Do Endocrinologista Pediátrico para o Pediatra
Crescimento Normal e Patológico Débora Cabral Coutinho
Crescimento Normal
3 anos
Crescimento Normal • Processo comum a todos os organismos multicelulares, essencial para formação de um indivíduo adulto saudável • O crescimento transcorre de forma não linear • O crescimento é um marcador sensível do estado de saúde da criança • Crescimento diferenciado nas diversas etapas da vida • Tendência secular do crescimento
Hereditabilidade da Altura A altura é considerada, entre as características humanas complexas, a que apresenta maior hereditabilidade! 70 a 90% da variação da altura, entre pessoas saudáveis, é atribuída a fatores genéticos.
Deng et al., J Med Genet 2002
Fisiologia do Crescimento
IGF-1 + IGFBP-3 + subunidade acido labil
Cartilagem de Crescimento
Sistema IGFs no crescimento Período pré-natal Início da gestação
Período pós-natal
Final da gestação
Transferência de nutrientes mãe - feto
GH GHR
IGF-2
Insulina IGF-1
Endócrino IGF-1 Parácrino Autócrino IGF-1R
IGF-1R Crescimento Crescimento
Fatores de Crescimento Insulina-símile
Principais ações biológicas: •Metabólicas insulina-símile •Estímulo á proliferação celular •Modulação de apoptose e adesão celular •Principal mediador do efeito de crescimento do GH
IGF-1
-
Crescimento Normal Altura
Crescimento Normal Velocidade de crescimento
Baixa Estatura • Definição: – Criança que encontra-se abaixo do percentil 2,5 do gráfico de crescimento ou apresenta escore de desvio padrão da altura para idade e sexo inferior a - 2. – Desaceleração da velocidade de crescimento – Crianças que encontram-se dentro da faixa de normalidade mas altura e incompatível com o alvo familiar
Baixa Estatura Quem investigar?
Altura do Paciente
Desaceleração da Velocidade de crescimento
Altura Alvo
Cálculo da altura alvo:
95% das crianças crescem em do uma de da ± 1.5 DP em (Altura Paifaixa + Altura Mãe) 13 relação a sua 2 altura alvo!
Diagnóstico Diferencial de Baixa Estatura Baixa estatura primária Anormalidades esqueléticas Cromossômicas (síndrome de Turner) Gênicas ( ex. acondroplasia, hipocondroplasia, síndrome de Leri-Weill)
Diagnóstico Diferencial de Baixa Estatura Baixa estatura secundária Desnutrição Medicamentos (glicocorticóides) Nanismo psico-social Doenças crônicas: Renais (insuficiência renal, acidose tubular, síndrome nefrótica) Gastro-intestinais (doença celíaca, insuficiência hepática, doenças inflamatórias) Hematológicas (anemias), cardíacas, respiratórias
Endócrinas (hipotiroidismo, defeitos no eixo GH/IGF-1, hipercortisolismo, pseudohipoparatireoidismo e raquitismo)
Diagnรณstico Diferencial de Baixa Estatura Baixa estatura de origem indefinida Retardo do crescimento intra-uterino Baixa estatura familiar Baixa estatura idiopรกtica Atraso constitucional do crescimento e desenvolvimento
Como investigar? Avaliação clínica História do paciente do pré-natal até o momento. Condição de gestação, nascimento e parto Hábitos alimentares Desenvolvimento neuro-psicomotor e pondero-estatural Investigação sobre os diversos aparelhos Antecedentes familiares (presença de consangüinidade)
Exame físico completo Pesar, medir altura utilizando um estadiômetro padrão Medir altura sentada Avaliar desenvolvimento puberal. Observar estigmas
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal Outras doenças? Proporcional? / Microcefalia? Sem recuperação? •Hipóteses
Causas genéticas Defeitos da secreção ou ação do IGF-1
•Atenção para:
puberdade e alterações metabólicas
Baixa estatura de início pós-natal
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal Outras doenças? Proporcional? / Microcefalia Sem recuperação? •Discutir:
Tratamento com hGH Causas genéticas Defeitos da ação do IGF-1
•Atenção para:
puberdade e alterações metabólicas
Baixa estatura de início pós-natal
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal História: Parto traumático? História de Hipoglicemia? Traumatismo de SNC? Sintomas de outras doenças? Uso de medicamentos? História Familiar? (altura e puberdade) Consangüinidade?
Baixa estatura de início pós-natal
Sintomas: -Cefaléia -Visuais -Respiratórios -Gastrointestinais -Pele
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal
Baixa estatura de início pós-natal
Exame físico Completo Altura & Peso Medir proporções corpóreas Sinais de outras doenças? Estigmas de síndromes?
Síndrome de Noonan – Incidência: 1/1000 a 1/2500 – Alterações faciais típicas – Deformidade torácica – Baixa estatura – Cardiopatia congênita – Criptorquidia
Diagnóstico Clínico da SN Características 1. Facial 2. Coração 3. Altura 4. Tórax 5. Familiares 6. Outros
Maiores
Menores
típica
sugestiva
Estenose pulmonar
outros
<3o percentil
<10o percentil
Pectus escavatum ou carinatu 1o grau com Noonan
alargado 1o grau sugerindo
retardo mental, criptorquidia e displasia linfatica Todas as 3
qq uma das 3
Face típica + 1 critério maior ou 2 menores Face sugestiva + 2 critérios maiores ou 3 menores. van der Burgt et al. 1994
Síndrome de Turner ◦ Edema de mãos e pés ao nascimento ◦ Excesso de pele em região da nuca ◦ Defeitos cardíacos ◦ Implantação do cabelo em tridente ◦ Tórax em escudo ◦ Ausência de caracteres sexuais
Solicitem Cariรณtipo para todas as meninas com baixa estatura sem causa definida!
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal
Baixa estatura de início pós-natal
Exame físico: Sinais de outras doenças? Estigmas de síndromes? Avaliação da altura e do peso Peso Altura
Peso < Altura
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal
Baixa estatura de início pós-natal
Peso Altura Avaliação das proporções corpóreas (alt. Sentada / altura)
Altura sentada
Altura total
A B
Crescimento Normal Proporção corpórea
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal
Baixa estatura de início pós-natal
Peso Altura Avaliação das proporções corpóreas (alt. Sentada / altura) Z AS/A > 2 (comprometimento dos membros) Diagnósticos diferenciais: Avaliação radiológica Acondroplasia / Hipocondroplasia Discondrosteose de Leri-Weill SHOX
Mutações no FGFR3
Gly 346 Glu Gly 375 Cys Gly 380 Arg
Acondroplasia Acondroplasia Asn540Lys Asn540Thr
Síndrome de Leri-Weill - Incidência: 1/2000 a 1/4000 – Autossômica dominante – Baixa estatura desproporcionada – Encurtamento mesomélico dos membros – Deformidade de Madelung – Altura sentada/altura > 2 DP – Mutações ou deleções no gene SHOX
146 cm
149 cm
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal
Baixa estatura de início pós-natal
Peso Altura Baixa estatura proporcional Investigação laboratorial
Investigação Laboratorial da Baixa estatura Exame
Objetivo
Hemograma Velocidade de hemossedimentação (VHS) Albumina e Ferritina Transaminases Uréia, creatinina, Na +, K+, gasometria venosa e urina tipo I Cálcio, fósforo e fosfatase alcalina
Avaliar a presença de anemias Afastar doenças inflamatórias crônicas Avaliar o estado nutricional Afastar hepatopatia s crônicas Afastar doenças renais
Ac antiendomísio, antigliadina ou antitransglutaminase Protoparasitológico TSH e T4L Rx mãos e punhos GH, IGF-1 e IGFBP-3 Cariótipo
Afastar raquitismos e outras doenças do metabolismo ósseo Afastar doença celíaca Afastar verminose Avaliar a função tireoidiana Determinar a Idade óssea Avaliar o e ixo GH-IGF -1 Afastar a síndrome de Turner
Doença Celíaca e Baixa Estatura 106 crianças com baixa estatura idiopática 6 Anticorpo antiendomísio positivo (1/10 a 1/320)
VC (cm/ano)
5 biópsia confirmou a Doença Celíaca (4,7%)
Queiroz et al, 2004
Causas Endรณcrinas de Baixa Estatura
Hipotireoidismo – Manifestação clinica variável de acordo com o período da vida em que a deficiência hormonal se inicia. – Baixa estatura e baixa velocidade de crescimento – Atraso na maturação esquelética e odontológica – Puberdade atrasada geralmente – Sinais e sintomas de hipotireoidismo
• Menina de 10 anos de idade com hipotiroidismo primário severo com MIXEDEMA antes (A) e após (B) tratamento. • Procurou médico por DÉFICIT DE CRESCIMENTO. • Notar a FACE EDEMACIADA, OBESIDADE RELATIVA, PROPORÇÕES IMATURAS DOS MEMBROS antes do tratamento. Aos 10 anos ela não possuía dente permanente algum. • Após o início do tratamento (indicado pela seta no painel C), CAÍRAM 6 DENTES DE LEITE em 10 meses, e houve um grande crescimento (CATCH UP GROWTH). • A idade óssea era de 5 anos para idade cronológica de 10 anos.
HIPERCORTISOLISMO (Síndrome de Cushing) – Desaceleração importante da velocidade crescimento associadas a ganho de peso.
de
– Achados clínicos característicos: obesidade centrípeta, giba, equimoses, pele atrofica, face em lua cheia, hisurtismo, estrias violáceas, HAS e DM. – Nas crianças a principal causa e a iatrogênica.
Deficiência de GH (DGH) ou Insensibilidade ao GH – Baixa estatura e baixa velocidade de crescimento evidente apos 2 anos de idade. – Obesidade truncal – Desenvolvimento muscular diminuído – Fronte proeminente e nariz em sela – Atraso no fechamento das fontanelas – Atraso na dentição – Cabelos finos e esparsos – Voz aguda e infantil
27kDa 22kDa 20kDa 17kDa 5KDa Big GH
IGF-1
(>45 Kda)
+ IGFIGFBP-3 1 ALS
Complexo ternรกrio
IGF-1 e IGFBP-3 na investigação da baixa estatura 168 crianças com baixa estatura (Z altura <-2 DP): - 44 com deficiência de GH (DGH) - 124 sem deficiência de GH (BEI)
Sensibilidade IGF-1 IGFBP-3 IGF-1/BP3
95% 97% 100%
Especificidade 55% 82% 88%
VPP*
VPN** Acurácia
43% 56% 65%
97% 99% 100%
*VPP: valor preditivo positivo ** VPN: valor preditivo negativo
65% 85% 90%
IGF-I e IGFBP-3 - 1 DP Baixa probabilidade de tratar-se de déficit de GH Observar velocidade de crescimento Reavaliar outras possibilidades diagnosticas.
IGF-I e/ou IGFBP-3 < - 1 DP Realizar testes farmacológico de liberação de GH.
Teste de Clonidina em crianças normais Valor de corte do GH 30 cças normais vs 26 cças DGH Valor de corte Do GH (ng/ml) 1,5 3,3 5,5 7,0 10,0
Sensibilidade % 85 100 100 100 100
Especificidade % 100 93,3 90,0 83,3 66,7
Acurácia % 93 96 95 91 82
IFMA - Delfia® - Ac monoclonais – calibrado para 80/505
Silva et al. 2003 Horm Res
1oTeste (Clonidina) GH < 3,3 ng/ml
GH > 3,3 ng/ml Baixa probabilidade de tratar-se de déficit de GH Reavaliar outras possibilidades diagnosticas.
2oTeste (ITT+TRH+GnRH) GH < 3,3 ng/ml
GH > 3,3 ng/ml
Diagnóstico de déficit de GH
Baixa probabilidade de tratar-se de déficit de GH Reavaliar outras possibilidades diagnosticas.
Avaliar função hipofisária e solicitar RM.
RM normal
Transecção da Haste hipofisária Neuro hipófise ectópica
Deficiência de GH
•
Fronte olímpica • Obesidade centrípeta • Voz infantil • Pele e cabelos finos
Criança com baixa estatura Idade gestacional, peso e comprimento ao nascimento Baixa estatura de início pré-natal
Baixa estatura de início pós-natal
Peso Altura Baixa estatura proporcional Investigação laboratorial: Normal
Baixa estatura idiopática
Tratamento Hormônio do crescimento (hGH recombinante humano)
• Indicações: – Deficiência de GH – Síndrome de Turner – Pequenos para idade gestacional que não fizeram catch up – Síndrome de Noonan – Síndrome de Leri Weill
Obrigada!