑO Existen pocos estudios sobre la prevalencia del síndrome de apnea central del sueño (ACS) en paciente con EPOC. La EPOC se asocia con varias comorbilidades que, a su vez, pueden asociarse con el síndrome de apnea central del sueño y/o respiración de Cheyne-Stokes (CS). Los pacientes con EPOC severa pueden desarrollar hipertensión pulmonar y disfunción del ventrículo derecho. En una serie corta de 38 pacientes con hipertensión pulmonar de distintas etiologías, en el 39% apareció respiración de Cheyne-Stokes49. La EPOC se asocia frecuentemente con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y con fracaso cardíaco sistólico, ambas condiciones producen respiración de Cheyne-Stokes. Cuando se sospeche ACS-CS, debería realizarse un estudio de sueño vigilado en una UTRS y aplicar los procedimientos de intervención terapéutica, dirigidos a eliminar los eventos respiratorios y re-establecer en lo posible la arquitectura normal de sueño. La reciente aparición de sistemas de BiPAP con servo-ventilación adaptativa puede suponer un avance en la terapia de estos enfermos. BIBLIOGRAFÍA 1. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 347-65. 2. Rennard S, Decramer M, Calverley PM et al. Impact of COPD in North America and Europe in 2000: subjects´perspective of Confronting COPD International Survey. Eur Respir J. 2002; 20: 799-805.

3. Price D, Small M, Milligan G. The prevalence and impact of night-time symptoms in COPD patients-results of a cross-sectional study in five European countries. Proccedings of the IV Wordl Asthma and COPD Forum; Paris, France; April 30-May 3, 2011. 4. Klink M, Quan SF. Prevalence of reported sleep disturbances in a general adult population and their relationship to obstructive airway diseases. Chest. 1987; 91: 540-6. 5. McSharry DG, Ryan S, Calverley P, et al. Sleep quality in chronic obstructive pulmonary disease. Respirology. 2012; 17: 1119-24. 6. Johnson MW, Remmers JE. Accesory muscle activity during sleep in chronic obstructive pulmonary disease. J Appl Physiol. 1984; 57: 1011-7. 7. Scano G, Spinelli A, Duranti R, et al. Carbon dioxide responsiveness in COPD patients with and without chronic hipercapnia. Eur Respir J. 1995; 8: 78-85. 8. Doherty LS, Nolan P, McNicholas WT. Effects of topìcal anesthesia on upper airway resistande during wake-sleep transitions. J App Physiol. 2005; 99: 549-55. 9. Omachi TA, Blanc PD, Claman DM el tal. Disturbed sleep among COPD patients is longitudinally associated with mortality and adverse COPD outcomes. Sleep Med. 2012; 13: 47683. 10. Strollo PJ, Rogers RM. Obstructive sleep apnea. N Engl J Med. 1996; 334: 99-104. 11. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for síndrome definition and measurement techniques in clinical research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep. 1992; 22: 667-89. 12. Marin JM, Carrizo SJ, Vicdnte E, Agustí AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observtational syudy. Lancet. 2005; 36: 1046-53. 13. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N England J Med. 2005; 353: 203441. 14. Young T, Finn L, Peppard PE et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen –year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep. 2008; 31: 1071-8.

S. Carrizo Sierra, J.M. Marín Trigo

15. Flenley DC. Sleep in chronic obstructive lung disease. Clin Chest Med. 1985; 6: 251-61. 16. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD study): a population based prevalence study. Lancet. 2007; 370: 741-50. 17. Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The ocurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med. 1993; 328: 1230-5. 18. Bixler EO, Vgontzas AN, Lin MH et al. Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effects of gender. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 608-13. 19. Dancey DR, Hanly PJ, Song C et al. Impact of menopause on the prevalence and severity of sleep apnea. Chest. 2001; 120: 151-5. 20. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J et al. Association of chronic obstructive pulmonary disease and sleep apnea síndrome. Am J Resir Crit Care Med. 1995; 151: 82-6. 21. Berdnarck M, Plywaczewski R, Jonezak L, et al. There is not relationship between chronic obstructive pulmonare disease and obstructive sleep apnea síndrome: a population study. Respiration. 2005; 72: 142-9. 22. Sanders MH, Newman AB, Haggerty CL et al. Sleep Hearth Health Study. Sleep and sleepdisordered breatrhing in adults with predominantly mild obstructive airway disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 7-14. 23. Soler X, Gaio E, Powell FL et al. Prevalence of obstructive sleep apnea in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Ann Am Thorac Soc. 2015; 12: 121925. 24. Jhons MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991; 14: 540-5. 25. Chaouat A, Bugnet AS, Kadoui N, et al. Severe pulmonary hipertensión and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 189-94. 26. Wetter DW, Young TB, Bidwell TR et al. Smoking as a risk factor for sleep-disordered breathing. Arch Intern Med. 1994; 154: 221924. 27. White LH, Motwani S, Kasai T et al. Effect of rostral fluid shift on pharyngeal resistance in men with and without obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol. 2014; 192: 17-22.

28. McNicholas WT. Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: overlaps in pathophisiology, sistemic inflammation and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 692-700. 29. Ballard RD, Clover CW, Suh BY. Influence of sleep on respiratory function in emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151: 945-51. 30. Marin JM, Soriano JB, Carrizo SJ et al. Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlap síndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 325-31. 31. Mermigkis C, Kopanakis A, Fodvary-Schaefer N et al. Health-related quality of life in patients with obstructive sleep apnea and chronic obstructive pulmonary disease (overlap syndrome) Int J Clin Pract. 2007; 61: 207-11. 32. Berger KI, Norman RG, Ayappa I et al. Potential mechanism for transition between acute hypercapnia during sleep to chronic hypercapnia during wakefulness in obstructive sleep apnea. Adv Exp Med Biol. 2008; 605: 431-6. 33. Verbraccken J, De Baker W, Willemen M et al. Chronic CO2 drive in patients with obstructive sleep apnea and effect of CPAP. Respir Physiol. 1995; 101: 279-87. 34. Chaouat A, Weitzemblun E, Kessler R et al. Sleep-releated O2 deswaturation and daytime pulmonary haemodynamics in COPD patients with mild hypoxaemia. Eur Respir J. 1997; 10: 1730-5. 35. Malhotra A, White DP. Obstructive sleep apnoea. Lancet. 2002; 360: 237-45. 36. Teran J, Jimenez-Gomez A, Cordero-Guevara J. The asociation between sleep apnea and the risk of traffic accidents. Cooperative group BurgosSantander. N Engl J Med. 1999; 340: 847-51. 37. Marin JM, Agusti A, Villar I. Association between treated and untreated obstructive sleep apnea and risk of hypertension. JAMA. 2012; 307: 2169-76. 38. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E et al. Sleep Hearth Health Study. Association of nocturnal arrhytmias with sleep-disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 910-16. 39. Ganga HV, Nair SU, Puppala VK et al. Risk of new onset atrial fibrillation in ederly patients with the overlap síndrome: a retrospective cohort study. J Geriatr Cardiol. 2013; 10: 12934.

EPOC y trastornos respiratorios durante el sueño

40. Müllerova H, Agusti A, Erqou S et al. Cardiovascular comorbidity in COPD; systematic literatrure review. Chest. 2013; 144: 1163-78. 41. Shiina K, Tomiyama H, Takata T et al. Overlap síndrome: additive effects of COPD on the cardiovascular damages in patients with OSA. Respir Med. 2012; 106: 1335-41. 42. Lavie P, Herer P, Peled R, et al. Mortality in sleep apnea patients: a multivariate analysis of risk factors. Sleep. 1995; 18: 149-57. 43. Mc Nicholas WT, FitzGerald MX. Nocturnal death among patients with chronic bronchitis and emphysema. Br Med J. 1984; 289: 878. 44. Marin JM, Carrizo SJ. Overlap syndromes of sleep and breathing disorders. En: Kryger MH, Roth Y, Dement WC, eds. Principles and practice of sleep medicine. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016. 45. Struik FM, Lacasse Y, Goldstein R et al. Nocturnal non-invasive positive pressure ventila-

tion for stable chronic obstructive pulnonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013; (6): CD002878. 46. Machado MC, Vollmer WM, et al. CPAP and survival in moderate-to-severe obstructive sleep apnoea síndrome and hypoxaemic COPD. Eur Respir J. 2010; 35: 132-7. 47. McNicholas WT, Calverley PM, Lee A et al . long-acting inhaled anticholinergic therapy improves sleeping oxygen saturation in COPD. Eur Respir J. 2004; 23: 825-31. 48. Cirignotta F, Mondini S, Zucconi M et al. Zolpidem-polysomnographic study of the effect of a new hypnotic drug in sleep apnea síndrome. Pharmacol Biochem Behav. 1988; 29: 807-9. 49. Ulrich S, Fischler M Speich R et al. Sleep-related breathing disorders in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2008; 133: 1375-80.

EPOC y exacerbaciones

J.J. Soler Cataluña, P. García Sidro

INTRODUCCIÓN El curso clínico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por presentar episodios de inestabilidad clínica en los que se produce un empeoramiento mantenido de la sintomatología respiratoria cuya intensidad va más allá de la variabilidad diaria inherente a esta enfermedad. Estos episodios, que varían en intensidad, en duración y también en consecuencias, los denominamos exacerbaciones o agudizaciones. Tradicionalmente se ha asumido que las exacerbaciones se caracterizan por una amplificación de la inflamación pulmonar y sistémica1. Sin embargo, hoy sabemos que las agudizaciones de la EPOC son complejas y heterogéneas, por lo que no todas son iguales. De hecho, el tipo de inflamación que subyace puede ser diferente entre unas exacerbaciones y otras, identificándose grupos donde predomina la inflamación neutrofílica, con mayor carga bacteriana y otros donde es la eosinofilia el patrón dominante2. Además, alguna exacerbaciones son paucinflamatorias, predominando en estos casos el componente mecánico pulmonar y escaso perfil infeccioso2,3. Las infecciones respiratorias son la principal causa de agudización. Sin embargo, el papel que juega la infección en la EPOC no está del todo bien definido. Empleando métodos tradicionales de cultivo microbiológico podemos aislar gérmenes potencialmente patógenos en

la vía aérea hasta en un 30% de pacientes con EPOC estable4. Estas bacterias contribuyen a una mayor inflamación, se asocian a un mayor riesgo de exacerbación y mayor progresión de la enfermedad5. En la última década, nuevas técnicas de secuenciación masiva de ADN han puesto de manifiesto que la vía aérea contiene diversas comunidades de gérmenes, incluso en ausencia evidente de infección. Algunos estudios muy recientes sugieren cierta asociación entre el fenotipo de agudización y el patrón de microbioma identificado, lo que sin duda abre nuevas expectativas6. Los tratamientos con antibióticos, con antinflamatorios e incluso los broncodilatadores pueden modificar el microbioma produciendo desequilibrios con potenciales implicaciones clínicas y/o terapéuticas. El papel que juega este microbioma está siendo motivo de intensa investigación y puede cambiar radicalmente el conocimiento actual que tenemos de las exacerbaciones, lo mismo sucede con la identificación de los diferentes fenotipos de agudización. Estos nuevos conceptos son de enorme trascendencia porque potencialmente pueden favorecer cambios, tanto en esquemas actuales de tratamiento de la exacerbación, como en las estrategias farmacológicas de prevención. EPIDEMIOLOGÍA Se estima que los pacientes con EPOC sufren, en promedio, entre 1 y 4 exacerba81

J.J. Soler Cataluña, P. García Sidro

ciones anuales7. No obstante, existe una gran variabilidad interindividual, de tal suerte que algunos casos apenas presentan descompensaciones, mientras que otros las sufren de forma repetida. De hecho, según datos del estudio ECLIPSE8, cerca de un tercio de los pacientes con EPOC grave no presentan exacerbaciones, mientras que otros, incluso en etapas más iniciales de la enfermedad, las sufren con mucha frecuencia, sugiriéndose que podrían formar parte de un fenotipo clínico especial, el fenotipo agudizador. Desde el punto de vista epidemiológico, las exacerbaciones de la EPOC suponen una gran carga asistencial, especialmente durante los meses invernales. En España, la EPOC origina aproximadamente un 10-12% de las consultas de medicina primaria y el 1-2% de todas las visitas a urgencias médicas hospitalarias9. De ellas, aproximadamente el 40-50% van a precisar ingreso hospitalario, lo que supone en términos generales el 10% de las hospitalizaciones de causa médica9. Estos episodios tienen una cierta predilección a aglutinarse durante los meses fríos del año, guardando una buena correlación con las tasas de infección viral por gripe10. Más allá del efecto de la temporalidad, se ha descrito una tendencia de las exacerbaciones a repetirse en racimos. Hurst y cols.11, en un estudio sobre 297 pacientes con EPOC, encontraron que más de un tercio de los pacientes presentaban recurrencias, observándose la mayoría de estas en un período muy corto de tiempo, inferior a las 8 semanas. Los autores no encontraron relación entre el tratamiento previo y la nueva agudización; sin embargo, todo apunta a que algún factor predisponente o quizás un tratamiento incompleto puede ser la razón de esta recurrencia12. Desde el punto de vista económico, las consecuencias de la agudización son considerables. En España, el coste directo de la EPOC se ha estimado entre los 750-1.000 millones de euros/año, de los que cerca del 60% son debidos a la agudización, más concretamente a la hospitalización que se deriva del fracaso

terapéutico13. Según Miravitlles y cols.14, el 63% del coste de la exacerbación es atribuible al fracaso terapéutico, que redunda en nuevas visitas, repetición de fármacos y especialmente necesidad de hospitalización. FISIOPATOLOGÍA DE LA EXACERBACIÓN Tanto la inflamación como la hiperinsuflación dinámica (HD) parecen aspectos clave en el desarrollo de la exacerbación. En general se acepta que el factor desencadenante más frecuente de la exacerbación es el incremento de la inflamación en la vía aérea y que esta puede estar causada por bacterias, virus o polución ambiental, incluido el humo del tabaco15. La inflamación induce cambios patológicos en la vía aérea, aumento de la producción de esputo, engrosamiento de la pared bronquial, edema de la pared y broncoconstricción, que pueden precipitar un estrechamiento brusco de la misma, produciendo limitación espiratoria al flujo e hiperinsuflación dinámica16 (Fig. 1). Con independencia del tipo de inflamación, el atrapamiento aéreo y la HD aumentan el trabajo de los músculos respiratorios y el consumo de oxígeno. La obstrucción bronquial también aumenta el desequilibrio ventilación-perfusión. La combinación de estos últimos mecanismos empeora el intercambio de gases. Junto a estos efectos respiratorios, el desarrollo agudo de HD también ejerce efectos cardiovasculares al reducir el retorno venoso y la precarga ventricular derecha16. Más allá del impacto sobre la vía aérea o el parénquima pulmonar, las exacerbaciones también se asocian a un aumento de la inflamación sistémica y del estrés oxidativo, sugiriendo que ambos mecanismos participarían de alguna de las manifestaciones extrapulmonares que se observan entre los pacientes con EPOC, como por ejemplo alteraciones nutricionales, metabólicas e incluso cardiovasculares17.

EPOC y exacerbaciones

Agente etiológico (bacterias, virus, polución) Amplificación de la inflamación en la vía aérea

Inflamación sistémica

Estrechamiento de la vía aérea Hiperinsuflación dinámica Alteraciones en la mecánica respiratoria Desajustes neuromecánicos

Efectos cardiovasculares Empeoramiento intercambio de gases

Figura 1. Fisiología de la exacerbación de la EPOC.

Aunque la inflamación parece crucial en la patogénesis de la EPOC, no todas las exacerbaciones se asocian a un aumento de la misma. Los mecanismos de empeoramiento de la limitación espiratoria al flujo en ausencia de inflamación de la vía aérea son menos conocidos. Algunos fármacos no antiinflamatorios, como los broncodilatadores de acción prolongada, e incluso actos quirúrgicos como la reducción de volumen pulmonar, también han demostrado reducir el número de exacerbaciones. Aunque el mecanismo exacto no se conoce, se ha sugerido que una mejora en la mecánica pulmonar con disminución de la HD podría ser un factor protector de futuras exacerbaciones. Fenotipos de agudización Algunos estudios recientes señalan la existencia de diferentes fenotipos de exacerbación, susceptibles de un tratamiento diferencial2,3. Bafhadel y cols.2, empleando técnicas de análisis de cluster, identificaron cuatro fenotipos clínico-biológicos a los que denominaron: 1)

“fenotipo bacteriano”, asociado con una mayor inflamación neutrofílica y mayor carga bacteriana; 2) “fenotipo eosinofílico”; vinculado a una mayor eosinofilia tanto en esputo como en sangre periférica; 3) “fenotipo predominantemente vírico” y un 4) “fenotipo paucinflamatorio”. Gao y cols.3 también encontraron diferentes perfiles inflamatorios de agudización, utilizando muestras de esputo. En este estudio, sobre 83 pacientes con agudización de EPOC y 26 controles sanos, los autores observaron que el 12% de las agudizaciones predomina la inflamación eosinofílica, en el 43% de los casos la neutrofílica, un 6% de ocasiones tienen inflamación mixta y el 39% de los casos se advierte una agudización paucinflamatoria. De nuevo la infección bacteriana fue mucho más frecuente en el grupo neutrofílico. Estos hallazgos corroboran la heterogeneidad de la agudización, identificando diferentes perfiles de inflamación e incluso un número no despreciable de eventos paucinflamatorios. Desde el punto de vista terapéutico, estos nuevos postulados abren la posibilidad de un tratamiento a la carta. De hecho, ya se han realizado ensayos clínicos en pacientes agudizados que demuestran una mejor respuesta al tratamiento con corticoides sistémicos en presencia de eosinofilia periférica. Los pacientes sin eosinofilia que recibieron esteroides tuvieron peor evolución que los no tratados18. De forma interesante, los fenotipos bacteriano y eosinofílico raramente coexisten y además guardan relación con el fenotipo clínico del paciente estable, lo que también abre las puertas a tratamientos preventivos personalizados2. En este sentido, estudios recientes sugieren que los esteroides inhalados solo serían de utilidad para la prevención de agudizaciones en los pacientes con eosinofilia periférica19. Algunas terapias biológicas con anticuerpos monoclonales también demuestran un mayor potencial en pacientes con eosinofilia periférica20. Por el contrario, aquellos pacientes con mayor carga bacteriana, fenotipo bacteriano e inflamación neutrofílica podrían no

J.J. Soler Cataluña, P. García Sidro

beneficiarse del uso de corticoides inhalados, incrementando el riesgo de neumonías o de infecciones bacterianas. Microbioma y exacerbación Los avances en la secuenciación masiva de DNA, mediante el análisis de la fracción 16S ribosómica del RNA, han permitido conocer la filogenia e identificar el microbioma en un determinado ambiente. Gracias a estas técnicas, hoy sabemos que la vía aérea y el parénquima pulmonar no son estériles. En sujetos sanos, el número total de bacterias que se han encontrado en tejido pulmonar tiene una densidad de 10-100 por cada 1.000 células21. En el caso de la EPOC, este tipo de técnicas han permitido confirmar que el microbioma pulmonar puede estar incluso vinculado a la inflamación de la vía aérea y a la progresión de la enfermedad6,22. Estudios realizados antes, durante y después de una agudización de EPOC han demostrado que se produce un desequilibrio en la población microbiota, aumentando especialmente las proteobacterias, entre las que se encuentran algunos géneros como Haemophilus o Moraxella spp6,22. El tratamiento antibiótico disminuye la abundancia de estas proteobacterias, con supresión prolongada de algunos de los componentes del microbioma. Por el contrario, el tratamiento solo con corticoides sistémicos conduce a un enriquecimiento de las Proteobacterias y miembros de otras filogenias22. Recientemente, Wang y cols.6 han demostrado cambios específicos en la microbiota durante las exacerbaciones que se asocian a una determinada respuesta inflamatoria en el huésped. Los autores no solo han demostrado que el microbioma cambia durante las exacerbaciones, sino que también existen diferencias entre fenotipos de agudización. Según Wang y cols.6, el “fenotipo bacteriano”, asociado a una mayor inflamación neutrofílica, presenta un incremento en Proteobacterias, mientras que el “fenotipo eosinofílico” aumenta en Firmicutes. Adicionalmente, las respuestas al tratamiento durante la exacerbación fueron diferentes en

función microbioma. El fenotipo bacteriano respondió mejor a los antibióticos y el eosinofílico a los corticoides. Necesitamos más estudios para entender mejor el papel del microbioma en el individuo sano y en los pacientes con EPOC, y específicamente conocer la composición y cambios funcionales que aparecen en el microbioma de la vía aérea y su relación con las exacerbaciones. TRASCENDENCIA DE LAS EXACERBACIONES Tradicionalmente las exacerbaciones de la EPOC han sido entendidas como descompensaciones clínicas más o menos transitorias, cuya repercusión se limitaba a la duración del propio evento. Sin embargo, hoy sabemos que una proporción importante de pacientes no acaban de recuperarse por completo tras sufrir una agudización, apareciendo consecuencias tardías, tanto pulmonares como sistémicas (Fig. 1). Calidad de vida relacionada con la salud Numerosos trabajos han demostrado la existencia de una estrecha relación entre la frecuencia de agudizaciones y el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) 23-25. Inicialmente se desconocía si este empeoramiento era consecuencia directa de la agudización o más bien un epifenómeno que se vinculaba con la misma, es decir, que aquellos pacientes más graves y con peor CVRS tenían mayor predisposición a sufrir agudizaciones. Sin embargo, estudios longitudinales han podido comprobar que las exacerbaciones ejercen un efecto directo y acumulativo sobre la CVRS, efecto que se observa especialmente en aquellos casos que no recuperan su estado de salud por tener repetidas descompensaciones24. Las agudizaciones menos intensas, que sufre a menudo el paciente en su domicilio y no se registran, se ha demostrado que también alteran la CVRS25.

EPOC y exacerbaciones

Consecuencias extrapulmonares de la agudización Se ha postulado que la existencia de mayor inflamación sistémica tras la exacerbación podría explicar algunas de las manifestaciones extrapulmonares, especialmente las cardiovasculares. Un grupo británico estudió el riesgo de sufrir infarto de miocardio o ictus tras padecer una agudización por EPOC a partir de una base de datos sobre 25.857 pacientes con EPOC26. La incidencia de infarto de miocardio e ictus fue de 1,1 y 1,4 por 100 pacientes y año, respectivamente. Se produjo un incremento de 2,27 (IC95%: 1,1-4,7, p= 0,03) en el riesgo infarto entre 1-5 días después de la agudización, un riesgo que fue disminuyendo progresivamente durante el tiempo. En este estudio también se constató un incremento del 1,26 (IC95%: 1,0-1,6, p= 0,05) del riesgo de ictus entre los días 1-49 tras el episodio índice. Diversos estudios también han observado un incremento de algunos biomarcadores cardiovasculares, como la troponina o proBNP, en pacientes con exacerbación de EPOC sin cardiopatía previa conocida. Los pacientes con elevación de estos biomarcadores presentaron peor pronóstico27. También se ha documentado que aquellos pacientes que presentan más de una exacerbación al año, experimentan una mayor pérdida en la masa libre de grasa28. Progresión de la enfermedad La presencia de exacerbaciones repetidas, especialmente en los fumadores activos, acelera la pérdida de función pulmonar, sugiriendo cierta interacción entre tabaquismo, infección respiratoria y progresión de la enfermedad5,12. No obstante, más allá del impacto sobre la tasa de caída del FEV1, las exacerbaciones también pueden impactar de forma longitudinal sobre otras dimensiones de la enfermedad. Cote y cols.29, en un estudio sobre 215 pacientes seguidos de forma prospectiva durante dos años en los que de forma periódica se fue evaluando el índice BODE (un índice multidimensional que incorpora la medida del índice de masa corporal B, grado de obstrucción O, disnea D y ejercicio E),

observaron que los pacientes que experimentaron exacerbaciones tuvieron un deterioro significativo del índice BODE, mientras que los que no las sufrieron tampoco modificaron el BODE. Al revisar la influencia de la exacerbación sobre los diversos componentes del BODE, tanto el grado de disnea como la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos marcha empeoraron de forma significativa a lo largo del tiempo, lo que sugiere un efecto adicional de la exacerbación sobre la evolución temporal de otros dominios de la enfermedad. Más recientemente, Tanabe et al.30 también ha demostrado cómo la presencia de exacerbaciones se asoció a una mayor progresión del enfisema. Importancia pronóstica Cada vez existe mayor evidencia de que las exacerbaciones graves pueden ser por sí mismas un factor de riesgo independiente de mortalidad32-34. En un estudio observacional con cinco años de seguimiento, observamos cómo la frecuencia de exacerbaciones aumentaba el riesgo de muerte con independencia de otras variables pronósticas32. En los pacientes que tenían 1 o 2 exacerbaciones graves atendidas en el hospital, visitas a urgencias u hospitalizaciones, el riesgo de muerte se multiplicó por dos (IC95%: 1,01-3,98) y en los agudizadores con 3 o más exacerbaciones al año el riesgo de muerte aumentó por 4 (IC95%: 1,80-9,45) en relación a aquellos casos que no presentaron ninguna exacerbación. La gravedad de la exacerbación también fue importante, puesto que los pacientes hospitalizados presentaron mayor mortalidad que los atendidos en urgencias sin ingreso. Estos resultados fueron replicados en un segundo estudio observacional sobre 185 pacientes, comprobando en esta ocasión que el riesgo de muerte es independiente incluso del índice BODE33. Más recientemente, otros estudios han confirmado que la hospitalización se asocia a un incremento en el riesgo de muerte. A medida que aumenta el número de hospitalizaciones, el riesgo de muerte es mayor y también lo es el riesgo de nueva hospitalización34.

J.J. Soler Cataluña, P. García Sidro

PREVENCIÓN Y MEDIDAS DE CONTROL Prevención Disminuir o evitar la aparición de exacerbaciones es uno de los principales objetivos en el manejo de esta enfermedad. En los últimos años son muchas las medidas investigadas en este sentido, con la publicación de múltiples estudios sobre la eficacia de diferentes opciones terapéuticas. No obstante, hasta que no tengamos un mayor conocimiento sobre la fisiopatología de las exacerbaciones, infección, inflamación y/o hiperinsuflación dinámica y los mecanismos de desarrollo de exacerbaciones frecuentes, será difícil definir una estrategia terapéutica eficaz. Probablemente en un futuro, la elección del tratamiento en la EPOC se pueda guiar por el tipo de exacerbación. Los corticoides inhalados (CI) parecen más eficaces en la reducción de las exacerbaciones en un subgrupo de pacientes que superponen características similares al asma fenotipo mixto o síndrome de overlap EPOC/asmaACOS. La inflamación eosinofílica en la EPOC en esputo se asocia con una mejor respuesta a CI y corticosteroides orales19,34 y un recuento elevado de eosinófilos en sangre periférica podría ser un buen predictor de esta eosinofilia en esputo2. El tratamiento broncodilatador de larga duración (BDLD) es la piedra angular para el tratamiento de la EPOC estable y ha demostrado disminuir significativamente el riesgo de exacerbaciones. El mecanismo por el que los BDLD pueden prevenir las exacerbaciones no está todavía aclarado pero probablemente sea diferente al de los CI. Según el estudio INSPIRE, las exacerbaciones que requieren corticoesteroides pueden ser más frecuentes en los pacientes en tratamiento con tiotropio y las que requieren antibióticos más frecuentes en los pacientes en tratamiento con una combinación BDLD-CI35. Los antimuscarínicos pueden reducir la hipersecreción bronquial impidiendo el sobrecrecimiento bacteriano, factor causante de un gran número de agudizaciones. También se ha sugerido un cierto efecto antiin-

flamatorio. No obstante, aunque podrían estar involucrados diversos mecanismos en el efecto de los broncodilatadores sobre las exacerbaciones, la capacidad de estos fármacos para reducir la resistencia de las vías respiratorias y mejorar la hiperinsuflación pulmonar secundaria puede ser el más importante. El aumento de la capacidad inspiratoria produce una disminución significativa en el volumen pulmonar al final de la espiración y mejora el desequilibrio ventilación/ perfusión, lo que favorece que los pacientes sean menos vulnerables a los factores desencadenantes de las exacerbaciones. Una pregunta que quedaba por responder es si definitivamente la combinación de los BDLD es superior a la monoterapia en la reducción de las exacerbaciones. Algunos estudios ya indican que la asociación de un anticolinérgico con un b2-agonista es significativamente superior a cada uno de los componentes por separado en la disminución de la tasa de exacerbaciones. Recientemente, el estudio Lantern demuestra que un tratamiento combinado con dos BDLD reduce de modo significativo la tasa de exacerbaciones moderadas o graves en pacientes con EPOC con antecedentes de ≤ 1 exacerbación en el año anterior en comparación con un tratamiento combinado BDLD-CI36. En la actualidad ya se dispone de los resultados del estudio Flame37 que ponen de manifiesto que administrar una broncodilatación dual supera de modo significativo al tratamiento con BDLD-CI en la prevención de las exacerbaciones en pacientes con estadio GOLD III-IV y antecedentes de exacerbaciones, con la ventaja de un menor riesgo de neumonía. Estos resultados refuerzan la importancia del tratamiento de la hiperinsuflación dinámica en detrimento del componente inflamatorio de la exacerbación. Agustí y cols. revisaron todas las intervenciones terapéuticas orientadas a reducir exacerbaciones sometidas a investigación clínica existentes en la literatura hasta ese momento38 y concluyen que ninguna de ellas previene totalmente las exacerbaciones. En promedio, las terapias actuales son capaces de reducir su incidencia en un 15%-30%, por lo que un gran

EPOC y exacerbaciones

número de exacerbaciones no se ven afectadas. La eficacia preventiva también se ve afectada por la adhesión al tratamiento. Se ha estimado que aproximadamente la mitad de los pacientes con EPOC no se administran sus tratamientos de manera adecuada39. Los pacientes que son no adherentes al tratamiento presentan hospitalizaciones más frecuentes y tienen una mayor utilización de asistencia sanitaria que los que se adhieren40. Por tanto, la falta de adherencia podría ser otro factor etiológico en el desarrollo del fenotipo agudizador frecuente. Pocos estudios se han centrado específicamente en el tratamiento de pacientes con agudizaciones frecuentes por lo que tenemos poca información en la literatura médica sobre el manejo de este tipo de pacientes. Sabemos que, desde un punto de vista clínico, no todas las exacerbaciones son iguales y, por tanto, no responden a los mismos tratamientos. La terapia antiinflamatoria con CI puede ser beneficiosa en algunas exacerbaciones, pero puede producir cierto grado de inmunosupresión y favorecer el crecimiento bacteriano en otras41. Según las guías de práctica clínica, se recomienda la terapia con antibióticos a largo plazo en algunos pacientes con EPOC grave que presentan agudizaciones de tipo infeccioso porque proporciona un beneficio adicional en el control de las exacerbaciones, pero puede tener importantes efectos secundarios, sin olvidarnos del posible desarrollo de resistencias. El uso de azitromicina debe ser considerado cuando el paciente sigue presentando exacerbaciones infecciosas a pesar de un tratamiento óptimo. El uso de quinolonas a largo plazo42 debe ser todavía más restrictivo debido al posible desarrollo de resistencias. El roflumilast, un inhibidor de fosfodiesteresa IV, que también ejerce un efecto antiinflamatorio, está indicado para pacientes con EPOC grave con bronquitis crónica y frecuentes exacerbaciones. Un estudio reciente ha demostrado su eficacia en la reducción de las exacerbaciones graves que requieren hospitalización en pacientes que reciben tratamiento combinado con un BDLD y CI e incluso con triple terapia43, aunque la

frecuente presencia de efectos adversos limita su utilización. Respecto a la vacunas, se recomienda el uso de la vacuna antineumocócica conjugada con 13 serotipos ya que los pacientes con EPOC son un grupo de riesgo para la infección neumocócica. La vacunación antigripal anual está indicada para todos los pacientes con EPOC. También se ha demostrado la efectividad del ejercicio físico en la prevención de agudizaciones, mientras que la rehabilitación respiratoria precoz en pacientes hospitalizados ha demostrado reducir la tasa de reingresos. Medidas de control Se requieren medidas objetivas de control para la detección y evaluación de la gravedad de las exacerbaciones, tanto para la fiabilidad de los ensayos clínicos como en la práctica clínica. Se han valorado varios métodos en este sentido, como el EXACT (Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Tool), un instrumento desarrollado para el estudio de las exacerbaciones44, que parece una buena herramienta para la evaluación de su gravedad y de la recuperación. El principal inconveniente radica en ser un diario recogido en un dispositivo electrónico tipo PDA que precisa de varias determinaciones, lo que hace que su aplicabilidad fuera del campo de la investigación sea, al menos por el momento, poco factible. Otro instrumento de valoración testado es el COPD Assessment Test CAT, un cuestionario breve que permite valorar el estado de salud en pocos minutos y que ha demostrado ser útil para evaluar las exacerbaciones graves. Este cuestionario ayuda a predecir fracaso terapéutico en los siguientes tres meses de una agudización grave45.

MANEJO TERAPÉUTICO DE LA EXACERBACIÓN Una vez confirmado que estamos ante una agudización de la EPOC y descartados otros procesos que cursan con síntomas similares, se

J.J. Soler Cataluña, P. García Sidro

Tabla 1. Criterios para establecer la gravedad de la exacerbación de la EPOC, GesEPOC. Exacerbación muy grave (o amenaza vital)

Se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios: - Parada respiratoria - Disminución del nivel de consciencia - Inestabilidad hemodinámica - Acidosis respiratoria grave (pH < 7,30)

Exacerbación grave

Se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios, y ninguno de los criterios de amenaza vital: - Disnea 3-4 de la escala mMRC - Cianosis de nueva aparición - Utilización de musculatura accesoria - Edemas periféricos de nueva aparición - SpO2 < 90% o PaO2 < 60 mmHg - PaCO2 > 45 mmHg (paciente sin hipercapnia previa) - Acidosis respiratoria moderada (pH: 7,30-7,35) - Comorbilidad significativa grave* - Complicaciones (arritmias graves, insuficiencia cardíaca, etc.)

Exacerbación moderada

Se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios, y ninguno de los anteriores: - FEV1basal < 50% - Comorbilidad cardíaca no grave - Historia de 2 o más agudizaciones en el último año

Exacerbación leve

No se debe cumplir ningún criterio previo

mMRC: escala de disnea modificada de la Medical Research Council. *Cardiopatía isquémica reciente, nsuficiencia renal crónica, hepatopatía moderada-grave, etc.

debe valorar la gravedad del episodio e intentar establecer su causa. Aunque la intensidad del tratamiento o las pruebas diagnósticas a realizar pueden diferir en función de la gravedad de la agudización, en líneas generales existen parámetros comunes tanto para las exacerbaciones ambulatorias como las hospitalarias. La Guía española de la EPOC (GesEPOC) propone unos criterios de clasificación de las agudizaciones para establecer su gravedad que han sido consensuados por un amplio grupo de expertos (Tabla 1). Los criterios de exacerbación grave o muy grave identifican riesgo de muerte, mientras que los criterios que se utilizan para identificar la agudización moderada están relacionados con el riesgo de fracaso terapéutico. Disponer de escalas predictivas de riesgo podría ser de gran interés para estratificar a los pacientes con una agudización grave que requiere ingreso hospitalario. En este sentido, Steer y cols.46 de-

sarrollaron el índice DECAF a partir de los 5 predictores de mortalidad con más peso específico: disnea basal, eosinopenia, consolidación, acidemia y fibrilación auricular. Se consideró bajo riesgo: índice DECAF 0-1; riesgo intermedio: índice DECAF 2; riesgo alto: índice DECAF ≥ 3 puntos. Este índice mostró ser más preciso para discriminar mortalidad que otros predictores clínicos previos. GesEPOC considera que puede ser una herramienta útil para estratificar el riesgo de muerte de los pacientes hospitalizados por agudización de EPOC. Tratamiento farmacológico Broncodilatadores La principal intervención durante una exacerbación de la EPOC de cualquier etiología o gravedad consiste en la optimización de la broncodilatación para aliviar los síntomas y me-

EPOC y exacerbaciones

jorar la función pulmonar, aumentando la dosis y/o la frecuencia de administración de los broncodilatadores. Los BD de acción corta (BDAC), tanto los b2-agonistas como los anticolinérgicos, siguen siendo el tratamiento de elección. La rapidez de acción de los b2-agonistas los convierte en los fármacos de primera elección y si fuera necesario se puede añadir un anticolinérgico, a pesar de la que una revisión de la Cochrane no demostró beneficios adicionales47. No se han observado diferencias en la función pulmonar entre el uso de cartuchos presurizados, con o sin cámara espaciadora, y la nebulización, siempre que la técnica inhalatoria sea buena, aunque en pacientes con hipercapnia la nebulización debe realizarse utilizando dispositivos de aire comprimido y no mediante el uso de oxígeno a alto flujo para no empeorar la hipercapnia. Los BDLD son el tratamiento de mantenimiento de elección de la EPOC estable y su eficacia durante una agudización no está demostrada, pero deben mantenerse si el paciente ya los llevaba como tratamiento de base. Antibióticos GesEPOC no recomienda utilizar antibióticos de forma indiscriminada en las exacerbaciones ambulatorias, sino cuando aparezca un cambio en el color del esputo, indicación de posible infección bacteriana. Estudios recientes en pacientes hospitalizados con una agudización de la EPOC han demostrado que la purulencia del esputo también podría ser una buena estrategia para valorar la administración de antibiótico48. Una vez identificada la necesidad de tratar con antibióticos, estos deberán ir dirigidos a cubrir los principales agentes causales de la exacerbación. Corticoides El empleo de corticoides orales o parenterales reduce de forma significativa el fracaso terapéutico y acorta la duración de la estancia hospitalaria, mejora la función pulmonar y acelera la recuperación de los síntomas, aunque también se asocia a efectos adversos, principalmente hiper-

glucemia49. Se recomienda su uso en las agudizaciones moderadas-graves y en las leves que no responden al tratamiento inicial y la duración del tratamiento con corticoides sistémicos no debería exceder los 10 días, incluso con 5 días podría ser suficiente según el estudio REDUCE50, no siendo necesaria una supresión gradual. Tratamiento no farmacológico Oxigenoterapia controlada La administración de oxígeno suplementario es fundamental para el tratamiento de la exacerbación que cursa con insuficiencia respiratoria. El objetivo es mantener una adecuada oxigenación mientras el resto del tratamiento mejora los síntomas. Se recomienda utilizar una fracción inspiratoria de oxígeno FiO2 suficiente para alcanzar una presión parcial de oxígeno en sangre arterial PaO2 por encima de 60 mm Hg o una saturación de O2 mayor del 90% sin que produzca acidosis respiratoria. Por ello se debe iniciar con FiO2 bajas e ir ajustando según la evolución. La administración de oxígeno de forma incontrolada puede producir supresión del estímulo respiratorio, carbo-narcosis e incluso parada respiratoria. Ventilación mecánica asistida Se debe considerar en los casos en que existe un fracaso ventilatorio grave que cursa con alteración del nivel de consciencia, disnea invalidante o acidosis respiratoria a pesar de haber instaurado un tratamiento farmacológico con oxigenoterapia óptimos. Cabe mencionar que la ventilación mecánica, invasiva o no invasiva, es un soporte vital, no realmente una terapia. a. Ventilación mecánica no invasiva (VMNI) Un amplio número de ensayos clínicos controlados randomizados y varios metaanálisis avalan su uso al proporcionar evidencia de que la VMNI, junto con el tratamiento médico convencional, reduce la necesidad de intubación endotraqueal, acorta el tiempo de hospitalización y mejora la supervivencia.

J.J. Soler Cataluña, P. García Sidro

b. Ventilación mecánica invasiva (VMI) La VMI debe considerarse en los casos en que se produzca acidosis y/o hipoxemia grave, junto con deterioro cognitivo. Los resultados de investigaciones sobre la administración de VMI en agudizaciones de la EPOC sugieren que la mortalidad se sitúa alrededor del 20%, lejos de lo asumido tradicionalmente. Rehabilitación respiratoria (RR) Una revisión sistemática acerca de la prescripción de ejercicio en pacientes con exacerbación de la EPOC demuestra la seguridad y factibilidad del ejercicio durante el ingreso hospitalario, recomendando aplicar un entrenamiento muscular de baja intensidad, 40% de la intensidad máxima, especialmente durante ingresos prolongados51. La RR inmediata tras la hospitalización reduce el riesgo de reingreso y la mortalidad, mejorando además la capacidad de ejercicio y la calidad de vida de estos pacientes.

BIBLIOGRAFÍA 1. Hurst JR, Perera W, Wilkinson TM, Donaldson GC, Wedzicha JA. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 71-8. 2. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Reid C, Haldar P, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 662-71. 3. Gao P, Zhang J, He X, Hao Y, Wang K, Gibson Pl. Sputum inflammatory cell-based classification of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One. 2013; 8: e57678. 4. Rosell A, Monsó E, Soler N, Torres F, Angrill J, Riise G, et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2005; 165: 891-7. 5. Wilkinson TMA, Patel IS, Vilks M, et al. Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with

chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 1090-5. 6. Wang Z, Bafadhel M, Haldar K, Spivak A, Mayhew D, Miller B, et al. Lung microbiome dynamics in COPD exacerbations. Eur Respir J. 2016; 47: 1082-92. 7. Miravitlles M, Guerrero T, Mayordomo C, Sánchez-Agudo L, Nicolau F, Segú JL; on behalf of the EOLO group. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis. Respiration. 2000; 67: 495-501. 8. Lomas DA, Silverman EK, Edwards LD, Locantore NW, Miller BE, Horstman DH, et al. Serum surfactant protein D is steroid sensitive and associated with exacerbations of COPD. Eur Respir J. 2009; 34: 95-102. 9. Soler JJ, Sánchez L, Latorre M, Alamar J, Román P, Perpiña M. Impacto asistencial hospitalario de la EPOC. Peso específico del paciente con EPOC de alto consumo sanitario. Arch Bronconeumol. 2001; 37: 375-81. 10. Otero I, Blanco M, Montero C, Valiño P, Verea H. Características epidemiológicas de las exacerbaciones por EPOC y asma en un hospital general. Arch Bronconeumol. 2002; 38: 25662. 11. Hurst JR, Donaldson GC, Quint JK, Goldring JJ, Baghai-Ravary R, Wedzicha JA. Temporal clustering of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179: 369-74. 12. Soler-Cataluña JJ, Rodriguez-Roisin R. Frequent chronic obstructive pulmonary disease exacerbators: how much real, how much fictitious?. COPD. 2010; 7: 276-84. 13. Soler JJ. Coste de la infección en la EPOC. Rev Esp Quimioterap. 2004; 17: 11-14 14. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Gisbert R. Costs of chronic bronchitis and COPD. A one year follow-up study. Chest. 2003; 123: 784-91. 15. Seemungal TAR, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am j Respir Crit Care Med. 2000; 161: 1608-13. 16. Parker CM, Voduc N, Aaron SD, Webb KA, O’Donnell DE. Physiologic changes during symptom recovery from moderate exacerbation of COPD. Eur Respir J. 2005; 26: 420-428

EPOC y exacerbaciones

17. Donaldson GC, Seemungal TAR, Patel IS, Lloyd-Owen SS, Bhowmik A, Wilkinson TMA, et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function, in chronic obstructive pulmonary disease. Chest. 2005; 128: 19952004. 18. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Blood analysis to direct corticosteroid treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 48-55. 19. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, Pavord ID. Blood eosinophils counts, exacerbations, and responsse to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2015; 3: 435-42. 20. Brightling CE, Bleecker ER, Panettieri RA Jr, Bafadhel M, She D, Wrad CK, et al. Benralizumab for chronic obstructive pulmonary disease and sputum eosinophilia: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 2a study. Lancet Respir Med. 2014; 2: 891-901. 21. Turnbaugh PJ, Ley Re, Hamady M, et al. The human microbiome project. Nature. 2007; 449; 804-10. 22. Huang YJ, Sethi S, Murphy T, et al. Airway microbiome dynamics in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Microbiol. 2014; 52: 2813-23. 23. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 1418-22. 24. Bourbeau J, Ford G, Zackon H, Pinsky N, Lee J, Ruberto G. Impact on patients’ health status following early identification of a COPD exacerbation. Eur Respir J. 2007; 30: 907-13. 25. Langsetmo L, Platt RW, Ernst P, Bourbeau J. Underreporting exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in a longitudinal cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177: 396-401. 26. Donaldson GC, Hurst JR, Smith CJ, Hubbar RB, Wedzicha JA. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Chest. 2010; 137: 1091-7. 27. Chang CL, Robinson SC, Mills GD, Sullivan GD, Karalus NC, McLachlan JD, et al. Bio-

chemical markers of cardiac dysfunction predict mortality in acute exacerbations of COPD. Thorax. 2011; 66: 764-8. 28. Hopkinson NS, Tennant RC, Dayer MJ, Swallow EB, Hansel TT, Moxham J, et al. A prospective study of decline in fat free mass and skeletal muscle strength in chronic obstructive pulmonary disease. Resp Res. 2007; 8: 25. 29. Cote CG, Dordelly LJ, Celli BR. Impact of COPD exacerbations on patient-centered outcomes. Chest. 2007; 131: 696-704. 30. Tanabe N, Muro S, Hirai T, Oguma T, Terada K, Marumo S, et al. Impact of exacerbations on emphysema progresion in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Crit Care Med. 2011; 183: 1653-9. 31. Soler-Cataluña JJ, Martínez-Garcia MA, Román Sanchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronico obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005; 60: 925-31. 32. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Sánchez L, Perpiña M, Román P. Severe exacerbations and BODE index: two independent risk factors for death in male COPD patients. Respir Med. 2009; 103: 692-9. 33. Suissa S, Deli’Aniello S, Ernst P. Long-term natural hisstory of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbation and mortality. Thorax. 2012; 67: 957-63. 34. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2000, 356: 1480-5. 35. Wedzicha JA, Calverley PMA, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z,S tockley RA. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177: 19-26. 36. Zhong N, Wang C, Zhou X, Zhang N, Humphries M, Wang L, et al. LANTERN: a randomized study of QVA149 versus salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015; 10: 1015-26. 37. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterolfluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016; 374: 2222-34.

J.J. Soler Cataluña, P. García Sidro

38. Agustí A, Calverley P, Decramer M, Stockley R, Wedzicha J. Prevention of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: Knowns and unknowns. J COPD F. 2014; 1: 166-84. 39. Bender BG. Nonadherence to COPD treatment: what have we learned and what do we do next? COPD. 2012; 9: 209-10. 40. Simoni-Wastila L, Wei YJ, Qian J, Zuckerman IH, Stuart B, Shaffer T, et al. Association of chronic obstructive pulmonary disease  maintenance medication adherence with all-cause hospitalization and spending in a Medicare population. Am J Geriatr Pharmacother. 2012, 10: 201-10. 41. Santos S, Marin A,  Serra-Batlles J, De la Rosa D et al. Treatment of patients with COPD and recurrent exacerbations: the role of infection and inflammation. International J COPD. 2016: 11 515-25. 42. Sethi S, Jones PW, Theron MS, et al; PULSE Study Group. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a rando-mized controlled trial. Respir Res. 2010; 11: 10. 43. Martinez FJ, Calverley PM, Goehring UM, et al. Effect of roflumilast on exacerba-tions in patients with severe chronic pulmonary disease uncontrolled by combination therapy REACT: a multicentre randomized controlled trial. Lancet. 2015; 385: 857-66. 44. Leidy NK, Wilcox TK, Jones PW, Roberts L, Powers JH, Sethi S: Standardizing measurement of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations, reliability and validity of a patientreported diary. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183: 323-9.

45. García-Sidro P, Naval E, Martinez Rivera C, et al. The CAT COPD Assessment Test questionnaire as a predictor of the evolution of severe COPD exacerbations. Respir Med. 2015; 109: 1546-52. 46. Steer J, Gibson J, Bourke SC. The DECAF score: predicting hospital mortality exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2012; 67: 970-6. 47. McCrory DC, Brown CD. Anti-cholinergic bronchodilators versus beta2-sympathomimetic agents for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002; 4: CD003900. 48. Soler N, Esperatti M, Ewig S, Huerta A, Agustí C, Torres A. Sputum purulence-guided antibiotic use in hospitalised patient with exacerbations of COPD. Eur Respir J. 2012; 40: 1344-53. 49. Walters JA, Gibson PG, Wood-Baker R, Hannay M, Walters EH. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 1: CD001288. 50. Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, Bodmer M, Briel M, Drescher T, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The REDUCE randomized clinical trial. JAMA. 2013; 309: 2223-31. 51. Tang CY, Blackstock FC, Clarence M, Taylor NF. Early rehabilitation exercise program for inpatients during an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2012; 32: 163-9.

Tratamiento farmacológico de la EPOC

B. Alcázar Navarrete, M. Miravitlles Fernández

Introducción La EPOC es una enfermedad heterogénea y compleja, por lo que el tratamiento farmacológico debe adaptarse a las características del paciente con el objetivo de lograr la mayor eficacia clínica con el menor número de efectos secundarios y al menor coste posible. Es en este contexto donde el tratamiento basado en fenotipos clínicos que propone la Guía Española de la EPOC1 cobra todo su significado2, identificando cuatro fenotipos fácilmente reconocibles por el clínico que atiende a pacientes con EPOC y que tienen características diferenciales en clínica, pronóstico y tratamiento: fenotipo no agudizador, agudizador con enfisema, agudizador con bronquitis crónica, mixto EPOCasma (ACOS, del inglés asthma-COPD overlap syndrome). Revisando las principales recomendaciones o consensos sobre el tratamiento de la EPOC estable2,3, tanto nacionales como internacionales, podemos apreciar cómo el tratamiento de la EPOC busca la consecución de dos grandes objetivos terapéuticos: el control de los síntomas (disnea, intolerancia al ejercicio y deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud) y la disminución del riesgo futuro (definido por la ausencia de exacerbaciones, la disminución de la mortalidad y la reducción de la caída de la función pulmonar). En la medida en la que consigamos con el tratamiento farmacológico

acercarnos a estos objetivos, podremos hablar de control del paciente4. Tratamiento del paciente con EPOC y fenotipo no agudizador El tratamiento del paciente con EPOC y fenotipo no agudizador se basa en el empleo de broncodilatadores de larga duración (BDLD) de forma individual o en combinación de familias farmacológicas (LABA, de long-acting β-agonists o LAMA, de long-acting muscarinic antagonists). Las guías de tratamiento de la EPOC recomiendan el empleo de BDLD frente a broncodilatadores de corta duración (BDCD) de forma general porque ofrecen mejorías clínicamente relevantes en cuanto a la función pulmonar, mejor control de síntomas (disnea, tolerancia al ejercicio y calidad de vida) así como prevención de exacerbaciones, con una pauta posológica más cómoda para el paciente, que habitualmente va a precisar tratamiento farmacológico durante un periodo de tiempo de 15 o 20 años. Una revisión sistemática reciente5 muestra que el empleo de LAMA (en este aspecto la mayoría de la evidencia viene derivada de los estudios de tiotropio) es preferible al de SAMA (short acting muscarinic antagonists) porque ofrece mejoras de función pulmonar (109 ml de promedio en el FEV1 valle), control de síntomas y 93

B. Alcázar Navarrete, M. Miravitlles Fernández

reducción de exacerbaciones (cercana al 29%), con menor número de efectos adversos graves (50% de reducción). Del mismo modo, el empleo de LABA era mejor que el de SAMA en mejoras de función pulmonar, aunque en este caso no había diferencias en el control de síntomas6. Hasta la fecha, se suele recomendar la utilización de LAMA sobre LABA en monoterapia porque, a igualdad de mejoría de la función pulmonar, los LAMA ofrecen además una reducción mayor de exacerbaciones7. En los próximos años tal vez podremos ir conociendo patrones de respuesta a uno o a otro tipo de BDLD en pacientes con EPOC en base al análisis del receptor β-adrenérgico. A pesar de la utilidad de los BDLD en monoterapia, un porcentaje elevado de los pacientes siguen teniendo síntomas que interfieren en su vida diaria y merman su calidad de vida8. En estos casos el empleo de combinaciones de BDLD de las dos familias terapéuticas (LABA+LAMA), conocidas como doble broncodilatación o broncodilatación dual (DB) ofrece un efecto aditivo. Actualmente existen en el mercado cuatro combinaciones en dosis fijas de LAMA y LABA aprobadas para su uso para pacientes con EPOC estable (Tabla 1). El empleo de la DB está indicado en la actualidad para los pacientes con EPOC y fenotipo no agudizador cuyos síntomas no se controlan con BDLD en monoterapia, debido a que la DB ofrece mejoras significativas frente a monoterapia con BDLD en función pulmonar, control de la disnea, mejoras de la calidad de vida y de la tolerancia al ejercicio, así como una reducción en el uso de medicación de rescate9. Además, el empleo de indacaterol/glicopirronio ha demostrado una disminución significativa del número de exacerbaciones moderadas frente a glicopirronio durante 52 semanas de tratamiento, y del número total de exacerbaciones de todos los tipos frente a tiotropio y glicopirronio10. Es cierto que los resultados de la DB frente a la comparación con monoterapias en pacientes no agudizadores no siempre han alcanzado

Tabla 1. Combinaciones de fármacos inhalados utilizadas en la EPOC. LAMA/LABA

Glicopirronio/Indacaterol Umeclidinio/Vilanterol Aclidinio/Formoterol Tiotropio/Olodaterol

LABA/CI

Salmeterol/Fluticasona Formoterol/Budesonida Formoterol/Beclometasona Vilanterol/Furoato de fluticasona

mejoras clínicamente relevantes en términos de control de síntomas, pero también es cierto que la diferencia mínima clínicamente relevante para estudios que comparan dos brazos activos de tratamiento no está definida, y que de forma general, el porcentaje de pacientes que mejoran de forma clínicamente relevante en su disnea o la calidad de vida en tratamiento con DB es superior a la de los BDLD en monoterapia. Con estos datos presentes, parece razonable utilizar la DB incluso de primera línea en pacientes no agudizadores cuya función pulmonar está claramente reducida (FEV1 < 50%) o que tienen síntomas respiratorios importantes. Tratamiento del paciente con EPOC y fenotipo agudizador Ante un paciente con fenotipo agudizador nos podemos encontrar con dos situaciones, la primera sería la del paciente que es de nuevo diagnóstico o que está tratado solamente con broncodilatadores de corta duración o con un solo BDLD. En este caso, el primer paso sería incrementar la broncodilatación con una combinación de LABA/LAMA excepto en el caso que sospechemos un fenotipo mixto o ACOS, en el que debemos añadir un corticosteroide inhalado (ICS) al BDLD, según veremos más adelante. El segundo caso sería un paciente con fenotipo agudizador a pesar de un tratamiento que contiene al menos la DB, sea sola o añadida

Tratamiento farmacológico de la EPOC

Tabla 2. Fármacos vía oral para la EPOC. Fármaco

Dosis

Indicación

N-acetilcisteína

600 mg/24 h o 600 mg/12 h

Agudizadores con enfisema o bronquitis crónica, de 2ª línea

Carbocisteína

Agudizadores con enfisema o bronquitis crónica, de 2ª línea

Teofilina

Agudizadores con enfisema, de 2ª línea

Roflumilast

500 mg/día

Agudizadores con bronquitis crónica, de 2ª línea

Azitromicina*

500 mg. tres días por semana (lunesmiércoles-viernes). En pacientes de menos de 60 kg usar 250 mg.

Agudizadores con bronquitis crónica y etiología infecciosa, de 3ª línea

*Se han utilizado otros macrólidos y a otras dosis, pero la mayor experiencia en pacientes con fibrosis quística y bronquiectasias es con azitromicina a 500 mg tres veces por semana.

a otros fármacos. Este caso es más complejo y grave y requiere de una aproximación individualizada según el fenotipo de las agudizaciones que sufre el paciente11-13. En el apartado anterior ya se ha comentado el efecto de los broncodilatadores y de la DB en la prevención de agudizaciones, por lo que antes de iniciar cualquier otro tratamiento se debe asegurar la máxima broncodilatación. Sin embargo, incluso la DB no va a ser capaz de prevenir todos los episodios en algunos pacientes. En esta situación debemos recordar el estudio de Bafadhel y cols.14 que identificó cuatro tipos de agudizaciones: bacterianas, víricas, inflamatorias (eosinofilicas) y pauciinflamatorias. Estos tipos de agudizaciones se suelen repetir en el mismo paciente y se relacionan con los fenotipos clínicos de la EPOC, tal como se describen en GesEPOC: a) el agudizador con enfisema tendrá tendencia a sufrir agudizaciones pauciinflamatorias, b) el agudizador con bronquitis crónica tendrá un predominio de agudizaciones infecciosas y c) el agudizador con fenotipo mixto EPOC-asma (ACOS de “asthma-COPD overlap syndrome”) tendrá agudizaciones eosinofílicas. Tomando como base estos fenotipos vamos a describir el tratamiento farmacológico de los pa-

cientes con EPOC y agudizaciones frecuentes de acuerdo a su fenotipo2,11. Tratamiento del agudizador con ACOS El ACOS se caracteriza por sumar las características de la EPOC y el asma15. En la mayoría de las ocasiones es un paciente con EPOC en el que podemos identificar una reversibilidad aumentada de la obstrucción al flujo aéreo, antecedentes de asma y/o eosinofilia bronquial o periférica. Debido a este predominio de inflamación eosinofílica, estos pacientes presentan una respuesta aumentada a los ICS en comparación con el resto de pacientes con EPOC. Datos recientes derivados de análisis post hoc de resultados de ensayos clínicos sugieren que la concentración elevada de eosinófilos en sangre es un buen marcador para identificar a los pacientes con EPOC que van a responder a los ICS con una reducción de las agudizaciones16,17. Si estos datos se confirman en estudios prospectivos diseñados para este fin, la concentración de eosinófilos en sangre se puede convertir en un biomarcador para indicar la necesidad del uso de ICS en EPOC. No obstante, tampoco conocemos aún el posible punto de corte para recomendar el uso de ICS en EPOC. En cual-

B. Alcázar Navarrete, M. Miravitlles Fernández

Tabla 3. Tratamiento de la EPOC según fenotipos clínicos. Fenotipo

Leve-moderado

Moderado-grave

Reserva

No agudizador

LAMA

LABA/LAMA

Teofilina

ACOS

LABA/ICS

LABA/LAMA/ICS

Agudizador con enfisema

LAMA/LABA

LAMA/LABA + ICS (si eosinofilia)

Teofilina o N-acetilcisteína o carbocisteína

Agudizador con bronquitis crónica

LAMA/LABA

LAMA/LABA + ICS (si eosinofilia) y/o + roflumilast y/o N-acetilcisteína o carbocisteína

Azitromicina o teofilina

quier caso, delante de un paciente con agudizaciones frecuentes y fenotipo mixto (ACOS) se debe utilizar el tratamiento con ICS añadido a uno o dos broncodilatadores, según la gravedad de la obstrucción, la frecuencia de las agudizaciones y la respuesta al tratamiento. Tratamiento del fenotipo agudizador con enfisema El paciente con agudizaciones frecuentes que no tiene criterios de ACOS ni es tosedor y expectorador habitual suele encajar dentro de los que denominamos agudizador con enfisema. No obstante, la confirmación del enfisema requiere la práctica de un examen de imagen con tomografía computarizada (TC) de tórax. En este caso el tratamiento se basará en la máxima broncodilatación con la adición de teofilina en casos más graves18. En cualquier caso, es importante conocer la concentración de eosinófilos en sangre, ya que a pesar de no cumplir criterios de ACOS, la demostración de una concentración elevada de eosinófilos en sangre aconseja ensayar el tratamiento con ICS como paso siguiente a la doble broncodilatación. Otra opción es la administración de mucolíticos/antioxidantes, como la N-acetilcisteína (NAC) o la carbocisteína. Como se comentará más adelante, son fármacos con una doble acción mucolítica y antioxidante que han demostrado su eficacia en reducir las agudizaciones cuando se añaden al tratamiento inhalado de

base19. Existe mayor evidencia con NAC utilizada a dosis elevadas (600 mg/12 horas) y por su mecanismo de acción se le supone una mayor eficacia en pacientes con bronquitis crónica20,21. Sin embargo, en la mayoría de ensayos clínicos no se ha restringido la inclusión a pacientes con esta característica por lo que no se puede descartar un efecto preventivo sobre las agudizaciones derivado de la acción antioxidante en pacientes con enfisema predominante. Aunque en todos los pacientes con EPOC se debe descartar el déficit de alfa-1 antitripsina, esto adquiere una importancia especial en los pacientes con enfisema. La detección del déficit tiene implicaciones terapéuticas, ya que existe un tratamiento específico con alfa-1 antitripsina procedente de plasma humano administrada por vía intravenosa, que es eficaz en frenar la progresión de la enfermedad22. Los criterios de tratamiento del déficit están bien especificados en las normativas correspondientes23. Tratamiento del paciente con fenotipo agudizador con bronquitis crónica Ante un paciente agudizador es muy importante interrogar sobre la producción crónica de esputo, ya que la bronquitis crónica es un marcador de mal pronóstico y además nos orienta hacia diferentes opciones terapéuticas24. Aunque es poco frecuente, se debe estar alerta ante la posibilidad de un paciente con predominio de expectoración mucosa, que no suele sufrir

Tratamiento farmacológico de la EPOC

infecciones y que puede tener concentraciones elevadas de eosinófilos en sangre. En este caso la opción a añadir a la DB serían los ICS. No obstante, en la mayoría de ocasiones los pacientes con bronquitis crónica suelen sufrir una infección crónica incluso en fase estable, presentan agudizaciones infecciosas repetidas y pueden tener asociadas bronquiectasias, que se pueden observar al realizar una TC torácica, es lo que constituye el también llamado fenotipo infeccioso de la EPOC25,26. En estos casos se debe evitar el uso de ICS o administrarlos a la menor dosis posible, ya que su uso se asocia a un posible sobrecrecimiento bacteriano en las vías aéreas y a un riesgo aumentado de neumonía. En su lugar se puede utilizar roflumilast, que es eficaz en la reducción de agudizaciones añadido a la medicación inhalada, aunque en ocasiones debe interrumpirse por mala tolerancia27. También se pueden utilizar mucolíticos, que son útiles sobre todo en pacientes de mayor riesgo de agudización y, por último, macrólidos a largo plazo. Los macrólidos, administrados de forma prolongada, por su actividad antinflamatoria e inmunomoduladora28, han demostrado en pacientes estables con EPOC grave reducir de forma significativa el número de agudizaciones29-31. Sin embargo, las poblaciones de pacientes estudiadas en los diferentes trabajos publicados fueron distintas y las pautas de tratamiento diferentes. Cabe destacar que, en el estudio de Albert y cols.30, se comprobó un aumento de las resistencias bacterianas a macrólidos y un ligero aumento de problemas auditivos en los pacientes tratados con azitromicina. El tratamiento con macrólidos de forma crónica se reservará a casos muy seleccionados de pacientes graves y agudizaciones frecuentes que requirieron múltiples tratamientos antibióticos o ingresos hospitalarios el año previo a pesar de un tratamiento correcto de su EPOC. Además su uso se debe restringir a centros de referencia con seguimiento clínico, auditivo y de bioquímica hepática y microbiológico con identificación de microorganismos en esputo y estudio de sensibilidad a los antibióticos32.

Los pacientes candidatos a tratamiento crónico o cíclico con antibióticos son pacientes con alta probabilidad de ser portadores de bronquiectasias33 y pueden ser de aplicación las normativas de tratamiento de las bronquiectasias para conseguir el control de la infección bronquial crónica34. Consideraciones especiales Además de las líneas generales en cuanto al tratamiento farmacológico resumidas anteriormente, hay una serie de consideraciones que se deben tener en cuenta en la individualización de la terapia. Perfil de seguridad de los fármacos utilizados en la EPOC En general, la medicación inhalada ofrece un perfil de seguridad óptimo, con una gran eficacia al alcanzar elevadas concentraciones en el órgano diana y una baja incidencia de efectos adversos al ser escasa su absorción sistémica. No obstante, no podemos olvidar que los pacientes con EPOC suelen presentar comorbilidades importantes, en especial cardiovasculares, que les hacen especialmente susceptibles a los efectos de los broncodilatadores, sobre todo si se usan de forma inapropiada a dosis excesivamente elevadas. Se han publicado revisiones exhaustivas sobre la seguridad cardiovascular de la medicación utilizada para la EPOC35. El uso a largo plazo de ICS se asocia a una serie de efectos adversos locales y sistémicos entre los que se encuentran la osteoporosis, cataratas, reactivación de tuberculosis y la neumonía36,37. Por este motivo es importante calibrar el beneficio esperado frente al riesgo de su administración a largo plazo. Aunque el riesgo de neumonía es un efecto de clase, los estudios existentes sugieren que este riesgo es superior con el uso de propionato de fluticasona comparado con otros ICS como budesonida38.

B. Alcázar Navarrete, M. Miravitlles Fernández

En relación a la medicación oral, ya se ha comentado que roflumilast no siempre es bien tolerado y que se ha reportado una incidencia significativa de alteraciones gastrointestinales, en especial diarrea, que suele ceder tras pocos días o semanas del tratamiento, pero en ocasiones es persistente y obliga a la interrupción del tratamiento. Otros efectos adversos pueden ser la pérdida de peso y, mucho más infrecuente, la ideación suicida27. El tratamiento a largo plazo con macrólidos puede aumentar el riesgo de arritmias, deterioro de la audición y alteración de la bioquímica hepática, por lo que su uso obliga a descartar alteraciones preexistentes del ritmo cardiaco y a monitorizar la agudeza auditiva y función hepática. También debemos descartar la infección por micobacterias atípicas en el caso de pacientes con EPOC y bronquiectasias, y monitorizar la posible infección bronquial crónica y el desarrollo de resistencias mediante el cultivo periódico de muestras de esputo. Por este motivo, el tratamiento a largo plazo con macrólidos debe reservarse a centros de referencia con experiencia25. Consideraciones de la dosificación: ICS y mucolíticos En los últimos años se ha cuestionado la dosificación habitual utilizada de dos grupos terapéuticos habituales, los mucolíticos y los ICS. A partir de observaciones sobre su actividad antioxidante, se ha estimado que dosis dobles de las inicialmente utilizadas de NAC deberían ser más eficaces en la prevención de agudizaciones de la EPOC. Estudios recientes, realizados mayoritariamente en China, han demostrado que dosis de 600 mg/12 h de NAC han conseguido reducir de forma significativa las agudizaciones en pacientes con EPOC que estaban ya tratados con su medicación habitual y este efecto era superior en los pacientes con mayor riesgo, los agudizadores frecuentes19,20. En el caso de los ICS, se ha observado que los estudios que han utilizado dosis de fluticasona de 250 mg/12 h han ofrecido resultados

similares en prevención de agudizaciones a los realizados con 500 mg/12 h. En un estudio reciente con la nueva molécula fuorato de fluticasona, de administración en una sola dosis diaria, se ha demostrado que no existía una relación dosis-respuesta en su efecto en reducción de agudizaciones, con lo que la dosis aprobada para uso en EPOC es la intermedia de 100 mg/ día en asociación con vilanterol37. La recomendación sería utilizar los ICS en los pacientes en los que están indicados a dosis intermedias o bajas y reducir las dosis en aquellos que estén tratados crónicamente con dosis altas. Dispositivos de inhalación Tan importante como elegir el fármaco o la combinación de fármacos de acuerdo con el fenotipo y gravedad, es elegir el dispositivo de inhalación correcto para cada paciente, reconociendo sus preferencias y sus limitaciones para la realización de la técnica inhalatoria. En este sentido, buscar el fármaco que tenga una posología más cómoda para el paciente o el dispositivo que permita la inhalación correcta del medicamento con la mayor facilidad de uso y el menor número de pasos es igualmente importante, conociendo que la adherencia terapéutica suele verse limitada en estos pacientes por errores en la técnica de inhalación39. Retirada de ICS Teniendo en cuenta que un gran número de pacientes con EPOC recibe tratamiento con CI, y que su empleo no está exento de efectos secundarios, se debe plantear su retirada en aquellos pacientes que no han presentado exacerbaciones en el último año y que no presentan rasgos de ACOS36. Evidencia reciente apoya la retirada del CI en aquellos pacientes en tratamiento con LABA/CI que no han presentado exacerbaciones en el año anterior y que tienen un FEV1>50%, demostrando que esta retirada en segura en términos de exacerbaciones y de función pulmonar40. Incluso en pacientes graves, con un FEV1< 50% y que han presentado alguna agudización en el año previo mientras

Tratamiento farmacológico de la EPOC

seguían un tratamiento con LAMA/LABA/CI, la retirada de CI puede ser una opción segura, para evitar los efectos adversos a largo plazo derivados de los ICS y que no se asocia a un mayor riesgo de agudización. Esto será especialmente importante en pacientes con complicaciones infecciosas (agudizaciones frecuentes bacterianas y/o neumonías). Hay que tener en cuenta que la retirada de los ICS en estos pacientes se puede asociar a una pérdida de función pulmonar de unos 40-50 ml de media en el FEV1, poco relevante clínicamente en la mayoría de los casos41. Conclusiones El tratamiento farmacológico de la EPOC está experimentando en la actualidad un cambio de perspectiva, pasando de un enfoque basado en la función pulmonar, la sintomatología y la presencia de exacerbaciones frecuentes a otro enfoque basado en el tratamiento por características clínicas diferenciales o fenotipos. Este cambio de perspectiva ha sido adoptado por numerosas guías de práctica clínica nacionales42, y supondrá diferencias regionales en el empleo de fármacos para la EPOC dependiendo de las distribuciones regionales de los fenotipos43. Bibliografía 1. Grupo de Trabajo de GESEPOC. Moving towards a new focus on COPD. The Spanish COPD Guidelines (GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2011; 47: 379-81. 2. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish guideline for COPD (GesEPOC). Update 2014. Arch Bronconeumol. 2014; 50(Suppl 1): 1-16. 3. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 347-65.

4. Soler-Cataluña JJ, Alcázar-Navarrete B, Miravitlles M. The concept of control of COPD in clinical practice. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: 1397-405. 5. Cheyne L, Irvin-Sellers MJ, White J. Tiotropium versus ipratropium bromide for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (9): CD009552. 6. Appleton S, Jones T, Poole P, Lasserson TJ, Adams R, Smith B, et al. Ipratropium bromide versus long-acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (3): CD006101. 7. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, Schmidt H, Rutten-van Mölken MP, Beeh KM, et al; POET-COPD Investigators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011; 364: 1093-103. 8. Miravitlles M, Worth H, Soler Cataluña JJ, Price D, De Benedetto F, Roche N, et al. Observational study to characterise 24-hour COPD symptoms and their relationship with patientreported outcomes: results from the ASSESS study. Respir Res. 2014; 15: 122. 9. Calzetta L, Rogliani P, Matera M, Cazzola M. A systematic review with meta-analysis of dual bronchodilation with LAMA/LABA for the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease. Chest. 2016; 149: 1181-96 10. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013; 1: 199-209. 11. Miravitlles M, Calle M, Soler-Cataluña JJ. Clinical phenotypes of COPD. Identification, definition and implications for guidelines. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 86-98. 12. Han MK, Agustí A, Calverley PM, Celli BR, Criner G, Curtis JL, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes. The future of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 598-604. 13. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010; 363: 1128-38. 14. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Reid C, Haldar P, et al. Acute exacerbations of

100

B. Alcázar Navarrete, M. Miravitlles Fernández

chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 662-71. 15. Barrecheguren M, Esquinas C, Miravitlles M. The asthma COPD overlap syndrome (ACOS). Opportunities and challenges. Curr Opin Pulm Med. 2015; 21: 74-9. 16. Pavord ID, Lettis S, Locantore N, et al. Blood eosinophils and inhaled corticosteroids/long acting β-2 agonist efficacy in COPD. Thorax. 2016; 71: 118-25. 17. Pascoe S, Locantore N, Dransfield M, et al. Blood eosinophil counts, exacerbations and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomized controlled trials. Lancet Respir Med. 2015; 3: 435-42. 18. Ram FSF, Jardim JR, Atallah A, Castro AA, Mazzini R, Goldstein R, et al. Efficacy of theophylline in people with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Respir Med. 2005; 99: 135-44. 19. Zheng JP, Kang J, Huang SG. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomized placebo-controlled study. Lancet. 2008; 371: 2013-8. 20. Tse HM, Raiteri L, Wong KY, Yee KS, Ng LY, Wai KY, et al. High-dose N-acetylcysteine in stable COPD. The 1-year, double-blind, randomized, placebo-controlled HIACE Study. Chest. 2013; 144: 106-18. 21. Zheng JP, Wen FQ, Bai CX, Wan HY, Kang J, Chen P, et al. Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Lancet Resp Med. 2014; 2: 187-94. 22. Chapman KR, Burdon JGW, Piitulainen E, Sandhaus RA, Seersholm N, Stocks JM, et al, RAPID Trial Study Group. Intravenous augmentation treatment and lung density in severe alpha-1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 386: 360-8. 23. Casas F, Blanco I, Martínez MT, Bustamante A, Miravitlles M, Cadenas S, et al. Indications for active case searches and intravenous alpha-1 antitrypsin treatment for patients with alpha-1 antitrypsin deficiency chronic obstructive pul-

monary disease: An update. Arch Bronconeumol. 2015; 51: 185-92. 24. Miravitlles M. Cough and sputum production as risk factors for poor outcomes in patients with COPD. Respir Med. 2011; 105: 1118-28. 25. Santos S, Marin A, Serra-Batlles J, de la Rosa D, Solanes I, Pomares X, et al. Treatment of patients with COPD and recurrent exacerbations: the role of infection and inflammation. Int J Chron Obst Pulm Dis. 2016; 11: 515-25. 26. Matkovic Z, Miravitlles M. Chronic bronchial infection in COPD. Is there an infective phenotype? Respir Med. 2013; 107: 10-22. 27. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, Bredenbröker D, Martinez FJ, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD. Respir Res. 2011; 12: 18. 28. Sevilla-Sánchez D, Soy-Muner D, Soler-Porcar N. Utilidad de los macrólidos como antiinflamatorios en las enfermedades respiratorias. Arch Bronconeumol. 2010; 46: 244-54. 29. Pomares X, Montón C, Espasa M, Casabon J, Monsó E, Gallego M. Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations. Int J Chron Obst Respir Dis. 2011; 6: 449-56. 30. Albert RK, Connett J, Biley WC, Casaburi R, Cooper JAD, Criner GJ, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011; 365: 689-98. 31. Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JAJW. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014; 2: 361-8. 32. Miravitlles M, Anzueto A. Antibiotics for acute and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 1052-7. 33. Martínez-Garcia MA, Soler-Cataluña JJ, Donat Y, Catalán S, Agramunt M, Ballestín J, et al. Factors associated with bronchiectasis in chronic obstructive pulmonary disease patients. Chest. 2011; 140: 1130-7. 34. Vendrell M, de Gracia J, Olveira C, Martínez MA, Girón R, Máiz L, et al. Diagnóstico y tratamiento de las bronquiectasias. Arch Bronconeumol. 2008; 44: 629. 35. Lahousse L, Verhamme KM, Stricker BH, Brusselle GG. Cardiac effects of current treatments

Tratamiento farmacológico de la EPOC

of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet Respir Med. 2016; 4: 149-64. 36. Alcázar Navarrete B, Casanova C, Miravitlles M, de Lucas P, Riesco JA, Rodríguez González-Moro JM; Working Group “Consensus document on the appropriate use of inhaled corticosteroids in COPD”. “Correct use of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease”: a consensus document. Arch Bronconeumol. 2015; 51: 193-8. 37. Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, Vestbo J, et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallelgroup, randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2013; 1: 213-23. 38. Janson C, Larsson K, Lisspers KH, Ställberg B, Stratelis G, Goike H, et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroids and long acting beta2 agonist: obervational matched cohort study (PATHOS). BMJ. 2013; 346: f3306.

101

39. Plaza V, López-Viña A, Entrenas LM, Fernández-Rodríguez C, Melero C, Pérez-Llano L, et al. Differences in adherence and non-adherence behaviour patterns to inhaler devices between COPD and asthma patients. COPD. 2016 [En prensa]. 40. Rossi A, van der Molen T, del Olmo R, Papi A, Wehbe L, Quinn M, et al. INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. Eur Respir J. 2014; 44: 1548-56. 41. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H, Tetzlaff K, et al; WISDOM Investigators. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2014; 371: 1285-94. 42. Miravitlles M, Vogelmeier C, Roche N, Halpin D, Cardoso J, Chuchalin AG, et al. A review of national guidelinies for management of COPD in Europe. Eur Respir J. 2016; 47: 625-37. 43. Miravitlles M, Barrecheguren M, RomanRodriguez M. Frequency and characteristics of different clinical phenotypes of COPD. Int J Tub Lung Dis. 2015, 19: 992-8.

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

Introducción La enfermedad pulmonar obstructiva crónica puede ser considerada como paradigma de enfermedad crónica. Como tal, su adecuado manejo precisa de una estrategia integral en la cual se articulen medidas farmacológicas y no farmacológicas, encaminadas a alcanzar dos objetivos generales fundamentales: la prevención del riesgo futuro, como forma de mejorar el tiempo de supervivencia ligado a la enfermedad, y el control de los síntomas, encaminado a conseguir la mayor recuperación de la autonomía de los pacientes y su mejor calidad de vida relacionada con la salud. Además, en una enfermedad de alta prevalencia, como es la EPOC y que determina elevados costes económicos y de recursos sociosanitarios, un aspecto fundamental a considerar es la relación coste/efectividad de los mismos, elemento indisolublemente unido al concepto de calidad asistencial que ha de ser tenido en cuenta. Con este enfoque, se revisarán las medidas terapéuticas no farmacológicas actualmente disponibles para el manejo de lo EPOC, incluyendo: oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD), ventilación mecánica domiciliaria (VMD), rehabilitación respiratoria, soporte nutricional y medidas de tratamiento quirúrgico y endoscópico. Conviene precisar que la regulación existente en torno al oxígeno lo considera como un fármaco. Sin embargo, dadas sus especiales características, ha quedado incluido en el capítulo.

Oxigenoterapia crónica domiciliaria A fecha de hoy, la OCD y el tratamiento del tabaquismo continúan siendo las dos medidas que han mostrado ser capaces de mejorar la supervivencia de los pacientes con EPOC. Sin embargo, el papel de la OCD en el tratamiento de la EPOC está fundamentado en solo dos estudios controlados, aleatorizados, llevados a cabo en la década de los 80 en pacientes con EPOC grave y muy grave, que se encontraban en situación de insuficiencia respiratoria. Con sus resultados se han establecido recomendaciones para pacientes con hipoxemia severa pero, a pesar del tiempo transcurrido, persisten incógnitas en relación con otras potenciales indicaciones, como son los pacientes con hipoxemia ligera o con aquellos que presentan desaturación durante el sueño y el ejercicio en ausencia de insuficiencia respiratoria basal1. Oxigenoterapia en situaciones de insuficiencia respiratoria Como ya se ha mencionado, dos ensayos clínicos aleatorizados han permitido establecer recomendaciones de tratamiento con OCD en pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria. El ensayo del Medical Research Council (MRC)2 puso de manifiesto que, en pacientes EPOC con enfermedad muy grave (FEV1: 0,58-0,76 L) e hipoxemia severa (PaO2 entre 49 y 52 103

104

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

mmHg), el uso de oxigenoterapia durante 15 horas diarias, incluyendo las de noche, mejoraba la supervivencia de los enfermos cuando se les comparaba con el grupo control, que no recibia oxigenoterapia. En el Nocturnal Oxygen Therapy Trial (NOTT)3, realizado también en pacientes con EPOC severa e hipoxemia inferior a 56 mmHg o inferior a 60 mmHg en presencia de síntomas de insuficiencia cardiaca derecha o policitemia, se vio que los pacientes que recibían oxigenoterapia crónica domiciliaria de forma continua a lo largo del dia, 18 horas, tenían una mayor supervivencia que aquellos que solo la recibían por la noche, 12 horas, de manera que el riesgo de muerte para estos últimos en relación con los primeros era de 1,94. Además, el uso continuo de oxigenoterapia se asoció a un descenso del hematocrito, una reducción de las resistencias vasculares y una mejora ligera en la calidad de vida. Estos dos estudios siguen siendo referentes y fijan las indicaciones de oxigenoterapia en la EPOC, que queda limitada a pacientes con hipoxemia igual o inferior a 55 mmHg o inferior a 60 en presencia de signos de cor pulmonale o hipoxia tisular. Aparte de estos dos ensayos, diferentes estudios de cohortes, basados en análisis pre-post, han comunicado disminución en los días de hopitalización y mejoras en la calidad de vida, si bien esto no está confirmado por ensayos clínicos4. Oxigenoterapia en hipoxemia ligera Son numerosos los estudios encaminados a evaluar la eficacia de la oxigenoterapia en pacientes con EPOC e hipoxemia ligera, pero muy escasos los ensayos clínicos controlados. En ellos se han analizado resultados en mortalidad pero, sobre todo, cambios fisiológicos y consecuencias en síntomas, tolerancia al ejercicio y calidad de vida. No existen ensayos que hayan analizado los efectos de la oxigenoterapia en pacientes con PaO2 entre 56 y 59 mmHg sin datos de hipoxia tisular o repercusión hemodinámica. Disponemos de un estudio llevado a cabo en

una cohorte de 43 pacientes de estas características y encaminado a evaluar el impacto de la oxigenoterapía en el desarrollo de hipertensión pulmonar5. A todos los sujetos les era realizada una prueba aguda de respuesta a la oxigenoterapia y posteriormente seguían en OCD durante dos años. Se encontró que existía un subgrupo de pacientes que respondían de forma inmediata a la oxigenoterapia, pero no se encontraron diferencia a largo plazo entre respondedores y no respondedores ni en mortalidad ni en desarrollo de hipertensión pulmonar. Dos ensayos clínicos han analizado los efectos de la oxigenoterapia en pacientes con PaO2 entre 56 y 65 mmHg, En el primero, llevado a cabo por Gorechka6 y encaminado a valorar supervivencia, no se encontraron diferencias entre pacientes con y sin oxigenoterapia a largo plazo. En el segundo, realizado por Haidl7 solo se incluyeron 28 pacientes y de estos solo 13 completaron el seguimiento de 3 años. No se observaron diferencias en mortalidad, aunque el grupo de oxigenoterapia sí mostró un incremento en el tiempo de tolerancia al ejercicio. No obstante, el reducido tamaño de la muestra hace que este resultado no sea valorable. Oxigenoterapia en situaciones especiales: sueño, ejercicio y tratamiento paliativo de la disnea En pacientes en insuficiencia respiratoria está claro que la indicación de oxigenoterapia crónica abarca las horas de sueño. Igualmente, y aunque en este caso existe escasa evidencia, se acepta el uso de oxigenoterapia para la deambulación para facilitar su uso continuo a lo largo del día. El problema se plantea en aquellos pacientes con EPOC que presentan desaturación durante el sueño y durante el ejercicio en ausencia de hipoxemia, o con solo hipoxemia ligera en situación basal durante el día, situación frecuente en la práctica clínica. Los posibles beneficios de la oxigenoterapia crónica en estos grupos de pacientes están sujetos a controversia, puesto que no existen ensayos clínicos que lo soporten.

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

Con respecto a las indicaciones en pacientes que presentan desaturación nocturna, en ausencia de insuficiencia respiratoria durante el día, en un ensayo clínico publicado por Fletcher en 19927 en el que se aleatorizaron 38 pacientes con EPOC y desaturación nocturna, no se encontraron diferencias en mortalidad a los 36 meses entre pacientes con y sin oxigenoterapia durante la noche. Un segundo ensayo llevado a cabo por Chaouat en 19998, 76 pacientes con hipoxemia ligera diurna y desaturación nocturna fueron aleatorizados a recibir o no oxigenoterapia nocturna. En el mismo, no se observaron diferencias en mortalidad, ni en desarrollo de hipertensión pulmonar o insuficiencia respiratoria basal a lo largo del tiempo de seguimiento. En cuanto al uso de oxigenoterapia durante el ejercicio, aunque algunos estudios han puesto de manifiesto que su uso mejora los resultados de la rehabilitación en pacientes que desaturan con el esfuerzo, tampoco existe evidencia de que la oxigenoterapia para la deambulación en pacientes sin insuficiencia respiratoria basal y que desaturan con el ejercicio mejore la evolución de los mismos. En la más reciente revisión Cochrane, publicada en 201410, se identificaron 4 ensayos clínicos en los que los pacientes se aleatorizaban a recibir oxigenoterapia deambulatoria o aire ambiente. Aunque se encontró que el uso de oxigenoterapia se asociaba a una mejoría en las dimensiones de disnea y fatiga, no se observaron cambios ni en tolerancia al ejercicio ni en supervivencia. Un último aspecto muy específico a considerar es la utilización de la oxigenoterapía como tratamiento paliativo en la enfermedad respiratoria crónica que presentan hipoxemia ligera. Esta indicación ha de disociarse de la anterior, puesto que no se trata realmente de controlar la desaturación e incrementar así la capacidad de deambulación, sino de tratar la disnea incapacitante. Con este fin, disponemos de una revisión Cochrane publicada en el año 201111, en la cual se analizaron 31 ensayos clínicos, 6 de brazos paralelos y el resto cruzado. En estos ensayos se incluían pacientes no solo con EPOC, sino

105

también con otras patologías que cursaban con hipoxemia ligera, Aun teniendo en cuenta la heterogeneidad de los mismos, se concluye que el uso de oxígeno en esta situación se asocia a una reducción de la sensación de disnea y una mayor tolerancia a la actividad física. Oxigenoterapia y viajes en avión Como consecuencia de la reducción en la presión del aire inspirado, los viajes en avión van a determinar una reducción en la PaO2 que en los pacientes con EPOC puede precipitar o agravar la situación de insuficiencia respiratoria previa. Por tanto, pueden constituir una indicación de oxigenoterapia durante el mismo, la valoración de la cual se realiza mediante pulsioximetría (SpO2) respirando aire ambiente. La pauta recomendada en normativa SEPAR12 establece: • Si SpO2 > 95% (PaO2 mayor de 55 mmHg) el paciente no necesita oxígeno durante el vuelo. • Si SpO2 < 92%, el enfermo precisará de un suplemento de oxígeno durante el vuelo. • Si la SpO2 se sitúa entre 92-95% y presenta factores de riesgo, debe ampliarse el estudio valorando, entre otros, antecedentes previos de problemas durante el viaje, grado de afectación de función pulmonar, enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, antecedentes de agudización reciente, presencia de hipertensión pulmonar, presencia de hipercapnia. Evidencia y resumen del estado de indicaciones Para resumir, existe evidencia de que la OCD mejora la supervivencia, de los pacientes con insuficiencia respiratoria grave, pudiendo también mejorar su tolerancia al ejercicio y su calidad de vida. Sin embargo, no existe evidencia de sus beneficios en pacientes con hipoxemia ligera ni en aquellos que solo la desarrollan durante el ejercicio o el sueño, por lo que su indicación en estos casos debe individualizarse en función de otros factores de riesgo13-15. Las Tablas 1 y 2 recogen los grados de evidencia

106

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

Tabla 1. Eficacia de la oxigenoterapia: evidencia actual (de acuerdo con referencias 14 y 15). Evidencia

Recomendación de tratamiento

PaO2 < 55 mmHg

Alta

Fuerte

PaO2 55-59 + Efectos sistémicos de hipoxia

Baja

Fuerte

PaO2 > 60 + Desaturación nocturna*

Muy baja

Debil

Individualizar (presencia de consecuencias sistémicas de la hipoxia

PaO2 > 60 + Desaturacion ejercicio

Muy baja

Débil

Individualizar (según mejoría disnea y tolerancia ejercicio

Consideraciones

*Desaturación nocturna se considera en presencia SatO2 < 90%, durante el 30% de la noche.

Tabla 2. Indicaciones de la oxigenoterapia de acuerdo con diferentes normativas y guías actuales. Hipoxemia severa PaO2 < 55 mmHg

Hipoxemia moderada PaO2 56-59 mmHg

No hipoxemia PaO2 >60 mmHg

Normativa SEPAR

Indicada siempre

• Repercusión sistémica

• Individualizar si desaturación ejercicio/nocturna*

NICE

Indicada siempre

• Repercusión sistémica • Desaturación nocturna

• Individualizar si desaturación ejercicio

GOLD

Indicada siempre

• Repercusión sistémica

• No desarrollada

ERS-ATS

Indicada siempre

• Repercusión sistémica

• Desaturación nocturna severa* • Desaturación ejercicio con buena respuesta

*Sat nocturna < 90% durante el 30% de la noche.

y las recomendaciones actuales de OCD en EPOC establecidas por las guías y documentos actualmente vigentes. Ventilación mecánica no invasiva domiciliaria La ventilación mecánica a largo plazo, llevada a cabo en el domicilio del enfermo (VMD), se ha convertido en el tratamiento de referencia para aquellos procesos que cursan con insuficiencia respiratoria crónica secundaria a hipo-

ventilación de diferentes orígenes. Sin embargo, mientras que existe evidencia de la eficacia de la ventilación no invasiva en agudizaciones de la EPOC que cursan con hipercapnia y acidosis, su utilización en situación de estabilidad es controvertida puesto que, aunque existen bases fisiopatológicas que podrían justificar su indicación, los resultados obtenidos en la clínica no lo avalan. Bases fisiopatológicas La insuficiencia respiratoria hipercápnica de los pacientes con EPOC tiene patogenia multifactorial. Aunque el primer mecanismo

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

a considerar es la alteración de la relación V/Q secundaria a las alteraciones mecánicas, un componente adicional de hipoventilación vendría determinado por un desequilibrio entre el incremento mantenido del trabajo respiratorio y la alteración de la función de los músculos respiratorios. Un tercer elemento sería la pérdida de sensibilidad de los centros respiratorios que se produce como consecuencia de la hipercapnia crónica y que cerraría un círculo para el mantenimiento de la misma. La VMNI utilizada a tiempo parcial, durante la noche, actuaría sobre estos dos últimos componentes16-18. Se ha demostrado en el laboratorio de fisiología respiratoria que la VMNI, en sujetos bien adaptados, reduce la actividad diafragmática, lo que se traduce en un descanso de los músculos respiratorios. Este descanso va a permitir la recuperación de dichos músculos y su mayor eficiencia en los periodos libres de respirador. En consonancia con estos datos, en estudios llevados a cabo en un número muy reducido de pacientes, se observó que, tras el uso durante una semana de ventilación no invasiva nocturna se producía una reducción en el cociente Pi/ Pimax, así como un incremento en la tolerancia al ejercicio durante una prueba de marcha19. En relación con la posible resensibilización de los centros respiratorios, si bien los resultados no están suficientemente contrastados, algunos estudios han puesto de manifiesto que, como ocurre en otras patologías, también en la EPOC el uso de VMD se asocia a un incremento en la respuesta ventilatoria a la hipercapnia puesta de manifiesto por el incremento en la relación P 0,1/PaCO2 y VE/PaCO2 20. Resultados clínicos Aunque se han publicado numerosos estudios enfocados a la evaluación de la VMNI en la EPOC estable, en su mayoría se trata de estudios de cohortes, con no demasiados casos. Los ensayos clínicos controlados son escasos y sus resultados poco concluyentes. La más reciente revisión sistemática, publicada en el año 2014, recoge 8 ensayos clínicos aleatori-

107

Tabla 3. Indicaciones actuales de la ventilación mecánica domiciliaria en EPOC estable (de acuerdo con referencia 27). Sintomatología de insuficiencia respiratoria crónica junto con uno de los siguientes criterios: • Hipercapnia diurnal ≥ 50 mmHg • Hipercapnia noctuna ≥ 55 mmHg • Hipercapnia siguiendo a una agudización grave • PaCO2 diurna 46-50 mmHg, con incremento de 10 mmHg durante la noche • PaCO2 diurna 46-50 mHg con ≥ 2 agudizaciones con acidosis • Hipercapnia mantenida post-agudización grave con acidosis

zados, aunque solo se realiza un metaanálisis con 7 de ellos y un total de 235 casos21. Tras el metaanálisis de datos individuales se concluye que, en pacientes con EPOC el tratamiento con VMNI durante 3 a 12 meses no produce cambios significativos en intercambio gaseoso, tolerancia al ejercicio, función pulmonar calidad de vida, fuerza muscular o eficiencia del sueño. Sin embargo, la consideración individual de los estudios analizados permite observar que en dos de ellos, precisamente los que ofrecen resultados positivos, existen algunas diferencias metodológicas de interés para la discusión de los resultados. El estudio de Meechan Jones y el de Sin utilizan presiones de soporte de 16 cm de agua, superiores a las usadas en el resto de ensayos. Además, en el de Meechan Jones se controlaba la PaCO2 nocturna a fin de asegurar la eficacia de la ventilación. Por tanto, se hace necesario considerar diferentes aspectos que podrían explicar las diferencias en resultados. Aparte de la importancia del grado de adherencia al tratamiento, hay que tener en cuenta los niveles de presión necesarios para conseguir una ventilación eficaz y la necesidad de comprobar que esta se alcanza. Por último, también se debe considerar la posible existencia de fenotipos de pacientes en los cuales la VMD podría alcanzar mejores resultados.

108

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

Ventilación de alta intensidad y adecuación de la ventilación En la última década ha cobrado fuerza la utilización de la denominada ventilación de alta intensidad como estrategia para conseguir resultados en pacientes con EPOC. En ella la presión inspiratoria de ventilación se va incrementando progresivamente hasta conseguir una reducción suficiente de la PaCO2 o hasta que el paciente la tolere. Con esta técnica, que ha sido desarrollada fundamentalmente por el grupo de Windisch, los estudios de cohortes han puesto de manifiesto mejorías en cifras gasométricas e incluso en pruebas de función pulmonar22. En un ensayo clínico cruzado encaminado a evaluar los efectos inmediatos de la ventilación de alta intensidad, 17 pacientes hipercápnicos con EPOC en estadio IV de GOLD fueron aleatorizados a recibir de forma secuencial, durante dos noches consecutivas, ventilación de baja y alta intensidad23. Independientemente del orden de secuencia, se observó que cuando se aplicaba ventilación de alta intensidad, con presión media de 29 cm de H2O, se producía una caída significativa en la PaCO2 que no se observaba cuando recibían ventilación con baja intensidad, con presión de 14 cm de agua. La calidad del sueño era aceptable con ambas modalidades, sin que se observaran diferencias en calidad o eficiencia del sueño, valorada mediante polisomnografía. Enfocado ya a los efectos a largo plazo, en un ensayo clínico cruzado, de 6 semanas de duración, en el que se incluyeron 17 pacientes de los cuales 13 lo completaron, se confirmó que, aparte de conseguir una ventilación eficaz durante las noches de adaptación, al término del periodo de seguimiento la ventilación con alta presión conseguía una reducción diurna de la PaCO2 que no se observó con la ventilación de baja presión. Aunque la fuga observada durante la noche era mayor, durante el tiempo en alta intensidad el uso diario era mayor que el mantenido con baja intensidad24. Sin duda, el estudio de mayor interés para evaluar adecuación inmediata y eficacia a largo plazo de la ventilación es un ensayo clínico mul-

ticéntrico, de brazos paralelos, publicado en el año 2014, en el cual se incluyeron 195 sujetos con EPOC en estadio IV y PaCO2 basal superior a 51 mmHg25. Los pacientes eran aleatorizados a recibir tratamiento convencional o tratamiento convencional más ventilación domiciliaria, que en este caso, aunque no siempre fuera de alta intensidad, sí se ajustaba hasta alcanzar una PaCO2 inferior a 48 o al menos una reducción del 20% de la inicial. Con esta premisa la presión inspiratoria media superó los 22 cm de H2O. Los pacientes fueron seguidos durante un año, evaluándose cambios en intercambio gaseoso, pruebas de función pulmonar, calidad de vida y mortalidad por todas las causas, que era el objetivo primario. En los pacientes en ventilación se observó una reducción significativa en la PaCO2 que no se produjo en los que recibían tratamiento convencional. Se encontró también una mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud y de la tolerancia al ejercicio, pero el hallazgo fundamental fue la reducción significativa de la mortalidad en los pacientes en ventilación. Factores predictivos de buena respuesta: la búsqueda de fenotipos Pese a las escasas indicaciones actualmente reconocidas por las guias de tratamiento, los datos reales han mostrado un incremento constante en el número de pacientes con EPOC estable tratados con VMD. Esto ha permitido la publicación de series importantes de casos, las cuales permiten realizar análisis de factores predictivos de buena respuesta al tratamiento. Aparte de los pacientes con EPOC y síndrome de apnea del sueño, en los cuales no se cuestiona la indicación de VMD cuando existe hipercapnia no corregida con CPAP, en pequeños estudios de cohortes en los que se han comparado pacientes con y sin obesidad o en los que los pacientes incluidos eran fundamentalmente obesos, se ha encontrado una buena respuesta a la ventilación en términos de mejoría del intercambio gaseoso. Más recientemente, en un estudio encaminado a la búsqueda de factores pronósticos en una cohorte de 188 pacientes,

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

se ha observado que los pacientes con IMC superior a 25 mostraban una mayor supervivencia que los pacientes con IMC inferior26. Parece lógico suponer que en pacientes obesos exista un mayor componente de hipoventilación que respondería favorablemente a la ventilación. Por tanto, la ventilación no invasiva podría tener una mayor eficacia en pacientes obesos, incluso en ausencia de síndrome de apnea del sueño.

109

Rehabilitación Respiratoria

modelos integrados de atención a los sujetos con enfermedad respiratoria crónica29,30. En los últimos años, diversos documentos y guías clínicas han apoyado la aplicación de la RR, particularmente a los pacientes con EPOC31-37. El documento de consenso de las sociedades americana y europea de respiratorio (ATS-ERS) actualizado a 2013, define así la RR: “La rehabilitación respiratoria es una intervención global basada en una evaluación detallada del paciente seguida de la aplicación de terapias ajustadas a las necesidades individuales y que incluyen, aunque no se limitan a, entrenamiento al ejercicio, educación y terapia del comportamiento, diseñadas para mejorar la condición física y emocional de las personas con enfermedades respiratorias crónicas y para promocionar la adherencia a comportamientos saludables”31. A nivel nacional, la normativa SEPAR para el manejo de la EPOC, o guía GESEPOC, considera la RR como una herramienta terapéutica esencial en el tratamiento integral de la EPOC36, y en la estrategia en EPOC del Sistema Nacional de Salud, uno de los objetivos que se establecen para la prevención secundaria de la enfermedad es la implantación de programas estructurados de RR29. Pionero en Europa es el documento publicado por SEPAR en 2012, sobre “Estándares de calidad asistencial en rehabilitación respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar crónica”37, que supone una herramienta muy útil para la implementación y estandarización de los programas de RR en nuestro país, haciendo hincapié en la responsabilidad de las administraciones públicas para favorecer su desarrollo. A pesar de ello, la RR continúa siendo una terapia infrautilizada en todo el mundo, el acceso a los programas de RR es limitado y estos son muy heterogéneos en su estructura, organización y recursos disponibles, incluso dentro de un mismo país38.

La rehabilitación respiratoria (RR) ha logrado situarse en un lugar preferente en los

Beneficios de la RR en la EPOC La RR ha demostrado ser eficaz en la EPOC con un alto nivel de evidencia científica en tér-

Indicaciones actuales Desde los primeros resultados y prácticamente sin modificaciones, tanto desde las guías generales de manejo de la EPOC como desde las específicas de ventilación no invasiva, se ha venido insistiendo en que en pacientes con EPOC estable la utilización de VMD debería reservarse para aquellos que presentan, además de hipercapnia, mala tolerancia a la oxigenoterapia, definida esta como el desarrollo de hipercapnia significativa bajo tratamiento, y en los casos que cursan con agudizaciones repetidas durante las que se manifiesta acidosis respiratoria con buena respuesta a la ventilación no invasiva. Sin embargo, los últimos resultados permiten ampliar las indicaciones, siempre bajo la premisa de que se alcance una ventilación adecuada y que se compruebe la buena adherencia al tratamiento. Con estas condiciones, las recientes indicaciones establecidas en la guía alemana en el año 2010 resultan atractivas y aconsejables27 (véase Tabla 3). Finalmente, algunos estudios aleatorizados han puesto de manifiesto que el uso de ventilación mecánica como componente añadido en los programas de rehabilitación, se asocia a mejores resultados en disnea, tolerancia al ejercicio y calidad de vida, por lo que esta podría ser considerada una indicación adicional28.

110

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

Tabla 4. Evidencia disponible en resultados de la rehabilitación respiratoria en EPOC. Grado de evidencia

Beneficios • Mejora la capacidad de ejercicio • Reduce la intensidad en la percepción de disnea • Mejora la calidad de vida relacionada con la salud • La intervención educacional es útil • Disminuye el número de hospitalizaciones, nº días hospitalización y utilización recursos sanitarios • La RR es coste-efectiva en EPOC • Reduce ansiedad y depresión asociadas a la EPOC • El entrenamiento de fuerza y resistencia de las extremidades superiores es útil • Los beneficios perduran más allá del periodo inmediato de entrenamiento • Mejora la supervivencia • El entrenamiento de los músculos respiratorios es beneficioso, únicamente en pacientes con debilidad inspiratoria. • La intervención psicosocial como componente único es poco eficaz • El oxígeno suplementario es beneficioso en la hipoxemia severa inducida por el ejercicio

minos de mejora de los síntomas, la capacidad de esfuerzo y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)30-39. La EPOC se caracteriza por la presencia de disnea que llega a incapacitante, y que tiene una patogenia multifactorial40,41. Los mecanismos fisiopatológicos más importantes incluyen: la hiperinsuflación dinámica, la disfunción muscular periférica, alteración del intercambio gaseoso o el aumento del trabajo respiratorio. Estas alteraciones provocan que el paciente con EPOC evite la actividad física por el disconfort que le ocasiona, lo que a su vez le lleva a un mayor decondicionamiento físico, entrando en la llamada “espiral de inactividad”. Es por ello que el ejercicio físico o entrenamiento muscular es una parte fundamental de la RR en los pacientes con EPOC31-34,37. Pero además de tener como objetivo revertir la disfunción muscular periférica, la RR intenta mejorar la afectación del estado de ánimo (ansiedad, depresión), alteraciones nutricionales y pérdida de masa muscular en los estadios más avanzados de la enfermedad, tratar la deshabituación tabáquica y promocionar un estado de vida saludable que incluye la práctica habitual del ejercicio y la actividad física, vacunación, educación para el conocimiento de la enfermedad y la adherencia a la terapia médica,

A A A A A B A A A B B C A

y estrategias de auto-manejo31. En la Tabla 4 se muestran los beneficios de la RR. Selección y evaluación de pacientes En general, la RR está indicada en todo paciente con EPOC en fase estable de su enfermedad que, a pesar de recibir un tratamiento médico adecuado y completo, manifiesta disnea persistente, intolerancia al ejercicio y una restricción de sus actividades habituales30-34. Especial consideración merecen los muy frecuentadores de los servicios sanitarios, los que presentan alteraciones significativas del intercambio gaseoso, depleción nutricional, afectación psicosocial consecuencia de su enfermedad o tengan dificultad con su régimen terapéutico32. Asimismo, últimamente ha cobrado importancia la derivación a RR de los pacientes con EPOC en el mes posterior al alta hospitalaria por una exacerbación, ya que los beneficios impactan en síntomas y en tasas de reingreso32. El documento de consenso sobre el manejo de la EPOC, GOLD, recomienda la derivación al programa de RR a los EPOC en los grados clínicos B,C y D35, mientras que el documento sobre los estándares en RR establece como criterios de calidad para la derivación la presencia

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

de disnea mMRC ≥ 2 y un índice BODE de al menos 3 puntos37. No existen criterios de exclusión absolutos para realizar un programa de RR, salvo la existencia de trastornos psiquiátricos que impidan la colaboración del paciente y de otras enfermedades que no permitan una práctica segura del ejercicio. La coexistencia de enfermedades osteoarticulares, cadiovasculares, metabólicas o musculares, exige modificar, que no excluir, alguno componentes del programa. Tampoco la edad y la severidad de la enfermedad suponen impedimento alguno a la hora de plantear un programa de RR, ya que los beneficios son independientes de ambas circunstancias31,37. En caso de pacientes fumadores, de forma concomitante se les deben ofrecer programas de deshabituación tabáquica. Se han descrito tasas de abandono de los programas de RR elevadas, de hasta el 20 %, relacionadas con la enfermedad en sí, pero también con problemas logísticos30,37. Por tanto, la accesibilidad puede ser un factor importante para garantizar la adherencia al tratamiento. Se deben dar facilidades al paciente, incluso con los medios de transporte37. Respondedor/no respondedor A pesar de los beneficios que obtienen la mayoría de los pacientes, existe una determinada proporción de pacientes con EPOC (hasta un 30%) que no consiguen mejorar con la RR o al menos en una magnitud similar a la mayoría, y son los considerados “no respondedores”. Los pocos estudios disponibles apuntan que los más respondedores son los pacientes EPOC con intolerancia al esfuerzo debida fundamentalmente a la debilidad muscular más que a la limitación ventilatoria. En línea con estos hallazgos, un estudio reciente demuestra mejor respuesta en esfuerzo y calidad de vida en los pacientes que desarrollaron fatiga a la contractilidad del cuádriceps durante el entrenamiento31. Otro estudio caracteriza a los pacientes “muy respondedores” como aquellos que basalmente son más disneicos, con más síntomas de ansiedad y depresión, mayor

111

número de hospitalizaciones en el año previo, peor capacidad de esfuerzo, peor calidad de vida y peor puntuación en cuestionarios de actividades de la vida diaria33. Estos resultados confirman la complejidad clínica de la rehabilitación de los pacientes con EPOC y la necesidad de utilizar una evaluación multidimensional para identificar el programa adecuado para cada paciente. Evaluación del paciente y de los resultados Dependiendo de la complejidad del programa, las mediciones a tener en cuenta para valorar a los pacientes referidos a RR son muy diversas. Algunos de ellas son variables fundamentales para la indicación y diseño individualizados del entrenamiento en la RR (VO2max, Wmax, fuerza máxima), además de para medir sus resultados. En la última actualización GOLD35, se recomienda que la valoración del paciente en programa de RR debiera incluir: historia clínica detallada y exploración física, evaluación de la función respiratoria pre y postbroncodilatador, valoración de la capacidad de esfuerzo, evaluación de la calidad de vida y del impacto de la disnea. En pacientes con pérdida de masa muscular se debe medir la fuerza de los músculos respiratorios (inspiratorios y espiratorios) y de los músculos de las extremidades inferiores (ms. cuádriceps). De manera detallada, en la Tabla 5 se especifican estas mediciones, incluyendo los tests y pruebas más habituales. Componentes terapéuticos esenciales de la RR Los programas de RR abarcan un extenso abanico terapéutico, representado en la figura 1. Al contrario de lo que sucede con la función pulmonar en la EPOC, que sufre un daño prácticamente irreversible, la musculatura esquelética es un objetivo terapéutico fundamental. Así, el entrenamiento muscular, como componente primordial de los programas de RR, es de momento la única intervención que se ha mostrado capaz de mejorar la disfunción muscular periférica en la EPOC y, en la actualidad, un programa de RR no se considera como tal si no incluye

112

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

Tabla 5. Evaluación del paciente pre y post-rehabilitación: valoración clínica y funcional. Herramienta

Contenido

Historia clínica

• Hª tabáquica, ingresos, oxigenoterapia domiciliaria. • Comorbilidades: cardiopatía isquémica, HTA, problemas osteoarticulares, deformidades esqueléticas, claudicación intermitente, etc. • Síntomas respiratorios: disnea, tos, expectoración. • Situación laboral, entorno familiar y social, grado independencia funcional, motivación y disponibilidad para RR.

Exploración física

• Taquipnea o taquicardia basal, asincronías respiratorias, tiraje, respiración paradójica. • Estado nutricional, peso, talla, musculatura espiratoria y abdominal competente. Índice de masa corporal (IMC). • Balance articular de extremidades.

Valoración funcional respiratoria

• Mecánica ventilatoria: espirometría, volúmenes pulmonares estáticos. • Estudio de difusión pulmonar y gases arteriales.

Valoración de la capacidad de ejercicio

• Pruebas de paseo: Test de 6 minutos, Shuttle walking test. • Pruebas de esfuerzo máximo: bicicleta ergométrica/tapiz rodante. • Pruebas de resistencia o submáximas.

Valoración de la fuerza muscular

• Fuerza muscular periférica: clínica de 0 a 5, test de 1 RM, dinamómetros. • Masa muscular: medición circunferencias, composición corporal por bioimpedanciometría (masa magra), medición de áreas transversales (ecografía cuádriceps). • Fuerza músculos respiratorios: presión inspiratoria y espiratoria máximas (Pimax, Pemax).

Valoración de la disnea, calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)

• Disnea: escala del Medical Research Council (mMRC), índice basal/ transicional de disnea de Mahler (BDI/TDI), escalas de Borg y analógica visual. • CVRS: CRQ (Chronic Repiratory Questionnaire), St. George’s Respiratory Questionnaire, CAT.

Valoración psicológica

• Ansiedad y depresión: escala hospitalaria de ansiedad y depresión HADS, escalas de Goldberg.

Índices multidimensionales

• Índice BODE.

entrenamiento general. Otros componentes que han demostrado su eficacia son la educación, intervención psicosocial y el soporte nutricional. El entrenamiento de los músculos respiratorios, la fisioterapia o la terapia ocupacional ofrecen beneficios en pacientes determinados por lo que no se consideran aún componentes esenciales de los programas de RR31-33,37. Tipos de entrenamiento Para cualquier modalidad de entrenamiento elegida se debe establecer claramente la dura-

ción, intensidad, frecuencia y progresión37. El ejercicio debe implicar tanto a extremidades inferiores como superiores y siempre precedido de un periodo de estiramiento/calentamiento de unos 5-10 minutos. 1. Entrenamiento aeróbico Es la modalidad de ejercicio más utilizada en RR, existiendo la máxima evidencia para su recomendación32. El ejercicio aeróbico es aquel que se realiza con esfuerzos submáximos mantenidos durante un tiempo prolongado y

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

113

Entrenamiento general Valoración basal y de resultados

Intervención educacional y automanejo

Terapia ocupacional y conservación energía

Intervención educacional

Rehabilitación respiratoria

Soporte nutricional

Entrenamiento músculos respiratorios Fisioterapia

que implica a grandes masas musculares. Este tipo de entrenamiento tiene como objetivo aumentar la tolerancia al ejercicio del individuo a través de la mejora de la función de los grupos musculares implicados, pero también consiguiendo una mejor adaptación a nivel cardiovascular. A nivel muscular, este tipo de entrenamiento permite una utilización más eficiente de los sustratos necesarios para la obtención del ATP, mejorando la resistencia a la fatiga muscular. Los mecanismos finales implicados son la inducción de la transformación de las fibras musculares tipo IIb y IIx de contracción rápida y fatigables, a fibras tipo I, de contracción lenta y resistentes a la fatiga, el aumento del número y actividad mitocondriales, y la mejora del transporte de glucosa al interior de la fibra muscular mediante la activación del transportador de glucosa GLUT450. Habitualmente en la RR hospitalaria, el entrenamiento aeróbico de MMII se realiza utilizando cicloergómetros o en tapiz rodante. Existen otras modalidades de

Figura 1. Componentes de la rehabilitación respiratoria. Con fondo rosa, los componentes fundamentales del programa de rehabilitación, con el ejercicio físico como componente más importante, al que se pueden añadir los demás.

ejercicio aeróbico, como caminar al aire libre, nadar, bailar, marcha nórdica con bastones, etc. En estudios recientes, las modalidades que incluyen caminar han demostrado ser las más adecuadas si el objetivo es mejorar la capacidad de resistencia en la marcha31,32, con la ventaja añadida de facilitar el desarrollo en domicilio37 y la fase de mantenimiento. En general, el ejercicio se debe realizar como mínimo 3 veces a la semana y manteniéndose durante, al menos, 20 minutos. En cuanto a la intensidad del entrenamiento, es una cuestión muy importante en la prescripción del ejercicio terapéutico. Se sabe que el nivel de trabajo debe ser elevado porque provoca una mayor respuesta. Generalmente se establece una intensidad de trabajo que oscila entre el 60-80% de trabajo máximo (Wmax) alcanzado por el paciente en una prueba de esfuerzo máximo inicial33,37,38. Respecto a la duración total del entrenamiento, se recomienda entre 8-12 semanas. En pacientes con afectación más severa,

114

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

puede ser necesario prolongar el entrenamiento hasta los 6 meses31,32,37,39. 2. Entrenamiento interválico Se trata de una modificación del entrenamiento aeróbico,en el que periodos cortos (de uno o dos minutos de duración) de entrenamiento de alta intensidad, se alternan de forma regular con periodos de igual duración de descanso o de trabajo a menor intensidad. Los pacientes alcanzan niveles altos de esfuerzo con menor disnea y fatiga, consiguiendo beneficios equivalentes a los del entrenamiento aeróbico clásico31,32,39. Esta adaptación está especialmente recomendada para pacientes más sintomáticos. 3. Entrenamiento de fuerza Siguiendo el «principio de especificidad», un entrenamiento de fortalecimiento muscular es capaz de aumentar la fuerza y la masa de la musculatura ejercitada. El entrenamiento de fuerza reduce la sarcopenia y facilita la hipertrofia de las fibras musculares tipo IIb y IIx. La evidencia disponible apoya el uso del entrenamiento de fuerza en combinación con el entrenamiento general aeróbico31,32. Además de mejorar la función muscular, el entrenamiento de fuerza puede tener efecto en el mantenimiento o incremento de la densidad mineral ósea en los enfermos con patología respiratoria crónica. Para su cumplimiento en RR, habitualmente se recurre a los ejercicios de levantamiento de pesas para miembros inferiores y miembros superiores, realizados en aparatos gimnásticos con cargas elevadas, al 70-85% del peso máximo que se puede movilizar en una única maniobra previa (o test 1 RM), y pocas repeticiones. En el ámbito domiciliario se recomienda el uso de mancuernas, bandas y tubos elásticos, por su fácil aplicación39. Una prescripción recomendable sería realizar 1-3 series de 8-12 repeticiones de estos ejercicios en 2-3 sesiones por semana31-33,37,39. Actualmente se recomienda la combinación de ambas modalidades de ejercicio: aeróbico y de fuerza, buscando obtener beneficios complementarios de cada modalidad43.

4. Entrenamiento de los músculos respiratorios (EMR) Aunque controvertido, este entrenamiento consigue mejorar la fuerza y resistencia de los músculos respiratorios, lo que repercute positivamente en la capacidad de ejercicio y la disnea del paciente con EPOC, cuando existe una debilidad previa de la musculatura inspiratoria (presión máxima inspiratoria < 60 cm H2O)31. Tradicionalmente el EMR se ha centrado en los músculos inspiratorios, pero también el entrenamiento de músculos espiratorios mediante ejercicios de prensa abdominal o con dispositivos ventilatorios con resistencia espiratoria, provoca beneficios. La frecuencia del EMR debe ser 2 veces al día, a una intensidad de al menos el 30% de las presiones respiratorias máximas y en sesiones de unos 15 minutos de duración. En el mercado hay distintos dispositivos, como son el Threshold® o dispositivo umbral y el Inspir®, que permiten controlar la carga de trabajo y son adecuados para su uso en el domicilio del paciente42,46. El paciente debe ser previamente instruido en su uso y siempre debe asociarse al entrenamiento general. Otras modalidades de entrenamiento En los últimos años se han probado otros métodos físicos para mejorar la disfunción muscular en la EPOC. Entre ellos, se ha utilizado la activación de los músculos periféricos, normalmente de extremidades inferiores, mediante la estimulación con corrientes de baja intensidad (por estimulación neuromuscular transcutánea o por estimulación electromagnética)41,44. Los resultados han sido muy positivos, sobre todo en pacientes con severa afectación muscular y dificultad para cumplimentar un programa de ejercicios habitual. Entre otras ventajas, puede aplicarse en el domicilio, es barato y aparentemente seguro. También se están aplicando nuevas modalidades de ejercicio, como la caminata nórdica con bastones, el ejercicio en piscina o el entrenamiento muscular excéntrico45.

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

Medidas suplementarias y de optimización del entrenamiento En el ámbito de la RR, se pueden utilizar diversos recursos, como por ejemplo aplicar oxígeno suplementario durante el entrenamiento, que se recomienda se administre a los pacientes con hipoxemia severa inducida por el ejercicio, a unos flujos que nos aseguren una SpO2 de al menos el 90%, durante el entrenamiento37. En aquellos que no sufren hipoxemia pero están sometidos a entrenamientos de alta intensidad, el aporte de oxígeno puede conseguir mayores ganancias en esfuerzos del tipo aeróbico31. La inhalación de helio o de helio con oxígeno a altas concentraciones (helio-hiperoxia) mejora la capacidad inspiratoria, reduce la hiperinflación dinámica, la disnea y mejora la resistencia muscular46. La ventilación no invasiva reduce el trabajo inspiratorio, mejora la oxigenación muscular y la disnea. Su uso como soporte durante el ejercicio supone cierta ventaja adicional al entrenamiento solo en pacientes seleccionados y generalmente con afectación severa. Otra estrategia es limitar la masa muscular implicada en el entrenamiento; en este sentido, se han demostrado beneficios similares en consumo de oxígeno al comparar el entrenamiento en bicicleta de una sola pierna frente a ambas, aunque los efectos en calidad de vida no se conocen47. Otros componentes de la RR Se ha demostrado que la educación del paciente y sus familiares supone un beneficio adicional al entrenamiento, además de contribuir a mejorar la CVRS y a la menor utilización de los recursos sanitarios. Los programas educacionales de más éxito son aquellos que incluyen la enseñanza del “automanejo” y la prevención y tratamiento de las exacerbaciones31,32. Respecto a la intervención psicológica, su eficacia como tratamiento aislado es escasa, pero mejora la ansiedad y depresión en combinación con el entrenamiento físico31. Dentro de los programas de RR, el tratamiento psicológico también supone un apoyo fundamental en las terapias de deshabituación tabáquica para los pacientes que

115

continúan fumando. Otro de los componentes de la RR que se considera fundamental es la intervención nutricional, que combinada con el entrenamiento ha demostrado ganancias de peso en pacientes con EPOC desnutridos48,49. Diversos aspectos de esta intervención terapéutica se tratan en otro apartado de este capítulo. Organización de los programas de rehabilitación respiratoria Los programas de rehabilitación deben ser desarrollados según las necesidades individuales de cada paciente y desde una perspectiva de actuación coordinada multidimensional y multidisciplinaria, que en un modelo ideal implicaría la colaboración de diversos trabajadores de la salud: médicos (neumólogo, rehabilitador, atención primaria), fisioterapeutas, ATS especializados, terapeuta ocupacional, psicólogos, dietistas y asistente social. Al menos uno de los miembros del equipo debe tener dedicación exclusiva, preferentemente, el director médico del programa31,47. La mayoría de los programas de RR son realizados por equipos hospitalarios, en régimen ambulatorio supervisado, que ha demostrado ser coste-efectiva y ser más eficaz en comparación con regímenes domiciliarios poco controlados. Sin embargo, programas domiciliarios diseñados con suficiente intensidad, frecuencia y duración pueden alcanzar beneficios sustanciales, siendo una alternativa perfectamente equivalente al programa hospitalario50. Estrategias para el mantenimiento de los efectos Tras un programa de RR, el conseguir que el paciente cambie su hábito habitualmente sedentario e incorpore la actividad física regular a su régimen de vida es el verdadero éxito de la RR. Está documentado que los beneficios tras RR se mantienen como mucho unos 12-18 meses si se abandona la práctica del ejercicio, volviendo el paciente a los niveles de discapacidad previos a la RR. El diseñar programas de mantenimiento que sean sencillos y no requieran un equipa-

116

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

miento sofisticado facilita la cumplimentación Se han ensayado numerosas estrategias para implementar la cumplimentación de estos programas: sesiones de entrenamiento supervisadas quincenales o mensuales, contacto telefónico frecuente, visitas domiciliarias, uso de hojas de registro de la cumplimentación, etc., con resultados dispares. En este sentido, es muy prometedor el papel de la telemedicina para control y supervisión de la RR en domicilio51. Terapia nutricional Entre un 20 y un 40% de los pacientes con EPOC grave y muy grave presentan alteraciones nutricionales, cuya patogenia reviste un carácter multifactorial, que incluye: desequilibrio entre el aporte y el gasto energético, la hipoxemia y el componente inflamatorio sistémico que frecuentemente acompaña a la enfermedad52. Se dispone de numerosos estudios encaminados a valorar la eficacia de suplementos nutricionales, esteroides anabolizantes, hormona de crecimiento y otros productos hormonales o de alto valor energético, pero los resultados son escasamente concluyentes. Suplementos nutricionales La eficacia de los suplementos nutricionales en el tratamiento de la EPOC no ha sido suficientemente demostrada. Mientras que algunos autores han comunicado que se consiguen incrementos de peso y de masa magra, así como mejoras en la tolerancia al ejercicio, otros estudios no soportan estos datos. En una revisión Cochrane49 publicada en el año 2012, que analiza 17 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 632 pacientes, se han encontrado diferencias significativas a favor de los pacientes que recibían suplementos nutricionales en ganancia de peso, masa magra, relación de masa magra/índice de masa magra y distancia caminada durante la prueba de 6 minutos, Sin embargo, la heterogeneidad de los estudios, en

la que se mezclan pacientes con y sin desnutrición, así como estudios que incorporan o no entrenamiento físico, motiva que la evidencia resulte débil. Esteroides anabolizantes y otras sustancias hormonales Hasta un 40% de los pacientes con EPOC muestran androgenopenia, que puede asociarse a pérdida de masa muscular. La administración de esteroides anabolizantes se ha asociado a ganancia de peso y de masa muscular, apoyando su utilización como adyuvantes en programas de rehabilitación53. Sin embargo, los resultados no están suficientemente contrastados. El uso de hormona de crecimiento humana recombinante (GH) también ha sido estudiada en pacientes con EPOC y desnutrición, en el seno de programas de rehabilitación. Los resultados, sin embargo, tampoco han sido concluyentes y fundamentalmente se encuentra incremento de masa magra cuando se asocia a entrenamiento físico, pero sin apenas resultados en mejorías funcionales. Más recientemente se ha probado la utilización de grelina, una hormona polipeptídica que actúa fijándose sobre los receptores hipotalámicos estimulantes de GH, incrementando la liberación de GH. Además, estimula también la liberación de factores orexígenos, asociándose a un aumento del apetito. Aunque de nuevo los resultados son escasos, existe algún dato de su posible eficacia en pacientes con EPOC, siempre cuando se aplica a pacientes desnutridos y en combinación con un programa de rehabilitación. En un reciente metaanálisis54 se han recogido 8 ensayos clínicos aleatorizados, en pacientes con diagnóstico confirmado de EPOC, que recibían tratamiento con anabolizantes durante al menos 3 semanas. En el estudio se incluían también un estudio de hormona de crecimiento y un estudio con grelina. Si bien el resultado del metaanálisis pone de manifiesto un incremento de peso y de masa magra, no se obtienen resultados en ningún parámetro de función pulmonar, en tolerancia al ejercicio y

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

en función muscular respiratoria o periférica. En este metaanálisis no se ha diferenciado entre estudios con y sin entrenamiento muscular asociado. Por el contrario, se dispone de una revisión que incluye exclusivamente 6 ensayos aleatorizados realizados con andrógenos53.De estos 6 estudios, en dos de ellos los anabolizantes eran la única medida terapéutica, dos lo asociaban a entrenamiento al ejercicio y los otros dos en un programa multidimensional que incluía entrenamiento al ejercicio, suplementos nutricionales hiperproteicos e hipercalóricos y anabolizantes. En ausencia de ejercicio asociado, aunque se obtienen cambios en masa magra, no se producen mejorías funcionales. Otros nutrientes Otros productos analizados en relación con su capacidad de mejorar la función muscular y física de los pacientes con EPOC, incluyen antioxidantes, vitaminas y moléculas de alta capacidad energética55, pero en general se trata de estudios aislados no controlados o ensayos de escaso número de pacientes que no se han reproducido. Aunque algunos estudios realizados con antioxidantes y con la administración de creatina como coadyuvante en rehabilitación arrojan resultados positivos en cuanto a incremento de fuerza muscular respiratoria y periférica, aparte de la escasez de datos, los resultados en tolerancia al ejercicio no son significativos. En resumen, los suplementos nutricionales, combinados o no con sustancias hormonales y energéticas, pueden conseguir un incremento de masa magra en pacientes desnutridos, pero solo mejoran la capacidad funcional si se asocian a entrenamiento al ejercicio, por lo que esta sería su única indicación.

Medidas de tratamiento quirúrgico y endoscópico Dentro de las opciones terapéuticas no farmacológicas y dirigidas a pacientes con enfer-

117

medad muy grave que no se controla con el resto de medidas, hay que considerar las técnicas quirúrgicas: trasplante y cirugía de reducción de volumen, así como la reducción de volumen mediante técnicas endoscópicas. Trasplante pulmonar De acuerdo con el Registro de la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), la EPOC es la primera causa de trasplante cardiopulmonar, constituyendo en torno al 40% del total56. Su indicación se establece en presencia de enfermedad muy grave que cursa con insuficiencia respiratoria, aunque el momento para su realización presenta una pobre definición, estableciéndose como aquel en el que la supervivencia estimada sea inferior a la esperada post-trasplante. La ISHLT ha establecido estos criterios: presencia de un índice de BODE entre 7 y 10 o bien uno de los siguientes: a) FEV1 inferior al 20% con DCO inferior al 20% o enfisema heterogéneo; b) hipertensión pulmonar sin respuesta a la oxigenoterapia; c) historia de hospitalización por agudización que cursa con hipercapnia. La supervivencia en el primer año de los pacientes con EPOC sometidos a trasplante es superior a la del resto de indicaciones, siendo mejor en el trasplante bilateral que en el unilateral56,5. En el trasplante bipulmonar la mediana de supervivencia es de 5 años y la supervivencia acumulada al 1er, 3er y 5º año es del 84%, 67% y 30%, respectivamente. Por el contrario, en el trasplante unipulmonar la supervivencia al 1er, 3er y 5º año es de solo el 80%, 46% y 17%. Estas diferencias están originadas, además de por la persistencia de alteración de la función pulmonar, por el desarrollo más temprano de bronquiolitis obliterante debido al rechazo crónico en los pacientes con trasplante único, así como por la elevada incidencia de cáncer de pulmón en el pulmón nativo restante. Además del importante resultado en supervivencia, el trasplante pulmonar en pacientes con EPOC en situación avanzada se asocia a una mejoría en la función pulmonar, en la

118

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

tolerancia al ejercicio y en la calidad de vida relacionada con la salud. Cirugía de reducción de volumen En el año 2003, el estudio National Emphysema Treatment Trial (NETT) puso de manifiesto que en un grupo seleccionado de pacientes con enfisema, la cirugía de reducción de volumen podía mejorar la supervivencia, además de la calidad de vida58. En este ensayo clínico controlado, 1.218 pacientes que seguían un programa de rehabilitación, fueron aleatorizados a cirugía de reducción o continuar en tratamiento médico. Los resultados globales no mostraron diferencias en supervivencia. Sin embargo, cuando se analizó un subgrupo de pacientes caracterizados por presentar enfisema heterogéneo con afectación de lóbulos superiores, junto con disminución en la capacidad de ejercicio, se vio que la supervivencia de los enfermos tratados con cirugía era mayor que los que seguían tratamiento, al contrario de lo que pasaba en los enfermos con buena capacidad de ejercicio. Así, la cirugía de reducción debe ser considerada en pacientes con enfermedad muy severa junto con enfisema de localización en lóbulos superiores y reducida capacidad de ejercicio. No estaría indicada en casos de enfisema homogéneo y en los pacientes con buena capacidad de ejercicio. Técnicas endoscópicas encaminadas a la reducción de volumen En la última década se han introducido varias técnicas endoscópicas encaminadas a conseguir una reducción de volumen mediante la oclusión u obliteración de la vía aérea por diferentes mecanismos59. Existen tres procedimientos: • Las válvulas endobronquiales, válvulas de una vía que, colocadas en los bronquios lobares de la zona de mayor gravedad de enfisema, no permiten la inspiración pero sí la espiración, alcanzándose un colapso del área afecta. • Los resortes endobronquiales, que implantados en la pared bronquial van a dar lugar a

retracción y obliteración, con el consiguiente colapso distal. • La ablación por vaporización térmica, que consiste en la introducción de vapor de agua, con la consiguiente reacción inflamatoria y obliteración posterior por cicatrización. Actualmente no existen suficientes evidencias para su indicación. No están exentas de complicaciones graves en estos enfermos: neumotórax las válvulas, hemoptisis y agudizaciones los resortes y cambios inflamatorios graves la vaporización. Además, apenas existen estudios controlados, aleatorizados y los resultados publicados, aunque muestran algún beneficio en términos de función y calidad de vida, distan de ser clínicamente relevantes. Por tanto, en el momento actual el uso de técnicas endoscópicas encaminadas a la reducción de volumen en enfermos con enfisema grave, debe ser considerado bajo investigación. BibliografÍa 1. Cranston JM, Crockett A, Moss J, Alpers JH. Domiciliary oxygen for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (4): CD001744. 2. Report of the Medical Research Council Working Party. Long-term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet. 1981; 1: 681-5. 3. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease. Ann Intern Med. 1980; 93: 391-8. 4. Lan J, Chew JL, Wang Ch, White AC. Lomg term oxygen therapy for severe COPD. Agency for healthcare research and quality of the US Department of Health and Hyman Services. June 9, 2004. 5. Sliwinski P, Hawrylkiewicz I, Gorecka D, Zielinski J. Acute effect of oxygen on pulmonary arterial pressure does not predict survival on long term oxygentherapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1992; 146: 665-9.

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

6. Gorecka D, Gorzelak K, Sliwinski P, Tobiasz M, Zielinski J. Effect of long-term oxygen therapy on survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease with moderate hypoxaemia. Thorax. 1997; 52: 674-9. 7. Haidl P, Clement C, Wiese C, Dellweg D, Kohler D. Long-term oxygen therapy stops the natural decline of endurance in COPD patients with reversible hipercapnia. Respiration. 2004; 71: 342-7. 8. Fletcher EC, Luckett RA, Goodnight-White S, Miller CC, Qian W, Costarangos-Galarza C. A double-blind trial of nocturnal supplemental oxygen for sleep desaturation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and a daytime PaO2 above 60 mm Hg. Am Rev Respir Dis. 1992; 145: 1070-6. 9. Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, Charpentier C, Enrhart M, Schott R, et al. A randomized trial of nocturnal oxygen therapy in chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J. 1999; 14: 1002-8. 10. Ameer F, Carson KV, Usmani ZA, Smith BJ. Ambulatory oxygen for people with chronic obstructive pulmonary disease who are not hypoxaemic at rest. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (6): CD000238. 11. Uronis H, McCrory DC, Samsa G, Currow D, Abernethy A. Symptomatic oxygen for nonhypoxaemic chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (6): CD006429. 12. García Río F, Borderías Clau L, Casanova Macario C, Celli BR, Escarrabill Sanglás J, González Mangado N, et al. Patología respiratoria y vuelos en avión. Arch Bronconeumol. 2007; 43: 101-25. 13. National Clinical Guideline Centre. (2010) Chronic obstructive pulmonary disease: management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. London: National Clinical Guideline Centre. Disponible en: http://guidance.nice.org.uk/ CG101/Guidance/pdf/English 14. COPD Working Group. Long-term oxygen therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): an evidencebased analysis. Ont Health Technol Assess Ser [Internet]. 2012; 12: 1-64. Disponible en: www.hqontario.ca/en/más/tech/pdfs/2012/ rev_LTOT_March.pdf 15. Ortega Ruiz F, Díaz Lobato S, Gáldiz Iturri JB, García Río F, Güell Rous R, Morante Vélez F, et

119

al. Oxigenoterapia continua domiciliaria. Arch Bronconeumol. 2014; 50: 185-200. 16. Rossi A, Appendini L, Roca J. Physiological aspects of positive pressure non invasive ventilation. Eur Respir Mon. 2001; 16: 1-10 17. Petrof BJ, Legaré M, Goldberg P, Milic-Emili J, Gottfried SB. Continuous positive airway pressure reduces work of breathing and dyspnea during weaning from mechanical ventilation in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1990; 141: 281-9. 18. Fitting JW. Respiratory muscles during ventilatory support. Eur Respir J. 1994; 7: 2223-5. 19. Renston JP, DiMarco AF, Supinski GS. Respiratory muscle rest using nasal BiPAP ventilation in patients with stable severe COPD. Chest. 1994; 105: 1053-60. 20. Elliot MW, Mulvey DA, Moxham J, Green M, Branthwaite MA. Domiciliary nocturnal nasal intermittent positive pressure ventilation: mechanisms underlying changes in arterial blood gas tensions. Eur Respir J. 1991; 1: 1044-52. 21. Struik FM, Lacasse Y, Goldstein R, Kerstjens HA, Wijkstra PJ. Nocturnal non-invasive positive pressure ventilation for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013; (6): CD002878. 22. Windisch W, Haenel M, Storre JH, Dreher M. High-intensity non-invasive positive pressure ventilation for stablehypercapnic COPD. Int J Med Sci. 2009; 6: 72-6. 23. Dreher D, Scmoor C, Storre JH, Windisch W. Noninvasive Ventilation in COPD. Impact of Inspiratory Pressure Levels on Sleep Quality. Chest. 2011; 140: 939-45. 24. Dreher M, Storre JH, Scmoor C, Windisch W. High-intensity versus low-intensity noninvasiveventilation in patients with stable hypercapnicCOPD: a randomised crossover trial. Thorax. 2010; 65: 303-8. 25. Köhnlein T, Windisch W, Köhler D, Geiseler J, Hartl S, Karg O, et al. Non-invasive positive pressure ventilation for the treatmentof severe stable chronic obstructive pulmonary disease:a prospective, multicentre, randomised, controlled clinical trial. Lancet Respir. 2014; 2: 698-705. 26. Budweiser S, Jo RA, Riedl T, Heinemann F, Hitzl AP, Windisch W, et al. Predictors of survival in COPD patients with chronic hypercapnic respiratory failur receiving noninvasive home ventilation. Chest. 2007; 131: 1650-8.

120

P. de Lucas Ramos, P. Cejudo Ramos

27. Windisch W, Walterspacher S, Siemon K, Geiseler J, Sitter H; German Society for Pneumology. Guidelines for non-invasive and invasive mechanical ventilation for treatment of chronic respiratory failure failure. Pneumologie. 2010; 64: 640-52. 28. Menadue C, Piper AJ, van’t Hul AJ, Wong KK. Non invasive ventilation during exercise training for people with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (5): CD007714. 29. Ministerio de Sanidad y Política Social. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud. Estrategia en EPOC del Sistema Nacional de Salud. Sanidad 2009. Madrid: Ministerio de Sanidad y Política Social. Disponible en: http://www.msc.es/organizacion/ sns/planCalidadSNS/docs/EstrategiaEPOCSNS.pdf. 30. Rochester CL, Vogiatzis I,Holland AE, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Policy Statement: Enhancing implementation, use, and delivery of pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192: 1373-86. 31. Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: key concepts and advances in pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: e13-e64. 32. Bolton CE, Bevan-Smith EF, Blakey JD, et al. British Thoracic Society guideline on pulmonary rehabilitation in adults. Thorax. 2013; 68(Suppl 2): ii1-30. 33. Güell MR, Díaz Lobato S, Rodríguez-Trigo G, et al. Rehabilitación respiratoria. Normativa SEPAR. Arch Bronconeumol. 2014; 50: 332-44. 34. McCarthy B, Casey D, Devane D, Murphy K, Murphy E, Lacasse Y. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (2): CD003793. 35. Vestbo J, Hurd SS, Agustí AG, et al. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 347-65. 36. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Guía española de la EPOC (GesEPOC). Actualización 2014. Arch Bronconeumol. 2014; 50(Supl 1): 1-16. 37. Güell MR, Cejudo P, Rodríguez-Trigo G, et al. Comité Calidad Asistencial. Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR).

Estándares de calidad asistencial en Rehabilitación Respiratoria en pacientes con Enfermedad pulmonar crónica. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 396-404. 38. Spruit MA, Pitta F, Garvey C, et al. ERS Rehabilitation and Chronic Care, and Physiotherapists Scientific Groups; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; ATS Pulmonary Rehabilitation Assembly and the ERS COPD Audit team. Differences in content and organizational aspects of pulmonary rehabilitation programmes. Eur Respir J. 2014; 43: 1326-37. 39. Garvey C, Bayles MP, Hamm LF, et al. Pulmonary rehabilitation exercise prescription in chronic obstructive pulmonary disease: Review of Selected Guidelines. An official statement from the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2016; 36: 75-83. 40. Divo M, Cote C, de Torres JP, et al. BODE Collaborative Group. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186: 155-61. 41. Maltais F, Decramer M, Casaburi R, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update on limb muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: e15-e62. 42. Spruit MA, Augustin IM, Vanfleteren LE,et al. CIRO+Rehabilitation Network.Differential response to pulmonary rehabilitation in COPD: multidimensional profiling. Eur Respir J. 2015; 46: 1625-35. 43. Ortega F, Toral J, Cejudo P, et al. Comparison of effects of strength and endurance training in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 669-74. 44. Sillen MJH, Franssen FME, Delbressine JM, Vaes AW, Wouters EFM, Spruit MA. Efficacy of lower-limb muscle training modalities in severely dyspnoeic individuals with COPD and quadriceps muscle weakness: results from the DICES trial. Thorax. 2014; 69: 525-31. 45. Barreiro E, Bustamante V, Cejudo P, et al. Normativa SEPAR sobre disfunción muscular de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol. 2015; 51: 384-95. 46. Louvers Z, Zakynthinos S, Aliverti A, et al. Helio increases quadriceps muscle oxygen deli-

Tratamiento no farmacológico en la EPOC

very during exercise in COPD patients with and without dynamic hyperinflation. J Appl Physiol (1985). 2012; 113: 1012-23. 47. Dolmage TE, Goldstein RS. Effects of One-Legged Exercise Training of Patients With COPD. Chest. 2008; 133: 370-6. 48. Schols AM, Ferreira IM, Franssen FM, et al. Nutritional assessment and therapy in COPD: a European Respiratory Society statement. Eur Respir J. 2014; 44: 1504-20. 49. Ferreira IM, Brooks D, White J, Goldstein R. Nutritional supplementation for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012; (12): CD000998. 50. Maltais F, Bourbeau J, Shapiro S, et al. Effects of home-based pulmonary rehabilitation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A randomized trial. Ann Intern Med. 2008; 149: 869-78. 51. Cejudo P, Gáldiz JB, Puy C, et al. Evaluation of a maintenance 3-Year follow-up pulmonary rehabilitation program. Eur Respir J. 2014; 44 (Suppl 58): 1708. 52. Vermeeren MAP, Creutzberg EC, Schols AMWJ, Postma DS, Pieter WE, Roldaan AC, et al; on behald of the COSMIC study group. Prevalence odf nutriotional depletion in a large out-patient population of patients with COPD. Respir Med. 2006; 100: 1349-55. 53. Samaras N, Samaras D, Chambellan A, Pichard C, Thibault R. Pulmonary rehabilitation: the

121

reference therapy for undernourished patients with chronic obstructive pulmonary disease. Biomed Res Int. 2014; 2014: 248420. 54. Pan L, Wang M, Xie X, Du Ch, Guo Y. Effects of anabolic steroids on chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS One. 2014; 9: e84855. 55. Itoh M, Tsuji T, Nemoto K, Nakamura H, Aoshiba K. Undernutrition in patients cwith COPD and its treatment. Nutrients. 2013; 5: 1316-35. 56. Todd JL, Palmer SM. Lung transplantation in advanced COPD: Is it worth it?. Semin Respir Crit Care Med. 2010; 31: 365-72. 57. Schaffer JM, Singh SK, Reitz BA, Zamanian RT, Mallidi HR. Single- vs double-lung transplantation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis since the implementation of lung allocation based on medical need. JAMA. 2015; 313: 936-48. 58. National Emphysema Treatment Trial Research Group. A randomized trial comparing lung-volume–reduction surgerywith medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med. 2003; 348: 2059-73. 59. Gompelmann D, Eberhardt R, Herth F. Endoscopic volume reduction in COPD. A critical review. Dtsch Arztebl Int. 2014; 111: 827-33.

Fenotipos en la EPOC

B.G. Cosío Piqueras, R. Agüero Balbín

Caracterización de la EPOC: fenotipos clínicos La EPOC es una enfermedad heterogénea. Tradicionalmente, la historia natural de la EPOC se ha basado en la evolución de la caída del FEV1 a lo largo del tiempo en los fumadores susceptibles. Sin embargo, hoy sabemos que un 40% de los pacientes con EPOC no pierden función pulmonar1 y que existen diferentes factores que pueden influenciar la historia natural de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. El atrapamiento aéreo, la frecuencia de exacerbaciones, la coexistencia de asma, la presencia de inflamación sistémica, la comorbilidad o la bronquitis crónica han sido asociadas a diferente pronóstico en pacientes con similar función pulmonar, lo que ha llevado a la búsqueda de índices multidimensionales que permitan caracterizar y tratar mejor a los pacientes, más allá del grado de obstrucción al flujo aéreo. La frecuencia de exacerbaciones ya se incorporaba en las guías de tratamiento como un aspecto a considerar a la hora de elegir el tratamiento en base a estudios que demostraban unos efectos beneficiosos de los corticoides inhalados en los pacientes graves (ISOLDE, Lung Health Study, TORCH). El índice BODE2, que incluye el índice de masa corporal, grado de obstrucción medido por el FEV1, grado de disnea y capacidad de ejercicio medida por la prueba de

la marcha en 6 minutos, permitió diferenciar grupos de pacientes con diferente pronóstico. Esta aproximación dio lugar a la aparición del concepto de fenotipos clínicos, definido como una combinación de características clínicas de la enfermedad que describen diferencias entre pacientes con EPOC y que se relacionan con desenlaces clínicos relevantes síntomas, exacerbaciones, respuesta al tratamiento, progresión de la enfermedad o muerte3. En base a las implicaciones pronósticas y terapéuticas diferenciales, se pueden distinguir 3 grupos de pacientes con características predominantes de bronquitis crónica, de enfisema o de asma concomitante, que son excluyentes, y además una característica que puede coexistir con cualquiera de los 3 anteriormente citados, la presencia de exacerbaciones. La guía GesEPOC4 propone 4 fenotipos clínicos que tienen un tratamiento diferenciado (Fig. 1): • Fenotipo no exacerbador, con bronquitis crónica o enfisema. Se refiere a todo paciente con EPOC que presente menos de 2 agudizaciones moderadas o graves al año, definidas como aquellas que precisan al menos tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos, o una hospitalización por agudización de la enfermedad. • Fenotipo mixto EPOC-asma, con o sin exacerbaciones. Los pacientes con EPOC y asma concomitante tienen desenlaces clínicos diferentes, especialmente referidos a síntomas, calidad de vida y exacerbaciones. 123

124

B.G. Cosío Piqueras, R. Agüero Balbín

Fenotipo agudizador (≥ 2 agudizaciones/año)

Fenotipo agudizador (< 2 agudizaciones/año)

Fenotipo agudizador con enfisema

Fenotipo agudizador con bronquitis crónica

Fenotipo mixto EPOC-asma

Fenotipo no agudizador

Fenotipo enfisema

Fenotipo bronquitis crónica

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)/Arch Bronconeumol. 2014; 50(Supl 1): 1-16.

Figura 1. Clasificación por fenotipos GesEPOC.

Este fenotipo se define en base a unos criterios de consenso5 que incluye 2 criterios mayores (1. Prueba broncodilatadora muy positiva > 400 ml; 2. Eosinofilia en esputo; 3. Antecedentes de asma) o 1 criterio mayor y dos menores (1. Cifras elevadas de Ig E total; 2. Antecedentes de atopia; 3. Prueba broncodilatadora positiva en al menos dos ocasiones, incremento del FEV1 > 12% y > 200 ml). • Fenotipo exacerbador con bronquitis crónica. Se refiere a todo paciente con EPOC, con tos y expectoración durante tres meses al año y durante 2 años consecutivos, que presente 2 o más agudizaciones moderadas o graves al año, definidas como aquellas que precisan al menos tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos, y separadas al menos 4 semanas desde el último episodio tratado de exacerbación, o 6 semanas desde el inicio si no fue tratado. • Fenotipo exacerbador con enfisema. Se refiere a pacientes con diagnóstico clínico/radiológico/funcional de enfisema que presentan disnea e intolerancia al ejercicio como síntomas predominantes y criterios de exacerbador, definidos en el apartado anterior.

En ocasiones pueden coexistir características de varios fenotipos en el mismo paciente, y su tratamiento deberá orientarse hacia la característica predominante que más impacto clínico tenga sobre el paciente, síntomas, exacerbaciones, etc. Debido a la particular relevancia de caracterizar apropiadamente los tres fenotipos que tienen una implicación relevante en el manejo terapéutico, y debido a que las exacerbaciones de la EPOC se abordan de forma exclusiva en otro capítulo, desarrollaremos con detenimiento los fenotipos mixto EPOC-asma, fenotipo enfisematoso y fenotipo bronquitis crónica. Fenotipo mixto EPOC-asma (o ACOS) EPOC y asma. Similitudes y diferencias La EPOC y el asma tienen una base patogénica y fisiopatológica fácilmente diferenciable en la mayoría de los casos. Sin embargo, también comparten una serie de similitudes clínicas que a menudo hacen compleja su diferenciación, en especial en pacientes fumadores con historia de atopia y eosinofilia. Las características clínicas

Fenotipos en la EPOC

compartidas por ambas enfermedades se basan en la inflamación y obstrucción de la vía aérea, siendo esta última poco reversible y progresiva en la EPOC y variable y reversible en el asma. Asimismo, la localización de la respuesta inflamatoria entre estas patologías también posee diferencias, permitiendo ubicar la afectación predominante de la EPOC en la vía aérea periférica y en el parénquima pulmonar, en contraste con el respeto del parénquima pulmonar y la afectación panfocal de la vía aérea en el asma. El recuento celular obtenido a partir del lavado bronquioalveolar (BAL), esputo inducido y biopsias bronquiales en pacientes con EPOC, demuestra la presencia predominante de neutrófilos, linfocitos T CD8+ y abundantes macrófagos. En el asma, los eosinófilos, mastocitos, linfocitos T CD4+ y un menor número de macrófagos se dan cita en las muestras representativas del árbol traqueobronquial mencionadas anteriormente6. Los mediadores inflamatorios también difieren, jugando un papel predominante el leucotrieno-B4 (LTB4), la interleuquina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), entre otros, en el caso de la EPOC. En el asma se han encontrado múltiples variables inflamatorias representadas por la histamina, leucotrienos, interleuquinas 4, 5 y 136. La fracción del óxido nítrico exhalado en pacientes con asma se encuentra aumentada, reflejo de la mayor inflamación eosinofílica. Identificación del fenotipo mixto EPOC-asma o ACOS La última definición de la EPOC según GOLD incluye cambios sutiles con respecto a las definiciones anteriores7. Por ejemplo, no se hace mención ya de reversibilidad, y se hace hincapié en el papel de las exacerbaciones y las comorbilidades. Por lo tanto, la EPOC se define como un trastorno común, que se puede prevenir y tratar, definido por la obstrucción del flujo aéreo persistente que es en su mayoría progresiva, caracterizado por una respuesta inflamatoria crónica a partículas nocivas y gases en las vías respiratorias y los pulmones; en

125

pacientes individuales las exacerbaciones y las comorbilidades contribuyen generalmente a la gravedad de la enfermedad. La guía de EPOC española (GesEPOC)4, partiendo de una definición similar, reconoce la existencia de un fenotipo mixto asma-EPOC, y proponen un tratamiento diferenciado. Del mismo modo, la actualización de la GEMA también contempla un solapamiento de estas dos enfermedades, aunque con diferente algoritmos diagnóstico8. Aunque el asma y la EPOC son enfermedades diferentes, muchos pacientes comparten características de las dos condiciones9,10. El estudio COPDGene encontró una prevalencia del 13% del síndrome de fenotipo mixto asmaEPOC (en inglés ACOS: Asthma-COPD Overlap Syndrome)10. Estos pacientes pueden tener una historia clínica natural diferente, con exacerbaciones más frecuentes y graves (OR 3,55), y una respuesta al tratamiento diferente, lo que lleva a recomendar la introducción temprana de corticosteroides inhalados en estos pacientes4. Estas cifras son similares a las reportadas en el estudio PLATINO11: 12% de prevalencia del fenotipo mixto y más riesgo de exacerbaciones en estos pacientes (OR 3,01). Sin embargo, la evidencia es escasa, por lo que es necesario evaluar la existencia del fenotipo mixto en un estudio independiente y bien diseñado donde se determine su prevalencia y se valide su diferente evolución y pronóstico. Criterios diagnósticos Los criterios específicos de diagnósticos de este fenotipo especial nunca habían sido establecidos hasta el 2012 cuando un panel de expertos españoles se reunieron y consensuaron de forma unánime la existencia de este perfil de pacientes y establecieron un set de criterios de diagnóstico5 que han sido adaptados en las quías españolas de la EPOC, aunque no han sido aún validados. Recientemente, estos criterios han sido redefinidos (Tabla 1) utilizando la eosinofilia en sangre periférica mayor de 5% en una amplia cohorte de pacientes con EPOC12.

126

B.G. Cosío Piqueras, R. Agüero Balbín

Tabla 1. Criterios diagnósticos modificados del fenotipo mixto EPOC-asma o ACOS. La presencia de un criterio mayor o dos criterios menores en paciente fumador de más de 10 paq.-año y con FEV1/ FVC post-broncodilatador < 70% sería diagnóstico de ACOS. Criterios mayores

Criterios menores

• Historia previa de asma • Respuesta a BD > 15% y 400 ml

• Eosinofilia > 5% • Ig E >100 UI • Historia de atopia • 2 pruebas broncodilatadoras > 200 ml y 12%

Posteriormente, un documento de la GINA y de la GOLD establece el término ACOS y lo define en base a limitación de flujo aéreo persistente con varias características generalmente asociadas con el asma y otras asociadas con la EPOC, recomendándose un enfoque gradual al diagnóstico, aunque no establece una pauta clara para su diagnóstico13. Eosinofilia y ACOS Diferentes estudios han demostrado que la presencia de eosinofilia significativa en una muestra de esputo inducido predice una buena respuesta a los corticosteroides inhalados, tanto en la EPOC y los pacientes con fenotipo mixto14,15. Recientemente, se ha utilizado también la eosinofilia en sangre periférica como marcador de respuesta a los corticoides inhalados16. Implicaciones terapéuticas Es importante diferenciar este fenotipo especial de EPOC ya que conlleva diferencias en el manejo terapéutico, que implica la introducción del corticoide inhalado junto al broncodilatador de acción prolongada en pacientes que pueden no ser agudizadores frecuentes.

Fenotipo enfisematoso El enfisema pulmonar es un término inicialmente anatomopatológico, definido como la destrucción permanente de los espacios aéreos más allá del bronquiolo terminal17. La pérdida

de retracción elástica y el desarrollo de limitación al flujo espiratorio que se desarrolla como consecuencia de esta destrucción dificultan el vaciamiento alveolar y originan atrapamiento aéreo e hiperinsuflación. Esto se ha asociado a las limitaciones en la capacidad funcional de los pacientes y guarda una relación más estrecha con la disnea y la tolerancia al ejercicio que la obstrucción al flujo aéreo. El fenotipo enfisematoso define a los pacientes con EPOC que presentan disnea e intolerancia al ejercicio como síntomas predominantes, y que con frecuencia se acompañan de signos de hiperinsuflación18. Estos pacientes suelen presentarse con bajo índice de masa corporal, aunque no en todos los casos19. Debido a que no es posible hacer un diagnóstico anatomopatológico, el diagnóstico se hace en base a unos datos funcionales característicos de hiperinsuflación y atrapamiento aéreo con un volumen residual y una capacidad pulmonar total superior al 120%, por la existencia de enfisema en el estudio por TACAR, y/o por un test de difusión inferior al valor de referencia, medido mediante el cociente DLCO/VA ajustado para la hemoglobina. Patogenia del enfisema La distinta expresión fenotípica de la enfermedad pulmonar en fumadores viene determinada en parte por factores de tipo genético, sobre todo en los casos en los que hay presencia de enfisema. En concreto, en estudios familiares utilizando TACAR se ha observado que existe una agregación familiar, lo que indica la presen-

Fenotipos en la EPOC

cia de determinantes genéticos que definen este fenotipo20. Estudios más recientes21 han identificado polimorfismos de un único nucleótido, single nucleotide polymorphisms (SNP), que están asociados de forma significativa con la extensión de áreas de baja densidad en la TACAR pulmonar, e incluso se han relacionado de forma significativa determinados loci genéticos con la presencia y extensión del enfisema en amplias poblaciones de pacientes con EPOC22. Estos estudios justifican la diferenciación del fenotipo enfisema como un proceso característico de base genética en fumadores. La prueba más evidente de que hay una base genética, al menos en algunos casos, es el enfisema por déficit de alfa-1-antitripsina. Este déficit produce un desequilibrio entre proteasas y antiproteasas en el pulmón, lo que genera la destrucción del parénquima pulmonar. Este déficit se produce por una mutación genética en el gen que codifica esta proteína. Los pacientes homocigotos para la mutación deficitaria tienen un riesgo aumentado de desarrollar enfisema panacinar de inicio precoz. Enfisema y mortalidad El fenotipo enfisematoso se asocia a características clínicas, como el grado de disnea, el grado de tolerancia al ejercicio y el grado de hiperinsuflación23-25, que son predictores de mortalidad independientes de la gravedad de la obstrucción medida por el FEV1. En un estudio prospectivo de 5 años de seguimiento de la cohorte BODE, Casanova y cols.26 observaron una relación inversa entre el grado de hiperinsuflación y la supervivencia y demostraron que los pacientes con EPOC y un índice IC capacidad inspiratoria/TLC capacidad pulmonar total inferior a 0,25 tenían una probabilidad 3,15 veces mayor de fallecimiento que aquellos con un índice superior. En este estudio, el análisis multivariante demostró que este índice IC/TLC se mantenía como un factor de riesgo independiente de otros parámetros, como el FEV1, la edad, la disnea, la capacidad de ejercicio o la comorbilidad. Por otro lado, los análisis de la

127

cohorte Hokkaido han revelado que la presencia y gravedad de enfisema es un factor predictor de pérdida acelerada de FEV1 27. La magnitud del enfisema medido por TACAR, también se ha asociado con la hiperinsuflación y el índice BODE, si bien no se han observado diferencias en la atenuación pulmonar entre diferentes cuartiles del índice BODE, probablemente debido a la participación de factores extrapulmonares en esta puntuación pronóstica. Sin embargo, la presencia de hiperinsuflación en el TACAR en fumadores con FEV1 normal se asocia a una caída más rápida del FEV1 y, finalmente, se ha demostrado una asociación significativa entre la magnitud del enfisema evaluado por TACAR con una mayor mortalidad en la EPOC, independientemente de la gravedad medida por el FEV1 28. De esta manera se pone de manifiesto la evidencia, cada vez mayor, de la necesidad de realizar un TACAR en la evaluación del paciente con EPOC, para el estudio del enfisema, además de valorar la posible presencia de bronquiectasias. El estudio NETT (National Emphysema Treatment Trial) también observó el impacto del enfisema en la mortalidad23,29,30, en el que los 3 factores –el enfisema, la hiperinsuflación y el índice BODE– fueron predictores de mortalidad de forma independiente, si bien conviene señalar que se trataba de una cohorte de pacientes con EPOC muy grave y, por lo tanto, estos resultados no son extrapolables a todos los pacientes con EPOC. Estos datos se corroboran en otros estudios24, donde los pacientes con volumen residual más alto tenían una mayor mortalidad, con una tendencia similar en los casos en que el índice IC/TLC era más bajo. De forma indirecta, la hiperinsuflación dinámica puede contribuir a empeorar el pronóstico de la EPOC mediante una reducción significativa de la capacidad de ejercicio de los pacientes que la sufren. Así, se ha demostrado que la actividad física en pacientes con EPOC moderada a grave se correlaciona de forma inversa con el grado de hiperinsuflación dinámica, y los pacientes con menor actividad física son los que presentan

128

B.G. Cosío Piqueras, R. Agüero Balbín

una mayor tasa de ingresos hospitalarios y una mayor mortalidad31. Enfisema y riesgo cardiovascular La presencia de enfisema se ha asociado a un mayor riesgo cardiovascular, ya que es conocido que la hiperinsuflación pulmonar puede tener un efecto sobre el tamaño del corazón y su función. Diversos trabajos asocian la hiperinsuflación y la presencia de disfunción diastólica32. Se ha demostrado que el pulso de oxigeno cardiaco, como medida global de la función cardiaca durante una prueba de esfuerzo, es menor en los pacientes con EPOC e hiperinsuflación, medida con un índice IC/ TLC <0,2533. El tamaño de los ventrículos derecho e izquierdo es menor en los pacientes con enfisema grave y se acompaña de una disminución en el llenado del ventrículo izquierdo, como reflejo de la disminución de la precarga secundaria a la hiperinsuflación pulmonar. Recientemente, se ha analizado la relación entre las alteraciones de la función pulmonar y las mediciones ecocardiográficas de tamaño y función cardiaca en pacientes con EPOC con diferentes grados de gravedad. Los resultados muestran que la hiperinsuflación IC/TLC se asocia de forma significativa con el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo, mucho mejor que con el grado de obstrucción al flujo aéreo34; así, los pacientes con un índice IC/TLC < 0,25 tenían una disfunción diastólica del ventrículo izquierdo con afectación global de la función del ventrículo derecho, y esto se asociaba a una menor tolerancia al ejercicio. Abordaje específico del enfisema Aunque el tratamiento farmacológico y no farmacológico de la EPOC se abordan específicamente en otro capítulo, conviene recordar algunas peculiaridades en el manejo de este fenotipo. El abordaje quirúrgico del enfisema mediante cirugía de reducción de volumen, investigada en el estudio NETT, no demostró la superioridad de la intervención quirúrgica

frente al tratamiento conservador, pero sí se demostró que en los pacientes que presentaban enfisema en lóbulos superiores y baja capacidad de ejercicio se conseguía una disminución significativa de la mortalidad tras la cirugía de reducción pulmonar30. Además, la mejoría en la función pulmonar tras la cirugía se acompañó de una reducción significativa del número de exacerbaciones y prolongó el tiempo libre de exacerbaciones. La rehabilitación respiratoria y la asociación de broncodilatadores para intentar conseguir un efecto aditivo, sin aumentar los efectos adversos, son recomendados en las actuales directrices para los pacientes con sintomatología mal controlada a pesar de recibir tratamiento con un solo broncodilatador. En este sentido, la utilización de la doble terapia broncodilatadora –LAMA+LABA– frente a la monoterapia broncodilatadora o frente a la combinación fluticasona-salmeterol ofrece un beneficio funcional añadido con reducción de la necesidad de medicación de rescate, mejoría de los cuestionarios de síntomas y de la calidad de vida35. Estos resultados pueden ser aplicados a otras combinaciones LABA/ICS. El tratamiento antiinflamatorio con corticoides inhalados, cuyo principal objetivo es la prevención de las agudizaciones, no ha demostrado ser tan eficaz en el fenotipo enfisematoso que no sufre frecuentes exacerbaciones. La teofilina a dosis bajas, utilizada en pacientes graves agudizadores buscando potenciar el efecto anti-inflamatorio de los corticoides inhalados, tampoco ha demostrado ser eficaz en la prevención de exacerbaciones36. Tampoco el antiinflamatorio oral roflumilast ha ofrecido buenos resultados sobre reducción de agudizaciones en pacientes con enfisema, excepto en aquellos que asociaban síntomas de bronquitis crónica37,38. En resumen, los pacientes con un fenotipo enfisematoso podrán beneficiarse en mayor medida de una doble terapia broncodilatadora y, por supuesto, de la rehabilitación respiratoria por sus beneficios sobre la disnea y la tolerancia al ejercicio.

Fenotipos en la EPOC

Fenotipo Bronquitis Crónica Este fenotipo se podría considerar, junto con el fenotipo enfisema, como los dos tipos “clásicos” de esta enfermedad, definidos ya desde 1984 en el simposio CIBA39. En dicho acuerdo se denominaba al “bronquítico crónico” como aquel paciente con tos y expectoración diaria que duraba más de tres meses al año durante dos años consecutivos. Nuestra Guía Española de la EPOC (GesEPOC) incluía el fenotipo bronquitis crónica inicialmente dentro de cinco subgrupos y en sus dos variantes: agudizador o no agudizador. La actualización de 2014 no hace ya diferencias en el fenotipo no agudizador entre el enfisematoso o el propio bronquítico crónico y sí distingue el fenotipo agudizador en ambos casos35. ¿Cuáles son las principales características de este fenotipo? En primer lugar, se mantiene la definición de CIBA, es decir, la persistencia de la expectoración diaria en este grupo de pacientes. Y es precisamente este aumento de las secreciones bronquiales lo que constituye un factor de riesgo añadido, al asociarse con mayor inflamación de la vía aérea y un riesgo más elevado de infecciones respiratorias. Ante la persistencia de microorganismos en las vías respiratorias inferiores ya no debería hablarse de colonización bronquial, sino de infección bronquial crónica, lo cual es frecuente en este tipo de sujetos, confirmándose además la relación directa entre este dato y la gravedad de la obstrucción bronquial40. La importancia de identificar el fenotipo bronquitis crónica radica en el hecho de que sabemos que la hipersecreción bronquial en la EPOC se asocia a una mayor inflamación en la vía aérea y a un mayor riesgo de infección respiratoria. Asi, estudios recientes demuestran que la presencia de microorganismos en las vías respiratorias inferiores induce una inflamación de bajo grado que favorece presentar agudi-

129

zaciones y un mayor deterioro de la función pulmonar y, por tanto, deberá ser considerada como una infección crónica y no como una mera colonización. Además, la presencia de carga bacteriana en las vías aéreas en fase estable se asocia a una mayor gravedad de la obstrucción, y el aislamiento de Pseudomonas aeruginosa en esputo tras una hospitalización por una agudización de la EPOC se asocia a una mayor mortalidad a largo plazo, de forma independiente a la gravedad de la EPOC, medida por BODE, y a la comorbilidad. Existirían, por lo tanto, pacientes que cumpliendo criterios de bronquitis crónica no tuvieran frecuentes exacerbaciones, “no agudizadores”, y otros sin embargo, con los mismos criterios, que sí las presentasen, “agudizadores”, siendo precisamente estos últimos los de peor pronóstico y que necesitan de mayores cuidados. Una cuestión importante a recalcar en el fenotipo agudizador bronquitis crónica es la recomendación establecida de descartar la presencia de bronquiectasias en dichos sujetos ya que su presencia va a tener un impacto negativo en la supervivencia. Asociadas simplemente o constituyendo de por sí otro fenotipo especial, este hallazgo obliga a intensificar varias líneas de tratamientos específicos y con un pronóstico diferente para ambos casos41. GesEPOC reconoce la necesidad de identificar bronquiectasias e infección bronquial crónica en pacientes agudizadores con bronquitis crónica. Quizás en un futuro se puedan considerar como fenotipos clínicos con relevancia clínica propia. Manejo especial del fenotipo bronquitis crónica Como se ha dicho anteriormente, clasificar por fenotipos tiene sentido cuando de ello se derivan tratamientos más específicos y adecuados al perfil de los pacientes. En el caso de los pacientes “no agudizadores” bronquíticos crónicos o enfisematosos, la base de dicho tratamiento radica en los fármacos broncodilatadores inhalados LAMA, LABA o una asociación de ambos. Para pacientes que se mantengan sin-

130

B.G. Cosío Piqueras, R. Agüero Balbín

tomáticos con uno de ellos en monoterapia, se aconseja añadir el otro tipo de broncodilatador en asociación, con resultados muy beneficiosos en todos los ensayos clínicos efectuados en este sentido. No parece que los corticoides inhalados jueguen un papel primordial en este grupo de enfermos, y se recomienda por lo tanto no prescribirlos aquí y/o su retirada progresiva, vigilando siempre la aparición de nuevas exacerbaciones. En los pacientes agudizadores con fenotipo bronquitis se ha demostrado la eficacia de los fármacos inhibidores de la fosfodiesterasa IV para reducir el número de exacerbaciones con independencia de los medicamentos inhalados empleados, aconsejándose por lo tanto su utilización en el segundo escalón de gravedad de este tipo de enfermos 42. Los corticoides inhalados tendrían un mayor papel en este subgrupo, sobre todo dependiendo del grado de severidad de los pacientes y del número de exacerbaciones que presentasen, aunque no se ha demostrado la eficacia de asociarlos únicamente a los anticolinérgicos inhalados. Los mucolíticos parecen tener también aquí una eficacia parcial, como lo demuestran trabajos recientes que asumen una reducción en el número de exacerbaciones43. En un subgrupo muy especial de bronquíticos crónicos agudizadores se puede considerar la asociación de antibioterapia, y es en aquellos pacientes con infección bronquial crónica demostrada, mayor nivel de gravedad y un número considerable de exacerbaciones. En estos casos se pueden valorar tratamientos intermitentes, cíclicos e incluso persistentes, teniendo en cuenta siempre aspectos puntuales de los cultivos de las muestras bronquiales y sus correspondientes antibiogramas, así como las alternancias en los fármacos empleados a largo plazo44. El tema de las vacunaciones antigripal y anti-neumocócica es también crucial para este fenotipo, como lo es la rehabilitación respiratoria, con las técnicas adecuadas de permeabilización de la vía aérea y de ejercicios específicos.

Recientemente se están incorporando al arsenal terapéutico para estos pacientes nuevos fármacos biológicos, tratando de reducir el número de sus agudizaciones a través del control de la inflamación subyacente mediante la inhibición de ciertas interleucinas relacionadas con la misma, con resultados prometedores en los primeros ensayos clínicos. Fundamentalmente se trataría de enfermos con EPOC agudizadores con un perfil de eosinofilia periférica y/o en esputo, en los que se busca la inhibición de dichos eosinófilos neutralizando el receptor alfa de la IL5 por ej.: benralizumab –D3251C00003–. Conclusiones En la práctica de la medicina es importante adaptar el mejor tratamiento a cada paciente concreto. Las guías y recomendaciones de tratamiento genéricas para enfermedades tan heterogéneas como la EPOC deben ser capaces de adaptarse a características diferenciales en pacientes que pueden tener diferente manejo y diferente pronóstico. En este sentido, la aproximación por fenotipos clínicos es un paso adelante hacia la medicina personalizada. Bibliografía 1. Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, Yates JC, Agusti A, Bakke P, et al. Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD. N Engl J Med. 2011; 365: 1184-92. 2. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de OM, Mendez RA, et al. The bodymass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004; 350: 1005-12. 3. Han MK, Agusti A, Calverley PM, Celli BR, Criner G, Curtis JL, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 598-604.

Fenotipos en la EPOC

4. Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish COPD Guidelines GesEPOC: pharmacological treatment of stable COPD. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 247-57. 5. Soler-Cataluna JJ, Cosio B, Izquierdo JL, Lopez-Campos JL, Marin JM, Aguero R, et al. Consensus document on the overlap phenotype COPD-asthma in COPD. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 331-7. 6. Cosio BG, Fiorentino F, Scrimini S. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Arch Bronconeumol. 2010; 46Suppl 8: 2-7. 7. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 347-65. 8. Capítulo 7: Asma y EPOC; Guía Española del Asma GEMA 4.0. 2016. 9. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax. 2009; 64: 728-35. 10. Hardin M, Silverman EK, Barr RG, Hansel NN, Schroeder JD, Make BJ, et al. The clinical features of the overlap between COPD and asthma. Respir Res. 2011; 12: 127. 11. Menezes AM, Montes de OM, Perez-Padilla R, Nadeau G, Wehrmeister FC, Lopez-Varela MV, et al. Increased risk of exacerbation and hospitalization in subjects with an overlap phenotype: COPD-asthma. Chest. 2014; 145: 297-304. 12. Cosio BG, Soriano JB, Lopez-Campos JL, CalleRubio M, Soler-Cataluna JJ, de-Torres JP, et al. Defining the asthma-COPD overlap syndrome in a COPD cohort. Chest. 2016; 149: 45-52. 13. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma GINA 2015. Disponible en: http: //www.ginasthma. org/. 2016. 14. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Birring S, Green R, Siva R, et al. Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005; 60: 193-8. 15. Kitaguchi Y, Komatsu Y, Fujimoto K, Hanaoka M, Kubo K. Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012; 7: 283-9.

131

16. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2015; 3: 435-42. 17. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004; 364: 709-21. 18. Miravitlles M, Calle M, Soler-Cataluna JJ. Clinical phenotypes of COPD: identification, definition and implications for guidelines. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 86-98. 19. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 1791-7. 20. Patel BD, Coxson HO, Pillai SG, Agusti AG, Calverley PM, Donner CF, et al. Airway wall thickening and emphysema show independent familial aggregation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 500-5. 21. Kim WJ, Hoffman E, Reilly J, Hersh C, Demeo D, Washko G, et al. Association of COPD candidate genes with computed tomography emphysema and airway phenotypes in severe COPD. Eur Respir J. 2011; 37: 39-43. 22. Castaldi PJ, Cho MH, San Jose ER, McDonald ML, Laird N, Beaty TH, et al. Genome-wide association identifies regulatory Loci associated with distinct local histogram emphysema patterns. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 399-409. 23. Martinez FJ, Foster G, Curtis JL, Criner G, Weinmann G, Fishman A, et al. Predictors of mortality in patients with emphysema and severe airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 1326-34. 24. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest. 2002; 121: 1434-40. 25. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T, Mishima M. Exercise capacity deterioration in patients with COPD: longitudinal evaluation over 5 years. Chest. 2005; 128: 62-9. 26. Casanova C, Cote C, de Torres JP, Aguirre-Jaime A, Marin JM, Pinto-Plata V, et al. Inspiratoryto-total lung capacity ratio predicts mortality

132

B.G. Cosío Piqueras, R. Agüero Balbín

in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 591-7. 27. Nishimura M, Makita H, Nagai K, Konno S, Nasuhara Y, Hasegawa M, et al. Annual change in pulmonary function and clinical phenotype in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185: 44-52. 28. Haruna A, Muro S, Nakano Y, Ohara T, Hoshino Y, Ogawa E, et al. CT scan findings of emphysema predict mortality in COPD. Chest. 2010; 138: 635-40. 29. Martinez FJ, Han MK, Andrei AC, Wise R, Murray S, Curtis JL, et al. Longitudinal change in the BODE index predicts mortality in severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 491-9. 30. Criner GJ, Cordova F, Sternberg AL, Martinez FJ. The National Emphysema Treatment Trial NETT: Part I: Lessons learned about emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 763-70. 31. Garcia-Rio F, Lores V, Mediano O, Rojo B, Hernanz A, Lopez-Collazo E, et al. Daily physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease is mainly associated with dynamic hyperinflation. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180: 506-12. 32. Vassaux C, Torre-Bouscoulet L, Zeineldine S, Cortopassi F, Paz-Diaz H, Celli BR, et al. Effects of hyperinflation on the oxygen pulse as a marker of cardiac performance in COPD. Eur Respir J. 2008; 32: 1275-82. 33. Jorgensen K, Muller MF, Nel J, Upton RN, Houltz E, Ricksten SE. Reduced intrathoracic blood volume and left and right ventricular dimensions in patients with severe emphysema: an MRI study. Chest. 2007; 131: 1050-7. 34. Barr RG, Bluemke DA, Ahmed FS, Carr JJ, Enright PL, Hoffman EA, et al. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling. N Engl J Med. 2010; 362: 217-27. 35. Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish guideline for COPD GesEPOC. Update 2014. Arch Bronconeumol. 2014; 50(Suppl 1): 1-16.

36. Cosio BG, Shafiek H, Iglesias A, Yanez A, Cordova R, Palou A, et al. Oral low-dose theophylline on top of inhaled fluticasone-salmeterol does not reduce exacerbations in patients with severe COPD: A pilot clinical trial. Chest. 2016 [En prensa]. 37. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009; 374: 685-94. 38. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh DS, Brose M, Martinez FJ, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet. 2009; 374: 695-703. 39. Fletcher CM, Pride NB. Definitions of emphysema, chronic bronchitis, asthma, and airflow obstruction: 25 years on from the Ciba symposium. Thorax. 1984; 39: 81-5. 40. Matkovic Z, Miravitlles M. Chronic bronchial infection in COPD. Is there an infective phenotype? Respir Med. 2013; 107: 10-22. 41. Stockley RA. Bronchiectasis with chronic obstructive pulmonary disease: association or a further phenotype? Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187: 786-8. 42. Martinez FJ, Calverley PM, Goehring UM, Brose M, Fabbri LM, Rabe KF. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy REACT: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2015 March 7; 385: 857-66. 43. Zheng JP, Wen FQ, Bai CX, Wan HY, Kang J, Chen P, et al. Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease PANTHEON: a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014; 2: 187-94. 44. Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, Mulder PG, van’t Veer NE, Ermens AA, et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease COLUMBUS: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014; 2: 361-8.

C l í n I c a s R e s p ir at o ri a s SEPA R

EPOC

Monografía 3

EPOC COORDINADOR

Con la colaboración de

C l í n I c a s R e s p ir at o ri a s SEPA R

ES/RESP/16/0085

Ciro Casanova Macario