LABOR

Fokussierte Mikrowellen-Synthese

In wenigen Minuten zum gewünschten Molekül

Mikrowellenunterstützte Synthesen ermöglichen den Synthese-Chemikern ganz neue Wege zum gewünschten Produkt. Mit einem Höchstmass an Flexibilität und bisher nicht vorhandenen Kontrollmöglichkeiten der Reaktionsparameter ermöglicht die Mikrowellen-Chemie ein direktes Einkoppeln der Energie in die gewünschten Reaktionen. In kürzester Zeit wird die notwendige Aktivierungsenergie der Reaktion zugeführt, was sich in der Beschleunigung gegenüber traditionellen Reaktionsbedingungen niederschlägt.

Ulf Sengutta 1

Der vorteilhafte Einsatz von Mikrowellentechnik ist seit der Erteilung des Patentes im Jahre 1946 jedem bekannt. Dabei be gann der ausserordentliche Verbreitungsgrad dieser Technologie am Anfang ganz gemächlich. Das wesentliche Einsatzgebiet war damals die Nachrichtentechnik. Erst seit den 60er-Jahren nutzt man im Haushalt die Mikrowelle als schnelle Heizquelle für das Erwärmen von Lebensmitteln. Damit traten die Mikrowellengeräte als Tischgeräte ihren Siegeszug an. Bereits 1976 waren in 60 Prozent der US-Haushalte Mikrowellengeräte in der Küche anzutreffen. In dieser Zeit erkannte Dr. Michael Collins die enormen Vorteile der Energieübertragung mittels Mikrowellen für zahlreiche Anwendungen im Laboralltag. So entwickelte der Mikrowellen-Pionier Collins eine Reihe von unterschiedlichen Mikrowellen-Laborsystemen und gründete 1978 die Fa. CEM. In der Folgezeit haben bis heute mikrowellenbeschleunigte Verfahren in weiten Bereichen des Laboralltages bereits Einzug gehalten und traditionelle Methoden abgelöst.

Eine neue Generation von Mikrowellensystemen

Allein in der organischen Synthese blieb der Einsatz von Mikrowellengeräten lange Zeit eine «exotische» Anwendung – das Ölbad mit dem Rundkolben blieb Stan dardequipment. Der Grund hierfür war einfach: Anfängliche Synthese-Versuche in umfunktionierten

Bild 1: Dank einer eingebauten Kamera lassen sich die Reaktionen (hier eine Diels-AlderReaktion) live mitverfolgen.

Haushaltgeräten scheiterten an der zu geringen Energiedichte, an der gepulsten Mikrowelleneinstrahlung, an der ungleichmässigen Energieverteilung («Mikrowellen-Chaos») und an der unzureichenden Sensortechnik, um reproduzierbare Versuchsabläufe zu beschreiben. Mittlerweile steht aber auch für den Bereich der Life Sciences, der kombinatorischen Chemie, für biochemische Reaktionen und der allgemeinen chemischen Synthese mit dem Discover 2.0 eine neue Generation von Mikrowellensystemen zur Verfügung, die speziell für die Anforderungen der chemischen Synthese entwickelt wurden.

Warum eigentlich Mikrowellen-Synthese?

Mikrowellenunterstützte Synthesen ermöglichen den Synthese-Chemikern ganz neue Wege zum gewünschten Produkt. Mit einem Höchstmass an Flexibilität und bisher nicht vorhandenen Kontrollmöglichkeiten der Reaktionsparameter ermöglicht die Mikrowellen-Chemie ein direktes Einkoppeln der Energie in die gewünschten Reaktionen. In kürzester Zeit wird die notwendige Aktivierungsenergie der Reaktion zugeführt, was sich in der Beschleunigung gegenüber traditionellen Reaktionsbedingungen niederschlägt. So sind Zeitverkürzungen um den Faktor 100 bis 1000 keine Seltenheit. Die mikrowellenunterstützte Synthese ist zweifelsfrei der schnellste und der produktivste Weg zur gewünschten Substanz. Viele Tausend Literaturstellen mit stark zunehmender Tendenz berichten von den Möglichkeiten dieser Technologie [1]. In vielen Labors wurden die Vorteile der mikrowellenbeschleunigten Synthese in Haushalts-Mikrowellen oder in «modifizierten» Gastronomie-Mikrowellen bestätigt.

Bereits Mitte der 80er-Jahre berichteten Forscher von einer Reduzierung der Reaktionszeit von mehreren Stunden auf wenige Minuten [2, 3]. Der systematische Einsatz für Versuchsreihen scheiterte aber oft an den folgenden schlecht realisierten bzw. nicht vorhandenen technischen Grundlagen: keine Druck- und Temperatursensoren, keine Rührung, nur gepulste Mikrowellenenergie, ungleichmässige Mikrowellenverteilung sowie eine zu geringe Energiedichte für kleine Volumina [4]. Alle diese technischen Nachteile führten zu ungenügenden Versuchsbedingungen, die nicht reproduzierbar waren [5].

So unterstützt die Technologie den Chemiker

Die fokussierte Mikrowellentechnologie von CEM ermöglicht die Synthese unter genau definierten und reproduzierbaren Bedingungen in der bisher grössten Mono-Mode-Mikrowellenkammer, die auf dem Markt erhältlich ist. Dabei wird kontinuierliche, ungepulste Mikrowellenstrahlung fokussiert auf die Reaktionspartner eingestrahlt. Eine gleichmässige und homogene Mikrowellenenergiedichte ist so gewährleistet. Aufgrund der speziellen, patentierten geometrischen Bauform der Mono-Mode-Mikrowellenkammer kann jedes beliebige Reagenzienvolumen (1, 10 oder bis zu 100 ml) eingesetzt werden. Entgegen der üblichen Praxis bei äl teren Technologien entfällt am Discover 2.0 ein manuelles «Tuning» am Mikrowellengerät, das heisst, das Mikrowellengerät passt sich gezielt der Chemie an. Im Discover 2.0 (Bild 2) können drucklose, klassische Reaktionsbedingungen mit der Leistungsfähigkeit des fokussierten Mikrowelleneintrags kombiniert werden. Dabei können die Standard-Glasbehälter wie z.B. Rundkolben mit einem Volumen von bis zu 100 ml beliebig eingesetzt werden. Typische Aufsätze wie z.B. Rückflusskühler oder Tropftrichter können in gewohnter Weise benutzt werden (siehe Kasten).

Klassische Gerätschaften können wie gewohnt benutzt werden –Zugabe von Reagenzien und Entnahme von Produkten möglich –Verwendung von Standard-Rundkolben, Rückflusskühlern,

Wasserabscheider, Tropftrichter und Rührer möglich –Klassische Reaktionsbedingungen im fokussierten Mikro wellenfeld –Adaptoren der Mikrowellenkammer können für verschiede ne Behälter einfach ausgetauscht werden –Auch Optimierungen von Reaktionen – Wirkstoff-Synthese bis zum Scale-Up – sind möglich

In Ergänzung zu den drucklosen Reaktionsbedingungen können im Discover 2.0 auch Reaktionen in Druckbehältern bei erhöhten Temperaturen erfolgen. Hierfür sind Druckbehälter mit einem Volumen von 10 ml, 35 ml und 100 ml erhältlich. Die Abdichtung erfolgt über ein Teflonseptum, das zur Probenentnahme bzw. zur Zugabe von Edukten durchstochen werden kann. Druckreaktionen oberhalb des atmosphärischen Siedepunktes ermöglichen [6]:

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–bisher nicht erreichte Aktivierungsenergien durch die Temperaturerhöhung –Wahl von alternativen Lösemitteln –Einsatzmöglichkeit von niedrigsieden den Lösungsmitteln –inerte Reaktionsbedingungen

Der in Bild 2 gezeigte Autosampler ermöglicht den automatisierten Betrieb der Druckbehälter auch über Nacht. Die Programmierung und Bedienung erfolgen platzsparend am Touchscreen des Mikrowellengerätes.

Kühlfunktion unterbindet Nebenreaktionen

Das Discover 2.0 verfügt über eine ganze Reihe von Sensor- und Kontrollmechanis men, um die Reaktionen sicher, reproduzierbar und kontrolliert ablaufen zu lassen. Wesentliche Reaktionsparameter sind die Echtzeitverfolgung von Druck und Temperatur, das schlagartige Abbrechen von Reaktionen durch spontane Abkühlung, das Kühlen während des Einwirkens der Mikrowellen auf die Reaktionspartner sowie das Rühren der Probe. Das Discover 2.0 verfügt über eine spezielle Kühlfunktion, um Reaktionen schlagartig abzubrechen. Dadurch werden unterwünschte Nebenreaktionen unterbunden und die Probe kann typischerweise nach nur Minuten Abkühlzeit entnommen werden. Für die spontane Abkühlung sorgt die in die Mikrowellenkammer eingeleitete Druckluft. Durch das Entspannen der Druckluft wird der Reaktionsbehälter schlagartig heruntergekühlt. Zur Erzielung des optimalen Wirkungsgra

Bild 2: Der Mikrowellen-Synthesizer Discover 2.0 mit Autosampler.

des wird die Druckluft über eine Düse direkt auf den Behälter gerichtet. Eine wesentliche Neuerung stellt der Anschluss einer Kamera zur Beobachtung der laufenden Reaktion dar (Bild 1). So können beispielsweise die Reaktionskinetik und Farbumschläge beobachtet werden (Bild 3).

Mikrowelle nicht nur bei «heissen» Reaktionen

Die anfänglichen Synthesen mit Mikrowelleneinsatz wurden typischerweise mit «heissen» Reaktionsbedingungen von 200 °C und mehr verbunden. Erste Versuche bei erhöhter Raumtemperatur zur Kopplung von Aminosäuren zu Peptidketten zeigten aber auch den vorteilhaften Einsatz der Mikrowellenaktivierung. Nun wurde mit dem Umlaufkühler CoolMate ein Zusatzaggregat entwickelt, um bei gleichzeitiger Kühlung viel Mikrowellenenergie einzustrahlen. Einsatzgebiete sind die Biokatalyse, Enzy mreaktionen, Glycolysation, Hydrolasen, Kohlenhydratchemie, Butyllithium-Reaktionen und Asymmetrische Reaktionen in der «kalten» Mikrowelle. Dabei wird die entstehende Wärme mit einem speziellen mikrowellentransparenten Kühlmedium abgeführt, so dass Reaktionstemperaturen im gewünschten Temperaturbereich gehalten werden können. Die Temperaturführung erfolgt direkt in der Reaktionslösung. Der Reaktionsbehälter ist doppelwandig konstruiert und ermöglicht so die Zuführung von Mikrowellenenergie bei gleichzeitiger Kühlung.

Literatur [1] P. Lidström et al., «Microwave assisted organic synthesis—a review», Tetrahedron Lett. (2001), 57, 9225 [2] R. Gedye et al., «The use of microwave ovens for rapid organic synthesis», Tetrahedron Lett. (1986), 27, 279–282 [3] R. J. Giguere et al., «Application of commercial microwave ovens to organic synthesis», Tetrahedron Lett. (1986), 27, 4945–4948 [4] B. C. Glass und A. P. Combs, in: «High-Throughput Synthesis. Practices and Principles», Kapitel 4.6, Marcel Dekker, New York (2001) [5] D. M. P. Mingos und D. R. Baghurst, «Tilden Lecture. Applications of microwave dielectric heating effects to synthetic problems in chemistry», Chem. Soc. Rev. (1991), 20, 1–47

Kontakt Ulf Sengutta CEM GmbH Carl-Friedrich-Gauss-Strasse 9 D-47475 Kamp-Lintfort info@cem.de www.mikrowellen-synthese.de

Vor Ort kalibrieren

Referenzgase zum Mitnehmen

Sie messen Ammoniak auf dem Feld, fluorierte Gase auf dem Jungfraujoch oder Biomarker im Spital. Für die Vergleichbarkeit sind bei all diesen Anwendungen kalibrierte Messgeräte zentral. Diese können mit den entsprechenden Referenzgasen aus metrologisch rückführbaren Gasgeneratoren vor Ort kalibriert werden. Seit kurzem steht Interessierten für diese Dienstleistung ein kommerzielles Produkt zur Verfügung.

David Lehmann 1

Was in der Luft liegt, können heute künstliche Nasen erschnüffeln. Sie «riechen» Lachgas, Stickoxide oder flüchtige organische Verbindungen in kleinsten Konzentrationen. Damit können lufthygienische Vorgaben überprüft oder Aussagen über den Gesundheitszustand einer Person gemacht werden. Gemeinsam ist allen Anwendungen, dass die künstlichen Nasen trainiert, sprich kalibriert werden müssen. Dazu entwickelte das Eidgenössische Ins titut für Metrologie (Metas) sogenannte Referenzgasgeneratoren (ReGaS). Was mit Referenzgasen für die Atmosphärenchemie begann, entwickelte sich in den letzten Jahren kontinuierlich weiter. «Nebst Messmitteln zur Erfassung der essenziellen Klimavariablen werden damit auch Geräte in den Spitälern kalibriert», fasst Projektleiterin ReGaS Céline Pascale, die Entwicklung zusammen. Bei diesen An wendungen sind kalibrierte Messgeräte zentral, will man die chemische Zusam mensetzung der Atmosphäre oder der Atemluft vergleichbar messen.

Referenzgasgemische für Ammoniak

Ammoniak (NH 3 ) kann die menschliche Gesundheit und Ökosysteme bereits in tiefer Konzentration schädigen und spielt eine wichtige Rolle in der Atmosphärenchemie. Intensive Tierhaltung und das Ausbringen von Gülle verursachen in der Schweiz den grössten Teil an Ammoniakemissionen. Für die Umweltwissenschaften ist angesichts der hohen Emissionen

Ammoniakemissionen werden in der Schweiz zu 95% durch die Landwirtschaft verursacht.

die Messung der Ammoniakbelastung von grosser Bedeutung. Das Gas in der Luft zu messen, erweist sich indes noch immer als ausgesprochen schwierig, weil es leicht mit anderen Molekülen wie Wasser reagiert und an Materialoberflächen sofort adsorbiert. Wegen Adsorptionsverlusten können diese Ammoniak-Messmittel nicht mit vorbereiteten Referenzgas-Gemischen kalibriert werden. Dank einer speziellen Beschichtung des ReGaS1 lassen sich diese Verluste bei der dynamischen Herstellung von Ammoniak vor Ort vermeiden.

Im Dienste der Medizin

Nicht nur die Luft, die wir einatmen, ist von Interesse für unsere Gesundheit. Mit jedem Atemzug atmen wir Hunderte von flüchtigen organischen Verbindungen aus; darunter Stoffe, mit denen sich Informationen über unsere Gesundheit gewinnen lassen. Viele dieser Biomarker kommen nur in Spuren vor. Um verlässliche Stoffwechselinformationen von Patienten zu gewinnen, müssen die Geräte auf hochempfindliche und spezifische Weise die entsprechenden Substanzen nachweisen. Mit ReGaS2 können solche Geräte kalibriert werden. ReGaS2 wurde für flüchtige organische Substanzen konzipiert. Mit dieser Technik konnten in den letzten Jahren mehrere potenzielle Biomarker für Atemwegserkrankungen vor Ort generiert werden. Unter anderen für chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, obstruktive Schlafapnoe, idiopathische Lungenfibrose, Asthma und Lungenkrebs.

Fluorierten Gasen auf der Spur

Für klassische Treibhausgase, wie typischerweise Kohlendioxid oder Methan, existieren bereits international vergleichbare Referenzen. Für andere hochpotente

Der mobile Referenzgasgenerator (ReGaS1) kann zur Herstellung von rückführbaren NH 3 - Referenzgasgemischen vor Ort eingesetzt werden.

Projektleiterin ReGaS Céline Pascale.

Treibhausgase, wie die fluorierten Kohlenwasserstoffe, gibt es erst einzelne rückführbare Referenzen. Die Empa misst auf dem Jungfraujoch solche F-Gase. Die Messungen dienen zur langfristigen Überprüfung der Erfolge der umweltpolitischen Massnahmen wie das Montrealer Protokoll, das Kyoto-Protokoll und das Übereinkommen von Paris. Damit diese Messstationen über einen langen Zeitraum vergleichbare Resultate liefern, müssen die Apparaturen rückführbar kalibriert sein. ReGaS3 liefert die entsprechenden Gasgemische in den Konzentrationen, in denen sie in der Luft vorkommen.

Daniel Calabrese, Geschäftsführer der Firma LNI Swissgas.

Projekt für kommerziellen Generator

Die drei Gasgeneratoren des Metas (ReGaS 1–3) sind Einzelanfertigungen, die nicht für den Verkauf konzipiert wurden. Für einzelne Einsätze, übrigens auch in Frankreich und Deutschland, wurden sie vermietet. Kommerzielle Geräte sind oft nicht rück führbar kalibriert. Das will Daniel Calabrese, Geschäftsführer der Firma LNI Swissgas, ändern. Er sieht als Zielgruppe die zahlreichen Lufthygienestationen, aber auch Unternehmen, die Analysegeräte für «exotische» Verbindungen herstellen, die in Form von Gasflaschen schwer zu finden sind. «In diesem Fall ist die Permeation ein idealer Weg, diese Gase in bekannten und zuverlässigen Konzentrationen zu erzeugen», sagt Calabrese. Aus diesem Grund haben das Metas und LNI-Swissgas mit Unterstützung von Inno suisse, der Innovationsagentur des Bundes, ein Projekt zur Kommerzialisierung eines Gasgenerators für rückführbare Kalibrierungen lanciert. Mit Qualitätskomponen ten einen rückführbaren Permeator für den Markt zu akzeptablen Preisen zu bauen, war nicht einfach. «Die metrologischen Anforderungen des Metas waren für uns eine enorme Herausforderung. Einerseits galt es, die grösstmögliche Präzision des ReGaS beizubehalten, andererseits mussten wir das Produkt industrialisieren und miniaturisieren», so Calabrese weiter. Die ausgezeichnete Kommunikation zwischen den Mitarbeitenden von Metas und LNI Swissgas sei ein Schlüssel zum Erfolg gewesen. Die beiden Teams hätten sich sehr gut ergänzt. Entstanden ist Permacal, ein kompakter 16 kg schwerer Gasgenerator. Er verfügt über einen Permeationsofen, der bis zu drei Permeatoren aufnehmen kann. Das Gerät ist seit kurzem auf dem Markt – und kalibriert rückführbar Messgeräte. Diese stehen gewissermassen als Trainer für künstliche Nasen im Einsatz für unser Gesundheit, sei es bei Messungen der Luftqualität auf dem Feld oder im Spital.

Kontakt Céline Pascale Eidgenössisches Institut für Metrologie (Metas) Labor Gasanalytik Lindenweg 50 CH-3003 Bern-Wabern +41 58 387 03 81 celine.pascale@metas.ch www.metas.ch

Daniel Calabrese LNI Swissgas SA Route des Fayards 243 CH-1290 Versoix +41 79 250 73 70 d.calabrese@lni-swissgas.com www.lni-swissgas.eu