Manual de Procedimientos SEPAR, 18. by SEPAR

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Separ de Procedimientos

Actividad acreditada, en base a la encomienda de gesti贸n concedida por los Ministerios de Educaci贸n, Cultura y Deporte, y de Sanidad y Consumo al Consejo General de Colegios Oficiales de M茅dicos, con 2,8 cr茅ditos equivalente a 13 horas lectivas.

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Separ de Procedimientos

Seguimiento del paciente trasplantado pulmonar en su lugar de residencia

Manual SEPAR de Procedimientos Coordinación: Dra. Pilar Morales Marín Dr. Antonio Román Broto Dra. Piedad Ussetti Gil Participantes: Rosalía Laporta Hernández Piedad Ussetti Gil Francisco Santos Luna José Manuel Vaquero Barrios Javier Redel Montero Marina Blanco Aparicio Isabel Otero González José María Borro Maté Felipe Zurbano Goñi José M Cifrián Martinez

Sonia Fernandez Rozas Eduardo San Martín Ciges Emilio Monte Boquet Pilar Morales Marín Antonio Moreno Galdó Alba Torrent Verneta Inés de Mir Messa Antonio Román Broto Alicia de Pablo Gafas

Edición realizada para: Novartis Farmacéutica S.A. Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona ISBN Obra completa: 84-7989-152-1 ISBN Módulo 18: XXXXXXXXXXX Dep. Legal: B-XXXXXXXX Ref.: ESFOR1003004123 Copyright 2010. SEPAR Editado y coordinado por RESPIRA-FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEL PULMÓN-SEPAR para Novartis Farmacéutica S.A. Reservado todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

Índice Capítulo 1 ¿Es posible el seguimiento del paciente en su lugar de residencia? Relación médico-paciente. Relaciones inter/intrahospitalarias y con los centros de salud.

Capítulo 2 Algoritmo de exploraciones generales y de urgencia: sospecha de rechazo y tratamiento.

Pilar Morales Marín, Antonio Román Broto, Piedad Ussetti Gil.

Rosalía Laporta Hernández, Piedad Ussetti Gil.

Capítulo 3 Semiología de sospecha de infección y tratamiento de urgencia.

Capítulo 4 Comorbilidad en el paciente trasplantado pulmonar

Capítulo 5 Comorbilidad específica en el paciente trasplantado pulmonar con fibrosis quística.

Francisco Santos Luna, José Manuel Vaquero Barrios, Javier Redel Montero.

Marina Blanco Aparicio, Isabel Otero González, José María Borro Maté.

Felipe Zurbano Goñi, José M Cifrián Martinez, Sonia Fernandez Rozas.

Capítulo 6 Fármacos inmunosupresores: Morbilidad e interacciones.

Eduardo San Martín Ciges, Emilio Monte Boquet, Pilar Morales Marín.

Capítulo 7 Seguimiento del niño con trasplante pulmonar en su domicilio.

Capítulo 8 Intervenciones y exploraciones urgentes en el paciente trasplantado pulmonar.

Antonio Moreno Galdó, Alba Torrent Verneta, Inés de Mir Messa, Antonio Román Broto.

Alicia de Pablo Gafas.

¿ES POSIBLE EL SEGUIMIENTO DEL PACIENTE EN SU LUGAR DE RESIDENCIA?. RELACIÓN MÉDICOPACIENTE, RELACIONES INTER/INTRAHOSPITALARIAS Y CON LOS CENTROS DE SALUD

Pilar Morales Marín (1) Antonio Román Broto (2) Piedad Ussetti Gil (3) Unidad de Trasplante Pulmonar. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Unidad de Trasplante Pulmonar. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona Servicio de Neumología. Hospital Puerta de Hierro. Madrid Dirección: Hospital Universitario La Fe. Valencia Correo electrónico: pila1460@separ.es

La era del trasplante pulmonar (TP) se consolida en España de manera prácticamente simultánea en tres centros: Madrid (Hospital Puerta de Hierro), Barcelona (Hospital Vall d’Hebron) y Valencia (Hospital La Fe) y poco tiempo después en el Hospital Reina Sofía (Córdoba), Hospital Marqués de Valdecilla (Santander) y Hospital Ramón y Cajal (Madrid). En la actualidad hay siete centros con programa de trasplante pulmonar en activo: Hospitales Puerta de Hierro y 12 de Octubre en Madrid, Hospital Vall d’Hebron en Barcelona, Hospital La Fe en Valencia, Hospital Reina Sofía en Córdoba, Hospital Marqués de Valdecilla en Santander y Hospital Juan Canalejo en A Coruña. El número de trasplante efectuados hasta la fecha en nuestro país (años 19902008), es de 2083 (datos facilitados por la Organización Nacional de Trasplantes -ONT-), correspondiendo 672 a trasplantes unipulmonares, 1323 a bipulmonares y 88 a cardiopulmonares.

Han transcurrido casi veinte años desde el primer TP con éxito y el neumólogo no puede permanecer al margen de esta terapéutica consolidada. Es hora de abordar el seguimiento de ese paciente receptor y de establecer una comunicación fluida entre el centro trasplantador y el centro hospitalario/centro de especialidades de su lugar de residencia. Esta comunicación debiera establecerse de manera obligada al retornar el paciente a su domicilio, facilitando las formas posibles de comunicación. Todo ello redundará en un beneficio para todos y, sobre todo, para esa persona trasplantada. El objetivo de este manual es, acercar y facilitar una información suficiente, que permita detectar precozmente los problemas más habituales y tomar decisiones en cuanto al tratamiento, siempre procurando contactar con el centro trasplantador de referencia. Habitualmente el paciente permanece ingresado en el hospital del centro trasplantador durante el primer mes y posteriormente, suele prolongar la estancia en la ciudad dónde está el centro, hasta el segundo-tercer mes. Es durante este tiempo cuando se irán adaptando él/ella y su familia a la nueva situación y se les irá instruyendo sobre las señales de alarma que deben observar. Se le proporcionará también la información escrita pertinente. Existe un lógico miedo a lo desconocido y a la incertidumbre de las consecuencias de cualquier problema que se presente. Es muy aconsejable que lleve, en una doble funda plástica, junto a su documento de identidad un breve mensaje que indique que está trasplantado y la medicación inmunosupresora que toma. Las infecciones y el rechazo siguen siendo la mayor causa de morbimortalidad y, por tanto, el principal motivo de consulta. Dentro de aquellas, hay que tener siempre presentes las infecciones fúngicas y por citomegalovirus. La prescripción de un tratamiento empírico precoz mientras se espera una confirmación diagnóstica es una decisión frecuente en el paciente trasplantado. La toma de saturación de oxígeno (SaO2) es algo obligado: la persona trasplantada no debe mantener una SaO2 inferior al 98%, si no es así hay que indagar el por qué. Las comorbilidades asociadas y las particularidades de la enfermedad subyacente, como en el caso del paciente con fibrosis quística, son también complicaciones frecuentes. En los capítulos que siguen, se han procurado reflejar los problemas y las medidas para resolverlos. Siempre recordando la comunicación con el centro trasplantador de referencia en cada caso.

ALGORITMO DE EXPLORACIONES GENERALES Y DE URGENCIA: SOSPECHA DE RECHAZO Y TRATAMIENTO

Rosalía Laporta Hernández (1) Piedad Ussetti Gil (1) Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Dirección: Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Correo electrónico: roslaporta@terra.es

Para mantener una función adecuada del injerto es importante detectar de forma precoz las posibles complicaciones que surgen tras un trasplante pulmonar. Por ello, es preciso realizar un seguimiento estrecho de los pacientes a través de la evolución clínica y de los diferentes controles analíticos, funcionales y radiológicos. Se debe tener en consideración que todo el proceso de trasplante suele realizarse, en general, lejos del domicilio habitual del paciente, por lo que es lógico abordar el control en colaboración con el centro remisor, con objeto de facilitar su seguimiento. Los objetivos del seguimiento postrasplante son: 1. Mantener el grado de inmunosupresión óptimo en cada paciente. 2. Diagnosticar y tratar de forma precoz las complicaciones postrasplante. 3. Identificar y controlar los múltiples efectos adversos de los fármacos inmunosupresores.

En las Figuras 1 y 2 se detallan los algoritmos de las exploraciones realizadas en el seguimiento rutinario del paciente y en el caso de desarrollo de síntomas clínicos como disnea, fiebre y/o deterioro de la función pulmonar. El seguimiento post trasplante del paciente se realiza generalmente en el centro trasplantador, pero una vez superada la fase aguda, los receptores estables pueden realizar alguna de las visitas establecidas en su centro remisor. Las consultas realizadas deben constar de anamnesis y exploración física detallada (que incluya toma de la tensión arterial, el peso, la temperatura y la saturación arterial de oxígeno -SaO2-) acompañada de una serie de exploraciones complementarias como son (figura 1): - Monitorización analítica: hemograma, perfil renal, hepático y lipídico, sedimento de orina en busca de bacterias o alteraciones que sugieran daño renal, concentraciones plasmáticas de los fármacos inmunosupresores y serología vírica IgM, antigenemia y/o determinación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el citomegalovirus (CMV). - Monitorización funcional: la exploración funcional respiratoria, en especial la espirometría forzada, constituye el pilar fundamental, que debe ser complementado con la espirometría domiciliaria. También es obligado determinar la SaO2, que debe ser siempre de 97-98% si no hay una causa, y en algunos casos realizar una gasometría arterial. El descenso mantenido de la capacidad vital forzada (FVC) (>8-10%) o del volumen espirado máximo en el primer segundo (FEV1) (>10-12%) respecto al valor basal previo, es indicativo de disfunción del injerto y obliga a realizar una fibrobroncoscopia (FB) diagnóstica. - Monitorización por pruebas de imagen: La radiografía (RX) de tórax se realiza en cada control clínico mensual en la fase temprana postrasplante y cada 3-6 meses en la fase tardía y siempre que exista una indicación clínica. La tomografía computerizada (TC) se realiza el primer mes postrasplante. Su realización de forma rutinaria postrasplante no parece aportar ventajas en cuanto al diagnóstico precoz de la bronquiolitis obliterante, por lo que, estaría indicado solicitarlo si la clínica o las pruebas de función pulmonar sugirieran cualquier alteración no visible en la radiografía de tórax. -Monitorización histológica: En caso de sospecha de infección y/o rechazo se indica una FB con biopsia transbronquial (BTB) y lavado broncoalveolar (BAL), para obtener estudios histológicos y microbiológicos que incluyan la detección de bacterias, virus y hongos. Esta exploración es aconsejable que se realice en el centro trasplantador. La indicación de la FB, es por la clínica tras la aparición de síntomas (tos, disea y/o fiebre) con o sin descenso de los parámetros espirométri-

cos o por control rutinario del injerto. En ausencia de síntomas, el control rutinario del injerto mediante FB protocolizada se encuentra actualmente en discusión, ya que, aunque permite diagnosticar episodios de rechazo agudo leve asintomático, existen controversias sobre su impacto en la supervivencia de los pacientes. Cuando un paciente presenta sintomatología (fiebre, disnea, dolor torácico o tos) fuera del seguimiento rutinario generalmente acude a su médico especialista o a urgencias en su lugar de residencia. El algoritmo de pruebas diagnósticas dependerá de la sintomatología que presente siguiendo los protocolos de urgencia (figura 2). Se debe contactar con el equipo de trasplante, de modo que en todo momento se actúe de forma coordinada. El paciente debe disponer de un teléfono de contacto con el equipo (secretaria, consultas) o poder contactar a través del neumólogo de guardia o la coordinadora de trasplante. Debe tenerse en consideración cualquier variación de la situación basal ya que el tratamiento inmunosupresor puede enmascarar algunos síntomas. En el caso de que un paciente con tratamiento inmunosupresor presente intolerancia digestiva y precise pasar la medicación a intravenosa, hay que conocer que, el ajuste de dosis para los inhibidores de la calcineurina es: 1/3-1/5 de la dosis oral para la ciclosporina y 1/10 para el tacrolimus y para los antimetabolitos (azatioprina o micofenolato) y los corticoiedes, es igual a la dosis oral. SEMIOLOGíA DE SOSPECHA DE RECHAZO Y TRATAMIENTO. El rechazo agudo (RA) del injerto es una complicación frecuente después del trasplante pulmonar, especialmente en los primeros meses postrasplante. Durante el primer año, alrededor del 50% de los receptores presentan al menos un episodio de rechazo. Debemos sospechar clínicamente la existencia de rechazo cuando el paciente desarrolla tos, fiebre y/o disnea. No obstante, hasta en un 40% de los casos, el RA pueden cursar de forma asintomática. No existen criterios clínicos capaces de distinguir el rechazo de otras complicaciones como infecciones o daño por isquemiareperfusión. En este sentido, ni la aparición súbita de disnea, hipoxemia, infiltrados, fiebre o leucocitosis, ni la respuesta favorable a los corticoides son específicos de rechazo. La exploración física puede ser normal o presentar taquipnea y taquicardia, así como descenso de la SaO2 o presión arterial de O2 (PaO2). En cuanto a las exploraciones complementarias, en el postrasplante inmediato la existencia de eosinofilia periférica y/o trombocitosis deben hacernos sospechar un rechazo agudo precoz al igual que los niveles bajos de inmunosupresión. En

las pruebas de función respiratoria (PFR) encontramos un descenso en el FEV1 (>10-12%) respecto al basal previo y/o del flujo mesoespiratorio forzado (FEF2575%) de forma mantenida y un aumento de la fracción espirada de óxido nítrico (FENO). La RX de tórax puede mostrar infiltrados pulmonares o derrame pleural en los primeros meses, pero posteriormente suele ser normal. El diagnóstico de RA se basa en los hallazgos del parénquima pulmonar obtenidos en la biopsia transbronquial. La clave histopatológica de RA es la aparición de infiltrados perivasculares linfocitarios que la diferencian de infección o rechazo crónico, si bien el rechazo agudo puede parecerse mucho a ciertas infecciones víricas, principalmente a la infección por CMV. El tratamiento de los episodios de RA consiste en bolus de metilprednisolona intravenosos durante 3-5 días (10-15 mg/kg/día) seguidos de una pauta descendente de los mismos de 2 a 3 semanas de duración y optimización de los niveles de inmunosupresión. En pacientes con episodios de RA y niveles bajos de inmunosupresión se deben optimizar éstos. En caso contrario hay que plantearse el cambio de inmunosupresión. Hay que instaurar también profilaxis frente al CMV con ganciclovir o valganciclovir. En pacientes con RA refractario a pesar de bolus de esteroides y la optimización de la inmunosupresión debe plantearse el empleo de timoglobulina. Al igual que se indicó anteriormente y mediante los cauces mencionados, es imprescindible el contacto con el equipo de trasplante de referencia para estos tratamientos.

Figura 1. Algoritmo de Diagn贸stico General

Figura 2. Algoritmo de Diagnóstico de Urgencia

DISNEA y/o FIEBRE y/o DESCENSO DE LA SaO2 HA CLÍNICA EXPLORACIÓN FÍSICA ANALÍTICA RADIOGRAFÍA DE TÓRAX ELECTROCARDIOGRAMA

PATOLÓGICA

DIAGNÓSTICO

NEUMONIA NEUMOTÓRAX EDEMA PULMONAR DERRAME PLEURAL

NORMAL

SEGÚN SOSPECHA DIAGNÓSTICA

TROMBOEMBOLISMO

ANGIO-TC

RECHAZO TTO INMEDIATO

FIBROBRONCOSCOPIA

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SEMIOLOGÍA DE SOSPECHA DE INFECCIÓN Y TRATAMIENTO DE URGENCIA.

Francisco Santos Luna. José Manuel Vaquero Barrios. Javier Redel Montero. Servicio de Neumología. Unidad de Trasplante Pulmonar. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Dirección: Hospital Universitario Reina Sofía. Residencia General. Planta 3ª. Secretaría. Unidad de Trasplante Pulmonar. Avda. Menéndez Pidal s/n. 14004 Córdoba. Correo electrónico: fsantos1957@hotmail.com

A pesar de los progresos logrados tras casi tres décadas desde la introducción del trasplante pulmonar (TP) en la práctica clínica, las infecciones siguen siendo un importante factor de morbimortalidad para los pacientes trasplantados y motivan la demanda de cuidados por parte de estos pacientes en todos los niveles asistenciales. Si bien las infecciones pueden aparecer en cualquier momento de la evolución, tienen un predominio neto los primeros seis meses posteriores al TP. En esta fase el paciente es más vulnerable a los distintos agentes infecciosos como consecuencia de diversos factores (Tabla 1). Un segundo pico de infecciones aparecen en fase tardía, generalmente en relación con el desarrollo de rechazo crónico del injerto en forma de bronquiolitis obliterante (BO). El conocimiento del tiempo en el que se presentan las diversas infecciones puede ayudar al clínico a establecer un diagnóstico diferencial de las posibles etiologías. La figura 1 muestra un diagrama orientativo de la secuencia habitual de las infecciones en los pacientes trasplantados (1).

OBJETIVO El objetivo de este capítulo es revisar los signos y síntomas que permiten el reconocimiento y manejo de las infecciones en pacientes sometidos a TP. De acuerdo con los datos clínicos, el conocimiento de los diversos patógenos en función del tiempo y forma de presentación y las pruebas diagnósticas fundamentales, los médicos que atienden a pacientes trasplantados, pueden poner en marcha pautas de tratamiento antimicrobiano empírico, en espera de la confirmación posterior. La gravedad potencial de las infecciones en estos pacientes no permite por lo general esperar el resultado de las pruebas microbiológicas o histológicas definitivas para iniciar el tratamiento. Este capítulo va dirigido a los clínicos neumólogos, internistas, médicos de familia y médicos de urgencias que en su quehacer diario pueden atender a pacientes trasplantados de pulmón afectados por infecciones. INFECCIONES BACTERIANAS RESPIRATORIAS Con una tasa entre 0.8 y 1.2 infecciones por paciente, las infecciones bacterianas son las más prevalentes, llegando a afectar entre el 50 y el 85% de los pacientes trasplantados en algún momento de su evolución (2). El espectro de patógenos implicados incluye una diversidad de microorganismos. Los más frecuentes son Staphylococcus aureus y diversas bacterias gramnegativas como Pseudomonas spp, Acinetobacter spp y Alcaligenes spp. Los cuadros clínicos a los que pueden dar lugar son diversos. A veces se solapan o se manifiestan de forma consecutiva en un paciente, pero para una exposición didáctica se exponen de forma diferenciada. a) Colonización Bacteriana Cursa de forma asintomática, sin alteraciones radiológicas y el aspecto de la mucosa bronquial en la fibrobroncoscopia (FB) es normal. Los cultivos de muestras respiratorias (esputo, broncoaspirado) detectan diversos microorganismos, a veces de forma reiterada. Su importancia clínica radica en que puede ser la antesala al desarrollo de una bronquitis o una neumonía clínicamente relevantes. Por ello, los equipos de trasplante suelen considerar potencialmente patógeno y tratarlo como si lo fuera, a todo microorganismo aislado en muestras respiratorias en los primeros días del trasplante (3). Se utilizan protocolos de profilaxis antibacteriana después del trasplante. Ésta se inicia en el tiempo quirúrgico y se fundamenta en los aisla-

mientos obtenidos antes del trasplante y en el conocimiento de la flora habitual del hospital y su patrón de resistencias. En caso de no haber cultivos previos, la profilaxis se inicia con uno o dos antibióticos que cubran cocos gampositivos y bacterias gramnegativas. b) Traqueobronquitis bacteriana aguda Cursa con fiebre y tos con expectoración purulenta. Puede haber disnea y deterioro funcional respiratorio. La radiografía de tórax es inexpresiva. La FB objetiva un acúmulo de secreciones que, en ocasiones, tienden a taponar los bronquios segmentarios y subsegmentarios. Los patógenos implicados son diversos, siendo más frecuentes S.aureus y bacterias gamnegativas. Puede haber flora polibacteriana o flora mixta con bacterias y hongos. El tratamiento antibiótico inicial se fundamenta en pautas empíricas con cobertura de cocos gampositivos y bacterias gramnegativas, que se modificarán según los microorganismos obtenidos en los cultivos, su patrón de resistencias y la respuesta clínica. c) Traqueobronquitis bacteriana crónica La esterilización de las vías respiratorias multiagredidas, ya sea por la propia infección aguda o por los factores que la favorecen, no siempre se consigue, por lo que la traqueobronquitis aguda tiende a evolucionar de forma recurrente o crónica. Puede acaecer hacia el 6º mes postrasplante, a veces en relación con infección por citomegalovirus (CMV) o, más tardíamente, en pacientes que desarrollan BO. Suelen estar implicados microorganismos multirresistentes como Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumanii. Exigen antibioterapia prolongada, con pautas rotatorias y tratamiento adyuvante con antibióticos por vía inhalada (tobramicina, colistina). d) Neumonía bacteriana Es la infección bacteriana más frecuente en pacientes sometidos a TP y acarrea una morbimortalidad mayor que en otros trasplantes de órganos sólidos. El periodo de máxima prevalencia es el primer mes postrasplante. La agresión quirúrgica, la interrupción de la circulación bronquial y linfática en el injerto y la

manipulación instrumental repetida de las vías respiratorias son factores favorecedores de la neumonía bacteriana en este periodo. La evolución complicada del trasplante, por dehiscencia de suturas o edema de reperfusión grave que obligan a ventilación mecánica prolongada, también son factores predisponentes. Los patógenos más frecuentemente implicados son Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. Son también prevalentes otras bacterias gamnegativas del ámbito nosocomial como Acinetobacter sp, Stenotrophomonas maltophilia, Klebsiella pneumoniae y diversas enterobacterias. Los pacientes que, superada la primera fase postrasplante, son dados de alta al domicilio, están expuestos a padecer neumonías por microorganismos habituales de la comunidad como Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae. La expresión clínica varía desde la forma de presentación clásica de neumonía bacteriana a formas oligosintomáticas inespecíficas. La fiebre, la presencia de infiltrados pulmonares y la hipoxemia son datos inespecíficos, presentes también en infecciones no bacterianas o en episodios de rechazo. El diagnóstico diferencial con el edema pulmonar cardiogénico y el edema de reperfusión son obligados. Ambos ocasionan infiltrados radiológicos e hipoxemia, pero no se acompañan de fiebre. La tinción de gram del esputo permite una primera aproximación diagnóstica de gran importancia para establecer el tratamiento empírico. Los cultivos de esputo o de muestras broncoscópicas pueden mostrar bacterias colonizadoras, cuando la causa verdadera de los infiltrados puede ser un rechazo agudo u otros patógenos como CMV y Pneumocistis jiroveci. La especificidad del cultivo aumenta cuando se realiza el recuento de colonias: un recuento mayor de 105 ufc/ mL indica infección bacteriana (mayor de103 ufc/mL en caso de cultivo de catéter telescopado ocluído). OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS Mediastinitis bacteriana Es una complicación poco frecuente pero con una alta mortalidad. La infección puede producirse durante el acto quirúrgico, por extensión de una infección de la toracotomía o puede ser transmitida desde las vías respiratorias como consecuencia de perforaciones instrumentales o de dehiscencia de la sutura bronquial. Puede presentarse de forma aguda, pero lo más frecuente es un cuadro larvado, subagudo, en un paciente con múltiples complicaciones médicas o quirúrgicas y que evoluciona desfavorablemente con signos sépticos como fiebre, leucocitosis

neutrofílica y deterioro respiratorio. La exudación purulenta de la herida quirúrgica puede ser el primer indicio de infección mediastínica. La presencia de neumomediastino o de neumopericardio sugiere dehiscencia de sutura bronquial y fístula mediastínica. El tratamiento requiere, además de antibioterapìa prolongada, el abordaje quirúrgico de la complicación, que conlleva una elevada mortalidad. Bacteriemia La infección de catéteres venosos que con frecuencia se precisan mantener de forma prolongada, es la causa más frecuente de bacteriemia en el TP. Puede proceder también de infecciones como traqueobronquitis, neumonía y mediastinitis. Los cocos grampositivos son los agentes más frecuentemente implicados, pero también se ha relacionado con bacterias gamnegativas. Cursa con fiebre, dolor y signos inflamatorios en el punto de inserción de los catéteres, con aislamientos positivos en los hemocultivos. La retirada del catéter suele bastar para resolver el proceso, aunque a veces es preciso utilizar antibióticos frente a los microorganismos aislados. El cultivo cuantitativo de la punta del catéter confirma la sospecha. La tabla 2 resume las infecciones bacterianas más frecuentes en el trasplante pulmonar. Otras El uso profiláctico de trimetroprim-sulfametoxazol, fundamentalmente dirigido a prevenir la infección por Pneumocistis jiroveci, ha evitado prácticamente la totalidad de otras infecciones por patógenos oportunistas como Nocardia sp, Legionella sp y Listeria monocytogenes que, de otro modo, podrían alcanzar una prevalencia significativa y una elevada morbimortalidad. INFECCIONES FÚNGICAS Su incidencia en pacientes trasplantados de pulmón es menor que las infecciones bacterianas, del 15 al 35%, pero presentan una alta mortalidad, que alcanza entre el 40 y el 70%. En más del 80% de los casos son debidas a Candida spp y Aspergillus spp (4), sobre todo Candida albicans y Aspergillus fumigatus. En los últimos años se describen aislamientos de especies micóticas emergentes como especies de Scedosporium, Mucor y Fusarium.

La patogenia de la infección depende de la interacción entre factores epidemiológicos dependientes del huésped (postoperatorio complicado, infecciones bacterianas de repetición, coinfección por CMV, edad avanzada, inmunosupresión alta) y dependientes del ambiente (estancia prolongada en UCI, derribos y obras en las proximidades, contaminación del agua o del aire acondicionado, necesidad de diálisis o de nutrición parenteral). Lo más frecuente es que el paciente adquiera el hongo por la vía aérea, ya sea en el hospital o en la comunidad, si bien puede proceder de hongos latentes en el pulmón remanente que se activan por la inmunosupresión tras el TP, en el caso del trasplante unipulmonar. La alta mortalidad de las infecciones fúngicas justifica la necesidad de establecer pautas de actuación diagnóstica y terapéutica precoces. Además de un alto índice de sospecha, los aislamientos fúngicos en los cultivos tienen una gran importancia, pues si bien los hongos pueden no ser patógenos, la colonización puede ser el paso previo a la infección. De hecho, los pacientes con un injerto pulmonar colonizado por Aspergillus en los seis primeros meses postrasplante tienen once veces más probabilidad de desarrollar enfermedad invasora que los no colonizados. La repetición de los aislamientos de hongos puede ser la primera evidencia de la infección y exigen una actitud diagnóstica agresiva de cara a descartar la enfermedad. La confirmación diagnóstica precisa de la demostración anatomopatológica del hongo en los tejidos, pero la obtención y procesamiento de las muestras, los cultivos y las técnicas de identificación llevan su tiempo, por lo que se hace necesario iniciar el tratamiento empírico ante la presencia de datos sugestivos de infección micótica. Infección por Candida spp La colonización por Candida spp se produce entre el 20 y el 85% de los pacientes sometidos a TP. Hasta el 40% de los colonizados pueden desarrollar candidiasis invasora. Tiene lugar hacia las semanas 3ª a 12ª tras el TP. La especie más frecuente es Candida albicans, pero pueden producir patología otras como C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis y C. tropicalis. La colonización respiratoria asintomática puede ser el inicio de una traqueobronquitis por Candida. Cursa con tos, sibilancias, disnea y a veces fiebre. La radiografía de tórax no revela alteraciones específicas. La broncoscopia muestra inflamación generalizada de las vías respiratorias, con hiperemia y edema que estrecha las luces bronquiales. Puede haber secreciones blanquecinas muy adherentes y lesiones ulceradas cubiertas de placas blanquecinas. La afectación de la anastomosis bronquial puede ocasionar la extensión del hongo al mediastino.

La invasión del tejido pulmonar ocasiona el grave cuadro de candidiasis invasora, que cursa con fiebre, leucocitosis, disnea e infiltrados pulmonares. Este cuadro se asocia a una elevada mortalidad. El tratamiento antifúngico generalmente se instaura por el diagnóstico probable basado en un cuadro clínico compatible con cultivos positivos o ante la falta de respuesta clínica tras 48 a 72 horas de tratamiento antibiótico administrado a un paciente séptico. Infección por Aspergillus spp La colonización por Aspergillus spp afecta al 30% de los trasplantados de pulmón en los seis primeros meses. Un tercio de ellos pueden desarrollar una infección grave. El periodo de máximo riesgo es el primer trimestre tras el TP. Pueden presentarse casos en fases tardías, generalmente en pacientes que desarrollan BO. La especie más frecuente es Aspergillus fumigatus, aunque también pueden ocasionar patología otras como A. níger, A. flavus y A. terreus. La colonización por Aspergillus spp carece de expresión clínica y radiológica. Aunque el paciente permanezca asintomático, el aislamiento repetido del hongo no debe ignorarse. Se debe profundizar en la busca de enfermedad aspergilar invasora con la realización de una tomografía (TC) torácica y una fibrobroncoscopia. La colonización masiva puede dar lugar a la impactación por tapones de moco. La aspergilosis bronquial invasora es la forma más grave de infección aspergilar. Afecta entre el 5 y el 16% de los pacientes sometidos a TP, con una mortalidad que va del 58 al 74%. Clínicamente oligosintomática en fases iniciales, conforme avanza la infección aparece tos, disnea y a veces esputos hemoptoicos o hemoptisis. La fiebre sólo aparece en un 15% de los pacientes. Las radiografías y la TC muestran una diversidad de presentaciones, que van desde infiltrados focales, hasta nódulos únicos o múltiples, rodeados por una corona de baja atenuación en vidrio deslustrado (signo del halo), tan característica como inusual. Los nódulos evolucionan hacia la cavitación. La FB evidencia distintos tipos de lesiones: mucosa inflamada, edematosa, hiperémica y friable en la traqueobronquitis difusa; úlceras necróticas únicas o múltiples en la traqueobronquitis ulcerativa y formación de pseudomembranas formadas por moco, detritus celulares, micelios del hongo y restos del epitelio subyacente necrosado en la traqueobronquitis pseudomembranosa. El Aspergillus tiene particular tendencia a asentar en los tejidos desvitalizados de la anastomosis bronquial, pudiendo ocasionar complicaciones como estenosis, dehiscencia y necrosis de la sutura con riesgo de fistulizar a estructuras adyacentes.

En las formas invasoras el hongo puede extenderse a órganos contiguos o diseminarse por vía sanguínea a partir del pulmón (aspergilosis diseminada) pudiendo afectar a cualquier órgano: corazón, riñones, hígado, cerebro, etc. La afectación cerebral es frecuente y se manifiesta por signos de focalidad neurológica o alteraciones del comportamiento. Las técnicas de imagen, TC y resonancia, pueden revelar infartos isquémicos, hemorrágicos o abscesos cerebrales. Si no se trata, la infección aspergilar pueden ser evolutiva. Se inicia con colonización, evoluciona a traqueobronquitis y finalmente a formas invasoras pulmonares o diseminadas. El diagnóstico definitivo de las formas invasoras se establece por la demostración de las hifas del hongo infiltrando el tejido pulmonar en muestras de biopsia. Dada la gravedad potencial de las infecciones y la importancia del tratamiento precoz, este puede indicarse en base a un juicioso diagnóstico de probabilidad basado en las evidencias microbiológicas, broncoscópicas y radiológicas. La detección del antígeno aspergilar galactomanano en sangre puede ser de utilidad, aunque su sensibilidad y especificidad en la aspergilosis invasora es escasa; en torno al 30%. Otras infecciones fúngicas Los trasplantados de pulmón y de otros órganos pueden desarrollar infecciones por otros hongos como Zygomicetos, Fusarium spp, Cryptococcus neoformans, Scedosporium sp y Pityrosporium orbiculare. La formas clínicas varían desde las pulmonares a la afectación concomitante del sistema nervioso central (Cryptococcus neoformans). Diversos hongos dismórficos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides inmitis, Blastomyces dermatitidis y Paracoccidioides brasilensis) pueden ocasionar infecciones diseminadas en pacientes que viven en zonas endémicas, aunque también en los trasplantados que viajan a estas áreas. Tratamiento de las infecciones fúngicas El tratamiento clásico es la anfotericina B. Este fármaco puede originar importantes efectos secundarios, siendo el más grave la nefrotoxicidad, potenciada por los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus). Las formulaciones lipídicas de anfotericina (liposomal, coloidal y complejo lipídico) reducen la nefrotoxicidad y permiten dosis mayores. Los derivados azólicos itraconazol y voriconazol tienen un amplio espectro que incluye especies de Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Fusarium, dermatofitos y hongos dismórficos. Son seguros en pacientes con insuficiencia renal, pero interfieren con el metabolismo hepático de ciclosporina y tacrolimus, elevando sus niveles san-

guíneos hasta rangos potencialmente tóxicos, por lo que se requiriere ajustes de dosis. Los nuevos antifúngicos, pertenecientes a la familia de las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina), son activos frente a Candida y Aspergillus. Caspofungina puede interaccionar con ciclosporina pero la anidulafungina carece prácticamente de interacciones farmacológicas significativas. Sólo están disponibles los preparados parenterales. El tratamiento antifúngico ha de acompañarse de otras medidas concomitantes: reducir la inmunosupresión, sobre todo los fármacos antiproliferativos (azatioprina, micofenolato), cuyas dosis pueden reducirse a la mitad o incluso suspenderse transitoriamente; se tratará la neutropenia, si existe, con factores estimulantes de colonias granulocíticas. Si tras un tratamiento farmacológico eficaz persisten lesiones residuales, se valorará la exéresis quirúrgica de las mismas. La tabla 3 resume las infecciones fúngicas en el TP. INFECCIONES VÍRICAS Entre los meses 2º y 3º postrasplante los virus empiezan a cobrar protagonismo. Los virus inmunomoduladores, sobre todo CMV, no sólo pueden ocasionar patología propia, sino que, en una situación de inmunosupresión, favorecen las infecciones oportunistas por Aspergillus, Nocardia, P. jiroveci y otros, en ausencia de un riesgo epidemiológico o exposición ambiental excesivos (5). Infección por CMV Constituye la segunda complicación infecciosa más frecuente en TP, con incidencia que oscila entre 15 y 75%, más alta que en el resto de trasplantados de órganos sólidos. Las infecciones por CMV, atendiendo a su origen pueden ser: a) primarias, cuando el virus se adquiere a través del órgano trasplantado o de hemoderivados; b) secundarias, cuando obedecen a la reactivación de una infección latente previa y c) superinfección, cuando de forma simultánea se produce una reactivación endógena y la adquisición de una nueva cepa exógena. El riesgo de desarrollar enfermedad por CMV es máximo en pacientes que sufren la infección primaria, pues su sistema inmunológico carece de respuesta específica frente al virus. Sin profilaxis el desarrollo de neumonitis se aproximaría al 100% (6). El riesgo de desarrollar enfermedad por CMV se ha relacionado con la utilización de terapia citolítica en el postrasplante inmediato.

La enfermedad por CMV puede ocasionar un síndrome pseudogripal característico o afectación de diversos órganos. Los más afectados son pulmón, tracto gastrointestinal, hígado, sistema nervioso central y retina. La neumonitis es la enfermedad por CMV más frecuente en los pacientes trasplantados que no reciben profilaxis. Se produce entre la 2ª semana y el 3er mes postrasplante, con máxima incidencia en las semanas 3ª a 6ª, al finalizar la profilaxis farmacológica. El uso de profilaxis con ganciclovir ha disminuido la incidencia de infección por CMV, que además es más benigna y más tardía: entre las 2 y 4 semanas de concluir la profilaxis. Es excepcional desarrollar enfermedad por CMV pasado el 2º año tras el trasplante. Clínicamente, el comienzo es insidioso, con malestar general, tos y fiebre y posteriormente disnea y taquipnea. La auscultación pulmonar es normal. Suele haber hipoxemia. La difusión puede ser el único parámetro funcional alterado. Puede haber diversas manifestaciones radiológicas; las más comunes son los infiltrados intersticiales o intersticio-alveolares bilaterales de predominio en bases. El diagnóstico de la enfermedad por CMV asienta sobre criterios clínicos, analíticos, microbiológicos y anatomopatológicos, que fueron tipificados por Ljungman y cols. y posteriormente adaptados por otros autores. (7,8). Se muestran en la Tabla 5. Según las posibles vías de llegada del CMV al pulmón, los equipos de trasplante emplean diversas estrategias preventivas (9): a) Utilizar sólo donantes seronegativos para CMV en receptores seronegativos. En la práctica es poco aplicable, pues la escasez de donantes no permite, por lo general, la elección de los donantes más favorables. b) Utilizar sangre y hemoderivados de donantes seronegativos para CMV en receptores seronegativos o utilizar productos sanguíneos lo más libres que sea posible de leucocitos (hematíes lavados, filtros de leucocitos), ya que los CMV latentes se encuentran en ellos. c) Suprimir la replicación viral y evitar o retrasar la infección por CMV con fármacos antivirales. d) Proporcionar inmunidad pasiva mediante la administración de inmunoglobulina antiCMV. En la práctica la inmunoglobulina se suele utilizar en pautas terapéuticas, no en la prevención. La disponibilidad de pruebas diagnósticas rápidas y seguras es crítica para el manejo de la infección por CMV. La detección del ADN viral mediante la reac-

ción en cadena de la polimerasa (PCR) cualitativa o cuantitativa ya sea en suero, sangre o linfocitos circulantes, la determinación de antigenemia pp65 y la prueba de captura híbrida son herramientas diagnósticas eficaces. Cada una tiene sus ventajas e inconvenientes. La PCR cuantitativa permite cuantificar la carga viral, lo que puede predecir la intensidad de la infección y valorar la respuesta al tratamiento (9). La profilaxis farmacológica se realiza con ganciclovir i.v. Los grupos de trasplante tiende a utilizar una profilaxis universal, según la cual todos los receptores reciben ganciclovir durante un periodo de tiempo de 2 a 3 semanas. La disponibilidad de valganciclovir oral, un profármaco con biodisponibilidad similar a ganciclovir, permite prolongar la profilaxis hasta final del 3er o el 6º mes. El tratamiento de la enfermedad por CMV consiste en administrar ganciclovir i.v. durante 2 a 4 semanas a dosis de 5 mg/kg dos veces al día, ajustadas en caso de disfunción renal. Muchos centros complementan el tratamiento con la administración de gammaglobulina hiperinmune antiCMV en caso de neumonitis o colitis por CMV. Valganciclovir, administrado después de un ciclo estándar de ganciclovir i.v. puede ser útil para prevenir las recaídas. Éstas pueden afectar al 20% de los receptores seropositivos y hasta el 60% en los que sufren la primoinfección. La resistencia al ganciclovir ha de sospecharse en pacientes que no mejoran tras administrar el fármaco y la carga viral se mantiene o empeora a las 2 ó 3 semanas de tratamiento. Se produce en aproximadamente el 5% de los casos. El manejo de estos casos exige el cambio de ganciclovir por otro antiviral, siendo foscarnet el fármaco de elección. También puede emplearse cidofovir, aunque puede tener resistencia cruzada con ganciclovir. Virus Epstein-Barr (VEB) Es un herpesvirus ubicuo, con unas seroprevalencia del 98% en la población adulta. Su trascendencia en pacientes trasplantados deriva, más que de su implicación en cuadros infecciosos, en ser responsable de la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELPT). Se entiende con esta denominación un extenso grupo de trastornos linfoproliferativos que van desde la hiperplasia linfoide a los linfomas monoclonales de células B localizados o difusos. La primoinfección por VEB puede manifestarse por un cuadro agudo de mononucleosis con fiebre, adenopatías, faringitis, hepatoesplenomegalia y recuento sanguíneo de linfocitos activados mayor del 10%. El cuadro infeccioso inicial puede dar lugar a complicaciones diversas: neurológicas (encefalitis), hematológicas (síndrome hemofagocítico), inflamación visceral e infección crónica (10).

En el huésped trasplantado, sometido a inmunodepresión, el VEB infecta a los linfocitos, donde permanece en estado de latencia durante un tiempo variable, al cabo del cual puede inducir una expansión clonal incontrolada de linfocitos B que da lugar a la ELPT. La ELPT afectar entre el 1 y el 20% de los pacientes trasplantados. Puede manifestarse por hiperplasia asintomática de ganglios linfáticos localizada o diseminada. Puede tener localización focal variada, predominando la afectación en forma de nódulos en el pulmón trasplantado o la presencia de lesiones ocupantes de espacio en el sistema nervioso central. El diagnóstico asienta en la sospecha clínica, el conocimiento de los pacientes de riesgo (seronegativos para el VEB, máxime si reciben un órgano de donante seropositivo) y la histopatología de las muestras de biopsia. Otros virus Si bien el CMV es el virus más relevante en pacientes trasplantados, existe una amplia lista de virus que pueden infectar y ocasionar patología. Pueden acarrear morbimortalidad significativa, no solo directa, derivada de la propia afectación por el virus, sino porque una buena parte de los que sobreviven al proceso respiratorio viral desarrollarán posteriormente bronquiolitis obliterante (5). Los diversos virus emergentes identificados en pacientes trasplantados se reflejan en la tabla 6 (11).

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11. Fischer SA. Emerging viruses in transplantation: there is more to infection after transplant than CMV and EBV. Transplantation 2008; 86:1327-39. 12. Aguilar-Guisado M, Givaldรก J, Ussetti P, Ramos A, Morales P, Blanes M, Bou G, de la Torre-Cisneros J, Romรกn A, Borro JM, Lama R, Cisneros JM; RESITRA cohort. Pneumonia after lung transplantation in the RESITRA Cohort: a multicenter prospective study. Am. J. Transplant. 2007;7:1989-96. 13. Sole A, Morant P, Salavert M, Peman J, Morales P; Valencia Lung Transplant Group. Aspergillus infections in lung transplant recipients: risk factors and outcome. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11:359-65.

Tabla1. Factores de riesgo de infecciones en el trasplante pulmonar. (Modificado de referencias 2 y 6). RELACIONADOS CON EL RECEPTOR 1. Enfermedad subyacente Diabetes Hepatitis Fibrosis quística, sinusitis o síndromes de disfunción ciliar Otras 2. Edad avanzada 3. Ausencia de inmunidad específica contra CMV, VEB, VVZ, VHS 4. Colonización microbiológica 5. Infección latente por TBC, CMV, VVZ, VEB, VHS 6. Tratamientos previos con antimicrobianos o inmunosupresores 7. Estado del receptor en el momento del trasplante: Malnutrición Insuficiencia renal Obesidad Ventilación mecánica Otras RELACIONADOS CON EL TRASPLANTE 1. Colonización/infección del injerto Ventilación mecánica prolongada Transmisión de infecciones latentes Colonización previa 2. Complicaciones intrínsecas a la cirugía: Lesión de preservación Complicaciones quirúrgicas y necesidad de reintervención Denervación del injerto Interrupción del drenaje linfático Alteración del aclaramiento mucociliar Complicaciones de la anastomosis bronquial: isquemia, estenosis, colonización, dehiscencia 3. Transmisión de infecciones desde el pulmón nativo 4. Contacto directo con el medio externo 5. Bronquiolitis obliterante: Aumento de inmunosupresión Alteración del aclaramiento mucociliar Bronquiectasias y fibrosis RELACIONADOS CON LA INMUNOSUPRESIÓN 1. Agentes inmunosupresores, incluyendo terapia citolítica 2. Infección por virus inmunomoduladores: CMV, VEB, otros virus herpes 3. Rechazo del injerto: rechazo agudo y crónico (bronquiolitis obliterante) CMV: citomegalovirus. VEB : virus Epstein-Barr. VVZ: virus varicela-zoster. VHS: virus del herpes simple. TBC: tuberculosis.

Tabla 2. Etiología, clínica, diagnóstico y tratamiento de las infecciones bacterianas respiratorias en pacientes con trasplante pulmonar. MICRORGANISMOS HABITUALES

DIAGNÓSTICO

Asintomático

Pseudomonas aeruginosa Bacterias multirresistentes Staphylo-coccus aureus

Asintomático, Rx normal y cultivos del BAS positivo.

ATB según aislamientos durante 2 semanas+ tobramicina nebulizada (300 mg/12 h) o colistina nebulizada (106 U/12 h)

Traqueobronquitis bacteriana aguda

Fiebre, tos, expectoración purulenta y disnea

Pseudomonas aeruginosa Otras bacterias gram-negativas Staphylococcus aureus. Hongos

Síntomas, Rx normal y cultivos del BAS positivo

Imipenem (1 g/8 h) o meropenem (1 g/8 h) o piperacilina/tazobactam (4/0.5 g/8 h), más linezolid (600 mg/12 h) o vancomicina (1 g/12 h) o teicoplanina (400 mg/12h) + antifúngicos (ver tabla 3)

Traqueobronquitis bacteriana crónica

Disnea y expectoración purulenta persistente

Pseudomonas aeruginosa Bact. multirresistentes

Síntomas prolongados, Rx normal y cultivos del BAS positivo

ATB según aislamientos y respuesta clínica un mínimo de 3 semanas, + tobramicina nebulizada (300 mg/12 h) o colistina nebulizada (106 U/12 h)

Síntomas, hallazgos radiológicos y cultivos del BAS positivo (distinguir colonización de infección)

Imipenem (1 g/8 h) o meropenem (1 g/8 h) o piperacilina/tazobactam (4/0.5 g/8 h), más linezolid (600 mg/12 h) o vancomicina (1 g/12 h) o teicoplanina (400 mg/12 h). No grave: Moxifloxacino 400 mg/día o ciprofloxaciono 500 mg/día o amoxicilina-clavulánico (875/125mg/8 h) Grave: cefepime (2 g/8 h) o ertapenem (1 g/8 h) o piperacilina/tazobactam (4/0.5 g/6 h)+ levofloxacino (500 mg/12 h)

ENFERMEDAD

Colonización persistente de la vía aérea

Neumonía bacteriana

CLÍNICA

Tos, fiebre, disnea, dolor torácico, esputo purulento

En postrasplante precoz: Pseudomonas aeruginosa, Bacterias gramnegativas, Anaerobios, Staphylococ-cus aureus En pacientes ambulatorios estables: Microorg. comunitarios

TRATAMIENTO (*)

Rx: radiografía de tórax. BAS: broncoaspirado. ATB: antibióticos. UFCs: unidades formadoras de colonias. (*) El tratamiento antibiótico inicial será empírico, salvo que se disponga de resultados de cultivos. El tratamiento empírico inicial se podrá modificar en base a los aislamientos microbiológicos, patrón de sensibilidades y respuesta clínica. Si existen dudas sobre otra etiología (hongos, virus), considerar añadir terapia específica frente a los mismos.

Tabla 3. Etiología, clínica, diagnóstico y tratamiento de las infecciones fúngicas en el trasplante pulmonar. ENFERMEDAD

Colonización

Traqueobronquitis invasora (difusa, ulcerativa o pseudomembranosa)

Enfermedad invasora

CLÍNICA

Asintomático

Disnea, tos, sibilanciasy hemoptisis

Fiebre, disnea, tos, hemoptisis, dolor torácico

PATÓGENOS HABITUALES

DIAGNÓSTICO

TRATAMIENTO (*)

Aspergillus spp, Candida spp

Asintomático, radiología y BF normal

Itraconazol (400 mg/12 h 1er día; 200 mg/12 h resto), más Anfotericina B nebulizada (5 mg/8h) x 15-21 días o hasta cultivos negativos.

Aspergillus spp, Candidas spp

Síntomas, Rx normal y BF con inflamación bronquial, úlceras o pseudomembranas, BAS positivo

ABL (2 mg/kg/dia) o ABCL (5 mg/kg/día) o voriconazol (6 mg/kg 1er día; 4 mg/kg resto), más Anfotericina B nebulizada hasta la normalización de la BF y cultivos de BAS negativos. Reducir la inmunosupresión.

Sospecha: síntomas y Rx compatible (infiltrados Intersticiales, nodulares, cavitados, “signo del halo”). Confirmación: invasión tisular histológica

ABL (2-3 mg/kg/dia) o ABCL (5 mg/kg/día) o voriconazol (6 mg/kg 1er día; 4 mg/kg resto) Si enfermedad refractaria: Caspofungina (70 mg 1er día; 50 mg/día resto) o anidulafungina (200 mg 1er día; 100 mg/día resto) + voriconazol (6 mg/kg 1er día; 4 mg/kg resto) o ABL (2-3 mg/kg/dia) o ABCL (5 mg/kg/día) Duración según respuesta. Reducir la inmunosupresión.

Aspergillus spp, Candidas spp

BF: broncofibroscopia. BAS: broncoaspirado.ABL: anfotericina B liposomal. ABCL: anfotericina B complejo lipídico.

Tabla 4. Definición de enfermedad por citomegalovirus en el receptor de trasplante (Adaptado de las referencias 7 y 8) ENFERMEDAD

PROBABLE

Síndrome CMV

Uno o más de los siguientes: • fiebre > 38ºC • malestar general • leucopenia • linfocitos atípicos ≥ 5% • trombopenia • aumento de transaminasas ≥ 2 veces el valor normal + Evidencia de CMV en sangre(*)

DEFINIDO

Clínica y laboratorio como en caso probable y ausencia de otra causa que justifique los síntomas/signos detectados

Neumonía

Signos y/o síntomas de enfermedad pulmonar sin otra causa demostrada + Evidencia de CMV en sangre y/o BAL(*)

Signos y/o síntomas de enfermedad pulmonar + Detección del CMV en tejido pulmonar(**) ± Evidencia de CMV en sangre y/o BAL(*)

Enfermedad GI

Síntomas de enfermedad GI alta o baja sin otra causa demostrada + Lesiones macroscópicas de la mucosa evidenciadas en la endoscopia ± Evidencia de CMV en sangre o biopsia(*)

Signos y/o síntomas de enfermedad GI alta o baja + Detección del CMV en tejido gastrointestinal(**) ± Evidencia de CMV en sangre y/o BAL(*)

Hepatitis

Elevación de bilirrubina y/o enzimas hepáticas sin otra causa demostrada de hepatitis + Evidencia de CMV en sangre o biopsia(*)

Elevación de bilirrubina y/o enzimas hepáticas + Detección de CMV en tejido hepático(**)

Enfermedad del SNC

Síntomas del SNC sin otra causa demostrada + Evidencia de CMV en LCR mediante cultivo del virus

Retinitis

No aplicable

Lesiones típicas de retinitis por CMV confirmadas por oftalmólogo

Otras (nefritis, cistitis, miocarditis, pancreatitis, etc.)

Evidencia de disfunción orgánica sin otra causa demostrada + Evidencia de CMV en sangre o biopsia(*)

Signos y/o síntomas de disfunción de órgano + Detección del CMV en tejido del órgano afectado(**)

Síntomas del SNC

+ Detección de CMV en tejido del SNC(**)

CMV: citomegalovirus. BAL: lavado broncoalveolar. GI: gastrointestinal. SNC: sistema nervioso central. LCR: líquido cefalorraquídeo. (*) Mediante cualquiera de las siguientes: cultivo de virus, antigenemia o una prueba basada en la detección del ADN/ARN del virus, como la PCR. (**) Mediante estudio inmunohistoquímico o técnicas de hibridación in situ.

Tabla 5. Infecciones por virus emergentes en trasplante. (Modificado de referencia 6). VIRUS

CUADROS CLÍNICOS POSIBLES

DIAGNÓSTICO

TRATAMIENTO*

Adenovirus

Nefritis tubulointersticial, pielonefritis, cistitis hemorrágica. Gastroenteritis, colitis, hepatitis, pancreatitis. Neumonitis, encefalitis, Infec. diseminada

Cultivo PCR cuantitativa Histopatología

Bocavirus

Fiebre, rinorrea, tos, diarrea, infec. diseminada

PCR

Desconocido

Coronavirus

Fiebre, cefalea, mialgias, tos, disnea. Neumonía, SARS, infección diseminada

Serología, PCR

Ribavirina Ac monoclonales?

Herpesvirus Humano 6

Fiebre, exantemas, gastroenteritis, hepatitis, pancreatitis. Pancitopenia, microangiopatía trombótica. Neumonitis, meningoencefalitis

Cultivo Shell vial, PCR Histopatología

Ganciclovir, cidofovir Foscarnet

Sarampión

Fiebre, exantemas. Neumonitis

Serología

Ninguno

Metapneumovirus

Infección de vías respiratorias altas, neumonía, hemorragia alveolar difusa

PCR Cultivo

Ribavirina?

Parotiditis

Fiebre, parotiditis

Serología, PCR

Ninguno

Influenza

Fiebre, hidrorrea, tos, cefalea. Bronquitis, neumonía

Cultivo Shell vial, PCR, IFD

Zinamivir, oseltamivir, Amantadina, rimantadina, Ribavirina

Parainfluenza

Bronquiolitis, neumonía. Encefalomielitis, pancitopenia

Cultivo Shell vial, PCR, IFD

Ribavirina

Parvovirus B19

Artralgias, Anemia, pancitopenia Hepatitis, neumonitis, miocarditis, glomerulonefritis

Serología, PCR Biopsia de médula ósea

Inmunoglobulinas

Virus respiratorio sincitial

Traqueobronquitis, neumonía

Cultivo. PCR, Detección de Ag

Ribavirina, palivizumab Inmunoglobulinas

Rotavirus

Diarrea, sangrado gastrointestinal

Detección de antígenos

Ninguno

Virus del Nilo

Fiebre, malestar general, cefaleas, mialgias. Meningitis, encefalitis, síndrome poliolike, hiporreflexia

Serología, PCR Anticuerpos IgM

Inmunoglobulinas?

Inmunoglobulinas Cidofovir Ganciclovir?, Ribavirina?

PCR: reacción en cadena de la polimerasa. IFD: inmunofluorescencia directa. *Cuando sea posible reducir la inmunosupresión. ?Terapias que podrían ser de utilidad.

Figura 1. CronologĂa de las infecciones en el paciente trasplantado (Modificado de referencia 1).

VHS: virus herpes simple. CMV: citomegalovirus. VEB: virus Epstein-Barr. VVZ: virus varicela-zoster. VRS: virus respiratorio sincitial. ELPT: enfermedad linfoproliferativa postrasplante. TBC: tuberculosis.

COMORBILIDAD EN EL PACIENTE TRASPLANTADO PULMONAR

Marina Blanco Aparicio (1) Isabel Otero González (1) José María Borro Maté (2) (1) Servicio de Neumología. (2) Servicio de Cirugía Torácica. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña Dirección: Marina Blanco Aparicio Servicio de Neumología. Complexo Hospitalario Universitario C/. As Xubias de Arriba 64. 15006 A Coruña Correo electrónico: mba@mundo-r.com

INTRODUCCIÓN Los pacientes candidatos a trasplante pulmonar (TP) suelen tener una serie de comorbilidades ya sean debidas a manifestaciones ligadas a la enfermedad (vg. diabetes en Fibrosis Quística, FQ) o secundarias a tratamientos prolongados (vg. osteoporosis o hipertensión arterial -HTA- por corticoides), que van a continuar presentes una vez efectuado aquel. El tratamiento inmunosupresor permanente para evitar el rechazo del órgano trasplantado, conlleva, además de una mayor susceptibilidad a sufrir infecciones al estar alterados los mecanismos de defensa habituales, una serie de alteraciones no presentes previamente. Por ello, es imprescindible un seguimiento exhaustivo de la evolución del paciente, siendo en muchas ocasiones el neumólogo que remitió al paciente el primer consultado. Los aspectos a los que debe ir dirigido el control médico son básicamente cuatro: 1) mantener una inmunosupresión eficaz; 2) diagnosticar y

tratar el rechazo, tanto agudo como crónico; 3) prevenir y tratar las infecciones y 4) controlar los efectos secundarios de la medicación utilizada. El seguimiento requiere una serie de análisis, estudios radiológicos y exploración funcional respiratoria, que se realizan en parte de forma protocolizada y en otras ocasiones según necesidades clínicas. PERSONAL IMPLICADO EN EL SEGUIMIENTO EN EL LUGAR DE RESIDENCIA - El propio paciente mediante un autocontrol domiciliario de determinadas constantes (temperatura, tensión arterial y peso) y una adecuada autopercepción de síntomas. - El Médico de Atención Primaria y Enfermería: Es el primer eslabón de la cadena sanitaria y en el caso de las comorbilidades de carácter no urgente como podrían ser la HTA, dislipemia, diabetes, etc. Se trataría de patologías que pueden ser detectadas y manejadas en ese ámbito, siempre y cuando se conozcan las interacciones farmacológicas con los inmunosupresores y restantes fármacos que esté tomando el paciente. La enfermería puede contribuir en la monitorización de determinadas constantes y su papel es crucial en la educación (proporcionar las dietas adecuadas a cada caso, instruir en el manejo de la diabetes, etc). - Los Neumólogos del Hospital de Procedencia: Deben conocer el adecuado manejo de los inmunosupresores y las complicaciones más frecuentes de los pacientes trasplantados. El contacto con los médicos del centro trasplantador es fundamental para decidir actuaciones que eviten en muchas ocasiones el desplazamiento de los pacientes cuando éstos residan lejos. EXPLORACIONES REALIZABLES EN EL LUGAR DE RESIDENCIA Aunque este aspecto está tratado en el apartado de Algoritmo de exploraciones generales y de urgencia, se mencionan a continuación las principales pruebas realizadas en estos pacientes. La mayoría de ellas podrían efectuarse en el hospital de procedencia: - Pulsioximetría - Hemograma y bioquímica completos - Antigenemia y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para citomegalovirus (CMV) 38

- Niveles de inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato) - Cultivo de esputo (bacterias, hongos, micobacterias) - Estudios radiológicos: radiografía (RX) y tomografía (TC) de tórax. - Pruebas Funcionales Respiratorias (PFR) - Exploraciones relacionadas con la enfermedad subyacente (FQ, conectivopatías, etc.) Cuando de la exploración realizada, se derive previsiblemente una actuación en el centro trasplantador es deseable que se realice allí, como sería el caso de la fibrobroncoscopia (FB) y TC en sospecha de complicaciones de la vía aérea, etc. PRINCIPALES COMORBILIDADES Los fármacos inmunosupresores suelen ser los responsables de la gran mayoría de los procesos descritos a continuación (tabla1). 4.1 ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS Las principales son: a) Neutropenia. Generalmente es un efecto secundario de los fármacos, en especial de la azatioprina. La primera actuación debe ser su reducción o sustitución dependiendo del grado. También se deben reducir otros fármacos no imprescindibles que puedan producir estas alteraciones como el alopurinol o administrar factores estimulantes leucocitarios. b) Anemia. Suele ser multifactorial y debe investigarse el déficit de hierro y vitaminas para realizar un tratamiento sustitutivo (1). 4.2 INSUFICIENCIA RENAL Se relaciona en parte con la ciclosporina (CSA) o tacrolimus y se observa en 10 a 15% de los pacientes vivos a los 3 años y aproximadamente en el 20% a los 6 años después del trasplante de órganos sólidos (2). Estas alteraciones son dosis-dependientes y responden generalmente a una reducción de la dosis de CSA o tacrolimus. La coincidencia del tratamiento con anticalcineurínicos (ciclosporina-tacrolimus) y HTA es especialmente nefrotóxica e igualmente la prescripción antibiótica sin ajuste de dosis.

El manejo se basa en reducir la dosis de anticalcineurinicos, el uso prudente de diuréticos, evitar fármacos nefrotóxicos en la medida de lo posible (tabla 2) y monitorización estrecha de la función renal. En algunos casos es necesario el uso de diálisis. La actuación a seguir en caso de insuficiencia renal con cifras de creatinina > 2-3 mg/dl es: a) Reducir la dosis de CSA o Tacrolimus y asociar Micofenolato (MMF), ya que permite reducir la dosis de calcineurinicos sin aumentar el riesgo de rechazo. b) Otra opción es reducir la dosis de CSA o tacrolimus y asociar rapamicina + Azatioprina /MMF c) En caso de insuficiencia renal grave suspender CSA o Tacrolimus y mantener rapamicina + MMF 4.3. HEPATOTOXICIDAD La primera medida es suspender la Azatioprina, ya que es el inmunosupresor más hepatotóxico y sustituir por micofenolato. Es importante un ajuste adecuado de los niveles de los restantes inmunosupresores. 4.4 DISLIPEMIA A partir del 3º mes después del trasplante se pueden apreciar cifras elevadas de colesterol y lipoproteínas de baja densidad (3). Se puede esperar los 3 meses postrasplante con medidas conservadoras sin tratamiento farmacológico debido a la coexistencia de múltiples fármacos en esta fase. Las medidas generales incluyen dieta baja en grasas y ejercicio. Cuando la colesterolemia es superior a 250 mg/dl o LDL > 130-150, se recomienda utilizar dosis bajas (10-20 mg) de estatinas (lovastatina, simvastatina, pravastatina). Dosis más altas interaccionan con ciclosporina y producen rabdomiolisis e insuficiencia renal (4). De 2ª linea son gemfibrozil y resinas (lipemol 900).

4.5 HIPERURICEMIA El manejo es con dieta específica, alopurinol y reducción de la dosis de azatioprina. En estos pacientes debe vigilarse especialmente la cifra de leucocitos. Si existe leucopenia inferior a 4000 leucocitos/mm3 suspender el alopurinol hasta la recuperación e iniciar menor dosis. 4.6 DIABETES La diabetes postrasplante o intolerancia a la glucosa se describe en el 17,5% de los receptores de TP, alcanzando en algunas entidades como la FQ hasta el 50% en mayores de 30 años. Los principales factores asociados a la diabetes postrasplante pueden observarse en la tabla 3, destacando especialmente el estado de tolerancia a la glucosa previo al trasplante, la dosis de esteroides utilizadas, necesidad de bolos de corticosteroides para controlar el rechazo agudo y la utilización de tacrolimus (la ciclosporina tiene menos efecto diabetógeno). Incide negativamente en la supervivencia al asociarse con un mayor riesgo de complicaciones infecciosas y actuar como un importante factor de riesgo cardiovascular, aunque a veces no sea lo suficientemente prolongada para evidenciar este tipo de complicaciones. Es importante una vigilancia de las cifras de glucemia en los candidatos a trasplante, fundamentalmente en pacientes con FQ y los que hayan utilizado esteroides de forma prolongada. Para un adecuado control se aconseja mantener las cifras de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en cifras iguales o inferiores a 6.5% Aún cuando es aconsejable el apoyo del endocrinólogo para un control adecuado, el manejo incluye: - Dieta pobre en hidratos de carbono - Corrección de factores de riesgo modificables como la obesidad - Adecuada elección y dosis de inmunosupresión (el tacrolimus se asocia con un riesgo mayor de diabetes que la CSA) - Ejercicio físico - Antidiabéticos orales (ADO): sulfonilureas (glibenzamina), biguanidas (metformina para obesos es la de elección, pero debe ser evitada en pacientes con empeoramiento de la función renal. A veces hay que combinar sulfonilureas y metformina.

- Insulina: Se debe añadir a los ADO o sustituirlos si no se alcanza un adecuado control. La insulina es preferible en caso de insuficiencia renal o insuficiencia hepática. 4.7 HIPERTENSIÓN ARTERIAL La mayoría de los pacientes tratados con CSA desarrollan HTA (5). Es fundamental un control estricto de la HTA y ajuste de la medicación antihipertensiva por que se sabe que es un marcador de desarrollo de insuficiencia renal crónica. El manejo incluye: - Determinación de la tensión arterial como mínimo una vez al mes. - Dieta sin sal. - Tratamiento farmacológico: Los fármacos de elección son los antagonistas del calcio y los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAS) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II). Dentro del primer grupo, el diltiazem tiene especial interés porque aumenta de forma significativa las concentraciones de CSA, aunque por otra parte deprime la contractilidad cardíaca. Entre los más aconsejables figura el amlodipino. Los IECAS y ARA II pueden utilizarse prestando especial precaución a la función renal. 4.8 OSTEOPOROSIS La osteoporosis puede presentarse en pacientes que ya tenían una densidad ósea baja antes del trasplante o surgir después del mismo. El tratamiento con corticoides parece ser el principal factor de riesgo pretrasplante en pacientes con patología respiratoria crónica La osteoporosis, medida por densitometría, se ha detectado en el 30% en columna lumbar y en el 49% en cuello femoral. Un 35 y 31% respectivamente, tenían osteopenia (6). Las fracturas vertebrales están presentes en un 2-29%. En el caso de la FQ se suma a este riesgo de osteoporosis, el déficit de vitamina D presente hasta en un 36%. Tras el TP, la osteoporosis afecta al 57-73% de los pacientes. Los pacientes pierden masa ósea rápidamente (7). Después de 6-12 meses, la densidad ósea lumbar y en cuello de fémur disminuyen en un 5% a pesar de suplemento con calcio y vitamina D. En una serie de pacientes trasplantados, ninguno sufrió una fractura patológica previa al trasplante y 18% la sufrieron a posteriori a pesar del tratamiento profiláctico con calcio y vitamina D. La frecuencia más elevada ocurre en los primeros 6 meses. En la tabla 4 se relacionan los factores principales

de riesgo. Hay tres recomendaciones generales que deben ser aplicadas a todos los pacientes. - Todos deben recibir 1000 mg/dia de calcio y 800 UI/día de vitamina D. Dosis más altas de vitamina D deben ser administradas en los casos con deficiencia de esta vitamina. La profilaxis con calcio + vitamina D se realiza sistemáticamente en todos los pacientes que reciben corticoides de forma prolongada. - Debe ajustarse la dosis más baja de prednisona compatible con la supervivencia del injerto, aunque la pérdida ósea haya ocurrido en pacientes que tomaban prednisona a dosis tan bajas como 7.5 a 10 mg/dia. - Realizar ejercicio regular, 30 minutos 3 veces por semana. - El tratamiento farmacológico se complementa con bifosfonatos en algunos casos. Los más utilizados son las presentaciones semanales de risendronato (ACREL®) y alendronato (FOSAMAX®). Extrapolando de otros trasplantes de órganos, una aproximación razonable sería partir en todos los casos de la densidad ósea antes del trasplante. Los pacientes con un “T store” por debajo de -1 desviación estándar que tengan una función renal normal deberían recibir tratamiento con bifosfonatos orales en los primeros 6-12 meses postrasplante. - Calcitonina: solo tiene indicación en fracturas vertebrales agudas por su efecto analgésico. - Vertebroplastia: debe valorarse si existen aplastamientos vertebrales. 4.9 COMORBILIDAD DIGESTIVA a) Reflujo gastroesofágico (RGE): Se ha descrito una alta prevalencia de RGE en receptores de TP. En estudios con medida de pH antes y después del trasplante se ha observado que hay un aumento significativo en el RGE después del mismo a pesar de la ausencia de síntomas en muchos pacientes (8) . Durante la cirugía se puede lesionar el nervio vago, pero además los inmunosupresores relajan el esfínter esofágico inferior provocando con gran frecuencia reflujo. El problema que supone para el TP la presencia de RGE no es sólo la sintomatología e intolerancia a la medicación, sino que las microaspiraciones que puede provocar están asociadas al desarrollo precoz de rechazo crónico (9). Algunos autores opinan que la fundoplicatura en estos casos consigue una mejoría significativa en la función pulmonar, particularmente si se hace antes de un estadío final de BOS. En la actualidad se plantea incluso la corrección quirúrgica del reflujo mediante fundoplicatura como medida preventiva del rechazo crónico, ya sea antes o después del trasplante (10).

b) Gastroparesia: suele responder a la metoclopramida o cisapride. En casos extremos hay que recurrir a la cirugía. c) Otras complicaciones que pueden suceder son colecistitis y diverticulitis. 4.10 MIOPATÍA Es debida a la concurrencia de una serie de factores como la inmovilidad, por lo que es imprescindible mantener un ritmo de ejercicio adecuado, a los fármacos inmunosupresores y corticoterapia y, en algunos casos a interacciones con las estatinas que deben suspenderse inmediatamente. 4.11 ENFERMEDAD CORONARIA Es una patología relativamente común en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, en la que influyen el hábito tabáquico, la dieta, el sedentarismo, etc. En estudios realizados en pacientes con enfisema valorados para cirugía de reducción o trasplante se ha detectado una obstrucción significativa asintomática en el 15%. Aunque la mayoria de protocolos vigentes aconsejan realizar una coronariografía en pacientes > 50 años fumadores o en caso de concurrencia de varios factores de riesgo cardiovascular, la enfermedad coronaria puede ocurrir en el postrasplante en pacientes con larga supervivencia debido a los antecedentes de factores de riesgo. 4.12 CATARATAS. Requieren una actuación similar a la de cualquier paciente, la cirugía. 4.13 DESÓRDENES PSICOAFECTIVOS En el caso de la FQ muchos son niños o adolescentes y con un entorno familiar peculiar condicionado por la enfermedad. Los pacientes con desórdenes psicoafectivos pobremente controlados, e incapacidad para comprender la complejidad del tratamiento requieren una atención especial. Las principales repercusiones psicológicas del trasplante son: Trastornos depresivos con una prevalencia que oscila entre el 10 y 58% durante los primeros años postrasplante. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y los inhibidores de la recapatación de serotonina y noradrenalina son los fármacos de elección debido a su buen perfil de tolerabilidad y efectos adversos. Entre ellos el escitalopram tiene menos interacciones farmacológicas que la fluoxetina.

Es preciso recordar que el efecto antidepresivo no se manifiesta hasta 2-4 semanas después de su inicio. Trastornos de ansiedad: son frecuentes durante los primeros años postrasplante. El tratamiento consiste en benzodiacepinas o buspirona. Suelen influir el apoyo familiar y/o trastornos psicológicos en los familiares. Cuando los más allegados a los pacientes trasplantados no gozan de una adecuada salud mental deben tener un contacto emocional directo limitado con los pacientes. 4.14 NEOPLASIAS Los receptores de trasplante de órganos sólidos tienen un riesgo aumentado para desarrollar malignidad. En el caso del TP son frecuentes los trastornos linfoproliferativos, que tienden a presentarse en estadios avanzados y con frecuencia afectan al pulmón trasplantado aunque pueden hacerlo en cualquier otro órgano (11). También está aumentada la incidencia de tumores de piel y órganos sólidos (colon, vejiga, estómago, entre otros). En el TP es poco frecuente el cáncer de pulmón y suele ser en el pulmón nativo. 4.15 COLONIZACIÓN BACTERIANA O FÚNGICA Tratado en otro capítulo. 4.16 RECURRENCIA DE LA ENFERMEDAD PRIMARIA En el pulmón trasplantado se ha observado que recidivan un número de enfermedades como: - Sarcoidosis (aunque es la enfermedad en la que se ha descrito una tasa más alta de recurrencias, no suele afectar la supervivencia a los 3 y 5 años comparado con otras enfermedades), linfangioleiomiomatosis, proteinosis alveolar pulmonar, neumonía intersticial descamativa, histiocitosis de células de Langerhans, carcinoma bronquioloalveolar, hemosiderosis pulmonar idiopática, déficit de alfa-1 AA, enfermedad venooclusiva pulmonar.

Bibliografía 1.- End A, Stift A, Wieselthaler G, et al. Anemia and erythropoietin levels in lung transplant recipients. Transplantation 1995; 60: 1245. 2.- Ojo AO; Held PJ, Port FK, et al. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 931. 3.- Becker MD, Markakis M, Sension M et al. Hyperlipidemia and hypertension following cardiac transplantation: potential causes of coronary atherosclerosis. JACC 1986; 7: 9A. 4.- Kuo PC, Kirshembaum JM, Gordon J et al. Lovastatin therapy for hypercholesterolemia in cardiac transplant recipients. Am. J. Cardiol. 1989; 64: 231. 5.- Thopson ME, Shapiro AM, Johnson R et al. New onset of hypertension following cardiac transplantation: a preliminary report and analysis. Transplant Proc. 1983; 15: 2573 6.- Shane E, Silverberg S J, Donovan D, et al. Osteoporosis in lung transplantation candidates with end-stage pulmonary disease. Am. J. Med. 1996; 101: 262. 7.- Spira A, Gutierrez C, Chaparro C, et al. Osteoporosis and lung transplantation: a prospective study. Chest 2000; 117: 476. 8.- Young LR, Hadjiliadis D, Davis RD, Palmer SM. Lung transplantation exacerbates gastroesophageal reflux disease. Chest 2003 ; 124 : 1689. 9.- Blondeau K, Mertens V, Vanaudenaerde BA et al. Gastro-oesophageal reflux and gastric aspiration in lung transplant patients with or without chronic rejection. Eur. Respir. J. 2008; 31: 707-13. 10.- Gasper W, Sweet M, Hoopes C, et al. Antireflux surgery for patients with end stage lung disease before and after lung transplantation. Surg. Endosc. 2008; 22: 495-500. 11.- Morales P, Torres J, Pérez-Enguix D, Solé A, Pastor A, Segura A, Zurbano F. Lymphoproliferative disease alter lung and heart-lung transplantation: First description in Spain. Transplant Proc. 2005;37:4059-63.

Tabla 1. Principales efectos secundarios de los fármacos habitualmente empleados en el trasplante pulmonar.

Corticoides

Ciclosporina

Tacrolimus

Leucopenia Insuf. Renal

Azatioprina

Micofenolato

+++

Dislipemia

Diabetes

+++

(1)

(2)

HTA

Hiperuricemia Alt. digestivas

Rapamicina

+++

HTA: Hipertensión arterial; (1) los pacientes que pasan de CSA a tacrolimus pueden prescindir de alopurinol en muchos casos; (2) reducir el 50% la dosis de azatioprina en caso de tratamiento concomitante con alopurinol

Tabla 2. Fármacos nefrotóxicos.

• Aminoglucósidos • Anfotericina B • Vancomicina • Trimetropim/sulfametoxazol • Sulfonamidas • Quinolonas • AINES

• Ganciclovir • Aciclovir • Ciclosporina • Ketokonazol • Diuréticos tiazidicos • Cimetidina/ Ranitidina • IECAS

AINES: antiinflamatorios no esteroideos. IECAS: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Tabla 3. Posibles factores de riesgo para la diabetes postrasplante.

• Altas dosis de inmunosupresores • Uso de tacrolimus • Dosis de corticoides y duración • Diabetes pretrasplante • Historia familiar de diabetes • Edad avanzada • Obesidad

Tabla 4. Factores de riesgo de fracturas. Factores pretrasplante

Densidad mineral ósea baja relacionada con la enfermedad subyacente Osteoporosis de la enfermedad pulmonar en estadio terminal Fallo cardíiaco congestivo Diabetes Historia previa de fractura Edad avanzada Enfermedad crónica Nutrición deficiente Carencia de vitamina D Inmovilización Hiperparatiroidismo Hipogonadismo Glucocorticoides Tabaco Alcohol Factores postrasplante Inmunosupresores - Glucorticoides - Inhibidores calcineurinicos (ciclosporina, tacrolimus) Nutrición deficiente Carencia de vitamina D Inmovilización

COMORBILIDAD ESPECÍFICA EN EL PACIENTE TRASPLANTADO PULMONAR CON FIBROSIS QUÍSTICA Felipe Zurbano Goñi. José M Cifrián Martinez. Sonia Fernandez Rozas. Servicio de Neumología. Unidad de Trasplante Pulmonar. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. Dirección: Unidad de Trasplante Pulmonar Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Avda. de Marqués de Valdecilla s/n 39008 Santander (Cantabria) Correo electrónico: nmlzgf@humv.es

INTRODUCCIÓN El trasplante pulmonar modifica considerablemente la historia natural de la Fibrosis Quística (FQ), pero fundamental y casi exclusivamente las manifestaciones pulmonares de la enfermedad, el resto de las manifestaciones continúan su evolución natural, aunque pueden estar modificadas por la nueva situación. En el seguimiento de un paciente con trasplante pulmonar por Fibrosis Quística hay que tener en cuenta por tanto, tres aspectos que tienen especial importancia: 1º.- La comorbilidad general de todo paciente con trasplante pulmonar. 2º.- La comorbilidad específica de los pacientes con FQ que puede ser agravada por el procedimiento y su medicación.

3º.- La posible aparición de otras complicaciones específicas de la FQ que puedan aflorar conforme se prolonga la vida de dichos pacientes. En este capítulo se tratarán brevemente los rasgos específicos de las complicaciones generales del trasplante pulmonar y la comorbilidad específica. 1º COMORBILIDAD GENERAL. Las complicaciones médicas no infecciosas más frecuentes son la: Diabetes Mellitus, Insuficiencia Renal y Osteoporosis (1-4). Diabetes Mellitus: Afecta aproximadamente al 40% de los pacientes con FQ cuando son incluidos en lista de espera de trasplante y adicionalmente al 20% más tras el trasplante (la mayoría de ellos en tratamiento con Tacrolimus). Su control precisa de un adecuado balance entre los requerimientos energéticos del paciente y la administración de Insulina. Insuficiencia Renal: Aparece en, aproximadamente el 50% de los pacientes trasplantados a lo largo de los 5 primeros años de seguimiento y su vigilancia y seguimiento no varía con respecto a otros pacientes trasplantados Osteoporosis: Frecuente en pacientes con enfermedades pulmonares terminales, lo es más en la FQ, en la que se asocia una alteración de la absorción de Vitamina D y se agrava por el tratamiento inmunosupresor. En algunos estudios se describe una incidencia de fracturas vertebrales similar a la población general mayor de 50 años (5) y en los pacientes incluidos en lista la prevalencia de fractura vertebral puede llegar a ser del 50%. Se describe una mejoría en el índice de masa corporal (BMD) tras un año de tratamiento con Bifosfonato(6). 2º COMORBILIDAD ESPECÍFICA DE LA FQ. El retraso estato-ponderal presente en la mayoría de ellos, mejora espectacularmente tras el trasplante. La ganancia de peso se relaciona con una disminución del consumo energético por la mejoría en la mecánica respiratoria, el control de las infecciones y la disminución o desaparición de la broncorrea, todo ello hace innecesario la utilización de procedimientos extraordinarios de aporte nutritivo suplementario. La comorbilidad específica incluye las complicaciones gastrointestinales, rinosinusales e infecciosas:

a) Complicaciones gastrointestinales: Incluyen fundamentalmente el reflujo gastroesofágico, el síndrome de obstrucción de intestino distal, la colitis pseudomembranosa y la enfermedad hepática. - Reflujo gastroesofágico: Frecuente en pacientes con FQ avanzada. Es una de las causas de disfunción crónica del injerto, en la que parece estar implicada, además del propio acido gástrico, la pepsina y la bilis, por lo que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones no sería suficiente para controlarlo, precisando con frecuencia la realización de una fundoplicatura laparoscópica. - Síndrome de obstrucción de intestino distal: Ocurre más frecuentemente en pacientes que ya han tenido esta complicación en el periodo pretrasplante. Puede suponer un serio problema si aparece en el postoperatorio inmediato, potenciado por la utilización de opiáceos para controlar el dolor. Fuera de este periodo, en general, responde bien a la utilización de gastrografin. - Colitis pseudomembranosa: Es relativamente frecuente aunque a veces se manifiesta atípicamente con fiebre y escasa diarrea. Tiene una elevada mortalidad si no se sospecha y diagnostica precozmente, llegando al 50% a pesar de la realización de colectomía. b) Enfermedad hepática asociada a FQ: Es silente en la mayoría de los pacientes, la prolongación de la vida puede poner en evidencia la existencia de alteraciones hepáticas que se manifiestan por una leve alteración de los parámetros bioquímicos o desarrollar una cirrosis biliar focal, patognomónica de la FQ, y evolucionar hacia una cirrosis biliar multifocal con varices esofágicas, hipertensión portal e incluso insuficiencia hepática. Existe poca correlación entre las alteraciones bioquímicas y la lesión histopatológica. c) Complicaciones rino-sinusales (7-8): Se dan en la mayoría, si no en todos los pacientes con FQ, antes del trasplante, aunque la mayoría minimiza sus síntomas debido a la presencia de sintomatología respiratoria y/o digestiva más molesta o quizás debido a su cronicidad. La sintomatología más frecuente es la obstrucción nasal uni o bilateral, presente en el 81% de los pacientes, rinorrea 50%, cefalea 51%, anosmia 27%, tos matinal, halitosis, etc. El trasplante pulmonar no modifica la evolución de la enfermedad rino-sinusal.

Las manifestaciones más frecuentes son: Hipoplasia o aplasia de senos paranasales descritas de forma generalizada en pacientes con FQ. Poliposis nasal con una prevalencia del 33 – 56%. Aumenta conforme se eleva la edad de los pacientes, muchos de ellos no se diagnostican a no ser que se realicen técnicas de diagnóstico específico como TAC o endoscopia. Hay pocos estudios que evalúen la eficacia de los tratamientos. La cirugía parece beneficiosa pero los criterios de selección de pacientes no están bien establecidos. Colonización crónica: La mayoría de los pacientes con FQ presentan una colonización crónica de vías superiores por Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae o Pseudomona aeruginosa (PA), aunque algunos pueden estar colonizados por otras bacterias y hongos. La concordancia en el cultivo de senos y esputo varía de unas series a otras, oscilando entre 32 y 73%, se ha descrito una concordancia del 83% con respecto a la presencia o ausencia de PA, con un valor predictivo positivo y negativo del 65% y 67% respectivamente. La realización de cirugía profiláctica de senos previa al trasplante en un estudio publicado recientemente (8) demuestra una escasa eficacia ya que se produce una recolonización precoz (media 19 días) por los mismos gérmenes y no ha demostrado un impacto en el aumento de sobrevida. Mucocele: El quiste mucoso recubierto de epitelio respiratorio se da con más frecuencia en pacientes con FQ que en la población general, con una incidencia del 0,2-3,7%, ocasionalmente asociado a poliposis. Puede aparecer en cualquier seno e incluso en varios simultáneamente, su localización parece relacionada con la edad, senos frontales en adultos, etmoidales o maxilares en pacientes más jóvenes. Pueden ser asintomáticos durante largos periodos o presentar síntomas por compresión como dolor ocular, cefalea, rinorrea, estrabismo, diplopia, visión borrosa o apnea obstructiva (Fig. 1 Paciente con FQ trasplantado que acude a consulta por diplopía). Su tratamiento precisa de intervención quirúrgica y en general no recidiva. d) Complicaciones infecciosas (9-12): Son la principal causa de muerte en el periodo postrasplante precoz, primeros 30 días, y es más acusada en pacientes colonizados previamente con Burkholderia cenocepacia, anteriormente conocida como genomovar III.

La mayoría de los pacientes con FQ están colonizados por PA cuando son incluidos en lista para trasplante, aunque el impacto que esta colonización tiene en la sobrevida del trasplante es mínimo. La colonización/infección que aparece en el periodo postrasplante es uniformemente por la misma cepa que estaba presente en el periodo pretrasplante y en la mayoría de los casos su origen esta en los senos paranasales, como se ha comentado. Los intentos que se han realizado mediante drenaje y limpieza de senos pretrasplante, para controlar esta colonización, han fracasado. Con respecto a la colonización por Burkholderia cepacia, varios estudios demuestran que presenta una mayor mortalidad y por tanto en muchos centros se les excluye de la lista de espera, sin embargo, la mayoría de estos estudios se realizaron cuando no se identificaban las diferentes especies que forman lo que hoy se llama el Complejo Burkholderia Cepacia (BCC), que esta formado por nueve especies (tabla 1) estrechamente relacionadas genotípica y fenotípicamente pero que se diferencian tanto en la frecuencia con la que aparecen en la FQ (85% de los aislamientos corresponden a B cenocepacia y B multivorans) como en su virulencia. Tabla 1. Nomenclatura del complejo Burkholderia cepacia. Nomenclatura actual

Nomenclatura antigua

B Cepacia

Genomovar I

B multivorans

Genomovar II

B Cenocepacia

Genomovar III

B Stabilis

Genomovar IV

B vietnamiensis

Genomovar V

B dolosa

Genomovar VI

B ambifaria

Genomovar VII

B anthina

Genomovar VIII

B pyrrocinia

Genomovar IX

La sobrevida al mes, año, 3 y 5 años es significativamente peor en los pacientes colonizados por B cenocepacia que en los colonizados por otras especies del complejo B cepacia y que los no colonizados (tabla 2 ), la probabilidad de muerte durante el primer año del trasplante es 8 veces mayor en los pacientes infectados

pretrasplante por B cenocepacia que los no infectados y 6 veces mayor que los infectados por otras especies del complejo BC y por ello no parece existir razón suficiente para excluir a los pacientes colonizados con otras especies del Complejo BC que no sean la B cenocepacia Tabla 2. Sobrevida de pacientes con FQ según la colonización (12). Sobrevida

1 mes

1 año

3 años

5 años

No Infectados

97%

92%

76%

63%

Otras BC

89%

67%

56%

B cenocepacia

71%

29%

La colonización por Aspergillus se da en el 10 - 25% de los pacientes con FQ, aunque su presencia no influye en los resultados, indica la necesidad de utilizar profilaxis por el alto riesgo de complicaciones de la sutura bronquial o infección invasiva. Esta profilaxis se puede realizar con anfotericina nebulizada (2) (13) o con itraconazol oral. En el seguimiento de los pacientes con FQ trasplantados se debe realizar periódicamente un control microbiológico de las secreciones respiratorias para comprobar la reaparición o no de colonización bacteriana o fúngica y actuar en consecuencia.

Fig. 1 Mucocele con propulsión infraorbitaria dcha.

Bibliografía 1.- Quattrucci S, Rolla M, Cimino G, Bertasi S, Cingolani S, Scalercio F, Venuta F and Midulla F. Lung Transplantation for cystic fibrosis:6 years follow-up. J. Cyst Fibros 2005; 4:107-14. 2.- Corris PA. Lung transplantation for cystic fibrosis. Curr Opin Organ Transplant 2008;13: 484-8. 3.- Algar FJ, Cano JR, Moreno P, Espinosa D, Cerezo F, Alvarez A, Baamonde C, Santos F, Vaquero JM, and Salvatierra A. Results of Lung Transplantation in Patients With Cystic Fibrosis. Transplant Proc. 2008; 40: 3085–7. 4.- Meachery G, De Soyza A, Nicholson A, Parry G, Hasan A, Tocewicz K, Pillay T, Clark S, Lordan J L, Schueler S, Fisher A J, Dark J H, Gould F K, Corris PA. Outcomes of lung transplantation for cystic fibrosis in a large UK cohort. Thorax 2008; 63:725–31. 5.- Papaioannou A, Kennedy C C, Freitag A, O’Neill J, Pui M, Ioannidis G, Webber C, PathakA, Hansen S, Hennessey S and Adachi J D. Longitudinal analysis of vertebral fracture and BMD in a Canadian cohort of adult cystic fibrosis patients BMC. Musculoskelet Disord 2008; 9:125-32. 6.- Papaioannou A, Kennedy C C, Freitag A, Ioannidis G, O’Neill J, Webber C, Pui M, Berthiaume Y, Rabin H R, Paterson N, Jeanneret A, Matouk E, Villeneuve L, Nixon M, Adachi J D. Alendronate Once Weekly for the Prevention and Treatment of Bone Loss in Canadian Adult Cystic Fibrosis Patients (CFOS Trial). Chest 2008; 134:794–800. 7.- Robertson J M, Friedman E M and Rubin B K. Nasal and sinus disease in cystic fibrosis. Paediatr. Respir. Rev. 2008; 9:213-9. 8.- Leung M K, RachaKonda L, Weill D and Hwang P H. Effects of sinus surgery on lung transplantation outcomes in cystic fibrosis. Am. J. Rhinol. 2008; 22:192-6.

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FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES: MORBILIDAD E INTERACCIONES

Eduardo San Martín Ciges(1). Emilio Monte Boquet (1). Pilar Morales Marín (2). (1) Servicio de Farmacia. (2) Unidad de Trasplante Pulmonar. Dirección: Unidad de Trasplante Pulmonar y Fibrosis Quística Hospital Universitario La Fe Avda. Campanar 21. 46009-Valencia. pila1460@separ.es

MORBILIDAD Los pacientes con trasplante pulmonar presentan la mayor complejidad farmacoterapéutica entre los distintos tipos de trasplante. Entre las principales razones de ello destaca que los pulmones son órganos diana del sistema inmunológico y requieren una elevada inmunosupresión que conlleva también una extensa profilaxis antimicrobiana y el empleo de numerosos fármacos para tratar o prevenir sus efectos secundarios. La morbilidad asociada a estos fármacos es muy alta haciendo necesario un especial seguimiento de la misma para su prevención o tratamiento. La mayoría de los efectos adversos de los inmunosupresores selectivos están relacionados con la dosis y se pueden prevenir con un adecuado ajuste posológico. Ajuste que, debido a la elevada variabilidad interindividual, se hace mediante la monitorización de los niveles sanguíneos de estos fármacos (se realiza en sangre completa). La excepción es la azatioprina que se dosifica de forma estandarizada

ajustando posteriormente en función de los controles hematológicos, especialmente del recuento de leucocitos, que debe mantenerse por encima de 4.000/μL. En el caso de los corticoides, los efectos adversos están más relacionados con la duración del tratamiento que con la dosis. Se recomienda utilizar la mínima dosis eficaz en una dosis única diaria por la mañana (o incluso la dosis de dos días cada 48h). El corticoide que parece presentar menor riesgo en terapias crónicas es el deflazacort. En la tabla 1 se resumen los esquemas de inmunosupresión habituales. Las principales reacciones adversas a los imunosupresores se resumen en la tabla 2. Hay que añadir la mayor frecuencia de aparición de infecciones y enfermedades neoplásicas que se asocian con la inmunosupresión continuada. Pueden destacarse: 1) Nefrotoxicidad e hipertensión arterial (HTA); 2) Alteraciones hematológicas; 3) Hepatotoxicidad; 4) Alteraciones digestivas; 5) Hiperglucemia; 6) Hiperlipidemia; 7) Alteraciones neurológicas o de los sentidos; 8) Osteoporosis. 1. Nefrotoxicidad e hipertensión arterial (HTA). La HTA es la complicación más frecuente a largo plazo y se relaciona sobre todo con ciclosporina y tacrolimus, aunque también es frecuente con sirolimus, everolimus y corticoides. La nefrotoxicidad también se asocia principalmente a ciclosporina y tacrolimus y se recomienda utilizar las dosis más bajas posibles combinando con otros inmunosupresores incluidos sirolimus y everolimus así como evitar otros fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina, antiinflamatorios no esteroideos, vancomicina, ciprofloxacino, aciclovir,...). 2. Alteraciones hematológicas. Todos los inmunosupresores alteran estos parámetros, aunque principalmente los antimetabolitos (azatioprina y ácido micofenólico), por lo que es necesario realizar controles del hemograma completo. Se recomienda una frecuencia semanal durante el primer mes de tratamiento reduciendo progresivamente hasta un control al mes durante el primer año y posteriormente puede ser suficiente uno cada dos o tres meses. Especial mención para la azatioprina que presenta una leucopenia dosis dependiente. En caso de mielosupresión grave (leucocitos < 3.000/ μL, plaquetas < 100.000/μL o Hb < 8 g/dL) puede ser necesario reducir la dosis o incluso retirar el antimetabolito. Otros fármacos habituales como el ganciclovir, alopurinol y sulfonamidas pueden producir o potenciar la mielotoxicidad.

3. Hepatotoxicidad. Se relaciona principalmente con la azatioprina y con niveles elevados de ciclosporina. Otra razón para controlar la función hepática es que todos los inmunosupresores se eliminan mayoritariamente por vía hepática pudiéndose ver alterados sus niveles sanguíneos. 4. Alteraciones digestivas. Son frecuentes con todos los inmunosupresores pero en especial con el ácido micofenólico (alteración en el ritmo y consistencia de las deposiciones). Se recomienda repartir la dosis necesaria en mayor número de tomas diarias. También algunos estudios indican una menor incidencia con la sal sódica que con la de mofetilo. Debe tenerse en cuenta que estas sales del ácido micofenólico tienen diferente perfil farmacocinético y no son por tanto equivalentes. Las náuseas y vómitos pueden ser importantes con azatioprina recomendándose para minimizarlas fraccionar la dosis y/o administrar con alimentos. En el caso de los glucocorticoides, es frecuente la aparición de úlcera péptica sobre todo cuando se emplean dosis altas o en tratamientos prolongados. En estos casos se debe utilizar una adecuada profilaxis, normalmente con un inhibidor de la bomba de protones. 5. Hiperglucemia. Se relaciona principalmente con los corticoides y el tacrolimus. Se deben realizar controles periódicos y ajustar la dosis de corticoide a la menor posible en una toma al día por la mañana. En caso necesario se instaurará tratamiento hipoglucemiante. 6. Hiperlipidemia. La mayoría de los inmunosupresores producen hiperlipemia especialmente sirolimus y everolimus. Se recomiendan controles frecuentes y la utilización de hipolipemiantes como estatinas o fibratos. 7. Alteraciones neurológicas o de los sentidos. Principalmente con tacrolimus y ciclosporina. Se recomienda realizar controles de la capacidad visual en caso de tratamientos prolongados con corticoides.

8. Osteoporosis. Especialmente en tratamientos prolongados con corticoides. En resumen, el seguimiento de la morbilidad farmacoterapéutica en estos pacientes es fundamental en su evolución satisfactoria y requiere controles periódicos de la tensión arterial, electrocardiograma, hemograma completo, capacidad visual y neurológica, electrolitos (especialmente el potasio) y parámetros de la función renal y hepática. INTERACCIONES El desarrollo de disciplinas como la farmacocinética, la farmacodinamia o la farmacogenómica han permitido un mejor conocimiento de los inmunosupresores. Hoy en día la valoración y el manejo de las interacciones de los inmunosupresores no se limita a medir y ajustar las concentraciones plasmáticas del fármaco, sino que incluye además el conocimiento de los metabolitos, de los complejos mecanismos de disposición, de los determinantes genéticos del metabolismo y del transporte de los fármacos. También modelos analíticos predictivos, presencia de comorbilidades en el paciente, características de los donantes y/o del injerto a lo largo del tiempo. Con los inmunosupresores pueden aparecer un gran número de interacciones farmacológicas, tanto farmacocinéticas (afectan a los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción) como farmacodinámicas (afectan tanto a la eficacia como a la toxicidad) que pueden tener lugar tanto con otros medicamentos como con alimentos o productos naturales. Los esquemas inmunosupresores utilizados en el trasplante pulmonar comprenden habitualmente tres fármacos con diferente mecanismo de acción: ciclosporina o tacrolimus + azatioprina o micofenolato + prednisona. En la presente revisión nos vamos a centrar en las interacciones más relevantes de estos inmunosupresores. En la tabla 3 se recogen las interacciones que se producen entre los inmunosupresores cuando se combinan entre sí y en las tablas 4 a 9 (alfabéticamente) otras interacciones relevantes de azatioprina, ciclosporina, corticoides, micofenolato, sirolimus y tacrolimus. Respecto a everolimus, son muy escasos los estudios disponibles que analizan sus posibles interacciones farmacológicas. Su biodisponibilidad y eliminación pueden estar influída por fármacos que afectan al CYP3A4 y/o glicoproteína

P al tratarse de un fármaco que se metaboliza principalmente en el hígado por el citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) y en pequeña proporción en la pared intestinal y es un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P. Así, habrá que tener especial precaución con fármacos inhibidores de CYP3A4 y glicoproteína P que pueden incrementar los niveles sanguíneos, como azoles, macrólidos, antagonistas del calcio o inhibidores de la proteasa. Por su parte, los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el metabolismo de everolimus y disminuir los niveles sanguíneos del mismo. Entre ellos podemos citar a rifampicina (cuyo uso concomitante está contraindicado), la hierba de San Juan (hipérico), algunos anticonvulsivantes (carbamacepina, fenobarbital, fenitoína) o algunos antirretrovirales (efavirenz, nevirapina). Como sucede con el resto de inmunosupresores, everolimus puede afectar a la respuesta a la vacunación, pudiendo ser menos efectiva durante el tratamiento. Además, debe evitarse el uso de vacunas de organismos vivos. Finalmente, en la tabla 10 se muestran las interacciones de los inmunosupresores con los alimentos. Tabla 1. Esquemas terapéuticos habituales de inmunosupresión

Ciclosporina

Niveles en sangre 400-240 ng/ml (del 1º al 6º mes). Dosis variable: ~ 200-300 mg/12 horas (oral) (1/4parte si i.v.)

Azatioprina

Dosis 50-100 mg/día (2 mg/Kg/día, según hemograma)

Prednisona

Dosis 30 mg/día (0,5 mg/Kg/día, ↓ progresivamente)

Tacrolimus

Niveles en sangre 5-15 ng/ml. Dosis 50-100 mg/día (2 mg/Kg/día, según hemograma)

Micofenolato mofetil

Dosis habitual 2 mg/12 h (1/10 parte si i.v.) Dosis 30 mg/día (0,5 mg/Kg/día, ↓ progresivamente)

Prednisona

Dosis habitual 1 gr/12 horas (1 gr/8 horas (los 2 primeros meses) Dosis 30 mg/día (0,5 mg/Kg/día, ↓ progresivamente)

Temblor, cefalea, convulsiones, disestesias, neuropatías periféricas, mareo, dificultad para la escritura, visión borrosa, fotofobia, cataratas, acúfenos, hipoacusia

Cardiorrespiratorio

Sistema nervioso y sentidos

Temblor, cefalea y parestesia

Agitación, confusión, depresión, ansiedad, alteración del pensamiento, insomnio, convulsión, hipertonía, temblor, s. miasténico, mareos, cefalea, parestesia, disgeusia

Taquicardia, disnea, tos, derrame pleural.

Cefalea

Taquicardia, neumonía, epistaxis, derrame pleural

Neumonía

Opacidad del cristalino, cataratas, glaucoma. Convulsiones cerebrales, vértigos, cefaleas, insomnio.

Insuficiencia cardiaca

Hematológico

Isquemia coronaria, taquicardia, parada cardiaca, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular

Trombocitosis, leucocitosis (al inicio). Cicatrización de heridas

Leucopenia, trombocitopenia, anemia, síndrome hemolítico urémico, neutropenia

Leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, leucocitosis

Anemia, trombocitopenia

Anemia, trombocitopenia, leucocitosis

Leucopenia, trombocitopenia, anemia

Retención de sodio y agua, hipokaliemia, hipertensión

Linfocele, hipertensión, edemas

Linfocele, hipertensión, proteinuria

Disfunción renal

CORTICOIDES

Disfunción renal, hipertensión

EVEROLIMUS

Disfunción renal, Hipertensión

SIROLIMUS

Renal y vascular

AZATIOPRINA

AC. MICOFENÓLICO

CICLOSPORINA

TACROLIMUS

ALTERACIONES POR SISTEMAS

Tabla 2. Principales reacciones adversas de los inmunosupresores.

dérmico

tico, conjuntivo y

Musculoesquelé-

y endocrino

Metabolismo

y hepatobiliar

Gastrointestinal

ALTERACIONES POR SISTEMAS

Prurito, rash, alopecia, acné, sudoración, dermatitis, fotosensibilidad artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda

HIPER: glucemia, potasemia, uricemia, colesterolemia, trigliceridemia HIPO: magnesemia, fosfatemia, potasemia, calcemia, natremia, anorexia, acidosis metabólica, hirsutismo

Diarrea, náuseas, vómitos, perforación y úlceras gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, estomatitis, ascitis, estreñimiento, flatulencia, hinchazón y distensión

TACROLIMUS

Calambres, mialgia, hipertricosis

HIPER: lipemia, uricemia, calcemia, HIPO: magnesemia

Anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, hiperplasia gingival, disfunción hepática

CICLOSPORINA

Hipertrofia cutánea, rash, acné, alopecia, artralgia

Alopecia

Náuseas vómitos, pancreatitis, colestasis

Vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseas, hemorragia gastrointestinal, peritonitis, íleo, colitis, úlcera gastroduodenal, gastritis, esofagitis, estomatitis, dispepsia, estreñimiento, ictericia, flatulencia, hepatitis, hiperbilirrubinemia HIPER: potasemia, glicemia, colesterolemia, lipidemia, uricemia HIPO: potasemia, magnesemia, calcemia, fosfatemia, gota, anorexia, acidosis.

AZATIOPRINA

AC. MICOFENÓLICO

Hipertrofia cutánea, rash, acné, alopecia, artralgia

HIPER: colesterolemia, glucemia, trigliceridemia. HIPO: calemia, fosfatemia,

Dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, náuseas, estomatitis

SIROLIMUS

Edema angioneurótico, acné

Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis

EVEROLIMUS

Osteoporosis. Acné, estrías, atrofia cutánea, equimosis, petequias

Hiperglucemia, obesidad troncal, amenorrea, hirsutismo

Úlceras gastroduodenales

CORTICOIDES

64 Toxicidad aditiva

↑ riesgo de nefrotoxicidad

Tacrolimus

Ciclosporina

Tacrolimus

Sirolimus/ Everolimus

Ciclosporina

↑ CpCsA ↑ Riesgo de nefrotoxicidad

↓ Cp de tacrolimus

Inhibición metabolismo. Toxicidad aditiva

Inducción metabolismo

Inhibición metabolismo de CsA

Moderada

Inhibición metabolismo y de la glicoproteína P

↑ Cp de sirolimus

Sirolimus

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

Moderada

Inhibición circulación enterohepática

↓ Cp de micofenólico

Micofenólico, ácido

Corticoides

Moderada

Inhibición metabolismo y de la glicoproteína P

↑ Cp de everolimus

Everolimus

Alta

Moderada

Alta

Moderada

Inhibición metabolismo

↓ absorción

Gravedad

Posible ↑ Cp del corticoide

↓ CpCsA

Mecanismo

Corticoides

Ciclosporina

Azatioprina

Efecto

Tabla 3. Interacciones entre inmunosupresores

Probable

Teórica

Probable

Establecida

Probable

Teórica

Probable

Causalidad

Asociación contraindicada.

Asociación no recomendada. Si es necesaria, monitorizar niveles plasmáticos y ajustar dosis.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Asociación contraindicada. Dejar transcurrir, al menos, 24 h antes de cambiar un fármaco por el otro.

Administrar sirolimus 4 h después de CsA Monitorizar niveles plasmáticos.

Monitorizar niveles plasmáticos y ajustar dosis.

Monitorizar niveles plasmáticos.

Vigilar efecto del corticoide (síntomas de toxicidad).

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario

Manejo terapéutico

Moderada

Moderada/ Alta

Moderada

Desconocido

Toxicidad aditiva Inhibición de la tiopurinametiltransferasa por mesalazina Toxicidad aditiva Inhibición de la tiopurinametiltransferasa por olsalazina Inhibición de la tiopurinametiltransferasa por sulfasalazina Efecto inmunosupresor de azatioprina ↓ absorción de warfarina. Inducción metabolismo de warfarina

↑ riesgo de mielotoxicidad

↑ riesgo de mielotoxicidad, fallo renal y fallo hepático

↑ riesgo de mielotoxicidad

↑ riesgo de hepatotoxicidad

↑ riesgo de mielotoxicidad

↓ eficacia de la vacuna ↑ riesgo de infección en vacunas con microorganismos vivos

↓ efecto anticoagulante

Inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina (IECA)

Mercaptopurina

Mesalazina

Metotrexato

Olsalazina

Sulfasalazina

Vacunas

Warfarina

Moderada

Alta

Inhibición metabolismo de azatioprina

↑ Cp de azatioprina ↑ riesgo toxicidad de azatioprina

Alopurinol

Alta

Inmunoestimulación

Gravedad

↓ efecto inmunosupresor y riesgo de rechazo

Mecanismo

Alfalfa

Efecto

Tabla 4. Interacciones de la azatioprina

Probable

Teórica

Establecida

Probable

Causalidad

Manejo terapéutico

Vigilar hemostasia y ajustar dosis de anticoagulante.

Precaución. Evitar vacunas con microorganismos vivos.

Precaución. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar signos de hepatotoxicidad.

Precaución. Monitorizar signos de toxicidad.

Uso concomitante contraindicado, puesto que mercaptopurina es un metabolito activo de azatioprina.

Evitar uso concomitante si es posible. Monitorizar signos de mielotoxicidad.

↓ dosis de azatioprina a 1/3 – 1/4 de la dosis usual (reducción de dosis del 67-75%). Monitorizar signos de toxicidad hematológica.

Suspender alfalfa y monitorizar signos de rechazo. Evitar uso concomitante. Evitar uso concomitante si es posible.

66 Moderada Alta

↓ ClCsA Inhibición metab. de CsA

Efecto aditivo o sinérgico Inhibición metab. de CsA Inhibición metab.de CsA Efecto aditivo o sinérgico Inducción metab. de CsA. Inhibición metab. de bosentan Inhibición metab. de CsA

↑ riesgo toxicidad de CsA

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

Hiperpotasemia

Nefrotoxicidad

↑ CpCsA. ↑ toxicidad CsA

Nefrotoxicidad

↓ CpCsA ↑ Cp de bosentan

↑ CpCsA.. ↑ riesgo toxicidad

Acetazolamida

Aciclovir

Amilorida

Aminoglucósidos

Amiodarona

Amlodipino

Anfotericina B

Bosentan

Bromocriptina

Retención de potasio

Desconocido

↑ efecto anticoagulante

Acenocumarol

Moderada

Desconocido

↑ riesgo toxicidad de CsA ↑ CpCsA

Gravedad

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Mecanismo

Efecto

Fármaco

Tabla 5. Interacciones más frecuentes de la ciclosporina

Probable

Establecida

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Causalidad

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Evitar uso concomitante.

Monitorizar función renal. Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Monitorizar función renal. Monitorizar Cp de CsA y AMG y ajustar dosis.

Monitorizar niveles de potasio.

Monitorizar función renal. Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Monitorizar función renal y toxicidad. Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Vigilar hemostasia y ajustar dosis anticoagulante.

Monitorizar función renal. Suspender AINE si toxicidad. Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Manejo terapéutico

Moderada

Desconocido Inhibición metab. de CsA Desconocido Desconocido. Posible competencia con cimetidina y creatinina en túbulo renal Inhibición metab. de CsA. Antagonismofarmacodinámico Desconocido Inhibición metabolismo de CsA. Inhibición de la glicoproteina P por CsA Sinergismo desconocido Inducción metab. de CsA Inhibición metab. CsA Alteración farmacocinética Inhibición metab. de CsA

↑ Cp de caspofungina

↑ CpCsA.. Riesgo toxicidad.

↓ CpCsA . Convulsiones

↑ CpCsA. . ↑ riesgo toxicidad

↑ CpCsA / ↑ riesgo toxicidad de CsA.

↓ biodisponibilidad de CsA

↑ CpCsA / ↑ riesgo toxicidad de CsA. ↑ toxicidad colchicina

↑ nefrotoxicidad ↓ CpCsA / ↑ riesgo de rechazo

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↑ riesgo toxicidad de digoxina

↑ CpCsA. ↑ riesgo toxicidad

Caspofungina

Ceftriaxona

Ciclofosfamida

Cimetidina

Ciprofloxacina

Clindamicina

Colchicina

Cotrimoxazol (trimetoprim/ sulfametoxazol)

Danazol

Digoxina

Diltiazem

Moderada

Alta

Moderada

Alta

Moderada

Alta

Moderada

Inducción metab. de CsA

↓ CpCsA . Riesgo rechazo

Carbamazepina

Gravedad

Mecanismo

Efecto

Fármaco

Probable

Teórica

Probable

Establecida

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Causalidad

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Monitorizar Cp de digoxina.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis. Monitorizar función renal y toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario. Vigilar toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Monitorizar función renal y signos de toxicidad. Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Evitar uso concomitante.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Manejo terapéutico

68 Alta

↓ absorción de CsA Inhibición metab. de felodipino. Inhibición de la glicoproteína P por CsA Inducción metab. de CsA. ↓ absorción de CsA

Desconocido Inhibición metabolismo de CsA Inhibición metabolismo de CsA Inhibición metabolismo de CsA Desconocido

↓ CpCsA

↑ Cp de felodipino / ↑ toxicidad.

↓ CpCsA.

↓ CpCsA. Riesgo de rechazo

↑ riesgo toxicidad renal

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↓ efectividad de CsA

Famotidina

Felodipino

Fenitoína

Fenobarbital

Fenofibrato

Fluconazol

Fluvoxamina

Glibenclamida

Griseofulvina

Inducción metab.de CsA

Moderada

Inhibición metab. de CsA

↑ CpCsA.. ↑ riesgo toxicidad

Etonogestrel

Moderada

Inhibición metab.de CsA

↑ CpCsA.. ↑ riesgo toxicidad

Etinilestradiol

Moderada

Gravedad

Retención de potasio

Mecanismo

Hiperpotasemia

Efecto

Espironolactona

Fármaco

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Causalidad

Monitorizar respuesta a CsA.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Monitorizar función renal.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Monitorizar CpCsa y ajustar dosis.

Vigilar signos de toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Monitorizar niveles de potasio.

Manejo terapéutico

Moderada Moderada

Inhibición metab. de CsA Desconocido (posible ↓ metabolismo y/o ↑ toxicidad) ↓ angiotensina II Hiperpotasemia Inhibición metabolismo de las estatinas Inhibición metabolismo de CsA Inducción metabolismo de CsA Inhibición metabolismo de CsA Inhibición metabolismo de CsA Inhibición metabolismo de CsA Desconocido

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

Neurotoxicidad

↑ riesgo toxicidad renal ↑ riesgo hiperpotasemia

↑ Cp de las estatinas ↑ riesgo toxicidad de las estatinas (miopatía, rabdomiolisis)

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↓ CpCsA ↑ riesgo de rechazo

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↑ riesgo de nefrotoxicidad

Imatinib

Imipenem/ Cilastatina

IECA

Inhibidores de la HMGCoAReductasa (estatinas)

Inhibidores de la proteasa

Isoniazida

Itraconazol

Ketoconazol

Macrólidos

Melfalán

Moderada

Alta

Moderada

Alta

Inducción metab.de CsA

↓ CpCsA. Riesgo de rechazo

Gravedad

Hipérico (hierba de San Juan)

Mecanismo

Efecto

Fármaco

Establecida

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Establecida

Causalidad

Monitorizar función renal.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario. Vigilar signos de rechazo.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Utilizar las dosis más bajas posibles de estatinas. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar función renal Monitorizar niveles de potasio

Precaución. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Evitar uso concomitante. Monitorizar CpCsA y ajustar dosis.

Manejo terapéutico

70 Alta

Moderada

↑ absorción de CsA

Bloqueo de la oxidación de metotrexato por CsA

Inhibición metabolismo de CsA Inducción metabolismo de CsA

Desconocido Inhibición metabolismo de CsA Inhibición metabolismo de CsA

↓ absorción de CsA

Alteración del metabolismo de CsA

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↑ toxicidad de metotrexato (leucopenia, trombopenia, anemia, nefrotoxicidad, mucositis)

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↓ CpCsA ↑ riesgo de rechazo

↑ riesgo toxicidad neurológica (ansiedad, insomnio, amnesia, confusión, afasia …)

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↓ CpCsA ↑ riesgo de rechazo

Alteración de CpCsA

Metoclopramida

Metotrexato

Metronidazol

Modafinilo

Morfina

Nicardipino

Norgestrel

Octreótido

Omeprazol

Moderada

Inhibición metabolismo de CsA

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

Metamizol

Gravedad

Mecanismo

Efecto

Fármaco

Teórica

Probable

Establecida

Probable

Causalidad

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario

Valorar ↑ dosis de CsA un 50% al iniciar tratamiento con octreótido. Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario

Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario. Vigilar signos de rechazo

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar función renal. Monitorizar signos de toxicidad. Valorar ↓ dosis de metotrexato.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Manejo terapéutico

Inhibición metabolismo de CsA

Inducción metabolismo de CsA

Inhibición metabolismo de CsA Efecto inmunosupresor de CsA Inhibición metabolismo de CsA

Inhibición metabolismo de CsA

Desconocido Inhibición metabolismo de CsA

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↓ CpCsA ↑ riesgo de rechazo

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↓ eficacia de la vacuna

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

↓ efecto anticoagulante

↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA

Posaconazol

Rifampicina

Testosterona

Verapamilo

Voriconazol

Warfarina

Zumo de pomelo

Moderada

Alta

Moderada

Moderada/Alta

Moderada

Alta

Gravedad

Establecida

Probable

Establecida

Probable

Teórica

Probable

Causalidad

Evitar. Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Vigilar hemostasia y ajustar dosis anticoagulante.

Reducir dosis de CsA a 1/3 de la inicial al iniciar tratamiento con voriconazol, monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Evitar vacunas con microorganismos vivos.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario.

Evitar uso concomitante si es posible. Valorar un ↑ de dosis de CsA (2,5-5 veces) al iniciar tratamiento con rifampicina. Vigilar signos de rechazo.

Reducir dosis de CsA a 3/4 de la inicial al iniciar tratamiento con posaconazol, monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario. Monitorizar signos de toxicidad.

Manejo terapéutico

CsA: ciclosporina; CpCsA: concentración plasmática de ciclosporina; ClCsA: aclaramiento de ciclosporina; Cp: concentración plasmática; AMG: aminoglucósidos; Cl: aclaramiento; Inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina (IECA)

Vacunas

Mecanismo

Efecto

Fármaco

72 Moderada

Moderada Moderada Moderada Moderada

Efecto aditivo Desconocido Inhibición del metabolimo del corticoide Desconocido Inhibición metabolismo del corticoide Inducción metabolismo

Desconocido

Desconocido Inducción metabolismo del corticoide Inducción metabolismo del corticoide Antagonismo del efecto hipoglucemiante

↓ síntesis prostaglandinas

↑ riesgo de hipopotasemia

Alteración efecto anticoagulante

↑ riesgo de efectos adversos de los corticoides

↑ riesgo de toxicidad

↑ Cp del corticoide. ↑ riesgo toxicidad del corticoide

↓ Cp del corticoide

↑ riesgo de aparición de síntomas psicóticos

↑ riesgo de hipopotasemia

↓ Cp del corticoide

↓ efecto hipoglucemiante

AINES

Anfotericina B

Anticoagulantes orales

Anticonceptivos orales

Asparaginasa

Azoles

Carbamazepina

Claritromicina

Digoxina

Fenitoína

Fenobarbital

Hipoglucemiantes

Moderada

Alta

Moderada

↑ riesgo de hemorragias gastrointestinales y úlceras

Gravedad

↓ absorción

Mecanismo

↓ Cp del corticoide

Efecto

Antiácidos

Fármaco

Tabla 6. Interacciones de los corticoides (prednisona)

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Causalidad

Monitorizar glucemia. Ajustar posología.

Monitorizar respuesta al corticoide y ajustar dosis.

Monitorizar niveles de potasio.

Monitorizar respuesta al corticoide y ajustar dosis. Evitar uso concomitante si es posible. Vigilar cambios de comportamiento.

Administrar la asparaginasa después del corticoide en vez de antes o juntos. Monitorizar signos de toxicidad. Reducir dosis de corticoide en caso de aparición.

Monitorizar signos de toxicidad. Valorar ↓ dosis del corticoide.

Vigilar hemostasia y ajustar dosis anticoagulante.

Monitorizar niveles de potasio.

Evitar uso concomitante. Vigilar aparición de molestias gastrointestinales.

Precaución.

Manejo terapéutico

Moderada

Inhibición metab. de teofilina

↑ Cp de teofilina.

Teofilina

Cp: concentración plasmática; AINES: antiinflamatorios no esteroideos.

Moderada/ Alta

Moderada

↑ aclaramiento del salicilato

↓ Cp del salicilato

Salicilatos

Efecto del corticoide

Moderada

Inhibición metabolismo del corticoide

↑ Cp del corticoide

Ritonavir

↓ eficacia de la vacuna

Moderada

Inducción metab. corticoide

↓ Cp del corticoide

Rifampicina

Vacunas

Moderada

Desconocido

↑ riesgo rotura de tendón (> en ancianos)

Quinolonas

Menor

Inducción metabolismo de isoniazida

Gravedad

Mecanismo

↓ Cp de isoniazida

Efecto

Isoniazida

Fármaco

Teórica

Probable

Establecida

Probable

Establecida

Teórica

Causalidad

Evitar vacunas con microorganismos vivos.

Monitorizar niveles de teofilina.

Precaución.

Monitorizar signos de toxicidad. Reducir dosis de corticoide en caso de aparición.

Monitorizar respuesta al corticoide.

Suspender quinolona en caso de dolor, inflamación o rotura de tendón.

Precaución.

Manejo terapéutico

74 Alta

Reducción de la circulación enterohepática Reducción de la circulación enterohepática Competencia en secreción tubular Inducción eliminación renal y hepática y de la circulación enterohepática. ↓ absorción

↓ absorción Efecto inmunosupresor del ácido micofenólico Desconocido

↓ Cp del anticonceptivo

↓ Cp de ácido micofenólico

↑ Cp de ganciclovir y MPAG

↓ Cp de ácido micofenólico

↓ eficacia de la vacuna

↑ riesgo de neutropenia

Anticonceptivos orales

Colestiramina

Colestipol

Ganciclovir

Rifampicina

Sales de hierro

Sevelamer

Moderada

Moderada/ Alta

Moderada

Alta

Moderada

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Establecida

Teórica

Causalidad

Precaución. Monitorizar neutropenia. Valorar ↓ dosis de valaciclovir.

Evitar vacunas con microorganismos vivos.

Evitar uso concomitante. En caso necesario, separar la administración, al menos, dos horas.

Separar la administración, al menos, dos horas.

Evitar uso concomitante. En caso necesario, monitorizar niveles plasmáticos.

Monitorizar toxicidad ganciclovir, especialmente en caso de IR.

Evitar uso concomitante.

Precaución. Utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Evitar uso concomitante. Si es necesario, espaciar la administración entre el antiácido y el ácido micofenólico

Monitorizar toxicidad aciclovir, especialmente en caso de IR.

Manejo terapéutico

Cp: concentración plasmática; MPAG: glucurónido fenólico del ácido micofenólico (metabolito inactivo); IR: insuficiencia renal

Valaciclovir

Vacunas

Alta

Desconocido

↓ Cp de ácido micofenólico

Antiácidos con aluminio o magnesio Alta

Moderada

Competencia en secreción tubular

↑ Cp de aciclovir y MPAG

Aciclovir

↓ absorción

Gravedad

Mecanismo

Efecto

Fármaco

Tabla 7. Interacciones del ácido micofenólico

Alta

Inducción metab. sirolimus

Inhibición metabolismo de sirolimus (cit P450 y glicoproteína P) Inducción metab. sirolimus. Inducción de la glicoproteína P intestinal

↓ Cp de sirolimus y ↑ riesgo de rechazo

↓ Cp de sirolimus ↑ riesgo de rechazo

↑ Cp de sirolimus y ↑ riesgo toxicidad

↓ Cp de sirolimus ↑ riesgo de rechazo

Fenitoína

Fenobarbital

Fluconazol

Hipérico (hierba de San Juan)

Inducción metab. sirolimus

Desconocido

Alteración de Cp de sirolimus

Etravirina

Alta

Moderada

Alta

Moderada

Alteración del metabolismo de sirolimus

Alteración de Cp de sirolimus

Dasatinib

Moderada

Desconocido

Moderada

Inhibición metabolismo de sirolimus

↑ Cp de sirolimus y ↑ riesgo toxicidad

Moderada

Gravedad

Inhibición metabolismo de sirolimus

Mecanismo

Danazol

Clotrimazol

↑ Cp de sirolimus ↑ riesgo toxicidad de sirolimus ↑ Cp de sirolimus ↑ riesgo toxicidad de sirolimus

↑ Cp de sirolimus

Antagonistas del calcio

Cimetidina

Efecto

Fármaco

Tabla 8. Interacciones de sirolimus

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Causalidad

Evitar uso concomitante. Monitorizar Cp de sirolimus y ajustar dosis.

Monitorizar Cp de sirolimus .

Monitorizar Cp de sirolimus.

Monitorizar Cp de sirolimus .

Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de sirolimus. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de sirolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Manejo terapéutico

76 Inhibición metab.de sirolimus Inhibición metabolismo de sirolimus. (cit P450 y glicoproteina P) Inhibición metabolismo de sirolimus (cit P450 y glicoproteina P) Inhibición metabolismo de sirolimus

Inhibición metabolismo de sirolimus

Inducción metabolismo de sirolimus Inhibición metabolismo de sirolimus

Inducción metabolismo de sirolimus

↑ Cp de sirolimus. ↑ riesgo toxicidad de sirolimus

↑ Cp de sirolimus´↑ riesgo toxicidad de sirolimus

↑ Cp de sirolimus. ↑ riesgo toxicidad de sirolimus

↑ Cp de sirolimus ↑ riesgo toxicidad de sirolimus

↓ Cp de sirolimus ↑ riesgo de rechazo

↑ Cp de sirolimus. ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

↓ Cp de sirolimus ↑ riesgo de rechazo

Itraconazol

Ketoconazol

Macrólidos

Metoclopramida

Nevirapina

Posaconazol

Rifabutina

Rifampicina

Mecanismo

↑ Cp de sirolimus. ↑ riesgo toxicidad de sirolimus

Efecto

Inhibidores de la proteasa

Fármaco

Alta

Moderada

Contraindicada

Moderada

Moderada/Alta

Alta

Moderada

Gravedad

Probable

Teórica

Probable

Establecida

Probable

Teórica

Causalidad

Evitar uso concomitante. Monitorizar Cp de sirolimus y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo.

Monitorizar Cp de sirolimus y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo.

Uso concomitante contraindicado.

Monitorizar Cp de sirolimus y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo.

Monitorizar Cp de sirolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de sirolimus.

Manejo terapéutico

Efecto inmunosupresor de sirolimus

Inhibición metabolismo de sirolimus

↓ eficacia de la vacuna

↑ Cp de sirolimus ↑ riesgo toxicidad de sirolimus

Vacunas

Voriconazol

Cp: concentración plasmática

Inhibición metabolismo de sirolimus

Mecanismo

↑ Cp de sirolimus ↑ riesgo toxicidad de sirolimus

Efecto

Telitromicina

Fármaco

Contraindicada

Moderada/Alta

Moderada

Gravedad

Establecida

Teórica

Probable

Causalidad

Uso concomitante contraindicado.

Evitar vacunas con microorganismos vivos.

Monitorizar Cp de sirolimus y ajustar dosis.

Manejo terapéutico

78 Suma de efectos

↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

↑ Cp de tacrolimus

Hiperpotasemia

Aciclovir

Antiácidos con aluminio o magnesio

Amilorida

Aminoglucósidos Alta

Moderada

Efecto aditivo o sinérgico Inhibición metabolismo de tacrolimus Efecto aditivo o sinérgico Inhibición metabolismo de tacrolimus Inhibición metabolismo de tacrolimus Inducción metabolismo de tacrolimus

Nefrotoxicidad

↑ Cp de tacrolimus

Nefrotoxicidad

↑ Cp de tacrolimus

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

↓ Cp de tacrolimus ↑ riesgo de rechazo

Amiodarona

Anfotericina B

Antagonistas del calcio

Bromocriptina

Carbamazepina

Alta

Moderada

Alta

Moderada

Alta

Gravedad

Retención de potasio

Desconocido

Mecanismo

↑ riesgo toxicidad de tacrolimus / fallo renal agudo

Efecto

AINES

Fármaco

Tabla 9. Interacciones de Tracrolimus

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Causalidad

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Monitorizar función renal y signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Monitorizar función renal y signos de toxicidad. Monitorizar Cp de tacrolimus y AMG y ajustar dosis si es necesario.

Monitorizar niveles de potasio.

Precaución. Monitorizar Cp de tacrolimus.

Monitorizar función renal y signos de toxicidad.

Evitar uso concomitante si es posible, especialmente en pacientes con fallo hepático. Monitorizar función renal. Suspender AINE si toxicidad.

Manejo terapéutico

Moderada

Alteración del metabolismo de tacrolimus Retención de potasio Inhibición metabolismo de tacrolimus Desconocido

Alteración de la Cp de tacrolimus

Hiperpotasemia

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

Alteración de Cp de tacrolimus

Dasatinib

Espironolactona

Etinilestradiol

Etravirina

Alta

Moderada

Alta

Moderada

Desconocido

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

Danazol

Moderada

Sinergismo desconocido

↑ nefrotoxicidad

Moderada

Inhibición metabolismo de tacrolimus

Cotrimoxazol (trimetoprim/ sulfametoxazol)

Cloranfenicol

Moderada

Alta

Moderada

Alta

Gravedad

Inhibición metabolismo de tacrolimus

Efecto aditivo o sinérgico

↑ nefrotoxicidad

Cisplatino

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus ↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

Inhibición metabolismo de tacrolimus

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

Cimetidina

Clotrimazol

Desconocido

Mecanismo

↓ Cp de tacrolimus

Efecto

Caspofungina

Fármaco

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Establecida

Teórica

Probable

Causalidad

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Evitar uso concomitante. Monitorizar niveles de potasio.

Precaución. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar función renal y signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar función renal.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Manejo terapéutico

80 Inhibición metabolismo de tacrolimus Efecto aditivo Inducción metabolismo de tacrolimus. Inducción de la glicoproteína P intestinal Inhibición metabolismo de tacrolimus Inhibición metabolismo de tacrolimus Inhibición metabolismo de tacrolimus

Inhibición metabolismo de tacrolimus

↑ Cp y toxicidad de tacrolimus

↑ riesgo de nefrotoxicidad

↓ Cp de tacrolimus ↑ riesgo de rechazo

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

↑ Cp y de toxicidad de tacrolimus < efecto con azitro y roxitromicina

Fluconazol

Ganciclovir

Hipérico (hierba de San Juan)

Inhibidores de la proteasa

Itraconazol

Ketoconazol

Macrólidos

Inducción metabolismo de tacrolimus

↓ Cp de tacrolimus ↑ riesgo de rechazo

Fenobarbital

Inducción metabolismo de tacrolimus. ↓ Cl de fenitoína

Mecanismo

Fenitoína

Efecto

↓ Cp de tacrolimus / ↑ riesgo de rechazo ↑ Cp de fenitoína

Fármaco

Moderada

Alta

Moderada

Alta

Moderada

Alta

Gravedad

Probable

Establecida

Teórica

Establecida

Teórica

Probable

Causalidad

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Evitar uso concomitante. Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo.

Monitorizar función renal y signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo.

Monitorizar Cp de tacrolimus y fenitoína y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo y signos de toxicidad de fenitoína.

Manejo terapéutico

Alta

Inhibición metabolismo de tacrolimus

Inducción metabolismo de tacrolimus

↓ Cp de tacrolimus ↑ riesgo de rechazo

Moderado

Inhibición metabolismo de tacrolimus

Rifampicina

Moderada

Inhibición metabolismo de tacrolimus

Alta

Moderada

Inhibición metabolismo de tacrolimus

Inducción metabolismo de tacrolimus

Moderada

Inhibición metabolismo de tacrolimus

Moderada

Inhibición metab. y excreción de tacrolimus

Inducción metabolismo de tacrolimus

Moderada

Alta

Gravedad

↑ absorción de tacrolimus

Desconocido

Mecanismo

↓ Cp de tacrolimus ↑ riesgo de rechazo

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus ↑ CpCsA ↑ riesgo toxicidad de CsA ↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus ↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

↓ Cp de tacrolimus ↑ riesgo de rechazo

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus ↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus ↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

Fallo renal agudo

Efecto

Rifabutina

Posaconazol

Omeprazol

Norgestrel

Noretindrona

Nevirapina

Nefazodona

Metronidazol

Metoclopramida

Metamizol

Fármaco

Probable

Teórica

Probable

Teórica

Probable

Causalidad

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo.

Reducir dosis de CsA a 1/3 al iniciar tratamiento, monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar CpCsA y ajustar dosis si es necesario

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Vigilar signos de rechazo.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis. Monitorizar signos de toxicidad.

Evitar uso en pacientes con fallo hepático y renal.

Manejo terapéutico

82 Inhibición metabolismo de tacrolimus Moderada

Moderada/ Alta

Alta

Establecida

Teórica

Probable

Causalidad

Manejo terapéutico

Reducir dosis de tacrolimus a 1/3 y monitorizar.

Evitar vacunas con microorganismos vivos.

Monitorizar niveles de potasio.

Monitorizar Cp de tacrolimus y ajustar dosis.

AINES: antiinflamatorio no esteroideo; Cp: concentración plasmática; Cp: concentración plasmática; AMG: aminoglucósidos;

Voriconazol

↑ Cp y toxicidad de tacrolimus

Efecto inmunosupresor de tacrolimus

↓ eficacia de la vacuna

Vacunas

Retención de potasio

Hiperpotasemia

Triamtereno

Moderada

Inhibición metabolismo de tacrolimus Desconocido

Moderada

Gravedad

Inhibición metabolismo de tacrolimus

Mecanismo

↑ Cp y de toxicidad de tacrolimus

↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus ↑ Cp de tacrolimus ↑ riesgo toxicidad de tacrolimus

Efecto

Tinidazol

Teofilina

Telitromicina

Fármaco

Tabla 10. Interacciones de los inmunosupresores con alimentos

FÁRMACO

INTERACCIÓN

RECOMENDACIÓN

Azatioprina

Tomar con alimentos ( ↓ irritación gastrointestinal).

Ciclosporina

Sí

Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (prestar atención al contenido en grasas). No administrar con zumo de pomelo. Evitar alimentos ricos en potasio.

Corticoides

Tomar con zumos o alimentos semisólidos (↓ irritación GI).

Everolimus

Sí

Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (prestar atención al contenido en grasas). No administrar con zumo de pomelo.

Micofenólico, ácido

Sí ( ↓ Cmáx)

Sirolimus

Sí

Tomar con/sin alimentos pero siempre igual (prestar atención al contenido en grasas). No administrar con zumo de pomelo.

Tacrolimus

Sí

Tomar 1 h antes o 2 h después de los alimentos. No administrar con zumo de pomelo. Evitar alimentos ricos en potasio.

Tomar sin alimentos.

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SEGUIMIENTO DEL NIÑO CON TRASPLANTE PULMONAR EN SU DOMICILIO

Antonio Moreno Galdó (1). Alba Torrent Verneta (1). Inés de Mir Messa (1). Antonio Román Broto (2). Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística (1). Unidad de Trasplante Pulmonar Adultos (2). Dirección: Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística Hospital Universitari Vall d’Hebron Passeig. Vall d’Hebron 119-129 08035 Barcelona e-mail: amoreno@vhebron.net

INTRODUCCIÓN El trasplante pulmonar (TP) se ha consolidado en los últimos años como una opción terapéutica para los niños con enfermedades pulmonares en fase terminal. El volumen de trasplantes pediátricos corresponde aproximadamente a un 5% de los trasplantes realizados en pacientes adultos. Su escaso número implica la necesidad de seguimiento en centros especializados, pero también en su lugar de origen ya que una parte importante de los pacientes residen en otros lugares, a veces muy alejados del centro con programa de trasplante pulmonar pediátrico. En este capítulo se comenta un esquema general de seguimiento del niño con trasplante pulmonar y se incidirá en aquellos aspectos que presentan particularidades especiales, sin entrar en detalle en muchos de los aspectos que se comentan en otros capítulos de este manual y que son comunes a adultos.

2. TRANSFIRIENDO EL NIÑO TRASPLANTADO DE PULMÓN A SU CENTRO DE ORIGEN Tras la realización del trasplante se aconseja que durante los 2-3 primeros meses postoperatorios (dependiendo de la evolución inicial y las complicaciones perioperatorias) el paciente continúe siendo controlado en el centro trasplantador y residiendo en la proximidad del mismo, ya que es la época en que las complicaciones pueden ser más frecuentes. A partir de entonces, si la evolución ha sido correcta, puede volver a su domicilio habitual y seguir controles en su centro de origen. De forma periódica acudirá también al centro trasplantador, para su seguimiento cada 1 - 3 meses en el primer año y cada 3 - 4 meses a partir del primer año del trasplante. Allí se efectuará broncoscopia + lavado brocoalveolar (BAL) + biopsia transbronquial a los 3, 6 y 12 meses postransplante. Posteriormente según criterio clínico en caso de sospecha de infección pulmonar grave o rechazo agudo. 3. REVISIONES EN EL CENTRO DE ORIGEN La frecuencia de los controles debe ser de forma aproximada cada 2 semanas hasta los 6 meses del trasplante, cada 4 semanas de los 6 a los 12 meses y cada 1-2 meses a partir del primer año. Exploraciones a realizar en los controles: a) Exploración física, peso, talla, tensión arterial, saturación oxígeno b) Analítica en cada visita: b1. Analítica general: hemograma, bioquímica: glucosa, urea, creatinina, bilirrubina total y directa, sodio, potasio, cloro, fósforo, magnesio, fosfatasa alcalina, enzimas hepáticos, gammaglutamiltransferasa, lacticodeshidrogenasa, colesterol, triglicéridos, proteínas, albúmina, proteína C reactiva. En casos seleccionados solicitar estudio de anemia o inmunoglobulinas. b2. Detección de PCR de citomegalovirus y virus Epstein-Barr: en cada visita. b3. Niveles de inmunosupresores (v.g. tacrolimus, micofenolato, everolimus): en cada visita. c) Espirometría: en cada visita. A partir de los 3 años de edad. d) Radiografía de tórax: cada 15 días inicialmente, después cada 1-2 meses durante el primer año y posteriormente cada 3-6 meses.

e) Tomografía computerizada de tórax: a los 6 meses y 12 meses postransplante y, posteriormente, una vez al año. 4. TRATAMIENTO A LARGO PLAZO EN EL NIÑO TRASPLANTADO DE PULMÓN 4.1 INMUNOSUPRESIÓN: Corticoides (6-metil-prednisolona): Tras el primer mes en que los niños reciben 0,5 mg/kg/día, se disminuye la dosis progresivamente (2,5 - 5 mg de la dosis total o 10-25% de la dosis) si las pruebas de función pulmonar están estables y/o no hay evidencia histológica de rechazo, hasta 0,15 mg/kg/día. A partir de los 2 años se pauta cada 48 horas. Tacrolimus: Dosis inicial 0,1-0,3 mg/kg/día, repartido en 2 dosis. Se debe ajustar la dosis según los niveles valle (a las 12 horas de la dosis anterior). El objetivo durante el primer año es 10 a 15 ng/ml. Posteriormente 8-12 ng/ml. En la Tabla 1 se detallan dichos ajustes en el primer año y siguientes. Hay que vigilar la nefrotoxicidad. Micofenolato: Dosis inicial: 600 mg/m2/12h vía oral. Mantener niveles valle entre 1,5 y 4 ng/ml. Suspender en caso de leucopenia (< 4.000 leucocitos /mm3). En caso de utilizar en algún paciente ciclosporina y azatioprina en lugar de tacrolimus y micofenolato las dosis recomendadas son las siguientes: Ciclosporina: Niveles deseados: 300-350 ng/ml durante los primeros seis meses, 250-300 ng/ml de los 6 a los 12 meses, 200-250 ng/ml a partir del año. Vigilar igualmente la nefrotoxicidad. Azatioprina: 2-3 mg/kg/día oral. Mantener niveles de leucocitos entre 4.000 y 6.000/mm3. 4.2 PROFILAXIS ANTIBIÓTICA Citomegalovirus. Ganciclovir 10 mg/kg/día en 2 dosis por vía intravenosa durante las primeras 3-6 semanas. Posteriormente valganciclovir 5 mg/kg/día por vía oral hasta 4 meses tras el trasplante. Profilaxis antifúngica. Anfotericina B liposomal o complejo lipídico: una vez a la semana hasta el 4º mes postrasplante. Posteriormente 1 vez cada 2 semanas. Pneumocystis carinii. Cotrimoxazol 5 mg/kg/24 horas o 3 días a la semana.

4.3 OTROS TRATAMIENTOS Suplemento de ácido fólico en todos los pacientes con micofenolato o azatioprina. Suplemento de magnesio en los pacientes con tacrolimus o ciclosporina. Ajustar la dosis según los controles analíticos. 5. INMUNIZACIONES Dada la situación de inmunosupresión, está contraindicada la administración de vacunas de virus atenuados tras el trasplante (triple vírica [sarampión, rubéola, parotiditis], vacuna de la polio oral, varicela, fiebre amarilla, bacilo de CalmetteGuérin [BCG], antitífica oral y anticolérica). Las vacunas inactivadas no están contraindicadas y se puede iniciar su administración a los 6 meses del trasplante, siguiendo el calendario vacunal adecuado a la edad del niño. Sin embargo, la respuesta inmunitaria alcanzada será menor que la observada en personas inmunocompetentes, por lo que pueden ser necesarias dosis mayores o revacunaciones periódicas y el control de la respuesta serológica a la vacunación. Aunque la inmunización activa ofrece protección, no puede asegurarse una correcta respuesta, por lo que es importante considerar otras medidas profilácticas en las situaciones de alto riesgo. Además de las vacunas sistemáticas hay que considerar las siguientes inmunizaciones y profilaxis pasiva: - Vacuna de la gripe anual a partir de los 6 meses postrasplante. Es conveniente vacunar también de la gripe a los convivientes. - Vacuna antineumococo 21 valente: cada 5 años. En niños menores de 2 años de vida puede ser aconsejable la administración de palivizumab (anticuerpos monoclonales anti virus sincitial respiratorio) una dosis mensual (15 mg/kg intramuscular) durante los meses de octubre a febrero. Hay que prestar una especial atención a la profilaxis postexposición a la varicela. El tratamiento con aciclovir no ofrece una protección completa contra la infección grave en el niño inmunodeprimido, por lo que se requiere además la profilaxis con inmunoglobulina hiperinmune (IGVZ) en las 96 h postexposición.

Los contactos domiciliarios y el personal sanitario que atiende al paciente trasplantado deben ser inmunes a la hepatitis A, varicela, gripe, sarampión y tos ferina. La vacunación de los contactos del niño trasplantado debe considerarse una medida preventiva fundamental. 6. MONITORIZACIÓN Y VIGILANCIA DE LAS COMPLICACIONES Las complicaciones del trasplante pueden incluir 1) problemas quirúrgicos y anatómicos, 2) infecciones, 3) rechazo, 4) enfermedad linfoproliferativa postrasplante, 5) trastornos relacionados con los fármacos, 6) repercusión psicosocial. Se comentarán algunos aspectos particulares de algunas de las complicaciones que es necesario vigilar una vez pasada la fase inicial postrasplante. 6. 1 INFECCIONES Las infecciones suponen un riesgo que está siempre presente y son una de las causas principales de morbilidad y mortalidad tras el trasplante. Aunque la mayor susceptibilidad a la infección ocurre durante los 6 primeros meses postrasplante, el riesgo se mantiene indefinidamente. Experimentan las infecciones usuales respiratorias y gastrointestinales propias de la infancia, sin problemas significativos. Esto es cierto sobre todo si la infección ocurre en un período tardío postrasplante. Sin embargo, la infección precoz con virus adquiridos en la comunidad (virus respiratorio sincitial, parainfluenza, influenza y especialmente adenovirus), puede originar una enfermedad pulmonar grave, por lo que es conveniente intentar evitar la exposición de los niños a estos virus. 6.2 RECHAZO El rechazo pulmonar agudo se manifestará por fiebre, tos, disminución de la saturación de O2, disnea, auscultación de crepitantes o roncus, aparición de infiltrados en la Rx de tórax, derrame pleural, hipoxemia, leucocitosis. Es necesario diferenciar estos síntomas y signos de las infecciones respiratorias dadas su poca especificidad. El rechazo crónico con oclusión progresiva de los bronquíolos, se traducirá en los niños mayores en la disminución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) en la espirometría. En los niños pequeños puede detectarse por la aparición de signos de atrapamiento aéreo en los cortes de tomografía computerizada (TC) espiratorios y, cuando está más avanzado, por la aparición de signos de dificultad respiratoria progresiva.

6.3. ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POSTRASPLANTE En la población pediátrica se ha publicado una incidencia del 15% en el trasplante pulmonar debido al aumento de susceptibilidad a la infección primaria por el virus de Epstein-Barr. Es necesaria una vigilancia constante de los síntomas para realizar un diagnóstico precoz, especialmente en los pacientes sin inmunidad pretrasplante contra el virus de Epstein-Barr40. La realización de TC de tórax de control sistemáticos en los niños trasplantados de pulmón hace que se detecten con frecuencia casos asintomáticos. Se realiza un enfoque preventivo mediante la determinación periódica de la carga viral del virus de Epstein-Barr mediante PCR y la disminución de la inmunosupresión en caso de que se detecte un aumento. 6.4 PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS Las complicaciones principales a vigilar en relación con la toxicidad de los fármacos son la nefrotoxicidad, la hipertensión arterial y la diabetes. 6.5 REPERCUSIÓN PSICOSOCIAL Y FALTA DE CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO Los niños que han recibido un TP han sufrido una enfermedad crónica grave y debilitante. El trasplante de pulmón con éxito puede cambiar de forma dramática su calidad de vida y los niños y niñas pueden realizar esta transición con entusiasmo o con dificultades. El conflicto entre las expectativas y el resultado real del TP puede afectar de forma importante el cumplimiento del tratamiento y tener consecuencias irreversibles. La falta de adherencia al tratamiento, en especial dejar de tomar regularmente los fármacos inmunosupresores puede ser una causa frecuente de rechazo agudo o crónico en los pacientes adolescentes. Se debe sospechar en aquellos casos en que los niveles de los fármacos fluctúan mucho, se observan faltas de asistencia a la consulta, rechazo agudo recurrente, depresión o quejas frecuentes relacionadas con ganancia de peso o aspecto cushingoide. Para resolver el problema son esenciales en estos casos el apoyo psicológico y la terapia familiar.

7. ASPECTOS DEL SEGUIMIENTO EN EL DOMICILIO Y EN LA VIDA COTIDIANA El objetivo tras el trasplante es volver a realizar una vida lo más normal posible. Tras el alta hospitalaria es conveniente en el caso de niños pequeños que dispongan de un pulsioxímetro en su domicilio y en el caso de los mayores de 7 años de un espirómetro portátil, para la monitorización de las complicaciones respiratorias. Es conveniente también disponer de un libro de seguimiento en los que los padres anoten los siguientes datos: temperatura, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno, valores de la espirometría. Vuelta al colegio: Hay que esperar al menos 3 meses tras el trasplante en los niños mayores para volver al colegio. En los niños menores de 3 años parece más prudente que no vayan a la guardería para evitar la exposición elevada a virus respiratorios. En caso de situación de epidemia respiratoria o de brote de varicela puede ser aconsejable dejar de ir al colegio durante un período de tiempo. Hay que limitar también la exposición a familiares o amigos que puedan estar enfermos. Actividad física: después del trasplante los niños deben incrementar su actividad física de forma gradual. Una vez que la herida torácica ha cicatrizado pueden realizar la mayoría de actividades deportivas exceptuando deportes de contacto. Pueden practicar la natación en piscina o en el mar. La medicación inmunosupresora puede provocar un aumento de la sensibilidad a las radiaciones solares por lo que hay que limitar la exposición al sol, usando cremas protectoras, gafas de sol y gorras o sombreros. No se deben incorporar animales domésticos nuevos en el domicilio en los primeros 6 meses después del trasplante. Los niños trasplantados no deben limpiar las jaulas o los recipientes de dichos animales dado el riesgo elevado de infección. Después del trasplante se pueden realizar viajes sin problemas. No obstante, es conveniente realizar consulta médica previa si se planea viajar a una zona de riesgo elevado de problemas infecciosos.

8. SÍNTOMAS O SITUACIONES EN LAS QUE ES RECOMENDABLE REALIZAR CONSULTA MÉDICA - Descenso de la SaO2 (la SaO2 debe ser siempre normal: 97-98%). - Fiebre > 38ºC. - Naúseas, vómitos o diarreas que impiden la ingesta de la medicación inmunosupresora. - Signos inflamatorios en la herida torácica: dolor, eritema, supuración. - Dificultad al respirar, aumento de la frecuencia respiratoria, tos productiva. - Empeoramiento de la espirometría > 10%. - Cualquier exposición a varicela.

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Tabla 1. Ajuste de dosis de tracrolimus segĂşn el nivel valle Primer aĂąo

Dosis

A partir del primer aĂąo

<5 ng/ml

Aumentar dosis en un 100%

<5 ng/ml

5-10 ng/ml

Aumentar dosis en un 50%

5-8 ng/ml

10 -15 ng/ml

No cambio de dosis

8-12 ng/ml

15-20 ng/ml

Disminuir dosis en un 25%

12-20 ng/ml

20-25 ng/ml

Disminuir dosis en un 50%

20-25 ng/ml

> 25 ng/ml

Saltar una dosis/ disminuir dosis 50%

> 25 ng/ml

Intervenciones y/o exploraciones urgentes en el paciente trasplantado pulmonar. Alicia de Pablo Gafas. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid Dirección: Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid Avda/. Andalucia 28045 Madrid Correo electrónico: alic1575@separ.es

INTRODUCCIÓN Los pacientes con un trasplante pulmonar (TP) pueden presentar a lo largo de su vida, múltiples procesos pulmonares o extrapulmonares que requieran la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas urgentes y que pueden incluir intervenciones quirúrgicas. Esta circunstancia puede darse en centros que no dispongan de programas de trasplante y a profesionales no familiarizados con el manejo de un paciente receptor de un trasplante, en este caso, pulmonar. Siempre es aconsejable que los diferentes equipos médico/quirúrgicos implicados se pongan, cuanto antes, en contacto con el equipo trasplantador. Y tener siempre presentes algunas peculiaridades que deben ser conocidas para evitar errores o retrasos diagnósticos, complicaciones o incluso problemas sobre el injerto pulmonar por una inmunosupresión inadecuada.

En este capítulo recogemos algunas de las complicaciones más frecuentes que requieren una valoración urgente, destacando las diferencias en su presentación así como las decisiones que no deben ser olvidadas para evitar complicaciones. 2. INCIDENCIA Y FACTORES PREDISPONENTES DE LAS COMPLICACIONES EXTRAPULMONARES QUE SUELEN REQUERIR UNA INTERVENCIÓN URGENTE: La incidencia de complicaciones extrapulmonares agudas oscila entre un 10 y 43% en los TP, siendo las más frecuentes las complicaciones abdominales y de forma aislada problemas traumatológicos, ginecológicos, neuroquirúrgicos y urológicos (1-5). 3. DIFERENCIAS EN LA PRESENTACIÓN CLÍNICA DE ALGUNAS COMPLICACIONES FRECUENTES EN PACIENTES CON TP 3.1. Las complicaciones abdominales en los pacientes con TP, pueden tener muy poca expresión sintomática o signos exploratorios. Por ello al valorar a estos pacientes se debe tener en cuenta las siguientes características. 3.1.1 A largo plazo ante leves síntomas abdominales ya sea por dolor, cambios del ritmo intestinal, distensión abdominal leve o alteraciones bioquímicas de colestasis, acidosis, reactantes de fase aguda o leucocitosis debe pensarse siempre en complicaciones abdominales urgentes dentro del diagnóstico diferencial. Ante estos síntomas es aconsejable realizar con carácter urgente un TAC abdominal con contraste (3) sin esperar a tener los signos clínicos habituales de peritonismo, e incluso debe evaluarse la laparotomía exploradora precozmente (2,11) . 3.1.2. La epigastralgia frecuente tras el TP, se atribuye al efecto secundario de los inmunosupresores, especialmente azatioprina, micofenolato y esteroides, favorecido por el reflujo gatroesofágico (altamente frecuente en el TP ya sea por existir previo al trasplante o por desarrollarlo posteriormente como consecuencia de lesión quirúrgica del nervio vago o del tratamiento inmunosupresor). Sin embargo, en ocasiones, esta sintomatología es consecuencia de una infección gástrica y/o intestinal por CMV cuyo retraso diagnóstico puede tener graves consecuencias para el paciente. Por este motivo si el paciente con TP refiere mantener epigastralgia y/o reflujo gastroesofágico a pesar de tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol o pantoprazol) debe realizarse una exploración por gatroscopia y/o colonoscopia con toma de biopsias para descartar el CMV. 3.1.3. En los pacientes con Fibrosis Quística no hay que olvidar que el TP no modifica nada el curso de la insuficiencia pancreática y los trastornos hepáticos.

En todo momento debe mantenerse una dosis adecuada de enzimas pancreática, ajustada por la cantidad de grasa en heces. Leves cambios del ritmo intestinal, tanto por exceso como por defecto, debe ponernos en alerta de un síndrome de obstrucción abdominal (también denominado ileo meconial) complicación registrada en el 10% de los pacientes con FQ y TP tanto en el postrasplante inmediato como a más de 10 años del TP (5). A pesar de la gravedad del síndrome que puede llevar al paciente a una intervención quirúrgica para desimpactar el intestino, la sintomatología varía desde una reducción en el número de deposiciones diarias y leve distensión abdominal a una obstrucción completa con estreñimiento mantenido, vómitos y abdomen agudo. Ante esto síntomas debe iniciarse un intenso tratamiento con soluciones osmóticas (lactulosas) por vía oral y rectal, reblandecedores de residuos (como el flumil antídoto®) además de fórmulas de preparación intestinal gastrografín®, solución Bohm®, enemas de agua jabonosa, etc, que suelen ser requeridas durante largo tiempo (más de 10 días) para conseguir la normalización del transito intestinal. En caso de progresión de la sintomatología se debe evaluar la realización de una laparotomía con enterotomía y desimpactación fecal (5). 3.2. Es importante conocer también, algunas peculiaridades en las manifestaciones de problemas torácicos que requieren actuación urgente y que se manifiestan de forma diferente a otros pacientes sin TP. 3.2.1. Cuando el TP es bilateral, especialmente si ha sido realizado a través de incisión en “clampsell” que secciona el esternón, se establece una comunicación entre las cavidades pleurales derecha e izquierda que se mantiene durante meses o incluso para toda la vida (12). Esto explica que, en ocasiones, un neumotórax ya sea espontáneo o iatrogénico tras manipulación de vías centrales o biopsias trasbronquiales sobre uno de los dos hemotórax, pueda originar un neumotórax del lado contralateral o incluso bilateral. 3.2.2 La única manifestación clínica de un rechazo agudo es un leve dolor pleurítico secundario a un pequeño derrame pleural. Ante esto, a diferencia de lo que está indicado en la población general, que es intentar una toracocentesis diagnóstica, debe ponerse en contacto con el equipo que realizó el trasplante para derivar al paciente y realizar una fibrobroncoscopia con toma de BTB para demostrar un rechazo agudo (13) e iniciar un tratamiento. Sólo en caso de no obtener una confirmación diagnóstica y ante la persistencia o incremento del derrame se realizará la toracocentesis.

4.- PRECAUCIONES ANTE INTERVENCIONES Y/O EXPLORACIONES URGENTES Cuando un paciente con TP deba ser intervenido quirúrgicamente o sometido a exploraciones más o menos invasivas, deberán tomarse algunas precauciones. Las tablas 1 y 2 recogen de forma práctica como tratar adecuadamente a estos pacientes. 4.1. Precauciones sobre la administración de inmunosopresores: Cuando se ingrese un paciente con TP, por cualquier causa, debe asegurarse que el fármaco que recibe durante el ingreso sea el mismo que venia recibiendo, puesto que los cambios pueden modificar los niveles sanguíneos alcanzados. 4.1.1 Genéricos: De algunos inmunosupresores existente varias tipos de presentaciones con grandes variaciones en su absorción y biodisponibilidad, por lo que no son medicamentos exactamente iguales que puedan ser intercambiados. Así, por ejemplo, las concentraciones séricas alcanzadas con igual dosis de “genéricos” de ciclosporina y tacrolimus son inferiores que las alcanzadas tras la administración de Sandimun Neoral® o Prograf®. También se ha descrito un mayor descenso en los niveles alcanzados de Sirolimus cuando se administra con Ciclosporina genérica en lugar de Sandimn Neoral (14). 4.1.2. Cambios entre diferentes presentaciones: Recientemente existen dos presentaciones de tacrolimus con una vida media muy diferente. Prograf ® de administración cada 12h y Advagraf® de liberación prolongado por lo que se administra cada 24h. De la misma manera las dos presentaciones de micofenolato, Cellcept® o Mifortic® pueden ser intercambiadas pero precisan ajuste de dosis, por lo que este cambio debe ser siempre evitado durante una intervención urgente por el motivo que sea (15). 4.1.3. Administración: La absorción se modifica si el fármaco se toma separado o junto con los alimentos y por el mismo motivo algunos inmunosupresores no deben tomarse nunca juntos (por ejemplo la administración de Ciclosporina y Sirolimus debe estar separada al menos 4h). Por ello es importante que en todo momento, al ingresar a un paciente con TP se conserve el horario de administración de fármacos que venía realizando de forma ambulante.

La absorción de los calcineurínicos se aumenta mucho con la ingesta de ciertas sustancia como alimentos ricos en quercitina (pomelo, te, manzanas) o cítricos por lo que se debe evitar estos alimentos junto a los calcineurínicos. 4.1.4. Ayunas del paciente: Aunque el paciente deba estar en ayunas para una cirugía o exploración, no se debe suspender nunca la toma de los inmunosupresores, especialmente de los calcineurínicos (ciclosporina y tacrolimus), sirolimus y everolimus. La suspensión de una toma de estos fármacos provoca un rápido descenso de niveles sanguíneos por debajo del rango terapéutico para el TP, pudiendo favorecer un rechazo agudo en el postopertorio de una cirugía. 4.1.5. Vía de administración: Los niveles sanguíneos, especialmente de los calcineurínicos se alteran mucho cuando se cambia la vía de administración oral a intravenosa. Además, por vía intravenosa la incidencia de efectos secundarios agudos y graves como crisis comiciales o insuficiencia renal son más frecuentes. Por otra parte las dosis no son equivalentes (vg. ¼ parte para la ciclosporina intravenosa y 1/10 parte para tacrolimus en perfusión contínua). Por este motivo siempre que sea posible debe mantenerse la administración oral de los fármacos. De Sandimun Neoral® existe una presentación en solución que facilita su administración por sonda nasogástrica y el Progaf® puede ser administrado por vía sublingual, sin cambiar la dosis, (16) garantizando así niveles sanguíneos estables incluso con problemas de absorción intestinal. 4.1.6. Interacciones: Los inmunosupresores interactúan con muchos medicamentos por lo que cuando se deba administrar cualquier fármaco antibiótico, procinético, antiinflamatorio, anticonvulsionante, etc, debe antes revisarse la ficha técnica de los fármacos y comprobar diariamente que se mantienen adecuados niveles sanguíneos de inmunosupresión, modificando las dosis si es necesario. (ver capítulo 6 de este Manual de Procedimientos) 4.1.7. Cambios necesarios antes de una cirugía: Con el sirolimus se han descrito dehiscencias de la sutura bronquial, pero también tras intervenciones cardiacas o renales. Por tanto este inmunosupresor (rapamicina®) debe ser suspendido antes de cualquier cirugía y no reintroducirlo hasta 3 meses después. El equipo médico que ha de suspender esta medicación por una cirugía, debe decidir en conjunto con el equipo trasplantador, qué otro inmunosupresor administrará en sustitución y a que dosis, para evitar un rechazo agudo (17).

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4.2 Otras precauciones: 4.2.1. El riesgo de infecciones del paciente con TP es elevado no sólo a corto sino a largo plazo. Un ingreso hospitalario puede incrementar el riesgo de estas infecciones. Por ello hay que asegurar la correcta realización de la profilaxis antiinfecciosa, que requiera el paciente. Es aconsejable establecer un contacto con el equipo trasplantador que conoce la evolución y complicaciones infecciosas de cada caso. Si el paciente realiza profilaxis antibacteriana con fármacos nebulizados (tobramicina o colistina) ésta debe asegurarse tanto antes como después de cualquier intervención quirúrgica. Estos fármacos precisan ser realizados con nebulizadores especiales de alto flujo, por lo que se debe advertir al paciente que acuda al hospital con el dispositivo que tiene en su domicilio y realizar su administración de la misma manera. La profilaxis antifúngica se asegurará durante el ingreso del paciente, con la misma medicación pautada previamente por el equipo de TP responsable. La mayoría de los casos realizan profilaxis con antifúngicos nebulizados ya sea Abelcet® o Ambisome®, con dosis variables según el momento del postrasplante y siempre empleando nebulizadores de alto flujo. En otros casos reciben azoles orales que no deben ser suspendidos, tanto por el riesgo de infección fúngica como porque su suspensión reduce mucho y rápidamente los niveles de inmunosupresores pudiendo provocar un rechazo agudo. En el caso de que el paciente permanezca intubado por cualquier causa debe asegurarse la administración nebulizada a través del respirador de estas profilaxis empleando un dispositivo de nebulización de partículas <0,5mcg. El riesgo de infección por CMV es elevado y muy relacionado con altas dosis de esteroides por lo que si éstas son incrementadas, es aconsejable realizar una estrecha vigilancia de infección por CMV, midiendo antigenemia y/o PCR de CMV en sangre así como administrar profilaxis con valganciclovir oral 900mg oral diarios o bien si es necesario usar la vía intravenosa 5mg/por Kg de peso cada 12h. 4.2.2 Los pacientes con TP pueden y deben recibir profilaxis de trombosis venosa profunda con heparinas de bajo peso molecular siguiendo las mismas pautas que el resto. 4.2.3. El uso de antinflamatorios para controlar el dolor puede ser utilizado pero controlando la función renal, dado que su empleo a dosis altas junto con los inmunosupresores sí favorecen el fallo renal.

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4.2.4.- La utilización de contrastes intravenosos para ciertas exploraciones puede ser empleada, pero siempre realizando una evaluación previa de la función renal del paciente y vigilancia posterior. El 50% de los TP a largo plazo tienen disminuido el aclaramiento renal como efecto secundario de la inmunosupresión y el fracaso renal puede precipitarse tras la utilización de contrastes. 4.2.5.- En pacientes con fibrosis quística, debe mantenerse el tratamiento preventivo para evitar la obstrucción intestinal durante el postoperatorio de cualquier intervención. Por tanto desde el momento de salida de quirófano se administrará flumil antídoto® al 20% una ampolla por SNG cada 8h, iniciando las enzimas pancreáticas en cuanto se inicie la tolerancia oral. 5.- MORBILIDAD Y MORTALIDAD DE INTERVENCIONES QUIRÚRGICAS EN PACIENTES CON TP Un 25% de los pacientes con TP que desarrollan complicaciones abdominales, fallecen como consecuencia directa de la patología abdominal (2, 11). El tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es superior (21± 6 días) en los paciente que fallecen que en los que sobreviven (7±3 días). Además cuando la cirugía abdominal se realiza de una forma electiva la morbilidiad y mortalidad (28% y 14% respectivamente) es inferior a cuando las mismas intervenciones se realizan de forma urgente (100% de morbilidad y 40% de mortalidad). Estos datos apoyan la importancia de una valoración abdominal urgente, llegando incluso a la laparotomía exploradora, que aunque ofrezca resultados negativos presenta menor mortalidad que la asociada a una complicación diagnosticada y tratada tardíamente.

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Tabla 1. Consejos Generales sobre la inmunosupresión Sobre su administración 1.- Ponerse en contacto con equipo trasplantador 2.- No suspender ninguna dosis aunque el paciente esté en ayunas 3.- No modificar fármacos (iguales nombres comerciales) 4.- No modificar dosis hasta tener control de niveles 5.- No modificar horario ni características de administración Sobre su control 1.- Conocer qué niveles deben mantenerse según paciente y momento del trasplante (esta información es preferible decidirla de acuerdo con el equipo trasplantador) 2.- Monitorizar niveles valle casi diarios 3.- Vigilar interacciones con los fármacos nuevos que requiera el paciente por su nueva patología 4.- Vigilar efectos secundarios: medición frecuente de función renal, hepática y hemograma durante el postoperatorio inmediato

Tabla 2. Consejos ante la intervención quirúrgica de un paciente con TP Preparación de la cirugía 1.- Ponerse en contacto con equipo trasplantador 2.- Conocer bien el tratamiento que venía realizando 3.- Si es posible programar la cirugía, asegurando una adecuada inmunosupresión y profilaxis antinfeciosa 4.- Sustituir fármacos que evitan la cicatrización como el sirolimus (rapamicina®) 5.- Realizar profilaxis de trombosis venosa profunda Tras la cirugía 1.- Asegurar la administración de inmunosupresores y profilaxis antiinfeciosa 2.- Favorecer la extubación precoz del paciente 3.- Movilizar precozmente al paciente 4.- Asegurar la fisioterapia respiratoria

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preguntas de evaluación Comorbilidad en el paciente trasplantado pulmonar. 1.- ¿Cuál de las siguientes constituye la comorbilidad menos frecuente en el receptor de trasplante pulmonar? a) HTA b) Neoplasias c) Osteoporosis d) Dislipemia e) Diabetes 2.- ¿Cuál de las siguientes pruebas no necesita realizarse de forma periódica en el seguimiento del paciente trasplantado pulmonar? a) Hemograma y bioquímica b) Antigenemia CMV c) Ecocardiograma d) Espirometría e) Rx tórax 3.- ¿Qué medidas deben aplicarse en los pacientes trasplantados con osteoporosis demostrada? a) Vertebroplastia b) Suplemento de 500 mg de calcio y 400 UI de vit D c) Bifosfonatos d) Suplemento de 1000 mg de calcio y 800 UI de vit D e) C y D son correctas 4.- ¿En qué fase del postrasplante se produce la mayor incidencia de fracturas? a) A partir del 1er año b) En el 1er mes c) Durante el 1er año d) A partir del 2º año e) A partir del 3er año

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5.- ¿Cuál de los siguientes no constituye un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes? a) Antecedentes familiares de diabetes b) Tratamiento con tacrolimus c) Tratamiento con ciclosporina d) Obesidad e) HTA 6. ¿Cuál de los siguientes no es un efecto secundario importante de la azatioprina? a) Leucopenia b) Hepatotoxicidad c) Diabetes d) Molestias gastrointestinales e) Neoplasias

Fármacos inmunosupresores: Morbilidad e interacciones. 1.- Todos los siguientes fármacos presentan nefrotoxicidad y deben usarse con precaución junto con los inhibidores de la calcineurina excepto uno ¿cuál?: 1) 2) 3) 4) 5)

Ketorolaco Amikacina Vancomicina Ceftazidima Ciprofloxacino

2.- Presentan interacciones de gravedad potencialmente alta con el tacrolimus todos los siguientes fármacos excepto: 1) 2) 3) 4) 5)

Rifampicina Clopidogrel Itraconazol Metamizol Fenitoína

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Intervenciones y/o exploraciones urgentes en el paciente trasplantado pulmonar. 1.- En relación con las complicaciones abdominales ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa? a. El dolor abdominal y los signos de peritonismo habitualmente están enmascarados. b. La epigastralgia en el paciente con TP siempre es debida a la azatioprina o el micofenolato. c. En pacientes con FQ el síndrome de obstrucción abdominal se produce en el 10% de los trasplantados. d. Las complicaciones abdominales requieren una valoración urgente pues se asocian a una elevada mortalidad. e. Ninguna de las anteriores. 2.- Ante un paciente con TP al que se le va a realizar una intervención quirúrgica urgente ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa? a. Aunque esté en ayunas, no deben suspenderse los inmunosupresores. b. La profilaxis de la TVP con heparina de bajo peso molecular no debe prescribirse nunca. c. Debe mantenerse la misma medicación antifúngica que llevaba el paciente antes de la intervención quirúrgica. d. Debe asegurarse la correcta realización de antibióticos nebulizados que el paciente hacía de forma ambulatoria, tanto antes como después de la intervención. e. Ninguna de las respuestas es falsa. Para obtener la acreditación debe contestar el cuestionario en la plataforma de formación médica continuada de SEPAR (http://fmc.separ.es) o en el apartado SEPAR-FMC de la web de SEPAR (www.separ.es).