4. Desarrollo actual del tratamiento con anticuerpos monoclonales en asma

TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.

Capítulo 4

Desarrollo actual del tratamiento con anticuerpos monoclonales en el asma Isabel Urrutia Landa, MD, PhD Unidad de Asma Hospital de Galdakao. Bizkaia Silvia Pascual Erquicia, MD Unidad de Asma Hospital de Galdakao. Bizkaia Sandra Dorado Arenas, MD Unidad de Asma Hospital de Galdakao. Bizkaia

TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES EN PATOLOGÍA INFLAMATORIA CRÓNICA DE LA VÍA AÉREA. EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ.

Desarrollo actual del tratamiento con anticuerpos monoclonales en el asma Isabel Urrutia Landa, MD, PhD Unidad de Asma. Hospital de Galdakao. Bizkaia Silvia Pascual Erquicia, MD Unidad de Asma. Hospital de Galdakao. Bizkaia Sandra Dorado Arenas, MD Unidad de Asma. Hospital de Galdakao. Bizkaia

Resumen Desde hace unos años, se intenta establecer una serie de fenotipos y endotipos en el asma, encaminados a la precisión del diagnóstico y del tratamiento con nuevas terapias.

Los anticuerpos monoclonales tratan de actuar sobre vías patogénicas específicas. El primero de ellos, el Omalizumab, un anti-IgE, ha demostrado su eficacia y seguridad en el asma grave no controlada, y está recomendado en los escalones 5 de las guías GEMA y GINA. Los anticuerpos monoclonales anti-IL-5, Mepolizumab, Reslizumab y Benralizumab, han demostrado su eficacia en ensayos clínicos de pacientes con asma grave y perfil eosinofílico.

Por otro lado, destacan anticuerpos monoclonales que bloquean la IL-4 y la IL-13, como la Pitrakinra y el Dupilumab.

Otros anticuerpos monoclonales anti-IL-13, como el Lebrikizumab, han demostrado su eficacia en pacientes con periostina elevada, y el Tralokinumab, también en pacientes con periostina elevada y dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4).

En los pacientes con perfil neutrofílico, se encuentran los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el factor de necrosis tumoral α (TNFα). Los estudios con fármacos como el Infliximab y el Golimumab obtienen escasos resultados.

Nuevas dianas terapéuticas como los anticuerpos monoclonales anti-IL-9 (MEDI-528), antiIL-17: Brodalumab, anti-CD-4: Keliximab y anti-linfocitos T: Daclizumab, no están obteniendo los resultados esperados.

Todas estas terapias serán importantes si somos capaces de establecer los perfiles en los pacientes con asma grave no controlada.

Palabras clave: asma grave, anticuerpos monoclonales.

Introducción Desde la denominación de asma bronquial con la que se diagnosticaba esta enfermedad no hace muchos años, el concepto del asma ha recorrido muchos caminos. Actualmente contamos con buenas guías clínicas: la Guía Española de Asma (GEMA)1 y la Global Initiative for Asthma (GINA)2,que ayudan a los médicos a hablar en un mismo lenguaje. Ambas guías ofrecen pautas para clasificar con corrección los escalones de gravedad del asma y adecuar el tratamiento a dichos escalones. Asimismo, contamos con unas directrices para determinar el control del asma, e incluso predecir el riesgo futuro de la enfermedad. A pesar de todo ello, en la mayoría de los estudios de prevalencia de control de asma más del 50% de los pacientes continúan sin un control adecuado de la enfermedad3.

Desde hace unos años, importantes investigadores en el mundo del asma han establecido una serie de fenotipos4,5,6 y endotipos7,8, y todo este esfuerzo va encaminado a agrupar la heterogeneidad del asma con varios objetivos. Entre ellos, además de la precisión en el diagnóstico acertado del fenotipo o endotipo, se cuenta la búsqueda de marcadores biológicos o funcionales para adecuar el tratamiento a las nuevas terapias.

La guía GEMA1 considera que establecer el fenotipo del asma en los pacientes con asma grave no controlada (AGNC) constituye parte de la acción diagnóstica en la búsqueda de un tratamiento diferencial. Establece así 4 fenotipos basados en datos clínicos, datos funcionales, biomarcadores y patogenia: asma alérgica, asma eosinofílica, asma neutrofílica y asma y obesidad. Así, en la Normativa sobre asma grave no controlada9 se indica el tratamiento etiquetado como futuro según 2 fenotipos: asma eosinofílica y asma no eosinofílica.

Y todo este ímpetu en la necesidad de determinar esos endotipos y fenotipos viene de la obligación de “acertar” con los fármacos adecuados que los asmólogos debemos imponernos.

Y la palabra “acertar” viene a cuento por las numerosas publicaciones sobre la metáfora de las dianas terapéuticas.

A lo largo del capítulo, hablaremos del estado actual de los anticuerpos monoclonales en el asma: “el futuro está aquí”, y la Figura 1 sirve de inicio de camino en esta aventura.

Figura 1. Dianas para el tratamiento con anticuerpos monoclonales

Anticuerpos monoclonales anti-IgE Omalizumab Es un anticuerpo monoclonal IgG1 murino humanizado que actúa uniéndose a la región FCε3 de la inmunoglobulina E (IgE) libre, formando inmunocomplejos IgE-Omalizumab; por tanto, disminuye los niveles de IgE libre disponibles para fijarse a los receptores de alta afinidad FCεR1 presentes, fundamentalmente, en los mastocitos. De forma colateral, disminuye el número de receptores de IgE en las células (mastocitos, basófilos y células dendríticas).

El Omalizumab es el único anticuerpo monoclonal anti-inmunoglobulina E (anti-IgE) autorizado para pacientes con asma alérgica grave mal controlada, disponible en España desde el año 200610. El estudio que demostró su eficacia y permitió su autorización fue el estudio INNOVATE11.

Desde entonces, numerosos estudios han valorado los resultados del uso de este fármaco.

Es de destacar la Revisión Cochrane 201412 para evaluar los efectos del Omalizumab versus placebo o terapia convencional para el asma en adultos y niños. Se incluyeron 25 estudios, de los cuales la discusión se limitó a 21, mientras los 4 restantes se descartaron por no utilizar la vía subcutánea. En total, fueron 5.975 pacientes con asma alérgica, a excepción de un estudio. La clasificación de gravedad se estimó desde moderada hasta grave, y la duración de los estudios fue de 8 a 60 semanas. Como resultado principal, se observó una

reducción significativa de las agudizaciones en pacientes que recibían además corticoides inhalados, con una reducción del 26% de pacientes que sufrían agudizaciones en el grupo placebo respecto al 16% en el grupo Omalizumab. Hay que puntualizar que el efecto fue menos significativo en pacientes con asma grave en dos estudios de pacientes que recibían corticoides inhalados y en un estudio con pacientes que recibían corticoides orales. Además, se observó una reducción del riesgo de hospitalización del 3% con placebo al 0,5% con Omalizumab en pacientes con asma de moderada a grave. No hubo diferencias significativas en el número de pacientes capaces de suspender totalmente o reducir la dosis diaria de corticoides orales entre los grupos placebo y Omalizumab. Además, la reducción de dosis de corticoides inhalados fue clínicamente modesta, pero significativa, en tres estudios con 1.188 pacientes.

Entre los estudios encaminados a identificar marcadores para valorar los efectos del tratamiento, el estudio EXTRA13 –estudio de 850 pacientes con asma grave alérgica no controlada– objetiva que, en cuanto a disminución de agudizaciones durante las 48 semanas de tratamiento, los efectos del Omalizumab son mayores en aquellos pacientes que presentan niveles elevados de óxido nítrico exhalado, de periostina y de eosinófilos en sangre.

En niños, Castro-Rodríguez y colaboradores14 realizaron una revisión sistemática de ensayos clínicos en niños de 1 a 18 años, y los datos provenientes de 910 niños de entre 5 y 12 años mostraron que el Omalizumab disminuyó las agudizaciones en los periodos de corticoides estables, así como en los periodos de ajuste de corticoides15.

En la práctica clínica habitual ha habido numerosos estudios de pacientes con mayor gravedad de asma que los incluidos en los ensayos clínicos anteriores. Entre ellos, cabe citar: 1. El eXpeRience16, estudio abierto, observacional, que evaluó a 943 pacientes con asma persistente no controlada durante 2 años. Según la evaluación global de eficacia terapéutica (EGET), el 70% fueron respondedores a las 16 semanas. El número de pacientes sin agudizaciones graves aumentó el 30,2% antes del tratamiento, el 80,5% al año y el 89,9% a los dos años. También se utilizaron menos corticoides orales y hubo disminución de hospitalizaciones, visitas a urgencias y visitas no programadas.

2. El EXCELS17, estudio observacional de 5 años con 2 cohortes: 4.970 pacientes con Omalizumab y 2.867 sin Omalizumab. Los pacientes con el tratamiento se dividieron en “nuevos usuarios” (549), que empezaron su tratamiento entre los 7 días previos y los 30 posteriores a su visita basal, y los “usuarios establecidos” (4.421), que habían comenzado el tratamiento 7 días antes de la visita basal. Se observó que más del 56% de los nuevos usuarios tenían mejor control del asma a los 6 meses, y que el porcentaje seguía aumentando hasta el 62% a los 24 meses. Los usuarios establecidos mantuvieron el control durante dos años.

3. El XCLUSIVE18, estudio prospectivo, llevado a cabo en Alemania durante 6 meses con 195 pacientes. Se observó mejoría significativa en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) (13,7%), descenso de la tasa de agudizaciones (74,9%) y una disminución del absentismo de 92,1%.

La duración del tratamiento con Omalizumab aún no está establecida. Los primeros intentos documentados de suspensión de dosis a pacientes que habían respondido al tratamiento durante 6 meses se asociaron a reaparición de síntomas19.

Dos estudios contemplan los efectos tras la retirada del tratamiento. Uno de ellos es el estudio XPORT20, a partir de datos del EXCELS, en 176 pacientes que habían cumplido tratamiento con Omalizumab durante 5 años. Se aleatorizaron en 2 grupos: 88 pacientes continuaron con el Omalizumab y 88 con placebo. Se observó que el 67% del grupo de pacientes con el tratamiento presentaba persistencia de prevención de agudizaciones frente al 47,7% del grupo placebo. También se observó mejor control en el grupo del Omalizumab. El otro estudio21 contemplaba el tiempo transcurrido hasta la pérdida del control después de la suspensión del Omalizumab en 61 pacientes con una media de 22,7 +-13,1 meses de tratamiento. La pérdida de control se observó en el 55,7% con una tendencia a mantenimiento del control cuanto mayor tiempo de tratamiento.

En cuanto al Omalizumab en indicaciones diferentes al asma alérgica, el trabajo de Pérez de Llano et al.22 valoró a pacientes sin atopia demostrada en la base de datos española de pacientes tratados con Omalizumab, y observó que en estos pacientes mejoran el control del asma y la función pulmonar y disminuyen las agudizaciones, como ocurre en pacientes atópicos. Además, García y colaboradores23 investigaron los efectos clínicos y biológicos en 41 pacientes adultos con asma grave no atópica. A las 16 semanas, observaron una disminución en la expresión de los receptores de alta afinidad FcERI (56%) en basófilos y células dendríticas plasmacitoides, aumento del FEV y disminución de las agudizaciones.

Y para finalizar, actualmente el posicionamiento de este fármaco en las guías es el siguiente: la GEMA lo recomienda en escalón 5 si persiste mal control en asma alérgica1, y la GINA 2016, en escalón 52.

Tabla 1. Resumen de los Estudios con Omalizumab

Nuevos anti-IgE Un nuevo anticuerpo monoclonal anti-IgE, el 8D6, se une a un epitopo conformacional en el dominio CH3 de la IgE humana y puede competir con el Omalizumab para la unión a la IgE, pero a diferencia del Omalizumab, puede unirse a la IgE ya fijada a los receptores de baja afinidad (FcɛRII o CD23). El argumento es que demostraciones previas han indicado que el anticuerpo monoclonal anti-CD23 puede inhibir la síntesis de IgE en cultivos de linfocitos in vitro y disminuir la producción de IgE. Este mecanismo sería superior al Omalizumab24, pero su investigación se ha suspendido debido a su ineficacia en los ensayos.

El Quilizumab, otro anticuerpo monoclonal anti-IgE, está siendo estudiado en la actualidad en un ensayo clínico en fase IIb, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de 3 dosis distintas (150, 300 y 450mg, por vía subcutánea) en adultos con asma alérgica no controlada con CI y un segundo fármaco de mantenimiento (NCT01582503)25.

Anticuerpos monoclonales anti-IL-5 Mepolizumab Es un anticuerpo monoclonal anti-interleucina (IL) 5 humanizado que se une a la IL-5 libre con alta afinidad y especificidad para prevenir que esta IL se una a la cadena ɑ del receptor de la IL-5 en la superficie de los eosinófilos. En los primeros ensayos, en los que no se tuvo en cuenta como parámetro de selección la presencia de inflamación eosinofílica, no se observaron cambios ni en los síntomas ni en la medicación de rescate ni en la disminución de agudizaciones26,27,28.

En dos pioneros estudios aleatorizados, con grupo control, en los que los pacientes fueron elegidos por ser asmáticos graves con eosinofilia y agudizaciones29,30, se observó una significativa reducción de las agudizaciones, los tests de control de asma y la calidad de vida en el grupo tratado. No se objetivó mejoría en la hiperrespuesta bronquial (HRB) ni en el FEV1.

En septiembre de 2014, dos importantes estudios fueron publicados en el New England Journal of Medicine (MENSA y SIRIUS)31,32. Ambos estudios sugerían que el tratamiento podía reducir el porcentaje de agudización en pacientes con eosinofilia persistente en sangre y síntomas a pesar de las altas dosis de corticoide inhalado y otro fármaco adicional y con presencia de agudizaciones frecuentes. El segundo estudio mostraba también que se podía reducir la dosis de esteroides en un 50%, además de la disminución de las agudizaciones y la mejora del control.

El estudio DREAM33, doble ciego controlado por placebo, realizado en pacientes con asma grave (12-75 años), con agudizaciones frecuentes y signos de eosinofilia (mayor de 3% de eosinófilos en esputo, mayor de 0,3/µl de eosinófilos en sangre o deterioro del asma después de una reducción del 25% de la dosis de corticoides inhalados u orales), a los que se administró placebo (159), Mepolizumab 75 mg (154), Mepolizumab 250 mg (152) y Mepolizumab 750 mg (156), obtuvo los siguientes resultados: en el grupo placebo, la proporción de agudizaciones fue de 2,40/paciente/año; en el grupo Mepolizumab 75 mg, fue de 1,24 (48% de reducción, 95% CI, 31-61% p < 0,0001); en el de 250 mg, fue de 1,46 (33% de reducción, 95% CI, 1954% p = 0,0005); y en el de 750 mg, fue de 1,15 (52% de reducción, 95% CI, 36-64% p < 0,0001). Los autores concluyen que el tratamiento fue bien tolerado y que se redujo el riesgo de agudizaciones de asma en pacientes con asma grave eosinofílica.

En un análisis post hoc de los estudios DREAM33 y MENSA31, se valoró el descenso anual de las agudizaciones en función del grado de eosinofilia periférica (> 150, > 300, > 400 y > 500 células por ųl). El análisis, basado en la intención de tratamiento, demostró que la reducción de las agudizaciones estaba en función de la eosinofilia periférica. A mayor eosinofilia, mayor reducción en la tasa de agudizaciones34.

Además, en otro estudio, el MEA11566135, con los participantes de los estudios MENSA31 o SIRIUS32, para evaluar la reducción de los esteroides entre los sujetos del SIRIUS que completaron el MEA115661, se evidenció que la reducción del corticoide continuaba, y que los nuevos pacientes que iniciaron el mepolizumab en el nuevo estudio obtenían mejoría similar a los pacientes del SIRIUS. En una revisión sistemática de la literatura36 para comparar el efecto del Omalizumab y del Mepolizumab y que incluía estudios doble ciego y aleatorizados en pacientes con asma grave que recibían altas dosis de CI más un fármaco adicional e historia de al menos una agudización, los autores concluyeron que se encontró una tendencia a reducir la proporción de agudizaciones a favor del Mepolizumab. Así, el estudio post hoc de MENSA y SIRIUS demostró que el Mepolizumab reducía el porcentaje de agudizaciones en un 57% (con Omalizumab previo) y 47% (sin Omalizumab previo) versus placebo en el estudio MENSA. En el SIRIUS, las reducciones en la dosis de corticoides orales fueron comparables a pesar del uso previo de Omalizumab. Estos estudios post hoc indican que los pacientes con asma grave eosinofílica responden positivamente al Mepolizumab a pesar del uso previo de Omalizumab37.

Tabla 2. Resultados de estudios con Mepolizumab

Reslizumab El Reslizumab es una IgG4 humanizada que neutraliza la circulación de la IL-5 previniendo su unión a los eosinófilos; de este modo, interrumpe la maduración de los mismos y promueve su muerte celular. Este fármaco se desarrollará con amplitud en otro capítulo de la monografía.

Benralizumab El Benralizumab es un anticuerpo monoclonal diseñado para realizar su acción sobre el receptor alfa de la IL-5 expresado sobre los eosinófilos y basófilos y sus progenitores de la médula ósea. Bloquea la señal de transducción, tanto de la IL-5 como de la IL-3, del GM-CSF y el TPI-ASM8. Al inhibir un rango más amplio de células inflamatorias, teóricamente podría tener mayor impacto inmunitario que los anteriores anticuerpos anti-IL-5, aunque este punto está sin confirmar38. En un estudio abierto en pacientes con asma leve, una única dosis intravenosa de Benralizumab tenía un perfil aceptable de seguridad y un efecto en la disminución de eosinófilos en sangre a las 24 horas de la dosis39. En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, fase I, en adultos con asma eosinofílica, en el que se valoró la acción de una dosis de Benralizumab IV subcutánea frente a placebo, se objetivó una disminución de los eosinófilos en la mucosa de la vía aérea y en el esputo tras la administración del fármaco intravenoso40.

En un estudio aleatorizado, estratificado por eosinofilia, doble ciego, fase 2b, realizado en pacientes asmáticos en tratamiento con dosis medias-altas de corticoides inhalados más beta adrenérgico de larga acción, se objetivó que los pacientes a los que se administraba dosis de 20 mg y 100 mg parecían reducir las agudizaciones de asma en adultos con asma eosinofílica no controlada y eosinófilos de al menos 300 cels/μl41.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, en sujetos que acudían a los servicios de urgencias por agudización, los pacientes recibieron una dosis única de fármaco IV, 0,3 mg/kg (n: 36) o 1,0 mg/kg (n: 36) y placebo (n: 38), además de la medicación habitual. Las diferencias entre los grupos no diferían en cuanto a proporción del número de agudizaciones, pero sí en cuanto a gravedad. Se observó también que el Benralizumab disminuía el número de eosinófilos en sangre42.

Una revisión de expertos ha expuesto que la bibliografía disponible hasta la fecha indica que el Benralizumab tiene potencial para llegar a ser un buen tratamiento, que mejorará el control en asma eosinofílica cortico-resistente. Los autores reconocen que no hay evidencia que avale su superioridad en términos biológicos43. Sin embargo, esta revisión es irrelevante, ya que es previa a los dos estudios claves en el desarrollo clínico del Benralizumab.

Los dos últimos estudios, CALIMA44 y SIROCCO45, nos ofrecen los resultados que referimos a continuación. En el primero, estudio fase 3, doble ciego, controlado por placebo, realizado en pacientes de 12-75 años, con asma grave, en tratamiento con dosis medias-altas de corticoides inhalados y beta-agonistas de larga acción (LABA), con historia de 2 o más agudizaciones en el año anterior, los pacientes fueron estratificados por eosinofilia ≥ 300/µl, o < 300µl Benralizumab 30 mg/4 semanas (4S), 8 semanas (8S) o placebo. Se analizaron 1.306 pacientes, 425 (4S), 441 (8S) y 440 (placebo). En el primer análisis, en el que se incluyó a 728 pacientes, se observó una disminución de las agudizaciones en el régimen de 4 semanas (OR 0,64, 95% CI, 0,49-0,85 p = 0,018), y en el de 8 semanas (OR 0,72, 95% CI, 0,540,95 p = 0,188), aunque en este caso la reducción no fue significativa. También se observó mejoría en el FEV1 prebroncodilatador en los 2 regímenes de tratamiento y mejoría en la puntuación de síntomas solo en el régimen de 8 semanas. El efecto adverso más frecuente fue la nasofaringitis (21% en 4S, 18% en 8S y 21% en el placebo), y empeoramiento del asma (14% en 4S, 11% en 8S y 15% en placebo).

Para el estudio SIROCCO, fase 3, doble ciego, controlado por placebo, en 374 centros de 17 países se reclutaron pacientes de 12-75 años, asmáticos, en tratamiento con altas dosis de corticoides inhalados más LABA, con al menos 2 agudizaciones en el año previo. Los pacientes fueron estratificados 2:1 según el recuento de eosinófilos en sangre ≥ 300 eosinófilos/µl y menos de 300 µl. De los 1.205 pacientes que cumplían los criterios, 407 fueron asignados al grupo placebo, 400 a una dosis de Benralizumab 30 mg/4S, y 398 a Benralizumab 30 mg/8S. De ellos, los que tenían eosinofilia ≥ 300/µl fueron incluidos en el análisis, y se objetivó que el Benralizumab 30 mg/4S reduce el porcentaje de agudizaciones (OR 0,55, 95% CI, 0,42-0,71 p < 0,0001) y también con 8S (OR 0,49, 95% CI, 0,37-0,64 p < 0’0001). Ambos regímenes mejoran el FEV1 prebroncolidatación comparado con placebo (4S: 0,106 l, 95% CI, 0,0160,196); (8S: 0,159 l,95% CI, 0,068-0,249). Comparado con placebo, los síntomas mejoraron con el régimen de 8S (-0,25, 95% CI, -0,45 a -0,60) y no con el régimen de 4S. Los efectos adversos más frecuentes fueron empeoramiento del asma 13% versus 19% con placebo y nasofaringitis 12% versus 12% placebo.

Tabla 3. Resultados de estudios con Benralizumab

TPI-ASM8 Este fármaco se compone de 2 oligonucleótidos antisentido dirigidos contra IL-5Rβc y el receptor de quimiocina CCR3, que es expresado por diferentes leucocitos, incluyendo eosinófilos, basófilos y linfocitos TH1 y TH2. Se ha documentado que en pacientes con asma alérgica redujo la inflamación eosinofílica tras la provocación con alérgeno46, así como el recuento de progenitores de eosinófilos en esputo47, y se ha mostrado seguro y bien tolerado a diferentes dosis48.

Anticuerpos monoclonales anti-IL-4 y anti-IL-13 La IL-4 y la IL-13 expresadas por las células TH2 son citocinas clave en la patogénesis del asma con atopia. Ambas provocan inflamación aguda y subyacen en los cambios estructurales de la vía aérea, y sus receptores están expresados en un buen número de tipos de células.

La IL-4 y la IL-13 comparten la subunidad α del receptor de la IL-4, IL-4Rα en sus receptores análogos, activan la transducción y el factor 6 de transcripción (STAT-6). La activación de STAT-6 es crítica para la diferenciación de células T “naive” en células TH2. Además, el STAT6 regula la IL-4 y la IL-13 induciendo la producción de quimiocinas TH249.

Así, la vía IL-4/IL-13/STAT-6 juega un papel clave en la patogenia del asma. Diferentes fármacos han pretendido y pretenden abordar este camino en el tratamiento del asma. A continuación, mostraremos algunos de ellos.

Los primeros estudios de Wenzel50 observaron que el tratamiento local dirigido a la inhibición de IL-4 e IL-13 en el pulmón podría disminuir sustancialmente los síntomas del asma.

Pitrakinra Es una versión de IL-4 obtenida mediante bioingeniería, que funciona como antagonista al inhibir la unión de IL-4 e IL-13 con el complejo compartido IL-4RαI/IL-13Rα1. Comprobada su seguridad y tolerancia por vía subcutánea e inhalada, posteriores estudios han demostrado interesantes conclusiones. Así, en el estudio de Slager en pacientes blancos no hispanos con asma moderada-grave tratados con dosis de 10 mg inhalada dos veces al día con anti IL-4Rα inhibidor, el análisis farmacogenético de polimorfismos de IL-4 con un genotipo común, el rs8832GG y el rs1029489GG, demuestra una significativa reducción dosis-dependiente de agudizaciones de asma dosis-dependiente51. Un estudio multicéntrico, fase IIb, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, de grupos paralelos, con dosis repetidas de Pitrakinra en pacientes adultos con asma de moderada a grave, no mostró ningún beneficio clínico en la población general. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes con asma eosinofílica, se redujo en un 37% la tasa de agudizaciones con la mayor de las tres dosis utilizadas (10 mg dos veces al día)52.

Dupilumab Se trata, como el fármaco anterior, de un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la subunidad α del receptor de la IL-4 compartido con la IL-13. Wenzel et al. presentan datos de dos estudios con resultados interesantes. El primero de ellos53, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase IIa, evalúa la eficacia y la seguridad para pacientes

con asma de moderada a grave en tratamiento con CI a dosis de moderadas a altas más beta adrenérgico de larga acción y eosinofilia en sangre (> 3 00/mm o ˃ 3% en esputo). Los 105 pacientes recibían Dupilumab 300 mg subcutáneo o placebo. El tratamiento duró 12 semanas o hasta el desarrollo de una agudización moderada o grave tras suspender el tratamiento con beta adrenérgico de larga acción o reducir/suspender los CI. Los resultados indicaron una disminución del 87% de las agudizaciones, así como una diferencia en el riesgo y en el tiempo transcurrido hasta la primera agudización. También se observó mejoría del FEV1 ˃ 200 ml y del pico de flujo espiratorio matutino, con disminución de síntomas y el uso de medicación de rescate. En cuanto a marcadores, se apreció una disminución del FENO, eotaxina 3, IgE y niveles séricos de TATC (thymus and activation-regulated chemokine). Los efectos adversos fueron reacciones locales en el lugar de la punción y nasofaringitis. La principal crítica es que los resultados se obtienen a partir de la retirada de los fármacos de mantenimiento, lo que es difícil que suceda en la práctica habitual.

El segundo es un estudio54 de 24 meses de duración, fase IIIb, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos, en 769 pacientes (158 placebo, 611 Dupilumab sbc 200-300 de 2 a 4 semanas) con asma no controlada, en tratamiento con dosis moderadasaltas de corticoides inhalados. El resultado clave valorado por intención de tratamiento fueron los cambios en el FEV1. Se observó que además de un buen perfil de seguridad, el Dupilumab aumenta la función pulmonar y reduce las agudizaciones independientemente del número de eosinófilos. El efecto adverso más frecuente fue infección del tracto respiratorio y reacciones locales en el lugar de la punción.

Tabla 4. Resultados de estudios con Dupilumab

Anticuerpos monoclonales anti-IL-13 Lebrikizumab Es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que bloquea la IL-13 e inhibe su función. Un estudio doble ciego, controlado con placebo, analizó a 219 asmáticos con asma no controlada.

Su principal hipótesis fue que el tratamiento sería efectivo en pacientes con un perfil con actividad IL-13. El primer punto de valoración fue la mejoría en el FEV1, que se observó sobre todo en aquellos pacientes con niveles pretratamiento de periostina por encima de la media, y también en aquellos con IgE total ˃ 100UI/ml y ˃ 140 eosinófilos/mm (fenotipo TH2). Las agudizaciones no disminuyeron significativamente en el grupo activo con respecto al placebo, pero en el subgrupo de pacientes con TH2 alto, la tasa de agudizaciones fue un 60% más bajo55.

Un estudio posterior56 valoró el efecto del Lebrikizumab en 212 pacientes sin tratamiento esteroideo con tres dosis diferentes (125, 250 o 500 mg). Los resultados fueron un leve incremento del FEV1 en el grupo tratado, y no se encontraron diferencias significativas en los niveles de periostina.

Tralokinumab Es un anticuerpo monoclonal de IgG4 humanizada diseñada para neutralizar específicamente la IL-13 y los efectos mediados por esta IL. En un ensayo clínico57, controlado con placebo,194 sujetos asmáticos fueron aleatorizados para recibir Tralokinumab 150, 300 o 600 mg o placebo cada 2 semanas, además de su medicación habitual. Se objetivó mejoría del FEV1 (especialmente en los sujetos con IL-13 en esputo) en el grupo de tratamiento, así como disminución del uso de medicación de rescate. El fármaco tuvo buen perfil de tolerancia y seguridad.

En un estudio posterior fase 2b doble ciego58, 453 asmáticos graves se randomizaron en 3 grupos: grupo placebo, grupo de Tralokinumab con dosis de 300 mg cada 2 semanas y grupo con Tralokinumab con una dosis de 300 mg cada 2 semanas, 12 semanas y luego cada 4 semanas. En el grupo de administración del fármaco cada 2 semanas, se observó mejoría en el FEV1. Un subanálisis posterior en pacientes que presentaban reversibilidad del FEV1 pretratamiento, además de mejoría en el FEV1 se objetivó mejoría en el control de síntomas (medido por cuestionario de control ACQ6) y en la calidad de vida (medido por el cuestionario de calidad de vida de Juniper AQLQ). Los autores también encontraron mayor eficacia del fármaco en aquellos pacientes con niveles elevados de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y periostina, lo cual sugiere un potencial para estos como biomarcadores de actividad de la IL-13.

Tabla 5. Resultados de estudios con anticuerpos monoclonales Anti-IL13

Anticuerpos antifactor de necrosis tumoral alfa (TNFα) El TNFα es una citocina pluripotencial identificada en la inmunidad innata tanto de tipo 1 como de tipo 2. El subbloqueo por vía inhalada se ha demostrado efectivo en modelos animales en cuanto a disminución de la inflamación neutrofílica y la HRB59. Los primeros estudios con un inhibidor soluble anti-TNFα, el Etanercept, en un ensayo para medir marcadores de actividad en los monocitos en 10 pacientes con asma refractaria, 10 pacientes con asma leve-moderada y 10 controles durante 10 semanas, se observó mejoría en la calidad de vida, aumento en el FEV1 postbroncodilatador y aumento de la necesidad de metacolina para producir HRB. Los autores concluyeron que hay una sobrerregulación del eje TNFα60. Estudios posteriores no demostraron beneficios61.

Infliximab Es un anticuerpo monoclonal recombinante humano-murino que bloquea específicamente el TNFα. Un estudio62 doble ciego controlado con placebo en 38 pacientes con asma moderada en tratamiento con corticoides inhalados, el tratamiento con Infliximab (5mg/kg) intravenoso

fue bien tolerado y causó un descenso en el número de agudizaciones y en la variabilidad del pico de flujo en los pacientes. Un estudio posterior, con solamente 7 pacientes con asma grave cortico-dependiente y agudizaciones frecuentes y graves63 a los que se dio Infliximab durante 3 años, objetivó desde los tres primeros meses de tratamiento una disminución de la dosis de esteroides orales y mejoría en el control del asma y en el número de agudizaciones.

Dos pacientes presentaron reacciones adversas graves al fármaco (neumonía bacteriana y extensión de melanoma).

Golimumab Es un anticuerpo humano monoclonal contra el TNFα. El estudio de Wenzel y colaboradores64, diseñado para valorar la seguridad y la eficacia en una población de 309 pacientes con asma grave no controlada, tuvo que ser suspendido por efectos adversos graves, como infección grave, ocho neoplasias y un fallecimiento, además de no demostrar ninguna mejoría en ninguna de las variables de eficacia. En un subanálisis posterior, los autores comentan que los pacientes que presentaban reversibilidad del FEV1 preestudio y sinusitis tenían menos agudizaciones graves de asma.

Con todos estos resultados, queda un largo camino por recorrer en este tipo de terapia.

Otros anticuerpos monoclonales Anticuerpos monoclonales anti-IL-9: MEDI-528 El MEDI-528 es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une a la IL-9. En un primer estudio, el fármaco demostró un aceptable perfil de seguridad65 y hallazgos que sugerían continuar los estudios en esta línea. Sin embargo, un estudio posterior66 con 329 sujetos asmáticos no controlados con dosis medias o altas de corticoides inhalados, no observó ningún cambio significativo en el control del asma, agudizaciones, calidad de vida o función pulmonar.

Anticuerpos monoclonales anti-IL-17: Brodalumab Es un anticuerpo monoclonal IgG2 humanizado que bloquea la actividad de la IL-17, además de bloquear la actividad de la IL-25. Los primeros ensayos clínicos en fase I y fase II demostraron un buen perfil de seguridad67. Un estudio aleatorizado con diferentes dosis de Brodalumab (140, 210 o 280) o placebo68 no demostró mejoría en los síntomas. Únicamente en un subgrupo de pacientes con reversibilidad hubo alguna mejoría.

Anticuerpos monoclonales anti-CD-4: Keliximab Es un anticuerpo monoclonal IgG1λ que bloquea específicamente el antígeno CD4. Un ensayo doble ciego, controlado con placebo, con 3 cohortes de asmáticos corticodependientes a los que se administró tratamiento con 0,5, 1,5 o 3 mg/kg (dosis única) y una cohorte de placebo, observó un incremento del pico de flujo en los tratados con 3 mg, objetivándose una disminución transitoria en el número de CD4 y una modulación de la expresión del receptor de CD4+ en asmáticos graves69.

Anticuerpos monoclonales anti-linfocitos T: Daclizumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la cadena α del receptor de alta afinidad IL2R, por lo que impide la unión con la IL-2 inhibiendo por tanto su actividad biológica. En un estudio doble ciego, con placebo, en pacientes con asma grave y función pulmonar disminuida (FEV1: 50-80%), que tomaban dosis altas de corticoide inhalado, en los 115 pacientes estudiados en el grupo con tratamiento se observó una leve pero significativa mejoría del FEV1, menos síntomas diurnos, menos medicación de rescate y más tiempo hasta la primera agudización. Hubo una disminución significativa de la eosinofilia en sangre y de la proteína catiónica eosinofílica70 y varios efectos adversos graves, por lo que se necesitan más estudios que avalen la seguridad del fármaco.

La lectura de estos estudios indica que, aunque ya hay mucho camino andado (Figura 2), nos queda mucho por recorrer. El acierto dependerá de si somos capaces de encontrar marcadores clínicos, funcionales, biológicos e incluso genéticos que nos ayuden en nuestro recorrido.

Figura 2. Anticuerpos monoclonales en las dianas terapéuticas

Bibliografía 1. Guía Española para el Asma GEMA 4.0, www.gemasma.com.

2. Global Initiative for Asthma GINA 2016, www.ginasthma.org.

3. Álvarez Gutiérrez FJ, Medina Gallardo JF, Pérez Navarro P, et al. Relación del test de control de asma (ACT) con la función pulmonar, niveles de óxido nítrico exhalado y grados de control según la Iniciativa Global para el Asma (GINA). Arch Bronconeumol 2010; 46: 370-377.

4. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006; 368: 804-813.

5. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 315-323.

6. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches.

Nature Medicine 2012, Volume 18, Number 5: 716-725.

7. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008; 372: 1107-1119.

8. Lotvall J, Cezmi AA, Bácharier LB, et al. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Inmunol 20l1; 127: 355-360.

9. Cisneros C, Melero C, Almonacid C, Perpiñá M, Picado C, Martínez E, Pérez de Llano L, Soto G, Urrutia I, García G. Normativa sobre asma grave no controlada. Arch Bronconeumol 2015.

10. Agencia Europea de Medicamentos: Xolair. Disponible en http://www.emaeuropa.eu/ ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000606/human_ med 001162. jsp&mid=WC0b01ac058001d124.

11. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Hebert J, Bousquet J, et al. Benefits of Omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60: 309-316.

12. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 1: CD003559.

13. Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, et al. Exploring the effects of Omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study.

Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187(8): 804-811.

14. Castro-Rodríguez JA, Rodrigo GJ, Rodríguez-Martínez CE. Principal findings of systematic reviews for chronic pharmacologic treatment in childhood asthma. J Asthma 2014; 29: 1-10.

15. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodríguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous Omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 2011; 139: 28-35.

16. Braunstahl GJ, Chen CW, Maykut R, Georgiu P, Peachey G, Bruce J. The eXpeRience registry: the “real-word” effectiveness of Omalizumab in allergic asthma. Respir Med 2013; 107: 1141-1151.

17. Eisner MD, Zazzali JL, Miler MK, Bradley MS, Schatz M. Longitudinal changes in asthma control with Omalizumab: 2-year interim data from the EXCEL Study. J Asthma 2012; 49: 642-648.

18. Schumann C, Kropf C, Wibmer T, Rudiger S, Stoiber KM, Thielen A, et al. Omalizumab in patients with severe asthma: the XCLUSIVE study. Clin Respir J 2012; 6: 215-227.

19. Slavin RG, Ferioli C, Tannenbaum SJ, Martin C, Blogg M, Lowe PJ. Asthma symptom re-emergence after Omalizumab withdrawal correlates well with increasing IgE and decreasing pharmacokinetic concentrations. J Allergy Clin Immunol 2009; 123(1): 107-113.

20. Busse WW, Trzaskoma B, Omachi TA, Canvin J, Rosén K, Chipps BE, et al. Evaluating Xolair persistency of response after long-term therapy (XPORT). Am J Respir Crit Care Med 189, Meeting abstracts 2014; A6576.

21. Molimard M, Mala L, Bourdeix I, Le Gros V. Observational study in severe asthmatic patients after discontinuation of Omalizumab for good asthma control. Respir Med 2014; 108: 571-576.

22. Pérez de Llano L, Vennera MC, Álvarez FJ, Medina JF, Borderías L, Pellicer C, et al.

Effects of Omalizumab in non-atopic asthma: results from a Spanish multicentric registry.

J Asthma 2013; 50: 296­-301.

23. García G, Magnan A, Chiron R, Contin-Bordes C, Berger P, et al. A proof-of-concept, randomized, controlled trial of omalizumab in patients with severe, difficult-to-control, nonatopic asthma. Chest 2013; 144(2): 411-419.

24. Shiung YY, Chiang CY, Chen JB, Wu PC, Hung AF, Lu DC, et al. An anti-IgE monoclonal antibody that binds to IgE on CD23 but not on high-affinity IgE.Fc receptors.

Inmunobiology 2012; 217: 676-683.

25. Harris JM, Maciuca R, Bradley MS, Cabanski CR, Scheerens H, Lim J, et al. A randomized trial of the efficacy and safety of quilizumab in adults with inadequately controlled allergic asthma. Respiratory Reseach 2015; 17: 29.

26. Leckie MJ, Ten Brinke A, Khan J, Diamant Z, Oâ&#x20AC;&#x2122;Connor BJ, Walls CM, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000; 356: 2144-2148­.

27. Flood-Page PT, Menzies-Grow AN, Kay AB, Robinson DS. Eosinophils role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 199-204.

28. Flood Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L, International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1062-1071.

29. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E, et al.

Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Eng J Med 2009; 360: 985-993.

30. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory asthma. N Eng J Med 2009; 360: 973-984.

31. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Brusselle GG, Fitz Gerald JM, Chetta A, et al.

Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Eng J Med 2014; 371: 1198-1207.

32. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, Pazma CM, Keene ON, Yancey S W, et al. Oral gluco corticoid-sparin effect of Mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014; 371: 1189-1197.

33. Pavord ID, Kom S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: 651-699.

34. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B, Gunsoy NB, Keene ON, Bleecker ER, Brightling CE, Pavord ID. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: A secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. The Lancet Respiratory Medicine 2016; 4(7): 549-556.

35. Prazma CM, Bel EH, Barnes NC, Price R, Albers FC, Yancey SW. Steroid sparing response with Mepolizumab: Durability of steroid reduction in severe asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016; 137: 2 SUPPL1 (AB16).

36. Stynes G, Cockle S, Gunsoy N, Park DC, Wex J, Wilson J, Bradford E, Albers FC, Alfonso-Cristancho R. Comparative effectiveness of Mepolizumab and Omalizumab in severe asthma: An indirect comparison. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016; 137:2 SUPPL1 (AB82).

37. Magnan A, Bourdin A, Prazma CM, Albers FC, Price RG, Yancey SW, Ortega H. Treatment response with Mepolizumab in severe eosinophilic asthma patients with previous Omalizumab treatment. Allergy 2016; 71: 1335-1344.

38. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, Peng L, Andersson CK, Damschorer MM, et al. MEDI563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cellmediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1344-1353.

39. Busse WW, Katial R, Gossage D, Sari S, Wang B, Kolbeck R, et al. Safety profile, phararmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti IL-5 receptor alpha antibody, in a phase 1 study of subjects with mild asthma. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1237-1244.

40. Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, Leigh R, Olivenstéin R, Katíal R, et al. Effects of Benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patient with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 1086-1096.

41. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, Pizzichini E, Kuna P, Busse WW, et al.

Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor a monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised doses-ranging study. The Lancet Respiratory Medicine Nov 2014; Vo1 2, No: 11: 879-890.

42. Nowak RM, Parker JM, Silverman RA, Rowe BH, Smithline H, Khan F, Fiening JP, Kim K, Molfino NA. A randomized trial of Benralizumab, an antiinterleukin 5 receptor α monoclonal antibody, after acute asthma. Am J Emerg Med 2015 Jan; 33(1): 14-20.

43. Khorasanizadeh M, Eskian M, Assa’ad AH, Camargo CA, Rezaei N. Efficacy and Safety of Benralizumab, a Monoclonal Antibody against IL-5Rα, in Uncontrolled Eosinophilic Asthma.

Int Rev Immunol 2016 Apr 27:0. http://dx.doi.org/10.3109/08830185.2015.1128901.

44. Fitzgerald JM, Bleecker ER, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta M, Lommatzsch M, Ferguson GT, Busse WW, et al (on behalf of the CALIMA study investigators).

Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on-treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Published online 5 de septiembre de 2016, http://dx.doi.org/10.1016/50140-6736(16)31322-8.

45. Bleecker ER, Fitzgerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, Sproule S, et al. (on behalf of the SIROCCO study investigators). Efficacy and safety of Benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroid and long-acting β2-agonistis (SIROCCO): a randomized, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Published online 5 de septiembre de 2016, http://dx.doi.org/10.1016/501406736(16)31324-1.

46. Gauvereau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, Baatjes A, Cote J, Deschesnes F, et al.

Antisense therapy against CCR3 and the common beta chain attenuates allergeninduced eosinophilic responses. Am J Respir Care Med 2008; 177: 952-958.

47. Imakoa H, Campbell H, Babirad I, Watson RM, Mistry M, Sehmi R, et al. TPIASM8 reduces eosinophil progenitors in sputum after’ allergen challenge. Clin Exp Allergy 2011; 41: 1740-1746.

48. Gauvereau GM, Pageau R, Seguin R, Carballo D, Gauthier J, D’Anjou H, et al. Doseresponse effect of TPIASM8 in asthmatics after allergen. Allergy 2011; 66: 1242-1248.

49. Oh CK, Geba GP, Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT 6 pathway for the treatment of asthma. Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 46-54.

50. Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R, Burmeister G, Longphre M. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. The Lancet 2007; 370: 1422-1431.

51. Slager RE, Otulana BA, Hawkins GA, Yen YP, Peters SP, Wenzel SE, et al. IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor a antagonist. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 516-522.

52. Aerovance Inc. Press release. Phase 2b clinical trial results show Aerovance’s Aerovant is effective in patients with eosinophilic asthma: Statistically significant results support novel inhaled IL-4/IL-13 inhibitor’s continued clinical development. Bekerley: Aerovance; 2010 (Consultado 10/11/2014). Disponible en: www.arovance.com/news/press-releases.

53. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieranda F, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 2013; 368: 2455-2466.

54. Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspero J, Wng L, Zhang B, et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to highdose inhaled corticosteroids plus a long-activity (32 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2bdose-rangin trial. The Lancet 2016; 38: 31-44.

55. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, Kprenblast PE, Parsey MV, Arron JR, et al.

Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl Med 2011; 365: 1088-1098.

56. Noonan M, Korenblat P, Mosesova S, Scheerens H, Arron JR, Zheng Y, et al. Doseranging study of Lebrikizumab in asthmatic patients not receiving inhaled steroids.

J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 567-574.

57. Piper E, Brightling C, Niven R, Oh C, Faggioni R, Poon K, et al. A phase II placebocontrolled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J. 2013; 41: 330-338.

58. Brightling CE, Chanez P, Leigh R, O’Byrne P, Korn S, May RD, et al. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized, double-blind, placebo ­controlled, phase 2b trial. The Lancet Respiratory Medicine 2015; 3: 692-701.

59. Howarth PH, Arshad HS, Buckey M, McConnel W, et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma. Thorax 2005; 60: 1012-1018.

60. Berry MA, Hargador B, Shelley M, Parker D, Shaw D, Green RH, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor ɑ in refractory asthma. N Engl J Med 2006; 354: 697-708.

61. Morjaria JB, Chauhan AJ, Babu KS, Polosa R, Davies DE, Holgate St. The role of a soluble TNF alpha receptor fusion protein etanercept in corticosteroid refractory asthma: a double blind randomized, placebo controlled trial. Thorax 2008; 63: 584-591.

62. Erin EM, Leaker BR, Nicholson GC, Tan AJ, Green LM, Neighbour H, et al. The effects of a monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor-alpha in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 753-762.

63. Taillé C, Poulet C, Marchand-Adam S, Borie R, Dombret MC, Crestani B, et al.

Monoclonal anti-TNF-antibodies for severe steroid-dependent asthma: A case series.

Open Respir Med J 2013; 7: 21-25.

64. Wenzel SE, Barnes PJ, Bleecker ER, Bousquet J, Busse W, Dahlen SE, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of tumor necrosis factor alpha blockade in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 549-558.

65. Parker JM, Oh CK, La Forcé C, Miller SD, Pearlman DS, LeC; MEDI-528 Clinical Trials Group. Safety profile and clinical activity of multiple subcutaneous doses of MEDI-528, a humanized anti-interleukin-9 monoclonal antibody, in two randomized phase 2a-studies in subjects with asthma. BCM Pulm Med 2011; 11: 14.

66. Oh CK, Leigh R, McLaurin KK, Kim K, Hultquist M, Molfino NA. A randomized, controlled trial to evaluate the effect of an anti-interleukin-9 monoclonal antibody in adults with uncontrolled asthma. Respir Res 2013; 14: 93.

67. Papp KA, Leonardi C, Menter A, Ortonne JP, Krueger JG, Krikorian G, Aras G, et al.

Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis. N Engl J Med 2012; 366: 1181-­1189.

68. Busse WW, Holgate S, Kerwin E, Chon Yu, Feng JY, Lin J, Lin SL. Randomized, doubleblind, placebo-controlled study of Brodalumab, a Human Anti-IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 1294-1302.

69. Kon OM, Sihra BS, Loh LC, Barkans J, Compton CH, Barnes NC, Larche M, Kay AB. The effects of an anti-CD4 monoclonal antibody, keliximab, on peripheral blood CD4+T-cells in asthma. Eur Respir J 2001; 18: 45-52.

70. Busse WW, Israel E, Nelson HS, Baker JW, Charous BL, Young DY, et al. Daclizumab improves asthma control in patients with moderate to severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1002-1008.