Thoracic Medicine vol.1 iss. 2

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

МЕЖДУНАРОДНИ СТАНДАРТИ ЗА ГРИЖИ ПРИ ТУБЕРКУЛОЗАТА ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ВАСКУЛИТИ БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СОЛКОСЕРИЛ ПРИ ЛЕЗИИ НА ТРАХЕОБРОНХИАЛНОТО ДЪРВО СРЕДЕН ГОДИШЕН СПАД НА ФЕО1 ПРИ ПАЦИЕНТИ С ТЕЖКА И МНОГО TЕЖКА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ ЛЕКУВАНИ С ИНХАЛАТОРНИ КОРТИКОСТЕРОИДИ ТЕМПЕРАТУРА НА ИЗДИШАНИЯ ВЪЗДУХ – НОВ МАРКЕР ЗА ОЦЕНКА НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

Нови възможности Уважаеми колеги, На 6-ти декември 2009 година, в Канкун, Мексико, Форумът на международните респираторни дружества (FIRS), свикан на 40-тата световна конференция на Union World Conference on Lung Health, обяви, че стотици милиони хора по света страдат всяка година от лечими и предотвратими хронични респираторни заболявания. Участниците във форума признаха, че здравето на белия дроб дълго е било пренебрегвано в обществени дискусии и е назряла необходимостта от уеднаквяване на различни препоръки с една цел: да изразят неотложността от повишаване на информираността и да инициират действия за подобряване на здравето на белия дроб. Участниците във форума отбелязват, че стотици милиони хора се борят всяка година за живот и въздух поради наличие на белодробни болести и повече от 10 милиона умират от тях. Хронични болести на дихателните пътища причиняват приблизително 7% от всички смъртни случаи в целия свят и представляват 4% от глобалната тежест на заболяванията. Белодробните болести засягат хора от всички страни и всички социално-икономическа групи. Болести, характерни за развитите страни, като астма, ХОББ и рак на белия дроб, сега са основни проблеми в страните с ниско и средно икономическо развитие и заплашват да смажат обществените здравни системи. Въпреки това, търсенето на обществени и политически ангажименти остава недостатъчно за да се постигнат значими промени. Поради това Форумът обявява 2010 г. за Годината на белия дроб. Годината на белия дроб е многообразна кампания, която цели да повиши информираността относно значението на здравето на Белия дроб, да генерира социална и политическа подкрепа за превенцията и лечението на белодробните заболявания, и да насърчи увеличаване на държавното и частното финансиране за изследвания и развитие за направлението Белодробни болести. Във връзка с Годината на белия дроб БДББ инициира Национална кампания със следните цели и акценти: Цели на Националната кампания са: • Популяризиране на темата “Здраве на белия дроб” • Информиране на различни групи за проблемите, причинени от белодробните болести • Обучение • Диалог с държавните институции, който да доведе до активна политика от страна на държавата при борбата с белодробните болести • Повишаване на обществения авторитет на БДББ и неговите управителни органи • Повишаване на медийния интерес и информираността на журналистите към проблемите свързани с епидемиологията, рисковите фактори, превенцията, ранната диагностика и лечението на белодробните заболявания Под знака “Година на белия дроб” ще протекат: 3-тият Национален Конгрес по Белодробни Болести, Пловдив, 3-6 юни 2010г.; Национален Конгрес по Онкология на Белия дроб; Срещите на клоновете на дружеството, отразяването на различни събития. Основни теми, върху които ще бъде поставен акцент по време на кампанията са: Бронхиална астма, ХОББ, Туберкулоза, Рак на белия дроб, Нарушения на дишането по време на сън, Белодробна хипертония, Респираторни инфекции, Неинвазивна вентилация, Интервенционална пулмология, Тютюнопушене – превенция. В годината на Белия дроб са предвидени различни медийни изяви, включващи пресконференции в БТА за анонсиране на кампанията, изработване на web сайт/блог, изработване на информационен филм, медийно отразяване на събитията организирани от БДББ: Национален Конгрес по Белодробни болести, Срещи на клоновете на дружеството, чествания на Световния ден за борба с туберкулозата (24.03.2010), Световния ден за борба с астмата (05.05.2010), Световния ден на белия дроб (24.10.2010), Световния ден за борба с пневмонията (02.11.2010), Световния ден за борба с ХОББ (18.11.2007), PR – дейности. Партньор на БДББ в реализирането на Националната кампания “Година на Белия дроб” е PR Nikos Siafakas , презиагенция IntelDay Solutions.

21 декември, 2009

Диана Петкова Координатор на БДББ по честване 2010 – Годината на белия дроб Коста Костов Председател на БДББ

дент на ERS подписва декларацията за обявяване на 2010 година за Година на белия дроб в Cancùn Mexico, 6 декември 2009.

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

съдържание тема на броя обзори

МЕЖДУНАРОДНИ СТАНДАРТИ ЗА ГРИЖИ ПРИ ТУБЕРКУЛОЗАТА

стр. 4 ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ВАСКУЛИТИ С. Найденска, М. Енчева, К. Костов БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ В. Пенчева, О. Георгиев, Д. Петрова

оригинални статии

стр. 9

стр. 14

СОЛКОСЕРИЛ ПРИ ЛЕЗИИ НА ТРАХЕОБРОНХИАЛНОТО ДЪРВО Д. Костадинов, П. Петкова, Вл. Джамбазов, Св. Алексиев, М. Стенева стр. 19 ОТНОШЕНИЕ НА ПРИДОБИТИ И ВРОДЕНИ ТРОМБОФИЛИЧНИ ФАКТОРИ КЪМ РИСКА ОТ РАЗВИТИЕ НА БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ И ДЪЛОБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА П. Иванов, Р. Комса – Пенкова, Цв. Луканов, Я. Иванов, О. Матков стр. 23 СРЕДЕН ГОДИШЕН СПАД НА ФЕО1 ПРИ ПАЦИЕНТИ С ТЕЖКА И МНОГО ТЕЖКА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ ЛЕКУВАНИ С ИНХАЛАТОРНИ КОРТИКОСТЕРОИДИ

П. Павлов, Я. Иванов, П. Глоговска, Ц. Попова, Е. Борисова, В. Ножаров, Л. Монева, А. Велкова

стр. 29

ПЛЕВРАЛЕН NT-proBNP И АЛБУМИНОВ ГРАДИЕНТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ЕКСУДАТИВЕН ПЛЕВРАЛЕН ИЗЛИВ И ПРЕДШЕСТВАЩА ДИУРЕТИЧНА ТЕРАПИЯ М. Енчева, К. Костов, Д. Калев, З. Рамшева стр.33 ТЕМПЕРАТУРА НА ИЗДИШАНИЯ ВЪЗДУХ – НОВ МАРКЕР ЗА ОЦЕНКА НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА Т. Кралимаркова, В. Димитров, Т. Попов стр. 37

случаи от клиничната практика новини

БЕЛОДРОБЕН ЕПИТЕЛОИДЕН ХЕМАНГИОЕНДОТЕЛИОМ КАТО ПРИЧИНА ЗА СИНДРОМ НА СРЕДНИЯ ДЯЛ В. Юрукова, Ст. Иванов, Я. Славова, Д. Костадинов, Д. Петров, Ас. Златев стр. 41 18-ти КОНГРЕС ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ НА ERS, BИЕНА, АВСТРИЯ, 12 - 16 Септември 2009

стр. 45

ТРЕТИ КОНГРЕС НА БДББ, ПЛОВДИВ, Юни, 2010

стр. 50

КАЛЕНДАР

стр. 51

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

CONTENTS INTERNATIONAL STANDARDS FOR TUBERCULOSIS CARE

р. 4

THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PULMONARY VASCULITIS S. Naidenska, M. Encheva, K. Kostov р. 9

editorials reviews

PULMONARY TUBERCULOSIS AFTER RENAL TRANSPLANTATION V. Pencheva, O. Georgiev, D. Petrova р. 14 SOLCOSERYL IN LESIONS OF THE TRACHEOBRONCHIAL TREE D. Kostadinov, P. Petkova, Vl. Djambazov, Sv. Aleksiev, М. Steneva

р. 19

original articles

INTERACTION BETWEEN ACQUIRED AND INHERITED THROMBOPHILIC FACTORS AND THE RISK FOR DEVELOPMENT OF PULMONARY EMBOLISM AND DEEP VENOUS THROMBOSIS P. Ivanov, R. Komsa – Penkova, Tsv. Lukanov, Y. Ivanov, O. Matkov р. 23 MEAN ANNUAL DECLINE OF FEV1 IN PATIENTS WITH SEVERE AND VERY SEVERE COPD TREATED WITH INHALED STEROIDS P. Pavlov, Y. Ivanov, P. Glogovska, Ts. Popova, E. Borisova, V. Nozharov, L. Moneva, A. Velkova р. 29

PLEURAL NT-proBNP AND ALBUMIN GRADIENT IN PATIENTS WITH EXUDATIVE PLEURALl EFFUSION AND PREVIOUS DIURETIC THERAPY M. Encheva, K. Kostov, D. Kalev, Z. Ramsheva р. 33 EXHALED BREATH TEMPERATURE – A NEW MARKER FOR ASSESSMENT OF AIRWAY INFLAMMATION T. Kralimarkova, V. Dimitrov, T. Popov PULMONARY EPITHELOID HEMANGIOENDOTHELIOMA AS A REASON FOR SYNDROME OF THE MIDDLE LOBE V. Urukova, St. Ivanov, Y. Slavova, D. Kostadinov, D. Petrov, As. Zlatev

р. 37

р. 41

18TH ANNUAL CONGRESS OF EUROPEAN RESPIRATOY SOCIETY, VIENNA, AUSTRIA, 12 - 16 Sept, 2009 р. 45

case presentations news

THIRD CONGRESS OF THE BULGARIAN SOCIETY OF PULMONARY DISEASES, PLOVDIV, June, 2010 р. 50 meeting calendar

р. 51

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

грижи при туберкулоза

тема на броя

Международни стандарти за

грижи при туберкулоза INTERNATIONAL STANDARDS FOR

TUBERCULOSIS CARE Разработено от Tuberculosis Coalition for Technical Assistance (Туберкулозна коалиция за техническа помощ)

TBCTA Partners:

Финансирано от United States Agency for International Development (Американска агенция за международно развитие)

© Българско дружество по белодробни болести София, 2009 г.

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

тема на броя грижи при туберкулоза

Скъпи колеги, Пред вас е джобният вариант на Международните стандарти за грижи при туберкулоза. Този документ с изключително значение бе публикуван през 2006 г. в навечерието на Световния ден за борба с туберкулозата и разпространението му е една от задачите на специалистите, ангажирани с контрола на туберкулозната пандемия. Международните стандарти за грижи при туберкулоза са разработени от Tuberculosis Coalition for Technical Assistance (Туберкулозна коалиция за техническа помощ), която включва Dutch Tuberculosis Foundation (Холандска туберкулозна фондация), International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (Международен съюз за борба с туберкулозата и белодробните болести), U.S. Centers for Disease Control and Prevention (Американските центрове за контрол и превенция на болестите), WHO (СЗО) и American Thoracic Society (Американско торакално общество, АТО). Създаването на стандартите е финасирано от United States Agency for International Development (Американска агенция за международно развитие), а комитетът, съставен от 28 члена от 14 държави, е ръководен от Mario Raviglione (СЗО) и Phillip Hopewell (АТО). Веднага след обнародването им, Международните стандарти са одобрени и възприети от Европейското респираторно общество (ERS). Международните стандарти за грижи при туберкулоза: • Важат за всички ангажирани в борбата с туберкулозата, независимо от това в какъв сектор работят.

• Отнасят се за пациенти от всяка възраст, всякаква форма, положителни и отрицателни на директна микроскопия, резистентни и мултирезистентни, комбинирани с НIV. • Поставят акцент върху факта, че всички ангажирани с туберкулозата поемат обществени функции, които изискват високо ниво на отговорност както към обществото, така и към пациента. Международните стандарти за грижи при туберкулоза са в синхрон с всички съществуващи и одобрени международни препоръки и са предвидени да допълват локалните и национални програми за борба с болестта.

24.03.2009 г. Българско дружество по белодробни болести

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

тема на броя грижи при туберкулоза

International Standards for Tuberculosis Care Международни стандарти за грижи при туберкулоза Стандарт 1

Всички лица с необяснима по друг начин продуктивна кашлица, продължаваща 2-3 седмици или повече, трябва да бъдат изследвани за туберкулоза.

Стандарт 2

Всички пациенти (възрастни, подрастващи и деца в състояние да отделят храчки) със съмнение за белодробна туберкулоза трябва да дадат най-малко две, за предпочитане три храчки, за микроскопско изследване. По възможност поне единият материал трябва да е ранна сутрешна храчка.

Стандарт 3

При всички пациенти (възрастни, подрастващи и деца) със съмнение за извънбелодробна туберкулоза е необходимо да се осигурят подходящи материали от подозираната локализация, които да бъдат изследвани с микроскопия, а при наличие на лаборатории и ресурси - с посявка и хистопатологично.

Стандарт 4

Всички лица с промени в рентгенографията на гръден кош, съмнителни за туберкулоза, трябва да дадат храчки за микробиологично изследване.

Стандарт 5

Диагнозата на белодробната туберкулоза с отрицателна директна микроскопия (Д.М.) трябва да бъде базирана на следните критерии: поне три негативни директни микроскопии (включително поне една ранна сутрешна храчка), промени в рентгенографията на гръден кош, съответстващи на туберкулоза, и липса на отговор спрямо широкоспектърна антибиотична терапия. (Внимание: тъй като флуорохинолоните са активни по отношение на Mycobacterium Tuberculosis complex и поради това могат да доведат до временно подобрение при пациенти с туберкулоза, те трябва да бъдат избягвани.) За такива пациенти, там където има възможност, трябва да се изследва посявка. При пациенти с известна или подозирана НIV инфекция диагностичната оценка трябва да се ускори.

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

Стандарт 6

Диагнозата на вътрегръдната туберкулоза (т.е. белодробна, плеврална и на медиастинален или хилусен лимфен възел) при деца със симптоматика и отрицателни директни изследвания на храчка трябва да се базира на рентгенографски образ, съответстващ на туберкулоза, комбиниран с анамнеза за контакт с бацилоотделител или данни за туберкулозна инфекция (позитивно Манту или интерферон гама тест). За тези пациенти при наличие на лаборатории за културелно изследване трябва да се вземат съответни проби (спонтанна или индуцирана храчка или промивни стомашни води) за посявка.

тема на броя грижи при туберкулоза

Стандарт 7

Всеки лекар, лекуващ пациент за туберкулоза, поема важна отговорност към общественото здраве. За да изпълни тази отговорност, той не само трябва да изпише правилно лечение, но и да бъде способен да оцени степента на сътрудничество от страна на болния, както и да вземе мерки, когато липсва такова. С това лекарят ще осигури изпълнение на режима до завършване на лечението.

Стандарт 8

Всички пациенти (включително и тези с НIV инфекция), които не са били лекувани предварително, трябва да получават международно възприета комбинация от основни портивотуберкулозни средства с известна бионаличност. Началната фаза трябва да се състои от 2 месеца Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamide (Z) и Ethambutol (E). Предпочитаният режим по време на продължителната фаза се състои от Н и R за четири месеца. Алтернативен режим за продължителната фаза - Н и Е за 6 месеца, може да се ползва, когато сътрудничеството от страна на пациента не може да се прецени. Той обаче е свързан с по-чест неуспех и рецидиви, особено при НIV инфектирани. Дозите на противотуберкулозните лекарства трябва да са съобразени с международните препоръки. Комбинации с фиксирани дози от два медикамента (Н и R), три медикамента (Н, R и Z) и четири медикамента (Н, R, Z и Е) са силно препоръчителни, особено когато приемът на лекарствата не е наблюдаван.

Стандарт 9

За да се насърчи и оцени придържането към режима, при назначаването му за всички пациенти трябва да се прилага съобразен с болния подход, основаващ се на нуждите му и на взаимното уважение между него и осигуряващия грижи. Контролът и съдействието трябва да бъдат съобразени с пола и възрастта и трябва да използват всички възможни средства за подпомагане и стимулиране, включително консултиране на пациента и обучение. Основен елемент на стратегията, ориентирана към пациентите, е използването на мерки за оценка и поощряване на придържането към лечебния режим, както и въздействие в случаите, когато то не е достатъчно добро. Тези мерки трябва да бъдат съобразени с обстоятелствата при всеки отделен пациент и да бъдат еднакво приемливи, както за пациента, така и за осигуряващия грижи. Това може да включва пряко наблюдение на акта на гълтане на лекарствата (Directly Observed Therapy - DOT - Пряко наблюдавано лечение) от сътрудник, който е приемлив, и на който може да разчита както пациентът, така и здравната система.

Стандарт 10

Всички пациенти трябва да бъдат мониторирани за отговор към терапията, като при болни с белодробна туберкулоза това най-добре се постига чрез контролна микроскопия на храчка (две проби) поне в края на началната фаза (два месеца), на петия месец и в края на лечебния курс. Пациентите с положителни директни изследвания на храчка през петия месец от лечението трябва да се квалифицират като неуспех от лечението и терапията им да бъде съответно модифицирана (стандарти 14 и 15). При болните с извънбелодробна туберкулоза (ИБТ) и при деца повлияването от лечението се преценява най-добре клинично. Контролните рентгенографии обикновено не са необходими и могат да бъдат подвеждащи.

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

тема на броя грижи при туберкулоза

Стандарт 11

При всички пациенти трябва да се води писмен отчет на взетите лекарства, бактериологичния отговор и страничните реакции.

Стандарт 12

В райони с висока честота на НIV инфекция сред населението, където е вероятна коинфекцията НIV/ТБК, изследване и консултиране за НIV е индицирано като рутинно за всички болни от туберкулоза. В райони с по-ниска честота тестуването и консултирането за НIV са индицирани при туберкулозно болни със симптоми, говорещи за НIV - свързани заболявания, и при такива с анамнеза за повишен риск от НIV експозиция.

Стандарт 13

При всички болни с туберкулоза и НIV инфекция трябва да се прецени наличието на показания за провеждане на антиретровирусна терапия по време на противотуберкулозния курс. Трябва да се реализират необходимите мерки за осигуряване на достъп до антиретровирусни медикаменти за пациентите, които отговарят на индикациите за провеждането му. Поради сложността на съвместното приложение на антитуберкулозно и антиретровирусно лечение е необходима консултация със специалист в тази област преди започване на комбинираното лечение за туберкулоза и НIV-инфекция, независимо от това, кое от двете заболявания се е изявило първо. Лечението на туберкулозата, обаче, не трябва да бъде отлагано. Пациенти с ТБК и НIV инфекция трябва също да получават и co-trimoxazole за профилактика на други инфекции.

Стандарт 14

Всеки болен трябва да бъде оценен за вероятна лекарствена резистентност, базирайки се на анамнезата за предхождащо лечение, контакт с вероятен източник на резистентни щамове, както и на данните за резистентността в общността. Пациентите, които не се повлияват от лечението, и хроничните случаи трябва винаги да бъдат оценявани за евентуална резистентност. При болни, при които е възможно да се касае за резистентност, своевременно трябва да се осъществят посявка и антибиограма за чувствителност към Н, R и Е.

Стандарт 15

Пациентите с туберкулоза, предизвикана от резистентни (особено мултирезистентни) щамове, трябва да бъдат лекувани със специализирани режими, включващи противотуберкулозни медикаменти от втори ред. Трябва да се използват поне четири лекарства, към които щамът е чувствителен или се предполага, че е чувствителен, и лечението трябва да продължи поне 18 месеца. Необходимо е да се вземат мерки за осигуряване сътрудничество от страна на пациента и да се осъществи консултация със специалист, опитен в лечението на мултирезистентна туберкулоза.

Стандарт 16

Всички, които се грижат за пациенти с туберкулоза, трябва да осъществят изследване и контрол на контактните на бацилоотделителите (особено деца под 5 години и НIV позитивни) в съответствие с международните препоръки. Деца под 5 години и НIV позитивни, които са били в контакт с източник на инфекция, трябва да бъдат изследвани, както за латентна инфекция с МТ, така и за активна туберкулоза.

Стандарт 17

Всички, осигуряващи грижи, трябва да отчитат пред местните здравни системи за контрол над туберкулозата както новите случаи, така и рецидивите и изхода от тяхното лечение в съответствие със законовите изисквания и политики.

обзори

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ВАСКУЛИТИ С. Найденска, М. Енчева, К. Костов Клиника по белодробни болести, ВМА-София Резюме: Белодробните васкулити са група клинико-патологични единици, характеризиращи се с клетъчна инфилтрация, възпаление и/или разрушаване на съдовите стени. Най-често срещаните белодробни васкулити засягат малките кръвоносни съдове и са свързани с антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) - грануломатоза на Wegener, микроскопски полиангиит, васкулит на Churg-Strauss и идиопатичен пулмонален капиларит. Белодробните съдове могат да бъдат засегнати от имунно-медиирани болести като синдрома на Goodpasture, който клинично наподобява ANCA-свързаните васкулити. Болести на големите кръвоносни съдове като артериит на Takayasu могат да се изявят с промени в белодробните артерии. Белодробна изява имат и вторичните васкулити, следствие на първични съединително-тъканни болести – системен еритематозен лупус, други автоимунни болести, възпалителни заболявания на дебелото черво, лекарствени реакции, инфекции, малигнени болести. Този обзор разглежда първичните ANCAсвързани васкулити на малките кръвоносни съдове и съвременните тенденции за лечение. Ключови думи: антинеутрофилни цитоплазмени антитела, синдром на Churg-Strauss, васкулити, грануломатоза на Wegener

THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PULMONARY VASCULITIS S. Naidenska, M. Encheva, K. Kostov Department of pulmonary diseases, MMA – Sofia Abstract: Pulmonary vasculitis applies to a group of related clinicopathologic entities that are characterized by the presence of cellular infiltration, inflammation, and/or destruction of the blood vessel wall. Most commonly pulmonary vasculitis are referring to the small vessels, antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis such like Wegener granulomatosis (WG), microscopic polyangiitis and Churg-Strauss vasculitis, and idiopathic pulmonary capillaritis. Still, it should be remembered, that the lung also can be affected in small vessel, immune-mediated disorders such as Goodpasture syndrome, which, clinically, may closely resemble antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) – associated vasculitis. Moreover, the large vessel idiopathic vasculitides, such as Takayasu arteriitis, may manifest with pulmonary artery abnormalities. Secondary vasculitis may also affect the lung and occurs in primary connective tissue diseases, such as systemic lupus erythematosus; other autoimmune diseases, such as inflammatory bowel disease; drug reactions; infection; and malignancy. This review will focus primarily on the ANCA-associated, small vessel vasculitides and modern trends of therapy.

Keywords: antineutrophil cytoplasmic antibody; Churg-Strauss symdrome; vasculitis; Wegener granulomatosis

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

обзори

ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ВАСКУЛИТИ

Честотата на васкулитите е между 20 и 60 случая на един милион (16). Голямата вариабилност е свързана с клиничната изява и припокриващите се признаци и симптоми на други често срещани болести - инфекциозни или малигнени. Обичайно диагноза се поставя от 3 до 12 месеца след началото на симптомите. Нужно е да се открият специфични критерии, според които да се обсъжда възможността за ANCA-свързан васкулит. Hagen et al. препоръчват следните насочващи критерии за ANCA-свързан васкулит: 1) алвеоларна хеморагия; 2) гломерулонефрит; 3) множествени нодули в белите дробове; 4) кожен васкулит; 5) ретроорбитални маси; 6) хронични деструктивни лезии на горните дихателни пътища; 7) субглотисна или трахеална стеноза; 8) множествени мононеврити (8). Mandl et al. потвърждават, че съчетанието на положителен ANCA-тест с изброените критерии повишава позитивната предсказваща стойност и намалява фалшиво-позитивната честота на теста, без промяна в специфичността и чувствителността му (12). Допълнителни критерии за диагностична оценка на васкулита на Churg-Strauss са периферна еозинофилия в случаите на тежка астма или еозинофилна пневмония. При установяване на мултиорганно засягане при пациенти с неясна диагноза винаги трябва да се обсъжда и възможността за системен васкулит. Клинична и лабораторна оценка ANCA-свързаните васкулити са системни болести с вариабилни прояви, които прогресират за различен период от време. В случай на суспектен васкулит е необходимо да се съберат достатъчно данни, които потвърждават или отхвърлят възможната диагноза и систематично

да се идентифицират всички прояви при индивидуалния пациент. Диагностичният алгоритъм включва следните компоненти: 1) изчерпателна анамнеза; 2) пълен физикален преглед; 3) рутинни лабораторни изследвания - пълна кръвна картина с диференциално броене и биохимия; 4) анализ на урина; 5) серология, както клинично индицираната, така и за доказване на алтернативна автоимунна болест (антинуклеарни антитела, ревматоиден фактор, антифосфолипидни антитела, антибазалномембранни антитела и др.); 6) ANCA антитела, заедно с ELISA тест за определяне на антипротеиназа-3 (PR3) антитела и/или антимиелопероксидаза антитела за „фенотипизация” на васкулитите; 7) образни методи на засегнатите органи и системи (компютърна томография (КТ) с висока резолюция на гръден кош, КТ на синуси) за определяне на степента и характера на органното засягане; 8) кардиологични тестове, включващи ЕКГ и ехокардиография за степента на засягане на сърцето при клинични индикации; 9) инвазивни методи с хистопатологичен резултат при необходимост. Диагноза Въпреки общоприетите критерии, диагнозата на васкулитите остава специфична корелация от клинични, лабораторни, рентгенологични и патологоанатомични белези, чиято съвкупност потвърждава наличието на специфичен васкулит. Важно е да се познават, както характерните общи черти, така и възможните индивидуални прояви на васкулитите (Табл.1 и Табл. 2). Трудно е да се постави окончателна диагноза единствено на базата на клиничните, лабораторни и рентгенологични белези, въпреки че

Таблица 1 Белодробни прояви на васкулитите

WG

WG - Грануломатоза на Вегенер MPA - Микроскопски полиангит CCS - Синдром на Churg-Strauss IPС - Идиопатичен белодробен капиларит 10

MPA

CCS

Горни често дихателни пътища

рядко

често

не е известно

Астма и често бронхиално ангажиране често Рентгенологични инфилтрати

рядко

често

не е известно

възможно често

Алвеолар- възможно възможно рядко на хеморагия Тромбовъзможно не е не е емболична известно известно болест

IPC

Характеристика WG - язвени или деструктивни лезии на синуси, назофаринкс, трахея и уши.

CCS - алергичен, еозинофилен или възпалителен ринит и синузит

WG -ендобронхиално възпаление, грануломатозни лезии, стенози и/или хеморагия; CCS -астма възможно HRCT показва в 83-95% от пациентите с WG .Наблюдават се инфилтрати (50-70%), нодули (30-50%), кавитации (23-30%), ателектази, изливи и др. Инфилтрации - 70% от пациентите с CCS и 20-30% от тези с MPA често не е известно

Белодробни изяви се срещат при 10-30% с MPA , 5-15% с WG и обикновено при всички IPC Голяма честота при WG (7 на 100 000 на година), неизвестна честота с MPA и CCS

Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K et al. N Engl J Med 2003

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

това е възможно при пациенти с доказани автоантитела и класически прояви на болестта. Често се налага хистопатологична верификация на ANCA-свързаните васкулити. Изборът на място за биопсия зависи от степента на органното въвличане, достъпа до него, рисковете свързани с процедурата и възможността за добиване на тъкан с диагностична стойност. Най-често биопсия се взема от горни дихателни пътища (ГДП), кожа, бъбреци и бели дробове. Кожата е лесно достъпен орган за биопсия, но наличието на левкоцитокластичен васкулит се среща както при ANCA-свързаните васкулити, така и при инфекциозни, малигнени и лекарствено-индуцирани реакции. ГДП (носна кухина и синуси) също са относително достъпни с ниска честота на свързани с процедурата странични ефекти, но биопсичните резултати са с положителна диагностична стойност едва в 50% (4). При перкутанната бъбречна биопсия е възможно да се докаже гломерулонефрит, при което е възможно да се отдиференцират имунно-комплексен от ANCA-свързанан васкулит (17). Въвеждането на видеоасистираната торакоскопия за белодробна биопсия допринася за по-ниска болестност и по-бърз възстановителен период в сравнение с отворената хирургична биопсия, но втората осигурява по-голямо количество белодробна тъкан, улесняващо диагнозата. Принципи за лечение на белодробните васкулити ANCA-свързаните васкулити крият риск от животозастрашаващи състояния и дългосрочна болестност, поради което се налага интензивна

терапия за контрол на симптомите. Агресивната имуносупресия е опорната точка в лечението, но е свързана с голям риск от лекарствено-зависима токсичност. Интензивността на имуносупресията трябва внимателно да се титрира според активността и тежестта на болестта, при оптимален баланс между ползата и риска. По-агресивна терапия се прилага при активен, генерализиран, животозастрашаващ процес. ЕUVAS ( European Vasculitis Study Group) разделя пациентите на следните пет групи според активността на болестта: 1) ограничена; 2) ранна генерализирана; 3) активна генерализирана; 4) тежка; и 5) необратима. Препоръчтелната терапевтична стратегия се определя от съответната категория (Табл.3) (5,7,10). По-агресивна терапия се използва за индукция на ремисия при пациенти с активна болест, докато медикаменти с по-слаби странични ефекти се прилагат за поддържане на ремисия. Комбинацията от cyclophosphamide и кортикостероиди (КС) за минимален период от 3 месеца е средство на избор за начално лечение на белодробните васкулити. След постигане на стабилна ремисия се включват режими с ниски дози cyclophosphamide или по-умерения azathioprine, с клиничен успех до 93% от случаите без сигнификантна разлика в двата режима (10). Пациентите трябва да се проследяват редовно както за активността на болеста и нейните усложнения, така и за лекарствена токсичност. Появата на нови или влошаване на настоящите симптоми и отклонения в лабораторните резултати налагат внимателна оценка на болест-

обзори

ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ВАСКУЛИТИ

Таблица 2 Системни прояви на васкулитите

WG често

MPA често

Нервна система

възможно

възможно често

не е известно

Сърце

възможно

възможно често

не е известно

Кожа

често

често

често

не е известно

често

възможно не е известно

често

често

Бъбреци

Костновъзможно мускулна система Конституцио често нална Инфекции възможно

Лекарствена възможно токсичност

СCS IPC възможно не е известно

рядко

възможно възможно възможно

възможно възможно възможно

Характеристика Гломерулонефрит- при 50-90% от пациентите с WG и 95-100% с MPA Много често при СCS – класически е множествения мононеврит Главни причини за смъртност при СCS кардиомиопатия, коронарен артериит и др. Палпируема пурпуракласически признак на кожен васкулит. Възможни са нодули, еритем, везикули и язви Чести - артралгия и миалгия, артрит Умора, треска и загуба на тегло Главна причина за болестност и смъртност са атипични микроорганизми Сигнификантна причина за болестност

Frankel SK, Gosgrove GP, Fisher A et al. Chest 2006

WG - Грануломатоза на Вегенер MPA - Микроскопски полиангит CCS - Синдром на Churg-Strauss IPС - Идиопатичен белодробен капиларит 11

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

обзори

ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ВАСКУЛИТИ

та и усложнения от лечението: влошаване или рецидив на васкулита, инфекция, лекарствена токсичност, тромбоемболична болест или друго заболяване, несвързано с подлежащото (7). Рецидивите при васкулитите са чести (при 40%-65% при пациентите с WG) и се изявяват както с познати симптоми, така и с новооткрито органно засягане. Диагнозата се базира на клиничните, лабораторни и образни методи, установяващи активността на болестта и изключване на алтернативна диагноза, включително инфекции. Въпреки, че доскоро титъра на ANCA/анти-протеиназа-3 е използван като биомаркер за активност на процеса, последни проспективни контролирани проучвания показват, че ANCA/анти-протеиназа-3 титрите не са критерий за започване на имуносупресивна терапия или за предсказване на рецидив (6). Инфекциите трябва да се изключват внимателно, тъй като са честа прична за болестност и смъртност. Лекуваните пациенти са имунокомпроментирани, поради което инфекциите протичат атипично или са свързани с атипични микроорганизми. Тромбоемболичната болест е сериозно усложнение и причина за смъртност при ANCAсвързаните васкулити. Установено е, че при пациенти с WG честотата на тромбоемболичните инциденти е 7 на 100 хиляди за година, подобно на пациенти с анамнеза за венозен тромбоемболизъм (13). Стандартна терапия и свързаните с нея рандомизирани и контролирани клинични проучвания Преди въвеждането на комбинацията от сyclophosphamidе с КС, чийто ефект демонстри-

ра проучване на Fauci, прогнозата на ANCAсвързаните васкулити е била доста мрачна (5). Оттогава сyclophosphamidе- базираните режими са основа за лечение на генерализирана, активна болест.

EUVAS провежда клинично проучване - NonRenal alternative with Methotrexate (NORAM) сравняващо methotrexate с cyclophosphamidе за индукция на ремисия в ранен стадий. Изследователите показват сходни резултати, но с methotrexate времето за постигане на ремисия е по-дълго (5,2 месеца) в сравнение с cyclophosphamidе (3,2 месеца) и с по-голяма честота на рецидивите (74% срещу 42%). От друга страна обаче, methotrexate се понася по-добре от cyclophosphamidе. Мethotrexate в комбинация с КС се обсъжда като алтернативна терапия от първа линия за лечение на ранна генерализирана форма, успоредно с cyclophosphamidе и кортикостероид. Друго проучване Mycophenolate Mofetil Versus Cyclophоsphamide (MYCYC) сравнява мycophenolate мofetil с сyclophasphamide за индукция на ремисия при ANCA-свързаните васкулити. Много изследователи предполагат, че парентералното приложение на сyclophоsphamide е по-ефективно и по-добре поносимо в сравнение с пероралната форма при случаи на генерализирана, активна болест. Мета-анализи на три проучвания доказват, че интермитентното интравенозно приложение на сyclophоsphamide е свързано с по-малко инфекции, по-редки левкопении и по-бързо постигане на ремисия и сходна честота на рецидиви в сравнение с пероралното му приложение (3). Тежката форма на васкулит може да доведе до органна недостатъчност и смърт. Проучва-

Таблица 3 EUVAS – стадиране по тежест и първа линия на терапия

Категория по тежест

Ограничени симптоми

Органнозастрашаваща

Активна болест

Индукционни режими

ограничена

не

не

ранна генерализирана

да

не

активна генерализирана

да

да

тежка

да

да

необратима

да

да

Болест в ремисия Ремисия 12

Терапевтични възможности

кортикостероид или methotrexate или azathioprine cyclophosphamide + кортикостероид или methotrexate + кортикостероид cyclophosphamide + кортикостероид cyclophosphamide+ кортикостероид + плазмафереза обсъждане на алтернативни средства Поддържаща терапия

не

не

azathioprine + кортикостероид

Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K et al. N Engl J Med 2003

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

нето Methylprednisolone or Plasma Exchange for Severe Renal Vaskulitis (MEPEX) показва, че добавянето на плазмафереза към терапията сyclophоsphamide и перорални КС води до подобряване на бъбречната функция при ANCAсвързаните васкулити, сравнено с добавяне на високи дози системен кортикостероид, като преживяемостта и страничните реакции са сходни. Klemmer et al. (11) съобщават за клинични случаи, подтвъждаващи ефикасността на плазмаферезата и при алвеоларна хеморагия. Добавянето на плазмафереза се препоръчва при тежка форма на болестта, характеризираща се с тежка бъбречна недостатъчност и дифузна алвеоларна хеморагия. Терапия във фаза на изследване Няколко серийни клинични случая разглеждат mycophenolate mofetil (MMF) с противоречиви резултати (15). Изследователите от EUVAS в две проучвания оценяват MMF в лечението на васкулитите: IMPROVE – рандомизирано, контролирано проучване сравнява MMF с azathioprine за поддържане на ремисия при ANCA-свързаните васкулити и MYCYC проучване, сравняващо MMF с cyclophosphamide за индукция на ремисия. В проучване на Metzler et al. (14) с 54 пациента, сравняващо leflunomide с methotrexate за поддържане на ремисия при WG се доказва, че пациентите с leflunomide имат по-ниска честота на рецидив, отколкото тези, получаващи methotrexate, въпреки по-честите странични реакции. Потвърждаването на тези резултати, последващата оценка на специфични дозови режими и бъдещи сравнения на azathioprine и mycophenolate mofetil ще помогнат за прецизиране ролята на leflunomide в лечението на ANCA-свързаните васкулити. Някои изследователи предлагат rituximab, анти-CD20 моноклонално антитяло, за лечение на ревматоиден артрит и В-клетъчен лимфом, като възможна терапия при рефрактерни

ANCA-свързани васкулити. Множество клинични случаи и три серийни проучвания показват, че rituximab може да индуцира ремисия при рефрактерен васкулит или при пациенти, нетолериращи cyclophosphamide (2).

Aнтагонистите на tumor necrosis factor (TNF) се обсъждат като възможен нов клас терапия за лечение на ANCA-свързаните васкулити, тъй като TNF участва в грануломатозното възпаление, а в серума се установяват повишени нива на TNF-α (9). Проучването WGET (Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial) изследва ефектите на еtanercept в сравнение с плацебо като допълнение към постоянната поддържаща терапия. Проучването е спряно в ранен етап поради липса на положителни резултати по отношение на поддържане на ремися, нужно време за постигане на ремисия и честотата на екзацербациите (18). Освен това е отчетено увеличаване на случаите на неоплазми в експерименталната група.

Infliximab, химерно IgGk моноклонално антитяло, което свързва разтворимия и мембранозния TNF, е използвано в няколко малки проучвания за индукция на ремисия при някои рефрактерни васкулити (1). Резултатите от терапевтичните ефекти на еtanercept и infliximab не са напълно съпоставими поради хетерогенността на изследваните групи пациенти в различните проучвания, но са обнадеждаващи. Предстоят бъдещи контролирани, рандомизирани проучвания за оценка и стандартизиране на новите поколения терапевтични агенти.

обзори

ДИАГНОЗА И ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНИТЕ ВАСКУЛИТИ

Заключение Белодробнитe васкулити са рядко срещани, животозастрашаващи болести. При навременно разпознаване и лечение, могат успешно да се контролират според алгоритмите, утвърдени в контролирани клинични проучвания. Въвеждането на нова, биологично активна терапия, е надежда за откриване на по-ефективни и добре толерирани от пациентите средства.

Книгопис:

1. Bartolucci P, Ramanoelina J, Cohen P, et al. Efficacy of the anti- TNF-alpha antibody infliximab against refractory systemic vasculitides: an open pilot study on 10 patients. Rheumatology 2002, 41: 1126-1131.

2. Brihaye B, Aouba A, Pagnoux C, et al. Adjuction of rituximab to steroids and immunosuppressants for refractory/relapsing Wegener’s granulomatosis: a study on 8 patients. Clin Exp Rheumatol 2007, 25: S23-S27.

3. de Groot K, Adu D, Savage CO. The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: metaanalysis and critical review. Nephrol Dial Transplant 2001, 16: 2018-2027.

4. Devaney KO, Hoffman G, et al. Interpretation of head and neck biopsies in Wegener’s granulomatosis: a pathologic study of 26 biopsies in 70 patients. Am J Surg Pathol 1990, 15: 555-564.

5. Fauci AS, Haynes BF, Katz P, et al. Wegener’s granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med 1983, 98: 76-85.

6. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, et al. Antiproteinase-3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 2007, 147: 611-619.

7. Frankel SK, Cosgrove GP, Fischer A, et al. Update in the diagnosis and management of pulmonary vasculitis. Chest 2006, 129: 452-465.

8. Hagen EC, Daha MR, Hermans J, et al. Diagnostic value of standardized assays for antineutrophil cytoplasmic antibodies in idiopatic systemic vasculitis: EC/BCR Project for ANCA Assay Standardization. Kidney Int 1998, 53: 743-753.

9. Huugen D, Cohen Tervaert JW, Heeringa P. TNF-alpha bioactivity-inhibiting therapy in ANCA- associated vasculitis: clinical and experimental considerations. Clin J Am Soc Nephrol 2006, 1: 1100-1107.

10. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies. N Engl J Med 2003, 349: 36-44.

11. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, et al. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small vessel vasculitis. Am J Kidney Dis 2003, 42: 1149-1153.

12. Mandl LA, Solomon DH, Smith EL, et al. Using antineutrophil cytoplasmic antibody testing to diagnose vasculitis. Arch Intern Med 2002, 162: 1509-1514.

13. Merkel PA, Lo GH, Holbrook JT, et al. Brief communication: high incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granulomatosis: the Wegener’s Clinical Occurrence of Thrombosis (WeCLOT) study. Ann Intern Med 2005, 142: 620-626.

14. Metzler C, Miehle N, Manger K, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener’s granulomatosis. Rheumatology 2007, 46: 1087-1091.

15. Nowack R, Gobel U, Klooker P, et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1999, 19: 1965-1971.

16. Watts RA, Lane SE, Bentham G, et al. Epidemiology of systemic vasculitis: a ten-year study in the United Kingdom. Arthritis Rheum 2000, 43: 414-419.

17. Weiss MA, Crissman JD. Segmental necrotizing glomerulonephritis: diagnostic, prognostic, and therapeutic significance. Am J Kidney Dis 1985, 6: 199-211.

18. WGET research group. Etanercept plus standart therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl J Med 2005, 352: 351-361.

Кореспонденция: Д-р Севда Найденска Клиника по белодробни болести Военномедицинска Академия ул. „Св. Георги Софийски” 3 София, 1606 e-mail: sevda.naydenska@abv.bg 13

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

обзори

БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ В. Пенчева, О. Георгиев, Д. Петрова Клиника по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска“ – София Резюме Туберкулозата при пациентите след бъбречна трансплантация е често срещан проблем, особено в развиващите се страни, където появата и разпространението на заболяването сред населението е висока. Предразполагащи фактори за развитие на инфекцията са придружаващите заболявания, честите пневмонии, ко-инфекции с цитомегаловирус (СМV) и лечението с имуносупресиращи агенти. Клиничната картина в тези случаи е неспецифична и с бедна симптоматика. Съществуват много тестове за доказване на туберкулозната инфекция с различна специфичност и чувствителност. В случаите на туберкулоза при пациенти с бъбречна трансплантация особено полезни са имунологичните диагностични тестове. Препоръчват се различни схеми на лечение, като продължителността обикновено е около 1 година. По време на приложение на антитуберкулозните лекарствени средства е необходим строг мониторинг на нивата на имуносупресорите, поради взаимодействието на тези две групи медикаменти. Необходимо е активно търсене на болестта сред групата на бъбречните реципиенти, като при всеки съмнителен случай е необходимо провеждане на профилактика. Ключови думи: туберкулоза, бъбречна трансплантация, микобактериална инфекция, имуносупресираща терапия PULMONARY TUBERCULOSIS AFTER RENAL TRANSPLANTATION V. Pencheva, O. Georgiev, D. Petrova Clinic of Internal Diseases, UMHAT “Alexandrovska” - Sofia Abstract Tuberculosis in patients after renal transplantation is a common problem, especially in developing countries where the emergence and the spread of disease among the population is high. The risk factors for infection are concomitant diseases, pneumonia, co-infection with CMV, and treatment with immunosuppressive agents. The clinical evaluation in these cases is poor of symptoms, and unspecific.

There are many tests to prove tuberculosis infection with a different specificity and sensitivity. In cases of tuberculosis in renal transplant patients, immunological diagnostic tests are very useful. There are different treatment regimens, but the duration is usually around an year. The monitoring of the levels of immunosuppressive agents is very important during the administration of antituberculosis drugs due to the interaction of these two groups of medicaments. It is necessary to search active forms of tuberculosis among the group of kidney recipients. In each suspected case for tuberculosis a prophylaxis must be done.

Key words: tuberculosis, kidney transplantation, mycobacterial infection, immunosuppression therapy

14

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

Микобактериалните инфекции имат съществено значение в етиопатогенезата на белодробните инфекциозни усложнения при имуносупресирани пациенти. Според епидемиологичните данни честотата на туберкулозната инфекция след бъбречна трансплантация варира между 3.2% и 3.5%. За Северна Америка тя е 0.5-1.0%, за Европа и Средния изток 1-4%, за Индия 10-13% и 14.5% за Пакистан. Туберкулозата може да се прояви клинично във всеки един момент след трансплантацията, но около 45-60% проявяват инфекцията в първата година след операцията. Средното време за поява на заболяването след трансплантацията се определя на девет месеца. Ранното развитие на туберкулозната инфекция в тези случаи се дължи на нарушения клетъчен имунитет. Основните рискови фактори за развитие на туберкулоза са: хроничните чернодробни заболявания (увеличават риска за развитие на инфекцията 2 пъти) и съпътстващите инфекции. Системните микози и пневмониите причинени от Рneumocystis или Nocardia увеличават риска за развитие на туберкулоза около 1.6 пъти, а Cytomegalovirus (CMV) инфекциите – около 2,25 пъти. Уремията с нейния имуносупресивен ефект, високите дози кортикостероиди и инфекции, като CMV, водят до допълнително понижаване имунитета на реципиента, което може да доведе до активиране на латентна туберкулозна инфекция (5, 8, 19, 20, 21, 23). Медикаментите, използвани за имуносупресия след бъбречна трансплантация имат значение за развитието на туберкулозата. Лечението с моноклоналното антитяло OKT3 (MuromonabCD3), използвано в случаите на остра реакция на отхвърляне на трансплантата повишава риска от развитие на туберкулоза 1.8 пъти. Дисеминирана форма на болестта се среща по-често при приложение на OKT3 и CMV инфекция. В зависимост от комбинацията на медикаменти за лечение след операцията, времето за поява на болестта е различно. John et al. (6) установяват, че част от пациентите на комбинирано имуносупресивно лечение с аzathioprine и prednisolon развиват ТВ средно след 26 месеца от трансплантацията, докато тези, приемали cyclosporinA (CyA) в комбинация с други имуносупресори – след 11 месеца. По-ранна поява на заболяването се установява при лечение с CyA, анти CD3 терапия, малнутриция, продължително диализно лечение, контакт с туберкулозни бактерии по време на болничния престой. Имуносупресията с tacrolimus или mycophenolate също се свързва с по-ранното развитие на туберкулоза в периода след трансплантацията. Съществуват данни за поява на туберкулозна инфекция веднага след заместването на azathioprine с mycophenolate. Намаляването на заболеваемостта може да се постигне с индивидуализиране на имуносупресията и строг мониторинг на лекарствените нива (2, 6, 7, 9, 15). Факторите, които колерират с повишена смъртност от туберкулоза са: възрастта на реципиента, комбинирането на azathioprine с

prednisolon, заболяването от туберкулоза преди или до 2 години след трансплантацията, хроничните заболявания на черния дроб, захарен диабет развил се преди или след трансплантацията, както и наличието на други съпътстващи инфекции (4, 8, 23). Инхалирането на микобактериите е основен път за предаване на туберкулозната инфекция не само при пациентите след бъбречна трансплантация, но и в общата популация. Това определя белите дробове като най-честия засегнат орган. След инхалирането на бактерия съществуват четири основни механизма на развитие: 1) незабавно очистване; 2) хронична или латентна инфекция; 3) бързо прогресиращо заболяване; или 4) активиране след години. (фиг.1) В индукционната фаза на имунния отговор се осъществява инфектирането на дендритните клетки от туберкулозните бацили и представянето на микобактериалните антигени на Т-клетките. По време на ефекторната имунна фаза Т-клетките произвеждат цитокини като интерферон-γ (IFN-γ), които активират инфектираните макрофаги и те спират размножаването на бактерия, като могат и да го унищожат. От друга страна тези Т-лимфоцити активират цитотоксичните лимфоцити. Унищожаването на инфектираните макрофаги може да стане чрез цитотоксичните Т-лимфоцити, индуциране на апоптозата или грануло-медиирано лизиране (фиг.2). Ефективният клетъчно-медииран имунитет се създава за около шест седмици и това определя прогресията на инфекцията. Пониженият клетъчно-медииран имунен отговор и забавеното тъканно възстановяване водят до прогресивна деструкция на белодробния паренхим. Ерозията на кръвоносните съдове и хематогенното разпространение до други органи води до развитието на дисеминирана туберкулоза. Реактивиране на микобактериалната инфекция може да настъпи при отслабване на имунната система. Това обикновено се случва при ХИВ инфекция, краен стадий на бъбречно заболяване, употребата на кортикостероиди, захарен диабет, злокачествени заболявания, напреднала възраст или недохранване. В случаи на реактивация на заболяването обикновенно се засягат горните лобове на белите дробове (1, 8, 9). Класическите симптоми като кашлица, хемоптиза и задух са неспецифични и могат да бъдат изява на различни инфекции, имунологични или неимунологични промени в периода след бъбречна трансплантация. Туберкулоза трябва да се подозира при всички пациенти с рентгенови данни за белодробни инфилтрати. В много случаи диагнозата се поставя и при асимптомни болни, направили рентгенова снимка на белите дробове по друг повод. Кавитациите, честа рентгенова находка при пациенти със запазен имунитет и туберкулоза, не са често срещани при бъбречни реципиенти. В тези случаи се открива фиброза, регионална аденопатия или плеврални изливи. Не винаги са ангажирани горните белодробни дялове, като разпростра-

обзори

БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

15

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

обзори

БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Излагане на контакт с M. tuberculosis 5%

? инфекция

Липса на инфекция

Първична туберкулоза в първите 1-2 години след инфектирането

APC (DC)

Краткотрайна инфекция с оздравяване

95%

IL-12

CD8+ /DNA

Латентна туберкулозна инфекция

CD8+ /DNA

Дългосрочен имунен конртол

5%

90%

Реактивация на туберкулозата

Дългогодишно носителство

CD4+

CD4+

IFN-γ

Lysis (perforin, granulsyin, FasL)

IL-12

МФ

Diagnosing tuberculosis infection in yhe 21 st century - Ajil Lavanti

Фиг. 1 Инфекция с Mycobacterium Tuberculosis M.A. Chambers, H.M. Vordermeier, R.G. Hewinson, and D.B. Lowrie DNA Vaccines against Bacterial Pathogens

Фиг. 2 Имунен отговор при туберкулозна инфекция

нението може да е двустранно. Използването на sirolimus може да доведе до по-ниска честота на фиброзата, поради ефекта на медикамента върху растежните фактори, които я индуцират. Компютърната томография с висока резолюция и позитрон-емисионната томография са почувствителни образни изследвания, с висока диагностична стойност за диагностицирането на туберкулозната инфекция, в сравнение с рентгенографията на белите дробове (11, 17, 23). “Златен стандарт” за доказване на туберкулозната инфекция са микробиологичните изследвания – директна микроскопия по Ziehl-Neelsen и посявка на храчки или плеврален пунктат. В случаите, когато за посявка се използва яйчена среда на Lövenstein-Jensen резултатът се отчита след 54 дни, докато ако се използва агарова среда растеж се отчита до 1 месец. За отдиференциране на M. Tuberculosis от останалите микобактериози се използва ниацинов тест върху твърда хранителна среда. Тестът на Mantoux за откриване на туберкулозната инфекция се основава на ІV тип имунен отговор. Поради имуносупресията кожният туберкулинов тест е с ниска диагностична стойност след бъбречна трансплантация – около 70% от пациентите с активна туберкулозна инфекция могат да бъдат с негативна проба. При бъбречните реципиенти средство на избор за диагноза са имуноло16

гичните тестове. Early secretory antigenic target – 6 (ESAT6) и culture filtrate protein 10 (CFP10) са Mycobacterium tuberculosis – специфични пептиди, чието производство е кодирано в гена RD1. При инфекция в отговор на антигенната стимулация от ESAT6 и CFP10 антиген-специфични, цитокин-секретиращи CD4 и CD8 Тклетки отделят голямо количество interferon gamma (IFN-γ). Чрез ELISPOT (enzyme- linked immunosorbent spot) тест се установява броя на антиген-специфичните Т-клетки (T-SPOT.TB), а с ELISA метода (QuantiFERON-Gold In-Tube) се измерва продукцията на IFN-γ в цялата кръв. От молекулярните тестове приложение намира полимеразо-верижната реакция, която е със специфичност почти 100%, но с променлива чувствителност. Инвазивните диагностични методи (ФБС, плеврална биопсия) с цитологично и хистологично изследване на взетия материал са с висока чувствителност и специфичност за поставянето на диагнозата. При всеки хистологичен резултат показващ гранулом трябва да се подозира туберкулоза, освен ако не е доказано друго заболяване, предизвикващо образуването на грануломи (1, 12, 14, 16, 22, 24). Основните медикаменти, използвани за лечение на туберкулозата при пациенти след бъбречна трансплантация не се отличават от тези, използвани в схемите на лечение за общата популация. Медикаментът Isoniazid е с отлич-

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

на орална абсорбция. Обичайната дневна доза от 300 mg (5-6mg/kg) се запазва при пациенти след бъбречна трансплантация. Редуцирането на дозата на Isoniazid до 200 mg дневно значително намалява терапевтичния му ефект. Нефротоксичността на Rifampicin в доза 450 mg е незначителна, нараства слабо при приложение от 600 mg и значително, когато дозата се увеличи на 900 mg. Според повечето автори дозата на медикамента трябва да се редуцира до 600 mg дневно. В някои случаи Rifamipicin може да предизвика интерстициални нефрити или влошаване на бъбречната функция. Това налага строг контрол на бъбречната функция при пациентите след бъбречна трансплантация, лекувани с него. Ethambutol има основно значение за предотвратяване развитието на лекарствена резистентност и се използва главно в първите два месеца на терапията. Около 80% от приетата доза на медикамента се отделя с урината, което налага редуцирането й при бъбречно увреждане. При пациенти с креатининов клирънс под 10ml/min се препоръчва редуциране дозата на Ethambutal с 50%. Очната токсичност на този препарат е дозозависима, което трябва да се има в предвид по време на лечението. Обичайната дневна доза на Pyrazinamid е 15-30mg/ kg дневно, като не трябва да надвишава 2g. Доказано е, че приема на медикамента два или три пъти седмично е с по-добър терапевтичен ефект и намалява риска от развитие на артралгии. При пациенти с ХБН се препоръчва лечение с прием на медикамента два пъти седмично в доза 40mg/kg до 60mg/kg. Значително редуциране на дозата се налага в случаите на напреднала бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс под 10ml/min. В наши дни Streptomycin се използва изключително рядко поради изразената си нефротоксичност. В екстремни ситуцаии, налагащи неговото приложение, дозата трябва да се намали съобразно бъбречната функция. Препоръчват се дози от 0.75 g до 0.5 g два-три пъти седмично в първите два месеца от началотото на антитуберкулозната терапия (13, 23, 25). Флуорохинолоните са лекарства на втори избор за лечение на туберкулозата. Прилагат се в случаите на резистентност, или когато медикаментите на първи избор не могат да бъдат използвани поради техните странични ефекти или токсичност. Те са с добра абсорбция след орално приложение. При употреба на флуорохинолоните като монотерапия на туберкулозата се развива бърза резистентност поради мутации в гена gyrase A. В последните години в литературата се съобщава за бързо нарастване на резистентността на M. Tuberculosis спрямо медикаментите от тази група. Това налага внимателна оценка на приложението им и то само в по-горе описаните случаи. При бъбречна недостатъчност е необходимо редуциране на дозата на медикаментите: с 50% при пациенти с креатининов клирънс между 10-50ml/min и 25% от предвидената доза в случаите на креатининов клирънс под 10ml/min. От групата на флуорохинолоните, като медикамент с най-висока анти-

туберкулозна активност, се счита Moxifloxacin (13). Две са основните групи пациенти, подложени на антитуберкулозно лечение след бъбречна трансплантация. В първата група са тези, заболели преди трансплантацията. В тези случаи терапията продължава и след операцията, като могат да се наложат корекции във вида и дозата на използваните медикаменти в зависимост от бъбречната функция след операцията. Втората група са бъбречните реципиенти, развили туберкулозна инфекция в различен период от време след бъбречната трансплантация. И в двата случая съществуват два основни проблема свързани с лечението на туберкулозата при тези пациенти. Първият е избор на подходяща антитуберкулозна терапия. Вторият проблем е свързан с взаимодействието между противотуберкулозните медикаменти и тези използвани за имуносупресия. Rifampicin индуцира цитохром-P450-микрозомални ензими, отговорни за чернодробния метаболизъм на кортикостероидите, Сyclosporin-A (CyA) и Sirolimus. Това взаимодействие може да доведе до остра реакция на отхвърляне (около 30%) и загуба на графта (20%), поради което лечение с него трябва да се избягва. В случаите, в които се налага приложение на Rifampicin е необходимо повишаване дозата на кортикостероидите с 1.5-2 пъти спрямо изходната доза и внимателно мониториране на серумните нива на СуА и Sirolimus със своевременно увеличаване на дозите им. Isoniazid също индуцира цитохром Р-450, като причинява ускоряване на метаболизма на CyA. Това изисква строг мониторинг и увеличаване на дозата на СуА при комбинирането на двата медикамента.

Ciprofloxacin и Ofloxacin забавят метаболизма на CyA и в тези случаи е необходимо намаляване дозата на имуносупресора (2, 3, 10, 13, 23). Съществуват различни схеми за лечение на туберкулозата при пациенти след бъбречна трансплантация. Те се различават значително и зависят от бъбречната функция и наличието на чернодробно увреждане. Няма единно становище по въпроса кои медикаменти, и в какви комбинации да се използват за лечение. Повечето автори препоръчват тройна туберкулостатична терапия в продължение на поне една година, но някои смятат че лечението трябва да бъде по-продължително. Sakhuja et al (20) прилагат следната схема за лечение на туберкулоза при пациенти след бъбречна трансплантация: isoniazide, pyrazinamide и ethambutol в продължение на 15 месеца. Qunibi et al (18) и Malhotra et al (13) приемат, че противотуберкулозната терапия след бъбречна трансплантация не трябва да се различава от общоприетите схеми за лечение, като комбинациите от медикаменти се прилагат за срок 12-24 месеца. По-кратките курсове на лечение от 6-9 месеца са ефективни и се препоръчват при пациенти след бъбречна трансплантация заболели от туберкулоза, особено от райони, които не са ендемични (13, 18, 20, 23). Освен лечение на туберкулозата, според някои автори, при част от пациентите след бъ-

обзори

БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

17

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

обзори

БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

бречна трансплантация е необходимо провеждане на химиопрофилактика. Това се налага в случаите на анамнеза за прекарана в миналото туберкулоза, абнормна рентгенова графия на бял дроб, контакт с болен или при трансплантация на орган от Манту-позитивен донор. Използва се медикамента Isoniazid, като може да се комбинира и с Rifampicin. Обикновено се препоръчва профилактиката да продължи около 1 година, като се коригират дозите на имуносупресиращите медикаменти (13, 17, 23, 24). Туберкулозата при пациентите след бъбречна трансплантация е често срещан проблем, особено в развиващите се страни, където появата

Книгопис:

и разпространението на заболяването сред населението е висока. Това налага активно търсене на болестта сред групата на бъбречните реципиенти, като при всеки съмнителен случай е необходимо провеждане на химиопрофилактика. Това не само намалява заболеваемостта и смъртността от туберкулоза, но увеличава преживяемостта при пациентите след бъбречна трансплантация.

1. Ajit Lalvani; The tuberculin skin test (TST) old and new-Tuberculosis control in the 21st century, www.tbalert.org 2. Atasever A, Bacakoglu F, Toz H, et al: Tuberculosis in renal transplant recipients on various immunosuppressive regimens. Nephrol Dial Transplant 2005, 20, 797 - 805.

3. Fang HC, Lee PT, Chen CL, Wu MJ, Chou KJ, Chung HM et al . Tuberculosis in patients with end-stage renal disease. Int J Tuberc Lung Dis 2004, 8, 92 - 94 4. Jie T, Matas AJ, Gillingham KJ, et al: Mycobacterial infections after kidney transplant. Transplant Proc 2005, 37, 937 - 942 5. John GT. Infections after renal transplantation in India. Indian J Nephrol 2003, 13, 14 - 19 6. John GT, Date A, Mathew CM, Jeyaseelan L, Jacob CK, Shastry JC. A timetable of infections after transplantation in the tropics. Transplantation 1996, 61, 970 - 976 7. John GT, Murugesan, Jeyaseelan L, Pulimood RB, Jacob CK, Shastry JC. HLA phenotypes in Asians developing tuberculosis on dialysis or after renal transplantation. Natl Med J Ind 1995.

8. John GT, Shankar V, Abraham AM, Mukundan U, Thomas PP, Jacob CK. Risk factors for post-transplant tuberculosis. Kidney Int 2001, 60, 1148 - 1155 9. John GT, Shankar V. Mycobacterial infections in organ transplant recipients. Seminar Res Infect 2002, 17, 274 - 279 10. Klote MM, Agoda LY, Abbott KC. Risk factors for Mycobacterium tuberculosis in US chronic dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2006, 21, 3287.

11. Kukrej N, Cook GJ, Pattison JM. Positron-emission tomography used to diagnose tuberculosis in a renal transplant patient. Am J Transplant 2002, 2, 105 - 111 12. Lim TK, Mukhopadhyay A, Gough A, et al. Role of clinical judgment in the application of a nucleic acid amplification test for the rapid diagnosis of pulmonary tuberculosis. Chest 2003, 124, 902–908.

13. Malhotra КК Treatment of tuberculosis in chronic renal failure, maintenance dialysis and renal transplant Indian J Nephrol 2003, 13, 69-71.

14. Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, et al. Comparison of a wholeblood interferon g assay with tuberculin skin testing for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infection. JAMA 2001, 286: 1740–1747.

15. Mercadel L, Foltz V, Isnard-Bagnis C, Ourahma S, Deray G. Tuberculosis after conversion from azathioprine to Mycophenolate mofetil in a long-term renal transplant recipient. Transplant Proc 2005, 37, 4241 - 4246 16. Middleton AM, Cullinan P, Wilson R, Kerr JR, Chadwick MV. Interpreting the results of the amplified Mycobacterium tuberculosis direct test for detection of M. tuberculosis rRNA. J Clin Microbiol 2003, 41, 2741-2743.

17. Park YS, Choi JY, Cho CH, et al: Clinical outcomes of tuberculosis in renal transplant recipients. Yonsei Med J 2004, 45, 865 - 870 18. Quinibi WY, Al-Sibal MB, Taher S, et al: Mycobacterial infection after renal transplantation—report of 14 cases and review of the literature. Q J Med 1990, 77: 1039.

19. RNCTB Annual Report, 2007. Status Reports 2007.

20. Sakhuja V, Jha V, Varma PP, Joshi K, Chugh KS. The high incidence of tuberculosis among renal transplant recipients in India. Transplantation 1996, 61, 211 - 214 21. Singh N, Paterson DL. Mycobacterium tuberculosis infection in solid organ transplantation recipients: Impact and implications for management. Clin Infect Dis 1998, 27, 1266 - 1269 22. Squier CL, Goetz AM, Wagener MM, Muder RR. The anergy panel: an ineffective tool to validate tuberculin skin testing. Am J Infect Control 2004, 32, 243–245.

23. Sundaram M, Adhikary SD, John GT, Kekre NS. Tuberculosis in renal transplant recipients. Indian J Urol 2008, 24, 396-400.

24. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society. MMWR Recomm Rep 2000, 49(RR- 6), 1–51.

25. Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003, 167, 1472–1477.

Кореспонденция: д-р Венцислава Пенчева ст. асистент Клиника по пропедевтика на вътрешните болести МБАЛ “Александровска” ул. Св. Георги Софийски №1 София 1431 e-mail: pencheva.bg@abv.bg 18

оригинални статии

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

СОЛКОСЕРИЛ ПРИ ЛЕЗИИ НА ТРАХЕОБРОНХИАЛНОТО ДЪРВО Д. Костадинов, П. Петкова, Вл. Джамбазов, Св. Алексиев, М. Стенева УСБАЛББ “Св. София” Резюме В достъпната ни литература до сега не намерихме приложение на Солкосерил (Solcoseryl) при хипофарингеални и трахеобронхиални лезии. Познаваме препарата като активатор на обмяната на веществата и депротеинизиран хемодиализат, съдържащ широк спектър от естествени, нискомолекулярни вещества, като тези вещества способствуват за подобрение на обмяната на веществата в тъканите и ускоряват процесите на регенерация на базата на синергично действие на всички компоненти от диализата. Поставихме си за цел да проследим локалния ефект на препарата Солкосерил при лезии на трахеобронхиалното дърво и хипофаринкс. За период от година и половина в Бронхологично отделение на УСБАЛББ”Света София” приложихме препарата Солкосерил (ампули от 2 ml. на фирма Алкалоид – Македония) при 10 пациенти (пет жени и пет мъже) на възраст от 21 до 64 години с различни лезии. В девет от десетте случая се отчете пълен ефект - затваряне на лезиите между петия и тридесетия ден от началото на лечението със Солкосерил. Препаратът Солкосерил се понасяше отлично и не са наблюдавани странични реакции при приложението му Ключови думи: Солкосерил, ендотрахеално лечение, трахеобронхиални и хипофарингеални лезии.

SOLCOSERYL IN LESIONS OF THE TRACHEOBRONCHIAL TREE D. Kostadinov, P. Petkova, Vl. Djambazov, Sv. Aleksiev, М. Steneva University Specialised Hospital for Active Treatment of Pulmonary Diseases “St. Sofia” Abstract We did not find sufficient evidence in the literature available on the application of Solcoseryl in hypopharingeal and tracheobronchial lesions. We know this medication, as a metabolic activator and a deproteinated hemodialysate, contains a large spectrum of natural low-molecular substances. These substances lead to improvement of metabolism in tissues and accelerate regeneration processes on the basis of the synergic action of all haemodialysis components.

Therefore, we decided to follow up the local effect of Solcoseryl which enhances the reparative and regenerative processes in lesions of the tracheobronchial tree and the hypopharynx.

For a period of an year and a half we apply the medication Solcoseryl (ampoules of 2 ml manufactured by the company Alkaloid, Macedonia), on 10 patients in the Department of Bronchology, University Specialised Hospital for Active Treatment of Pulmonary Diseases. Five of them were males, and five - females, aged between 21 and 64 years with various lesions in trachea and hypopharinx.

In nine of the ten cases, full closing of the lesion was reported between Day 5 and Day 30 of Solcoseryl treatment initiation.

The medication Solcoseryl was excellently tolerated and no side effects were established.

Keywords: Solcoseryl, endotracheal treatment, tracheobronchial and hypopharingeal lesions.

19

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

СОЛКОСЕРИЛ ПРИ ЛЕЗИИ НА ТРАХЕОБРОНХИАЛНОТО ДЪРВО

20

В достъпната ни литература до сега не намерихме приложение на Солкосерил (Solcoseryl) при хипофарингеални и трахеобронхиални лезии. Познаваме препарата като активатор на обмяната на веществата и депротеинизиран хемодиализат, получен чрез ултрафилтрация от кръв на млади, здрави телета. Знаехме, че съдържа широк спектър от естествени, нискомолекулярни вещества, като тези вещества (гликолипиди, нуклеозиди и нуклеотиди, аминокиселини, олигопептиди, незаменими микроелементи, електролити и междинни продукти от въглеродната и мастната обмяна) способствуват за подобрение на обмяната на веществата в тъканите и ускоряват процесите на регенерация на базата на синергично действие на всички компоненти от диализата (1, 2, 3, 4, 5, 6, 15, 16). Ето защо ние си поставихме за цел да проследим локалния ефект на препарата Солкосерил, който повишава репаративните и регенеративните процеси при лезии на трахеобронхиалното дърво и хипофаринкс. Материал и метод За период от година и половина (06.2006г.

- 12.2007г.) в Бронхологично отделение на УСБАЛББ”Света София” приложихме препарата Солкосерил - ампули от 2 ml. на фирма Алкалоид – Македония при 10 пациенти (пет жени и пет мъже) на възраст от 21 до 64 години с различни лезии, разпределени така: • Три лезии на мембранозна стена на трахея след интубация с ендотрахеална тръба; • Една ятрогенна лезия на трахея и ляв главен бронх след ригидна бронхоскопия (РБС) при псевдотумор; • Един пациент с перитонзиларен абсцес, дренаж и фистулизация на дясна фарингеална стена към шия и последващ медиастинит; • Един пациент с вродена трахеоезофагеална фистула, разположена в горна трета на мембранозната стена на трахея; • Един пациент с ятрогенна лезия на мембранозната стена на трахея от езофагеален стент; • Две лезии на предна стена на трахея след лъчетерапия. В единия случай с плоскоклетъчен карцином в десен горнодялов бронх и ендобронхиална радиотерапия, и един след перкутанна радиотерапия при заболяване на Ходжкин; • Един пациент след тотално премахване на хранопровода с лезии на мембранозната стена на трахеята и некротизиращ участък от имплантанта. В три случая използвахме ригидна техника на Storz. При шест пациенти изследването бе проведено с флексибилни бронхоскопи на фирма OLYMPUS – FBS - P30 и видеобронхоскопска система EXERA с FBS – 200. В един случай не се налагаше ендоскопско лечение и контрол, тъй като се касаеше за перитонзила-

рен абсцес и фистулизация на шията. В случаите с ригидна техника бе приложена обща анестезия с релаксант, венозен анестетик и обдишване с инжектор на Storz. В случаите на работа с флексибилната техника използвахме маскова анестезия с краткодействащ релаксант, венозно приложение на Diprivan apm. 20 ml. и обдишване с апарат Sula. След ендоскопското диагностициране на лезията се започваше незабавно лечение със Солкосерил по схема: • локално на всеки пациент се въвеждаха по две ампули Солкосерил дневно в продължиение на пет дни. Инжектирането на Солкосерил ставаше еднократно (4 ml. в ръбовете на лезията с инжекционна игла NA-2C-1, (ASPIRATION BIOPSY NEEDLE)) или с обикновена игла за мускулна апликация при пациента с перитонзиларен абсцес и шийна фистулизация; • интравенозно, по 3 ампули Солкосерил капелно в 250-500 ml. 5% р-р на глюкоза или изотоничен разтвор със скорост на вливането 30 кап./мин., в продължени на десет дни. В случая с екстирпирания хранопровод и лезиите на мембранозна стена и при пациента с перитонзиларен абсцес и фистулизация на шията се провеждаше анатибактериална и общо укрепваща терапия. Ендоскопски контрол на ефекта от лечението се извършваше на трети, пети, седми, десети ден от началото на лечението и след един месец, като се правеше и ендоскопски запис на U-matic видео. Резултати В девет от десетте случая се отчете пълен ефект – затваряне на лезиите между петия и тридесетия ден от началото на лечението със Солкосерил. В трите случая с ятрогенна лезия на мембранозната стена на трахеята бе проявен в умерена степен подкожен емфизем. Лечението със Солкосерил започна до втория час след установяване на травмата и на третия ден от включване на Солкосерил се установи пълно всмукване на подкожния емфизем. На седмия ден от лечението лезията в трахеята бе затворена напълно. На фигури 5, 6, и 7 представяме ендоскопската картина при пациент с тотално премахнат хранопровод и лезия на мембранозна стена на трахея при некротизиращ участък от имплантанта. Положителен резултат се отчете на четвъртата седмица, като лечението след петия ден продължи само интравенозно в определената доза. При пациента с перитонзиларния абсцес възстановителните процеси продължиха около 15 дни. Тогава се отчете пълно затваряне на фистулния ход на шията. По-бавното възстановяване отдаваме на развилия се медиастинит преди началото на лечението и по-голямата

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

площ за локално третиране при определена доза от 2 амп./дневно - локално. В случая с вродената трахеоезофагеална фистула се отчете само намаление на лумена на фистулния ход, без да може да се постигне пълно затваряне. Но това доведе до значително намаляване на оплакванията от кашлица и парене зад гръдната кост. Пълен успех не можа да се отчете и поради факта, че това е единственият пациент, който не се яви за контролен преглед един месец след началото на лечението със Солкосерил. Най-бавно се повлияха лезиите в трахея при неопластичните заболявания – пациент с ятрогенна лезия на мембранозна стена на трахея от езофагеален стент, двете лезии на предна стена на трахея след лъчетерапия, и при пациента след тотално премахване на хранопровода с лезии на мембранозна стена при некротизиращ участък от имплантанта. Положителен резултат се отчете на четвъртата седмица, като лечението след петия ден продължи само интравенозно в определената доза. Препаратът Солкосерил се понасяше отлично и не бяха установени странични реакции. Обсъждане Малкият брой пациенти, третирани от нас при лезии на хипофаринкс и трахеобронхиално дърво, не ни позволява да правим съществени изводи, но смятаме, че повишавайки репаративните и регенеративните процеси в тъканите, Солкосерил допринася за своевременно овладяване на лезионните промени в жизнено важни локализации, каквито са трахея и главни бронхи. Позволява да се избегнат по-сложни хирургични интервенции. Може да се обмисли и разширяване на приложението – например при исхемични или лезионни промени върху трахеобронхиалната лигавица от трахеостомни канюли или стентове. Вероятно ефекта от леченитео със Солкосерил при различните случаи се дължи на активацията на аеробните метаболични процеси и окислителното фосфорилиране, повишаване потреблението на кислород и стимулирането на транспорта на глюкоза в клетките, намиращи се в условия на хипоксия. Солкосерил повишава синтеза на колагена и стимулира пролиферацията и миграцията на клетки при метаболитно „изтощени” клетки (7, 8, 9, 10, 18, 19). Освен това добрия локален ефект отдаваме на база възможностите на препарата да подобрява потреблението на кислород в клетките на тъканите (особено в условия на хипоксия), нормализира процесите на метаболизъм, транспорта на глюкозата, стимулира синтеза на АТФ, ускорява обратимото възстановяване на повредените клетки и тъкани. Стимулирайки ангиогенезата, способствува за реваскуларизация в исхемични зони на тъканите и създава условия, благоприятствуващи синтеза на колаген и разрастването на свежа гранулацион-

оригинални статии СОЛКОСЕРИЛ ПРИ ЛЕЗИИ НА ТРАХЕОБРОНХИАЛНОТО ДЪРВО

Фиг. 1. Карина с надвиснал над устие на ляв главен бронх псевдотумор

Фиг. 2. Ятрогенна лезия в устие на ляв главен бронх, по мембранозна стена

Фиг. 3. Гранулационна тъкан и частично затваряне на лезията

Фиг. 4. Напълно затворена лезия на 7-я ден от лечението

Фиг. 5. Голяма лезия в трахея, по мембранозна стена, пред устие на десен главен бронх

Фиг. 6. Две седмици след началото на лечението – значително затваряне на лезията

Фиг. 7. Един месец след началото на лечението 21

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

СОЛКОСЕРИЛ ПРИ ЛЕЗИИ НА ТРАХЕОБРОНХИАЛНОТО ДЪРВО

на тъкан, ускоряване на реепителизацията и затваряне на раните. Освен това Солкосерил притежава и мембраностабилизиращ и цитопротекторен ефект (9, 11, 12, 13, 14, 19, 20). Заключение До сега известните от литературата показания за приложение на Солкосерил са: 1. Облитериращи заболявания на периферните артерии – заболявания, свързани с нарушение проходимостта на съдовете и при хронична венозна недостатъчност на долните крайници (диабетна ангиопатия).

2. Трофични язви, вкл. предгангренозни състояния (бавно заздравяващи дефекти на кожата).

3. Изгаряния I – II – ІII степен (слънчеви, термични).

4. Механични рани и декубитални рани, мацерации – трудно зарастващи рани.

5. Поражения на роговицата от различен причинител (кератит, ерозии, язви на роговицата, пре- и постоперативно лечение при кератопластика).

Книгопис

6. При нарушения на мозъчното кръвообръщение (исхемичен и хеморагичен инсулт), цереброваскуларни заболявания, деменция.

7. Черепно-мозъчна травма или нейните последствия.

8. В комплексната терапия при язва на стомаха и дванадесетопръстника за понижаване болката и ускоряване на зарастването.

9. При комплексното лечение на хроничен колит и пневмонии.

10. Като коректор на тъканния метаболизъм при камерна екстрасистолия – високостепенна по Lown.

11. За повлияване на костни промени при зъбни имплантанти и в коремната хирургия за предпазване от вътрекоремни сраствания. Базирайки се на така получените данни представени в статията, ние предлагаме към показанията за приложение на Солкосерил да се прибави и лезии на хипофаринкса и трахеобронхиалното дърво от различен произход.

1. Афанасьев В.В. Солкосерил: итоги и переспективы. Сборник науч.-практ. статей, СПб 1997, с. 4-9.

2. Базаревич Г.Я., Богданович В.М., Волкова Р.Н. Нейромедиаторы в регуляции внешного дыхания. М., Медицина 1981, с. 16-36.

3. Лещинский Л.А., Пименов Д.Т., Калинина С. А., Колодкин Д.Е. Курсовое применение солкосеурила в комплексном лечении и внутригоспитальной реабилитации больных инфарктом миокарда. Кардиология, 1990, 30, 4: 37-40.

4. Ногаллер А.М., Орлов В.А., Барханова А.Г., Захарова Г.Ю. Современные методы лекарственной терапии язвенной болезни желудка и дванадцатиперстной кишки. Клин. Медицина, 1991, 69, 10: 16-22.

5. Расулов М.М., Кузнецов И.Г., Слуцкий Л.И. и др. Солкосерил: ульцеростатический эффект и его возможные механизмы. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 1993, 115, 1: 49-51.

6. Bradley W.E., Culp L.A.: Stimulation of 2-deoxyglucose uptake in growth-inhibited BALB-C 3T3 and revertant SV 40-transformed 3T3 cells. Exp. Cell Res., 1974, 84: 335-350.

7. Brzozowsky T., Radecki T., Sendur K., Et al. Prevention of acute gastric mucosallesions by Solcoseryl. Hepatogastroenterology, 1987, 34, 2: 86-89.

8. Carr R. Comparative study of occlusive wound dressings on fullthickness wounds in domestic pigs. Wounds, 1989, 1: 53-61.

9. Charlesworth D., Harris P.L., Palmer M.K. Intra-arterial infusion of Solcoseryl: A clinical trial of a method of treatment for pre-gangrene of the lower limb. Br. J. Surgery, 1975, 62, 5: 337-339.

10. Danysz A., Czarnecki A., Hinek A. Lack of the protective effect of Solcoseryl on adriamycin-induced cardiomyopaty in rats. Acta Pol. Pharm., 1986, 43, 5: 504-509.

11. Loi-Zedda P., Delacretaz J. Solcoseryl in the treatment of leg ulcers. Rav. Med. Suisse Romande, 1966, 86, 9: 605-610.

12. Loose K. E. Intra-arterial therapy: the basis of treatment of arterial diseases. Phlebology, 1979, 32, 1: 23-26.

13. Lordick H. Actihaemyl as adjuvant in cardiac therapy. Munch. Med. Wochenschfr., 1979, 112, 7: 298-300.

14. Moczurad K., Krol W. Solcoseryl – new possibilities of treatment of angina pectoris according to own studies. Pol. Tyg. Lek., 1980, 35, 33: 1271-1274.

15. Nimikoski J., Renvall S. Еffect of deproteinized blood extract on experimental granulation tissue. Acta Chir. Scand., 1975, 145: 287-291.

16. Nimikoski J., Laato M., Tschannen R., Fraefel W. Effect of hexosyleeramide fraction of the hаemodialysate solcoseryl on wound-healing angiogenesis. J. Surg. Res., 1986, 40: 261-264.

17. Porras-Reys B.H., Mustoe T.A. Wound healing. In: “ Mastery of plastic and reconstructive surgery”, 1: 3. Cohen M. (ed.), Little Brown, New York, 1994.

18. Rudowski W., Klucinski W., Kopec J., sitaraska E., BrudzynskaCharewicz S., Nasilowski W., Rusiniak L. Effect of protein-free haemodialysate on tissue respiration and healing of burns. Burns, 1984, 10: 363-7.

19. Ochi M., Wang P-L., Ohura K. et al. Solcoseryl, a tissue respiration stimulating agent, significantly enhances the effect of capacitiеvly coupled electric field on the promotion of bone formation around dental implants. Clinical Oral Implants Research, 2003, 14, 3: 294.

20. Shimada T., Sasayama S., Takahashi M., Osakada G., Kawai C. Improvement of pacing induced regional myocardial ischemia by Solcoseryl in conscious dogs with coronary stenosis. Jap. Circ. J. 1984, 48, 2: 150-156.

Кореспонденция: Доц. д-р Димитър Костадинов Бронхологично отделение Специализирана болница по белодробни болести „Св. София” – София Гр. София – 1431 бул. „Акад. Ив. Гешов” 19 Тел. (02) 80-54-215 факс: (02) 80-54-344; Мобилен: 0898-416-664; е-mail: dimko@mail.bg di_kosta@yahoo.com 22

оригинални статии

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

ОТНОШЕНИЕ НА ПРИДОБИТИ И ВРОДЕНИ ТРОМБОФИЛИЧНИ ФАКТОРИ КЪМ РИСКА ОТ РАЗВИТИЕ НА БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ И ДЪЛОБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА П. Иванов1,2, Р. Комса – Пенкова1,2, Цв. Луканов3, Я. Иванов4, О. Матков5 1 Научно-изследователска лаборатория по молекулярна биология и биохимия, Медицински университет, Плевен 2 Сектор Биохимия, Медицински университет, Плевен 3 Център по Клинична имунология, Медицински университет, Плевен 4 Клиника по Белодробни болести, УМБАЛ – Плевен, Медицински унивеситет, Плевен 5 Клиника по Съдова хирургия, УМБАЛ – Плевен, Медицински унивеситет, Плевен Резюме Ефективността на мерките за предотвратяване на инциденти на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) най-често се свързват с установяването характера на действащите предразполагащи и отключващи тромбозата и емболия рискови фактори. Целта на настоящето изследване е оценка на взаимноотношенията, както на вродените (фактор V Leiden – FVL, мутация в гена на протромбина 20210 G>A (FII 20210 G>A), така и на придобитите рискови фактори (оперативна намеса, травма, обездвижване и др.) за риска от отключаването и развитието на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробен тромбоемболизъм (БТЕ). Общо 86 пациенти с диагноза ДВТ и 66 пациенти с диагноза БТЕ бяха изследвани за носителство на FVL и FII 20210 G>A. На пациентите беше снета щателна анамнеза за наличие, характер и продължителност на действие на отключващи тромбоза/емболия рискови фактори. Наличието на провокиращи тромбозата/емболията фактори при пациентите с ДВТ и БТЕ бе съответно 32,2% и 56,1%. В 75,7% от случаите на въздействие на външни провокиращи фактори при пациентите с БТЕ, това не е съчетано с носителство на вродена тромбофилична мутация (FVL или FII 20210 G>A). Обратно, в 64,5% от случаите на носителство на тромбофилична мутация при пациентите с ДВТ не се установява анамнеза за придобити провокиращи тромбозата фактори. Оперативната намеса е около два пъти по-често срещан рисков фактор при пациентите с БТЕ, в сравнение с пациентите с ДВТ (съответно 37,8% и 21,4%). Анамнезата за преживяна травма се намира над 2,5 пъти по-често при пациентите с ДВТ, в сравние с тези с БТЕ (съответно 42,9% и 16,2%).

23

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

ОТНОШЕНИЕ НА ПРИДОБИТИ И ВРОДЕНИ ТРОМБОФИЛИЧНИ ФАКТОРИ КЪМ РИСКА ОТ РАЗВИТИЕ НА БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ И ДЪЛОБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА

Значително по-ниското носителство на външни провокиращи фактори при пациенти с ДВТ се обяснява с по-голямото значение на вродената тромбофилия при развитието на венозна тромбоза без ембологенен риск. Придобитите рискови фактори (травма, оперативна намеса и т.н.) се явяват достатъчна причина за развитието на венозна тромбоза съчетана с клинично изявен БТЕ. Прецизното снемане на анамнеза за наличие на провокиращи фактори, както и изследването на тромбофиличния статус на индивида, по отношение носителство на вродени тромбофилични фактори има важно значение за оценката на риска и предотвратяването на първи и повторни инциденти на ДВТ и БТЕ. Проучването е финансирано от Медицински Университет – Плевен. Ключови думи: вродена тромбофилия, провокиращи тромбоза/емболия рискови фактори, риск от венозен тромбоемболизъм.

INTERACTION BETWEEN ACQUIRED AND INHERITED THROMBOPHILIC FACTORS AND THE RISK FOR DEVELOPMENT OF PULMONARY EMBOLISM AND DEEP VENOUS THROMBOSIS P. Ivanov1,2, R. Komsa-Penkova1,2, Tsv. Lukanov2, Y. Ivanov4, O. Matkov5 1 Laboratory of Molecular Biology and Biochemistry, Medical University of Pleven 2 Department of Biochemistry, Medical University of Pleven 3 Center of Clicical Imunology, Medical University of Pleven 4 University Lung Diseases Hospital, Medical University of Pleven 5 Vascular surgery Unit, Medical University of Pleven Abstract The effectiveness of the prophylaxis of venous thrombembolism could be connected with well establishment of characteristic and interaction between predisposing and provoke risk factors for venous thrombosis and embolism.

The aim of this investigation is connected with evaluation of interaction of inherited (Factor V Leiden – FVL and 20210 G>A prothrombin gene mutation – FII 20210 G>A) and acquired risk factors (surgery, trauma, immobilization etc.) for development of deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE).

A total of 86 patients with DVT and 66 patients with PE were investigated for carrier status for FVL and FII 20210 G>A. The patients were evaluated for presence, characteristic and duration of the action of acquired provoke thrombosis factors.

Acquired provoke thrombosis factors were found in 32.2% and 56.1% respectively in patients with DVT and PE. In 75.7% of the PE patients with well established acquired risk factors have not found presence of inherited thrombophilia. In conversely, in 64.5% of the DVT patients with inherited thrombophilic factors have not found any acquired provoke factors. As a provoke factor, surgery was found in 37.8% and 21.4% respectively in patients with PE and DVT. Trauma was reported as a provoke factor 2.5 times higher in patients with DVT versus PE patients (respectively in 42.9% and 16.2%).

Relatively low presence of acquired provoke thrombosis factors in patients with DVT could be explained with higher impact of inherited thrombophilia for development of venous thrombosis with decreased risk of embolization. The acquired risk factors were found as sufficient agents for development of venous thrombosis with clinical signs of pulmonary embolism.

The recognition of presence/absence of acquired provoke factors as well as establishment of carrier status for inherited thrombophilic mutations have important influence on the risk evaluation and prevention of first or recurrent incidence of DVT or/and PE. This investigation was supported by a grant for scientific research of Medical University, Pleven, Bulgaria.

Key words: inherited thrombophilia, acquired provoke thrombosis factors, risk of venous thrombembolism.

24

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

ВЪВЕДЕНИЕ Въпреки че, в съвременното лечение на указаните случаи, стандартно се прилага антикоагулантна профилактика, венозният тромбоемболизъм (ВТЕ) продължава да е една от водещите причини за смърт сред хоспитализирани пациенти (1). Развитиeто на дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) и последващият белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) в много случаи са без видима причина. Доказано е, че в 25% до 50% от случаите на ВТЕ, процесът се развива при пациенти, които не са имали тежко, предразполагащо към тромбоза/емболия заболяване и не са били хоспитализирани в периода преди развитието на инцидента на ВТЕ. При тази група пациенти, поради не добре изявени или изяснени предразполагащи фактори, рискът от евентуален първи или пореден инцидент на ВТЕ остава недооценен (10, 15). От друга страна в едно изследване върху над 1200 пациенти с ВТЕ се установява, че в 96,3% от случаите на БТЕ или ДВТ, инцидентът на тромбоза/емболия е бил придружен от поне един предразполагащ рисков фактор (оперативна намеса, травма, обездвижване и т.н.) (6). В тази връзка се налага търсенето и изясняването на значението на предразполагащите към ВТЕ рискови фактори, с цел да се предотвратят първи или евентуално повторни инциденти на БТЕ/ ДВТ. Този въпрос е особено актуален, като се имат предвид изнесените данни за значението както на придобитите, така и на вродените рискови фактори (носителство на фактор V Leiden – FVL или мутация в гена на протромбина 20210 G>A (FII 20210 G>A) предразполагащи към ВТЕ, а също и съобщаваното различно значение на вродената тромбофилия (най-вече FVL) за развитието на ДВТ и БТЕ (2, 3, 4, 7). Настоящето изследване има за цел да представи значението, както на вродените, така и на придобитите предразполагащи към тромбо-

за/емболия фактори, тяхното отношение и различно значение за риска от развитие на ДВТ и БТЕ при 152 пациенти преживели инцидент на дълбока венозна тромбоза и/или белодробна емболия. Уточняването на значението на вродената и придобита предразположеност към ВТЕ има значение за оценката на риска и профилактичното приложение на антикоагуланти, с цел предовратяване на повторни инциденти на тромбоза/емболия. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Пациенти В изследвенето бяха включени 86 пациенти с диагноза ДВТ от клиниката по Съдова хирургия при УМБАЛ „Георги Странски” – Плевен, както и 66 пациенти с диагноза БТЕ от Клиника по Белодробни болести, УМБАЛ – Плевен, Медицински университет – Плевен. Демографската характеристика на изследваните пациенти е представена в Табл. 1. Диагнозата ДВТ бе поставена чрез ултразвуково изследване, като се използва компресионна проба в B-mode и Doppler сонографско изследване – цветен и пулс Doppler. Критериите за поставяне на диагнозата БТЕ се основават на препоръките на British Thoracic Society (8). Данните от анамнезата за ДВТ и БТЕ - възраст на проява на първи инцидент на тромбоза, наличие или отсъствие на провокиращи тромбозата/емболия фактори и техният брой са описани в еднотипна анкетна карта. Следните други провокиращи фактори са взети под внимание при оценката на причините за възникване на ВТЕ: оперативна намеса (до три месеца преди инцидента на ВТЕ), травма (до три седмици преди инцидента на ДВТ и/или БТЕ), имобилизация (протекла поне две седмици и не по-рано от 30 дни от инцидента), прием на орални контрацептиви (ОК) или на хормоно-заместителна терапия (ХЗТ), състояние след раждане, малигнен процес или миело-пролиферативно заболяване (13, 14).

оригинални статии

ОТНОШЕНИЕ НА ПРИДОБИТИ И ВРОДЕНИ ТРОМБОФИЛИЧНИ ФАКТОРИ КЪМ РИСКА ОТ РАЗВИТИЕ НА БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ И ДЪЛОБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА

Таблица 1. Брой и демографска характеристика на пациентите Табл. 2. Носителство на външни провокиращи фактори при пациенти с ДВТ и БТЕ - самостоятелно и в комбинация с носителство с ВТЕ. на тромбофилични фактори. Общо брой Пол Мъже, брой (%) Жени, брой (%) Години

Пациенти с ДВТ 86

Пациент с БТЕ 66

39 (45,3) 47 (54,6)

39 (59,1) 27 (40,9) Общ брой

Пациенти с БТЕ с наличие

на провокиращ фактор

на провокиращ фактор

брой (%)

брой (%)

28

37

12 (42,9)

9 (24,3)

16 (57,1)

28 (75,7)

Пациенти с наличие на

Средна възраст (год.) ±стандартно отклонение

Пациенти с ДВТ с наличие

50,6±18,6

48,7±13,6

(18-75)

(22-75)

провокиращ фактор в комбинация с носителство на тромбофиличен фактор*

Обхват (от -до)

Пациенти с наличие на провокиращ фактор и липса на комбинация с тромбофиличен фактор* OR , 95%CI , р

1,78

9,68

(0,54 – 5,9)

(2,99 – 32,78)

ns

0,0001

* FVL или PTM 20210G>A 25

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

Таблица. 3. Носителство на тромбофилични фактори (FVL или PTM 20210G>A) при пациенти с ДВТ и БТЕ - самостоятелно и в комбинация с външни провокиращи фактори.

ОТНОШЕНИЕ НА ПРИДОБИТИ И ВРОДЕНИ ТРОМБОФИЛИЧНИ ФАКТОРИ КЪМ РИСКА ОТ РАЗВИТИЕ НА БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ И ДЪЛОБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА

Пациенти с ДВТ с

Пациенти с БТЕ с

носителство на FVL

носителство на FVL или

или PTM 20210G>A,

PTM 20210G>A,

брой (%)

брой (%)

31

16

11 (35,5)

9 (56,3)

20 (64,5)

7 (43,8)

Общ брой Наличие на придобит рисков фактор Липс а на придобит тромбофиличен фактор OR , 95%CI , р

Материали за изследване и ДНК анализ за определяне на носителство на тромбофилични фактори. От всички пациенти беше взета 7 ml. венозна кръв във вакутейнер с ЕДТА (Becton, Dickinson and Company). От венозната кръв по метода на солевата екстракция беше изолирана ДНК с използване на готови китове (GFХTM Genomic Blood DNA Purification Kit – Amersham Pharmacy Biotech Inc.) Методиката за определяне на генетичния статус по отношение носителството на FVL и FII 20210 G>A чрез използване на полимеразноверижна реакция (PCR), специфичните двойки праймери (Alpha DNA), условията на рестрикционния анализ, рестрикцонни ензими (Fermentas) са описани в предходни проучвания. (3) За обработка на получените резултати беше използвана програма за статистическа обработка SPSS, версия 4.1. Статистическа сигнификантност беше определена с Chi-squared тест. За статистически достоверни бяха приети резултати при p< 0.05. РЕЗУЛТАТИ От общо 86 пациента с ДВТ, 28 от тях (32,6%) съобщиха за наличие на един или повече провокиращи тромбозата фактори. При 12 от тези

3,65

0.605

(1,16 – 11,77)

(0,12 – 3,04)

0,024

ns

пациенти (42,9%) се наблюдаваше и носителство на един от двата изследвани тромбофилични фактора (FVL и FII 20210 G>A). При пациентите с БТЕ от общо 66,37%, 56,1% от тях съобщиха за присъствие на поне един от изброените в „Материали и методи” провокиращи ВТЕ фактори. В по-малко от една четвърт от тях (9 или 24,3%) се наблюдаваше носителство на вродени тромбофилични фактори (Табл. 2). Същата тенденция се наблюдава при обратната статистика – пациентите с ДВТ с носителство на тромбофиличен фактор (31 на брой от общо 86 пациенти с ДВТ) съобщават само в 35,5% от случаите за наличие на отключващ (провокиращ) тромбозата фактор. При пациентите с БТЕ малко над половината от пациентите с носителство на тромбофиличен фактор, 9 от общо 16 пациенти (56,3%), се наблюдава съчетание с анамнеза за придружаващ емболията отключващ фактор (Табл. 3). На Табл. 4 е представено разпределението на съобщените в анамнезата провокиращи венозна тромбоза фактори сред пациенти с ДВТ с и без носителство на вродени тромбофилични фактори. Най-често съобщавания провокиращ тромбоза фактор сред пациентите носители на FVL или FII 20210 G>A бе травмата (в 19,4% от случаите), докато пациентите без носителство

Таблица 4. Наличие на външни провокиращи фактори при пациен- Таблица 5. Наличие на външни провокиращи фактори при пациенти с ДВТ – при носителство и липса на тромбофилични мутации. ти с БТЕ – при носителство и липса на тромбофилични мутации.

Наличие на външни провокиращи фактори при пациенти носители на FVL или PTM 20210G>A Общ брой

Наличие на външни

Наличие на външни

провокиращи фактори

провокиращи фактори

провокиращи фактори

при пациенти неносители

при пациенти н осители на

при пациенти неносители

на тромбофилични

FVL или на

на тромбофилични

фактори

PTM 20210G>A

фактори

31

Общ брой

16

31

Операция

2 (12,5)

8 (25,8)

Операция

1

3 (9,7)

Имобилизация

2

2

Имобилизация

1

-

1

1

Състояния след раждане

-

-

2

1

-

2

6 (19,4)

1

Травма

1

1

-

1

Малигнен процес

-

-

Състояния след раждане Прием на орални контрацептиви Травма Малигнен процес

26

31

Наличие на външни

Прием на орални контрацептиви

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

на вродени тромбофилични фактори, най-често съобщават за оперативна намеса (в 9,7%) като провокиращ тромбозата фактор. При пацинтите с БТЕ (Табл. 5), както при тези с, така и при тези без носителство на вродени тромбофилични фактори, най-често съобщавания в анамнезата провокиращ фактор е оперативната интервенция (съответно в 12,5% и 25,8% от случаите). ОБСЪЖДАНЕ Специфичното взаимоотношение на придобитите и вродени тромбофилични фактори е различно при всеки пациент с ВТЕ. Уточняването на това взаимоотношение има съществено значение за определяне на рискa от първи и последващ инцидент на ВТЕ. Anderson et al.

(3) представят рисковите фактори за ВТЕ като такива повишаващи силно, умерено и слабо риска към ВТЕ. Вродената тромбофилия, наличието на малигнен процес или бременност са определени като умерено повишаващи риска от ВТЕ фактори. Провокиращи фактори като оперативна намеса, травма (включително фрактури на дълги кости) са определени като силно повишаващи риска от тромбоза/емболия. Според същия автор наличието на един умерено повишаващ риска фактор, не изисква задължително прилагане на антитромботична профилилактика, докато съчетанието на няколко фактора налага приложението на антикоагуланти/антиагреганти. В нашето изследване установихме значителна разлика в носителството придобити/провокиращи тромбоза или емболия фактори сред пациентите с ДВТ, в сравнение с БТЕ (Табл. 2, 3). При щателно снета анамнеза само 32,6% от пациентите с ДВТ съобщават за предхождащи тромбозата събития, които се асоциират с дълбока венозна тромбоза. В сравнение с пациентите с ДВТ, 56,1% от пациентите с БТЕ съобщават за ясно дефинирани (изразени) рискови фактори, които се определят като отключващи процеса на тромбоза и емболия. Малък на брой автори представят подобно съотношение на носителството на придобити фактори сред пациенти с БТЕ и ДВТ. В повечето случаи са представени поотделно процента на носителство на всеки един от провокиращите фактори. Manten et al. (11) намират 47,9% носителство на придобити рискови фактори сред пациентите с ДВТ (общо 211 на брой), в сравнение с около 40% носителство при пациенти с БТЕ. Въз основа на установените от нас данни за по-значимата връзка между носителството на вродени тромбофилични мутации и развитието на ДВТ, в сравнение с БТЕ, считаме че по-ниското носителство на външни провокиращи фактори при пациенти с ДВТ (почти два пъти по-малко от това при пациенти с БТЕ) се обяснява със значително поголямото значение на вродената тромбофилия при развитието на изолирана дълбоката венозна тромбоза в сравние с развитие на ДВТ с БТЕ. Така наблюдаваната разлика в носителството на вродените тромбофилични фактори при пациенти с ДВТ и БТЕ е във връзка с т.нар. Фактор V

парадокс (7): поради по-дългия плазмен живот на Фактор V от каскадата на кръвосъсирването при наличието на мутацията FVL, продукцията на тромбин в тези тромби е по-висока от нормалната и тромбът остава свързан по-здраво със съдовата стена (нисък риск от ембологенност). Гореспоменатата теза добре се подкрепя от данните представени в Табл. 2: при пациентите с ДВТ с наличие на поне един провокиращ фактор почти половината от тях (42,9%) имат носителство на вроден тромбофиличен фактор (FVL или PTM 20210G>A), а другата половина имат носителство само на придобит рисков фактор. При пациентите с БТЕ има изразена друга тенденция – над ¾ от пациентите с БТЕ (75,7%) имат наличие само на провокиращ тромбозата/емболията фактор, без носителство на тромбофилична мутация. Въз основа на тези данни може да се заключи, че в по-голямата част от случаите придобитите тромбофилични фактори се явават достатъчна причина (отключващ момент) за развитието на ДВТ съчетана с клинично изявен БТЕ. Същата тенденция се представя на Табл. 3: пациентите с ДВТ носители на едни вроден тромбофиличен фактор (FVL или PTM 20210G>A) представят анамнеза за провокиращ тромбозата външен фактор само в 35,5% от случаите, докато при пацинетите с БТЕ този процент е 56,3%. Може да се заключи, че в по-голямата част от случаите на ДВТ, вродената тромбофилия се явявя основен фактор водещ до развитие на ДВТ (в 64,5% от случаите ДВТ се развива само при наличие на вродена тромбофиличен фактор). Отделните придобити рискови фактори очертават различен риск за ДВТ/БТЕ, както в зависимост от съчетанието си с вродената тромбофилия, така и по отношение различното им значение за ДВТ и БТЕ. Ние установяваме, че два от придобитите фактори (оперативна намеса и травма), допринасящи за висок риск от развитие на ВТЕ имат нееднакво значение за ДВТ и БТЕ (Табл. 4, 5.). Рисковият фактор оперативна намеса се съобщава анамнестично около два пъти по-често при пациентите с БТЕ, в сравнение с тези само с ДВТ (съответно 37,8% и 21,4%). В тези случаи оперативната намеса не е съчетана с имобилизация над 3 дни. Обратно, травмата (най-често на долен крайник) се среща над 2,5 пъти по-често при пациентите само с ДВТ, в сравнение с тези с БТЕ (съответно 42,9% и 16,2%). Като се има предвид, че травмата като външен фактор действа върху региона, в който се развива ДВТ (долен крайник), е обяснимо поголямото значение за развитието на това заболяване. Обратно, по-често даваната анамнеза за предхождаща оперативна намеса при пациентите развили клинично проявен БТЕ, показва въздействие на оперативната намеса върху коагулацията (отделяне на тъканен тромбопластин) и развитие на ДВТ с повишен ембологенен риск. Представеното различно разпределение на рисковите фактори (травма и оперативна на-

оригинални статии

ОТНОШЕНИЕ НА ПРИДОБИТИ И ВРОДЕНИ ТРОМБОФИЛИЧНИ ФАКТОРИ КЪМ РИСКА ОТ РАЗВИТИЕ НА БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ И ДЪЛОБОКА ВЕНОЗНА ТРОМБОЗА

27

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

меса) при пациентите с ДВТ и БТЕ се подкрепя от данните на Manten et al. (11) (221 пациенти с ДВТ и 68 пациенти с БТЕ), както и отчасти от данните на Margaglione et al. (12) по отношение на разпределението на фактора оперативна намеса. Представените данни от Margaglione et al.

(12) по отношение на рисковия фактор травма не могат да бъдат сравнявани с настоящето изследване, тъй като цитираният автор представя общо в една група рисковите фактори травма и имобилизация. Специфичното значение на оперативната намеса и травмата като отключващ фактор за развитие съответно на БТЕ и ДВТ се демонстрира и от данните представени на Табл. 4 и 5. Факторът травма при пациентите с ДВТ е установен много по-често в съчетание с вродена тромбофилия (FVL) (съотношение 6:1), в сравнение със самостоятелно присъствие при анамнезата за провокиращ тромбозата фактор. Оперативната намеса, като рисков фактор се среща по-често самостоятелно (съотношение 3:1), в сравнение с комбинацията с носителство на FVL. Тези данни също подкрепят хипотезата за по-голямото въздействие на фактора оперативна намеса върху коагулационната система, въпреки че в някои публикации са представени като еднакво повишаващи риска от тромбоза фактори (9). Данните, касаещи рисковите фактори при БТЕ,

представят същата зависимост (Табл. 5.): оперативната намеса като рисков фактор за тромбоза и клинично изявен БТЕ се среща като самостоятелно действащ протромботичен рисков фактор два пъти по-често, в сравнение със съчетаното носителство с FVL или FII 20210 G>A (съответно 25,8% и 12,5%). При изследване на 112 и 283 пациенти с ДВТ съответно с носителство на FVL и без носителство на тромбофилични мутации, De Stefano et al. (9) представят подобни данни (анамнеза за преживяна оперативна намеса в 9% от пациентите с ДВТ и носителство на FVL и в 15% при пациентите без носителство на тромбофилични мутации). Носителството на вродени тромбофилични фактори, както и присъствието на отключващи ВТЕ рискови фактори имат нееднакво значение за развитието на клинично значима ДВТ и БТЕ. Травма и оперативна намеса повлияват в различна степен риска от развитие на ДВТ от една страна и на БТЕ от друга. Щателното снемане на анамнеза за наличие на провокиращи фактори, както и изследването на тромбофиличния статус на индивида, по отношение носителство на тромбофилични фактори, има важно значение за оценката на риска и предотвратяването на първи и повторни инциденти на дълбока венозна тромбоза и ВТЕ.

Книгопис: 1. Българско национално дружество по белодробни болести. Българско национално дружество по кардиология. Консенсус на българската работна група. “Диагноза и лечение на белодробен тромбоемболизъм”. София, 2005 г.

2. Викентиева Е., Петрова Д., Георгиев О., Балева М., Кременски И. Значение на някои предразполагащи генетични фактори в развитието на венозния тромбоемболизъм. Медицинска мисъл, сборник научни трудове. 2006, т. I: 29-41.

3. Иванов П., K. Ковачева, Р. Комса – Пенкова, Я. Иванов П. Павлов, В. Ножаров., Генетични фактори за тромбофилия при пациенти с белодробен тромбемболизъм. Медицински преглед 2006, ІІІ: 78-83.

4. Петрова Д., Бояновски Б., Балева М., Маринов Хр. Фактори V Leiden и антифосфолипидни антитела при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест и тромбоемболични усложнения. Практическа медицина. 2004, 35, 1: 10-17.

5. Anderson FA., Spencer FA, Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation. 2003, 107: I-9 – I-16.

6. Anderson, Jr. FA, Wheeler HB. Physician practices in the management of venous thromboembolism: a community-wide survey. J Vasc Surg. 1992, 16: 707-714.

7. Bounameaux H: Factor V Leiden paradox: risk of deep vein thrombosis but not of pulmonary embolism. Lancet 2000, 356: 182-183.

8. British Thoracic Society Standards of Care Committee. Pulmonary Embolism Guideline Development Group. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003, 58: 470–484.

9. De Stefano V, Martinelli I, Mannucci PM, et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N Engl J Med. 1999, 341: 801–806.

10. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Arch Intern Med. 2002, 162: 1245– 1248.

11. Manten B, Westendorp RGJ, Koster T, et al. Risk factors profiles in patients with different clinical manifestations of venous thromboembolism. Thromb Haemost 1996, 76: 510–513.

12. Margaglione M, Brancaccio V, Delucia D, Martinelli I, Ciampa A, Grandone E, Di Mino G. Inherited Thrombophilic Risk Factors and Venous Thromboembolism. Chest 2000, 118, 5: 1405–1411.

13. Salzman EW, Hirsh J. The epidemiology, pathogenesis, and natural history of venous thrombosis. In: Hemostasis and Thrombosis: basic principles and practice. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. 3rd ed. Philadelphia; J B Lippincott 1994: 1275-1296.

14. Weinmann EE, Salzman EW. Deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1994, 331: 630-641.

15. White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of idiopathic deep venous thrombosis and secondary thromboembolism among ethnic groups in California. Ann Intern Med. 1998, 128: 737–740.

Кореспонденция: Д-р Петър Иванов Сектор Биохимия Медицински Университет – Плевен Ул. Св. Климент Охридски №1 Тел.: 0897899583 Petar Ivanov M.D. Department of Biochemistry University of Medicine – Pleven 1, St. Kliment Ohridski str.

Ph.: +359897899583 e- mail: mdivanov@gmail.com 28

оригинални статии

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

СРЕДЕН ГОДИШЕН СПАД НА ФЕО1 ПРИ ПАЦИЕНТИ С ТЕЖКА И МНОГО ТЕЖКА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ ЛЕКУВАНИ С ИНХАЛАТОРНИ КОРТИКОСТЕРОИДИ П. Павлов¹, Я. Иванов¹, П. Глоговска¹, Ц. Попова², Е. Борисова¹, В. Ножаров¹, Л. Монева¹, А. Велкова³ ¹Клиника по Пневмология и фтизиатрия УМБАЛ „д-р Г. Странски” Плевен ЕАД ²Клиника по Вътрешни болести, УМБАЛ „д-р Г. Странски” Плевен ЕАД ³Катедра “Социална и Превантивна” Медицина

Резюме Цел: Да се характеризира спада на белодробната функция във времето при болни с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Материал: В ретроспективното проучване бяха проследени 300 болни с тежка и много тежка ХОББ в продължение на пет години. При 105 болни (55.2%) е приложено лечение с инхалаторни кортикостероиди (ИКС), а 44.8% са лекувани само с бронходилататори. Резултати: Сред лекуваните с ИКС се отчете среден годишен спад на форсирания експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) от 45.2 ml., а при лекуваните с бронходилататори - 57.1 ml. (р=0.0001). Лекуваните с ИКС показаха среден годишен спад на ФЕО1 от 25 ml. за непушачите, 40.7 ml. за бившите пушачи и 76.6 ml. при настоящите пушачи (р=0.0001). Заключение: Лечението с ИКС при ХОББ води до забавяне на средния годишен спад на белодробната функция сравнено с пациентите лекувани само с бронходилататори. Ключови думи: хронична обструктивна белодробна болест, инхалаторни кортикостероиди, форсиран експираторен обем за 1 секунда

29

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

СРЕДЕН ГОДИШЕН СПАД НА ФЕО1 ПРИ ПАЦИЕНТИ С ТЕЖКА И МНОГО ТЕЖКА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ ЛЕКУВАНИ С ИНХАЛАТОРНИ КОРТИКОСТЕРОИДИ

MEAN ANNUAL DECLINE OF FEV1 IN PATIENTS WITH SEVERE AND VERY SEVERE COPD TREATED WITH INHALED STEROIDS P.Pavlov¹, Y. Ivanov¹, P. Glogovska¹, Ts. Popova², E.Borisova¹, V.Nozharov¹, L.Moneva¹, A.Velkova³ 1 Clinic for pneumonology and phthisiatry, UMHAT “Dr. G.Stranski” Pleven 2 Clinic for Internal Diseases, UMHAT “Dr. G.Stranski” Pleven 3 Department of Social and Preventive Medicine - Medical University Pleven Abstract Aim: To characterize the decline in forced expiratory volume in one second (FEV1) over time in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Material: Three hundred patients with severe and very severe COPD were followed up for 5 years.

One hundred and five (55.2%) of them received treatment with inhaled steroids (IS) and 44.8% were treated just with bronchodilators.

Results: There was a mean annual decline of FEV1 of 45.2 ml. among the patients treated with IS, while the decline for those on bronchodilator treatment was 57.1 ml. (р=0.0001). Among the group on IS treatment the annual FEV1 decline for non-smokers was 25 ml., for former smokers - 40,7 ml. and for current smokers - 76.6 ml. respectively (р=0.0001).

Conclusion: The IS treatment in patients with COPD shows the annual lung function decline compared to patients on bronchodilator treatment only.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, inhaled steroids, forced expiratory volume for 1 second

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е епидемиологичен проблем с нарастващо значение и тежест в целия свят (18). Среща се в 5-15% от възрастното население в индустриалните страни, честотата расте с възрастта, а смъртните случаи годишно достигат до 3 милиона за целия свят (8, 22). Естественият ход на болестта се характеризира със спад на ФЕО1 с прогресирането й, като на този етап се смята, че това може да се промени само чрез спиране на тютюнопушенето (1). Съвременната представа разглежда ХОББ като възпалително заболяване на целия организъм с наличие на локални и системни клинични прояви (7, 21). Инхалаторните кортикостероиди (ИКС) се употребяват широко в практиката за лечение на ХОББ във всички стадии на заболяването, въпреки че съвременните ръководства препоръчват да се ограничава употребата им само в случаите с ФЕО1, под 50% от предвидената стойност (пр.ст.), и чести екзацербации на болестта. Употребата им в по-ранните стадии се смята за ефикасна, тъй като води до подобрение на респираторните симптоми, качеството на живот, а и до намалена честота на обострянията (7, 21). Въпреки това, продължават споровете дали лечението с ИКС може да промени еволюцията на заболяването (4, 5). Материал и методи В проучването са включени 300 болни с тежък и много тежък ХОББ (средно ФЕО1 – 33.2% от пр.ст.). От тях 218 (73%) мъже и 82 (27%) 30

жени на средна възраст 64.9 години. Диагнозата ХОББ бе поставена въз основа на критериите по GOLD (13). При 55.2% бе приложено лечение с ИКС, а 44.8% бяха лекувани само с бронходилататори. Лекуваните с ИКС са имали комплайанс на лечение > 90%. Спадът на ФЕО1 е измерван чрез стандартна спирометрия съгласно препоръките на ATS/ERS task force, 30 минути след бронходилатация със Salbutamol 400 микрограма, извън екзацербация на заболяването (2). Изследваните пациенти са проследени в продължение на 5 години. Проучването приключиха 269 пациенти, които бяха анализирани. Статистическият анализ бе извършен с програмата SPSS и тестовете T-Test, Oneway ANOVA. Резултати В ретроспективното проучване бяха включени 300 пациенти, като 31 починаха преди края на проучването. Статистически бяха обработени само завършилите проучването болни, а именно 269 души, като от тях мъже бяха 200 (74%), а жени 69 (26%). Същите бяха с тежка и много тежка ХОББ със средна стойност на ФЕО1 = 34.6% от пр.ст., а средната им възраст беше 63.5 години. Мъжете бяха средно с 6.4 години по-възрастни и с по-ниски показания на спирометрията. Голямата част от болните (55.2%) провеждаха постоянно лечение с ИКС, което включваше монопрепарат или комбиниран препарат ИКС+бета-2-агонист с удължено действие (Б2АГУД). Тези резултати са обобщени в Таблица 1.

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

Таблица 1. Демографска и клинична характеристика на изследваните болни с ХОББ Показатели

М (n; %)

Ж (n; %)

М+Ж (n; %)

Приключили проучването

200(74%)

69(26%)

269(100%)

Средна възраст (години)

66.7

60.3

63.5

Средно ФЕО1 % от пр.ст.

32.8%

40.5%

34.6%

Лекувани с ИКС

105(52.5%)

44(63.8%)

149(55.2%)

ИКС – Инхалаторни кортикостероиди, М – мъже, Ж – жени, ФЕО1 – Форсиран експираторен обем за 1 секунда Статусът на тютюнопушене е важен фактор при интерпретацията на заболяването. При изследваната група от болни, настоящите пушачи бяха 78 (28.9%), бившите пушачи 112 (41.6%), а непушачите 79(29.4%). При 149 (55.2%) болни беше проведено лечение с различни препарати съдържащи ИКС. Тези пациенти бяха стимулирани да спазват добър медикаментозен камплайанс (>90%) в продължение на пет години. При тях се отчете среден годишен спад на ФЕО1 от 45.2 ml. Болните, неприемали ИКС бяха 120 (44.8%), и имаха среден годишен спад на ФЕО1 от 57.1 ml. Тази разлика е статистически значима (р=0.0001) (Фиг.1). Сред пациентите без лечение с ИКС, годишният спад на ФЕО1 е 32.8 ml. за непушачите, 51.3 ml. за бившите пушачи и 90.7 ml. за настоящите пушачи. Различията между тези групи с различен тютюностатус, всички лекувани само с бронходилататори, са статистически значими (р=0.0001; F=210.06). Фиг 1. Среден годишен спад на ФЕО1 при лекуваните и нелекуваните с ИКС болни с ХОББ

45,2

+ ИКС

*

57

- ИКС

0

10

20

30

40

50

60

+ИКС - лекувани с инхалаторни кортикостероиди; –ИКС - не са лекувани с инхалаторни кортикостероиди; *р=0.0001 Лекуваните с ИКС болни показаха среден годишен спад на ФЕО1 от 25 ml. за непушачите, 40.7 ml. за бившите пушачи и 76.6 ml. при настоящите пушачи (р=0.0001; F=40.186). (Фиг. 2). Средният годишен спад на ФЕО1 при лекуваните с ИКС настоящи пушачи е с 14.1 ml. помалък в сравнение с нелекуваните с ИКС, при

бившите пушачи разликата е 10.6 ml., а при непушачите е 7,8 ml. (р < 0.05) (Фиг. 2). Обсъждане Резултатите от това проучване показват статистически значимо намаление в спада на белодробната функция при пациентите с тежка ХОББ, при които е прилагано лечение с ИКС. Това вероятно се дължи на противовъзпалителния ефект на ИКС при тази категория болни (11). Продължителното прилагане на ИКС редуцира трайно процента на неутрофилите в бронхоалвеоларната течност и броя на мастоцитите в бронхиалната тъкан (20). Ефектът им върху броя на бронхиалните CD8+ лимфоцити и макрофагите, както и върху броя на неутрофилите в храчките е значително по-малък (12,14,16). Лечението с ИКС намалява нивото на отделените от бронхиалния епител проинфламаторни цитокини и най-вече на IL-6 и IL8 (14). Нивото на IL-6 се свързва с повишена честота на екзацербациите и по-голям спад на белодробната функция (9,12,). Защо непушачите и бившите пушачи са с помалък спад на белодробната функция от настоящите пушачи след проведеното лечение с ИКС, не е напълно изяснено. Сходни данни са били получени при изследване на пациенти с бронхиална астма (17). Бъдещи проучвания трябва да докажат някои правдоподобни хипотези:

оригинални статии

СРЕДЕН ГОДИШЕН СПАД НА ФЕО1 ПРИ ПАЦИЕНТИ С ТЕЖКА И МНОГО ТЕЖКА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ ЛЕКУВАНИ С ИНХАЛАТОРНИ КОРТИКОСТЕРОИДИ

• Тютюнопушенето индуцира предимно неутрофилен инфламаторен отговор в дихателните пътища и тези болни са с основно лош отговор към лечението с ИКС (3).

• Пушенето подтиска активността на хистондеацетилазата (HDAC) в алвеоларните макрофаги, което води до намален отговор към лечението с ИКС, в сравнение с този при бившите пушачи (15).

• Тютюнопушенето може да индуцира ензими, които метаболизират лекарствата и да се повиши разграждането на ИКС, както и тяхното бързо очистване от белия дроб (24).

• ИКС намаляват реактивността на въздушните пътища към метахолин и това е позначително при спрелите тютюнопушенето (19). Спадът на ФЕО1 с развитието на заболяването е с нелинеарен ход и причината за това са екзацербациите на болестта (10). Смята се, че всяка екзацербация отнема от ФЕО1 средно 7-10 ml. Следователно, продължителното лечение с ИКС, което води до редукция на екзацербациите, вторично ще намали и спада на белодробната функция. Това се потвърждава и от резултатите от големи клинични проучвания (6). Например, данните от ISOLDE показват, че отпадналите от проучването пациенти са основно болните на плацебо. Освен това, те са били с по-чести екзацербации и с по-бърз 31

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

Фиг. 2. Среден годишен спад на ФЕО1 при настоящи пушачи, бивши пушачи и непушачи

СРЕДЕН ГОДИШЕН СПАД НА ФЕО1 ПРИ ПАЦИЕНТИ С ТЕЖКА И МНОГО ТЕЖКА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ ЛЕКУВАНИ С ИНХАЛАТОРНИ КОРТИКОСТЕРОИДИ

+ ИКС

Непушачи

25

- ИКС

32,8

**

40,7

+ ИКС

Бивши пушачи

*

51,3

- ИКС

* 76

+ ИКС

Настоящи пушачи

***

90,7

- ИКС

0

20

40

60

+ ИКС - лекувани с ИКС; -ИКС - лекувани без ИКС; ФЕО1 – форсиран експираторен обем за 1 сек; спад на белодробната функция, отколкото тези които са завършили проуването и са били на лечение с ИКС. Не на последно място, спадът на ФЕО1 зависи значимо от комплайанса на лечение с ИКС (23). Важно е не само лечението с ИКС да е продължително, но и пациентите да приемат редовно назначения им медикамент.

80

* 100

р< 0.05

В заключение, настоящото проучване показа, че лечението с ИКС при ХОББ води до намаляване на средния годишен спад на белодробната функция сравнено с пациентите лекувани само с бронходилататори. Този ефект е по-значим при непушачите и бившите пушачи, отколкото при настоящите пушачи.

Книгопис:

Кореспонденция: Д-р Пламен Павлов Клиника по пневмология и фтизиатрия УМБАЛ „Георги Странски” ул. „Владимир Вазов” 81 Плевен 5800 тел.: 0887672108 e- mail: plpavlov@abv.bg 32

1. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilatator on the rate of decline of FEV1: the lung Health Study.

JAMA 1994, 272: 1497-1505.

2. ATS/ERS task force: standardisation of lung function testing, Eur Respir J 2005; 26: 319–338.

3. Baraldo S, Turato G, Badin C, et al. Neutrophilic infiltration within the airway smooth muscle in patients with COPD. Thorax 2004, 59: 308-312.

4. Barnes PJ. Inhaled corticosteroids are not beneficial in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161: 342-344.

5. Calverley PM. Inhaled corticosteroids are beneficial in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161: 341-342.

6. Calverley PM, Spencer S, Willits L, et al. Withdrawal from treatment as an outcome in the ISOLDE study of COPD. Chest 2003, 124: 1350-1356.

7. Celli BR, MacNee W, American Thoracic Sciety / Europian Respiratiry Society Task Force. Standards for the diagnosis end treatment of patients with COPD: A summary of the ATS\ERS position paper. Eur Respir J 2004, 23: 932-946.

8. Chaman KR, Mannino DM, Soriano JB, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006, 27: 188-207.

9. Donaldson GC, Seemungal TA, Patel IS, et al. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD. Chest 2005, 128: 1995-2004.

10. Donaldson GC, Wedzicha JA. COPD exacerbations: epidemiology. Thorax 2006, 61: 164-168.

11. Gan WQ, Man SF, Sin DD. Effects of Inhaled corticosteroids on sputum cell counts in stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and a meta-analysis. BMC Pulm Med 2005, 5:3.

12. Gizycki MJ, Hattotuwa KL, Barnes N, et al.Effects of fluticasone propionate on inflammatory cells in COPD : an ultrastructural examination of endobronchial biopsy tissue. Thorax 2002, 57: 799-803.

13. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, http://www.goldcopd.com/, last updated November 2008.

14. Hattotuwa KL, Cizycki MJ, Ansari TW, et al. The effects of inhaled fluticasone on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled biopsy. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165: 1592-1596.

15. Ito K, Ito M, Elliott WM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2005, 12; 352: 1967-1976.

16. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, et al. Effects of Inhaled end oral corticosteroids on inflammatory indices in asthma end COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155: 542-548.

17. Lange P, Scharling H, Ulrik CS, et al. Inhaled corticosteroids and decline of lung function in community residents with asthma. Thorax 2006, 61: 100-104.

18. Lopez AD. The e Chaman KR, Mannino DM, Soriano JB, et al. The evolution of the Global Burden of Disease framework for disease, injury and risk factor quantification: developing the evidence base for national, regional and global public health action. Global Health 2005, 1: 1-8.

19. Lung Health Study Research Groupe. Effect of Inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000, 343: 1902-1909.

20. Ozol D, Aysan T, Solak ZA, et al. The effect of corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients. Respr Med 2005, 99: 1494-1500.

21.Pauwels RA, Bust AS, Calverley PM, et al.Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: HLBI/WHO/GOLD.Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001, 163: 1256-1276.

22. Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004, 364: 613-620.

23. Rand CS, Nides M, Cowles MK, et al. Long-term metered-dose inhaled adherence in a clinical trial: the Lung Health Study Research Grope. Am J Respir Crit Care Med 1995, 152: 580-588.

24. Zevin S, Benowitz N.Drug intertractions with tobacco smoking: an update. Clin Pharmacokinet 1999, 36: 425-438.

оригинални статии

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

ПЛЕВРАЛЕН NT-proBNP И АЛБУМИНОВ ГРАДИЕНТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ЕКСУДАТИВЕН ПЛЕВРАЛЕН ИЗЛИВ И ПРЕДШЕСТВАЩА ДИУРЕТИЧНА ТЕРАПИЯ М. Енчева1, К. Костов1, Д. Калев2, З. Рамшева3 Клиника по белодробни болести, ВМА - София1 Клиника по медицинска онкология, УМБАЛ „Св. Марина” – Варна2 Клиника по клинична лаборатория, ВМА - София3 Резюме Измерването на амино-терминал-промозъчния натриуретичен пептид (NT-proBNP) в плевралната течност е стандартизиран маркер за диференциране на трансудативните плеврални изливи (ПИ), дължащи се на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), които обичайно се третират с диуретици. Разликата между албуминовите нива в серума и плевралната течност (албуминов градиент, С-П АГ) е допълнителен критерий за изливи, които клинично са трансудати, но показват биохимични характеристики на ексудативни ПИ, особено при предхождаща диуретична терапия. Цел. Да се сравнят стойностите на плевралния NT-proBNP и С-П АГ при ексудативни ПИ, третирани с диуретици по повод съпътстваща СН. Пациенти и методи. Проучени са проспективно 44 пациента с ексудативни ПИ (според критериите на Light) с различна етиология. Шестнадесет от тях са предварително третирани с диуретици поради хронична ЗСН. Измерен е плевралния NT-proBNP и е изчислен С-П АГ. Статистически данните са анализирани чрез Student’s t-тест в две групи: с (n = 28) и без (n = 16) диуретична терапия. Резултати. В групата с диуретична терапия средната стойност на плевралният NT-proBNP е достоверно по-висока – 4054.94 ± 5858.81 pg/ml в сравнение с групата без диуретици – 451.47 ± 658.85 pg/ml (t = 3.25; p = 0.001). Статистически достоверно е повишен и С-П АГ след диуретично лечение – 14.31 ± 6.19 g/l в сравнение с другата група – 9.64 ± 5.33 g/l (t = 2.64; p = 0.005). Заключение. Нашите резултати подсказват, че предшестващата диуретична терапия при пациенти с ексудативни ПИ може да модифицира предсказващата стойност на плевралния NTproBNP и албуминовия градиент. Ключови думи: ексудативни плеврални изливи, NT-proBNP, серумен-плеврален албуминов градиент 33

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

ПЛЕВРАЛЕН NT-proBNP И АЛБУМИНОВ ГРАДИЕНТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ЕКСУДАТИВЕН ПЛЕВРАЛЕН ИЗЛИВ И ПРЕДШЕСТВАЩА ДИУРЕТИЧНА ТЕРАПИЯ

34

PLEURALl NT-proBNP AND ALBUMIN GRADIENT IN PATIENTS WITH EXUDATIVE PLEURALl EFFUSION (PE) AND PREVIOUS DIURETIC THERAPY M. Encheva1, K. Kostov1, D. Kalev2, Z. Ramsheva3 Department of pulmonary diseases, MMA - Sofia1 Medical Oncology Clinic, St. Marina University Hospital - Varna2 Clinic Laboratory, MMA - Sofia3 Abstract In the recent papers the measurement of NT-proBNP in the pleural fluid is accepted as test for differentiation of transudative PE due to congestive heart failure (HF). These patients are commonly treated with diuretics. The difference between the albumin levels in the serum and the pleural fluid (albumin gradient, S-E AG) is an additional criterion for PE, which seems clinically to transudate, but has the biochemical characteristics of exudative PE, usually after previous diuretic therapy.

Aim. To compare the values of pleural NT-proBNP and S-E AG in exudative PE considering previous diuretic treatment.

Patients and methods. This is a prospective study of 44 patients with exudative PE (according to Light’s criteria) with different etiology. Sixteen of them were previously treated with diuretics because of chronic HF. Pleural NT-proBNP was measured and AG was calculated. The data has been statistically analyzed by Student’s t-test, in two groups: with (n = 28) and without diuretics (n = 16).

Results. In the patient’s group treated with diuretics the mean value of NT-proBNP is significantly higher 4054. 94 ± 5858.81 pg/ml vs. 451.47 ± 658.85 pg/ml than that in the group without diuretic treatment (t = 3.25; p = 0.001). AG is also significantly higher after the diuretic treatment – 14.31 ± 6.19 g/l vs. 9.64 ± 5.33 g/l (t = 2.64; p = 0.005).

Conclusion. Our results suggest that previous diuretic therapy in patients with exudative PE could modify predictive value of pleural NT-proBNP and AG. Key words: exudative pleural effusions, NT-proBNP, serum-pleural albumin gradient Натриуретичните пептиди (НП) са неврохормони, секретирани от кардиомиоцитите в отговор на прекомерен обем или разтягане на миокарда. Амино-терминалният фрагмент на промозъчния натриуретичен пептид (NTproBNP) е утвърден маркер за диференциране на трансудативни плеврални изливи (ПИ), свързани със застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН). Той е общоприет критерий за скрининг диагноза, терапевтично мониториране и предсказващ изхода фактор при пациенти със ЗСН (3). Разликата между албуминовите нива в серум и плеврална течност (серумен-плеврален албуминов градиент (С-П АГ)) е прецизен параметър за диференциране на трансудати от ексудати. Изследването му е препоръчително при ПИ, който клинично e предполагаем трансудат, но биохимично се класифицира като ексудат според критериите на Light(2), най-често след предхождаща диуретична терапия (3, 4). В достъпните литературни данни не открихме проучвания, изследващи промяната в стойностите на NTproBNP и С-П АГ при ексудативни ПИ, нито техните корелации във връзка с диуретична терапия. Цел на настоящото проучване е да се сравнят стойностите на превралeн NT-proBNP и С-П АГ при ексудативни ПИ в зависимост от наличието или отсъствието на предшестващ прием на диуретици. Материал и методи Изследвани са пациенти с клинични и рентгенографски данни за ПИ, хоспитализирани в Клиниката по белодробни болести, ВМА – София. Включени са 44 пациенти (34 мъже и 10 жени) на средна възраст 66.5 години, с различна етиология на ПИ (Табл.1). Решението

за торакоцентеза е взето след изключване на декомпенсирана сърдечна недостатъчност като единствена етиологична причина за ПИ, и при дебелина на слоя на плевралната течност над 10 mm, определена ехографски. Торакоцентеза е извършена в първите три дни след хоспитализацията. Кръвните и плевралните проби са взети в един и същи ден. При всички пациенти в плевралния пунктат са изследвани следните параметри: концентрация на глюкоза, общ протеин, албумин, лактат дехидрогеназа, холестерол, триглицериди, клетъчен състав и процентно съотношение на клетки, посявка за бактериална флора, директна микроскопия за киселинно-устойчиви бактерии и цитологично изследване. В серум са изследвани: общ протеин, албумин, лактат дехидрогеназа, холестерол, триглицериди. Изследванията на показателите са съобрзени с общоприетия протокол и референтни стойности на съответните лаборатории при ВМА - София. При всички пациенти е изследван плеврален NT - proBNP чрез хемилуминисцентен метод (Immulyte 2000, DPC) и е изчислен С-П АГ. Плевралният излив е категоризиран като малигнен, ако са установени малигнени клетки при цитологичното изследване. Туберкулозна етиология е приета при позитивни микробиологични изследвания от плеврален пунктат или храчка – оцветяване по Ziehl-Neelsen или културелно изследване в среда на LövensteinJensen. Като парапневмонични са класифицирани изливи, свързани с бактериални пневмонии, а диагнозата на останалите плеврални болести се базира на общоприетите клинични критерии.

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

За разграничаване на трансудативни и ексудативни ПИ са приложени критериите на Light (2), допълнени с интерпретация на плеврален холестерол и серумен-плеврален градиент за албумин и общ протеин (серумна албуминова или протеинова концентрация минус плеврална албуминова или протеинова концентрация). Стойности на плеврален холестерол ≥ 1.5 mmol/l, и серумен минус плеврален албумин и протеин ≥ 12 g/l и ≥ 31 g/l, респективно, са приемани като критерии за ексудат. Всички пациенти от групата с диуретична терапия са приемали системно перорални диуретици до деня на хоспитализацията като базисно лечение на хронична ЗСН. Наличието на ЗСН е прието на базата на анaмнестични, клинични, електрокардиографски и ехокардиографски данни, които при изследваните пациенти не показват критерии за екзацербация. Провежданата амбулаторно диуретична терапия е продължена и след хоспитализацията без промяна в дозата. Прилаганите диуретици са: furosemide 40 mg/дневно (n = 7), hydroclorothiazide (n = 4) и комбинация на furosemide и spironolacton (n = 5). Данните са анализирани сравнително чрез Student’s t test за две групи: без диуретици (n = 28) и с диуретици (n = 16). Резултати В групата с прием на диуретици средната стойност на плеврален NT - proBNP е достоверно по-висока – 4054.94 ± 5858.81 pg/ml срещу 451.47 ± 658.85 pg/ml в групата без диуретици ( t= 3.25; p = 0.001) (Фиг.1). Достоверно е по-висок след диуретично лечение и С-П АГ – 14.31 ± 6.19 g/L срещу 9.64 ± 5.33 g/L (t = 2.64; p = 0.005) (Фиг. 2). Останалите биохимични показатели не показват статистически значими промени във връзка с диуретичната терапия. Обсъждане Биохимичните промени в плеврална течност, настъпващи след диуретична терапия, са обект на много проучвания, защото водят до неправилно класифициране като ексудати или трансудати, а оттам – до грешки в последващото диагностично и терапевтично поведение. Доказана е ползата от С-П АГ при ПИ, свързани със ЗСН, погрешно класифицирани като ексудати поради прием на диуретици (3,4,6). Този маркер притежава чувствителност – 95% и специфичност – 100% (8). Въпреки теоретическите предимства на С-П АГ пред градиента на общия протеин, сравнителни анализи не показват сигнификантна разлика в отразяване на промените в онкотичното налягане (7). Засега се приема, че в сравнение с останалите биохимични компоненти, тези два градиента се влияят най-слабо от диурезата и ефектът й върху тях е сходен (6). Но данните от нашето проучване демонстрират, че диурезата чувствително повлиява С-П АГ, който сигнификантно нараства след прилагане на диуретици при ексудативни ПИ.

Нива на NT-proBNP в серум и плеврална течност > 1500 pg/ml са категоричен белег за придружаваща хронична ЗСН (1,3,5). Диуретиците са фактор, понижаващ серумните нива на натриуретичните пептиди (5). При нашето изследване диуретичната терапия е приложена при ПИ с инфламаторна генеза и не само че не води до понижение на плевралния NT-proBNP, но се регистрират достоверно по-високи стойности в сравнение с групата без диуретици.

оригинални статии

ПЛЕВРАЛЕН NT-proBNP И АЛБУМИНОВ ГРАДИЕНТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ЕКСУДАТИВЕН ПЛЕВРАЛЕН ИЗЛИВ И ПРЕДШЕСТВАЩА ДИУРЕТИЧНА ТЕРАПИЯ

Таблица 1. Демографски характеристики и етиология на плевралните изливи

ДЕМОГРАФСКИ ХАРАСТЕРИСТИКИ Мъже Жени Средна възраст (години) ЕТИОЛОГИЯ Пневмония Карцином Бронхиектазии Туберкулоза Белодробен тромбоемболизъм

34 (77.3%) 10 (22.7%) 66.5 (33–94) 25 (56.8%) 8 (18.2 %) 4 (9.1 %) 4 (9.1 %) 3 (6.8 %)

Фигура 1. Стойности на NT-proBNP в двете групи пациенти с плеврални изливи

Pleural NT-proBNP p = 0.001 4054.94 ± 5858.81 pg/mL 5000 4000 3000

451.47 ± 658.85 pg/mL

2000 1000 0

Diuretics +

Diuretics -

Фигура 2. Стойности на С-П АГ в двете групи пациенти с плеврални изливи

Serum-effusion albumin gradient p = 0.005 14.31 ± 6.19 g/l 16,00 14,00 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00

9.64 ± 5.33 g/l

Diuretics +

Diuretics -

35

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

ПЛЕВРАЛЕН NT-proBNP И АЛБУМИНОВ ГРАДИЕНТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ЕКСУДАТИВЕН ПЛЕВРАЛЕН ИЗЛИВ И ПРЕДШЕСТВАЩА ДИУРЕТИЧНА ТЕРАПИЯ

Нашата хипотеза е, че този феномен е свързан с доказаната от други автори връзка на натриуретичните пептиди с повишен локален синтез на инфламаторни цитокини (интерлевкин-1β, циклооксигеназа-2, металопротеинази, интерлевкин-6) и адхезионни молекули (7). Според Porcel et al.(4) високите нива на натриуретични пептиди корелират с повишение на С-П АГ при ПИ от сърдечен произход, погрешно класифицирани според критериите на Light. В нашето проучване за първи път се установява корелация между високи стойности на NT-proBNP и повишен С-П АГ при ексудати в зависимост от предхождаща диуретична терапия.

Книгопис

Заключение При ексудативни ПИ при пациенти с подлежаща стабилна хронична ЗСН, провеждащи системна диуретична терапия, се установяват достоверно по-високи стойности на плеврален NT-proBNP и С-П АГ в сравнение с ексудати при пациенти без хронична ЗСН и диуретично лечение. Възможно е диуретиците да модифицират предсказващата стойност на NT-proBNP и С-П АГ при ексудативни ПИ. Необходими са бъдещи проучвания върху достоверността на промените, настъпващи в компонентите на плевралния ексудат и в техните съотношения след диуретична терапия.

1. He Q, LaPointe MC. Interleukin-1ß Regulation of the Human Brain Natriuretic Peptide Promoter Involves Ras-, Rac-, and p38 Kinase–Dependent Pathways in Cardiac Myocytes. Hypertension 1999, 33: 283–289.

2. Light RW, Mac Gregor MI, Luchsinger PC, et al. Pleural effusions: the diagnostic separation of transudates and exudates. Ann Intern Med 1972, 77: 507–513.

3. Porcel JM. The use of probrain natriuretic peptide in pleural fluid for the diagnosis of pleural effusions resulting from heart failure. Curr Opin Pulm Med 2005, 11: 329–333.

4. Porcel JM, Chorda J, Cao G et al. Comparing serum and pleural fluid pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) levels with pleural-to-serum albumin gradient for the identification of cardiac effusions misclassified by Light’s criteria. Respirology 2007, 12: 654–659.

5. Romero-Candeira S, Hernández L.: The separation of transudates and exudates with particular reference to the protein gradient. Curr Opin Pulm Med 2004, 10: 294–298.

6. Romero-Candeira S, Fernandez C, Martın C, et al. Influence of Diuretics on the Concentration on Proteins and Other Components of Pleural Transudates in Patients with Heart Failure. Am J Med 2001, 110: 681–686.

7. Rehman SU, Januzzi JL, Jr. Natriuretic Peptide Testing in Clinical Medicine Cardiology in Review 2008, 16: 240–249.

8. Roth BJ, O’Meara TF, Cragun WH. The serum-effusion albumin gradient in the evaluation of pleural effusions. Chest 1990, 98: 546–549.

Кореспонденция: Д-р Милена Енчева Клиника по белодробни болести Военномедицинска Академия ул. „Св. Георги Софийски” 3 София 1606 e- mail: milena_en@abv.bg 36

оригинални статии

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

ТЕМПЕРАТУРА НА ИЗДИШАНИЯ ВЪЗДУХ – НОВ МАРКЕР ЗА ОЦЕНКА НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА Т. Кралимаркова, В. Димитров, Т. Попов Клиника по Алергология и Астма УМБАЛ “Александровска” София Резюме Утвърденото в международни документи разбиране е, че възпалението е в основата на бронхиалната астма. Същевременно, диагнозата и лечението на това социално значимо заболяване се основават на оценката на симптомите и функционалното изследване на дишането. Поставя се въпроса за намиране на лесен за изпълнение, безопасен и евтин метод за оценка на възпалението на дихателните пътища, който да даде възможност за директна настройка на терапевтичното поведение въз основа на тази най-важна характеристика на астмата. В последното десетилетие се роди идеята за използване на прецизно измерване на температурата на издишания въздух (ТИВ) като индикатор за степента и контрола на астматичното възпаление. Създаден беше и портативен апарат, който по неинвазивен и прост за изпълнение начин да измерва ТИВ. Натрупаният с него опит дава основания да се предположи, че методът би могъл да бъде приложим в диагностиката и контрола и на други белодробни болести. Ключови думи: термометрия, температура на издишания въздух, възпаление на дихателните пътища, астма EXHALED BREATH TEMPERATURE – A NEW MARKER FOR ASSESSMENT OF AIRWAY INFLAMMATION T. Kralimarkova, V. Dimitrov, T. Popov Clinic of Allergy and Asthma University Hospital Alexandrovska Abstract As accepted by all international documents, inflammation of the airways is the hallmark of asthma.

However, the diagnosis and management of asthma in routine practice are based on assessment of symptoms and lung function measurements. This raises the question about finding a simple, safe and inexpensive method for assessment of airway inflammation as main characteristic of asthma, on which to base therapeutic decisions. Evaluation of exhaled breath temperature (EBT) has been recently suggested as a new approach to evaluate the level of inflammation to help the assessment of the severity and control of asthma. A simple, non-invasive, hand-held instrument for EBT measurement has been designed to this purpose. Clinical data indicate that the method might be applicable in the diagnosis and control of other respiratory diseases as well.

Key words: thermometry, exhaled breath temperature, airway inflammation, asthma 37

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

оригинални статии

ТЕМПЕРАТУРА НА ИЗДИШАНИЯ ВЪЗДУХ – НОВ МАРКЕР ЗА ОЦЕНКА НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА

Поколение 1

Поколение 2

Въведение: Човешкият организъм трябва да поддържа температурата на жизнено важните си органи (вътрешна телесна температура) в сравнително тесни граници, за да могат да протичат нормално основните физиологични процеси. Промени, възникнали извън тези граници показват различни патологични състояния и реакции, което прави термометрията интегрална част от рутинния клиничен преглед. (4). Така в ежедневната практика се използват термометри за мониториране на аксиларна, ректална, ушна и др. температури, като измерването на температурите в различни области съответства на различни патологични състояния (3). Температурата на издишания въздух предствалява различен показател от ушна, аксиларна, орална и ректална температура. Дълбоките белодробни структури имат температура съответстваща на вътрешната телесна температура, което е установено чрез кръвотока на богато васкуларизираните алвеоли. По време на дишане освен газообмен настъпва и обмяна на термална енергия между вътрешната среда на организма и външната среда. Тъй като кръвта е основния преносител на термалната енергия поддържаща вътрешната телесна температура, процеси които биха променили кръвотока в стените на дихателните пътища могат да дадат отражение на температурата на издишания въздух, т.е. ТИВ. Високо прецизни уреди могат да уловят този сигнал. Преди повече от 8 години три независими екипа, Paredi (5) и сътрудници в Лондон и Piacentini и сътрудници във Верона (6), и Т. Попов и сътрудници в София започнаха измерване на температурата на издишания въздух (ТИВ) при астматици. Тяхното предположение беше, че васкуларизацията на тъканите и температурата се повишават съответно с възпалението, което по настоящем се приема за водещо при астмата. Двете групи изследоватли от Лондон и Верона използваха бързореагиращи термоприемници поставени пред устата на изследваните пациенти. С тях се записваше и анализираше 38

Поколение 3

покачването на температурата по време на единична дихателна маневра на компютърен екран. За това е необходима затворена лабораторна среда с постоянна температура, минимално движение на въздух и обучение на пациентите за да се получат сравними криви на температурата на издишания въздух. Докато в групата от Лондон приемат скоростта на покачване на температурата на издишания въздух като показател за астма (5, 7), изследователите от Верона проведоха серия от проучвания, доказващи, че върха на платото на кривата на температурата на издишания въздух е вариабилната, която дискриминира астматиците от здравите контроли (1, 8). Българският екип създаде опростено, портативно и лесно за употреба устройство, което прави измерването на температурата на издишания въздух в голяма степен независимо от външни фактори и позволява самостоятелното извършване на индивидуални измервания от пациенти нуждаещи се от ежедневни/чести контролни измервания. Основен дизайн: Идеята заложена при конструкцията на уреда за измерване на температурата на издишания въздух е да се акумулира термалната енергия на издишания от субектите въздух в изолиран съд съдържащ метално ядро с висок топлинен капацитет. След множество експерименти и проучвания се стигна до създаване на трето поколение апарат за измерване на ТИВ (X-halo, Philips, Singapore), който използваме в момента и съчетава ергономичен дизайн с опростено използване на микропроцесор и вградена памет. Употреба на апарата за измерване температурата на издишания въздух в медицината: Един от възловите въпроси, на които трябваше да си отговорим в началото на нашата работа беше дали ТИВ е само сурогатна мярка на телесната температура и дали улавя сигналите от дихателните пътища. Сравнявайки ТИВ на

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

здрави контроли и астматици ние не открихме съществена корелационна зависимост между ТИВ и ушната температура, докато съществува висока сигнификантна корелация между ушната и аксиларна температура (8). Друг важен въпрос, на който трябваше да си отговорим, е дали промени в околните фактори, като температура на околната среда, влажност, атмосферно влияние и др. биха повлияли измерването на ТИВ. Използвайки множествен регресионен анализ на извършените измервания, с ТИВ като зависима вариабилна и стабилна стайна температура (в границите на 18-25 градуса по Целзий в различните дни), атмосферно налягане (в границите 22%-72%) и влажност (22%-72%) като независими вариабилни, ние не открихме сигнификантни детерминанти (2). Повечето проучвания върху температурата на издишания въздух до момента са провеждани при астматици и са доказали ефективността си при доказването на степентта на възпаление на дихателните пътища (1, 2, 5-8). Нашият портативен апарат прави този метод значително приложим в ежедневната клинич-

на практика, тъй като дава възможност за индивидуални измервания извършвани и в домашни условия. Възможността, която създава третата генерация на апарата, да извършва и записва множество измервания, е от голяма полза за клинициста при преценка на екзацербациите на астмата и съответното им лечение. Измерването на ТИВ се оказва полезен маркер при изследване и на други белодробни заболявания. Има доказателства за понижаване на ТИВ при пациенти с ХОББ, при които дихателните пътища и васкуларитет са редуцирани. Имаме данни и за повишена ТИВ (но не и аксиларна) при пациенти с вирусни инфекции, туберкулоза и бронхопневмонии.

оригинални статии

ТЕМПЕРАТУРА НА ИЗДИШАНИЯ ВЪЗДУХ – НОВ МАРКЕР ЗА ОЦЕНКА НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА

Заключение: Температурата на издишания въздух се оказа неизследвана територия на картата на човешката физиология и патофизиология. Предоставя ни се възможността да запълним белите петна с помощта на този лесен за употреба и евтин метод. Тепърва ще се публикуват данни за употребата му при други, извънбелодробни заболявания.

Книгопис:

1. Kralimarkova T, Lazarova C, Dimitrov V, Popov TA. Ability of an individual device for measurement of the temperature of exhaled breath to detect changes in patients recovering from mild exacerbations of asthma. ERS Berlin 2008: 18vol.

2. Paredi P, Caramori G, Cramer D, Ward S, Ciaccia A, Papi A, Kharitonov SA, Barnes PJ. Slower rise of exhaled breath temperature in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003, Mar, 21 (3): 439-443.

3. Paredi P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Correlation of exhaled breath temperature with bronchial blood flow in asthma. Respiratory Research 2005, 6, 15: 1-10.

4. Piacentini GL, Bodini A, Zerman L, et al. Relationship between exhaled air temperature and exhaled nitric oxide in childhood asthma. Eur Respir J 2002, 20: 108–111.

5. Piacentini GL, Peroni D, Crestani E, Zardini F, Bodini A, Costellaw S, Boner AL. Exhaled air temperature in asthma: methods and relationship with markers of disease. Clin Exper Allergy 2007, 37: 415–419.

6. Pifferi M, Ragazzo V, Previti A, Pioggia G, Ferro M, Macchia P, Piacentini GL, Boner AL. Exhaled air temperature in asthmatic children: a mathematical evaluation. Pediatr Allergy Immunol 2008, online: Mar 10 2008; DOI: 10.1111/j.1399-3038.2008.00742.x.

7. Popov TA, Dunev S, Kralimarkova TZ, Kraeva S, DuBuske LM. Evaluation of a simple, potentially individual device for exhaled breath temperature measurement. Respiratory Medicine, 2007, 101: 2044-2050.

8. Popov TA, Kralimarkova TZ, Tzachev CT, Dimitrov VD, Mun KK, Gill J. Exhaled breath temperature measurement made easy. Pediatr Allergy Immunol 2008, online: Nov 10 2008; DOI: 10.1111/ j.1399-3038.2008.00837.x.

Кореспонденция: Д-р Таня Кралимаркова Клиника по Алергология и Астма УМБАЛ „Александровска” ул.”Св.Георги Софийски” 1 София 1431 е-mail: tkralimarkova@gmail.com 39

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

случаи от клиничната практика

БЕЛОДРОБЕН ЕПИТЕЛОИДЕН ХЕМАНГИОЕНДОТЕЛИОМ КАТО ПРИЧИНА ЗА СИНДРОМ НА СРЕДНИЯ ДЯЛ В. Юрукова, Ст. Иванов, Я. Славова, Д. Костадинов, Д. Петров, Ас. Златев УСБАЛББ”Света София”, София Резюме Епителоидният хемангиоендотелиом е васкуларен тумор с ниска степен на малигненост, с епителоидни промени, който произхожда от ендотелните клетки. Клиничната характеристика на тумора е подобна на тази при хемангиома и ангиосаркома. Ендотелната природа на тези клетки се потвърждава имунохистохимично (CD31, CD34). Ние описваме клиничен случай на 32 годишна жена с рецидивиращо хемоптое в продължение на 9 години, с клинико-рентгенологични данни за синдром на средния дял. След многократни инвазивни методи на изследване и компютърна томография с висока разделителна способност (HRCT) се осъществи рeзекция на средния дял. Намери се формация с неправилна форма с размери 3.5/2.8 cm., добре отграничена, но не капсулирана. Хистологично се верифицира хемангиоендотелиом, което се потвърди имунохистохимично. Туморните клетки се позитивираха чрез приложение на ендотелния маркер CD34. При проследяване на пациентката в продължение на 2 години не са наблюдавани клинични и инструментални данни за рецидив, нито екстрапулмонално ангажиране. Ключови думи: хемоптое, синдром на средния дял, белодробен епителоиден хемангиоендотелиом PULMONARY EPITHELOID HEMANGIOENDOTHELIOMA AS A REASON FOR SYNDROME OF THE MIDDLE LOBE V. Urukova, St. Ivanov, Y. Slavova, D. Kostadinov, D. Petrov, As. Zlatev USHATPD”Saint Sofia”, Sofia Abstract Pulmonary epitheloid hemangioendothelioma (PEH) is a rare tumor of vascular origin. The tumor has a clinical course intermediate between haemangioma and angiosarcoma. The histological appearance is specific and may be confirmed by immunohistochemistry (CD31, CD34 and FLI-1). In the present report, we describe a case of PEH in a 32-year-old womаn with 9 year history of disease, with expectoration and haemoptysis, and radiological data for syndrome of the middle lobe. After invasive diagnostic methods, and HRCT we realized middle lobe resection. We found a single node with well formed borders, with size 3.5/2.8 cm. The histological appearances were for PEH and were confirmed immunohistochemically by positive reactions to CD34. During the next two years no clinical nor HRCT scan relapse or extrapulmonary involvement have been observed.

Keywords: haemoptysis, syndrome of the middle lobe, pulmonary epithelioid hemangioendothelioma

40

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

Белодробният епителиоден хемангиоендотелиом е рядък, с ниска степен на малигненост тумор от васкуларен произход, обикновено представен с билатерални мултиплени нодули (11). Той е известен още като интраваскуларен склерозиращ тумор, наблюдаван при млади жени (8, 11, 18). Клиничната характеристика на тумора заема междинно място между хемангиома и ангиосаркома. Хистологичните промени са характерни и се потвърждават имунохистохимично. Позитивната имунохистохимия за васкуларни маркери доказва съдовата характеристика на тумора (CD31, CD34). Понастоящем този тип тумор е включен в групата на мезенхимните тумори (5). Описание на случая Касае се за 32 годишна жена, с оплаквания от кашлица, експекторация и хемоптое, в продължение на 9 години. В началото на клиничните изяви пациентката е била хоспитализирана със следните симптоми: суха кашлица, фебрилитет, бодежи в гърдите и оскъдно кръвохрачене. Рентгенографията на бели дробове показа двустранни интерстициални инфилтрати (Фиг.1).

шен титър на антихламидиални антитела за Chlamydia pneumoniae и след провеждане на съотвената антибиотична терапия пациентката се подобри. Две години по-късно пациентката беше със същите симптоми, а при рентгенографията на белите дробове наблюдавахме облитерация на косто-диафрагмалния синус. При осъществяване на микробиологично изследване на плеврален пунктат посявката за БК беше позитивна. Прие се, че се касае за специфичен плеврит. Започна се туберкулостатична терапия според приетите стандарти за лечение на туберкулоза, която продължи шест месеца. Следващите пет години наблюдавахме рецидивиращи инфекции на долните дихателни пътища с епизоди на хемоптиза и рентгенографски данни за пневмония на средния дял. Осъществи се HRCT и в областта на средния белодробен дял в дясно, се установи мекотъканно уплътнение довеждащо до равномерно задебеляване на стената на бронха в пети сегмент и клончето съпровождаща го белодробна артерия (Фиг.2а). Бронхиалният лумен е дилатиран дистално от процеса (Фиг.2b).

случаи от клиничната практика БЕЛОДРОБЕН ЕПИТЕЛОИДЕН ХЕМАНГИОЕНДОТЕЛИОМ КАТО ПРИЧИНА ЗА СИНДРОМ НА СРЕДНИЯ ДЯЛ

Фиг.2а HRCT на белите дробове. Фиг.1 Рентгенография на белите дробове в началото на заболяването – интерстициални инфилтрати двустранно в белодробните основи.

От проведената фиброоптична бронхоскопия се установи нормална ендоскопска находка. От цитологичното и хистологично изследване на направения бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) и от материала от трансбронхиалната биопсия (ТББ) доказахме наличието на интерстициален алвеолит с преобладаване на лимфоцити. От направената перфузионна сцинтиграфия намерихме нарушение на перфузията на горния и средния десен лоб. Като диференциална диагноза дискутирахме колагенноваскуларно заболяване, хемосидероза, грануломатоза на Wegener, туберкулоза и синдром на Фиг.2b HRCT на белите дробове. Ние реализирахме резекция на средния дял.

Goodpasture. Изследваните антитела (антиANA Намери се формация с неправилна форма с и ANCA) бяха негативни. Бе установен пови41

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

случаи от клиничната практика

БЕЛОДРОБЕН ЕПИТЕЛОИДЕН ХЕМАНГИОЕНДОТЕЛИОМ КАТО ПРИЧИНА ЗА СИНДРОМ НА СРЕДНИЯ ДЯЛ

размери 3.5/2.8 cm., добре отграничена, но не капсулирана, централно разположена солидна зона с хрущялна плътност и с белезникаво-жълтеникав цвят, а периферно – участъци с тъмно-кафяв и тъмно-червен цвят. Хистологично се наблюдава хипоцелуларен център и целуларна периферия. Централната зона се състои от фиброзна тъкан с хиалинизация. Във фиброзната тъкан са обхванати бронхи с хрущялни пластинки, бронхиални жлези и съдове, като се наблюдават огнища на осификация (Фиг.3 и Фиг.4). За изучаване на съединителната тъкан се използва оцеветяване по Mallory Фиг.6 Туморът се разпространява в съседни алвео(Фиг.5). Колагенът се оцветява в синьо, мускул- ларни пространства микрополипоидно. ните влакна в червено, а еластинът в розово Наблюдава се вътресъдово и интрабронхиили жълто. оларно разпространение (Фиг.7).

Фиг.3 Хипоцелуларен център и целуларна перифеФиг.7 Интрабронхиоларно разпространение. рия (Хематоксилин-Еозин).

В настоящия случай се установява разпространение на тумора по хода на бронхи, бронхиоли и около съдове. Срещат се участъци с обилна еозинофилна строма между туморните клетки. Наблюдават се участъци със заличаване на алвеоларния строеж (Фиг.8).

Фиг.4 Детайл от Фиг.3

Фиг.8 Заличаване на алвеоларния строеж, еозинофилна строма.

В съседство с тумора, се наблюдават зони с кръв в алвеоларни пространства и области с пенести макрофаги. Наблюдават се зони с Фиг.5 Хипоцелуларен център и целуларна перифет.нар. „клетки пръстен с камък”, при които в рия (Mallory). отделни туморни клетки интрацитоплазмени В периферията на възела, туморът се раз- вакуоли формират съдови лумени. Групи от по пространява в съседни алвеоларни простран- няколко туморни клетки също формират съдоства микрополипоидно (Фиг.6). ви лумени.

42

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

Фиг.9 Туморните клетки имат обилна еозинофилна цитоплазма.

Ядрата на клетките са кръгли или овални, с деликатен хроматин. Хистологичната диагноза се потвърди имунохистохимично. Туморните клетки се позитивираха чрез приложение на ендотелния маркер CD34 (Фиг.10). Cytokeratin и EMA са негативни в туморната формация.

Фиг.10 Силна имунореактивност към CD34.

Постоперативно в следващите две години пациентката се чувстваше добре и без терапия. Не са наблюдавани клинични или HRCT рецидиви, както и екстрапулмонално ангажиране (Фиг.11).

Фиг.11 HRCT две години след операцията.

Дискусия В настоящия случай се проучва рядко срещащ се тумор на белия дроб. Интраваскуларен склерозиращ бронхиолоалвеоларен тумор е описан за първи път от Dail и Leibow през 1975 г (8, 10). Авторите го описват като множествени нодуларни бавно растящи белодробни лезии, често при млади жени (10). Туморът поразява кръвоносните съдове, но рядко метастазира (9). Счита се, че е васкуларен тумор (2, 6, 8). Най-често има размери от 0.3 до 2.0 cm., белезникаво-кафеникав цвят, хрущялоподобна структура (10, 16). В повечето случаи се наблюдават двустранни множествени туморни маси в белите дробове (12). В около една трета от случаите е солитарен туморен възел (11). Описват се и мултицентрични тумори с ангажиране на белия дроб и черен дроб (13). Наблюдавана е различна локализация – бял дроб, черен дроб, кости, меки тъкани, мозък, медиастинум, далак, гърда, тестиси, тиреоидея, сърце (9). Морфологичните особености на туморния нодул са: хипоцелуларен център с хиалинизиран матрикс и целуларна периферия, интрацитоплазмени вакуоли формиращи съдови лумени, т.нар. signet-ring промени, разпространение в алвеоларни пространства, вътресъдово и интрабронхиоларно разпространение (10). Туморни клетки позитивират имунохистохимично съдови маркери – factor VIII, CD34, CD31 (16, 19). Повечето от случаите са асоциирани с ниска степен на смъртност, но някои от тях метастазират и довеждат до летален изход (9). Няма описано самостоятелно лечение, описани са спонтанна регресия, отговор на химиотерапия (12) и интерферон. Преживяемостта за 5 годишен период е 60% (47-71%) (3). Прогнозата остава непредвидима. При размер на тумора над 3 cm. прогнозата е лоша. При високорисков тумор и размер над 3 cm., 5 годишната преживяемост е 59% (9). В настоящия случай се касае за млада жена, с бавно нарастваща солитарна формация, при която не се установяват метастази. Туморът е първичен на белия дроб. Не се установиха подобни формации в други органи. Наблюдават се характерните морфологични белези описани по-горе (3). В същност алвеоларния строеж се заличава, замества се с туморна пролиферация. В настоящия случай прави впечатление разпространението на тумора по хода на бронхи, бронхиоли и около съдове. Подобно разпространение на популацията от туморни клетки е характерно при първичен белодробен лимфом (15). Туморът е съставен от ендотелни клетки, което се доказва имунохистохимично чрез позитивиране на съдовия маркер CD34. При нашето наблюдение до момента, повече от две години, не е наблюдаван рецидив на заболяването, както с белодробна, така и с извън белодробна локализация.

случаи от клиничната практика БЕЛОДРОБЕН ЕПИТЕЛОИДЕН ХЕМАНГИОЕНДОТЕЛИОМ КАТО ПРИЧИНА ЗА СИНДРОМ НА СРЕДНИЯ ДЯЛ

43

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

случаи от клиничната практика

БЕЛОДРОБЕН ЕПИТЕЛОИДЕН ХЕМАНГИОЕНДОТЕЛИОМ КАТО ПРИЧИНА ЗА СИНДРОМ НА СРЕДНИЯ ДЯЛ

Кореспонденция: Доц. д-р Ваня Юрукова СБАЛББ”Света София” ЕАД Бул. „Акад. Иван Гешов”№17 1431 София Тел. 80 54 276 e-mail: vania_youroukova@hotmail.com 44

Книгопис:

1. Amin RM, Hiroshima K, Kokubo T, Nishikawa M, et al. Risk factors and independent predictors of survival in patients with pulmonary epithelioid haemangioendothelioma. Review of the literature and case report. Respirology 2006, 11(6): 818-25.

2. Azumi N, Churg A: Intravascular and sclerosing bronchioloalveolar tumor. A pulmonary sarcoma of probable vascular origin. Am J Surg Pathol 1981, 5: 587-596.

3. Bagan P, Hassan M, Le Pimpec Bathes F, et al. Prognosthic factors and surgical indications of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: a review of the literature. Ann Thorac Surg 2006, 82(6): 2010-3.

4. Bahrami A, Allen TC, Cagle PT. Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma mimicking mesothelioma. Pathol Int 2008, 58 (11): 730-4.

5. Brambilla E, Lantuejoul S. Histopathology of lung tumors. Textbook of lung cancer, 2nd edition, Informa UK ltd 2008: 61-74.

6. Corin B, Manners B, Millard M, Weaver L: Histogenesis of the so-called intravascular bronchioloalveolar tumor. J Pathol 1979, 128: 163-167.

7. Dail D, Leibow A. Intravascular bronchioloalveolar tumor. Am J Pathol 1975, 78: 6-7.

8. Dail DH, Leibow AA, Gmelich JT, et al. Intravascular,bronchiolar, and alveolar tumor of the lung (IVBAT): An analysis of twenty cases of a peculiar sclerosing endothelial tumor. Cancer 1983, 51: 452-464.

9. Deyrup AT, Tighiouart M, Montag AG, Weiss SW. Epithelioid hemangioendothelioma of soft tissue: a proposal for risk stratification on 49 cases Am J Surg Pathol 2008, 32(6): 924-7.

10. Eglesston JC. The intravascular bronchioloalveolar tumor and the sclerosing hemangioma of the lung: Misnomers of pulmonary neoplasia. Semin Diagn Pathol 1985, 2: 270-280.

11. Hasleton PS. Spencer’s Pathology of the Lung. Fifth edition. McGraw-Hill, 1996: 1074-1077.

12. Lee Young Joo, Moon Jae Chung, Ki Cheon Jeong, et al. Pleural epithelioid hemangioendothelioma. Yonsei Medical Journal 2008, 49(6).

13. Nerlich A, Berndt R, Schleicher E. Diferential basement membrane composition in multiple epithelioid heamangioendotheliomas of liver and lung. Histopathology 1991, 18: 303-307.

14. Papla B. Endothelial neoplasms of the lungs. Pol J Pathol 2008, 59(2): 73-83.

15. Shimosato Y, Miller R. Biopsy interpretation of the lung. Raven Press, 1994, 653-657.

16. Sirgi KE, Wick MR, Swanson PE. B72.3 and CD34 immunoreactivity in malignant epithelioid soft tissue tumors. Adjuncts in the recognition of endothelial neoplasms. Am J Surg Pathol 1993: 179-185.

17. Verbeken Е, Beyls J, Moerman P, et al. Lung metastasis of malignant epithelioid hemangioendothelioma mimicking a primary intravascular bronchioalveolar tumor. A histologic, ultrastructural, and immunochistochemical study. Cancer 1985, 55: 1741-1746.

18. Weiss SW, Ishak KG, Dail DH, Sweet DE, Enzinger FM. Epithelioid hemangioendothelioma and related lesions. Semin Diagn Pathol 1986, 3: 259-287.

19. Weldon-Linne CM, Victor TA, Christ ML. Immunochistochemical identification of factor VIII-related antigen in the intravascular bronchioloalveolar tumor of the lung (letter). Arch Pathol Lab Med 1981, 105: 628-629.

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

новини

Българското участие на конгреса на Европейското Респираторно Общество във Виена 12 - 16 септември 2009

Поредният конгрес на Европейското Респираторно Общество се състоя тази година във Виена от 12 до 16 септември. Виена, като град-домакин, предостави прекрасни условия с невероятната си атмосфера – най-красивото от барокова Европа, свежата зеленина на парковете, изкусителните витрини на магазините и пъстрата смесица от хора от всички краища на света. Българската делегация на конгреса бе окуражаващо многобройна. За щастие и научното ни участие бе сериозно – 28 приети резюмета! Те бяха представени както следва: 6 устни презентации, 18 тематични постера и 4 електронни постера. За любопитните – по-долу ще намерите всички заглавия и авторски колективи. По мое мнение разработките са много интересни и дават надежда, че науката все още е привлекателно занимание (напук на всички несгоди) за българските пулмолози!

Доцент Явор Иванов

45

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

новини

Българското участие на конгреса на Европейското Респираторно Общество във Виена

46

Доклади – орални презентации: 1. The nuclear expression of the small heat shock protein – alpha B crystalline as a marker for poor prognosis in NSCLC patients R. Cherneva,1 O. Georgiev,2 I. Dimova,3 D. Borisov,4 D. Toncheva,4 M. Stamenova,5 V. Vlasov,6 N. Trifonova.7 Basic science and lung cancer 2. Effect of Mn(III tetrakis (4-benzoic acid) porphyrin on inflammation and fibrosis in amiodarone-induced pneumotoxicity in rats Galya Stavreva,1 Violeta Dancheva,2 Angelina Stoyanova,3 Ludmil Terziev,4 Tsanya Popova,5 Yavor Ivanov.6 Preclinical models in drug development 3. Clinical evaluation of the plasma levels of hTERT and EGFR expression as markers Електронна постерна сесия: for early detection of non-small cell lung 1. Screening for latent tuberculosis infection cancer among healthcare workers in Bulgaria R. Cherneva,1 O. Georgiev,1 I. Dimova,2 B. Roumiana Markova,1 Rumiana Drenska,1 Rukova,2 D. Borisov,3 D. Petrova,4 Yana Todorova.1 D. Toncheva.2 Tuberculosis contact screening Basic science and lung cancer 2. Morphometric study of pulmonary 4. Duration of exhaled breath temperature emphysema in rats exposed to tobacco measurement with a hand-held device as smoke a physiological index on its own Filip Shterev,1 Rositza Ivancheva,1 Zlatka Iankova,1 Sylvia Genova,2 Dimitar Popov,3 Tanya Kralimarkova, Christo Tzachev, Ivan Damjanov,3 Nonka Mateva.4 Vasil Dimitrov, Todor Popov. Тobacco, bronchial tubes and the lung Novel approaches in asthma 3. Pleural NT-PROBNP and albumin gradient 5. Changes of esat-6/CFP-10 – stimulated (serum-pleural levels difference) in IFN-g and IL-2 production during specific patients with exudative pleural effusion anti-tuberculosis treatment in children (PE) and previous diuretic therapy Rumiana Drenska,1 Roumiana Markova,1

Milena Encheva,1 Kosta Kostov,1 1 2 Yana Todorova, Petko Minchev.

Dimitar Kalev,2 Zorka Ramsheva.3 Frontiers in the diagnosis of tuberculosis Pulmonary embolism and cardiovascular 6. Chronotropic incompetence during diseases maximal cardiopulmonary exercise test in 4. Sexuality in patients with sleep related patients with COPD and CHF breathing disorders (SRBD) 1 1 Kiril Terziyski, Blagoi Marinov, Diana Petkova, Bojanka Banova, Natalija 2 1 Okan Aliman, Stefan Kostianev.

Uscheva, Yoto Yotov.

Influence of interventions and comorbidity on Systemic consequences of sleep-disordered exercise performance breathing

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

Тематична постерна сесия: 1. Primary malignant peripheral nerve sheath tumor of the lung Yanina Slavova,1 Anna Mihova,2 Tihomir Dikov,3 Alexandrina Vlahova,3 Danail Petrov,4 Dora Marinova.5 Operative technique, postoperative complications; rare pathology 2. EGFR and hTERT expression in high risk COPD patients – clinical application Radostina Cherneva,1 Ognian Georgiev,1 Daniela Petrova,1 Danail Petrov,2 Draga Toncheva.3 Вiological and clinical markers in lung cancer 3. Asthma control test (ACT) in outpatients and hospitalized patients with bronchial asthma Temenuzhka Ignatova, Yavor Ivanov, Tsania Popova, Pavlina Glogovska, Plamen Pavlov, Elena Borissova, Petkana Hristova, Vencislav Nozharov.

Asthma and comorbid conditions 4. Analysis of the causes for the frequent exacerbations and hospitalisations in patients with COPD Marinka Peneva,1 Yanislava Ilieva,2 Bozhidar Drumev.3 Exacerbations of COPD and bronchiectasis: aetiology and treatment 5. A comparative estimate of clinical indices in patients with community acquired lower respiratory tract infections (LRTIs), admitted in the intensive care unit (ICU) and pulmonary ward Pavlina Nikolova, Yavor Ivanov, Petkana Hristova, Plamen Pavlov, Tsania Popova.

Assessment of severity in respiratory infections: severity scales and biomarkers 6. Alpha-b crystallin – a marker for inflammation in COPD patients Radostina Cherneva,1 Ognian Georgiev,1 Daniela Petrova,1 Nedka Trifonova.2 Airway inflammation and host defence

7. A plant polyphenol extract reduces influenza virus infection-induced lung injury in mice Julia Serkedjieva,1 Tsvetanka Stefanova,1 Ekaterina Krumova,1 Ljubka Tancheva.2 Mechanisms of pulmonary inflammation and fibrosis 8. Changes in antioxidant enzyme levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Velin Stratev,1 Kamen Yankov,2 Mariana Yordanova,1 Jordan Petev.1 Mechanisms of lung injury: COPD, asthma and acute lung injury 9. Smoking patterns and attitudes toward tobacco control among Bulgarian physicians Galya Tsolova,1 Nikola Vasilevski,1 Mircho Vukov.1 Tobacco and health professionals 10. Ciclesonide dosing is effective for persistent paediatric asthma: the rainbow study Søren Pedersen,1 Jochen Dunkel,2 Renate Engelstätter,2 Paul Potter,3 Svetoslav Dachev,4 Jadwiga Kaczmarek.5 Drug treatment of childhood asthma: the controversies and the issues 11. Environmental tobacco smoke and respiratory health in preschool age Antoaneta Manolova,1 Galya Tsolova.1 Smoking habits and prevention in young people 12. Effects of treatments with nCPAP on cerebral blood flow velocity in patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) Diana Petkova, Veselina Nestorova, Bojanka Banova.

Assessment and therapeutical interventions in obstructive sleep apnoea 13. Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma a cause for syndrome of middle lobe V. Youroukova, St. Ivanov, D. Petrov, As. Zlatev, Y. Slavova, D. Kostadinov.

Various diagnostic aspects in lung cancer and rare lung tumours

новини

Българското участие на конгреса на Европейското Респираторно Общество във Виена

47

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

новини

Българското участие на конгреса на Европейското Респираторно Общество във Виена

Абстрактите от 19-ия Конгрес на Eвропейското Респираторно Общество, Виена, Австрия, 12- 16 Септември, 2009г. могат да се намерят на сайта на ERS www.ersnet.org

48

14. Modulations of the m. tuberculosisspecific IFN-gamma levels during antituberculosis treatment in children Monica Losi,1 Roumiana Markova,2 Delia Goletti,3 Rumiana Drenska,2 Stefania Carrara,3 Yana Todorova,2 Ornella Butera,3 Fabio Rumpianesi,4 Marisa Meacci,4 Barbara Meccugni,4 Luca Richeldi,1 Massimo Amicosante.5 Tuberculosis at different age groups 15. Level of hopelessness in patients with pulmonary diseases Aneta Rasheva,1 Kosta Kostov.1 Exploring outcome measures in COPD and pulmonary rehabilitation 16. Inhaled ciclesonide is well-tolerated in children with persistent asthma: results from the rainbow study Søren Pedersen,1 Christine Tiesler,2 Renate Engelstätter,2 Paul Potter,3 Svetoslav Dachev,4 Jadwiga Kaczmarek.5 Drug treatment of childhood asthma: the controversies and the issues 17. Impact of spacer use on the efficacy and safety of ciclesonide mdi in children with persistent asthma Søren Pedersen,1 Sabine Hirsch,2 Renate Engelstätter,2 Paul Potter,3 Svetoslav Dachev,4 Jadwiga Kaczmarek.5 Drug treatment of childhood asthma: the controversies and the issues 18. Functional respiratory impairments and their relation to p small round opacities and lung emphysema in workers exposed to quartz, asbestos and mixed dust Elisaveta Petrova.

Occupational exposures and disease

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

новини

ТРЕТИ КОНГРЕС НА БДББ, ПЛОВДИВ Юни, 2010 Третият конгрес на БДББ е само след 6 месеца! Очаква ни нова вълнуваща среща със световно признати експерти в областта на белодробната медицина! Очаква ни и интересен обмен на научни данни, представени от български пулмолози! Научната програма е готова в работен вариант. Ще споделя някои основни моменти от нея. На 2 юни следобяд ще се проведе лекционен курс за следдипломно обучение на общо практикуващи лекари (ОПЛ). Програмата е съгласувана с ръководството на тяхната организация и изпълнява подписаното от доц. Костов споразумение за сътрудничество с ОПЛ. Лектори ще бъдат наши пулмолози от университетските центрове. На 3 юни сутринта предстои курс за следдипломна квалификация за лекарите, специализиращи пневмология и фтизиатрия. Лектори ще бъдат европейски и американски преподаватели със световна известност - проф. Питър Дейвис (туберкулоза), проф. Ричард Лайт (болести на плеврата), проф. Марк Уудхед (инфекции на дихателните пътища), проф. Улрих Костабел (интерстициални белодробни болести), проф. Питър Калверли (функционална диагностика), проф. Бил МакНии (ХОББ), д-р Питър Тейлър (рентгенова диагностика), проф. Елизабет Бел (астма). На 3 юни следобяд ще се състои симпозиума за белодробна туберкулоза воден от проф. Питър Дейвис. Лектори освен проф. Дейвис ще бъдат проф. Милиори (Италия) и проф. Лавани (Англия). Вечерта е церемонията по откриването на конгреса.Специален гост на конгреса е

проф. Н. Сиафакас, президент на ERS. Той ще изнесе и лекция в рамките на научната програма. Уточнени са вече следните симпозиуми: • Инфекции на дихателните пътища с лектори проф. Марк Уудхед, проф. Франческо Блази (Италия), проф. Крис Бътлър (Великобритания), проф. Марк Миравитлес (Испания); • Болести на плеврата с проф. Ричард Лайт, проф. Роберт Дейвис (Англия), проф. Янис Каломенидис, проф. Хозе Порсел.

• Интерстициални белодробни болести с проф. Улрих Костабел, проф. Атон Уелс (Англия), проф. Клаус Фогелмаейр (Германия), проф. Сержио Харари.

• ХОББ – с лектори проф. Питър Барнс, проф. Бил Макний, проф. Питър Калвърли.

• Астма – проф. Елизабет Бел (Холандия), проф. Мартин Партридж (Англия), д-р Луиз Флеминг (Англия).

• Интервенционална пулмология – с лектори проф. Феликс Херт, проф. Ерве Дюто (Франция), проф. Том Сутеджа (Холандия) и д-р Луис Угалде (Коста Рика). Почетната лекция на конгреса ще бъде представена от проф. Питър Барнс “ХОББ: нови механизми и насоки за бъдещо лечение”. Българското участие ще бъде в няколко симпозиума, които сега се уточняват. Ще има и традиционните постерни сесии и устни презентации. Сайтът за изпращане на резюмета е отворен и ще приема Вашите предложени материали за участие до 31 януари 2010.

Доцент Явор Иванов

49

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

КАЛЕНАР 2010 година - международна година на белия дроб конгрес на американското торакaлно общество 14 - 19 май - Ню Орлиънс - USA

Трети конгрес на българското дружество по белодробни болести 3 - 6 юни - Пловдив - България

20-ти конгрес на европейското респираторно общество (ERS) 18 - 22 септември - Барселона - Испания

есенна среща на североизточния и северозападния клон на българското дружество по белодробни болести 9 октомври - Русе - България

есенна среща на южния и югозападния клон на българското дружество по белодробни болести 16 октомври - Слънчев Бряг - България

световен ден на спирометрията (world spirometry day) 14 октомври

ХХ-ти СВЕТОВЕН КОНГРЕС ПО АСТМА 3 - 6 ноември, 2010, Атина, Гърция 50

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

ИЗИСКВАНИЯ КЪМ АВТОРИТЕ За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от клиничната практика и писма до редакторите. Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в електронно писмо) на български език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60- 66 знака на ред, формат А4). Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс. Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи. Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи). Библиографията съдържа да 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра. Библиографските източници се цитират по следния начин: * цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до). * цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. * цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание. Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари. Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова Клиника по Пропедевтика на вътрешните болести умбал “Александровска” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg Тел./ Факс: 0887 250 037

51

Tоракална Медицина, Том I, декември 2009, бр.2

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Union on Bronchial Deseases Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD Технически редактор: д-р Цанко Мондешки Мартин Николов Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: д-р Венцислава Пенчева Мартин Николов Дизайн и предпечат: Айдия адвертайзинг ЕООД ISSN 1313-9827

52

ISSN 1313-9827