9789147084746

[ T R E DJ E UP P L AG A N ]

framställning av njursjukdomarnas diagnostik och terapi. Flera kapitel är nyskrivna, och de övriga har genomgripande omarbetats och moderniserats.

Boken är indelad i fyra avdelningar: Njurarnas funktion och funktionsundersökningar, Njursjukdomar, Akut och kronisk njurinsufficiens samt Särskilda översikter.

Boken riktar sig till läkarutbildningen på grund-, AT- och ST-nivå i njurmedicin men också i medicin, kirurgi och intensivvård. Den kan även användas i andra vårdutbildningar och i fortbildning inom sluten och öppen vård. Som uppslagsbok i vardagsarbetet på sjukhus och mottagningar runt om i landet fyller Njurmedicin ett stort behov.

[ T R E D J E UP P L AG A N ]

Redaktörer är professor Mattias Aurell och docent Ola Samuelsson. De tillhör liksom sina medförfattare den ledande svenska expertisen inom njurmedicin, som här skrivit om sina respektive specialområden.

Njurmedicin

Njurmedicin presenteras här i ny utgåva och är som tidigare en bred

Njurmedicin UNDE R R E DA KTI O N AV M ATTI A S AUR E L L O C H O L A SA M UE LSSON [ TR E DJ E UP P L AG A N ]

Best.nr 47-08474-6 Tryck.nr 47-08474-6

Omslag Njurmedicin.indd 1

08-09-23 12.46.19

ISBN 978-91-47-08474-6 © Mattias Aurell, Ola Samuelsson, övriga författare och Liber AB F Ö R L AGS R E DA K T Ö R : T E X T R E DA K T Ö R : O M S L AG O C H T Y P O GR A F I : L AYO U T / O R I G I NA L : I L L U S TR ATI O N E R :

Karin Sjögren-Marklund Margareta Widegren Lars E. Pettersson ord & form, Gudbrand Klæstad AB, Karlstad Terry LeBlanc Färgillustrationer s. 58–59, 84–87, 89, 92, 97 och 102 samt foto s. 109 Johan Mölne.

Första upplagan 1997 Andra upplagan 2004 Tredje upplagan 2008

REPRO: TRYCK:

Repro 8 AB, Nacka Korotan, Ljubljana, Slovenien 2008 Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUSavtal är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner/universitet.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig erlägga ersättning till upphovsman/rättsinnehavare.

Liber AB, 113 98 Stockholm tfn 08-690 92 00 www.liber.se Kundservice tfn 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 e-post kundservice.liber@liber.se

Kap 00_001-015.indd 4

08-09-23 15.01.49

Förord

8

Njurmedicinsk historik

9

M AT T I A S AU R E L L

I. NJURARNAS FUNKTION OCH FUNKTIONSUNDERSÖKNINGAR 1. Njurarnas struktur och funktion 18 M A X S A L O M O N S S O N O C H A . E R I K G. P E R S S O N

2. Klinisk njurfysiologi och radiologiska undersökningar

30

G U N NA R S T E R N E R O C H U L F N Y M A N

3. Urinanalyser inklusive hematuri och proteinuri 43 JA N T E N C E R O C H O M R A N B A KO U S H

Innehåll

4. Njurbiopsi – teknik och möjligheter 52 J O H A N M Ö L N E O C H C H R I S T I A N T. S VA L A N D E R

II. NJURSJUKDOMAR 5. Det nefrotiska syndromet

69

OLA SAMUELSSON

6. Glomerulonefrit

81

M Å RT E N S E G E L M A R K , B I L D E R : J O H A N M Ö L N E

7. Glomerulonefrit vid systemsjukdomar och infektioner 95 M Å RT E N S E G E L M A R K , B I L D E R : J O H A N M Ö L N E

8. Diabetesnefropati

107

MARIA SVENSSON

9. Njuramyloidos och myelom

118

O L O F H E I M B Ü R G E R O C H A N D E R S A LV E S T R A N D

10. Interstitiella njursjukdomar

125

S T E FA N JAC O B S O N

Kap 00_001-015.indd 6

08-09-23 15.01.50

11. Renovaskulära sjukdomar

139

H A N S H ERLITZ OC H GE RT J E NS E N

IV. SÄRSKILDA ÖVERSIKTER 21. Njure och hypertoni 260 M AT T I A S AU R E L L O C H H A N S H E R L I T Z

12. Hereditära och kongenitala njursjukdomar 150

22. Njure och anemi

ERNA PET T ERS S ON OC H F R E DR I K DUNÉ R

271

PETER BÁRÁNY

13. Kirurgiska sjukdomar i njurar, urinvägar och prostata 162 JA N -ERIK DAMBE R

23. Njure och mineralomsättning 279 Ö S T E N L J U N G G R E N , TO R B J Ö R N L I N D E O C H TO B I A S L A R S S O N

14. Pediatrisk njurmedicin

173

24. Njure och hjärt–kärlsjukdom 291

U LLA B ERG OC H S V E R K E R HANS S ON

15. Njurmedicin hos äldre patienter 184

SUSANNE LJUNGMAN OCH OLA SAMUELSSON

25. Njure och graviditet

ST EN LA N DAHL OC H P E R - OL A ATTMAN

302

B O S U LTA N

III. AKUT OCH KRONISK NJURINSUFFICIENS 16. Akut njursvikt och njuren i intensivvården 193

26. Njure och infektioner

27. Läkemedelsbehandling vid njursjukdom 320

PET ER ST EN VI NKE L OC H C AR L - GUS TAF E L I NDE R

17. Kronisk njurinsufficiens

I N G E G E R D O DA R - C E D E R L Ö F O C H ANDERS HELLDÉN

205

PER-O LA AT TMAN OC H ANDE R S ALVE S TR AND

18. Hemodialys och annan extrakorporeal behandling 234

O LO F H EIM BÜR GE R OC H B E NGT R I P P E

28. Prevention av njursjukdomar

334

C A R L - G U S TAV E L I N D E R O C H P E T E R S T E N V I N K E L

220

H A N S FU RU LAND OC H B J ÖR N WI K S TR ÖM

19. Peritonealdialys

313

C AT H A R I NA S VA N B O R G O C H U L F J O DA L

29. Den aktiva uremivården i Sverige – utveckling, resursbehov och framtidsperspektiv 345 S TA F FA N S C H Ö N O C H B E N G T R I P P E

20. Njurtransplantation G U N NA R T U F VE S ON

Kap 00_001-015.indd 7

246

Register

349

08-09-23 15.01.50

Det nefrotiska syndromet utgörs av fynd- och symtomkonstellationen uttalad proteinuri, hypoalbuminemi, ödem och hyperlipidemi.

Det är ett tillstånd som karakteriseras av en ökad glomerulär permeabilitet av albumin och andra makromolekyler av intermediär molekylstorlek. Detta manifesterar sig kliniskt i massiv proteinuri och med en varierande benägenhet för de övriga komponenterna i syndromet.

I klinisk praxis brukar man ange en total urinutsöndring på mer än 3,5 g protein per dygn som en nedre gräns. Vanligen är serumalbuminnivåerna reducerade till under 30 g/l då patienten har ödem i mer uttalad grad och markerad hyperlipidemi.

5

Klinisk bild och laboratoriefynd Proteinuri

Det nefrotiska syndromet OLA SAMUELSSON

Kap 05_067-080 2f.indd 69

En uttalad utsöndring av protein i urinen är ett obligat fynd. Den godtyckligt valda gränsen på 3,5 g per dygn avser den totala mängden protein som utsöndras. Den bör dock inte tas som en absolut kravgräns för att fastställa syndromet, eftersom uttalad hypoalbuminemi med ödem och andra systemkomplikationer (se nedan) kan uppträda vid lägre total proteinutsöndring hos enskilda patienter. Den dagliga variationen av urinutsöndring av proteiner är stor, bland annat beroende på födointaget. Proteinförluster på över 10–20 g per dygn är inte ovanliga vid ett uttalat nefrotiskt syndrom.

Albumin är det protein som utgör den största andelen av de proteiner som förloras. Även större proteiner som bland annat vissa immunglobuliner kan hos en del patienter, eller hos samma patient vid olika tidpunkter i sjukdomsförloppet, utsöndras och förloras i urinen.

Det är de stora proteinmängderna i urinen som gör att den skummar, ett symtom som en del patienter tydligt kan notera.

08-10-01 10.53.20

70

KAPITEL 5

Hypoalbuminemi Vid nefrotiskt syndrom sjunker albuminkoncentrationen i serum. I allmänhet finns ett samband mellan storleken på albuminförlusterna i urinen och serumalbuminkoncentrationen. Ju mer uttalade urinförluster, desto lägre är serumnivån.

Emellertid är detta inte alltid fallet, och uttalad albuminuri är därför inte ett obligat fynd vid uttalad hypoalbuminemi. Serumnivån av albumin är ofta ett bättre mått på ”sjukdomsgraden” hos den enskilde nefrotiske patienten än vad storleken på proteinurin är.

Då serumalbuminkoncentrationen når under 25 g/l har patienten en så uttalad grad av hypoalbuminemi att olika terapeutiska och profylaktiska överväganden måste göras. Systemkomplikationer som ödem och hyperlipidemi är sällan särskilt uttalade om serumalbuminnivån överstiger 30 g/l.

lan av andfåddhet trots förekomsten av uttalade ödem.

Hyperlipidemi Hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi är vanliga fynd vid nefrotiskt syndrom. Graden av hyperlipidemi är vanligen relaterad till syndromets svårighetsgrad, avspeglat i serumalbuminkoncentrationen. Ju lägre serumalbumin, desto mer uttalade är förändringarna. Totalkolesterol, VLDLkolesterol och LDL-kolesterol är nästan alltid förhöjda medan plasmakoncentrationen av HDLkolesterol kan variera. Vid ett svårt nefrotiskt syndrom med uttalad hypoalbuminemi är som

Tabell 5.1. Underliggande sjukdomar och sjukdomstillstånd vid nefrotiskt syndrom.

Primära glomerulopatier

Ödem Ödemen vid nefros varierar från diskreta ödem i ansiktet och runt anklarna till uttalade ödem med till och med vätskeansamling i serösa hålrum som pleura och buk (dvs. ascites). De uppträder vanligen först en tid efter debuten av proteinurin och utvecklas gradvis, mer eller mindre snabbt, beroende på den underliggande sjukdomen och dess intensitet. Ödemen är av hypostatisk karaktär. Till skillnad från andra ödematösa sjukdomstillstånd debuterar ofta de nefrotiska ödemen i ansiktet i form av ögonlockssvullnad. Detta kan patienten notera när hon eller han vaknar på morgonen, då ödemen i ansiktet är som mest uttalade. Först när ett par liter (= kg) vätska ansamlats hos en vuxen patient blir ödemen mer tydliga.

Patienter med nefrotiska ödem tolererar vanligen en betydligt större mängd retinerad vätska än patienter med ödem av kardiell orsak. De är ofta rejält övervätskade, utan att vara andningspåverkade, när de söker sjukvård. Pleuravätska och ascites utvecklas först när vätskeretentionen nått upp till 20 liter eller mer. Om patienterna har normal hjärt- och lungfunktion besväras de säl-

Kap 05_067-080 4f.indd 70

Minimal change-nefrit Fokal segmentell glomeruloskleros Membranös glomerulonefrit Proliferitiv glomerulonefrit Endokapillär Mesangiokapillär Fokal segmentell (IgA-nefrit) Extrakapillär Oklassificerad primär glomerulonefrit Sekundära glomerulopatier Toxiska

t.ex. guld, pencillin, NSAID, heroin

Allergiska

t.ex. bistick, serumsjuka

Infektioner

t.ex. endokardit, hepatit B, HIV, malaria

Maligniteter

t.ex. lungcancer, Hodgkins sjukdom

Systemsjukdomar

t.ex. SLE, Henoch–Schönlein, amyloidos, systemiska vaskuliter

Metabola sjukdomar t.ex. diabetes mellitus Övriga

t.ex. svår nefroskleros, refluxnefropati, njurartärstenos

08-10-01 10.56.15

DET NEFROTISKA SYNDROMET

71

regel även hypertriglyceridemin uttalad. Vid mildare former kan triglyceriderna vara normala eller endast marginellt förhöjda.

Sjukdomar med nefrotiskt syndrom

Övriga fynd

Som framgår av definitionen ovan är det nefrotiska syndromet ett kliniskt tillstånd och inte en enskild sjukdom. Det är ett tillstånd som kan uppträda vid många olika njursjukdomar som alla har den gemensamma nämnaren att ökad glomerulär permeabilitet föreligger med åtföljande proteinuri och hypoalbuminemi.

En sammanfattande lista på de väsentligaste sjukdomsgrupperna som kan manifestera sig med nefrotiskt syndrom presenteras i tabell 5.1. Av bild 5.1 framgår att hos barn är s.k. minimal change-nefrit den dominerande orsaken till nef-

Många patienter med nefrotiskt syndrom har också ett förhöjt blodtryck. Hypertoni kan förekomma även hos de nefrotiska patienter som inte har nedsatt njurfunktion.

Hypokalcemi är ett vanligt fynd. Även serumkoncentrationen av den fria kalciumjonen kan vara reducerad till följd av en för låg nivå av vitamin D3. I sällsynta fall kan detta till och med leda till sekundär hyperparatyreoidism trots att den glomerulära filtrationen är normal.

%

%

Henoch–Schönlein-purpura

%

Övriga

100 5 4 2 5 1 7

Systemisk lupus erythematosus

90

10,8 Amyloidos

80

70

5,9

Diabetes

1,6

Övriga proliferativa glomerulonefriter

16 25,8

Mesangiokapillär glomerulonefrit

60

9,8

50

76

19,7

Membranös nefropati

40

30

Fokal segmentell glomeruloskleros

11,8

20 22

Minimal change-nefrit

10

0 5 Barn

10

15

20

30

40

50

60

70

80

Ålder vid debut av nefrotiskt syndrom

Vuxna

Bild 5.1. Bakomliggande patologiska anatomiska diagnoser till nefrotiskt syndrom vid olika åldrar. (Efter J. S. Cameron, 1987.)

Kap 05_067-080 4f.indd 71

08-10-01 10.56.15

72

KAPITEL 5

rotiskt syndrom. Ofta används benämningarna ”nefros” eller ”idiopatiskt nefrotiskt syndrom” synonymt med minimal change-nefrit med uttalad proteinutsöndring. Hos vuxna är de s.k. ickeproliferativa glomerulonefriterna vanliga som underliggande sjukdom. Även vid diabetesnefropati kan nefrotiskt syndrom ibland uppträda efter lång tids sjukdom.

Patogenes Den glomerulära kapillärväggen är normalt en mycket effektiv barriär mot passage av äggviteämnen av albumins storlek och större. Proteinuri av nefrotisk omfattning kan bara uppträda om funktionen är påtagligt störd i denna selektiva barriär.

Den glomerulära ultrafiltrationsenheten utgörs av glomeruluskapillärens endotelcell, dess basalmembran och den glomerulära epitelcellen.

Normalt har basalmembranet en negativ elektrostatisk laddning, vilket är en avgörande orsak till den selektiva impermeabiliteten. Transporten av molekyler över den glomerulära kapillärväggen påverkas av tre väsentliga huvudfaktorer, nämligen molekylära, strukturella och hemodynamiska faktorer.

Molekylära faktorer av betydelse är molekylens storlek, dess konfiguration samt dess elektrostatiska laddning. Ju mindre molekyl, desto lättare kan den passera över filtrationsenheten som i normala fall har ”filtrationsporer” av en storlek på 40–50 Å. På grund av basalmembranets negativa laddning har negativt laddade molekyler som t.ex. albumin svårt att passera, medan neutrala och positivt laddade molekyler inte hindras. Om strukturen på de cellulära och extracellulära komponenterna rubbas med t.ex. förändringar i epitelcellens fotutskott kan en ny typ av ”filtrationsporer” uppkomma. Dessa är större och har kunnat beräknas till en storlek på 70–90 Å. Denna andra population av patologiska porer släpper lättare igenom större molekyler. Hemodynamiska faktorer som har betydelse för filtrationen är det renala blodflödet och det intraglomerulära trycket. Ett högre filtrationstryck underlättar den transglomerulära transporten, medan effekterna av ett

Kap 05_067-080 2f.indd 72

ändrat blodflöde är mer komplexa och beror på respektive molekyls elektrostatiska laddning.

Man vet inte exakt vilka som är de initierande patofysiologiska orsakerna eller de direkta underliggande skademekanismerna bakom störningarna i den selektiva filtrationsbarriären vid den mångfald sjukdomstillstånd som alla kan manifestera sig i ett nefrotiskt syndrom. Såväl förändringar i porstorlek som förlust av negativa laddningar uppträder i den glomerulära kapillärväggen.

Både cellulära och extracellulära förändringar kan ses i varierande omfattning. Den komplexa balans som normalt råder mellan olika komponenter och funktioner i den glomerulära ultrafiltrationsenheten störs på olika sätt vid olika underliggande sjukdomstillstånd. Det funktionella slutresultatet blir dock detsamma. Den selektiva glomerulära impermeabiliteten för stora molekyler förloras, och därmed uppkommer uttalad proteinuri.

Systemkomplikationer Hypoalbuminemi Förlusterna av albumin ut i urinen bidrar till att reducera serumnivån men kan inte som enda faktor förklara den hypoalbuminemi som uppkommer. Vid nefrotiskt syndrom ökar albuminsyntesen i levern något, men denna ökning är otillräcklig för att motverka den sammanlagda effekten av urinförlusterna och den nedbrytning av albumin som samtidigt sker. Detta leder till reduktion av serumkoncentrationen tills en ny jämvikt nås. Bild 5.2. visar albuminomsättningen i den normalfysiologiska situationen och vid nefrotiskt syndrom.

Vid nefrotiskt syndrom är visserligen den totala nedbrytningen av albumin något reducerad, men den del som kataboliseras i njurarna är istället onormalt stor. Av den mängd som filtreras i glomeruli återresorberas en stor del tubulärt, där en större mängd än normalt kataboliseras.

Den ökade renala katabolismen av albumin tillsammans med förlusterna ut i urinen kan inte fullt ut kompenseras av ökad leversyntes. Ett större proteinintag med födan ökar albuminsyn-

08-10-01 10.53.21

73

DET NEFROTISKA SYNDROMET

Leversyntes

Intravaskulär pool/plasmaalbuminkoncentration

Extrarenal katabolism

150 g/4,0 g/dl Normal

Glomerulär filtration

Tubulär katabolism

Urinutsöndring

1–2 g

1–2 g

0g

20 g

5g

5g

12 g

10-12 g

75 g/2,0 g/dl Nefrotiskt syndrom

14 g

4g

10 g återförs till kroppens albuminpool

Bild 5.2. Den dagliga albuminomsättningen hos den friska individen och hos en patient med nefrotiskt syndrom.

tesen, men samtidigt ökar då dessvärre även proteinurin, och denna typ av åtgärd har därför inte någon positiv nettoeffekt. Ett ökat proteinintag är alltså en meningslös åtgärd vid detta syndrom.

En konsekvens av hypoalbuminemi är ökad risk för toxiska effekter av vissa läkemedel som har en hög proteinbindningsgrad. Den fria, ickeproteinbundna, aktiva formen av läkemedlet kan då nå alltför höga plasmanivåer. Beroende på farmakokinetiken för läkemedel med hög proteinbindning måste därför vissa av dem dosreduceras, medan andra, t.ex. fenantoin, kan ges i oförändrad dos. Det är viktigt att komma ihåg att plasmakoncentrationerna många gånger dessvärre kan vara vilseledande eftersom de mäter den totala mängden av läkemedlet i plasma, dvs. både den proteinbundna och den icke-proteinbundna delen, och inte enbart den fria aktiva formen.

Ödem De mekanismer som primärt orsakar och sedan vidmakthåller nefrotiska ödem är fortfarande inte kända i detalj. Den tidigare rådande klassiska för-

Kap 05_067-080 2f.indd 73

klaringen, den s.k. ”hypovolemimodellen” som enbart baserades på hypoalbuminemin, har numera reviderats. Det finns nu övertygande stöd för att det föreligger en primär defekt i njurarnas förmåga att utsöndra salt och vatten. Syndromet karakteriseras sålunda av en primär renal retention av natrium och vatten. Bild 5.3. visar schematiskt ödembildningens patogenes.

Innan ödem uppträder och vätskemängden ökar i det interstitiella rummet utnyttjas de skyddande mekanismer som normalt motverkar ödemutveckling. Detta sker genom att det kolloidosmotiska trycket reduceras även i det interstitiella rummet, på grund av ett ”wash-out”-fenomen. När den interstitiella vätskan späds ut stimuleras det lymfatiska dränaget av vätska och proteiner. Nettoresultatet blir en omfördelning av den kvarvarande albuminpoolen till fördel för det intravaskulära rummet. På grund av att den interstitiella vävnaden dessutom har en låg eftergivlighet upp till ett visst interstitiellt tryck, leder en marginell ökning i den interstitiella vätskemängden till ett interstitiellt hydrostatiskt mottryck mot motsvarande tryck inne i kapillären.

08-10-01 10.53.21

74

KAPITEL 5

Bild 5.3. Ödembildning vid nefrotiskt syndrom. Den klassiska förklaringsmodellen för uppkomsten av ödem presenteras i den vänstra delen av bilden där ödemutvecklingen ses som en direkt konsekvens av hypoalbuminemin. På grund av de låga serumalbuminnivåerna omfördelas vätska från det intravaskulära till det extravaskulära interstitiella rummet. Detta leder till en plasmavolymkontraktion och aktivering av renin–angiotensinsystemet (RAS) med sekundär natrium- och vattenretention till följd. På grund av denna retention späds plasmaproteinerna ut ytterligare.

Det plasmaonkotiska trycket reduceras ännu mer, vilket medför fortsatt ödembildning. Hypoalbuminemi leder emellertid inte omedelbart till hypovolemi eftersom olika ödemskyddande mekanismer inträder (se texten). När väl det plasmaonkotiska trycket reducerats ned till en nivå av 10–12 mm Hg (motsvarande en serumalbuminkoncentration på 15–20 g/l) är dessa ödemskyddande mekanismer helt uttömda, och ödembildningen kan inte längre motverkas.

Den högra delen av bilden presenterar den modernare ”överfyllnadsteori” som det idag finns klart stöd för. Vid nefrotiskt syndrom föreligger en primär dysfunktion i tubulusapparaten med en primär natrium- och vattenretention som följd. Detta leder till expansion av plasmavolymen och ökat hydrostatiskt kapillärtryck. Detta ökade tryck samverkar med hypoalbuminemin till vätskeutträde från det intravaskulära till det interstitiella rummet och därmed till uppkomst av ödem.

Nefrotiskt syndrom

Hypoalbuminemi Plasmavolymexpansion

Plasmaonkotiskt tryck

Hydrostatiskt tryck i kapillärer

Ödemskyddande och blodvolymbevarande mekanismer Plasmaonkotiskt tryck (<10–12 mmHg) Serumalbumin (15–20 g/1) "Uttömning" av ödemskyddande mekanismer

Plasmavolymkontraktion

Transsudation av vatten till interstitiella rummet

Aktivering av RAS-axeln

Suppression av RAS-axeln

Sekundär natriumoch vattenretention

Den samtidiga parallella reduktionen i de kolloidosmotiska trycken i plasma och i interstitiet, med en bibehållen oförändrad transkapillär tryckgradient, kan ske ned till låga albuminnivåer. Vid nefrotiskt syndrom går en gräns för denna ödemskyddande mekanism vid ett kolloidosmotiskt tryck i plasma på cirka 12 mm Hg, vilket motsvaras av en serumalbuminnivå på cirka 20 g/l.

Orsaken till att patienter med nefrotiskt syndrom utvecklar ödem vid en högre serumalbuminnivå än vid andra tillstånd med hypoalbuminemi är att de har en primär retention av natrium och vatten. Detta resulterar i en plasma- och blodvolymexpansion. Då volymen i det intravaskulära

Kap 05_067-080 4f.indd 74

Primär renal natrium- och vattenretention

Albuminuri + tubulär katabolism av albumin

Ödem

rummet ökar stiger naturligtvis det hydrostatiska trycket inne i kapillären.

Den äldre klassiska ”hypovolemimodellen” illustreras i den vänstra delen av bild 5.3. Den reducerade plasmavolymen leder enligt denna modell till att renin–angiotensinsystemet (RAS) aktiveras med en åtföljande ökad (sekundär) natrium- och vattenretention. Problemet med denna förklaringsmodell är att patienter med nefrotiska ödem sällan har en reducerad cirkulerande plasma- och blodvolym. Vanligen föreligger istället normo- eller hypervolemi till följd av den primära retentionen av natrium och vatten.

De två huvudvägarna till ödembildning som visas

08-10-01 10.56.50

DET NEFROTISKA SYNDROMET

i bilden fungerar sannolikt samtidigt men i mer eller mindre uttalad grad hos olika patienter. De har sannolikt olika stor betydelse vid olika sjukdomstillstånd och vid olika tidpunkter i sjukdomsförloppet.

Att en primär defekt i njurarnas utsöndring av natrium och vatten är central för ödemuppkomst vid nefrotiskt syndrom står nu utom allt tvivel. Denna mekanism illustreras i den högra delen av bild 5.3. Den primära natriumretentionen inträder redan innan hypoalbuminemi uppkommit. Orsaken bakom denna patofysiologiska förändring är oklar.

Hyperlipidemi Det onormala lipidmönstret vid nefrotiskt syndrom är resultatet av en förändrad lipoproteinmetabolism med såväl ökad syntes som minskad

75

nedbrytning. Leversyntesen av lipider och apolipoproteiner är ökad, och katabolismen av lipoproteinerna i de lägre täthetsklasserna, dvs. av VLDL, IDL och LDL, är nedsatt. Bild 5.4 visar schematiskt de principiella förändringar som uppträder vid nefrotiskt syndrom.

De komplexa mekanismer som ligger bakom den störda lipoproteinmetabolismen är inte kända i detalj. Den ökade leversyntesen är korrelerad till graden av hypoalbuminemi. Ju mer uttalat nefrotiskt syndrom, desto högre aktivitet ses i det hastighetsreglerande enzymet i kolesterolsyntesen, dvs. i hydroximetylgutaryl co-enzym A-reduktas (HMG CoA-reduktas). Dessutom är tillgången på substrat för syntes av kolesterol ökad i form av ökade nivåer av mevalonat och fria fettsyror.

Den minskade nedbrytningen beror bland annat på en påtagligt reducerad aktivitet i enzy-

LCAT Urin

HDL3

Lever

VLDL

HDL2

IDL

LPL

1

LDL

LPL

2 Ökad produktion

Minskad katabolism

Apolipoproteinsyntes

Lipoproteinlipas (LPL)

Substrattillgång

LPL-stimulerande faktorer

Fria fettsyror LPL-hämmande faktorer HMG CoAreduktas

Hepatiskt triglyceridlipas

Plasmaonkotiskt tryck LCAT Okända faktorer Förändrad lipoproteinkomposition HDL-förluster i urin

Kap 05_067-080 4f.indd 75

Lever Perifer vävnad

Bild 5.4. Förändringar i lipoproteinmetabolismen vid nefrotiskt syndrom. Hyperlipidemin är resultatet av såväl en ökad lipoproteinsyntes i levern, dvs. en ökad produktion av ”very low density lipoproteins” (VLDL), som en nedsatt nedbrytning av de producerande lipoproteinerna, dvs. en reducerad katabolism via ”intermediate density lipoproteins” (IDL). De bakomliggande orsakerna till dessa båda huvudstörningar i omsättningen av lipoproteinerna är flera, och de väsentligaste är listade i bilden. Vid nefrotiskt syndrom har levern ökad tillgång på ”byggstenar” till lipoproteiner, och samtidigt är aktiviteten ökad i det enzym som är hastighetsreglerande i kolesterolsyntesen, HMG CoA-reduktas. En minskad aktivitet i enzymet lipoproteinlipas (LPL) har sannolikt stor betydelse för den hämmade nedbrytningshastigheten men även andra viktiga enzymer är påverkade, som det hepatiska triglyceridlipaset och ”lecitinkolesterolacyltransferas” (LCAT). Det sistnämnda har betydelse för omvandlingen av fraktionen av ”high density lipoprotein” 3 (HDL3) till HDL2. Denna omvandling är i sin tur sammankopplad med nedbrytningen av IDL till LDL. Dessutom kan vissa patienter till och med förlora HDL3 ut i urinen då proteinurin är omfattande.

08-10-01 10.56.50

76

KAPITEL 5

met lipoproteinlipas (LPL). Orsaken till den reducerade LPL-aktiviteten är sannolikt multifaktoriell. Resultatet blir en minskad hydrolys av triglyceriderna. Nedbrytningen av VLDL via IDL till LDL går då långsammare än normalt med en ackumulation som följd. På grund av den ökade syntesen av kolesterol nedregleras dessutom LDLreceptorerna i levern, vilket i sin tur leder till ett minskat upptag av LDL-kolesterol.

Den lipiduri som ibland kan ses vid nefrotiskt syndrom beror på urinförluster av HDL-kolesterol. Även det viktiga enzymet lecitinkolesterolacyltransferas (LCAT) förloras, vilket leder till reducerad bildning av den ”mogna” HDL-fraktionen (HDL2). Betydelsen av urinförluster av andra, ännu oidentifierade, substanser som kan påverka regleringen av lipoproteinmetabolismen är ännu oklar. Sannolikt förloras viktiga lipidreglerande substanser samtidigt med de andra proteinförlusterna.

Infektionsbenägenhet Den nefrotiske patienten har ökad benägenhet att drabbas av infektioner på grund av urinförluster av de lågmolekylära proteiner som är centrala för destruktion av kapselförsedda bakterier (faktor B och D) och på grund av de reducerade serumnivåerna av immunglobulin G. Andra bidragande orsaker är störd cellmedierad immunitet, malnutrition, vitamin D-brist eller pågående immunsuppressiv behandling.

klarlig akut försämring i njurfunktionen är symtom som kan uppträda vid akut njurvenstrombos och bör utredas.

Det ”hyperkoagulerbara” tillståndet omfattar en onormalt ökad aggregabilitet hos trombocyterna, förhöjda plasmanivåer av prokoagulerande faktorer (t.ex. faktor VIII, fibrinogen), reducerade nivåer av de naturliga antikoagulerande faktorerna (t.ex. antitrombin III, fritt protein S), nedsatt fibrinolytisk aktivitet samt vanligen även hyperviskositet. Hyperviskositeten kan dessutom förvärras av en alltför intensiv diuretikaterapi.

Man vet att risken för tromboembolism ökar ju mer uttalad hypoalbuminemin är, och detta används kliniskt. När serumalbumin når under en nivå av 25 g/l innebär det en så stor tromboembolisk risk att profylaktisk behandling bör övervägas.

Utredning Utredningen av nefrotiskt syndrom syftar till att fastställa den bakomliggande sjukdomen och till att klarlägga dess svårighetsgrad (tabell 5.2).

Med undantag av barn med nefros med typisk klinisk bild bör alltid njurbiopsi utföras tidigt i utredningen. Undantaget är självfallet de patienter där kontraindikation för biopsi föreligger. Den histopatologiska diagnosen är helt avgörande för Tabell 5.2. Utredning av nefrotiskt syndrom.

Hemostas och trombos Patienter med nefrotiskt syndrom, oavsett bakomliggande orsak, har en ökad trombosbenägenhet, och risken att drabbas av olika tromboemboliska komplikationer är påtagligt förhöjd. Patienter med nefrotiskt syndrom till följd av membranös glomerulonefrit har en extra hög risk för trombotiska komplikationer.

Njurvenstrombos, djup ventrombos och lungembolism är vanligt, men även arteriell trombotisering kan i enstaka fall uppkomma.

Njurvenstrombos är ofta asymtomatisk. Plötslig flanksmärta, makroskopisk hematuri eller oför-

Kap 05_067-080 2f.indd 76

Urin

tU-protein, tU-albumin Sediment (färsk urin)

Serum

Albumin Kolesterol + triglycerider Kreatinin, urea Serologiska antikroppstest (ANA, anti-DNA, ANCA, anti-MPO)

Njurfunktion

GFR (51Cr-EDTA-clearance, iohexolclearance)

Anatomi

Ultraljudsundersökning

Histologi

Njurbiopsi

08-10-01 10.53.21

DET NEFROTISKA SYNDROMET

om någon typ av specifik behandling ska sättas in och ger ibland även prognostisk information.

Resultatet av den övriga utredningen ger vägledning för beslut om eventuella profylaktiska eller andra terapeutiska åtgärder.

Behandling Det primära målet är att behandla den bakomliggande sjukdomen. Om den läker ut eller går i remission försvinner vanligen samtliga komplikationer som proteinurin, hypoalbuminemin och ödemen. Den behandling som kan komma ifråga (kortikosteroider, cytostatika, ciklosporin, takrolimus eller mykofenalatmofetil) beror på den specifika njursjukdomen och redovisas på annan plats i denna bok.

Många gånger är den underliggande sjukdomen emellertid inte åtkomlig för specifik behandling eller svarar dåligt på given terapi. Behandlingen måste då inriktas på att korrigera systemkomplikationerna. Då dessa i allmänhet är mer uttalade ju större proteinförlusterna är, är det bra med behandlingsåtgärder som reducerar proteinurin.

Proteinuri För att minska proteinförlusterna kan angiotensin converting enzyme-(ACE)hämmare eller angiotensin II-receptorblockerare prövas. Båda hämmar effekterna av angiotensin II och har därmed en direkt verkan på permeabiliteten i filtrationsenheten och på den intrarenala hemodynamiken.

Den fulla effekten av hämning av angiotensin II ses efter 4–8 veckors behandling och är mest uttalad om patienten samtidigt utövar en viss saltrestriktion. Njurfunktionen måste följas noga efter insatt terapi.

Ett annat alternativ är att pröva effekten av ett NSAID-preparat (non-steroidal anti-inflammatory drug) som bland annat hämmar prostaglandinsyntesen. Till skillnad från ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorblockerare orsakar de ofta en reduktion av den glomerulära filtrationen

Kap 05_067-080 2f.indd 77

77

samtidigt som proteinurin reduceras. Den minskade glomerulära filtrationen, som är reversibel om NSAID-preparatet sätts ut i tid, kan i vissa fall bli uttalad. Det är därför mycket viktigt att njurfunktionen följs upp noga efter insatt behandling.

Som regel kan effekterna av insatt NSAID-terapi ses redan inom loppet av några dagar.

Ödem Det är väsentligt att komma ihåg att endast symtomgivande ödem, dvs. ödem som negativt påverkar patientens rörlighet, andningsfunktion eller hudstatus, ska behandlas. Behandling ska inte enbart sättas in av ”kosmetiska” skäl hos en i övrigt opåverkad patient. Målet med behandlingen är att reducera ödemen till acceptabel omfattning som även tolereras av patienten. Det finns inga medicinska skäl för att eftersträva en total befrielse från ödemen. En sådan ambition leder istället ofta till biverkningar av en alltför hårt driven diuretikaterapi.

Tabell 5.3 sammanfattar behandlingsstrategin.

Genom att minska intaget av salt (= natrium) kan patienter med måttliga ödem ibland förhindra att ödemen ytterligare förvärras. Ofta behöver de även en mindre dos diuretika.

Vid svårare ödem krävs vanligen relativt höga doser av loopdiuretika för att åstadkomma tillräcklig natriures och diures. Sängläge och stödstrumpor underlättar mobilisering av perifera Tabell 5.3. Behandling av ödem vid nefrotiskt syndrom.

Milda–måttliga ödem Minska natriumintaget Loopdiuretikum i låg dos Måttliga–svåra ödem Loopdiuretikum Svåra–resistenta ödem Loopdiuretikum + metolazon Resistenta–invalidiserande ödem Infusion av kolloid lösning + hög dos loopdiuretikum Ultrafiltration

08-10-01 10.53.21

78

KAPITEL 5

ödem. De diuretikadoser som krävs är generellt sett högre än vid andra ödemtillstånd utan proteinuri och hypoalbuminemi. Ett brett dosspektrum av t.ex. furosemid mellan 40 mg och upp till 1–2 g per dygn är därför aktuellt. Dosen får självfallet titreras upp tills behandlingseffekten blir den önskade. När ödemen sedan går i regress krävs en successiv dosreduktion.

Patienter med ödem som är svåra att behandla med ett loopdiuretikum kan ofta svara med en ökad natriures och diures om läkemedlet kombineras med ett tiazidliknande diuretikum. Tillägg av metolazon i en dygnsdos på 2,5 upp till i undantagsfall 10 mg kan då ha en mycket god potentierande effekt.

Hos de flesta patienter med nefrotiska ödem kan relativt stora vätskemängder drivas ut under kort tid utan risk för negativa hemodynamiska effekter. Detta skiljer sig från situationen vid ödem av annan orsak, t.ex. vid hjärtinkompensation. Förklaringen till detta är att den nefrotiske ödempatienten vanligen har en normal eller till och med något förhöjd plasma- och blodvolym med en mycket snabb återfyllnad av det intravaskulära rummet från överskottsvätskan i interstitiet.

I enstaka fall med uttalade, diuretikaresistenta ödem och grav hypoalbuminemi (< 20 g/l) kan en samtidig intravenös infusion av kolloid lösning ges kombinerat med en hög diuretikados.

Avsikten är då att i första hand lättare mobilisera ödemen. Kolloidinfusion används emellertid numera endast i sällsynta undantagsfall, eftersom enbart diuretika brukar räcka till även vid svåra ödem.

Välkända bieffekter av diuretikabehandling är olika typer av elektrolytstörningar. Om diuretikaterapin drivs för hårt kan dessutom plasmavolymen reduceras alltför mycket med åtföljande (ortostatisk) hypotension och trötthet och ökad hemokoncentration. Detta ökar i sin tur risken för tromboemboliska komplikationer.

Kap 05_067-080 4f.indd 78

Hyperlipidemi Den risk som en aterogen lipidprofil för med sig är sannolikt densamma hos patienter med nefrotiskt syndrom som hos patienter med andra orsaker till hyperlipidemi. Detta innebär i sin tur att patienter med kvarstående nefrotiskt syndrom och hyperlipidemi som inte visar några tecken på påtaglig förbättring bör ges lipidsänkande behandling.

Effekterna av icke-farmakologisk behandling (= diet) är i de flesta fall måttlig, och därför krävs ofta farmakologisk terapi. I första hand blir de s.k.

HMG CoA-reduktashämmarna (statiner) aktuella.

De är effektiva och tolereras ofta väl. En statin kan kombineras med ett gallsyrabindande resinpreparat om effekten behöver förstärkas. Bieffekter i form av eventuell muskel- och leverpåverkan måste noga följas upp efter insatt behandling.

Trombos Då patienter med uttalad hypoalbuminemi löper risk att insjukna i tromboemboliska komplikationer ges ofta profylaktisk antikoagulation med warfarin då serumalbuminnivån når under 25 g/l.

Patienter som insjuknat i trombos eller emboli behandlas enligt sedvanlig klinisk praxis. Även om effekten av heparin, som till stor del medieras via sina effekter på antitrombin III, är nedsatt vid nefrotiskt syndrom bör behandlingen startas med lågmolekylärt heparin, samtidigt som antikoagulation med warfarin inleds. Behandling bör pågå så länge det nefrotiska tillståndet kvarstår.

Infektion Bakteriella infektioner behandlas aggressivt med antibiotika, eftersom risken för svåra infektioner är ökad vid nefrotiskt syndrom. Hos framför allt barn med terapiresistent nefrotiskt syndrom bör man överväga vaccination mot pneumokockinfektion.

08-10-01 10.57.25

DET NEFROTISKA SYNDROMET

Prognos Risken för en patient med nefrotiskt syndrom att progrediera i sin njursjukdom till dialyskrävande uremi är mycket varierande. Den beror naturligtvis framför allt på den underliggande sjukdomen.

Många patienter har en god prognos med remission av det nefrotiska syndromet, spontant eller med behandling, och bibehållen stabil njurfunktion. Kliniska variabler, som t.ex. graden av proteinuri, ger bättre prognostisk vägledning än den underliggande histopatologiska diagnosen, med minimal change-nefrit som ett undantag. Denna glomerulopati har alltid en mycket god prognos.

De patienter som utvecklar en progredierande kronisk njurinsufficiens når terminal uremi i genomsnitt 3–4 år efter debuten av de nefrotiska ödemen.

Faktorer av prognostisk betydelse presenteras i tabell 5.4. Kvarstående hematuri liksom ett högt initialt blodtryck innebär att prognosen är sämre. Även nedsatt njurfunktion är ett sämre initialt prognostiskt fynd, även om det inte alltid innebär att framtidsutsikterna är dåliga. Däremot ger graden av proteinuri vid själva insjuknandet ingen vägledning. Om proteinurin däremot kvarstår i

Tabell 5.4. Prognostiska faktorer vid nefrotiskt syndrom.

Initiala observationer Kvarstående hematuri

Försämrad prognos

Hypertoni

Försämrad prognos

Nedsatt njurfunktion

Försämrad prognos (vanligen)

Sena observationer Spontan remission

God prognos

Proteinurifri efter steroider

God prognos

Kvarstående höggradig proteinuri > 1 år

Försämrad prognos

Kap 05_067-080 4f.indd 79

79

stor omfattning (cirka 5 g/dygn eller mer) 1–2 år efter insjuknandet innebär det att prognosen för njurfunktionen är dålig. Kvarstående nefrotisk proteinuri är den klart viktigaste prognostiska markören för utveckling till uremi. Toxiska effekter av ökad proteinbelastning på njurvävnaden har diskuterats, men här är mycket ännu oklart.

Kanske avspeglar en påtaglig proteinuri enbart ett mer uttalat sjukdomsengagemang.

På grund av att hyperlipidemin vid nefrotiskt syndrom är av s.k. aterogen karaktär löper de patienter som har kvar sitt syndrom under lång tid, dvs. under flera år, en ökad risk att insjukna i aterosklerotiska hjärt–kärlkomplikationer.

Sammanfattning Nefrotiskt syndrom är en av de viktigaste manifestationerna av njursjukdom. Ett flertal organsystem påverkas och potentiellt livshotande komplikationer kan utvecklas. Etiologin till ett nefrotiskt syndrom kan vara mycket varierande, men hos alla patienter finns en gemensam patofysiologisk mekanism. Denna patofysiologiska bakomliggande faktor är en ökad glomerulär permeabilitet för proteiner som resulterar i uttalad proteinuri. Dessutom utvecklas hos den nefrotiske patienten hypoalbuminemi, ödem, hyperlipidemi, hyperkoagulabilitet samt ökad infektionsbenägenhet. Hos en patient med nefrotiskt syndrom bör alltid orsaken och uppkomsten utredas. För att diagnos ska kunna ställas krävs vanligen njurbiopsi, och dessa patienter bör remitteras till njurmedicinsk specialist. Behandlingen av en nefrotisk patient utgörs av dels specifik terapi av den bakomliggande njursjukdomen, i de fall där sådan behandling finns, dels behandling av de olika systemmanifestationerna som ingår i syndromet. Prognosen för patienten på mångårig sikt är beroende av den underliggande etiologiska diagnosen. Om proteinurin kan reduceras minskar parallellt svårighetsgraden av de övriga manifestationerna i syndromet och de blir därmed lättare att behandla.

08-10-01 10.57.26

80

KAPITEL 5

Litteratur

Crew, R.J., Radhakrishnan, J. & Appel, G. Complications of the nephrotic syndrome and their treatment. Clin Nephrol. 2004;62: 245–259.

Sammanfattande översiktsartikel om den kliniska bilden av det nefrotiska syndromet, orsakerna till systemkomplikationer och övergripande terapeutiska synpunkter.

D’Amico, G. & Bazzi, C. Pathophysiology of proteinuria.

Kidney Int. 2003;63:809–823.

Noggrann genomgång av aktuella synsätt på orsakerna till ökad glomerulär permeabilitet för makromolekyler vid njursjukdomar som leder till nefrotiskt syndrom.

Kaysen, G.A. & Al Bander, H. Metabolism of albumin and immunoglobulins in the nephrotic syndrome. Am. J. Nephrol. 1990;10 (suppl. 1):36–42.

Bra översikt av albuminomsättningen och orsakerna till hypoalbuminemi vid nefrotiskt syndrom.

Koomans, H.A. Pathophysiology of oedema in idiopathic nephritic syndrome Nephrol Dial Transplant. 2003;18 (Suppl.6):v30–v32.

Utmärkt artikel som sammanfattar det äldre och det nyare synsättet på uppkomsten av ödem vid nefrotiskt syndrom, samt modern ödemterapi vid detta tillstånd.

Kap 05_067-080 2f.indd 80

Kronenberg, F. Dyslipidemia and nephrotic syndrome: recent advances. J Ren Nutr. 2005;15:195–203.

Utmärkt översikt om lipidförändringar vid nefrotiskt syndrom.

Singhal, R. & Brimble, K.S. Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome: Pathophysiology and clinical management. Thrombosis Research 2006;118: 397–407.

Bra övergripande sammanfattning av hemostas vid nefrotiskt syndrom, kronisk njurinsufficiens och efter njurtransplantation. Bra resumé av profylax och terapi av tromboembolism vid nefrotiskt syndrom.

Wilcox, C.S. New insights into diuretic use in patients with chronic renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2002;13: 798–805.

Utmärkt artikel om hur olika diuretiska läkemedel fungerar och ska användas vid kronisk njursvikt och nefrotiskt syndrom.

08-10-01 10.53.22

Definition och grunder för indelning

6

Glomerulonefrit M Å RT E N S E G E L M A R K BILDER: JOHAN MÖLNE

Inflammation är en viktig mekanism bakom permanent njurskada och därmed orsak till behov av dialys eller transplantation. Inflammatoriska njursjukdomar indelas grovt i två huvudgrupper, glomerulonefriter och tubulointerstitiella nefriter, beroende på var den inflammatoriska processen utgår ifrån. Båda sjukdomsgrupperna är heterogena när det gäller såväl etiologi som klinik och prognos. I detta kapitel behandlas glomerulonefriter.

Den kliniska bilden vid glomerulonefrit varierar från harmlösa urinfynd till livshotande organsvikt, vilka naturligtvis handläggs och behandlas på helt olika sätt. Detta gör det nödvändigt med en indelning i undergrupper. Glomerulonefriter klassificeras efter etiologi, klinisk bild och histologi. Tyvärr harmonierar dessa indelningsgrunder bara delvis med varandra.

Detta är grund till förvirring, inte minst eftersom de sjukdomsbenämningar som används i Sverige idag är baserade på olika indelningsgrunder.

Exempelvis refererar post-streptokockglomerulonefrit till etiologin, snabbt förlöpande glomerulonefrit till den kliniska bilden, medan minimal change-nefropati refererar till den histologiska bilden.

Baserat på etiologin delas glomerulonefriterna in i två huvudgrupper: primära, sådana där den bakomliggande orsaken är okänd, respektive sekundära, sådana som är ett delfenomen i annan sjukdom eller en direkt konsekvens av kända yttre agens. Detta kapitel berör huvudsakligen primära glomerulonefriter, medan sekundära avhandlas i kapitel 7.

Fynd och symtom De klassiska inflammationstecknen rodnad, värmeökning, svullnad, smärta och nedsatt funktion förekommer också vid glomerulonefrit men i varierande utsträckning. Njurarnas placering och fysiologi gör att de ger upphov till specifika fynd

Kap 06_081-094.indd 81

08-09-30 09.32.52

82

KAPITEL 6

och symtom. Svullnaden vid inflammation motsvaras av ökad mängd och förändrad sammansättning av proteinerna i urinen. I första hand mäts detta som ökad albuminuri. Även om graden av albuminuri kan variera enormt föreligger aldrig en kliniskt signifikant glomerulonefrit helt utan albuminuri. Om inflammationen är kraftig och sprider sig utanför glomerulusnystanet kan hela njurbarken svullna upp. Detta kan iakttas som ökad ekogenicitet vid ultraljudsundersökning. Om hela njuren svullnar upp, så att njurkapseln spänns ut, kan patienten känna detta som en dov bilateral molvärk i ländryggen. Annars är smärta ovanligt vid glomerulonefrit, eftersom smärtreceptorer saknas i glomeruli. Vid de flesta tillfällen då ryggvärk och glomerulonefrit föreligger samtidigt saknas ett orsakssamband. Rodnaden motsvaras av hematuri, och de röda blodkropparna kan nå urinrummet antigen via brott i basalmembranen eller via uppluckringar i mesangieområdet. En del erytrocyter fastnar i proteinutfällningar i tubuli och kommer ut i urinen som röda blodkroppscylindrar. Förekomst av röda blodkroppscylindrar är ett viktigt särskiljande tecken mellan glomerulonefriter och interstitiella

njursjukdomar. Cylindrar som endast innehåller nedbrutna erytrocyter går däremot inte att skilja från korniga cylindrar orsakade av tubulära skador.

Glomerulus främsta funktion är producera primärurin, och nedsatt funktion innebär därför en sänkt glomerulär filtrationshastighet (GFR), vilket kan påvisas genom förhöjda plasmanivåer av kreatinin eller cystatin C. Det är tveksamt om värmeökning föreligger lokalt i glomerulus, och subfebrilitet förekommer främst när glomerulonefriten är associerad med en systemsjukdom. Kliniskt uppträder glomerulonefrit med något av de sex syndrom som finns listade i tabell 6.1.

Serologiska fynd De patofysiologiska processerna i njurarna avspeglas inte sällan i förändringar av cirkulerande proteiner. Att upptäcka och kvantifiera dessa förändringar är till stor hjälp vid diagnos och klassificering (tabell 6.2). Positiva fynd korrelerar ibland kvantitativt till svårighetsgrad och kan då följas som mått på behandlingseffekt och sjukdomsaktivitet. Serumelektrofores ger upplys-

Tabell 6.1. Några vanliga histologiska undergrupper av glomerulonefrit, skademönster och de kliniska syndrom de vanligen uppträder med.

G L OM E RU L O N E F R I T

S K A D E M Ö N S TE R

K L I N I SK A SYN DROM

KOMME N TAR

Membranös

Epitelialt

Nefrotiskt syndrom

Minimal change-nefropati

Epitelialt

Nefrotiskt syndrom

Fokal segmentell skleros

Epitelialt

Nefrotiskt syndrom

Membranoproliferativ glomerulonefrit

Blandat

Nefrotiskt syndrom Kronisk glomerulonefrit

Minst två undergrupper

Endokapillär glomerulonefrit

Endotelialt

Akut glomerulonefrit

Oftast postinfektiös (se kapitel 7)

Extrakapillär glomerulonefrit

Endotelialt

Snabbt förlöpande glomerulonefrit

Oftast sekundär (se kapitel 7)

IgA-nefrit

Mesangialt

Abnorma urinfynd utan symtom eller Intermittent makroskopisk hematuri eller Kronisk glomerulonefrit

Kap 06_081-094.indd 82

08-09-30 09.32.52

G L O M E RU L O N E F R I T

ning om kronisk inflammation (α1-antitrypsin, orosomukoid och haptoglobin) och akut inflammation (CRP = C-reaktivt protein). Vidare kvantifieras serumalbumin, som negativt korrelerar till urinförlusterna, och IgA som är förhöjt hos vissa patienter med IgA-nefrit. Dessutom upptäcks M-komponenter som både kan vara orsak till glomerulonefrit eller indikera förekomsten av myelom, en viktig differentialdiagnos. Mätning av faktorerna C1q, C3 och C4 i komplementsystemet utgör också en väsentlig del av utredningen, åtminstone hos patienter med en mer uttalad sjukdom. Autoantikroppar mot komplementfaktorer som ”nefritic factor” (en C3Bb-stabiliserande autoantikropp) och anti-C1q har både diagnostisk och patogenetisk betydelse. Vid sekundära glomerulonefriter är autoantikroppar vanligt förekommande, t.ex. anti-GBM vid Good-

83

pastures sjukdom, ANCA vid småkärlsvaskulit och anti-DNA vid SLE-nefrit. Antikroppar mot hepatit B och C, HIV och streptokocker är viktiga för att diagnostisera infektionsutlösta glomerulonefriter.

Epidemiologi Eftersom det förekommer ett mycket stort antal fall av lindriga glomerulonefriter är avgränsning gentemot vad som bör betraktas som friska normalvarianter vansklig. Denna avgränsning blir också helt avgörande för beräkning av sjukdomarnas incidens och prevalens. Kräver man histologisk verifiering för att fallen ska räknas, blir incidensen beroende av var man lägger ribban

Tabell 6.2. Serologiska fynd glomerulonefrit.

S E ROL O G I S K T T E S T

S J U K DO M

N YT TA V I D DI AGN OS

AK T I V I T E T SPARAME T E R

Anti-GBM

Goodpasture

+++

+++

PR3-ANCA

WG/MPA

+++

++

MPO-ANCA

MPA/CSS/WG

+++

++

C3⇓

Poststreptokock-GN

+++

+

Anti-DNase, AST

Poststreptokock-GN

+(+)

–

C3⇓

MPGN typ I + II

++

– (+)

Nefritic factor

MPGN typ II

+++

–

Kryoglobulin

MPGN typ I

+

(+)

C3⇓, C4⇓

SLE-nefrit

++

+

C1q ⇓ och anti-C1q

SLE-nefrit

++

++

ANA och anti-DNA

SLE-nefrit

+++

– (+)

Serum-IgA

IgA-nefrit

+

–

IgA-fibronektin

IgA-nefrit

+(+)

–

Anti-HCV, HBsAg

Virusassocierad GN

+++

(+)

WG = Wegeners granulomatos, MPA= mikroskopisk polyangiit, CSS = Churg–Strauss syndrom, MPGN = membranoproliferativ glomerulonefrit, GN = glomerulonefrit, SLE = systemisk lupus erytematosus, GBM = glomerulärt basalmembran, ANCA = anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp, PR3 = proteinas 3, MPO = myeloperoxidas, AST = anti-streptolysintitrering, HCV = hepatit C-virus, HBsAg = hepatitis B surface antigen.

Kap 06_081-094.indd 83

08-10-06 12.33.48

84

KAPITEL 6

för biopsiindikation. Idag görs i södra Sverige cirka 80 biopsier per miljon invånare och år av nativa njurar. Då uppskattningsvis två tredjedelar av dessa biopsier visar på glomerulonefrit, i kombination med att en hel del fall aldrig biopseras, ger denna siffra en hygglig uppskattning av incidensen av kliniskt relevant glomerulonefrit. Ett annat sätt att uppskatta incidensen är att räkna de fall där aktiv uremivård startas varje år med glomerulonefrit som grunddiagnos. För den senaste 10-årsperioden har denna siffra legat kring 20 per miljon och år. Trenden är svagt sjunkande.

Orsaken till sänkningen är oklar, och möjliga förklaringar inkluderar färre insjuknade, bättre behandling och lägre benägenhet hos Sveriges läkare att ställa diagnosen glomerulonefrit i fall med oklar njursvikt.

I december 2006 var antalet människor som levde i aktiv uremivård med glomerulonefrit som grundorsak drygt 2 000, vilket motsvarade 27 % av alla patienterna i SRAU (Svenskt register för aktiv uremivård). Förhållandena i Sverige liknar dem i övriga Europa, medan glomerulonefrit i USA, åtminstone i relativa termer, är mer ovanligt. Detta beror på en mycket hög incidens av nefroskleros i USA. I utvecklingsländer med ung befolkning och hög prevalens av kroniska infektioner är incidensen av glomerulonefrit avsevärt högre men ofta dåligt dokumenterad.

av immunkomplexdepositioner subepitelialt eller direkt påverkan på podocyterna, ger upphov till kraftig proteinuri, med initialt bevarad GFR. Det endoteliala skademönstret kan uppkomma av neutrofilinvandring, endotelcellsproliferation, nekroser, autoantikroppar, mikrotromber samt subendoteliala immunkomplex och åtföljs av kraftig hematuri, variabel proteinuri och snabb GFR-sänkning.

Vid det mesangiala skademönstret ses i mikroskop proliferation eller depositioner i mesangieområdet.

Kliniskt ses mikroskopisk hematuri (som intermittent kan vara makroskopisk), vanligen måttligt med proteinuri och initialt bevarad GFR. Vid alla skademönster kan med tiden sklerosering uppkomma, vilken efter hand kan leda till undergång av hela glomerulusnystanet. Ibland föreligger två skademönster samtidigt, t.ex. vid membranoproliferativ glomerulonefrit.

Nedan följer en beskrivning av de vanligaste och bäst definierade histologiska undergrupperna. Dessa finns också listade i tabell 6.1 ovan tillsammans med de sex olika kliniska syndrom som primär glomerulonefrit ger upphov till.

podocyt

parietal epitelcell

Kliniska syndrom och histologiska skademönster I avsaknad av kunskap om etiologin indelas primära glomerulonefriter efter den histologiska bilden, som åtminstone delvis avspeglar den patogenetiska processen. De vanligaste histologiska fynden vid njurbiopsi beskrivs i kapitel 4.

Immunhistokemiska fynd betecknas i detta kapitel med termen immunfluorescens (IF), även om denna metod ibland ersätts med immunperoxidas. Grovt sett kan de patogenetiska processerna indelas i tre huvudsakliga skademönster: ett epitelialt, ett endotelialt och ett mesangialt skademönster. Det epiteliala skademönstret, som kan orsakas

Kap 06_081-094.indd 84

mesangiecell

Bild 6.1. Normal glomerulusarkitektur: Podocyter visas i blått, mesangium med celler i lila och endotelceller i ljusgult. Basalmembranet är grått, glykokalyx grönt och kärllumen som innehåller röda blodkroppar är gult. Till vänster ses Bowmans kapsel täckt av epitelceller.

08-09-30 09.32.53

G L O M E RU L O N E F R I T

Glomerulonefrit som orsak till nefrotiskt syndrom Nefrotiskt syndrom är den kliniska konsekvensen av ett epitelialt skademönster. Den kliniska bilden, patogenesen och allmänna behandlingsprinciper vid nefrotiskt syndrom avhandlas i kapitel 5. Frekvensen av bakomliggande sjukdomar vid nefrotiska syndrom varierar betydligt med patienternas ålder och mellan olika länder, men i alla åldrar och i alla världsdelar är olika former av glomerulonefrit viktiga orsaker till nefrotiskt syndrom.

85

A

B

Membranös nefropati Definition. Membranös nefropati (MN), även kallad epimembranös glomerulonefrit, karakteriseras av en förtjockning av det glomerulära basalmembranet orsakad av såväl depositioner av immunkomplex som ökad mängd basalmembran. Sjukdomen är ofta idiopatisk, men fall som är sekundära till systemsjukdomar, infektioner, maligniteter och läkemedel är inte ovanliga.

Klinisk bild och förekomst. MN är starkt associerad till kraftig proteinuri. Cirka 80 % av patienterna är nefrotiska när diagnosen ställs. MN är i Sverige den vanligaste orsaken till nefrotiskt syndrom hos vuxna, men den är ovanlig hos barn.

MN är dubbelt så vanlig hos män som hos kvinnor, incidensen ligger kring 5–10 per miljon invånare och år.

Histologi. Immunkomplexen är företrädesvis lokaliserade på urinsidan av basalmembranet (subepitelialt) och kan visualiseras som små taggar (spikes) vid ljusmikroskopi, som kraftig granulär fluorescens för IgG vid IF och som elektrontäta depositioner vid EM. Histologiskt kan MN indelas i stadier, som mer reflekterar lesionernas ålder och svårighetsgrad än olika undergrupper.

Patogenes. En experimentell djurmodell, Heymannefrit, ger histologi som ser ut som MN. Där immuniseras djuren mot tubulära antigener från

Kap 06_081-094.indd 85

Bild 6.2. Membranös nefropati i senare fas.

A. Schematisk teckning. Inbäddat i ett kraftigt förtjockat basalmembran ses rikligt med täta depositioner av immunkomplex. Även mesangiet innehåller enstaka depositioner.

Pilen visar en spikbildning (se nedan).

B. Ljusmikroskopisk bild. I silverfärgning ser man defekter i basalmembranet eftersom immunkomplexen inte kan ses.

Pilen markerar en typisk spikbildning som bildas av basalmembran som utfyller rummet mellan två immunkomplex.

annat species, och antikroppar bildas som korsreagerar med strukturer på podocyterna. Vid MN hos människa har man inte hittat autoantikroppar, men man tror att immunkomplex bildas subepitelialt och där initierar en inflammation.

Denna sker, på grund av basalmembranets barriärfunktion, utan direkt medverkan av leukocyter.

Prognos och behandling. Spontanförloppet av primär MN är ytterst varierande. En del patienter går i spontan remission, en del progredierar tämligen raskt till uremi, medan andra förblir nefrotiska med bevarad filtration under många års

08-09-30 09.32.53

86

KAPITEL 6

uppföljning. Vid fall av sekundär MN ska givetvis den bakomliggande orsaken behandlas. Primära fall som vid diagnos inte är nefrotiska har så pass god prognos att endast symtomatisk behandling (ACE-hämmare och statiner) är motiverad. Vid nefros är det tydligt att patienter som gått i remission, vare sig förbättringen är spontan eller betingad av farmaka, har en avsevärt bättre prognos. Därför är det rimligt att försöka få nefrotiska patienter i remission med immunmodulerande behandling, eventuellt efter en viss tids aktiv exspektans. Enbart steroider har sällan effekt.

Ciklosporin minskar proteinurin hos många men botar ytterst få. Kombinationsbehandling med steroider och cytostatika, främst alkylerande (exempelvis klorambucil), har visat god effekt i vissa studier. Likaså har lovande resultat visats med en syntetisk analog till ACTH.

A

B

Minimal change-nefropati Definition. MCN, även kallad lipoidnefros, karakteriseras av kombinationen kraftig proteinuri och normal ljusmikroskopisk bild.

Klinisk bild. Nefros förekommer definitionsmässigt vid MCN. Proteinurin är selektiv, dvs. den består huvudsakligen av albumin, medan läckaget av större molekyler som exempelvis IgG och IgM inte är påtagligt ökad. Hos barn är GFR vanligen bevarad, men hos äldre vuxna förekommer fall med samtidig akut njursvikt på basen av ”tubulär nekros”.

Förekomst. MCN är den dominerande orsaken till nefros hos barn. I vissa åldrar är sannolikheten för MCN så hög att behandling ofta inleds direkt, och biopsi utförs endast vid terapiresistens. Hos vuxna utgör MCN cirka 20 % av biopserade nefroser.

Histologi. Som namnet anger får det endast finnas minimala ljusmikroskopiska förändringar. En marginell ökning av antalet mesangieceller är förenligt med MCN-diagnosen, men däremot får ingen skleros förekomma i glomeruli. Även vid tubulointerstitiell atrofi och fibros ska vaksamhe-

Kap 06_081-094.indd 86

Bild 6.3. Minimal change-nefropati.

A. Schematisk teckning. Pilen pekar på de breda, sammanslagna fotutskotten som är typiska för tillståndet. Podocyterna uttrycker dessutom mikrovilli (pilhuvud).

B. Ljusmikroskopisk bild som visar en helt normal morfologi, eftersom såväl förändringarna i fotutskotten som mikrovilli kräver elektronmikroskopisk upplösning för att kunna ses.

ten på om det rör sig om FSGS (se nedan) vara stor. Också vid IF ska fynden vara sparsamma, mindre mängder IgM och C3 kan retineras i mesangieområdena, men det får inte finnas elektrontäta depositioner. EM-undersökning är nödvändig för att ställa diagnosen och visar få men breda (= sammanslagna) fotutskott. Detta är en konsekvens av snarare än en orsak till proteinurin.

Patogenes. Stark misstanke föreligger om att sjukdomen orsakas av en cirkulerande faktor bildad av T-lymfocyter. Hypotesen stöds av att MCN vanligen svarar på lymfocythämmande läkemedel

08-09-30 09.32.54

G L O M E RU L O N E F R I T

och att MCN ibland uppträder sekundärt till lymfoproliferativa sjukdomar, t.ex. Hodgkins lymfom. Det finns också fall beskrivna som varit sekundära till födoämnesallergi och till vissa läkemedel (exempelvis interferon, penicillin och rifampicin).

Behandling och prognos. Standardbehandling är prednisolon, och vanliga startdoser är 60 mg/ m2 kroppsyta hos barn och 1 mg/kg hos vuxna.

På sådan behandling svarar 95 % av barnen och 65 % av de vuxna inom sex veckor med sjunkande urinalbumin, minskad svullnad och stigande plasmaalbumin. Vid minskning av kortisondosen recidiverar en del omedelbart (steroidberoende), medan andra klarar nedtrappning initialt men får täta återfall, t.ex. vid banala infektioner (frequent relapsers).

87

A

B

Fokal segmentell glomeruloskleros Definition. Fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) kan vara antigen idiopatisk, hereditär eller sekundär. Som namnet antyder är det utmärkande fyndet ärrbildning i enstaka segment i vissa glomeruli, medan övriga glomeruli är normala ljusmikroskopiskt.

Klinisk bild. I sin klassiska form ses FSGS hos barn och ungdomar med steroidresistent eller steroidberoende nefros. Behandlingsrefraktära fall progredierar ofta till njurinsufficiens, och efter transplantation finns risk för recidiv. Hos vuxna, där sekundära former är vanliga, är den kliniska bilden mer heterogen. Många patienter har endast måttlig proteinuri, viss njurinsufficiens och beskedlig progresstakt.

Förekomst. FSGS är idag den vanligaste histologiska bilden vid njurbiopsi i USA och den bland glomerulonefriter ledande orsaken till uremi. I Europa är tillståndet betydligt ovanligare, men tendensen är ökande. Möjligen hänger detta samman med tilltagande förekomst av obesitas.

Histologi. Diagnosen baseras på att glomeruli med skleros hittas. Eftersom processen defini-

Kap 06_081-094.indd 87

Bild 6.4. Fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS).

A. Schematisk teckning. En ärrvandling har skett mellan en kapillärslynga och Bowmans kapsel. Omgivande bindväv har växt in mot den skadade kapillären. Pilen markerar en makrofag, även kallad skumcell.

B. Ljusmikroskopisk bild. Här ses inväxt av extraglomerulär bindväv och skrumpning av kapillärslyngor. Pilen visar en skumcell.

tionsmässigt är fokal finns alltid risk att biopsin inte är representativ och därmed falskt negativ.

Denna risk ökas av att sklerosering initialt drabbar de djupast belägna nefronen. FSGS kan indelas i en rad undergrupper baserat på biopsifynden. Exempel på detta är perihilär FSGS, kollapsande FSGS, ”tip lesion” FSGS och cellulär FSGS. Det är tveksamt om det finns någon klinisk nytta med indelning i histologiska undergrupper, men studier finns som talar för en snabb progresstakt vid den kollapsande varianten och en bättre prognos för ”tip lesion”-varianten. Vid IF ses ofta deposition av IgM och C1q, vilket sanno-

08-09-30 09.32.54

88

KAPITEL 6

likt beror på att IgM och C1q binder sig till skadade segment oavsett genes, snarare än på specifika depositioner av immunkomplex.

Patogenes. Djurexperimentella studier har visat att om en betydande andel av podocyterna slås ut specifikt så uppkommer den histologiska bilden av FSGS. Podocyter har en mycket begränsad proliferativ kapacitet, och när grannceller dör återstår endast hypertrofi av kvarvarande celler för att täcka luckan. Till slut räcker inte detta, med skleros och proteinuri som följd. Det finns mycket som talar för att mänsklig FSGS är samma andas barn. Stöd för denna hypotes ges av det faktum att mutationer i vissa podocytspecifka gener orsakar hereditära former av FSGS. Vid vissa former av FSGS är hela glomerulusnystanet förstorat. Detta ses dels vid en liten kvarvarande nefronmängd, som vid missbildningar och efter tidiga pyelonefriter, dels vid obesitas. Det är lätt att föreställa sig att även glomerulomegali kan leda till ”översträckta” podocyter. I vissa fall, framför allt hos barn, återkommer sjukdomen momentant efter transplantation, vilket talar för att en cirkulerande faktor driver sjukdomsprocessen i dessa fall.

Behandling och prognos. Barn med nefros behandlas ofta med steroider utan histologisk diagnos. Biopsi görs först vid uteblivit svar eller täta recidiv. Därför kan FSGS framstå som ett mer steroidresistent tillstånd än det egentligen är. Hos vuxna (där biopsiindikation anses föreligga vid alla nefroser) ses positivt svar på steroidbehandling i 20–40 % av fallen. Vid utebliven effekt av steroider görs ofta försök med andra immunsuppressiva läkemedel, som cyklofosfamid, ciklosporin A, mykofenolat och takrolimus. Bäst dokumenterad är ciklosporin A, som för det mesta ger minskad proteinuri och ibland komplett remission. Problemet är att de flesta patienter återfaller i nefros så snart behandlingen sätts ut, och att långvarig behandling med preparatet ger risk för kroniska tubulointerstitiella skador med ärrbildning och kärlskador. Blockad av renin–angiotensinsystemet är av värde vid all proteinuri, och vid FSGS som är sekundär till en gammal skada kan det vara tillräckligt för att bromsa upp nefronförlusten.

Kap 06_081-094.indd 88

Membranoproliferativ glomerulonefrit Definition. Membranoproliferativ glomerulonefrit (MPGN) heter också mesangiekapillär glomerulonefrit, men denna term har haft svårt att slå igenom i kliniken. Det typiska för detta tillstånd är den samtidiga förekomsten av proliferativa förändringar och kraftiga membranförändringar. Elektronmikroskopiskt särskiljs 2–3 undergrupper eller typer som har delvis olika klinik.

Klinisk bild och förekomst. Nästan alla patienter har rejäla sedimentfynd med cylindrar och hematuri, vanligen mikroskopisk. Nefros är den vanligaste presentationen och ses i drygt hälften av fallen. Övriga fall upptäcks på grund av mer beskedliga urinfynd eller stigande kreatinin.

Incidensen av MPGN tycks vara i sjunkande i den industrialiserade delen av världen. MPGN anges dock fortfarande som en viktig orsak till nefrotiskt syndrom hos barn och ungdomar.

Histologi. Vid MPGN typ I ses endokapillär proliferation i kombination med global förtjockning av basalmembranen. Glomerulusnystanets segmentering blir därigenom mer prominent och får en lobulär framtoning. Ett annat karakteristikiskt drag är en duplikation av basalmembranet som gör att det liknar ett järnvägsspår i silverfärgning. Mesangieområdena är cellökade och expanderar delvis ut i kapillärväggarna. Immunkomplex deponeras subendotelialt och i mesangieområdena. De kan visualiseras med IF, är vanligen starkast positiva för C3, och är i varierande utsträckning positiva även för IgG och IgM. Vid EM ses att depositionerna får mesangiematrix att växa in mellan endotel och epitel. Det utmärkande draget för MPGN typ II är talrika elektrontäta depositioner i basalmembranen, och en alternativ term för MPGN typ II är ”dense deposit disease”. Depositionerna är kraftigt positiva för C3 vid IF. Om EM visar rikliga subepiteliala depositioner talas ibland om MPGN typ III.

08-09-30 09.32.55

G L O M E RU L O N E F R I T

A

B

89

Normalt regleras den alternativa vägens C3-konvertas (C3Bb) genom nedbrytning av faktor I, som understöds av faktor H. Vissa mutationer i genen för faktor H liksom total avsaknad av faktor C3 ökar påtagligt risken för MPGN. Autoantikroppen nephritic factor åstadkommer en liknande situation genom att stabilisera C3Bb och hindra faktor I från att bryta ned komplexet.

Behandling och prognos. Finns en bakomliggande sjukdom ska terapin inriktas mot denna.

Hos en del patienter med primär MPGN läker sjukdomen ut spontant, men i majoriteten av fallen progredierar den långsamt mot uremi. Speciellt dålig är prognosen vid typ II, som också har stark tendens att återkomma efter transplantation.

Det är oklart vilken effekt kortison och annan immunsuppression har på förloppet.

Akut glomerulonefrit och snabbt förlöpande glomerulonefrit Bild 6.5. Membranoproliferativ glomerulonefrit (MPGN).

A. Schematisk teckning. Mesangieområdet är cellökat och växer in i det förtjockade basalmembranet. Depositioner ses subendotelialt, subepitelialt och i mesangiet.

B. Ljusmikroskopisk bild som visar förtjockade kapillärväggar (pil) och en tydlig cellökning mesangialt. Depositionerna kräver elektronmikroskopisk upplösning för att kunna ses.

Serologi. Komplementkonsumtion, företrädesvis via den alternativa vägen, är vanligt förekommande med låga C3-nivåer som följd. En del patienter, framför allt de med MPGN typ II, har autoantikroppar av typen ”nephritic factor”. M-komponenter och kryoglobuliner förekommer ibland, speciellt hos vuxna.

Patogenes. Kroniska infektioner med t.ex. hepatit B, hepatit C, infekterade shuntar och Plasmodium malariae kan ge MPGN, sannolikt via långvarig immunkomplexdeposition. Vid myelom och andra gammopatier kan också MPGN uppkomma.

Kap 06_081-094.indd 89

Det endoteliala skademönstret ger kombinationen hematuri, kreatininstegring, erytrocytlindrar och måttlig albuminuri. I läroböcker lanseras ibland termen akut nefritiskt syndrom. Begreppet är didaktiskt tilltalande men har haft svårt att slå igenom i kliniken, och istället används termerna akut respektive snabbt förlöpande glomerulonefrit. Båda begreppen kan definieras såväl kliniskt som histologiskt. Kliniskt skiljer sig de två epiteten huvudsakligen åt när det gäller prognosen.

Den akuta glomerulonefriten är självbegränsande och godartad, medan de snabbt förlöpande glomerulonefriterna leder till permanent njursvikt och uremi om inte adekvat terapi sätts in i tid.

Histologiskt utmärks den snabbt förlöpande formen av halvmånebildningar, medan riklig förekomst av neutrofila granulocyter är ett tecken på akut inflammation i glomeruli.

08-09-30 09.32.55

90

KAPITEL 6

Akut glomerulonefrit Akuta glomerulonefriter är vanligen sekundära till bakteriella infektioner (främst streptokocker), men även andra agens och läkemedel kan förekomma som orsak (se kapitel 7). Till begreppet akut glomerulonefrit kan man också räkna självbegränsande skov av kroniska glomerulonefriter, företrädesvis IgA-nefrit (se nedan). Akut glomerulonefrit debuterar ofta abrupt. Vätskeretention, ödem och högt blodtryck är vanligt, medan anuri är ovanligt. Förloppet är i de allra flesta fall godartat med full eller nästan full restitution av såväl struktur som funktion.

Snabbt förlöpande glomerulonefrit Snabbt förlöpande glomerulonefriter (RPGN = rapidly progressive glomerulonephritis) leder till uremi och dialysbehov inom några veckor eller månader, till skillnad från kroniska glomerulonefriter där motsvarande utveckling vanligen tar decennier. I kliniska studier brukar gränsen sättas till en progressionstakt som ger en fördubbling av serumkreatinin på en tid som understiger tre månader. Till skillnad från akuta glomerulonefriter är debuten ofta smygande, och ödemtendens förekommer främst i sjukdomens sena stadier.

Histologiskt utmärker sig RPGN genom förekomsten av halvmånebildningar. En halvmåne består av invandrade makrofager och prolifererande epitelceller i urinrummet inuti Bowmans kapsel (se bild i kapitel 7). Halvmånar uppkommer efter brott på basalmembranen, i sin tur ofta orsakade av fokala nekroser. Färska halvmånar består mest av celler och fibrin, men efter hand ersätts cellerna av fibrotisk vävnad. Denna process tar cirka en månad.

Traditionellt indelas halvemånenefriter i tre undergrupper baserat på IF-fynd. Typ I har linjär fluorescens för IgG och beror på anti-basalmembransantikroppar (se Goodpastures sjukdom, kapitel 7). Typ II har rikliga granulära IF-fynd och utgör en heterogen grupp där majoriteten av fall är associerade till systemsjukdom (t.ex. SLE eller Henoch–Schönleins purpura, HSP) eller är en extra ilsken variant av någon primär form av glo-

Kap 06_081-094.indd 90

merulonefrit. Typ III har få eller endast sparsamma IF-fynd (”pauci immune”) och ses idag, oberoende av förekomsten av extrarenala symtom, som delfenomen i ANCA-associerade vaskulitsjukdomar (kapitel 7).

Kronisk glomerulonefrit och abnorma urinfynd De tre syndromen ”kronisk glomerulonefrit”, ”abnorma urinfynd utan symtom” och ”intermittent makroskopisk hematuri” är vanligen konsekvenser av det mesangiala skademönstret. Även andra skademönster kan om intensiteten i processen är låg ge upphov till dessa syndrom.

Abnorma urinfynd utan symtom En betydande andel av befolkningen går omkring med mindre mängder blod och äggvita i urinen, de flesta utan att veta om det. Screeningundersökningar för hematuri har visat på positiva resultat hos mellan 5 och 15 %, beroende på urvalspopulation, undersökningsmetod och vald normalgräns. I majoriteten av dessa fall är fynden övergående och orsakerna triviala, men hos en mindre andel är fynden bestående. Dessa fall utreds vanligen inte (och bör inte heller utredas), men när undersökningar gjorts i forskningssyfte har det visat sig att många sådana individer vid njurbiopsi har histologiska tecken till lindrig glomerulonefrit. Den exakta prognosen vid ett sådant fynd är oklar i det enskilda fallet, men den måste generellt vara mycket god eftersom prevalensen av abnorma urinfynd vida överstiger den kumulativa incidensen av kronisk njursvikt.

Handläggning. Patienter med abnorma urinfynd och klinisk misstanke om glomerulonefrit, t.ex. baserat på ett patologiskt urinsediment bör endast utredas med njurbiopsi och serologiska prover om proteinurin är betydande eller om GFR är sänkt. Övriga fall bör informeras om den misstänkta diagnosen, samt kontrolleras när det gäller progression och eventuell utveckling av hyper-

08-09-30 09.32.55

G L O M E RU L O N E F R I T

toni. Kontroll sker lämpligen i primärvården och inriktas mot kreatinin, urinalbumin och blodtryck.

Tunna glomerulära basalmembran Definition och förekomst: Vid elektronmikroskopisk undersökning ses ibland att det glomerulära basalmembranet helt eller delvis är tunnare än normalt. (Se kapitel 4, bild 4.3 B och bild 4.4.)

Diagnoskriterierna varierar mellan olika laboratorier och en enhetlig definition saknas. Tunna glomerulära basalmembran (TGBM) är vanligt, och prevalensen anges till några procent av befolkningen.

Klinisk bild. Sambandet mellan TGBM och njursjukdom är komplext, och relationen till kronisk njursvikt är tveksam. Tunna basalmembran tycks kunna brista och ge upphov till mikroskopisk hematuri, men frågan är om detta påverkar njurfunktionen på sikt. Eftersom TGBM knappast skyddar mot uppkomsten av annan njursjukdom måste tillståndet förekomma hos minst några procent av patienterna med andra njursjukdomar.

Om njurbiopsi begränsas till fall med nedsatt GFR eller signifikant proteinuri, kommer alla patienter där TGBM hittas också att ha dessa symtom på grund av ”sampling bias”, med risk att felaktiga slutsatser dras om faran med tunna membran.

Patogenes. Heterozygoti för mutationer i α3och α4-kedjorna av typ IV-kollagen ger upphov till TGBM, och det ses också hos kvinnor som bär på anlaget för Alports syndrom (mutation i α5-kedjan). Sådana kvinnor löper en livstidsrisk att behöva dialys på mellan 10 och 25 %, vilket anses bero på inaktivering av den ena X-kromosomen. Risken vid heterozygoti för α3 respektive α4 är inte känd, men sannolikt är den avsevärt mindre då generna är belägna på en autosomal kromosom. Mutationer i dessa strukturproteiner analyseras inte i klinisk praxis och kan bara påvisas hos en del av patienterna med TGBM vid vetenskapliga undersökningar.

Kap 06_081-094.indd 91

91

Kronisk glomerulonefrit Begreppet kronisk glomerulonefrit kan användas som en samlande benämning för alla former av glomerulonefrit som inte är akuta eller snabbt förlöpande, oberoende av stadium av sjukdomen.

Begreppet kan också användas för ett kliniskt syndrom bestående av små skrumpna njurar, kraftigt nedsatt GFR, hypertoni, mikroskopisk hematuri och ringa till måttlig proteinuri. Patient som diagnostiseras med ett sådant syndrom förmodas ha haft en glomerulonefrit under lång tid, och i detta stadium kan en mer exakt klassificering inte göras.

Handläggning. Patienter med avancerad kronisk glomerulonefrit handläggs som andra patienter med kronisk njursvikt (kapitel 17). Progressionstakten i njursviktsutvecklingen påverkas gynnsamt av noggrann blodtryckskontroll och blockad av renin–angiotensinsystemet.

IgA-nefrit Definition. Denna form av glomerulonefrit, tidigare kallad Morbus Berger, definieras utifrån fynd av IgA i mesangierna som påvisas med hjälp av immunfluorescens. Eftersom IgA-inlagring i glomeruli också ses vid flera systemsjukdomar samt hos helt friska krävs för diagnosen primär IgAnefrit även att någon form av njursymtom finns (vanligen hematuri), samt att sekundära former uteslutits. Några bakomliggande orsaker till IgAdeposition listas i tabell 6.3, och de viktigaste är Henoch–Schönleins purpura och leversjukdom.

Klinisk bild. I slutet av 1960-talet beskrev Berger och Hinglais ett syndrom bestående av intermittent makroskopisk hematuri, mesangioproliferativ glomerulonefrit och förekomst av granulär fluorescens för IgA mesangialt. Med en rent histologisk definition är den kliniska presentationen betydligt mer varierande. Många fall upptäcks med mikroskopisk hematuri, måttlig proteinuri och GFR-sänkning. Mer ovanliga debutsymtom är nefrotiskt syndrom, malign hypertoni eller snabbt förlöpande glomerulonefrit.

08-09-30 09.32.56

92

KAPITEL 6

Tabell 6.3. Sjukdomar som kan ge sekundär IgA-nefrit

A

Henoch–Schönleins purpura Levercirros Crohns sjukdom Celiaki Dermatitis herpetiformis Morbus Bechterew Reiters syndrom

B

HIV Toxoplasmos Lepra

Förekomst. IgA i mesangierna har i obduktionsserier påvisats hos upp till 5 % av befolkningen.

Det är en definitionsfråga om man vill se detta som en normalvariant eller som att IgA-nefrit är en folksjukdom, men där de flesta fallen är väldigt lindriga. I Sverige är IgA-nefrit den vanligaste glomerulonefritformen både som biopsidiagnos och som orsak till uremi och dialysbehov.

Medianåldern vid diagnos är kring 30 år, och sjukdomen är mer än dubbelt så vanlig bland män som bland kvinnor.

Bild 6.6. IgA-nefrit.

A. Schematisk teckning. Den svarta pilen pekar på immunkomplexdepositioner i ett expanderat och cellökat (röd pil) mesangium.

B. Ljusmikroskopisk bild. Pilen pekar på ett cellökat mesangieområde med viss skleros (= matrixökning).

Histologi. Vid sidan av IgA är en stor andel av biopsierna också positiva för IgG, IgM och C3, fast med svagare fluorescens. Däremot är de flesta biopsier negativa för C1q och C4. Depositionerna kan också ses som elektrontäta depositioner vid EM. Det mest utmärkande ljusmikroskopiska fyndet är expansion av mesangierna. Vanligen är denna åtföljd av en ökad cellularitet i mesangierna, som oftast är fokal. I varierande utsträckning förekommer också fokal sklerosering. Halvmånar förekommer i en del biopsier. Andelen varierar stort mellan olika publicerade serier men tycks vara vanligare hos patienter som biopseras under skov med makroskopisk hematuri. Ibland ses helt andra histologiska bilder, allt från avancerad halvmånenefrit till ljusmikroskopiskt normal bild.

Patogenes. Det stora antalet tillstånd som ger upphov till sekundär IgA-nefrit antyder att olika mekanismer kan få IgA-innehållande immunkomplex att fastna i mesangieområdet. Där initierar komplexen en inflammatorisk reaktion genom aktivering av komplementsystemet via den alternativa vägen och via lektinvägen. Vid primär IgAnefrit har många patienter IgA1-molekyler med abnorm glykosylering. De avvikande sockerarterna gör att IgA tas upp sämre av levern och att det binder till sig andra molekyler i plasma, t.ex. fibronektin. Den abnorma glykosyleringen stimulerar också till autoantikroppsbildning (reumafaktor) och leder till IgA-/IgG-innehållande immunkomplex.

Kap 06_081-094.indd 92

08-09-30 09.47.13

G L O M E RU L O N E F R I T

Prognos och behandling. Ursprungligen ansågs diagnosen som benign, men av de fall som uppfyller lite strängare biopsikritierier progredierar ett betydande antal till uremi. Skov verkar ha ringa effekt på långtidsprognosen, medan proteinuri mellan skov är ett dåligt prognostiskt tecken.

Strikt blodtryckskontroll är med dagens terapeutiska arsenal den viktigaste behandlingen (målvärde < 125/85). Vid kraftigare proteinuri eller ilsken proliferativ biopsibild kan immunmodulerande behandling vara av värde, men litteraturen är motstridig. Studier finns som visar positiv effekt av fiskoljekapslar (omega-3), steroider och cytostatika.

Proliferativ glomerulonefrit En rad patienter visar upp en biopsibild som inte stämmer med någon av de ovan beskrivna och tämligen väl karakteriserade histologiska entiteterna. Det går i princip alltid att namnge ett sådant sjukdomstillstånd med en deskriptiv term, t.ex. diffus mesangioproliferativ GN, endokapillär proliferativ GN eller fokal proliferativ GN. Däremot är det svårt att utifrån sådana deskriptiva begrepp inhämta information i litteraturen om klinik, naturalförlopp eller svar på behandling. Inför behandling får man istället göra en bedömning av vilket skademönster och patogenetisk mekanism man tror föreligger och sedan behandla enligt principerna från en närliggande entitet. Exempelvis kan en fokal mesangioproliferativ GN med mikroskopisk hematuri utan IgAdepositioner behandlas som en IgA-nefrit.

Hereditära aspekter på glomerulära sjukdomar Ärftliga faktorer kan påverka såväl risken att insjukna i glomerulonefrit som sjukdomens svårighetsgrad och risken att utveckla uremi. Graden av påverkan varierar stort. Vissa mutationer leder mer eller mindre ofelbart till svår sjukdom, medan andra endast ger en diskret riskökning.

Föga överraskande har de flesta identifierade

Kap 06_081-094.indd 93

93

gener antingen att göra med immunsystemets funktion eller glomerulus struktur. Den gen som kvantitativt betyder mest för glomerulär njursjukdom är typ IV-kollagen, och associerade sjukdomar inkluderar Alports syndrom (kapitel 12), tunna glomerulära basalmembran (se ovan) och några fall av ärftlig FSGS. Förändringar i en rad podocytspecifika gener predisponerar för FSGS. Förändringar i proteiner som hämmar det medfödda inflammationsförsvaret kan öka risken för glomerulonefrit. Ett intressant exempel är det komplementreglerande proteinet faktor H. Vissa mutationer ger upphov till hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS), medan andra mutationer kan ge MPGN och ytterligare andra kan ge makuladegeneration. Förändringar i andra komplementproteiner predisponerar för SLE (kapitel 7), medan vissa alleler i HLA-systemet påtagligt ökar risken för Goodpastures sjukdom (kapitel 7).

Sammanfattning Primär glomerulonefrit är den främsta orsaken till permanent njurskada hos yngre vuxna och medelålders personer. Eftersom etiologin är okänd indelas glomerulonefriter efter sin histologiska bild, vilken reflekterar patogenesen. Skadeprocesser som drabbar podocyterna leder till kraftig proteinuri. Viktiga histologiska undergrupper är membranös nefropati, minimal change-nefropati, fokal segmentell skleros och membranoproliferativ glomerulonefrit. Skadeprocesser som främst drabbar mesangieområdet leder initialt endast till mikroskopisk hematuri och måttlig proteinuri. Den viktigaste histologiska undergruppen är IgA-nefrit, som också är den vanligaste glomerulonefritformen, såväl globalt som i Sverige. Skadeprocesser som drabbar endotelcellerna leder till kraftig hematuri och snabb kreatininstegring. Detta ses mest vid sekundära former av glomerulonefrit (se kapitel 7).

08-09-30 09.32.56

Kliniken vid sekundära glomerulonefriter är ofta mycket mer dramatisk än vid de primära. Detta beror delvis på förekomsten av extrarenala manifestationer av den sjukdom eller det agens som orsakar glomerulonefriten men minst lika mycket på att sekundära glomerulonefriter ofta är mycket aggressiva till sitt förlopp.

Primära vaskulitsjukdomar

7

Glomerulonefrit vid systemsjukdomar och infektioner M Å RT E N S E G E L M A R K BILDER: JOHAN MÖLNE

Vaskulit betyder inflammation i blodkärl. Eftersom glomeruluskapillären är ett blodkärl så skulle man rent språkligt kunna se alla glomerulonefriter som vaskuliter. Så används dock inte termerna i praktiken. Traditionellt avsågs med begreppet vaskulit inflammation i väggen av större kärl, främst små till medelstora artärer. Enligt Chapel Hill-nomenklaturen, den idag mest använda klassifikationen, kan även sjukdomstillstånd med endast inflammation i kapillärer betraktas som vaskulitsjukdomar. En förutsättning är dock att det rör sig om en nekrotiserande process i kapillärväggen, vilket i glomeruli oftast leder till ruptur och halvmånebildning (se kapitel 6). Förekomst av glomerulonefrit vid en vaskulit är ett bevis på att sjukdomen omfattar de allra minsta kärlen (småkärlsvaskulit). De primära vaskulitsjukdomarna listas i tabell 7.1, indelade efter storleken på kärl som huvudsakligen drabbas vid respektive sjukdom.

Glomerulonefrit vid ANCAassocierade vaskuliter Definition. ANCA (anti-neutrofila cytoplasmatiska antikroppar) är en familj av autoantikroppar med specificitet för proteiner som lagras i cytoplasmatiska granula hos neutrofila granulocyter och monocyter. Tre vaskulitsjukdomar utgör tillsammans gruppen ANCA-associerade vaskuliter: Wegeners granulomatos (WG), mikroskopisk polyangiit (MPA) och Churg–Strauss syndrom (CSS). Dessa sjukdomar har många gemensamma drag, behandlas på likartat sätt och skiljer sig mest åt i de extrarenala manifestationerna. Definitions-

Kap 07_095-106.indd 95

08-09-30 09.38.00

96

KAPITEL 7

Tabell 7.1. Primära vaskulitsjukdomar.

Storkärlsvaskuliter Temporalisarterit (jättecellsarterit) Takayashus arterit Vaskuliter i medelstora kärl Polyarteritis nodosa Kawasakis syndrom Småkärlsvaskuliter Mikroskopisk polyangiit Wegeners granulomatos Churg–Strauss syndrom Goodpastures sjukdom Henoch–Schönleins purpura Kryoglobulinassocierad vaskulit Isolerad kutan leukocytoklastisk vaskulit

mässigt föreligger vid WG och CSS förutom vaskulit även granulomatös inflammation och vid CSS även astma och eosinofili. Det som tidigare kallades idiopatisk halvmånenefrit betraktas idag som en vaskulit begränsad till njurarna (renal limited vasculitis) och ses som en undergrupp till MPA. Klinik. WG och CSS startar oftast i luftvägarna, och det kan dröja flera år innan sjukdomarna manifesterar sig i njurarna, men ibland startar njursjukdomen parallellt med övriga symtom.

Astma förekommer definitionsmässigt vid CSS. Oftast har astman debuterat i vuxen ålder, och det är inte ovanligt att vaskuliten debuterar i samband med nedtrappning av steroidmedicinering.

Vid CSS är också kardiomyopati och polyneuropati relativt vanligt förekommande. Vanliga debutsymtom vid WG är nästäppa, kroniska bihåleproblem och hosta. Inflammationen i luftväggarna kan leda till destruktion av bindväv med

Kap 07_095-106.indd 96

nässeptumperforation, bendestruktioner eller sadelnäsa som följd. Svår alveolit med livshotande lungblödningar förekommer vid både WG och MPA. I efterförloppet kan detta leda till lungfibros. Hudvaskuliter kan förekomma vid alla tre sjukdomarna.

I de flesta publicerade forskningsrapporter har mindre än hälften av CSS-patienterna njurengagemang, medan detta ses hos över 70 % av WG-patienterna och över 90 % av MPA-patienterna. Vid alla tre sjukdomarna är det vanligt med allmänsymtom som subfebrilitet, allmän sjukdomskänsla, muskelvärk, ledvärk och aptitlöshet.

Njursjukdomen börjar ofta smygande med mikroskopisk hematuri, och under veckor till månader är proteinurin obetydlig och filtrationen bevarad. Om sjukdomen inte behandlas kan den gå över i en mer accelererad fas, med snabb njurfunktionsnedsättning och stigande kreatinin.

Ibland saknas prodromalfasen helt, och tidigare till synes helt friska individer debuterar med svår generaliserad systemsjukdom med avancerad njursvikt. Sjukdomarna förlöper i skov, och efter framgångsrik behandling kan nya skov uppkomma. Vanligen är symtom och sjukdomsutbredning lika vid återfall, men det finns många undantag från denna regel.

Förekomst. Den årliga incidensen av ANCA-associerad vaskulit har i Skåne visats vara drygt 20 per miljon invånare, och cirka 75 % av patienterna har njurengagemang. Prevalenstalen ligger kring 300 per miljon invånare. Sjukdomarna är ungefär lika vanliga hos män som hos kvinnor, och medianåldern vid insjuknande är cirka 65 år. Nyare data från andra länder antyder liknande könsfördelning, åldersprofil och incidenstal, medan äldre litteratur redovisar lägre siffror, yngre patienter och manlig överrepresentation.

Histologi. I lindriga fall ses vid ANCA-associerad njurvaskulit lätt fokal proliferativ glomerulonefrit, och den histologiska bilden är då inte diagnostisk. I svårare och mer typiska fall ses fibrinoida nekroser, brott på kapillärmembranen och halvmånebildningar. Även i dessa fall har icke angripna glomeruli normal morfologi. Vid lång-

08-09-30 09.38.00

G L O M E RU L O N E F R I T V I D S YS T E M S J U K D O M A R O C H I N F E K T I O N E R

A

B

Bild 7.1. Halvmånenefrit.

A. Schematisk teckning. I kapillärlumen ses två neutrofila granulocyter, och i anslutning till den ena ses ett brott i basalmembranet (pil). I urinrummet ses en utvandrad monocyt, fibrintrådar, apoptotiska kroppar och prolifererande epitelceller.

B. Ljusmikroskopisk bild. Här ses en skadad kapillär (pil) med nekros, fibrinutfällning och enstaka apoptotiska kroppar. I urinrummet ses prolifererande epitelceller som täcker den skadade kapillären.

sam progresstakt ses cellulära och fibrocellulära halvmånar blandat med helt fibrotiska glomeruli.

Vid mer aggressiva tillstånd ses färska halvmånar i en stor andel av glomeruli. Om biopsi görs i sent skede, när sjukdomen inte är aktiv i njurarna, ses endast skleroserade glomeruli. Bilden kan då inte skiljas från skleros orsakad av t.ex. hypertoni.

Serologi. Vid vaskulitsjukdom har endast antikroppar mot granulaenzymerna proteinas 3 (PR3-ANCA) och myeloperoxidas (MPO-ANCA) klinisk relevans. Vid MPA med njurengagemang

Kap 07_095-106.indd 97

97

har över 90 % av patienterna ANCA, och av dessa är 70–85 % MPO-ANCA medan resten är PR3ANCA. Även vid WG har en mycket stor andel av patienterna med njurengagemang ANCA, i vissa serier över 95 %, och förhållandet mellan PR3ANCA och MPO-ANCA är ungefär 85 % mot 15 %. Vid WG begränsad till luftvägarna hittas ANCA endast hos 60–80% av patienterna. Bland CSS-patienterna har omkring hälften ANCA, de flesta med specificitet för MPO. Vid framgångsrik behandling sjunker normalt nivån av ANCA, men många förblir positiva även när sjukdomen gått i komplett remission. Hos patienter som varit ANCA-positiva vid debuten och blivit av med sina autoantikroppar är det extremt ovanligt att de förblir negativa vid recidiv. Hos patienter med kvarstående titrar i remission är det dock långt från alltid som nivån avspeglar sjukdomsaktiviteten. Värdet av ANCA-monitorering vid uppföljning av vaskulitsjukdom är omdebatterat.

Patogenes. Mikroskopiskt ser man nekrotiska neutrofiler i anslutning till angripna kärl. Vad som får neutrofilerna att ansamlas där och gå i nekros är oklart. Autoantikropparna (ANCA) bidrar sannolikt till patogenesen genom att aktivera neutrofilerna. Men eftersom vaskulit förekommer utan ANCA och många patienter har höga ANCAnivåer också i remission, kan ANCA inte vara hela förklaringen.

Prognos och behandling. Standardbehandling var tidigare cyklofosfamid i daglig peroral beredning under minst 12 månader, kombinerat med prednisolon. På sådan behandling går över 90 % av patienterna i remission inom några månader.

Nyare studier visar dock att intravenösa cyklofosfamidpulsar (15 mg/kg) under sex månader fungerar lika bra men har färre allvarliga biverkningar. Det tar dock tid innan cyklofosfamidbehandlingen har full effekt. Vid fall med svår njurpåverkan har plasmaferesbehandling då visat god effekt. I lindriga fall av WG utan påtagligt njurengagemang kan metotrexat räcka för att få sjukdomen att gå i remission, och vid lindriga CSS-fall tycks endast kortison vara tillräckligt. Svenska studier visar på ettårsöverlevnad kring 90 %,

08-09-30 09.38.01

98

KAPITEL 7

femårsöverlevnad kring 80 % och 10-årsöverlevnad kring 50 %. Hög ålder och svårt njurengagemang är de viktigaste negativa prognostiska faktorerna. Sjukdomarna har en stor benägenhet att recidivera. Cirka 50 % av patienterna får återfall inom fem år, men sådana kan även komma betydligt senare. Azatioprin och andra liknande antiproliferativa medel används för att förhindra återfall, även om nyttan av sådan behandling inte är väl dokumenterad.

Henoch–Schönleins purpura Definition. Johann Schönlein och senare hans elev Eduard Henoch beskrev redan på 1800-talet det syndrom som nu bär deras gemensamma namn. Fyra komponenter ingår i syndromet: buksmärta, hudutslag, ledvärk och glomerulonefrit. Tre av komponenterna behövs för diagnos.

Klinisk bild och förekomst. HSP är den vanligaste vaskulitsjukdomen hos barn, och medianåldern vid insjuknande är sex år. Sjukdomen är relativt ovanlig hos vuxna. De allra flesta fall är lindriga och självbegränsande. Sjukdomen förlöper skovvis, och skov utlöses ofta av infektioner.

Histologi. I hud och tarm ses en leukocytoklastisk vaskulit, och i njurarna ses en fokal proliferativ glomerulonefrit, i svåra fall komplicerad av halvmånebildningar. I alla angripna organ ses vid IF inlagringar av IgA-innehållande immunkomplex. Njurbiopsibilden är identisk med den vid IgA-nefrit.

Prognos och behandling. Då sjukdomen för det mesta är självbegränsande är det rimligt att initialt ha ett exspekterande förhållningssätt. Vid svår halvemånenefrit är behandling indicerat, men effekten av olika farmaka är dåligt belagd. Steroider och plasmaferesbehandling är då sannolikt av värde.

Kap 07_095-106.indd 98

Kryoglobulinassocierad vaskulit Med kryoglobuliner avses immunglobuliner som faller ut vid låg temperatur och som åter kan lösa sig vid uppvärmning till 37oC. Kryoglobuliner indelas i tre undergrupper baserat på deras sammansättning. Typ I består av en monoklonal M-komponent av IgM-klass som faller ut av sig själv, typ II av komplex mellan monoklonalt IgM och polyklonalt IgG, medan typ III består av polyklonalt (eller oligoklonalt) IgM och polyklonalt IgG. Typ II och III benämns gemensamt med den engelska termen mixed cryoglobulinemia. Kryoglobuliner uppkommer vid infektioner, systemsjukdomar och maligniteter (främst lymfoproliferativa tillstånd och plasmacellsdyskrasier). Den kvantitativt absolut viktigaste orsaken till kryoglobulinbildning är infektion med hepatit C-virus (HCV).

Klinisk bild. Den typiska bilden är ledvärk, trötthet och hudvaskulit. När inre organ drabbas är polyneuropati och njurengagemang vanligt. Den vanligaste njurkomplikationen är membranoproliferativ glomerulonefrit typ 1. Bland HCV-infekterade individer kan kryoglobuliner påvisas hos mellan 20 och 50 %, men av dessa har endast 20–40 % symtom. Bland dem med symtom anges njurengagemang föreligga hos cirka 20 %.

Kryoglobulin typ 1 ger sällan vaskulit eller glomerulonefrit.

Behandling. Om en bakomliggande orsak kan fastställas ska behandlingen inriktas mot denna.

Antiviral behandling vid hepatit C leder till minskad kryoglobulinemi och regress av vaskulit- respektive glomerulonefritsymtom.

Goodpastures sjukdom Definition. 1918 beskrev den amerikanske patologen och virologen Ernest W. Goodpasture en ung man med lungblödningar och snabbt förlöpande glomerulonefrit. På 50-talet knöts hans namn till ett syndrom med dessa båda komponenter. På 60-talet kunde man visa att hos många sådana patienter bildades autoantikroppar riktade mot det glomerulära basalmembranet (= anti-

08-09-30 09.38.01

G L O M E RU L O N E F R I T V I D S YS T E M S J U K D O M A R O C H I N F E K T I O N E R

GBM), och detta fynd lades därför till som en tredje komponent i syndromet. Då det på senare tid har visat sig att de flesta patienter med glomerulonefrit och lungblödningar inte har anti-GBM, och att de flesta patienterna med anti-GBM inte har lungblödningar, har termen Goodpastures sjukdom (GP) introducerats för sjukdom orsakad av anti-GBM, oberoende av symtomatologin.

Klinisk bild. GP karakteriseras av en osedvanligt snabbt och ilsket förlöpande glomerulonefrit.

Många patienter får sin diagnos först när de har oliguri och dialysbehov och då nästan alla glomeruli är förstörda av halvmånebildningar. I Sverige har endast cirka 30 % av patienterna blodiga upphostningar, men nästan lika många har indirekta tecken på blödningar i lungorna som oklara infiltrat på röntgen och svår järnbristanemi utan gastrointestinal blödning. Vissa patienter debuterar med lungblödningar, ibland recidiverande under månader, innan tecken till glomerulonefrit tillstöter. GP är en ovanlig sjukdom. Incidensen har beräknats till strax under en per miljon invånare och år. Sjukdomen förekommer i alla åldrar, men genomsnittsåldern vid insjuknande ligger i Sverige kring 60 år och det tycks inte vara någon skillnad mellan könen.

Histologi. I majoriteten av fallen ses en svår extrakapillär glomerulonefrit med stor andel halvmånar. Halvmånarna har oftast samma utseende och ålder, vilket avspeglar det explosiva förloppet. I tidigt upptäckta fall och hos patienter med låga nivåer av anti-GBM ses ibland endast lättare proliferativa förändringar och inga eller bara några få halvmånar. Vid IF ses i typiska fall en linjär fluorescens för IgG (se kapitel 4, bild 4.5 A). I avancerade fall med svårt skadade glomeruli och i lindriga fall med låga cirkulerande anti-GBM-nivåer är IF-fynden inte alltid entydiga. Svaga falskt positiva fynd av linjär IF förekommer också, speciellt vid diabetes och i transplanterade njurar.

99

Antikropparna kan även visualiseras med IF, antingen direkt i patientens njurbiopsi eller indirekt i snitt från apnjurar. Vid sidan av anti-GBM har cirka 30 % av patienterna även ANCA, oftast MPO-ANCA. Patogenes. Autoantikropparna är direkt njurtoxiska. Sjukdomen kan recidivera i njurtransplanat om cirkulerande antikroppar finns kvar vid transplantationen. Antikropparna är riktade mot ett diskret epitop definierat av en handfull aminosyror belägna i en globulär domän av typ IV-kollagens α3-kedja. Typ IV-kollagen är den viktigaste strukturella komponenten i allt basalmembran, men α3-kedjan finns bara i vissa speciella basalmembran som i glomeruli, alveoli och linskapsel.

Vävnadstypen har stor betydelse för risken att insjukna. Av patienterna i Västeuropa har 80 % HLA-typen HLA-DRB1-15, jämfört med 20 % av normalbefolkningen.

Prognos och behandling. Utan behandling leder sjukdomen snabbt till uremi eller död. Även om randomiserade studier saknas talar all erfarenhet för att man snabbt ska försöka stoppa antikroppsbildningen, minska inflammationen och ta bort cirkulerande antikroppar. Detta görs vanligen med steroider i högdos, cyklofosfamid och intensiv plasmaferesbehandling. Ännu mer intensiv extrakorporeal behandling, med exempelvis protein A-adsorption, gör att nivåerna av antikroppar sjunker ännu snabbare, men om det gör någon skillnad kliniskt är oklart. De flesta patienter kommer sent till diagnos, och då går njurarna endast undantagsvis att rädda. Höga halter av anti-GBM är förenat med dålig prognos, medan förekomst av ANCA inte tycks påverka prognosen. I ett svenskt material var 40 % av patienterna döda efter sex månader, 40 % var i dialys, medan endast 20 % levde med fungerande njurar. Det är vanligt att nedtryckta antikroppsnivåer stiger igen sedan man lättat på behandlingen, men sena återfall är mycket ovanliga.

Serologi. Definitionsmässigt har alla patienter anti-GBM, och cirkulerande antikroppar kan i princip alltid påvisas med hjälp av ELISA-teknik.

Kap 07_095-106.indd 99

08-09-30 09.38.01

100

KAPITEL 7

Njurengagemang vid övriga vaskuliter Vid vaskuliter i stora och medelstora kärl som temporalisarterit, Takayashus sjukdom och polyarteritis nodosa ingår inte glomerulonefrit i sjukdomsbilden. Vid dessa sjukdomar kan inflammation i aorta och njurartärer leda till njurinfarkter eller svårbehandlad hypertoni. Det är viktigt att vid misstanke om temporalisarterit (eller polymyalgia rheumatica) alltid kontrollera med urinsticka innan man fastställer diagnosen. Vid förekomst av nytillkommen mikroskopisk hematuri måste möjligheten av en småkärlsvaskulit med njurengagemang övervägas. Risken är annars stor att njursjukdomen fortsätter under ytan, medan patienten invaggas i en falsk trygghet för att symtomen tillfälligt lindrats av kortisonbehandlingen.

En vaskulitsjukdom som inte nämns i Chapel Hill-nomenklaturen är Behçets sjukdom. Det karakteristiska för sjukdomen är recidiverande orala och genitala sår. Ögonengagemang och tromboser är också vanligt. Njurpåverkan kan förekomma både i form av amyloidos och glomerulonefrit.

SLE-nefrit Definition. Systemisk lupus erythematosus (SLE) har fått sitt namn efter det karakteristiska hudutslag som många patienter har i ansiktet och som ansågs ha likheter med hudmanifestationer av tuberkulos (lupus vulgaris). SLE är en autoimmun sjukdom med bildning av multipla autoantikroppar. För diagnos krävs typisk serologi i kombination med engagemang av minst två organsystem.

Klinisk bild och förekomst. Sjukdomen kan drabba alla organ i kroppen. Förutom huden är leder, hjärna, serösa hinnor (pleurit, perikardit), blodceller (anemi, trombocytopeni) och njurar organ som ofta engageras i sjukdomen. Njurpåverkan förekommer hos cirka en tredjedel, och ibland är detta det första symtomet. Symtombil-

Kap 07_095-106.indd 100

den vid njurengagemang varierar från diskreta urinfynd utan kliniska symtom till nefros och snabbt förlöpande glomerulonefrit. Sjukdomen drabbar betydligt oftare kvinnor än män (cirka 8:1). Vid en populationsbaserad undersökning i Skåne var medianåldern vid diagnos 47 år och incidensen kring 40 per miljon och år.

Histologi. Den ljusmikroskopiska bilden vid SLE är ytterst varierande. Sex histologiska undergrupper (WHO-klasser) finns definierade, se tabell 7.2. Vid IF ses i typiska fall kraftig granulär fluorescens för samtliga tre immunglobuliner och för komplementfaktorer. Samtidig förekomst av IgM, IgA, IgG, C1q och C3 benämns full house och är ett starkt indicium på en underliggande SLE-sjukdom.

Serologi. Förekomst av multipla autoantikroppar är ett utmärkande drag för SLE. Över 95 % har antikroppar mot antigen i cellkärnor (antinukleära antikroppar = ANA), många med specificitet för dubbelsträngat DNA. Vid SLE-nefrit är det vanligt med antikroppar mot komplementfaktorn C1q. Komplementkonsumtion via den klassiska vägen är vanligt vid aktiv nefrit. Halterna av faktorerna C4 och C1q kan monitoreras för att följa sjukdomsaktiviteten. Fosfolipidantikroppar är också vanligt vid SLE (se nedan).

Patogenes. Autoantikropparna och immunkomplex har stor del i patogenesen. Autoantikroppar Tabell 7.2. Indelning av lupusnefrit enligt International Society of Nephrology och Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003.

Klass I

Minimal mesangial lupusnefrit

Klass II

Mesangioproliferativ lupusnefrit

Klass III

Fokal lupusnefrit

Klass IV

Diffus segmentell (IV-S) eller global (IV-G) lupusnefrit

Klass V

Membranös lupusnefrit

Klass VI

Avancerad skleroserande lupusnefrit

08-09-30 09.38.01

G L O M E RU L O N E F R I T V I D S YS T E M S J U K D O M A R O C H I N F E K T I O N E R

kan hos vissa individer påvisas åratal innan sjukdomen blir manifest. Varför autoantikropparna bildas är oklart. En populär hypotes är att nedsatt förmåga att undanskaffa apoptotiskt material från döende celler predisponerar för sjukdomen.

Exempel på detta är genetisk brist på C1q, C2 och C4. De flesta autoantikropparna är riktade mot strukturer som exponeras på apoptotiska vesikler.

Hypotesen stöds också av det faktum att situationer med ökad apoptotisk celldöd, t.ex. virusinfektioner och solbestrålning, är kända för att utlösa skov av SLE. Prognos och behandling. Obehandlad leder SLEnefrit ofta till uremi, men med modern terapi är detta ovanligt. Nu förtiden är istället långtidskomplikationer på grund av accelererad arterioskleros det största hotet mot patienterna. Pulsbehandling med cyklofosfamid i kombination med prednisolon har länge varit standardbehandling (vanligen i lägre doser och med glesare intervall än vid ANCA-associerad vaskulit). Nyare studier antyder att mykofenolat, i liknande doser som ges till njurtransplanterade, kan ge lika bra resultat. Vid trombosbenägenhet med fosfolipidantikroppar är långtidsbehandling med warfarin indicerat.

Glomerulonefrit vid malignitet Glomerulonefrit är ett ovanligt fynd vid maligna sjukdomar men viktigt att känna till de gånger när sambandet är kausalt. Tidsmässigt kan glomerulonefriten förebåda uppkomsten av tumörsjukdom, diagnostiseras samtidigt eller tillstöta som en komplikation senare i förloppet.

Membranös nefropati uppträder ibland sekundärt till solida tumörer, främst lungcancer. Sambandet är så pass starkt att en enklare malignitetsscreening bör övervägas hos äldre patienter med MN. Det kausala sambandet bevisas av regress av nefrosen vid framgångsrik tumörbehandling, respektive parallella återfall. Vid lymfoproliferativa sjukdomar är nefros med minimal change-

Kap 07_095-106.indd 101

101

histologi väl dokumenterat, och även membranoproliferativ och exkapillär GN finns beskrivna. ANCA-positiv extrakapillär GN upptäcks oftare parallellt med en malign tumör än vad som kan förklaras av slumpen. Det finns dock inget som talar för att sådan vaskulitsjukdom skulle läka spontant bara tumören avlägsnas.

Myelom och andra plasmacellsdyskrasier kan ge upphov till njurskada via ett stort antal mekanismer (se kapitel 8). Glomerulonefrit tillhör de mer ovanliga och brukar då vara av membranoproliferativ typ. En betydligt vanligare njurskada vid monoklonal gammopati är upplagring av lätta kedjor som ”light chain deposit disease” eller amyloidos. Ytterligare två sjukdomstillstånd är baserade på upplagring av delar av immunglobuliner och de benämns fibrillär respektive immunotaktoid glomerulopati. Kliniskt kan symtombilden inte skiljas från glomerulonefrit, proteinurin är betydande, många har nefros, de flesta har hematuri och relativt snabb progress till uremi är vanligt.

Någon M-komponent ses definitionsmässigt inte vid serumelektrofores. Diagnoserna är helt beroende av EM, där karakteristiska fibriller ses (se kapitel 4, bild 4.3). Vid IF ses bara ibland fluorescens för immunglobulin, vilket dels beror på bristande sensitivitet hos antisera och dels på att fibrillär glomerulopati också orsakas av upplagring av andra förändrade proteiner. Specifik behandling saknas, men det finns rapporter om regress efter framgångsrik behandling av en bakomliggande lymfoproliferativ malignitet.

Glomerulonefrit vid infektioner I ett globalt perspektiv orsakas majoriteten av alla svåra glomerulonefriter av något infektiöst agens.

Det är rimligt att anta att en hel del av de glomerulonefriter som idag betraktas som primära också har en infektiös etiologi.

08-09-30 09.38.02

102

KAPITEL 7

Bakteriella infektioner Poststreptokockglomerulonefrit (PSGN) Definition. PSGN är en akut glomerulonefrit som uppträder efter infektion med vissa stammar av streptokocker, oftast betahemolytiska streptokocker grupp A. Klinisk bild och förekomst. Tillståndet drabbar framför allt barn i åldern 2–6 år men är ovanlig hos spädbarn. Den föregående infektionen är oftast tonsillit, men impetigo är inte ovanligt.

A

B

Bild 7.2. Endokapillär proliferativ glomerulonefrit efter streptokockinfektion.

A. Schematisk teckning. I kapillärlumen ses rikligt med celler, mest vita blodkroppar (pil). Även mesangiet kan innehålla vita blodkroppar (pilhuvud). På utsidan av basalmembranet ses de karakteristiska depositionerna kallade ”humps” (pucklar, röd pil).

B. Ljusmikroskopisk bild. I kapillärväggarna ses neutrofila granulocyter (pil) vilket kallas exsudation. Man kan även se vita blodkroppar mesangialt (pilhuvud).

Kap 07_095-106.indd 102

Njursymtomen uppkommer cirka 10 dagar efter debuten av halssymtomen. Typiska symtom är ödem, hematuri (inte sällan makroskopisk), proteinuri och blodtrycksstegring. Det förekommer många lindriga fall och subkliniska fall, men det är ovanligt med anuri och dialysbehov.

Histologi. PSGN är en diffus endokapillär glomerulonefrit där kapillärslyngorna är utfyllda av celler, varav en hel del är invandrade neutrofila granulocyter. Vid IF ses rikligt med granulär fluorescens, mest uttalad för C3. IF-bilden kan indelas i några undergrupper som verkar hänga samman med både svårighetsgrad och när i tidsförloppet biopsin är tagen. I tidiga biopsier ligger depositionerna framför allt i kärlväggarna, senare mer i mesangierna. Vid EM ses subepiteliala depositioner, s.k. ”humps” (pucklar), som motsvaras ljusmikroskopiskt av röda prickar vid trikromfärgning. I de mest aggressiva fallen ses varierande grad av halvmånebildningar.

Patogenes. Tidslatensen mellan halsinfektionen och glomerulonefriten överensstämmer med tiden då IgG-produktionen för ett nytt antigen kulminerar. Tidigare trodde man att antigen från streptokockerna cirkulerade i blodet och föll ut i njurarna när antikroppstitrarna nådde en nivå där immunkomplexens storlek blev ogynnsam.

Modernare data talar för att antigenerna successivt fastnar och lagras upp i glomeruli. Vad som orsakar den karakteristiska komplementkonsumtionen via den alternativa vägen är fortfarande oklart, men sannolikt stimulerar något streptokockantigen antikroppar som interagerar med komplementsystemet. Trots intensivt sökande har den exakta kemiska naturen hos dessa streptokockantigener inte gått att fastställa. Värdfaktorer måste också vara viktiga, eftersom endast omkring 10 % av de smittade vid en epidemi får kliniskt signifikant glomerulonefrit.

Serologi. Kraftig aktivering av komplementsystemet via den alternativa vägen är typiskt. Detta avspeglas med låga halter av C3 och properdin kombinerat med normal eller nästan normal halt av C4, samt ökad halt av nedbrytningsfragment

08-09-30 09.52.40

G L O M E RU L O N E F R I T V I D S YS T E M S J U K D O M A R O C H I N F E K T I O N E R

som C3dg. Komplementkonsumtionen är som kraftigast när glomerulonefriten är som mest aktiv. Autoantikroppar förekommer i varierande omfattning, t.ex. reumafaktor och nephritic factor (se MPGN, kapitel 6).

Prognos och behandling. De allra flesta fallen av PSGN hos barn läker ut fullständigt utan att specifik terapi behövs. Patienter med kvarvarande streptokocker i halsen eller på huden brukar antibiotikabehandlas, men det är inte säkert att detta påverkar förloppet. Prognosen hos vuxna anges vanligen som mer varierande. Det är dock ont om moderna studier av detta. Hos patienter med kraftig halvmånebildning och uttalad njurinsufficiens anses steroidbehandling vara nödvändig.

Glomerulonefrit vid endokardit och viscerala infektioner Patienter med subakut bakteriell endokardit drabbas i betydande utsträckning av glomerulonefrit.

Sannolikt ökar både incidensen och svårighetsgraden ju längre tid infektionen pågår obehandlad. Histologiskt ses antingen en membranoproliferativ GN eller en fokal proliferativ GN och då ofta med halvmånar. I båda fallen ses kraftig granulär fluorescens med IF. Efter lyckad antibiotikabehandling brukar glomerulonefriten gå tillbaka och njurfunktionen normaliseras. En liknande sjukdomsbild kan förekomma vid långvariga viscerala abscesser.

Shuntnefrit Inopererade shuntar som avlastar hjärnans ventrikelsystem kan infekteras med bakterier. Infektionen brukar bryta ut någon månad efter operationen, med det finns fall beskrivna av infektion i shuntar som suttit upp till 17 år. Patienterna insjuknar med feber, ledvärk, CRP-stegring, hematuri, proteinuri och komplementkonsumtion.

Histologiskt ses vanligen bilden av MPGN typ 1.

Viroser Glomerulonefrit vid hepatit C Prevalensen i befolkningen av kronisk infektion med hepatit C-virus (HCV) varierar stort över

Kap 07_095-106.indd 103

103

världen och är t.ex. avsevärt högre kring Medelhavet än i norra Europa. Globalt sett är HCV den viktigaste orsaken till kryoglobulin (se ovan) och därmed associerad vaskulit respektive glomerulonefrit. Den histologiska bilden vid HCV-associerad glomerulonefrit varierar, men vanligast är membranoproliferativ glomerulonefrit typ 1.

Behandling med antivirala läkemedel har för det mesta positiv effekt på glomerulonefriten, men för att snabbt få effekt på kraftig proteinuri eller progredierande njurfunktionsnedsättning kan högdos av kortison och plasmaferesbehandling vara motiverad.

Glomerulonefrit vid hepatit B Ett flertal olika glomerulonefritformer finns beskrivna hos patienter med kronisk hepatit B-infektion. Den vanligaste histologiska bilden är membranös nefropati, och i endemiska regioner är hepatit B-associerad membranös nefropati en vanlig orsak till nefrotiskt syndrom. Behandling med antivirala substanser, exempelvis lamivudin, ger oftast positiv effekt på såväl viremi, leverstatus och serumalbumin som albuminuri. Hepatit B kan också ge upphov till vaskulit av typen polyarteritis nodosa. Glomerulonefrit är då ovanlig, men njurskada på grund av infarkter och malign hypertoni förekommer.

HIV-nefropati Avancerad infektion med humant immunbrist virus (HIV) ger inte sällan njurpåverkan. I Europa är det vanligast med olika former av immunkomplexmedierade glomerulonefriter, men vissa patienter utvecklar en speciell komplikation kallad HIV-nefropati. Tillståndet tycks vara vanligare hos individer av afrikansk härkomst. Det debuterar med snabbt insättande kraftiga ödem och svårt nefrotiskt syndrom. Histologiskt ses den ”kollapsande” varianten av FSGS (se kapitel 6), i kombination med tubulära cystbildningar. Nefrosen debuterar först sedan HIV-infektionen påtagligt sänkt antalet CD4-positiva T-lymfocyter, men ofta innan kriterierna för aids är uppfyllda. Njurskadan tros bero på virusreplikation direkt i njurens celler, och behandling med moderna antiretrovirala mediciner bromsar upp eller reverserar

08-09-30 09.38.02

104

KAPITEL 7

förloppet. Före introduktionen av antivirala läkemedel ledde tillståndet regelmässigt till uremi inom sex månader.

Tropiska parasitsjukdomar Malaria Njurpåverkan vid malaria förekommer främst vid infektion med Plasmodium falciparum och Plasmodium malariae. P. falciparum är fruktad för sina hemolytiska kriser med akut njursvikt (svartvattensfeber). Denna sjukdomsbild är speciellt vanlig hos individer som smittas för första gången i vuxen ålder. Hos barn i endemiska områden är det inte ovanligt med en lindrig glomerulonefrit, som dock sällan leder till uremi. P. malariae ger upphov till nefrotiskt syndrom, företrädesvis hos barn i endemiska områden. Incidensen av nefrotiskt syndrom kan variera upp till 40 gånger mellan endemiska och icke-endemiska områden i samma land. Histologiskt ses vanligen en membranoproliferativ bild. Tyvärr leder framgångsrik antiparasitbehandling inte till regress av nefrosen, utan hos många av barnen progredierar tillståndet trots behandling till uremi.

Schistosomiasis Flera arter av släktet Schistosoma ger viscerala infektioner hos människa, och flera former av sekundär njurskada finns beskrivna. S. hematobium kan ge hydronefros med postrenal njurinsufficiens. S. mansoni, S. japonicum och S. hematobium kan alla ge upphov till en relativt lindrig, ibland självbegränsande mesangioproliferativ glomerulonefrit. En progressiv sjukdom, med fokal skleroserande eller membranoproliferativ biopsibild, ses framför allt vid infektioner med S. mansoni. Parasiterna kan också fungera som vektorer för andra patogener, exempelvis hepatit C, och vid samtidig infektion kan komplicerad glomerulär skada uppkomma. Även salmonella kan spridas denna väg och ge akut postinfektiös glomerulonefrit (se ovan). Kronisk schistosomiasis kan också ge upphov till sekundär amyloidos (se kapitel 9).

Kap 07_095-106.indd 104

Glomerulonefrit orsakad av läkemedel och andra exogena substanser NSAID-preparat är välkända för att ge akut njursvikt på cirkulatorisk basis och akut interstitiell nefrit, men de kan även ge nefrotiskt syndrom med en minimal change-bild.

Två äldre antireumatiska läkemedel (penicillamin och guld) gav hos en väsentlig andel av de behandlade upphov till membranös glomerulonefrit som gick i regress efter utsättning.

Hydralazin (ett äldre hypertonipreparat) kunde ge upphov till ett lupus- eller vaskulitliknande syndrom med multipla autoantikroppar.

En del patienter utvecklade en snabbt förlöpande glomerulonefrit och hade höga titrar av ANCA med specificitet för både MPO och elastas.

En liknande bild förekommer vid behandling med det tyreostatiska läkemedlet propyltiouracil.

Elastas-ANCA finns också beskrivet hos kokainmissbrukare med broskdestruktioner i näsan.

Andra systemsjukdomar med glomerulärt engagemang Flera sjukdomar som drabbar många organ i kroppen ger upphov till patologiska förändringar i glomeruli utan att någon äkta glomerulonefrit uppstår. Viktiga sådana exempel är diabetes mellitus som beskrivs i kapitel 8 och amyloidos som beskrivs i kapitel 9. Några systemsjukdomar med glomerulärt engagemang utan egentlig glomerulonefrit som inte beskrivs i andra kapitel följer nedan.

Trombotisk mikroangiopati (TMA) Trombotisk mikroangiopati (TMA) är ett samlingsbegrepp för det histologiska fynd med en utbredd koagulation i kapillärer som man bland annat ser vid sjukdomarna trombotisk trombocytopen purpura (TTP) och hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS).

08-09-30 09.38.02

G L O M E RU L O N E F R I T V I D S YS T E M S J U K D O M A R O C H I N F E K T I O N E R

Klinik. Både TTP och HUS karakteriseras av trombocytkonsumtion, hemolytisk anemi och njurpåverkan. Extrarenala symtom som t.ex. cerebral påverkan är vanligare vid TTP. Njurfunktionsnedsättningen är ofta snabb, och TMA är en viktig differentialdiagnos vid oklar akut njursvikt i alla åldrar. HUS är vanligare hos barn, medan TTP är vanligare hos vuxna. Vissa kliniker tenderar därför att benämna alla TMA-fall HUS hos barn och TTP hos vuxna.

Serologi. Normal halt av haptoglobin utesluter aktiv TMA, medan LD (laktatdehydrogenas) oftast är förhöjt. Autoantikroppar mot enzymet ADAMTS 13 förekommer vid förvärvad recidiverande TTP och autoantikroppar mot faktor H vid HUS hos vuxna. Ingen av dessa autoantikroppar kan idag bestämmas med någon rutinanalys.

Patogenes. HUS orsakas av skada på endotelcellerna i glomeruli, medan TTP orsakas av dysregleringen av koagulationen. Vid TTP finns ultrastora polymerer av von Willebrand-faktorn i plasma.

Dessa polymerer bryts normalt ned av ett enzym med beteckningen ADAMTS 13. Genetiska defekter i detta metalloproteinas ger ärftlig TTP hos barn, medan autoantikroppar förekommer hos vuxna patienter. Hos barn orsakas de flesta HUSfall av toxinproducerande E. coli. Toxinet skadar först tarmepitelet och ger en blodig diarré. Sedan kan det ta sig in i kroppen där det specifikt binder till glomerulus endotelceller. Smittan är oftast överförd via födoämnen och uppträder ibland som miniepidemier. Icke-diarréutlöst HUS hos barn är ofta genetiskt betingat. Mutationer har hittats hos flera regulatoriska komponenter i komplementsystemet (exempelvis faktor H och faktor I). TMA förekommer också vid cancer, både som en direkt effekt av sjukdomen och som en effekt av behandlingen (både strålbehandling och cytostatika). Även immunsuppressiva läkemedel som kalcineurininhibitorerna ciklosporin A och takrolimus kan utlösa TMA. Prognos och behandling. Vid diarréassocierad HUS behövs ingen specifik behandling, och i de flesta fall är prognosen god. Dock förekommer

Kap 07_095-106.indd 105

105

enstaka dödsfall och fall med permanent njurskada. Övriga fall av TTP och HUS behandlas med tillförsel av färsk blodplasma. För att möjliggöra tillräcklig tillförsel behövs ofta plasmaferes. Det terapeutiska svaret varierar beroende på den bakomliggande orsaken. Vid TMA utlöst av malignitet är prognosen som regel dålig.

Sklerodermi Sklerodermi eller systemisk skleros är en autoimmun systemsjukdom som karakteriseras av ökad bindvävsinlagring i olika organ i kroppen. Typiskt är engagemang av huden, som blir förtjockad, stel och stram. Nedsatt rörlighet i esofagus, lungfibros och ledengagemang är också vanligt. Njurarna kan drabbas av en långsam fibrotisering, med successivt sjunkande glomerulär filtration.

En annan njurkomplikation är s.k. ”renal kris”. I dessa fall drabbas patienter av en kraftig blodtrycksstegring kombinerat med snabbt stigande kreatinin. Mikroskopiskt ses i arteriolerna förändringar liknande dem vid malign hypertoni, och i glomeruli ses en trombotisk mikroangiopati (se ovan). Behandling med hämmare av angiotensin converting enzyme (ACE-hämmare) kan häva renala kriser och kan även användas profylaktiskt för att förhindra deras uppkomst.

Antifosfolipidsyndrom Autoantikroppar mot fosfolipider förekommer ofta vid vanliga bakteriella infektioner och utgör grunden för Wassermannreaktionen, som var ett populärt screeningtest för syfilis under förra seklet. Fosfolipidantikroppar med prokoagulant effekt är ett vanligt fynd vid SLE men förekommer också som en egen sjukdom kallad antifosfolipid- eller antikardiolipinsyndrom. De vanligaste manifestationerna av sjukdomen är recidiverande tromboembolism och recidiverande spontanaborter. På lång sikt finns risk för multiinfarktdemens. I sällsynta fall kan koagulationsprocessen gå överstyr i ett s.k. katastrofalt antikardiolipinsyndrom med multiorgansvikt. Då drabbas glomeruli av en omfattande mikroangiopati med trombbildning och snabbt stigande kreatinin. Behandling med plasmaferes och immunsuppression kan ibland vända förloppet.

08-09-30 09.38.03

106

KAPITEL 7

Annars är immunmodulerande behandling av tveksamt värde vid antifosfolipidsyndrom. Den viktigaste behandlingen är antikoagulation.

Sammanfattning Glomerulonefriter kan uppträda sekundärt till inflammatoriska systemsjukdomar, infektioner, maligniteter och läkemedel. Sekundära glomerulonefriter är som regel mer aggressiva i sitt förlopp än de primära sjukdomarna. Samtidigt svarar de ofta bättre på behandling. Kombinationen av snabbt naturalförlopp och stor behandlingspotential gör det extra angeläget att snabbt ställa en korrekt diagnos. Njurbiopsi utgör en hörnsten i diagnostiken, men serologiska test har också stort värde.

Kap 07_095-106.indd 106

Litteratur

Barsoum, R. The changing face of schistosomal glomerulopathy. Kidney Int 2004;66:2472–2484.

Uttömmande om denna i vårt land sällsynta komplikation.

Elsheikha, H.M. m.fl. Epidemiology, pathophysiology, management and outcome of renal dysfunction associated with plasmodia infection. Parasitol Res 2007;101:1183–1190.

En aktuell uppdatering kring malaria och njursjukdom.

Lite rörigt skriven men matnyttig.

Joh, K. Pathology of glomerular deposition diseases and fibrillary glomerulopathies associated with paraproteinemia and haematopoietic disorder. Nephrology (Carlton) 2007;12 Suppl 3:S21–24.

En bra sammanfattning kring begreppen fibrillär och immunotaktoid glomerulonefrit.

Morgan, M.D. m.fl. Anti-neutrophil cytoplasm-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2006;17: 1224–1234.

En modern och välskriven översikt.

Naicker, S. m.fl. Infection and glomerulonephritis. Semin Immunopathol 2007;29:397–414.

En av flera bra artiklar i temanummer om glomerulonefrit i allmännhet. Fokus ligger på patogenes.

Rodriguez-Iturbe, B. m.fl. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet. Kidney Int 2007;71:1094–1104.

En bra översikt med fokus på patogenes.

Segelmark, M. m.fl. The prognostic significance in Goodpasture’s disease of specificity, titre and affinity of anti-glomerular-basement-membrane antibodies.

Nephron Clin Pract 2003;94:c59–68.

Studie baserad på ett stort antal svenska patienter med denna ovanliga sjukdom.

Tedeschi, A. m.fl. Cryoglobulinemia. Blood Rev 2007;21: 183–200.

Mycket läsvärd och utförlig review.

Weening, J.J. m.fl. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited.

Kidney Int 2004;65:521–530.

Konsensusdokument om klassifikation med bra förklarande text.

08-09-30 09.38.03

[ T R E DJ E UP P L AG A N ]

framställning av njursjukdomarnas diagnostik och terapi. Flera kapitel är nyskrivna, och de övriga har genomgripande omarbetats och moderniserats.

Boken är indelad i fyra avdelningar: Njurarnas funktion och funktionsundersökningar, Njursjukdomar, Akut och kronisk njurinsufficiens samt Särskilda översikter.

Boken riktar sig till läkarutbildningen på grund-, AT- och ST-nivå i njurmedicin men också i medicin, kirurgi och intensivvård. Den kan även användas i andra vårdutbildningar och i fortbildning inom sluten och öppen vård. Som uppslagsbok i vardagsarbetet på sjukhus och mottagningar runt om i landet fyller Njurmedicin ett stort behov.

[ T R E D J E UP P L AG A N ]

Redaktörer är professor Mattias Aurell och docent Ola Samuelsson. De tillhör liksom sina medförfattare den ledande svenska expertisen inom njurmedicin, som här skrivit om sina respektive specialområden.

Njurmedicin

Njurmedicin presenteras här i ny utgåva och är som tidigare en bred

Njurmedicin UNDE R R E DA KTI O N AV M ATTI A S AUR E L L O C H O L A SA M UE LSSON [ TR E DJ E UP P L AG A N ]

Best.nr 47-08474-6 Tryck.nr 47-08474-6

Omslag Njurmedicin.indd 1

08-09-23 12.46.19