Normativa SEPAR, 38. by SEPAR

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Normativa sobre terapéutica del carcinoma broncogénico

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Normativa sobre terapéutica del carcinoma broncogénico Grupo de trabajo de la SEPAR DR. FERNANDO CARRILLO ARIAS. Servicio de Neumología. Hospital General de Guadalajara. Guadalajara. España. DR. ANTONIO CUETO LADRÓN DE GUEVARA. Coordinador del Grupo. Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. España DR. JOSÉ PABLO DÍAZ JIMÉNEZ. Servicio de Neumología. Unidad de Endoscopia Respiratoria y Láser. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona. España DR. JAIME MARTÍNEZ GONZÁLEZ DEL RÍO. Servicio de Neumología I. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. España DR. JOSÉ PADILLA ALARCÓN. Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España Edita: Ediciones Doyma, S.L. Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona. España. © 2005 Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) Balmes, 58. 08007 Barcelona. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito de los titulares del Copyright. Depósito Legal: B.-23.139-85 Impreso en España por: CROMOTIP

DR. JULIO SÁNCHEZ DE COS ESCUÍN. Servicio de Neumología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. España.

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Índice Introducción Terapéutica del carcinoma broncogénico no microcítico (CBNM) Enfermedad localizada. Estadios I y II Enfermedad localmente avanzada. Estadios IIIA y IIIB Enfermedad diseminada. Estadio IV Terapéutica del carcinoma broncogénico microcítico o de células pequeñas (CBM) Medidas de soporte y paliativas Terapéutica endoscópica Bibliografía

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Introducción

Tabla 1. Niveles de evidencia

Los datos sobre la creciente incidencia y prevalencia del carcinoma broncogénico demuestran que actualmente es la neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada en el ser humano. Tiene un mal pronóstico y unos resultados terapéuticos muy limitados, con unas expectativas de supervivencia a los 5 años muy bajas, que en los datos más favorables recogidos en Estados Unidos no superan el 15% del total de casos nuevos diagnosticados, y unas cifras de mortalidad superiores a la suma de las siguientes 3 neoplasias más prevalentes, tras el carcinona broncogénico: colon, mama y próstata1. En este contexto, el Comité Científico SEPAR ha considerado conveniente la elaboración de una nueva Normativa sobre Terapéutica del Carcinoma Broncogénico, cuya redacción se ha encargado al Área de Oncología de SEPAR. Dada la posible extensión y profundidad del tema, sobre el que hay disponibles libros de texto, monografías y guías de procedimientos muy amplias2 y, por otra parte, el volumen clásico de las Recomendaciones SEPAR, más reducido y con un carácter de directa aplicación práctica por parte de la gran mayoría de los profesionales implicados, hemos procurado elaborar un texto conciso y sencillo, que recoja los aspectos fundamentales, con una bibliografía muy seleccionada, y con unas recomendaciones suficientemente avaladas, claramente expuestas y de fácil aplicación práctica. Incluimos las medidas propias de la terapéutica endoscópica, por ser específicas del carcinoma broncogénico. Se debe subrayar el carácter multidisciplinario de esta terapéutica, que incluye, al menos, a neumólogos, cirujanos torácicos, oncólogos médicos y oncólogos radioterapeutas. La primera recomendación de esta Normativa es establecer comités multidisciplinarios en cada hospital para que elaboren y cumplimenten los protocolos propios sobre la terapéutica del carcinoma broncogénico. Pretendemos con ello proporcinar una referencia útil y una guía para dicha tarea. Dada la relación entre el grado de extensión anatómica del carcinoma broncogénico y su mejor terapéutica, las características propias del tipo histológico microcítico, y las de las medidas paliativas y la terapéutica endoscópica, hemos distribuido el trabajo por apartados siguiendo estas directrices, y según los diferentes autores a partir de su experiencia. Cada recomendación va seguida de la valoración de su nivel de evidencia y grado de recomendación según la escala CEBM3 (tablas 1 y 2). 6

Nivel 1

Revisión sistemática de estudios controlados, aleatorizados. Grandes estudios multicéntricos

Nivel 2

Uno o más estudios aleatorizados, controlados

Nivel 3

Estudios controlados sin aleatorizar cohortes, estudios controlados con caso, estudios analíticos, estudios «antes y después» (preferiblemente de más de un centro o grupo investigador)

Nivel 4

Otros estudios de observación

Nivel 5

Opinión de expertos, basada en experiencia clínica, estudios descriptivos o reportes de comité de expertos

Tabla 2. Grado de recomendación

Buen método, resultados concordantes, estudios prospectivos, aleatorizados, controlados, no heterogéneos

Buen método, resultados no concordantes, prospectivos aleatorizados, controlados, heterogéneos

Método débil, estudios de observación

Método de eficacia no probada, no recomendable

Terapéutica del carcinoma broncogénico no microcítico (CBNM) Enfermedad localizada. Estadios I y II J. PADILLA ALARCÓN Servicio de Cirugía Toracica. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España. Estadio I La nueva normativa sobre la estadificación del carcinoma broncogénico no microcítico (CBNM) ha redefinido el antiguo estadio I y lo ha dividido en 2 subgrupos de pacientes: el estadio IA (T1N0M0) y el estadio IB (T2N0M0)4,5. La ci7

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rugía es el tratamiento de elección para los pacientes clasificados clínicamente en este estadio. Aunque no hay estudios aleatorizados que la comparen con otras terapias, la supervivencia de los pacientes operados está en torno al 65% a los 5 años5-7. Por el contrario, los pacientes que por diversos motivos no son operados tienen una menor expectativa de vida8, para los que se recomienda la radioterapia como tratamiento alternativo siempre que sea posible9. La lobectomía es el procedimiento más utilizado en el tratamiento quirúrgico del CBNM en estadio I. La neumonectomía está indicada en los tumores en que una exéresis más económica no garantiza la resección completa, sobre todo los de localización central o en los que hay invasión de la encrucijada cisural. Sin embargo, comporta una mayor incidencia de morbimortalidad perioperatoria10,11. En ocasiones, durante la valoración preoperatoria del paciente, se objetiva la presencia de un tumor endobronquial que no permite la realización de una lobectomía con garantía de que la exéresis sea completa. Igualmente, durante la intervención quirúrgica se puede comprobar la invasión macroscópica o microscópica de la línea de sección del bronquio o de la arteria lobar. En estas situaciones, las técnicas angiobroncoplásticas pueden obviar la necesidad de una neumonectomía, con lo que la morbimortalidad asociada con esta última técnica disminuye considerablemente. Sin embargo, es necesario valorar con rigor la decisión de realizar una angiobroncoplastia, por las posibilidades de recidiva local que conlleva12. Los pacientes con pequeños tumores periféricos podrían beneficiarse de resecciones más económicas que la lobectomía. La probabilidad de que estos pacientes desarrollen en un futuro un segundo carcinoma fue motivo para proponer la realización de una segmentectomía o una resección en cuña como técnica de elección, ya que permitiría la práctica de una segunda, e incluso una tercera, intervención. La publicación de amplias series quirúrgicas, incluido un ensayo aleatorizado llevado a cabo por el Lung Cancer Study Group13, demuestra un aumento significativo en la incidencia de recidivas locales cuando se realizó una resección en cuña. En la actualidad, estas resecciones están reservadas para pacientes con un estado funcional cardiorrespiratorio comprometido, sobre todo si tienen una edad avanzada. La utilización de la cirugía torácica videoasistida en el tratamiento del CBNM ha sido un aspecto sometido a debate. Ciertamente, estaría reservada a tumores de pequeño diámetro y de localización periférica, en estadio I clínico. Uno 8

de los puntos críticos es la limitación que puede plantear esta técnica a la hora de realizar una disección ganglionar sistemática. Este problema parece superado en la actualidad, y algunos estudios recientes14 han comprobado la seguridad de la linfadenectomía mediastínica por vía endoscópica con resultados equiparables a la cirugía convencional. Inada et al15, en un ensayo prospectivo, no encuentran diferencias entre ambas técnicas en pacientes clasificados en estadio IA clínico. Los principios de la cirugía oncológica requieren no sólo la exéresis con unos límites de resección libres de tumor, sino también una linfadenectomía reglada, lo que nos permite evaluar el pronóstico del paciente y la necesidad o no de tratamiento adyuvante a la cirugía. En la actualidad, parece universalmente aceptado que la resección pulmonar, junto con la linfadenectomía o la disección ganglionar, es el tratamiento de elección en el CBNM en estadio I16,17. La SEPAR, en la actual normativa sobre diagnóstico y estadificación del carcinoma broncogénico, recomienda la realización de una linfadenectomía mediastínica sistemática4. No obstante, el papel de la linfadenectomía en el tratamiento de CBNM continúa siendo controvertido. Esperamos que los resultados de un ensayo aleatorizado cerrado, realizado recientemente, aporten más luz a este tema18. Para conseguir unos resultados óptimos, la cirugía practicada debe seguir unos criterios oncológicos con el fin de realizar una exéresis completa. La SEPAR, en la actual normativa sobre diagnóstico y estadificación del carcinoma broncogénico, la define como tal cuando se completan las siguientes condiciones: límites de resección libres de tumor (comprobado microscópicamente), linfadenectomía mediastínica reglada, ausencia de infiltración adenopática periganglionar y adenopatías más distales libres de tumor4. El hecho de clasificar una intervención como completa no garantiza que lo sea. Hace tiempo se pudo constatar la presencia de metástasis pulmonares a distancia en la necropsia de pacientes que fallecieron en el postoperatorio inmediato tras una cirugía completa. En la actualidad, hay un renovado interés por el estudio de la presencia de micrometástasis y su implicación pronóstica, tanto ganglionares en pacientes clasificados como N0p como de la médula ósea en pacientes M019. Este hecho justificaría que aproximadamente un 35% de los pacientes a quienes se practicó cirugía en estadio I fallezcan en los primeros 5 años de seguimiento por recurrencia tumoral, sobre todo a distancia. Con posterioridad a este intervalo, la aparición de un se9

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gundo carcinoma es más frecuente, aunque también es posible la aparición de metástasis20. Se han estudiado múltiples factores pronósticos con el fin de conocer mejor la naturaleza de esta enfermedad y diseñar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la supervivencia21,22. Un reciente metaanálisis de todos los ensayos realizados entre 1995 y 2004 concluye que la quimioterapia postoperatoria en el CBNM, tanto en regímenes con cisplatino como con uracilo más ftorafur (tefagur, UFT), mejoran la supervivencia en torno a un 5% a los 5 años con respecto a los pacientes a quienes se realizó exclusivamente cirugía23. La administración de radioterapia postoperatoria no ha mostrado ningún beneficio, e incluso se ha comprobado una peor supervivencia en los pacientes que la recibieron24. La quimioterapia neoadyuvante en estadio I está en fase de estudio con unos resultados preliminares al parecer alentadores25,26. Estadio II El estadio II es el que más variaciones ha sufrido cada vez que el sistema de estadificación ha sido revisado. Nesbitt et al27 expusieron que los pacientes operados de un tumor clasificado como T1N1M0 tenían un pronóstico significativamente mejor que los clasificados como T2N1M0. Por otro lado, Detterbeck et al28, basándose también en la revisión de distintos autores, comprobaron que los pacientes con tumores T3N0M0 mostraban una supervivencia equiparable a los T2N1M0 y significativamente mejor que el resto de pacientes que configuraba el estadio IIIA. Por tanto, era de esperar que este estadio fuera modificado, quedando en el actual sistema dividido en 2 subgrupos, el estadio IA, configurado por los tumores clasificados como T1N1M0, y el estadio IIB, que agrupa a los T2N1M0 y T3N0M04,5. Como podemos comprobar, este estadio, en concreto el IIB, recoge tumores con un grado de extensión muy diverso, que agrupa la infiltración de estructuras extrapulmonares (p. ej., la pared torácica o el pericardio) con tumores confinados exclusivamente al parénquima pulmonar pero con una afección ganglionar no mediastínica. Se comprende fácilmente que se trata de un grupo de pacientes no homogéneo pero que tienen un punto en común, y es que la cirugía continúa siendo el tratamiento de elección. Los cri10

terios que deben seguirse en cuanto al tratamiento quirúrgico de estos pacientes es en todo superponible a lo expresado para el estadio I. El estadio IIA es el menos frecuente (aproximadamente el 5% de las series quirúrgicas) y la supervivencia a los 5 años varía, según las series consultadas, entre el 40 y el 57,5%, significativamente mejor que la determinada por los tumores clasificados como T2N1M0, que oscila entre el 38 y el 43,8%5,7,29. Debido a la escasa frecuencia de pacientes resecados en situación N1, son anecdóticos los trabajos dedicados de forma exclusiva a este tema. Recientemente, algunos autores coinciden en que la invasión de los ganglios del hilio pulmonar (estación 10) o interlobar (estación 11) determinan un peor pronóstico que la invasión ganglionar lobar (estación 12, 13 y 14)29,30. La invasión de más de un ganglio linfático29,31 o la estirpe no epidermoide29 se han considerado como factores de peor pronóstico en estos pacientes. Los tumores clasificados como T3N0M0 determinan una supervivencia equiparable a los T2N1M0, por lo que han abandonado el antiguo estadio IIIA, con un pronóstico significativamente distinto, y han pasado a engrosar el estadio IIB. La clasificación T3 incluye distintas situaciones clínicas, ya que agrupa tumores localizados exclusivamente en el pulmón, como es el caso de la invasión del bronquio principal a menos de 2 cm de la carina, con tumores que invaden estructuras anatómicas extrapulmonares tan diversas como la pleura mediastínica o el tumor de sulcus superior4,5. Hay muy poca documentación bibliográfica dedicada al estudio del papel pronóstico que determina la invasión de las distintas estructuras que determinan la clasificación T3, con unos resultados contradictorios, si bien incluyen pacientes con y sin afección ganglionar32,33. Por ello, algún autor ha apuntado la necesidad de definir adecuadamente el impacto que la invasión tumoral de las distintas estructuras anatómicas tiene sobre la supervivencia, y ha expuesto la heterogeneidad de este grupo de pacientes en lo que al pronóstico se refiere34. Los tumores localizados en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina o los que invaden la pleura mediastínica o el pericardio, clasificados como T3N0M0, son muy raros, ya que lo más habitual es que se acompañen de afección ganglionar hiliar o mediastínica. Aunque la documentación es escasa, de su análisis se desprende que los tumores que afectan al bronquio principal tienen mejor 11

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pronóstico que los que invaden estructuras mediastínicas32. La invasión de la pared torácica unifica a los pacientes con situaciones pronósticas diferentes. Está aceptado que la invasión exclusiva de la pleura parietal determina un pronóstico significativamente mejor que la afección del plano osteomuscular35,36. El factor pronóstico más importante es la resección completa del tumor. Es obvio que cuando hay invasión del plano osteomuscular debe realizarse la exéresis pulmonar y el área parietal afectada en bloque. Sin embargo, si la invasión se limita exclusivamente a la pleura parietal, hay una cierta controversia respecto a la estrategia que debe seguirse. Determinados autores son partidarios de la resección por vía extrapleural, siempre y cuando la liberación sea fácil34,35. Por el contrario, otros aconsejan la resección en bloque, incluido el plano osteomuscular, ya que la vía extrapleural no garantizaría que la cirugía sea completa37. Clásicamente, el tratamiento de elección del tumor del sulcus superior ha sido la combinación de radioterapia seguida de la resección quirúrgica. La revisión de varias series muestra una supervivencia del 30% a los 5 años, si bien incluyen los tumores clasificados como T4 por afección vertebral o de los vasos subclavios, así como N1-N2, y se establecen los siguientes factores pronósticos: resección completa, extirpación del lóbulo superior correspondiente y ausencia de invasión ganglionar38. En un reciente ensayo en fase II, en el que se utilizó quimiorradioterapia de inducción, se ha podido comprobar una tasa de resecabilidad y una supervivencia a los 2 años significativamente mejor que cuando se comparó con la experiencia histórica39. Se podría calificar de hallazgo casual los carcinomas que invaden el diafragma por su escasa frecuencia. La resección quirúrgica en bloque es el tratamiento de elección, si bien los resultados son muy limitados40. Como hemos comentado, la cirugía es el tratamiento de elección. No hay evidencia de que la radioterapia postoperatoria tenga ningún beneficio en estos pacientes. Aunque parece confirmarse que la incidencia de recidiva local disminuye significativamente, algún ensayo clínico ha demostrado un detrimento significativo en la supervivencia en los pacientes en que la cirugía fue completada con radioterapia24. Igualmente, la quimioterapia adyuvante23 o neoadyuvante25,26 no están consideradas como pautas terapéuticas estándares, y su uso está reservado para los pacientes incluidos en ensayos clínicos. 12

Tabla 3. Esquema terapéutico del carcinoma broncogénico

no microcítico en estadios I y II La resección quirúrgica debe ser la terapéutica de elección Radioterapia en casos inoperables por comorbilidad asociada o que rechacen la cirugía, siempre que su situación funcional lo permita Terapéutica neoadyuvante con quimioterapia y radioterapia seguidas de cirugía en casos de localización en el sulcus superior

Tabla 4. Recomendaciones sobre la técnica quirúrgica

Lobectomía pulmonar como técnica idónea Neumonectomía si una resección más económica no garantiza la radicalidad oncológica Reseccion infralobar sólo en casos de estadio I, de localización periférica y en pacientes con mala reserva funcional Las técnicas de angioplastia y broncoplastia, sólo con estudio histológico intraoperatorio negativo de los bordes de resección Linfadenectomía hiliar y mediastínica en todos los casos para una correcta estadificación patológica y un posible beneficio terapéutico

Recomendaciones (tablas 3 y 4) 1. La cirugía es el tratamiento de elección en el CBNM en estadios I y II clínicos (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación B). 2. Cuando un paciente en estadio I o II clínico no puede o no quiere ser operado, el tratamiento de elección es la radioterapia, siempre y cuando su estado funcional respiratorio lo permita (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación B). 3. La lobectomía debe ser la exéresis de elección. La neumonectomía debe realizarse siempre y cuando una resección más económica no garantice que sea completa (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación B). 13

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4. La lobectomía ampliada mediante angio y/o broncoplastia exige el estudio histológico intraoperatorio de los bordes de sección (nivel de evidencia 4 y grado de recomendación C). 5. Las resecciones infralobares sólo deben realizarse en pacientes con tumores de localización periférica y mala reserva funcional (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación B). 6. Recomendamos la linfadenectomía ganglionar sistemática como técnica complementaria a la resección pulmonar, para una correcta estadificación y por el impacto que pueda tener sobre la supervivencia. 7. En los casos diagnosticados como tumor del sulcus superior, o Pancoast, se recomienda la aplicación de quimiorradioterapia seguida de la reseccion quirúrgica (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación B). Enfermedad localmente avanzada. Estadios IIIA y IIIB A. CUETO LADRÓN DE GUEVARA Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. España. El estadio III designa la enfermedad localmente avanzada, es decir, que se extiende más allá del pulmón pero sin salirse del tórax o sus inmediaciones. Incluye la extensión tanto a las adenopatías mediastínicas y/o supraclaviculares como a las estructuras intratorácicas parietales, pleurales o mediastínicas. Su definición, así como la división entre IIIA y IIIB, está claramente definida4. Es importante descartar la presencia de metástasis hematógenas (M1) con la realización de las exploraciones complementarias apropiadas, antes de definir un caso como estadio III. La incidencia de estadio III en el conjunto de carcinomas broncogénicos en el momento del diagnóstico (estadificación clínica) ronda el 30% del total, de los cuales un tercio serían IIIA y dos tercios, IIIB5. Aunque en todas las grandes series hay casos sometidos a terapéutica quirúrgica, tanto de estadio IIIA como IIIB5,7, la mayoría de los casos en estos estadios presentan una indicación de terapéutica no quirúrgica con quimioterapia y radioterapia asociadas, preferiblemente de forma concurrente en pacientes con circunstancias pronósticas favorables41,42. Pasamos a analizar sucintamente algunos aspectos de la terapéutica: 14

Terapéutica del estadio IIIA Para los casos T3-N1, con afección de la pared torácica, la pleura mediastínica, el pericardio, el diafragma o el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina, con extensión a los ganglios hiliares, que suponen el 14% del total de IIIAp5, la terapéutica recomendada es la quirúrgica, igual que para los T3-N0, estadio IIB, aunque sus cifras de supervivencia a los 5 años sean significativamente distintas: el 25 frente al 38%5. La mayoría de los casos IIIAp (el 86%) se corresponde con la presencia de N25. Dentro de este grupo se ha señalado la heterogeneidad tanto en la presentación clínica como en la terapéutica y el pronóstico41, lo que ha llevado a la distinción entre diferentes subgrupos de N243: – Estadio IIIA-1. Hallazgo incidental de metástasis ganglionar en el estudio anatomopatológico final de la muestra de ganglios mediastínicos resecados. – Estadio IIIA-2. Metástasis en una sola estación ganglionar mediastínica reconocida en el estudio perioperatorio y sin afección capsular. – Estadio IIIA-3. Metástasis ganglionar en una o varias estaciones mediastínicas reconocidas antes de la toracotomía, por biopsia cruenta o por PET. – Estadio IIIA-4. Amplia afección ganglionar mediastínica o multiestación. En los casos de estadio IIIA-1 y IIIA-2 se recomienda una terapéutica quirúrgica, que incluye la resección pulmonar y de los grupos ganglionares mediastínicos ipsolaterales. Se refieren supervivencias a los 5 años entre el 23 y el 30%5,7,44. El pronóstico es mejor si sólo está afectada una estación ganglionar que si lo están varias44,45. Se ha discutido sobre la necesidad de resecar sólo los ganglios mediastínicos aparentemente patológicos en la toracotomía, si se deben resecar todos los accesibles4, y si dicha resección debe ser ampliada a la grasa y los tejidos periganglionares. La evidencia de una más correcta estadificación con sus consecuencias pronósticas y terapéuticas recomienda la exéresis de todas las adenopatías accesibles ipsolaterales. En cuanto a si aporta algún beneficio terapéutico la reseccion en bloque mediante una disección reglada de todas las estaciones mediastínicas ipsolaterales, incluida la grasa y los tejidos periganglionares, algunos estudios muestran un ligero beneficio de supervivencia en los casos 15

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Tabla 5. Esquema terapéutico del carcinoma broncogénico no

microcítico en estadio III Quimioterapia y radioterapia asociadas, en la mayoría de los casos Terapéutica quirúrgica en: a) T3N1M0; b) estadio IIIA por N2, subgrupos estadios IIIA-1 y IIIA-2; c) algunos casos T4N0-1; d) casos de nódulo satélite en igual lóbulo y N0 Terapéutica neoadyuvante y posterior revaluación quirúrgica en estadio IIIA por N2, subgrupo estadio IIIA-3

de resección en bloque de todas las estaciones mediastínicas homolaterales46,47. En cuanto a la indicación de terapéutica adyuvante, hay estudios que demuestran una menor incidencia de recidiva local añadiendo radioterapia a la cirugía, pero sin aumentar la supervivencia48. Otros estudios más recientes muestran que empeora la supervivencia y aumenta la morbilidad49, por lo que no se recomienda la aplicación de radioterapia adyuvante. Sobre el efecto de la quimioterapia adyuvante, uno de los ensayos multicéntricos cuyos resultados se han conocido muy recientemente no encuentra diferencias significativas en la supervivencia50, y ésta ha sido significativa aunque escasa en otro de ellos51. En ambos casos, la toxicidad y el coste son mayores; por ello, aun en el mejor de los casos, es discutible su aplicación, aunque abre una puerta a futuros estudios. Tampoco se ha demostrado ningún beneficio sobre la supervivencia con la asociación de quimioterapia y radioterapia adyuvantes a la cirugía52. En los casos de estadio IIIA-3 se recomienda confirmar por biopsia la positividad del estudio PET; en cualquier caso de biopsia pretoracotomía positiva, la terapéutica más recomendable es la neoadyuvante y posterior revaluación quirúrgica de la cirugía de rescate. En la última década se han realizado 8 trabajos aleatorizados en fase III41, de los que destacamos 3 por incluir un mayor número de casos y ser más significativos sus resultados26,53,54. En el estudio de Rosell sobre 60 casos, se comparaba un grupo de pacientes que recibía 3 ciclos de quimioterapia (incluido cisplatino) seguidos de cirugía, frente a otro con cirugía sola. Todos los pacientes recibieron radioterapia postoperatoria53. En el estudio de Roth sobre 60 casos se comparó un grupo de 16

pacientes que recibía 3 ciclos de quimioterapia (incluido cisplatino) seguido de cirugía y otros 3 ciclos de quimioterapia, frente a cirugía sola. Se añadió radioterapia postoperatoria a los casos de resección incompleta54. El estudio de Depierre incluyó 167 casos en estadio IIIA, y se comparó un grupo de 2 ciclos de quimioterapia (incluido cisplatino) seguido de cirugía y otros 2 ciclos de quimioterapia, frente a cirugía sola. Se añadía radioterapia postoperatoria en ambos grupos si se hallaba T3p o N2p26. En todos estos estudios se recoge una mejor supervivencia en los casos que reciben terapéutica neoadyuvante, aunque no es estadísticamente significativa en el último. Debemos aclarar que se ha señalado como defecto común a estos 3 trabajos que en ninguno se realizó una mediastinoscopia sistemática, por lo que algunos de los casos no eran IIIA-3p. Se ha señalado como casos de mal pronóstico la persistencia de N2 en los ganglios resecados tras recibir terapéutica neoadyuvante55. Se recomienda tratar con radioterapia estos casos41. En los casos IIIA-4, con una amplia afección mediastínica por los estudios de estadificación clínica, o una amplia afección extracapsular o de varias estaciones ganglionares en la toracotomía, se recomienda seguir una terapéutica de quimioterapia y radioterapia asociadas, en su caso, después de cerrar la toracotomía sin resección pulmonar41. En algunos casos de muy buena respuesta se puede considerar la terapéutica quirúrgica de rescate. Recientemente, se ha publicado un metaanálisis sobre el tratamiento óptimo del N2 encontrado durante la toracotomía56, y aunque se recomienda cerrar la toracotomía y efectuar una terapéutica neoadyuvante como conclusión general, se reconoce en la discusión del trabajo la heterogeneidad de los estudios analizados y el relativo buen pronóstico de la reseccion quirúrgica en casos IIIA-2, especialmente cuando la estación ganglionar afectada es la 5. La radioterapia ha sido la terapéutica clásica para estos casos durante décadas, con unas cifras de supervivencia a los 5 años entre el 5 y el 10% tras administrar 60-70 Gy en 6-7 semanas. La asociación de quimioterapia y radioterapia ha demostrado mejores índices de supervivencia y, hoy día, es más recomendable que la radioterapia sola57. En cuanto a si es preferible administrar la asociación de quimioterapia y radioterapia de forma secuencial o concurrente, hay pocos estudios de fase III, pero en alguno se ha encontrado una mejor supervivencia –aunque una mayor incidencia de morbilidad por los efectos colaterales– con la modalidad 17

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concurrente. Aunque la pauta óptima de combinación aún no se ha establecido, algunas circunstancias, como la edad, la comorbilidad y el estado general, pueden orientar en cuanto a la pauta de elección en cada caso58. Terapéutica del estadio IIIB Sus cifras globales de supervivencia a los 5 años oscilan entre el 3 y el 7% y sus opciones terapéuticas son variadas: se recomienda la cirugía sola en algunos casos, escasos y muy seleccionados, de T4 N0-1; la quimioterapia y la radioterapia asociadas para la mayoría de los casos, seguida de cirugía de rescate en algunos de ellos seleccionados tras una muy buena respuesta, y la quimioterapia más pleurodesis para los casos de derrame pleural y/o pericárdico maligno42. Los casos T4 N0-1 en los que puede estar indicada la terapéutica quirúrgica son los siguientes: 1. Los que presentan una afección de la carina traqueal: sólo una minoría de casos en los que no haya una afección de otras estructuras vitales mediastínicas y tengan unas buenas condiciones de operabilidad pueden beneficiarse de estas técnicas complejas y con una elevada morbimortalidad perioperatoria59,60. La mortalidad operatoria disminuye conforme si las series son más amplias y recientes, y se ha señalado la disminución de dicha mortalidad dentro de una misma serie en los casos más recientes. Las técnicas varían desde la resección aislada de la carina traqueal, pasando por la resección de la carina y el lóbulo superior a la resección de la carina y el pulmón completo, seguidas de la reconstrucción correspondiente de la vía aérea. El factor pronóstico más importante es la afección ganglionar, y se han registrado supervivencias a los 5 años del 51% en los casos N0 y del 42% para el total, incluida la mortalidad operatoria60. 2. Los que presentan afección parcial de aurícula izquierda, habiéndose publicado 85 casos en 5 trabajos, con una mortalidad operatoria del 8% y una supervivencia media a los 5 años del 8% (la tasa más alta fue del 22%)61. 3. Otras casos con menor experiencia contrastada: en la resección de la vena cava superior se recoge experiencia con 40 casos de 3 publicaciones, con una mortalidad operatoria del 8% y una supervivencia media a los 5 años del 23% (la tasa más alta fue del 31%)61. Sobre la resección del cuerpo vertebral se recoge una experiencia con 29 casos 18

de 2 publicaciones, sin mortalidad operatoria y con supervivencia a los 5 años del 42%. Sobre la resección de la aorta se recogen 27 casos de 2 publicaciones, y 7 casos de resección del esófago y otros 7 de resección de la arteria pulmonar principal en una sola publicación, respectivamente61. Se ha referido la terapéutica quirúrgica de rescate tras quimioterapia o quimiorradioterapia neoadyuvante en pacientes con T4, y se ha obtenido una supervivencia a los 5 años del 20% en uno de los trabajos recientes más amplios62. Estos resultados mejoran los obtenidos con quimiorradioterapia sin cirugía, que son del 9 y el 14% en grandes pruebas aleatorizadas, según si la asociación de quimioterapia y radioterapia es secuencial o concurrente63. Otros trabajos multicéntricos también apuntan un mejor resultado con la quimioterapia seguida de cirugía que la asociada con radioterapia64. Sobre la consideración como T4 del derrame pleural o pericárdico asociados con el carcinoma broncogénico, se han discutido los argumentos expresados sobre su denominación5 al considerarse como muy ambiguos65, y se han descrito casos en los que el carácter de exudado, el componente hemático o la citología positiva del derrame no eran signos de extensión pleural, y fueron sometidos a una terapéutica quirúrgica de resección65,66. Hay una tendencia actual a recomendar la realización de una exploración toracoscópica en los casos de derrame pleural o pericárdico antes de decidir su irresecabilidad66,67, tanto por la posibilidad de que el derrame no sea debido a una extensión pleural o pericárdica maligna como a la posibilidad de efectuar una terapéutica de pleurodesis si se considerase T4 por infiltración metastásica pleural ipsolateral. Una vez diagnosticado el tumor como maligno por extensión metastásica, la terapéutica recomendada es la quimioterapia42. En cuanto a la consideración como T4 de la presencia de nódulo tumoral separado en el mismo lóbulo pulmonar, fueron Deslauriers et al los primeros autores que señalaron una significación pronóstica diferente para estos casos, y sugirieron su clasificación dentro del estadio IIIA, dado su peor pronóstico68. Posteriormente, en la nueva clasificación internacional TNM del carcinoma broncogénico de 1997 se incluye como estadio IIIB los casos de carcinoma broncogénico con presencia de nódulo satélite dentro del mismo lóbulo, y como estadio IV los casos con nódulo satélite en distinto lóbulo, aunque sea homolateral5. La publicación de una serie numerosa y metodológicamente bien estudiada sobre este subgrupo de carcinoma bron19

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– En los casos de carcinoma broncogénico con nódulo satélite en el mismo lóbulo, la lobectomía es el tratamiento de elección, siempre y cuando el tumor principal sea resecable y no haya adenopatías hiliares ni mediastínicas afectadas (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación B).

cogénico multifocal en la que se ha realizado terapéutica quirúrgica, con unos resultados que permiten extraer unas conclusiones de significación pronóstica similar a las del estadio IB y una recomendación terapéutica de resección quirúrgica, siempre que no haya afección de los ganglios linfáticos hiliares ni mediastínicos, muestra un mejor pronóstico de este subgrupo de estadio IIIB69. Hay otras publicaciones recientes que también señalan un pronóstico más favorable para los casos de carcinoma multifocal dentro de los estadios IIIB y IV70, para los que se recomienda la terapéutica quirúrgica. Después del análisis de la oferta terapéutica para los casos de carcinoma broncogénico en estadio III, observamos que las perspectivas de supervivencia son escasas y las opciones terapéuticas poco claras. Por ello, debemos plantearnos y recomendar que, siempre que sea posible, se incluyan estos casos en estudios multicéntricos, prospectivos y aleatorizados en fase III, que permitan avanzar en dicha terapéutica.

3. La terapéutica neoadyuvante, o de inducción y posterior revaluación quirúrgica, se debe plantear en los casos N2, subgrupo de estadio IIIA-3 (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación B). 4. En los casos de resección quirúrgica incompleta o afección ganglionar residual, se recomienda la radioterapia adyuvante (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación B). 5. En los casos de tumor del sulcus superior irresecable, se recomienda la quimioterapia y la radioterapia asociadas (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación C). Enfermedad diseminada. Estadio IV

Recomendaciones 1. La gran mayoría de los casos con estadio III, tanto IIIA como IIIB, serán subsidiarios de tratamiento con quimioterapia y radioterapia asociadas, preferiblemente de forma concurrente en los pacientes con circunstancias pronósticas favorables (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación B). 2. Hay algunas situaciones en las que la terapéutica recomendada es la quirúrgica. Éstas son: – Los casos T3-N1, con afección de la pared torácica, la pleura mediastínica, el pericardio, el diafragma o el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina con extensión a los ganglios hiliares (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación B). – Los casos N2 no diagnosticados en los estudios pretoracotomía, siempre y cuando sólo afecten a una estación ganglionar y respeten la cápsula, subgrupos de estadio IIIA-1 y IIIA-2 (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación C). – En algunos casos T4 N0-1, se puede valorar la resección quirúrgica, preferiblemente en centros altamente especializados. Es fundamental descartar los casos N2 y la afección de otras estructuras extrapulmonares vecinas distintas de la que es objeto de resección. La resección de la carina traqueal y de la pared de la aurícula izquierda son las técnicas más validadas (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación C). 20

J. SÁNCHEZ DE COS ESCUÍN Servicio de Neumología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. España. Introducción A diferencia de lo que sucede en la estirpe de células pequeñas o carcinoma microcítico, en la que la eficacia de la poliquimioterapia (PQT) es conocida y aceptada desde hace décadas, en el carcinoma broncogénico no microcítico (CBNM), el papel de la PQT ha sido largamente controvertido, y sólo hace pocos años se demostró que las pautas que incluyen cisplatino producían un modesto pero estadísticamente significativo aumento de la supervivencia71; en un período más reciente, en ensayos aleatorizados también se ha demostrado su influencia favorable sobre la calidad de vida72,73. Fundamento La obtención de una respuesta objetiva favorable, medida por la reducción del tamaño aparente del tumor (mediante métodos de imagen, como la radiografía de tórax, la tomografía computarizada u otros), es el objetivo principal de los ensayos clínicos en fase I y II, y un requisito previo para 21

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incluir un nuevo fármaco (aislado o en combinación) en ensayos aleatorizados posteriores. Además, en la práctica clínica, la observación de dicha respuesta permite monitorizar estrechamente la evolución del tumor. Sin embargo, no siempre se observa una correlación estrecha entre la tasa de respuestas y la supervivencia o la calidad de vida (objetivos de los ensayos en fase III y de la práctica clínica) y, por tanto, la tasa de respuestas por sí sola no puede justificar el uso de una determinada pauta terapéutica en la clínica habitual. Durante los años ochenta, se realizaron varios ensayos aleatorizados que comparaban diversas pautas de PQT frente a tratamiento sintomático o de cuidados paliativos, pero en general adolecían de un tamaño muestral pequeño, y los resultados fueron poco concluyentes. Posteriormente, varios metaanálisis basados en dichos ensayos, especialmente el llevado a cabo por el grupo de colaboración del carcinoma no microcítico71, permitieron concluir que la PQT, cuando incluye cisplatino en la combinación, depara un pequeño pero significativo aumento en la supervivencia al cabo de 1 año. Después de 1995, fecha de la publicación de dicho estudio, nuevos ensayos (algunos con monoquimioterapia diferente de cisplatino) han confirmado el efecto favorable sobre la supervivencia72-75 (tabla 6) y, lo que es tanto o más importante, han observado también un impacto favorable sobre la calidad de vida, medida con cuestionarios apropiados76,77. Por último, diversos trabajos que analizan los aspectos económicos han concluido que la PQT, pese al elevado precio de los fármacos, ofrece un balance de coste-efectividad aceptable, atribuible sobre todo a la disminución de las estancias hospitalarias78,79. Sin embargo, aunque la utilidad de la PQT esté suficientemente fundamentada, es imprescindible una cuidadosa valoración previa de los pacientes, ya que no todos obtendrán un beneficio de ella. Indicaciones y contraindicaciones

Tabla 6. Metaanálisis y ensayos aleatorizados de poliquimioterapia

frente a cuidados paliativos en pacientes con carcinoma broncogénico no microcítico avanzado Pauta de PQT

Supervivencia (mediana)

Metaanálisis Con Cis CP 416 Aumento de (NSCLC CG 1995)a 1,5 meses

% supervicencia a 1 año

< 0,05

Aumento del 10%

Cullen, 1999

MIC

132 6,7 meses

25%

Ranson, 2000

PAC CP

79 78

6,8 meses 4,8 meses

0,037

–

Gridelli, 1999

NAV CP

80 81

28 semanas 21 semanas

0,03

32% 14%

Shepherd, 2000

DOC CP

55 49

7,2 meses 4,9

< 0,05

40% 15%

aNon-small

Cell Lung Cancer Collaborative Group. PQT: poliquimioterapia; Cis: cisplatino MIC: mitomicina, ifosfamida, cisplatino; PAC: paclitaxel; NAV: navelbine; DOC: docetaxel; CP: cuidados paliativos.

para realizar las actividades de la vida diaria o laborales (el performance status, evaluable de forma sencilla mediante la escala del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]), así como su capacidad para cumplir la pauta terapéutica y entender los objetivos, las limitaciones y sus posibles efectos tóxicos. Indicaciones En principio, pueden ser subsidiarios de tratamiento con PQT aislada los pacientes en estadio IV y IIIB por derrame pleural, además de los pacientes en estadios inferiores de la clasificación TNM que presenten alguna contraindicación para recibir radioterapia o cirugía.

Evaluación inicial En primer lugar, es preciso realizar una evaluación detallada del tumor (presencia, número y características de las localizaciones metastásicas), los síntomas que dicho tumor provoca al paciente, la posible comorbilidad, especialmente cardiorrespiratoria (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], cardiopatía, etc.) y las posibilidades de éste

Contraindicaciones En cuanto a las contraindicaciones, en general no se recomienda el uso de PQT en caso de mal performance status (PS): de todos los factores pronósticos analizados, el PS es el más consistente y de mayor capacidad predictiva de respuesta. Actualmente, hay evidencia científica suficiente para recomendar la PQT en caso de ECOG grados 0 y 1; si el

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grado ECOG es mayor de 2, parece clara la inutilidad de la PQT80-82. Por último, en caso de grado ECOG 2, no hay evidencias a favor y es necesario valorar muy detalladamente otras circunstancias del paciente. En este caso, así como en los pacientes de edad avanzada y elevada comorbilidad, debería considerarse la posibilidad de tratamiento con un solo fármaco (monoquimioterapia)83. La coexistencia de otras enfermedades importantes (anemia, EPOC, insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, etc.) y, en menor grado, la edad avanzada (> 75 años) son circunstancias que disminuyen la probabilidad de obtener algún beneficio y aumentan la de aparición de efectos tóxicos de la PQT, por lo que habrán de considerarse especialmente en la toma de decisiones.

a r

Tratamiento con poliquimioterapia

Tabla 7. Pautas de poliquimioterapia en el carcinoma no microcítico

de pulmón (estadios IIIB y IV). Ensayos aleatorizados Autor

Pautas de n comparación

Schiller Cis + Pacl 288 JH Cis + Gem 288 Cis + Doc 289 CarboP + Pacl 290

Tasa global Mediana de Supervivencia Comentarios de respuestas supervivencia (%) (%)a (meses) 1 año 2 años

21 22 17 17

7,8 8,1 7,4 8,1

31 36 31 34

10 13 11 11

El tiempo hasta la progresión fue mayor con la pauta Cis + Gem, aunque con mayor toxicidad grados 3-5

Scagliotti Cis + Gem 205 30 GV CarboP + Pacl 201 32 CisPt + Vinor201 30

9,8 10,0 9,5

37 43 37

ND ND ND

Hubo más neutropenia con la pauta de Vinor y más trombopenia con la de Gem. La toxicidad neurológica fue mayor con Pacl

Rudd RM CarboP + Gem 212 41 Cis + Mit + Ifosf 210 41

10,2 6,9

38 28

ND ND

Hubo mayor supervivencia (p = 0,028) y mejor puntuación en la escala de calidad de vida (p < 0,05) con la pauta de CarboP + Gem

Pautas

Además de los derivados del platino (cisplatino y carboplatino), hoy disponemos de otros muchos fármacos que han demostrado actividad frente al CBNM, como los taxanos (paclitaxel y docetaxel), vinorrelbina, gemcitabina o las camptotecinas (topotecán e irinotecán) y que, al combinarse entre sí, dan lugar a múltiples combinaciones. Hasta ahora, ninguna ha demostrado una eficacia antitumoral claramente superior a las restantes, aunque muchos de los nuevos fármacos, a las dosis habitualmente recomendadas, parecen menos tóxicos y más cómodos de administrar que el cisplatino. Muy recientemente, se han comunicado los resultados de varios ensayos aleatorizados y multicéntricos con amplio tamaño muestral, en los que se comparan algunas de las nuevas pautas más usadas que combinan estos nuevos citostáticos (tabla 7)84-86. Como puede observarse, a largo plazo (5 años), dicha supervivencia es prácticamente nula. Por tanto, hay que concluir que, dadas las escasas diferencias en cuanto a la eficacia antitumoral, deberán considerarse especialmente otros criterios, como la toxicidad, la comodidad de administración y el coste económico, a la hora de elegir una pauta concreta81,82,87. Los dos primeros factores citados influyen de modo significativo en la calidad de vida, que ha de ser considerada como uno de los criterios primordiales en la valoración de la respuesta a cualquier tratamiento. Aunque ninguna de las pautas ha demostrado una superioridad neta sobre los restantes, y todavía algunos autores siguen aplicando esquemas de PQT más tradiciona24

aRemisiones

completas y parciales. Cis: cisplatino; Gem: gemcitabina; Pacl: paclitaxel; Doc: docetaxel; CarboP: carboplatino; Vinor: vinorrelbina; Mit: mitomicina; Ifosf: ifosfamida. ND: datos no disponibles.

les, actualmente nos parecen razonables las últimas recomendaciones de la Sociedad Americana de Enfermedades del Tórax, que considera como estándar la combinación de un derivado del platino con uno de los agentes de nueva generación (tabla 8)82. Las combinaciones sin ningún platino, así como las que incluyen 3 fármacos, no han demostrado por ahora ventajas sobre dicha pauta estándar88,89. En los pacientes ancianos o con circunstancias que hagan presumible una mayor toxicidad, puede optarse por alguna pauta de monoquimioterapia, aunque todavía las pruebas que avalan la ventaja de esta opción con respecto a las pautas de combinación no son definitivas. 25

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Tabla 8. Pautas de poliquimioterapia utilizadas en el carcinoma

pulmonar no microcítico Pautas estándares

Combinaciones de platino y un nuevo fármaco: cisplatino o carboplatino más paclitaxel o docetaxel o vinorrelbina o gemcitabina Otras pautas

Clásicas: MIC, MVP, VP, VBLP Nuevas combinaciones de 3 fármacos: paclitaxel, carboplatino y gemcitabina; paclitaxel, carboplatino y vinorrelbina; paclitaxel, carboplatino y topotecán Combinaciones sin platino: gemcitabina y vinorrelbina (pauta semanal); gemcitabina y paclitaxel (pauta bisemanal); gemcitabina y docetaxel; gemcitabina y topotecán Pautas de monoquimioterapia: navelbina (días 1 y 8 de cada 21 días); docetaxel (día 1 de cada 28 días); paclitaxel (pauta semanal); gemcitabina (días 1, 8 y 15 de cada 28 días) MIC: mitomicina, ifosfamida, cisplatino; MVP: mitomicina, vindesina, cisplatino; VP: vindesina, cisplatino; VBLP: vinblastina, cisplatino.

Resultados En pacientes con CBNM metastásico o con derrame pleural, incluso aunque se obtenga una respuesta favorable, la supervivencia a largo plazo es prácticamente nula. Las modestas ventajas son, pues, apreciables sólo a corto plazo. En la actualidad, la mediana varía ligeramente alrededor de 8 meses, y el porcentaje de la supervivencia es del 30-40% a 1 año y del 10-15% a 2 años. En cuanto a las tasas global de respuestas, éstas suelen ser del orden del 30-40%, la mayoría de ellas, remisiones parciales85,86. Pautas de segunda línea o de rescate Se ha estudiado una gran variedad de pautas de segunda línea, en general aplicadas después de una primera que incluía cisplatino y, si bien se ha publicado un ensayo aleatorizado con docetaxel en el que se obtuvieron resultados alentadores, la mayoría de los ensayos han sido en fase II, y las conclusiones son todavía poco firmes. Aunque todavía es necesario perfilar mejor los criterios de selección de pacientes candidatos para este tipo de pautas91, en pacientes con un buen PS la administración de una segunda línea de PQT en la recidiva tras una pauta con platino puede ser beneficiosa92.

Duración del tratamiento Tradicionalmente, aunque no había un fundamento sólido para ello, se recomendaban de 6 a 8 ciclos de PQT. Recientemente, 2 ensayos aleatorizados específicamente diseñados para responder a esta cuestión (uno que compara 3 frente a 6 ciclos de mitomicina, vinblastina y cisplatino90, y otro que lo hace con paclitaxel y carboplatino, 4 ciclos frente a un tratamiento más prolongado)91 han observado que la pauta más corta (3 o 4 ciclos) depara una mejor calidad de vida y menos efectos tóxicos, sin disminución de la supervivencia. Por tanto, frente a los criterios habituales sobre la duración de la PQT, actualmente se recomienda un esquema de 3 o 4 ciclos en la primera línea82.

Calidad de vida Dado que la PQT actual no tiene posibilidades curativas en el CBNM, uno de los objetivos fundamentales es la mejora de la calidad de vida, que, además de la mejoría sintomática y del PS, comprende otras dimensiones, como el grado de bienestar psíquico y espiritual, el estatus social, etc. Aunque su valoración tiene un importante componente subjetivo, hay cuestionarios específicos para pacientes con cáncer de pulmón, como el de la EORTC76, y actualmente se considera que deben ser incluidos en cualquier ensayo terapéutico de esta enfermedad. En algunos estudios aleatorizados recientes se observó que la calidad de vida en los pacientes tratados con PQT fue significativamente mejor que en los que recibieron tratamiento sólo sintomático72,73. Entre los síntomas que mejor responden al tratamiento están la hemoptisis y la tos. El dolor torácico, la disnea y la astenia, aunque en menor medida, también pueden mejorar82. Frente a esta mejoría de los síntomas propios del tumor, hay que contraponer los efectos adversos de los fármacos, fundamentalmente de tipo hematológico, aunque también digestivos, neurológicos y otros, según la pauta concreta que se utilice. Afortunada-

Dada la gran variedad de pautas y la conveniencia de adquirir más experiencia y conocimientos sobre las ventajas y limitaciones de las más recientes, es importante tratar a los pacientes en el contexto de ensayos clínicos controlados.

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mente, muchos de estos efectos adversos (anemia, leucopenia, náuseas, vómitos, etc.) pueden ser contrarrestados con la nueva medicación de apoyo (eritropoyetina, estimulantes de colonias de granulocitos, pautas antieméticas a base de antiserotonínicos, esteroides o ambos).

un amplio ensayo clínico internacional94, se podría indicar a cada paciente la pauta de PQT óptima, en función del perfil de expresión genética del tumor.

Pautas individualizadas Independientemente del mal pronóstico y de la prácticamente nula supervivencia a largo plazo, rasgos que comparten todos los pacientes con CBNM en estadio avanzado, en la práctica clínica habitual se observan notables diferencias en el grado de respuesta del tumor a la PQT. Aunque algunas circunstancias del paciente, como la edad, la comorbilidad o el PS, permiten explicar en parte tales diferencias, es evidente que hay rasgos intrínsecos del tumor, además del volumen tumoral y el grado de extensión anatómica, que influyen en la respuesta al tratamiento. Entre tales rasgos, la estirpe o la subestirpe histológica (dentro de los tumores no microcíticos, y según la clasificación actualmente vigente) apenas ha sido analizada como posible predictora del grado de respuesta. A este respecto, en un estudio reciente se observó que los carcinomas broncogénicos epidermoides responden mejor que los adenocarcinomas frente a una pauta con paclitaxel y carboplatino93. Más allá de la clasificación histológica, otros autores han observado asociaciones entre el grado de expresión de determinados genes y la respuesta a ciertos citostáticos. De confirmarse tales hallazgos, que están siendo estudiados en

Nuevas dianas terapéuticas y nuevos fármacos Los recientes avances en la comprensión de los mecanismos moleculares que conducen al crecimiento, la proliferación y la tendencia metastásica de las células neoplásicas han permitido diseñar y desarrollar agentes, con mecanismo de acción más racional, que bloquean los procesos metabólicos o las vías de transmisión de señales específicamente alterados en muchos tumores (tabla 9)95. Aunque todavía es demasiado pronto para conocer el papel que estos fármacos puedan tener en el tratamiento futuro del CBNM, algunos de los primeros ensayos clínicos relevantes (aleatorizados, en combinación con pauta común de PQT, doble ciego, controlados con placebo y con amplio tamaño muestral) han mostrado en general resultados poco alentadores: el prinomastat, un inhibidor de las metaloproteinasas, aplicado en 3 dosis diferentes y asociado a PQT, no aportó ventaja alguna con respecto a placebo96; con respecto a los inhibidores de los receptores de los factores de crecimiento, con moléculas de pequeño tamaño (inhibidores de la tirosincinasa), los primeros ensayos con ZD1839 (Iressa) (estudios IDEAL-1 e IDEAL-2), en pacientes con recidiva de CBNM tras PQT previa, suscitaron expectativas favorables. Basada en esos resultados y en la comodidad de la administración y la buena tolerancia, muy recientemente, la Sociedad Americana de Oncología recomienda el uso de ese inhibidor después del fracaso de 2 líneas de quimioterapia (una primera con platino y la segunda con docetaxel)83. Lamentablemente, los resultados de 2 amplios ensayos clínicos a gran escala, en fase III, han sido negativos. En ellos (INTACT-1 e INTACT-2), dicha molécula, aplicada después de pautas de PQT estándar, no aportó ninguna ventaja en la tasa global de respuestas ni en la supervivencia; en cambio, sí provocó una ligera mayor toxicidad en comparación con placebo (especialmente, exantema cutáneo y diarrea)97,98. Por ello, no recomendamos su uso asociado con quimioterapia. En cualquier caso, dado el múltiple y variado arsenal de nuevos fármacos que están actualmente en diferente fase de desarrollo, y las numerosas posibilidades de combinación con tratamientos convencionales, se precisa aún mucho tiempo y muchos ensayos bien diseñados antes de obtener conclusiones definitivas al respecto.

Análisis de coste-efectividad El resultado de tales análisis depende, entre otros factores, del tipo de sistema sanitario, y en nuestro país no hay estudios rigurosos al respecto. Sin embargo, en Estados Unidos y Canadá se ha calculado que el coste por año de vida ganado (entre 6.000 y 13.000 dólares en Canadá, y entre 15.000 y 20.000 en Estados Unidos), mediante el uso de pautas comunes de PQT, está dentro de los límites generalmente aceptados para adoptar una intervención médica. En Canadá, además, se ha demostrado que la PQT puede contribuir a la disminución del coste total de gastos al reducir el número de estancias en hospitales de pacientes agudos78,79. Nuevas tendencias y estrategias terapéuticas

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Tabla 9. Nuevas dianas terapéuticas en el carcinoma broncopulmonar Estrategia terapéutica

Diana específica

Agente terapéutico

A) Inhibición de la angiogénesis, VEGF invasión y metástasis MPME

Anticuerpos anti-VEGF Inhibidores de las MPME (marimastat, prinomastat)

B) Inhibición de señales EGFR de proliferación (en el receptor) HER-2

Anticuerpos monoclonales anti-EGFRT-Kis (ZD1389, OSI774, STI574)

C) Inhibición de transmisión de señales (intracelulares)

RAS (FT)

Inhibidores de FT (FTI) (R115777, BMS-214662)

D) Otros (inhibidores del ciclo celular, sustancias autocrinas, etc.)

Ciclinas (CDK). Inhibidores de CDK. Péptido Anticuerpos anti-GRP liberador de gastrina (GRP)

VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; MPME: metaloproteasas de matriz extracelular; EGFR: receptores de factores de crecimiento epitelial; FT: enzima farnesiltransferasa.

Indicaciones de terapéutica quirúrgica en casos de CBNM en estadio IV Generalmente, los casos en estadio IV se presentan con una extensión local avanzada intratorácica, además de varios focos metastásicos simultáneos en uno o más órganos, por lo que la terapéutica quirúrgica con intención curativa no se contempla. Sin embargo, de forma muy poco frecuente se presenta algún caso portador de un carcinoma pulmonar no microcítico, localmente poco extendido y técnicamente resecable, con una sola metástasis en un solo órgano, también resecable, en los que se puede considerar la opción terapéutica quirúrgica de ambos focos patológicos, dentro de un programa multidisciplinario en el que la quimioterapia y/o la radioterapia adyuvantes son imprescindibles. Es fundamental efectuar un estudio de extensión completo para descartar otros focos metastásicos y/o la extensión ganglionar mediastínica. Creemos que el estudio con to30

mografía por emisión de positrones debe ser imprescindible en estos casos. En los casos de localización cerebral de la metástasis única, donde se dispone de una mayor experiencia acumulada y contrastada, se muestra un beneficio de la terapéutica quirúrgica de ambas localizaciones tumorales99,100. Algunos estudios recientes, que recogen datos de varios centros, muestran una supervivencia media a los 5 años de los pacientes completamente resecados del 21% (rango, 16-30), con una mortalidad perioperatoria del 2%. En dos tercios de los casos referidos, la presentación de los focos primario y metastásico fue metacrónica, y en un tercio, sincrónica101. Se suele efectuar radioterapia craneal postoperatoria para disminuir la probabilidad de recidiva cerebral. La radiocirugía cerebral tiende a sustituir a la cirugía clásica, con unos resultados similares101. Aunque con menor frecuencia, también se presenta ocasionalmente algún caso portador de un carcinoma no microcítico pulmonar localmente poco extendido y resecable, con una sola metástasis en la glándula suprarrenal. Aunque la experiencia en este apartado es menor que en el de estadio IV por metástasis cerebral, se han recogido datos de supervivencia media a los 5 años entre el 10 y el 23%101,102. Para los casos de carcinoma broncogénico en estadio IV por presencia de un nódulo tumoral en otro lóbulo pulmonar, cuando éste es ipsolateral y no se encuentran adenopatías hiliares ni mediastínicas afectadas, la supervivencia con terapéutica quirúrgica es similar a la del estadio IB. Por tanto, en estos casos muy seleccionados la principal opción terapéutica debe ser la quirúrgica69,70. Hay experiencias recogidas con focos metastásicos en otras localizaciones, como el hígado, el bazo, los huesos, etc., pero son anecdóticas. Recomendaciones 1. Los pacientes con estadio IV y estado general aceptable (PS, 0 o 1) son candidatos a tratamiento con quimioterapia. Aunque ésta depara un aumento muy modesto de la supervivencia, puede aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida (nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A). 2. En pacientes con un PS de 3 o 4, no es útil esta modalidad terapéutica (nivel de evidencia 4 y grado de recomendación B). 31

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3. En caso de PS 2, aconsejamos valorar cuidadosamente otras circunstancias del paciente y considerar la posibilidad de monoquimioterapia. 4. Aunque ninguna pauta ha demostrado una clara superioridad sobre las demás, actualmente es recomendable la combinación de un derivado del platino con alguno de los agentes de nueva generación (paclitaxel, docetaxel, gemcitabina o vinorrelbina). En cuanto al número de ciclos, recomendamos programar inicialmente un máximo de 3 o 4 (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación B). 5. En pacientes con un buen estado general, una segunda línea de quimioterapia en la recidiva tras una pauta de platino puede ser beneficiosa (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación B). 6. Aunque se están desarrollando y hoy se dispone de una amplia variedad de nuevos fármacos muy específicos frente a determinadas dianas moleculares de la célula neoplásica, los primeros ensayos clínicos aleatorizados con suficiente número de pacientes no han demostrado su eficacia. Por ello, hasta el momento no recomendamos su uso asociado con quimioterapia fuera del contexto de ensayos clínicos (nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A). 7. En algunos casos excepcionales se puede indicar una terapéutica quirúrgica. Es el caso de la metástasis cerebral única y el carcinoma pulmonar resecable sincrónicos. Se recomienda resecar ambos comenzando por la lesión cerebral, y aplicando radioterapia craneal y quimioterapia tras la cirugía. También recomendamos la terapéutica quirúrgica en casos de carcinoma broncogénico con un nódulo tumoral en otro lóbulo ipsolateral, si técnica y funcionalmente es posible y no hay adenopatías hiliares ni mediastínicas (nivel de evidencia 3 y tipo de recomendación C).

Terapéutica del carcinoma broncogénico microcítico o de células pequeñas J. MARTÍNEZ GONZÁLEZ DEL RÍO Servicio de Neumología I. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. España. 32

Introducción El carcinoma broncogénico microcítico o de célula pequeña (CBM) representa entre un 15 y un 25% de todos los carcinomas broncogénicos y es prácticamente exclusivo de fumadores. Se diferencia del CBNM en la rapidez del tiempo de duplicación celular, la fracción de crecimiento elevada y el poder metastatizante. Aunque considerado muy sensible a la quimioterapia y la radioterapia, lo que llevó en 1970 a considerarlo el primer tumor sólido curable103, en general recidiva antes de 2 años a pesar del tratamiento, y solamente el 3-8% de los casos sobreviven más de 5 años, por lo que 30 años más tarde el optimismo inicial no se ha confirmado. Estos datos se recogen tanto en Europa como en Estados Unidos, como señalamos a continuación (tabla 10). De 763 pacientes registrados en 4 estudios clínicos consecutivos desde 1982 a 1993 por el European Lung Cancer Working Party, sólo 14 (1,8%) permanecían vivos y libres de enfermedad a los 5 años104. Un análisis de 594 casos tratados en el National Cancer Institute de Estados Unidos, no demostró un aumento significativo de la supervivencia tanto en pacientes con enfermedad limitada (EL) como enfermedad extendida (EE)105. Sin embargo, debemos tener en cuenta que la mediana de supervivencia previa a la quimioterapia (QT), incluida la cirugía y la radioterapia (RT), era de 3-6 meses, y un mejor conocimiento de su biopatología y los nuevos fármacos y tratamientos combinados nos hacen ser más optimistas, por lo que esperamos no tener que leer en un futuro un editorial «derrotista» como el de Aisner de 1996106. Mientras tanto, sólo la prevención a partir del control del tabaquismo podrá reducir su incidencia.

Tabla 10. Carcinoma broncogénico microcítico. Situación actual Enfermedad limitada

Enfermedad extendida

Respuestas globales

85%

50-60%

Respuestas completas

50-60%

20%

Mediana de supervivencia

15-20 meses

8-13 meses

Supervivencia a 5 años

10-13%

1-2%

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Clasificación y estadificación Muy recientemente se les ha incluido en una clasificación histopatológica como «tumores neuroendocrinos del pulmón»107, que abarcan un amplio espectro, desde el carcinoide típico, el carcinoide atípico y el carcinoma neuroendocrino de células grandes, al carcinoma de célula pequeña, CBM, que es el que nos ocupa, con una variante que es el carcinoma combinado de células pequeñas.

Historia clínica, examen físico, radiografía torácica hemograma, bioquímica (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alacalina Na/K, creatinina, calcio, LDH), tomografía computarizada y abdomen alto

Protocolo de tratamiento en ensayo clínco, si está disponible

Estadificación

Progresión

La clasificación más frecuentemente utilizada es la descrita por el VALCSG en 2 estadios, EL y EE. La EL se trata de la lesión circunscrita a un hemitórax, e incluye los ganglios mediastínicos ipsolaterales y contralaterales, y la fosa supraclavicular ipsolateral, abarcables en un portal de RT. Dentro de esta categoría, un subgrupo de pronóstico especialmente favorable es el de los pacientes con mediastinoscopia negativa y/o sin evidencia radiológica de afección mediastínica108, en los que el sistema TNM de la clasificación de la UICC5 es aplicable. Todo tumor que supere estos límites se considera como EE.

Quimioterapia estándar + radioterapia torácica concomitante. Continuar quimioterapia hasta valorar la respuesta máxima + 2 ciclos (total 4 a 6 ciclos)

Respuesta parcial Enfermedad estable

Remisión completa

Radioterapia craneal profiláctica Considerar quimioterapia de rescate de segunda línea o Quimiotarapia en ensayo clínico protocolizado, si está disponible

Seguimiento Cada 3 meses el primer año Cada 4 meses el segundo año Cada 6 meses el tercero y cuarto años Posteriormente anuales

o Tratamiento de soporte

Diagnóstico de extensión Todos los pacientes deberán ser tratados con QT sistémica por lo que, fundamentalmente, el estudio de extensión se debe hacer para separar los casos en que la RT torácica está justificada. Consiste, además de la biopsia confirmatoria del diagnóstico, de un examen clínico, radiografía torácica, tomografía computarizada (TC) torácica y de abdomen alto y gammagrafía ósea. La TC craneal y/o la resonancia magnética (RM) deben realizarse si hay síntomas, o en el caso de que la posible metástasis cerebral pudiera ser la que clasificaría el tumor como EE, ya que se ha encontrado en un estudio prospectivo de 112 pacientes asintomáticos un 15% de metástasis cerebrales en RM109. El valor de la tomografía por emisión de positrones (PET) aún no está definido. Fuera de un ensayo clínico, la estadificación puede hacerse siguiendo los síntomas y terminarse una vez se demuestra EE siguiendo unos algoritmos muy utilizados, los descritos en las figuras 1 y 2, modificados de la excelente revisión publicada por la Mayo Clinic110. 34

Figura 1. Manejo diagnóstico y terapéutico del carcinoma broncogénico microcítico enfermedad limitada (EL). (Modificada de Adjei et al110.)

Factores pronósticos Desde el momento del diagnóstico, la mediana de supervivencia para la EL y la EE es de 15-20 y 8-13 meses, respectivamente. Alrededor del 20-40% de los pacientes con EL y menos del 5% de los pacientes con EE están vivos a los 2 y 5 años, y la supervivencia es de un 10-13 y un 1-2%, respectivamente. Los factores de pronóstico adverso personal más importantes son los siguientes: grado de actividad funcional (performance status [PS]) ≥ 2 en la escala ECOG y la pérdida de peso. En cuanto a los factores del tumor, su grado de extensión y el número de órganos metastatizados, fundamentalmente el cerebro, el hígado y la médula ósea, así como una cifra elevada de LDH o un síndrome paraneoplásico, conllevan un peor pronóstico (tabla 11). 35

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Tabla 12. Pautas de tratamiento de primera línea en el carcinoma Historia clínica, examen físico, radiografía torácica, hemograma, bioquímica (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alacalina Na/K, creatinina, calcio, LDH), tomografía computarizada (TC) y abdomen alto, gammagrafía ósea, TC cerebral

Quimioterapia en ensayo clínco protocolizado, si está disponible

Progresión

Quimioterapia estándar. Continuar quimioterapia hasta valorar la respuesta máxima + 2 ciclos (total 4 a 6 ciclos)

Respuesta parcial Enfermedad estable

Remisión completa Considerar radioterapia torácica y radioterapia profiláctica cerebral

Considerar quimioterapia de rescate de segunda línea o

Seguimiento Cada 3 meses el primer año Cada 4 meses el segundo año Cada 6 meses el tercero y cuarto años Posteriormente anuales

Quimiotarapia en ensayo clínico protocolizado, si está disponible

broncogénico microcítico Pauta

Fármaco

Dosis

Administración Días del ciclo

mg/m2

Cisplatino Etopósido

75 100 mg/m2

i.v. i.v.

1 1, 2 y 3

Carboplatino Etopósido

300 mg/m2 100 mg/m2

i.v. i.v.

1 1

CAV

Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina

1 g/m2 50 mg/m2 1,4 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

1 1 1

CDE

Ciclofosfamida Adriamicina Etopósido

1 g/m2 45 mg/m2 100 mg/m2

i.v i.v. i.v.

1 1 1, 3 y 5

PEP

Cisplatino Etopósido Paclitaxel

75 mg/m2 80 mg/m2 130 mg/m2

i.v. i.v. i.v.

1 1, 2 y 3 1

Los ciclos se repiten cada 21 días.

Tratamiento de primera línea en enfermedad extendida

o Tratamiento de soporte

Figura 2. Manejo diagnóstico y terapéutico del carcinoma broncogénico microcítico enfermedad extendida (EE). (Modificada de Adjei et al110.)

Tabla 11. Factores pronósticos en el carcinoma broncogénico

microcítico Grado de actividad Edad Pérdida de peso Número de órganos metastatizados Cifra elevada de LDH Síndrome paraneoplásico 36

El CBM se presenta como EE en 2 tercios de los casos, y actualmente la quimioterapia con platino es el tratamiento de elección (tabla 12). Un metaanálisis reciente111 de 19 estudios aleatorizados y 4.054 pacientes demostró que los tratados con cisplatino tenían una mayor probabilidad de respuesta y supervivencia sin un incremento significativo en la toxicidad. Más aún, un estudio dedicado específicamente a analizar el papel del etopósido112, sólo o conjuntamente con platino, demostró que su utilización aportaba una ventaja significativa en la supervivencia de estos pacientes. En el metaanálisis ya citado, en el que se evaluaron 21 ensayos clínicos desde 1972 a 1993, la mediana de supervivencia se prolongó solamente 2 meses, pero una vez más se establece que la terapia que incluye platino debe ser la estándar en la EE. En cuanto a si debe ser cisplatino o carboplatino el utilizado, una reciente revisión concluyó que la eficacia es similar en ambos y el perfil de toxicidad mejor el del carboplatino, excepto un aumento no significativo en la mielosupresión113. 37

SEPAR 38 16/6/05 10:59 Página 21

Algunos metaanálisis recientes120 de estudios aleatorizados demostraron que añadir radioterapia torácica (RTT) en la EL provoca una pequeña, pero estadísticamente significativa, mejoría de la supervivencia comparada con el uso de la QT solamente. Esta mejoría era de un 5,4% a los 3 años, y su efecto era mayor en los pacientes menores de 55 años. El control local de la enfermedad era un 25% superior (el 24 frente al 47%), pero se debe tener en cuenta que tenía un coste de una mayor toxicidad. Al haberse demostrado un efecto dosis-respuesta, actualmente la pauta estándar es la administración de 50-60 Gy, utilizando fracciones diarias de 1,8-2,0 Gy en 5-6 semanas. Se ha estudiado si el volumen tratado debería ser el inicial o bien, en caso de respuesta a la QT, el menor; ha quedado establecido que este último parece lo más razonable, ya que no se mejoran los índices de recurrencia local, el tiempo hasta la progresión tumoral o la supervivencia total; además, la toxicidad es más grave. La utilización de dosificación hiperfraccionada (2-3 dosis diarias) y acelerada, que disminuye el tiempo de tratamiento, no ha logrado alcanzar resultados positivos, a pesar de que teóricamente reduce la oportunidad de reproducción de las células tumorales, y tiene mayor toxicidad hematológica y pulmonar121,122. ¿Debe administrarse la RT concurrente o secuencialmente? Y si es así, ¿debe hacerse pronto, con el primer ciclo, o tardía, con el cuarto ciclo? Aun cuando estas preguntas no están totalmente contestadas, un estudio reciente del National Cancer Institute of Canada123 refleja una mejora en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años de un 29,7 frente al 21,5% en pacientes con EL que habían recibido 6 ciclos de CAV y EP alternados, además de 40 Gy proporcionados en 15 fracciones durante 21 días; la única diferencia es que fueron administrados concomitantemente con el primer o cuarto ciclo.

Un artículo trascendental, ya que tal vez podría modificar el tratamiento estándar actual, ha sido publicado por autores japoneses114, en el que se compara irinotecán-cisplatino con etopósido-cisplatino. El número de participantes se estableció en 230 pacientes menores de 70 años de edad; sin embargo, el estudio hubo de suspenderse antes de tiempo, con un total de 154 pacientes, cuando un análisis interno encontró una diferencia significativa que favorecía al grupo de irinotecán. La mediana de supervivencia en el grupo de cisplatino e irinotecán fue de 12,8 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, 11,7-15,2), mientras que en el grupo de cisplatino y etopósido fue de 9,4 meses (IC del 95%, 8,110,8); la supervivencia a 2 años fue del 19,5 frente al 5,2%. La toxicidad hematológica fue mayor en el cisplatino-etopósido y gastrointestinal en el grupo de irinotecán-cisplatino. Estos resultados llevaron a la realización de nuevos ensayos confirmatorios en Europa y Estados Unidos y han provocado la aparición de diversos estudios en fase 2 con topotecán, irinotecán, paclitaxel, docetaxel, en combinación con cisplatino o etopósido, actualmente en desarrollo. La administración de 3 o más fármacos, o la alternancia de las mismas, no han dado resultados superiores y, en general, son regímenes más tóxicos. No está totalmente definida la duración óptima de la QT, pero no se observa una mejora obvia en la supervivencia cuando la administración de fármacos supera los 6 meses y tampoco lo logra la terapia de mantenimiento115-117, o la intensificación de dosis protegidas con factores de crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos118. Radioterapia y carcinoma broncogénico microcítico Ya hemos señalado que en la clasificación de extensión la EL se define como la enfermedad confinada en un hemitórax y que puede ser incluida en un campo de radiación «tolerable»; aproximadamente se presenta así un tercio de los pacientes, aunque muchos tal vez tendrán metástasis subclínicas; actualmente no se conoce el significado que podría tener la demostración de receptores tumorales en células de médula ósea, normales al microscopio óptico119. Ésta es la razón principal por la que la QT es el tratamiento de elección en estos tumores, aunque está demostrado que en el 80% de las EL tratadas con QT solamente hay una progresión local del tumor, y esta alta incidencia puede disminuirse mediante la RT torácica. En pacientes seleccionados puede haber un papel para la radioterapia craneal profiláctica (RTCP). 38

Conclusión La RTT debería ser utilizada en los pacientes con EL que alcancen una respuesta local con QT. Sin embargo, dado el pequeño beneficio en la supervivencia (5%) y el aumento en la toxicidad en la modalidad combinada, se debe utilizar de forma prudente en los pacientes frágiles o con alto riesgo de complicaciones o comorbilidad. Si se emplea concomitantemente, se sugiere hacerlo pronto, con el primer-se39

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gundo ciclo y, aparte de un ensayo clínico, las dosis deben ser estándares: 1,8-2,0 Gy/día hasta alcanzar una dosis total de 56 Gy, dirigidas al campo reducido de la lesión tumoral. Papel de la radioterapia craneal profiláctica Los pacientes que responden a la QT tienen un índice de fracaso por metástasis en el sistema nervioso central muy elevado; por ejemplo, en 48 pacientes con una respuesta clínica completa, el 38% las desarrollaron y en el 17% de ellos fue la primera y única, además de que en 2 años el 100% de los pacientes las padecían124. La utilización de RTCP está basada en la observación de que la frecuencia de metástasis cerebrales es significativamente menor en los pacientes que recibieron dosis de 30-36 Gy, sin exceder los 2,0 Gy/día, con lo que se logra disminuir en 3 veces el riesgo de padecerlas125, se aumenta la supervivencia global un 5% a los 3 años, así como el tiempo libre de enfermedad, en los pacientes con remisión completa126. Dada la neurotoxicidad, actualmente se recomienda su administración secuencial con la QT; la dosis total debe alcanzar los 30-36 Gy totales y las diarias no exceder los 2 Gy127.

cia a los 5 años entre el 40 y el 53%131. Aun cuando estos datos no parten de estudios controlados, su diferencia con los resultados de otras opciones terapéuticas son evidentes. No se ha demostrado que los resultados de la QT adyuvante sean superiores, pero dada la naturaleza sistémica de esta patología la mayoría de los autores recomiendan la administración de un régimen de QT estándar, y aunque tampoco hay datos controlados del efecto de la RT cerebral profiláctica, ésta debería administrarse en el contexto de un régimen potencialmente curativo. Enfermedad limitada Si aplicamos la clasificación internacional TNM del año 1997 a los CBM, una revisión retrospectiva sugiere que en el estadio I, incluidos los NPS, la resección seguida de QT adyuvante, puede predecirse aproximadamente un 50% de supervivencias a 5 años, mientras que en estadio II se describe una supervivencia del 27-42% a los 5 años132,133. Estos datos son suficientemente interesantes como para sugerir la conveniencia de estudios prospectivos y aleatorizados sobre el papel de la resección seguida de QT y/o RT en estadios I y II.

Nódulo pulmonar solitario En relación con el nódulo pulmonar solitario (NPS), definido como una lesión única menor de 3 cm de diámetro, en 2 series diferentes se encontró que entre el 4 y el 12% eran CBM, dos tercios de los cuales eran del subtipo de «células intermedias», en contraste con los dos tercios de las presentaciones habituales que son del tipo oatcell129,130. Los resultados de su resección en estadio I, aplicando la clasificación TNM en un estudio de datos agrupados de diferentes hospitales, ofrece una cifra de superviven-

Neoadyuvancia y cirugía En una revisión de 9 estudios en fase II, que incluía a 260 pacientes con EL tratados con QT de inducción, se consiguieron resultados prometedores. Se obtuvieron respuestas en un 88% de los casos, y el 60% de los pacientes fueron intervenidos; ello permitió un 80% de resecciones completas, lo que significaba que un 50% de los pacientes iniciales fueron resecados. Las respuestas patológicas completas fueron solamente un 10%, pero las supervivencias en estadio I alcanzaron el 70% a los 5 años133. Desgraciadamente, estos resultados no han sido confirmados en un estudio aleatorizado realizado por el Lung Cancer Study Group en 340 pacientes con EL en estadios I, II, IIIA y IIIB, que tras recibir 5 ciclos de CAV fueron reestadiados y los que fueron clasificados como resecables se aleatorizaron a la realización de cirugía seguida de RT torácica y cerebral profiláctica o un régimen idéntico de RT sin cirugía. Los resultados fueron que un 66% de los casos obtuvo una respuesta a la QT (el 28%, resecciones completas, y el 38%, resecciones parciales), 146 pacientes (un 42% del total) fueron aleatorizados, 70 a cirugía y 76 sin cirugía. Se logró efectuar resecciones a 58 pacientes, de las que 54 fueron completas, lo que significa que una resección curativa se pudo realizar en el 80% de los casos en que se in-

Papel de la cirugía en el tratamiento multimodal del carcinoma broncogénico microcítico Mountain, en 1978, publicó una revisión muy detallada del papel de la cirugía en el tratamiento del CBM y no encontró justificación para incluir esta modalidad en el tratamiento inicial de esta enfermedad128, por lo que indicó que la resección, por sí sola, no es una opción razonable en su tratamiento. Sin embargo, determinadas situaciones justificarían su utilización:

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tentó. Sin embargo, la mediana de supervivencia en todos los pacientes fue de 14 meses; la de los aleatorizados, de 18 meses, y la supervivencia actuarial a los 2 años fue del 20% en ambos grupos. Por tanto, este estudio no apoya la utilización de la resección quirúrgica en el CBM con EL134. Conclusión La cirugía no debe ser considerada como tratamiento estándar en ningún subgrupo del CBM. Sin embargo, los estudios no aleatorizados sugieren que es razonable realizarla en los pacientes clasificados en estadio I, entre los que se incluyen, naturalmente, todos los NPS. La resección debe ser seguida de QT adyuvante y RT torácica y RTCP. Su realización en los casos escogidos de estadio II tiene un menor soporte bibliográfico y deben ser valorados individualmente. Nunca debe ser planteada en la EL en estadios III-A y III-B, o en la EE, que suponen la mayoría de los casos. Tratamiento de segunda línea. Refractario y recidiva A pesar de su sensibilidad a la QT y la RT, el CBM no responde, como se ha observado, en el 100% de los casos, por lo que aproximadamente un 15% de los estadios localizados y un 40-50% de los extendidos progresarán durante la QT estándar de cisplatino y etopósido. Si nunca se ha logrado una respuesta completa o si el tumor reaparece en los primeros 3 meses tras la finalización del tratamiento, se los denomina «refractarios», situación diferente a los «recidivantes» que son los tumores que reaparecen después de al menos 3 meses de terminar la QT. Este dato es importante porque no suele estar diferenciado en muchos de los estudios, aun cuando se trata de poblaciones con diferentes grados de quimiosensibilidad, y tanto el índice de respuestas como el pronóstico son diferentes. Por tanto, la enfermedad recurre en la mayoría de los pacientes y, como ya hemos referido, la supervivencia es poco frecuente en la EL (mediana de 15-20 meses, y a los 5 años del 10-13%) y muy rara en la EE (mediana de 8-13 meses, y sólo del 1-2% a los 5 años). Esta situación justifica la necesidad de tratamientos de segunda línea, ya que la supervivencia media de los pacientes con CBM que recurre es de 2-6 meses y depende de varios factores, fundamentalmente el estado clínico, la extensión tumoral y si el tumor es recidivante o ha sido refractario a la terapia de primera línea (tabla 13). 42

Tabla 13. Pautas de tratamiento de segunda línea del carcinoma

broncogénico microcítico Pauta

Fármaco

CPT111a

Dosis

Administración Días del ciclo

Topotecán

1,5

mg/m2

i.v.

1 al 5

IEa

Irinotecán Etopósido

70 mg/m2 80 mg/m2

i.v. i.v.

1, 8 y 15 1, 2 y 3

TxGa

Taxol Gemcitabina

175 mg/m2 1.250 mg/m2

i.v. i.v.

1 (en 3 h) 1y8

Etopósido

50 mg/m2

Oral

Diario

aCiclos

de 21 días.

Los objetivos de la terapia de segunda línea deben plantearse a los pacientes y/o sus familiares como de intención no curativa, pero pueden conseguir una paliación sintomática en muchos casos, una reducción de la masa tumoral, un aumento del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, una mejoría en la calidad de vida y, posiblemente, una mayor supervivencia. En el tratamiento, además del sintomático, puede utilizarse sistémicamente uno o varios fármacos en combinación, y debe considerarse siempre la mayor toxicidad de estos últimos en los pacientes previamente tratados. El topotecán como fármaco único (a dosis de 1,5 mg/m2 diario, durante 5 días, cada 21) ha sido administrado en un estudio en fase II a 93 pacientes con enfermedad en progresión tras una terapéutica de primera línea, con unas respuestas globales del 22%, más frecuentes en pacientes con «recidivas» (el 13% con resecciones completas y el 24% con resecciones parciales) que en los refractarios (el 2% con resecciones completas, y el 4% con resecciones parciales) y la mediana de supervivencia menor en los pacientes «refractarios» (4,7 frente a 6,9 meses). Las toxicidades de grado 3-4 de neutropenia y trombocitopenia se encontraron en el 65 y el 30% de los pacientes, respectivamente135. Este mismo fármaco se ha comparado con la combinación CAV en 211 pacientes que habían recidivado al menos 60 días tras la terapia de primera línea, y tanto el índice de respuestas (el 24 frente al 18%) como el tiempo medio hasta la progresión (el 13 frente al 12%) y la mediana de supervivencia (25 frente a 24,7 semanas) fueron similares, con una mejoría sintomática superior en el grupo que recibió topotecán, incluida la 43

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disnea, la anorexia y la fatiga con menor neutropenia (el 38 frente al 51%) y algo más de trombocitopenia y anemia (el 9,8 y el 17,7% frente al 1,4 y el 7,2%, respectivamente)136. Una reciente publicación sobre el empleo de topotecán ofrece resultados positivos en los pacientes con metástasis cerebrales, y se ha descrito una respuesta objetiva en 10 de 30 pacientes con recidiva sintomática, 3 de las cuales fueron completas, así como la constatación de una mejoría en 4 de 8 pacientes que no habían respondido previamente a la RT cerebral137,138. Otros quimioterápicos se han utilizados como fármacos únicos, con resultados, en general, inferiores a los citados, incluido el irinotecán 139 , los taxanos 140 , el etopósido oral141, la vinorelbina142 y la gemcitabina143. El empleo de QT en combinación puede lograr mayores porcentajes de respuestas como terapia de segunda línea. Sin embargo, conlleva una mayor toxicidad144. Una opción para los pacientes con buen estado general, en quienes la enfermedad recurre tras los primeros 6 meses de finalizar la terapia inicial, es la reintroducción de la QT inicial, con respuestas favorables en un 62% de los casos, respecto a lo cual se han señalado remisiones completas de hasta 2 años de duración145. Otras combinaciones utilizadas como el régimen CODE (cisplatino, vincristina, doxorrubicina y etopósido) a dosis intensivas semanales, logró respuestas objetivas del 88%, con una supervivencia media de 8 meses pero con una mielosupresión de grado III y IV en el 76% de los pacientes146. De otras combinaciones ensayadas, como las de taxol y otros quimioterápicos, citaremos como ejemplo la administración conjuntamente con gemcitabina, llevado a cabo por un grupo español147, que obtuvo unas respuestas del 40% en los pacientes refractarios y del 60% en los recidivantes, con buena tolerancia y sólo un 11% de granulocitopenia de grado III-IV.

Tabla 14. Esquema del manejo del dolor oncológico

Causas151,152: Afección directa del tumor Por infiltración Por metástasis Por efecto del tratamiento tumoral Cirugía Radioterapia Quimioterapia Mixto: varios mecanismos Tipos151: 1. Nociceptivo. Por estimulación de receptores periféricos cutáneos o de los tejidos profundos Somático: metástasis óseas y partes blandas. Continuo, profundo, bien localizado. Responde a AINE y opioides orales Visceral: metástasis intraabdominales. Episódico, vago, mal localizado 2. Neuropático, por afección del sistema nervioso central o periférico. Difícil definición: disestésico, parestésico frente a anestésico o neurálgico. Responde peor a los opioides. Precisa fármacos adyuvantes (antidepresivos y anticonvulsivos) Valoración153: 1. P (palliative-provocative): ¿con qué relaciona su dolor? 2. Q (quality): ¿a qué se parece su dolor? 3. R (radiation): ¿es localizado o irradiado? ¿De qué forma? 4. S (severity) (4): ¿cómo es de intenso el dolor? Escalas de valoración: numérica (0 al 10), gráfica, verbales 5. T (temporal): ¿es continuo o intermitente? ¿De predominio diurno, nocturno? ¿Peor tumbado, sentado, andando o de pie? ¿Relación con las comidas? 6. Repercusión del dolor en la calidad de vida 7. Historial del tratamiento farmacológico seguido 44

Conclusión La reinducción del tratamiento inicial debe considerarse en los pacientes con un tumor recidivante y administrar topotecán como fármaco único en los refractarios. Tratamiento en los pacientes ancianos o con mal performance status (≥ 2) En una revisión de 400 pacientes148 consecutivos no seleccionados dirigidos a un hospital, más del 75% tenían una edad ≥ 65 años, y un PS ECOG de 2 a 4 o una enfermedad 45

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3. El mantenimiento de la quimioterapia después de los 46 ciclos, o la utilización de dosis intensivas, no mejora la supervivencia (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación D). 4. La terapia combinada (QT + RTT) en pacientes con EL es el tratamiento de elección, y se sugiere que sea concomitante y temprana, con lo que mejora el porcentaje de respuestas, el control local de la enfermedad y la supervivencia (nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A). 5. La RTCP debe reservarse para los pacientes, tanto con EL como EE, que alcancen una respuesta completa y pueden disminuirse las secuelas a largo plazo si se administra secuencialmente, tras terminar la QT (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación B). 6. La cirugía está exclusivamente indicada en los casos de EL y estadio I, incluidos los NPS, siempre seguida de QT, RTT y RTCP (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación B). 7. En la enfermedad recurrente y PS aceptable (< 2), se debe tratar con terapia de segunda línea, ya sea repitiendo el tratamiento inicial, si la recidiva es después de 3 meses de finalizada la terapia de primera línea, o con topotecán como único fármaco, que comparada con una combinación CAV, sin haber una diferencia significativa en la tasa de supervivencia o de respuesta, sí fue superior en la paliación de síntomas (nivel de evidencia 3 y grado de recomendación B). 8. Idealmente, el estudio y el tratamiento de estos pacientes debería ser multidisciplinario y, siempre que fuese posible, incluirlos en un protocolo de investigación clínica.

Tabla 15. Principios generales para el uso de analgésicos153

Cuando el enfermo dice que le duele, es que le duele Jamás se debe usar un placebo El inicio de la terapia analgésica lo determinará el tipo y la intensidad del dolor, nunca la supervivencia prevista Siempre que sea posible, hay que usar la vía oral Las dosis se regularán individualmente El dolor crónico precisa una terapia preventiva continua, pautada «a reloj», no a demanda (excepto los analgésicos de rescate) Es preciso sopesar el alivio obtenido y los efectos colaterales Generalmente, es necesario administrar fármacos adyuvantes No se deben usar rutinaria y precozmente los fármacos psicotropos No se deben utilizar habitualmente los medicamentos compuestos No todos los dolores se alivian con los analgésicos El insomnio debe tratarse enérgicamente

extendida. En estos pacientes el tratamiento estándar podría considerarse demasiado agresivo, pero se ha demostrado la superioridad de QT combinada frente a la monoterapia149, por lo que a no ser que esté médicamente contraindicada, sigue siendo el tratamiento de elección, aun en los pacientes ancianos o con un mal PS (grado 3-4). Obviamente, en ciertos casos límite deben considerarse las pautas menos agresivas150.

Medidas de soporte y paliativas

Resumen y recomendaciones 1. La QT, cisplatino o carboplatino-etopósido, 4-6 ciclos, con o sin RT torácica concomitante, según sea la enfermedad limitada o extendida, puede considerarse el tratamiento estándar en la actualidad (nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A). 2. En la EE, si se comprueba en estudios actuales prospectivos, la combinación irinotecán-cisplatino fue superior que la de etopósido-cisplatino respecto a la supervivencia (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación B). 46

F. CARRILLO ARIAS Servicio de Neumología. Hospital General de Guadalajara. Guadalajara. España. Introducción El tratamiento de soporte, bien como única alternativa terapéutica o como complemento de otra terapia recibida, va a beneficiar a un gran número de pacientes con carcinoma 47

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broncogénico, ya que su finalidad es conseguir la mejor calidad de vida posible, no sólo tratando los síntomas que la deterioren, sino evitando su aparición en lo posible. Los cuidados paliativos en el paciente oncológico en estadio avanzado constituyen una disciplina que abarca multitud de situaciones y que exige un enfoque activo e individualizado capaz de satisfacer las necesidades de los pacientes y sus familiares.

Tabla 16. Escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud Escalón 1

Escalón 2

Opioides potentes (morfina/fentanilo) ± no opioides ± adyuvantes

Más de la mitad de los pacientes con carcinoma broncogénico sufren un dolor derivado del tumor durante la enfermedad, de intensidad moderada o aguda en la fase avanzada. Esta cifra contrasta con el adecuado control analgésico, del que se beneficia menos del 50% de los pacientes con dolor crónico, y fallecen sin alivio del dolor el 25%.

Primer escalón Los medicamentos que forman este grupo son el ácido acetilsalicílico (AAS), los salicilatos, el paracetamol, el metamizol y el resto de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se utilizan para tratar el dolor leve-moderado155. Tienen efecto techo. No presentan tolerancia ni dependencia física. Su efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio se debe, a excepción del paracetamol, al bloqueo de la ciclooxigenasa 1 y 2 (catalizadora de la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas [PG] y leucotrienos) con una disminución de la síntesis de la PGE-2, lo que eleva el umbral del dolor. Por su implicación en la resorción ósea, las PG se asocian frecuentemente con las metástasis óseas dolorosas, por lo que los AINE son especialmente útiles en esta situación. Pueden combinarse con 48

Escalón 4

Técnicas invasivas, bloqueo neurolítico del SNA, bloqueo nervioso periférico, bloqueo neuroaxial, neurocirugía ablativa

Manejo del dolor oncológico

Inicio del tratamiento con analgésicos El inmediato alivio del dolor oncológico implica frecuentemente la administración simultánea de combinaciones de fármacos153,154. Hay un creciente consenso en lo referente a los tipos de fármacos utilizados, sus vías de administración y sus mejores pautas. El primer paso es elegir el analgésico (no opioide, opioide, o ambos combinados). El segundo paso es la elección de los fármacos adyuvantes. La utilización de la escalera analgésica de la OMS modificada (tabla 16) es una buena estrategia terapéutica basada en la potencia analgésica y el tipo de dolor.

Escalón 3

Opioides débiles (codeína/tramadol) ± no opioides ± adyuvantes No opioides (analgésicos menores/AINE) ± adyuvantes AINE: antiinflamatorios no esteroideos; SNA: sistema nervioso autónomo.

opioides. Las presentaciones que contienen codeína y paracetamol o AAS son las que más se prescriben en pacientes oncológicos. Si el enfermo no reacciona a la dosis máxima de un AINE, debe probarse con otro antes de suspender la terapia con dichos fármacos. Los fármacos adyuvantes se añadirán cuando coexista un dolor neuropático o una contractura muscular; a este respecto son útiles los siguientes: dexametasona, amitriptilina, gabapentina, tepazepan o diazepam. Los principales efectos adversos están relacionados con su acción sobre las PG y comprenden los siguientes: gastrointestinales (desde la dispepsia hasta la hemorragia), nefrotoxicidad (alteraciones electrolíticas, necrosis papilar aguda y nefritis intersticial), hepatotoxicidad, alteraciones de la coagulación y reacciones de hipersensibilidad156. Los fármacos más usados y sus dosis son ampliamente conocidos152. 49

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Tabla 17. Analgésicos opioides de uso común en dolor por cáncer

Tabla 18. Equivalencia analgésica de los opioides

Fármaco

Dosis v.o.

Proporción v.o.: s.c./i.v.

Dosis s.c./i.v.

Morfina

10 mg

2:1

5 mg

Codeína

100 mg

2:1

50 mg

Tramadol

100 mg

1:1

100 mg

Oxicodona

5 mg

–

Hidromorfona

2 mg

2:1

1 mg

Metadona

1 mg

–

Muy irritante

Dosis de equianalgesia aproximada Oral Parenteral

Codeína

30-60 mg/6 h

Dihidrocodeína

60-120 mg/12 h

Tramadol

50-100 mg/6 h

Retardada

50-100 mg/12 h

Prolongada

150-400 mg/24 h

Parche fentanilo

Morfina de liberación inmediata

10-30 mg/4 h

Morfina de liberación continua

(5, 10, 15, 30, 60, 100 y 200 mg)

Metadona

5-20 mg/12 h

Destropropoxifeno

150 mg/12 h

5-10 mg/12 h

Fentanilo transdérmico (25, 50 y 100) Parche de 25 µg/ha aEquivalente a 8-22 mg/24 h de sulfato de morfina por vía intravenosa o intramuscular o 45-134 mg/24 h de sulfato de morfina por vía oral.

Segundo escalón Indicado en el dolor moderado-intenso, cuando el primer escalón es ineficaz. Lo constituyen los llamados analgésicos opioides débiles. Este grupo lo forman la codeína, la dihidrocodeína y el tramadol. Pueden asociarse con AINE u otros fármacos adyuvantes si hay indicación para ello. Las dosis se muestran en la tabla 17. Tercer escalón Lo forman los opioides potentes. Dependiendo de sus efectos específicos sobre los receptores opioides, se clasifican en: agonistas puros (codeína, morfina, metadona y fentanilo), agonistas parciales (buprenorfina), antagonistas (naloxona) y agonistas-antagonistas (pentazocina). El más utilizado es la morfina y el fentanilo transdérmico. Una posible alternativa sería la metadona. La mezcla de un agonista con alguno de los otros grupos puede anular su efecto analgésico (síndrome de supresión), por lo que no deben aplicarse simultáneamente dos analgésicos opioides distin50

Según gráfico suministrado por el fabricante

10 mg/4 h tos157. No tienen efecto límite para su eficacia analgésica y no antagonizan los efectos de otros opioides de su misma clase cuando se administran simultáneamente. Los agonistas completos más utilizados se muestran en la tabla 17158,159. Lo óptimo es administrar el fármaco de acción prolongada con un horario fijo, reservando el medicamento de acción breve (rescate) para tratar las exacerbaciones entre dosis. Con el uso a largo plazo de opioides se espera tolerancia (necesidad de mayor dosis para lograr el mismo efecto terapéutico), dependencia física (síndrome de abstinencia) y dependencia psicológica (adicción)160. Para evitar el síndrome de abstinencia puede administrarse un esquema que proporcione la mitad de la dosis durante los primeros 2 días y, después, la dosis se reduce en un 25% cada 2 días, hasta que el paciente no requiera el analgésico o se alcance una dosis idónea161. Se prefiere la vía oral, y está muy extendida la transdérmica (fentanilo parche) y la transmucosa oral (fentanilo citrato en «piruletas»), indicada como rescate en el dolor incidental; sin embargo, cerca del 70% de los pacientes, en algún momento antes de morir se benefician de la administración por vías alternativas (subcutánea, rectal, intravenosa y espinal). En la tabla 18 se indica la equivalencia analgésica de los opioides más usados, que hay que tener en cuenta ante cualquier cambio en su vía de administración. Los efectos adversos de los opioides pueden limitar su utilidad; los más frecuentes son las náuseas y los vómitos, el estreñimiento, la depresión respiratoria y la sedación. Otros efectos secundarios son las reacciones alérgicas, el prurito, la retención urinaria, el fa51

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llo cognitivo, las alucinaciones orgánicas, las mioclonías, las convulsiones de gran mal, la hiperalgesia y el edema pulmonar. Fármacos adyuvantes Son útiles en el dolor neuropático y para potenciar el efecto analgésico de los opioides162. La mayoría de los pacientes sintomáticos están en tratamiento con 1 o 2 fármacos adyuvantes y, habitualmente, se administran en combinación con uno o más de los fármacos de la escala analgésica. Si tras un rápido ajuste de la dosis del opioide no se consigue un equilibrio favorable entre la analgesia inducida y los efectos adversos, se procederá a asociar fármacos adyuvantes. Los usados más frecuentemente, con sus indicaciones, modo de acción y dosis, se representan en la tabla 19.

Tabla 19. Fármacos adyuvantes útiles en el cáncer Nombre

Indicación, acción y dosis

Antidepresivos tricíclicos

En dolores neuropáticos disestésicos. Inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina en las sinapsis cerebrales

Amitriptilina

10 mg al acostarse, aumentar cada 3 días hasta una dosis máxima de 75 mg/día. Puede asociarse con perfenazina (psicoléptico)

Anticonvulsivos

En dolor neuropático punzante, lacerante, quemante o hiperestésico por invasión neurológica, fibrosis posradiación, cicatrización quirúrgica. Pueden asociarse con antidepresivos tricíclicos

Carbamazepina

100 mg/día, aumentar cada varios días hasta dosis de 400-600 mg/día. Control hemograma (mielodepresión) y función hepática

Gabapentina162

Con pocos efectos adversos y mínima interacción farmacológica. Rápido ajuste de dosis: 300 mg el primer día, y aumentar la dosis diariamente hasta una dosis eficaz de 900-3.600 mg/día (divididos en 3 tomas)

Radioterapia La radioterapia externa puede controlar el dolor óseo en el 70% de los pacientes en un período de 2-4 semanas. Es útil en las metástasis únicas o en pacientes con un pequeño número de zonas dolorosas. Una dosis única puede ser tan eficaz como el fraccionamiento en múltiples dosis más pequeñas, con lo que reduce el coste y las molestias asociadas con el transporte. Intervenciones anestésicas y neuroquirúrgicas Son procedimientos invasivos que complementan el tratamiento farmacológico. Se usan en el 10-30% de los pacientes con enfermedad avanzada en los que fracasó el tratamiento oral. El objetivo es disminuir las dosis de fármacos sistémicos para reducir los efectos adversos o proporcionar un mejor alivio con las dosis actuales del dolor localizado, con el fin de mejorar la calidad de vida. Los procedimientos invasivos más frecuentemente usados en el tratamiento del dolor oncológico se contemplan en la tabla 20170,171. Disnea Se define, de forma algo imprecisa, como una dificultad o impedimento asociada al acto de respirar o bien como la conciencia de respiración difícil o desproporcionada a la actividad desarrollada. Como todo síntoma, depende de la percepción subjetiva del paciente, por lo que a menudo es 52

Corticoides

Útiles en los síndromes compresivos de vena cava superior y medular, metástasis óseas y cefalea por metástasis en el sistema nervioso central. Efecto euforizante e inhibición del metabolismo de las PG. Producen inmunodepresión (candidiasis), miopatía y psicopatía Prednisona 30-60 mg/día oral Dexametasona 8-16 mg/día oral (ampollas de 4 mg)

Antagonistas de los En dolor neuropático refractario a los opioides. receptores NMDA Antagonizan los receptores NMDA de los mecanismos de la transmisión nociceptiva espinal Ketamina 0,1-0,3 mg/kg/h subcutánea Amantadita 200 mg en 500 ml de suero glucosado 5% a pasar en 3 h Dextrometorfán 40-60 mg/24 h y aumentar según necesidades 53

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Tabla 19. Fármacos adyuvantes útiles en el cáncer (continuación)

Tabla 21. Manejo de la hipercalcemia tumoral

Nombre

Indicación, acción y dosis

Causas

Bifosfonatos163-165

En dolor por metástasis óseas y en hipercalcemia secundaria a osteólisis. Inhiben la resorción ósea inducida por los osteoclastos Pamidronato166,167 90 mg i.v. en 90 min cada 30 días Zoledronato 4 mg i.v. en 15 min cada 30 días

– Por osteólisis asociada a metástasis óseas (90%)

Estroncio

89168,169

En dolor óseo metastásico de localización múltiple. Radiofármaco emisor beta puro con gran afinidad por el hueso. Retrasa la aparición de nuevos focos metastásicos. Inconvenientes: su elevado coste y toxicidad hematológica grave. Tarda 15-20 días en iniciar su acción analgésica. Los efectos duran 3-6 meses. Dosis: 150 Mbq i.v.

PG: prostaglandinas; NMDA: N-metil-D-aspartato. Tabla 20. Procedimientos invasivos usados en el dolor por cáncer Procedimiento

Padecimiento tratado

Bloqueo de los nervios del sistema nervioso autónomo Ganglio estrellado Plexo celíaco Simpático lumbar Plexo hipogástrico

Dolor neuropático o visceral

Ganglio impar Bloqueo de nervios periféricos Maxilar, mandibular Intercostal Nervios sacros Bloqueo neuroaxial Neurolítico subaracnoideo Goteo continuo por vía epidural o intratecal

Dolor de cabeza o de brazo Dolor abdominal visceral Dolor en las extremidades inferiores Dolor perineal, pélvico y de las extremidades inferiores Dolor en la zona rectal Metástasis costales, postoracotomía Dolor perineal, rectal y en el muslo

Dolor segmentario rebelde Dolor refractario al tratamiento convencional

Neurocirugía ablativa Cordotomía o mielotomía

Dolor somático localizado refractario 54

– Paraneoplásica (10%), sin afección ósea directa demostrable, mediada por sustancias PTH-like, vitamina D-like, PGE2 y citocinas con actividad osteoclástica Síntomas y signos. En las primeras fases aparece poliuria y polidipsia. Posteriormente, puede presentar anorexia, náuseas, estreñimiento, debilidad muscular y fatiga. Si progresa, aparece deshidratación grave, azotemia, letargia, obnubilación, coma y colapso cardiovascular Alteraciones analíticas. Hipercalcemia (ajustada a la albúmina), hipokelemia, incremento de urea y creatinina y alcalosis hipoclorémica Tratamiento. Se basará en reducir la hipercalcemia y tratar la causa subyacente Si la hipercalcemia es leve-moderada (< 12-13 mg/dl) y el paciente está asintomático: hidratación, calcitonina y tratamiento del tumor Si la hipercalcemia es grave con riesgo vital, se necesita un tratamiento intensivo y urgente172. Un esquema de tratamiento podría ser: – Rehidratación con suero salino 0,9%, pudiendo necesitarse 4-6 l en las primeras 24 h. Se aconseja un control de la PVC. Por sí misma, sólo produce una leve disminución de la calcemia, pero mejora la función renal y la excreción de calcio – Diuresis salina. Una perfusión de suero salino 0,9% a 250-500 ml/h junto con la administración de 20-80 mg de furosemida cada 2-4 h produce una importante eliminación renal de calcio. Deberemos realizar control de la PVC y determinaciones analíticas para corregir las pérdidas de Na+, K+ y Mg++. Un régimen menos intenso es la perfusión de 125-250 ml/h de suero salino al 0,9% más furosemida 40-80 mg/12-24 h, hasta que hagan efecto otras medidas antirresorción ósea – Calcitonina173: 4-8 U/kg i.v., s.c. o i.m. cada 6-12 h las primeras 48-72 h (repasar las normas de administración) – Bifosfonatos. Inhiben la resorción normal y anormal de hueso y pueden inhibir directamente la actividad reabsortiva osteoclástica165,166. Son el tratamiento de elección. Debe monitorizarse la función renal: a) Pamidronato disódico166,167: 60 o 90 mg i.v. en 90 min, según se trate de calcemias moderadas (12-13,5 mg/dl) o graves (> 13,5 mg/dl), cada 30 días b) Zoledronato: 4 mg i.v. en 15 min cada 30 días – Nitrato de galio: 200 mg/m2 en perfusión continua durante 5 días. Normaliza la calcemia en el 75% de los pacientes. En la hipercalcemia leve sintomática hay que administrar la mitad de la dosis. Puede producir nefrotoxicidad

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Tabla 21. Manejo de la hipercalcemia tumoral (continuación) – Plicamicina. Debe reservarse para casos de hipercalcemias tumorales refractarias a otras medidas167. A dosis de 15-25 µg/kg/día en perfusión i.v. durante 4-6 h. Suele revertir la hipercalcemia en 48 h. Si persistiera, se puede repetir la dosis durante 3-4 días. Puede producir trastornos de la coagulación – Corticoides: 250-500 mg de hidrocortisona o equivalente i.v. cada 8 h, seguida por una dosis de mantenimiento de 10-30 mg de prednisona/día. Pueden pasar varios días hasta que se presente un efecto valorable173 – Suplementos orales de fosfatos: se considera un tratamiento adyuvante de la hipercalcemia tumoral. Dosis de 1,5-3 g/día. Puede producir diarrea. Deberá vigilarse la función renal y el producto fósforo-calcio – Inhibidores de las prostaglandinas. Los AINE han mostrado utilidad en casos de carcinomas de células renales y carcinomas epidermoides de pulmón. Indometacina a dosis de 50 mg cada 12 h o ácido acetilsalicílico 1 g cada 12 h

Tabla 23. Escala de disnea Grado

Ausencia de disnea excepto al realizar ejercicio intenso

Disnea al andar deprisa o al subir una cuesta poco pronunciada

Incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad, caminando en llano, debida a la dificultad respiratoria, o tener que parar a descansar al andar en llano al propio paso

Tener que parar a descansar al andar unos 100 m o a los pocos minutos de andar en llano

La disnea impide al paciente salir de casa o aparece con actividades como vestirse o desvestirse

Modificada del Medical Research Council británico.

PVC: presión venosa central. Tabla 22. Manejo de la anorexia y caquexia en pacientes con carcinoma

broncogénico

Tabla 24. Causas de disnea en el carcinoma broncogénico

Anorexia

Caquexia

Es el segundo síntoma en frecuencia y depende más del tipo de tumor y la localización que del grado de extensión

No está relacionada con la cantidad de alimento ingerido, ni con la localización, el tipo histológico o la extensión del tumor

Causas: vómito, inapetencia, alteración de los sabores, problemas mecánicos locales, estreñimiento, ansiedad, depresión, dolor, fatiga o alteraciones hidroelectrolíticas

Causas: anorexia, vómito, diarrea, síndromes de malabsorción, producción de citocinas, alteración del metabolismo y tratamientos aplicados

Tratamiento174,175 Medidas generales: dieta libre y apetitosa. Tomas reducidas y más frecuentes

Tratamiento176 Cuidado con las maniobras diarias (baño, sondas, cambios posturales, etc.) pues pueden provocar dolor y malestar Extremar las medidas antiescaras Aliviar los problemas mecánicos derivados de la pérdida de masa muscular Demostrar al paciente la mejor disponibilidad para que recupere o no pierda la autoestima La alimentación parenteral y enteral no representa una alternativa, pues no aumenta la supervivencia ni protege de la toxicidad derivada de la quimioterapia177

Tratamiento farmacológico: a) controlar náuseas y vómitos; b) corticoides (dexametasona 4-10 mg al día, oral o subcutánea); c) progestágenos (acetato de megestrol 160-480 mg/día), y d) ansiolítico/ antidepresivos (amitriptilina) cuando hay un componente ansioso o depresivo

Pulmonares

Obstrucción por tumor endobronquial, compresión por tumor extrabronquial, infiltración difusa pulmonar

Extrapulmonares Derrame pleural, derrame/engrosamiento pericárdico, intratorácicas síndrome de vena cava superior; parálisis frénica Generales

Dolor, anemia, ansiedad, caquexia

Comorbilidad

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca, infección intercurrente, ascitis

difícil de cuantificar objetivamente (tabla 23). Desde un punto de vista fisiológico, en la generación de la disnea se implican otros factores, como la ansiedad e incluso la alteración de los gases sanguíneos. Las posibles causas de disnea en el paciente con carcinoma broncogénico se listan en la tabla 24. La evaluación de la disnea debe ser secuencial, buscando primero las causas tratables intratorácicas, después las causas tratables generales, y por último valorando la necesidad de tratamiento paliativo 178. 57

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10. La plicamicina es útil en la hipercalcemia tumoral refractaria a otras medidas (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación A). 11. Los corticoides y progestágenos son fármacos eficaces en el tratamiento de la anorexia y la caquexia (nivel de evidencia 1-2 y grado de recomendación A). 12. En la disnea debida a la obstrucción endobronquial por el tumor o a la compresión extrínseca de la vía aérea, se intentará la desobstrucción mediante técnicas broncoscópicas (nivel de evidencia 4-5 y grado de recomendación C). 13. Como tratamiento paliativo de la disnea, la morfina y la oxigenoterapia administrada con mascarilla tipo Ventura son medidas de primera elección (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación A).

Recomendaciones 1. En el dolor por metástasis óseas, los AINE y opioides, por este orden, e incluso en combinación, son el tratamiento farmacológico de elección tras el tratamiento radioterápico paliativo (nivel de evidencia 2-1 y grado de recomendación A). 2. Los bifosfonatos, sobre todo los que se administran mensualmente (ácido zolendrónico y pamidronato), son también de elección para el control crónico del dolor por metástasis óseas (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación A). 3. En los pacientes subsidiarios de tratamiento con opioides, el fentanilo transdérmico es de elección para el control del dolor crónico moderado y agudo (nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A). 4. Para el control del dolor irruptivo, el fentanilo oral transmucosa es de primera elección en los pacientes con tolerancia a los opioides (nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A). 5. El dolor neuropático por afectación del sistema nervioso central o de los nervios periféricos (plexopatías) precisa, para su control, fármacos adyuvantes. En el dolor neuropático continuo son de elección los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), mientras que el dolor neuropático lancinante se beneficiará más de los anticonculsivos (gabapentina) (nivel de evidencia 4-5 y grado de recomendación C). 6. Las metástasis cerebrales producen cefalea de difícil control. Los corticoides (dexametasona) a altas dosis (16 mg/día) mejoran la sintomatología (nivel de evidencia 45 y grado de recomendación C). 7. La compresión medular es una urgencia médica. El tratamiento consiste en la administración de corticoides (metilprednisolona) i.v. y a dosis altas, radioterapia y/o cirugía descompresiva (nivel de evidencia 4-5 y grado de recomendación C). 8. La hidratación, la diuresis salina y la calcitonina son las medidas más eficaces en el tratamiento agudo de la hipercalcemia tumoral (nivel de evidencia 1-2 y grado de recomendación A). 9. Los bifosfonatos de administración mensual son el tratamiento de elección para el control crónico de la hipercalcemia tumoral (nivel de evidencia 1 y grado de recomendación A). 58

Terapéutica endoscópica J.P. DÍAZ JIMÉNEZ Servicio de Neumología. Unidad de Endoscopia Respiratoria y Láser. Hospital Universitario de Bellvitge. Barcelona. España. Introducción Los pacientes que se presentan con CBNM avanzado (esto es, sin opción quirúrgica), habitualmente padecen distintos tipos de síntomas en el curso de su enfermedad que pueden ser mejorados con tratamientos específicos. Aproximadamente un 30% de los pacientes se presentan con obstrucción neoplásica de la vía aérea con fenómenos atelectásicos e infecciosos postobstructivos en el momento del diagnóstico183 y hasta un 50% de los pacientes tratados presentará una recidiva tumoral local184. Además, se ha observado que aproximadamente un 30% de los pacientes presentará hemoptisis de distinto nivel de gravedad durante el curso de la enfermedad185. Finalmente, la mayoría de los pacientes con carcinoma broncogénico avanzado presentará síntomas, como disnea y tos, durante el curso de su enfermedad. Si estos síntomas se relacionan con la obstrucción tumoral de la vía aérea y los procesos atelectásicos e infecciosos postobstructivos, serán candidatos de paliación por vía endoscópica. 59

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La endoscopia terapéutica se ha desarrollado en los últimos años como una subespecialidad neumológica, y su utilidad más interesante es la paliación de síntomas del carcinoma broncogénico avanzado. Si bien su uso en ciertas indicaciones se ha asociado con un aumento de la supervivencia186, la indicación de los métodos endoscópicos está orientada a mejorar la calidad de vida del paciente. En la revisión sistemática de la bibliografía se encuentra que prácticamente ninguna de las indicaciones habituales de la endoscopia terapéutica está avalada por una evidencia de nivel 1 y hay pocas recomendaciones de nivel 2. Se ha considerado que la realización de estudios aleatorizados y ciegos no es ética en este grupo de pacientes y, por tanto, la evidencia para la mayor parte de las recomendaciones es de nivel 3, 4 y 5.

Tabla 25. Tratamiento de la disnea en pacientes con carcinoma

broncogénico La evaluación de la disnea debe ser secuencial; hay que buscar primero las causas tratables intratorácicas, después las causas tratables generales y, por último, valorar la necesidad de tratamiento paliativo178: 1. Opiáceos: reducen la disnea probablemente por su acción sedante central179 – Inhalados: nebulización de morfina (5-50 mg). Su mayor ventaja es la rapidez de acción – Por vía oral: sulfato de morfina en formato de liberación rápida o retardada – Por vía percutánea: parches de fentanilo, de liberación sostenida (72 h)

Indicaciones de la endoscopia diagnóstica y terapéutica

– Por vía intravenosa: cloruro de morfina para administración en bolos cada 4-6 h o en perfusión continua

Evaluación y tratamiento de la tos y la disnea La obstrucción tumoral de la tráquea o los bronquios principales causa disnea, cuya gravedad varía según la extensión de la oclusión y la presencia de patología asociada (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o derrame pleural). La fibrobroncoscopia es el medio más expeditivo para diferenciar compresión extrínseca de la vía aérea de oclusión tumoral, a la vez que caracteriza la localización y la extensión de la lesión oclusiva y su accesibilidad a métodos terapéuticos. Los tratamientos disponibles para tratar lesiones intraluminales son:

– Por vía subcutánea: cloruro de morfina para rescate de otras pautas o formas de administración

– Oclusiones tumorales intraluminales: desbridación mecánica, dilatación con balón, resección láser, electrocauterio, argón plasma, crioterapia, braquiterapia, PDT. – Compresiones extrínsecas: colocación de prótesis endobronquial. Evaluación y tratamiento de la hemoptisis Aproximadamente un 30% de los pacientes con carcinoma broncogénico avanzado tendrán hemoptisis durante el curso de su enfermedad, que es una causa de muerte en el 3% de los casos187-189. La primera aproximación a un paciente con hemoptisis depende de su magnitud, y la exploración quirúrgica es prioritaria en las hemoptisis masivas. La mortalidad de los pacientes con carcinoma broncogénico que se presentan con una hemoptisis de esta gravedad es alta y habitualmente no se les consideran candidatos quirúrgicos. En 60

2. Sedantes no opiáceos: fenotiacidas (clorpromacina, prometacina), butirofenonas (haloperidol) y benzodiazepinas de acción corta (midazolam, lorazepam) o de acción larga (diazepam y clonazepam). Las fenotiacidas y butirofenonas son ansiolíticos más potentes que las benzodiazepinas, y producen menos depresión respiratoria 3. Broncodilatadores. Muchos pacientes con cáncer de pulmón presentan además una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y el tratamiento broncodilatador ha demostrado en ellos mejoría de la disnea y del funcionalismo pulmonar180,181 4. Oxigenoterapia. Con eficacia demostrada en pacientes hipoxémicos; en los no hipoxémicos alivia la disnea cuando se administra con mascarilla tipo Venturi, probablemente en relación con la estimulación de receptores cutáneos oronasales182

las hemoptisis leves o moderadas, la fibrobroncoscopia tiene la finalidad de localizar el sitio de hemorragia y determinar su causa. Si hay un sitio sangrante evidente (p. ej., un tumor) en una localización accesible, se pueden utilizar métodos endoscópicos de control local, de los cuales la coagulación con láser es el más utilizado. El electrocauterio y la coagulación con argón-plasma también se han usado. 61

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Tabla 26. Terapéutica endoscópica. Esquema de indicaciones y método Situación

Método recomendado

Obstrucción Resección con láser endobronquial. Tumor intraluminal Obstrucción endobronquial. Estenosis maligna

Instrumento sugerido

Broncoscopio rígido

Resección con láser Broncoscopio rígido seguida de dilatación con balón y colocación de prótesis

Compresión tumoral Prótesis intraluminales Broncoscopio rígido extrínseca Hemoptisis

Localización con endoscopio y coagulación con láser

Broncoscopio flexible, broncoscopio rígido

Fístula traqueoesofágica

Localización con endoscopio y doble prótesis (esófago y vía aérea)

Broncoscopio rígido

Evaluación y tratamiento de fístulas aerodigestivas La formación de fístulas traqueoesofágicas o broncoesofágicas habitualmente se asocia con un mal pronóstico inminente. Los pacientes que desarrollan estas fístulas no son candidatos a cirugía correctora, y la terapia es puramente paliativa, para intentar evitar el paso de material esofagogástrico a la vía aérea y las infecciones repetidas por aspiración. Se ha intentado mejorar esta situación colocando prótesis esofágicas o traqueales, o ambas, y la tendencia actual es realizar una doble prótesis (esofágica y respiratoria), con lo que se ha conseguido la mayor mejoría sintomática190,191.

de resección mecánica en instituciones donde no hay otros métodos que permitan realizar la coagulación local en caso de ser necesario. La combinación de resección mecánica y coagulación con láser, electrocauterio o coagulación con argón-plasma es lo más utilizado para evitar accidentes hemorrágicos. Dilatación endobronquial con balón Tiene una utilidad limitada en el manejo de la patología maligna de la vía aérea, ya que puede usarse en las estenosis de corta longitud. Prepara la vía aérea para la colocación de prótesis. Resección con láser Este método es útil en la eliminación de tejido intraluminal tumoral. Su principal contraindicación es la compresión extrínseca de la vía aérea, o sea, la ausencia de tumor intraluminal. Tanto el broncoscopio rígido como el flexible pueden ser utilizados para administrar este tratamiento, aunque se prefiere el primero por razones de seguridad. La aplicación de energía láser sobre los tejidos produce su coagulación, vaporización y carbonización, según la potencia con la que incida el rayo. El tipo de láser consagrado por el uso, y al cual se refieren la casi totalidad de los estudios publicados, es el Nd-YAG (neodimio, itrio, aluminio, granate). Recientemente, el láser de diodos se añade con la misma eficacia a este tipo de terapia intraluminal. La aplicación de láser permite la repermeabilización inmediata de la luz traqueobronquial. Electrocauterio Es la aplicación de corriente alterna a través de un electrodo sobre tejidos tumorales, produciendo coagulación y vaporización. El poder coagulante es menor que el que presenta el láser y su penetración menos predecible. Hay estudios publicados que presentan resultados favorables realizando resección tumoral con electrocauterio. Puede aplicarse tanto con broncoscopio flexible como rígido. Sus efectos son rápidos, y se repermeabiliza la vía aérea de manera inmediata.

Métodos de tratamiento endoscópico disponibles Resección mecánica y desbridamiento La resección mecánica de tejido tumoral mediante el uso del broncoscopio rígido es una práctica frecuente en el tratamiento de obstrucciones tumorales. Dado que los tejidos cancerosos suelen ser sangrantes, no se recomienda el uso

Coagulación con argón-plasma Es una técnica de coagulación que no requiere contacto con los tejidos, y que utiliza al argón-plasma como medio conductivo de corriente de alta frecuencia. Puede ser aplicado mediante broncoscopio rígido y flexible y libera rápidamente las obstrucciones.

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Crioterapia Es la aplicación de frío extremo a los tejidos, en ciclos sucesivos de congelación-descongelación. Estos ciclos producen cristales de hielo intracelulares, lesiones en la microcirculación, fenómenos de trombosis intravascular y, eventualmente, muerte tisular. La desobstrucción no es inmediata, sino que requiere horas o días para llevarse a cabo. El tejido necrótico se elimina espontáneamente a través de la tos en un segundo tiempo o se requiere una broncoscopia de limpieza. La crioterapia es una terapéutica de bajo coste limitada a las obstrucciones no críticas de la vía aérea y al control de las lesiones sangrantes visibles. La crioterapia puede ser aplicada a través de un broncoscopio rígido o flexible.

Prótesis intraluminales La utilización de prótesis endobronquiales tiene la finalidad de mantener la vía aérea permeable después de resecciones tumorales o en los casos en que existe compresión extrínseca de la luz193. Otra indicación importante es la presencia de fístulas aerodigestivas, en la que se recomienda doble prótesis (digestiva y respiratoria) para tratar de mantener ingesta oral y proteger la vía aérea de aspiraciones repetidas simultáneamente. Hay múltiples prótesis en el mercado, que pueden diferenciarse en 3 tipos básicos, según el material del cual están fabricadas: poliméricas, metálicas y mixtas. Las más recomendadas son las de silicona, por su fácil manejo, recolocación y extracción, pero también pueden utilizarse las demás, según los casos, más amoldables a la vía aérea pero con más complicaciones.

Braquiterapia Se refiere a la aplicación de radioterapia endobronquial localizada para tratar lesiones tumorales con alta energía radiante y limitar la radiación de tejidos nobles sanos. La braquiterapia requiere la colocación de un catéter endobronquial, procedimiento que se realiza con broncoscopio flexible. A través del catéter se posiciona una fuente radiactiva (iridio 192) en sesiones ambulatorias, que se realizan cada 2-3 semanas. Las indicaciones de la braquiterapia en el cáncer de pulmón no operable son la radiación de un cáncer en un paciente no quirúrgico con intento curativo y la radiación de una obstrucción tumoral primaria o recurrente de la vía aérea. Este tratamiento puede combinarse también con la radioterapia externa. Terapia fotodinámica Consiste en la inyección intravenosa de un agente fotosensibilizante que es retenido en las células tumorales y que más tarde, por la acción de la luz, se convierte en citotóxico destruyendo selectivamente las células malignas. Tras la inyección del sensibilizante, en un segundo paso, este agente es irradiado con láser o con alguna fuente de luz que emita a una longitud de onda específica (630 nm), produciéndose su fotoactivación, lo cual genera una reacción fotoquímica con la obtención local de radicales libres que, en última instancia, llevan a la muerte celular tumoral. La aplicación de radiación láser se hace con el broncoscopio flexible. Los resultados respecto a la desobstrucción son similares a los de la resección láser, y la PDT es más lenta en su inicio de acción (no desobstruye inmediatamente) y presenta un efecto más prolongado192. 64

Inyección de sustancias que limitan el crecimiento tumoral local (terapia genética) Se refiere a la instilación mediante el broncoscopio flexible de sustancias genéticamente manipuladas que limitan el crecimiento tumoral local, que en la actualidad están en pleno desarrollo experimental, y no se recomiendan fuera de protocolos de investigación. Recomendaciones 1. Los pacientes con CBNM en estadio avanzado que presenten disnea y tos deben tener evaluación endoscópica y valoracion de posible terapéutica (nivel de evidencia 45 y grado de recomendación C). 2. Si se diagnostica una obstrucción tumoral endobronquial, está indicado realizar desobstrucción. El método de desobstrucción elegido depende del grado de obstrucción: si ésta es crítica, hay que elegir un método rápido (láser, electrocauterio, coagulación argón-plasma); si no es crítica, pueden indicarse otros métodos más lentos, como la braquiterapia, la crioterapia o la terapia fotodinámica (nivel de evidencia 4-5 y grado de recomendación C). Nota: el método de desobstrucción más utilizado es la resección láser. Este procedimiento es el recomendado por la gran mayoría de los expertos y es el que cuenta con mayor aval bibliográfico. El resto de los procedimientos es aceptado en las instituciones en las que el láser no está disponible. 65

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3. Si se diagnostica una compresión extrínseca de la vía aérea que compromete la ventilación y causa síntomas, se recomienda colocar una prótesis endobronquial para preservar la luz de la vía respiratoria. Otros tratamientos estarán indicados para tratar de disminuir la masa tumoral que comprime (p. ej., quimioterapia), pero lo prioritario es preservar la luz. La prótesis, sobre todo la de silicona, puede ser extraída una vez que el tumor extrínseco deje de comprimir (nivel de evidencia 4-5 y grado de recomendación C). Nota: habitualmente las lesiones oclusivas son mixtas, y suele ocurrir que después de la resección intraluminal del tumor persista la estenosis por compresión extrínseca. Esta situación es también una indicación de la prótesis endobronquial para preservar la luz de la vía aérea. 4. Los pacientes con CBNM que presentan hemoptisis deben tener una evaluación endoscópica dirigida a identificar el sitio de sangrado. Si se identifica una lesión tumoral sangrante, se puede intentar un método de coagulación, como la aplicación de láser, electrocauterio o coagulación por plasma-argón (nivel de evidencia 4-5 y grado de recomendación C9). Nota: las hemoptisis masivas en los pacientes con un carcinoma broncogénico avanzado tienen en general mal pronóstico, y los métodos mencionados tienen un escaso efecto o sólo obtienen una mejoría temporal. Si después de la aplicación de estos métodos coagulantes persiste la hemoptisis originada por un tumor sangrante no operable, se deben considerar otros tratamientos, como la radioterapia externa. 5. En los pacientes que presentan fístula traqueoesofágica o bronquioesofágica maligna se debe colocar una doble prótesis para lograr una mejoría sintomática (nivel de evidencia 4-5 y grado de recomendación C). 6. Los procedimientos de endoscopia terapéutica son más seguros de aplicar con el broncoscopio rígido (nivel de evidencia 4-5 y grado de recomendación C). Nota: está actualmente aceptado que el profesional que realiza maniobras terapéuticas por vía endoscópica debe ser hábil en el manejo del broncoscopio rígido. Es posible que la mayoría de los procedimientos puedan realizarse con broncoscopio flexible sin mayores inconvenientes pero, en caso de complicaciones, se requiere el uso del broncoscopio rígido, al igual que en los procedimientos específicos, como la colocación de prótesis de silicona, por lo cual no se recomienda realizar maniobras de este tipo si no se dispone de personal especialmente entrenado en el manejo del broncoscopio rígido. 66

Addendum Recientemente se han comunicado los resultados de estudios aleatorizados que comparan la quimioterapia adyuvante a la cirugía con casos que reciben sólo cirugía en CBNM en estadio I y II, y se ha indicado una mejora de la superviviencia a los 4 y 5 años de los casos tratados del 12 y el 15%, respectivamente194,195. Aunque de momento estos trabajos son escasos y están pendientes de publicación, creemos que debemos mencionarlos. Estimamos que es previsible una confirmación de estos resultados, a partir de su publicación, y la de otros estudios parecidos aún en marcha, y que se modifique en breve la recomendación de la terapéutica quirúrgica en los estadios I y II, así como en los casos en estadio III en que la cirugía constituye la terapéutica de elección, y que debamos en un futuro próximo recomendar la quimioterapia adyuvante (nivel de evidencia 2 y grado de recomendación A).

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