Erwachsenen

Söllner, Erlangen

Das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) ist ein weltweit vorkommendes und ansteckendes Virus, das in Deutschland hauptsächlich in den Wintermonaten zirkuliert [1]. Obwohl RSV vor allem im Zusammenhang mit Frühgeborenen und Kleinkindern bekannt ist, kann die Infektion auch erhebliche Auswirkungen auf ältere Erwachsene ab 60 Jahren haben: Hochrechnungen zufolge waren 2019 in Deutschland ca. 380.000 ältere Erwachsene von RSV-Infektionen betroffen [2]. Da die Symptome einer RSVInfektion häufig fälschlicherweise für eine Erkältung oder Grippe gehalten werden, wird RSV nicht routinemäßig getestet. RSV-Infektionen sind daher bei älteren Erwachsenen vermutlich unterdiagnostiziert [1].

Schwere Verläufe der RSV-Infektion sind häufig

Auch wenn Erwachsene eine RSVInfektion meist asymptomatisch oder mit nur milden Symptomen durchleben, treten bei älteren Erwachsenen häufiger schwere Verläufe auf und führen zu einer erhöhten Mortalität und Morbidität. Schätzungen zufolge kam es 2019 in Deutschland infolge einer RSVInfektion zu ca. 34.000 Hospitalisierungen älterer Erwachsener und etwa 2.500 Todesfällen im Krankenhaus [2]. Im Vergleich dazu wurden bei den gemeldeten Fallzahlen der Grippewelle in 2018/19 in der Alterskohorte ab 60 Jahren 21.417 Hospitalisierungen und 743 Todesfälle als Folge einer Influenza beobachtet [3].

In einer 2023 publizierten retrospektiven, monozentrischen deutschen Studie wurden Patienten mit Influenza, RSV und COVID-19 über 4 konsekutive Saisons (2017 – 2020) untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass RSV-Infektionen bei älteren Erwachsenen einen längeren Krankenhausaufenthalt, eine höhere Komplikationsrate und letztlich eine höhere Mortalität als eine Influenza-Infektion verursachen [4]. Diese Ergebnisse weisen auf den Nutzen bzw. die Notwendigkeit einer Impfung gegen RSV bei älteren Menschen hin [5]. Auch eine schwedische Studie aus dem Jahr 2022 kam zu dem Ergebnis, dass die 30-Tages-Mortalität bei RSV (7 %) im Vergleich zu Influenza (5 %) höher war [6].

Risikofaktoren für eine RSV-Infektion

Eine RSV-Infektion bei Erwachsenen kann asymptomatisch oder als unkomplizierte Infektion der oberen Atemwege verlaufen, aber gerade bei älteren Erwachsenen kann

Das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV)

RSV ist ein weltweit vorkommendes und ansteckendes Virus aus der Familie der Pneumoviridae (Genus Orthopneumovirus) und wurde erstmals 1956 in Schimpansen beschrieben [7]. Das Virus besteht aus einem RNA-Einzelstrang, der von einer Lipiddoppelschicht mit Glykoproteinen umgeben ist. Zwei davon, Protein F und Protein G, sind für die Infektion der Zielzelle entscheidend [8]. Das Adhäsionsprotein G bindet an Moleküle der Zelloberfläche von Zielzellen und existiert in 2 Subtypen, sodass man die beiden Virusgruppen RSV-A und RSV-B unterscheidet. Während der jährlichen Epidemie zirkulieren Virusstämme beider Gruppen, wobei RSV-A meist dominiert [9]. Das hochkonservierte Protein F fixiert die Virusmembran mit der Membran der Wirtszelle und ermöglicht so die Fusion der beiden Membranen und das Eindringen der Virus-RNA. Der Name RSV stammt aus der Beobachtung, dass bei dieser Fusion oft die Membranen mehrerer Zielzellen unter Einwirkung des Virus miteinander verschmelzen und einen Zellverbund (Synzytium) bilden.

Ein häufiges und saisonales Virus, das alle Altersgruppen betrifft RSV-Infektionen treten zyklisch und je nach Klima zu unterschiedlichen Zeiten auf. Die höchste Inzidenz in Mitteleuropa lag vor der Corona-Pandemie zwischen November und April, mit einem Höhepunkt im Januar und Februar (RSV-Saison) [1]. In den letzten Jahren wurde dabei auch eine frühere Saison im September und Oktober beobachtet.

RSV verursacht wiederholte Infektionen während des gesamten Lebens, nicht nur in der Kindheit. Innerhalb des 1. Lebensjahres haben 50 – 70 % und bis zum Ende des 2. Lebensjahres nahezu alle Kinder mindestens eine Infektion mit RSV durchgemacht. Eine langfristige Immunität besteht nicht. Reinfektionen sind häufig, insbesondere bei Erwachsenen mit regelmäßigem Kontakt zu Kleinkindern, wobei Frauen und Männer gleichermaßen betroffen sind [1].

Infektiosität durch Tröpfcheninfektion

RSV ist ansteckend und infektiöser als beispielsweise das Grippevirus: Die mittlere Basisreproduktionszahl R0 des Virus liegt bei etwa ca. 3 ± 0,6 – das bedeutet, dass in einer vollständig empfänglichen Bevölkerung jede infizierte Person im Durchschnitt 3 weitere Personen ansteckt [10]. Mit RSV Infizierte Personen können schon einen Tag nach der Ansteckung und noch vor Symptombeginn infektiös sein. Die Dauer der Ansteckungsfähigkeit beträgt in der Regel 3 – 8 Tage [1]. Die Übertragung erfolgt in erster Linie durch Tröpfcheninfektion von einer infektiösen Person auf eine Kontaktperson, wobei Bindehaut und Nasenschleimhäute die Eintrittspforte bilden. Es wird angenommen, dass eine Übertragung auch indirekt über kontaminierte Hände, Gegenstände und Oberflächen möglich ist.

RSV kann in respiratorischem Sekret 20 Minuten auf Händen überleben, 45 Minuten auf Papierhandtüchern und Baumwollkitteln sowie bis zu mehreren Stunden auf Einmalhandschuhen, Stethoskopen oder auf Kunststoffoberflächen [1].

Pathophysiologie

RSV vermehrt sich in den zilientragenden Epithelzellen der Schleimhäute der Atemwege. Durch die Synzytienbildung und die körpereigene Immunreaktion werden die Epithelien reversibel geschädigt. Insbesondere Neutrophile tragen zur RSV-Pathogenese bei: RSV verursacht eine Entzündung der Atemwege mit vielen Neutrophilen [11]. Die Schwere der Infektion korreliert mit der RSV-Viruslast und dem damit assoziierten Ausmaß der Entzündung. Obstruktionen der unteren Atemwege werden durch zelluläre Einschlüsse verur-

Summary

Respiratory syncytial virus (RSV) infection has a significant impact on older adults, which is less well known to the public compared to infection in children. According to estimates, in Germany in 2019 there were around 34,000 hospitalizations and around 2,500 deaths due to RSV among older adults over 60 years of age. The reasons include the age-related decline in the immune system, as well as chronic respiratory, cardiac or endocrine-metabolic pre-existing conditions. With the approval of Arexvy, first active immunization for adults aged 60 years and older for the prevention of lower respiratory tract disease caused by RSV is now available. In the pivotal AReSVi-006 study, RSV vaccination reduced the rate of RSV-related lower respiratory tract disease in adults ≥60 years of age by a statistically significant and clinically meaningful 82.6 % compared to placebo vaccination. In older adults with at least one relevant underlying condition, such as certain cardiorespiratory and endocrine-metabolic disorders, efficacy was 94.6 % versus placebo. The vaccine was generally well tolerated. The most commonly observed actively-interrogated adverse events were injection site pain, fatigue, myalgia, headache, and arthralgia. These were generally mild to moderate and transient.

Keywords: respiratory syncytial virus, RSV infection in older adults, adjuvanted vaccine, Arexvy sacht, die aus Zelltrümmern, Abwehrzellen und Mukus bestehen. Bei einer RSV-Infektion kann auch gleichzeitig eine Eosinophilie auftreten, die bei den schwersten Fällen besonders ausgeprägt ist. Die Infektion ist üblicherweise selbstlimitierend und die Epithelien regenerieren sich innerhalb von 4 – 8 Wochen [1].

Arexvy

Der neue RSV-Impfstoff von GSK besteht aus einem rekombinanten RSV-Antigen und dem Adjuvans AS01 [13].

Bei dem RSV-Antigen handelt es sich um das rekombinante, in der Präfusionskonformation stabilisierte Glykoprotein F aus der Lipidhülle von RSV. Das Glykoprotein F ist essenziell für das Virus, um in die Wirtszelle eindringen zu können, indem es eine feste Bindung und Verschmelzung der RSV-Lipidhülle mit der Membran der humanen Wirtszelle bewirkt [14]. Befindet sich das Virus in der Nähe der Wirtszelle, ändert sich die Präfusionskonformation von Protein F zur Postfusionskonformation. Diese Konformationsänderung führt zu einer sehr stabilen Bindung an die Wirtszelle und anschließend zum Eindringen von RSV in die Zelle. Arexvy enthält das rekombinante Protein F in einer stabilisierten Präfusionskonformation (RSVPreF3). So konnte ein Antigen erzeugt werden, das der nativen Protein-F-Struktur in der Virushülle sehr ähnlich ist. Indem die gebildeten Antikörper sich bereits an die Präfusionskonformation des RSV-Erregers anlagern, blockieren sie die nachfolgende Konformationsänderung und Fusion von RSV mit der Plasmamembran der humanen Wirtszelle [13].

Als Adjuvantien werden Hilfssubstanzen in der Impfstoffmedizin bezeichnet, die eine antigenspezifische Immunantwort verstärken und die Richtung der Immunantwort beeinflussen können [15]. Diese unterstützende Wirkung ist besonders bei älteren Erwachsenen wichtig, bei denen es mit zunehmendem Alter natürlicherweise zu einer nachlassenden Immunantwort kommt (Immunseneszenz) [16]. Experimentell konnte darüber hinaus eine Stimulation der B-Zell-Diversität durch bestimmte Adjuvantien wie AS01 gezeigt werden. Dies erzeugt eine breite Immunantwort, um eine Vielzahl von Antigenepitopen zu erkennen [15].

Das in Arexvy eingesetzte Adjuvans AS01 besteht aus MPL (Monophosphoryl-Lipid A, einem gereinigten, nicht toxischen EndotoxinDerivat, das aus Lipopolysacchariden des Bakterienstamms Salmonella minnesota R595 hergestellt wird) und dem Saponin QS-21 aus der Rinde des Seifenrindenbaumes, die in einer Liposomen-Formulierung vorliegen [15].

Durch die Kombination des RSVPreF3-Antigens mit AS01E erzeugt Arexvy eine antigenspezifische zelluläre und humorale Immunantwort und neutralisierende Antikörper gegen beide Subtypen RSVA und RSV-B, die dazu beitragen, RSV-verursachten Erkrankungen der unteren Atemwege vorzubeugen [17].

sie sich auch bis zu einer schweren beatmungspflichtigen Erkrankung der unteren Atemwege oder sogar tödlich entwickeln. Zu den Risikofaktoren für schwere RSV-Infektionen bei Erwachsenen zählen ein höheres Alter, chronische Grunderkrankungen und ein schwacher Immunstatus durch Erkrankung oder Medikation [1].

Die Vulnerabilität für virale Infektionen kann durch respiratorische und kardiovaskuläre Grunderkrankungen zunehmen, da Atemwege und Gefäßsystem vorbelastet sind. Gerade bei RSV-Infektionen ist dies stark ausgeprägt: In einer deutschen Studie hatten 85,2 % der älteren Erwachsenen, die aufgrund einer RSV-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden, eine der 5 folgenden Grunderkrankungen: Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz und KHK), COPD, terminale Nierenerkrankung, Diabetes oder Tumorerkrankungen. Der Anteil an älteren Erwachsenen (Durchschnittsalter jeweils >70 Jahre) mit COPD und (terminalen) Nierenerkrankungen war bei RSV-Infizierten dabei signifikant höher als bei Influenza-A/B- und Sars-CoV2-infizierten Patienten [4].

Diagnostik und Therapie der RSV-Infektion

RSV wird nicht routinemäßig getestet. Die Diagnose kann nicht allein aus dem klinischen Bild gestellt werden, da RSV ein breites Spektrum respiratorischer Symptome verursacht. Zur Sicherung der Diagnose bedarf es daher eines Erregernachweises. Unabhängig vom Lebensalter eignet sich dafür ein Genomnachweis per RT-PCR. Der Antigennachweis im NasenRachen-Sekret erfolgt in der Regel per Enzym-Immunoassay-Schnell- tests oder per sensitivem Immunfluoreszenzverfahren, ist aber nur bei Personen bis zum 18. Lebensjahr evaluiert [1]. Eine wirksame Behandlung der RSV-Infektion existiert nicht. Die Therapie erfolgt symptomatisch und besteht in ausreichender Flüssigkeitszufuhr zur Sekretmobilisation und Freihalten des Nasen-Rachen-Raums mit Kochsalz-Nasenspülungen oder -tropfen. Je nach dem Zustand des Patienten können Sauerstoffgaben, Atemunterstützung oder Intubation und Beatmung erforderlich werden [1].

Studie AReSVi-006 belegt die hoch wirksame Prävention durch die aktive Immunisierung mit Arexvy

RSV gehört zu den wenigen bedeutenden Atemwegsviren, für die bislang keine aktive Immunisierung existierte. Mit Arexvy wurde im Juni 2023 der weltweit erste RSVImpfstoff für ältere Erwachsene ab 60 Jahren auch in Europa zugelassen. Der Hersteller GSK plant, den Impfstoff vor der RSV-Saison 2023/2024, die voraussichtlich im Herbst beginnt, in den ersten EULändern auszuliefern.

Die Zulassung von Arexvy basiert auf den positiven Daten der zulassungsrelevanten Phase-IIIStudie AReSVi-006 (Adult Respiratory Syncytial Virus) [12]. Die 24.966 Studienteilnehmer wurden vor Beginn der RSV-Saison auf 2 Studienarme mit dem Impfstoff RSVPreF3 OA (enthält 120 μg des RSVPreF3-Antigens und das Adjuvans AS01E, vgl. Insert auf Seite 74) oder Placebo randomisiert. Die Probanden wurden ab dem 1. Mai 2021 eingeschlossen und erhielten eine einmalige Injektion des Impf- stoffs oder Placebo in den M. deltoideus. Ab dem Zeitpunkt der Injektion sollten die Teilnehmer die Studienleitung kontaktieren, sobald sie mindestens 2 der vorgegebenen Symptome bzw. Anzeichen einer akuten Atemwegsinfektion (acute respiratory infection, ARI) oder einer Erkrankung der unteren Atemwege (lower respiratory tract disease, LRTD) bemerkten:

• ARI war definiert durch ≥2 Symptome/Anzeichen* der Atemwege für ≥24 Stunden oder jeweils ≥1 Anzeichen der Atemwege und der systemischen Symptome für ≥24 Stunden.

• LRTD war definiert durch ≥2 Symptome/Anzeichen** der unteren Atemwege für ≥24 Stunden einschließlich ≥1 Zeichen der unteren Atemwege oder ≥3 Symptome der unteren Atemwege für ≥24 Stunden.

• Eine schwere LRTD war definiert durch ≥2 Anzeichen der unteren Atemwege, oder wenn

* ARI-Symptome: Schnupfen, neu aufgetretener oder verschlechterter Husten mit Auswurf, neu aufgetretener oder verschlechterter Husten, neu aufgetretene oder verschlechterte Dyspnoe.

ARI-Anzeichen: neu aufgetretenes oder verschlechtertes Giemen, Lungenrasseln/Rasselgeräusche, Atemfrequenz ≥20 Atemzüge/ min, niedrige oder verminderte Sauerstoffsättigung (<95 % oder ≤ 90 % bei einem Ausgangswert von <95%) oder Notwendigkeit einer Sauerstoff-Supplementierung. Systemische Symptome: Fieber, Müdigkeit, körperliche Schmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit.

** LRTD-Symptome: neu aufgetretener oder verschlechterter Husten mit Auswurf, neu aufgetretener oder verschlechterter Husten, neu aufgetretene oder verschlechterte Dyspnoe, Halsentzündung.

LRTD-Anzeichen: neu aufgetretenes oder verschlechtertes Giemen, Lungenrasseln/ Rasselgeräusche, Atemfrequenz ≥20 Atemzüge/min, niedrige oder verminderte Sauerstoffsättigung (<95 % oder ≤90 % bei einem Ausgangswert von <95 %) oder Notwendigkeit einer Sauerstoff-Supplementierung.

Wirksamkeit des RSV-Impfstoffs Arexvy bei älteren Erwachsenen (60+):

Prävention von Infektionen der unteren Atemwege

RSV-bedingte Infektionen der unteren Atemwege bei 24.966 Studienteilnehmern nach RSV-Impfung (Arexvy) vs. Placebo

Placebo sie vom Prüfarzt als „schwer“ eingestuft wurde, oder durch die Notwendigkeit einer zusätzlichen unterstützenden Therapie.

Abbildung 1: Ergebnisse der Studie AReSVi-006 für den primären Endpunkt, die Wirksamkeit einer Einzeldosis des RSV-Impfstoffs Arexvy zur Prävention einer RSV-assoziierten LRTD bei Erwachsenen im Alter von ≥60 Jahren (mod. nach [12]). Quellen: Modifiziert nach Papi A et al. N Engl J Med. 2023;388(7):595-608.

Zusätzlich kontaktierten die Studienzentren die Teilnehmer alle 14 Tage während bzw. monatlich außerhalb der RSV-Saison, die auf der nördlichen Erdhalbkugel auf die Zeitspanne zwischen dem 1. Oktober und 30. April definiert wurde.

Bestätigte Fälle von RSV wurden mittels Nasen-Rachen-Abstrich und anschließender quantitativer Reverser-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) nachgewiesen. Alle LRTD-Meldungen wurden durch ein externes Experten-Komitee adjudiziert. Als primärer Studienendpunkt wurde die Bewertung der Wirksamkeit einer Einzeldosis des

RSV-Impfstoffs zur Prävention einer RSV-assoziierten LRTD bei Erwachsenen im Alter von ≥60 Jahren festgelegt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte verglichen das Auftreten einer RSV-assoziierten LRTD in Abhängigkeit vom Lebensalter, den Grunderkrankungen der Teilnehmer, vom RSV-Subtyp oder dem LRTD-Schweregrad sowie das Auftreten einer ARI. Weitere sekundäre Endpunkte zur Sicherheit untersuchten die Immunogenität des Impfstoffs (d.h. die Art und Stärke seiner Immunreaktionen) und seine Reaktogenität.

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Durch die RSV-Impfung mit Arexvy reduzierte sich die Rate an RSV-bedingten Erkrankungen der unteren Atemwege (RSV-LRTD) statistisch signifikant und klinisch relevant gegenüber der PlaceboImpfung um 82,6 % (bestätigte RSV-assoziierte LRTD bei 7 von 12.466 Teilnehmern im Impfstoffarm gegenüber 40 von 12.494 Teilnehmern im Placebo-Arm; (96,95%-KI: 57,9 – 94,1; Abb. 1).

Damit wurde der primäre Endpunkt erreicht [12].

Auch bei den sekundären Endpunkten zeigte sich die hohe Wirksamkeit des neuen Impfstoffs. So sanken durch die aktive Impfung das Risiko für einen schweren LRTD-Verlauf um 94,1 % und die RSV-assoziierte ARI-Inzidenz in der geimpften Gruppe gegenüber Placebo um 71,7 % (Tab. 1). Sowohl die LRTD- wie auch die ARI-Reduktion waren weitgehend unabhängig vom RSV-Subtyp.

Patienten zwischen 70 und 79 Jahren besaßen einen höheren Schutz als Patienten zwischen 60 und 69 Jahren. Die Wirksamkeit bei Teilnehmern im Alter von 80 Jahren und älter kann aufgrund der geringen Gesamtzahl der aufgetretenen Fälle (5 Fälle) nicht abschließend bewertet werden. Einen besonderen Schutz bot die Impfung den Patienten mit mindestens einer vorbestehenden Grunderkrankung. Bei ihnen sank das Risiko für eine RSV-LRTD gegenüber dem Placebo-Arm um 94,6 % (95%-KI: 65,9 – 99,9; 1 von 4.937 gegenüber 18 von 4.861 Studienteilnehmern) [12].

Tabelle 1: Zusammenfassung der Wirksamkeit des einmal verabreichten Impfstoffs Arexvy im Vergleich zu Placebo (mod. nach [12]). Für den primären Endpunkt wurde ein 96,95%-Konfidenzintervall berechnet, für alle anderen Endpunkte ein 95%-Konfidenzintervall.

Ergebnisse zur Verträglichkeit

Der Impfstoff wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die Häufigkeit von schweren unerwünschten Ereignissen bzw. möglicherweise immunvermittelten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich gering. Die am häufigsten beobachteten, aktiv abgefragten unerwünschten Ereignisse waren Schmerzen an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Myalgie, Kopfschmerzen und Arthralgie. Die meisten Impfreaktionen waren mild bis moderat und klangen innerhalb von 1 – 2 Tagen wieder ab [12].

Fazit und Ausblick

Die Daten der Phase-III-Studie AReSVi-006 belegen die Vorteile einer aktiven Immunisierung durch den neuen adjuvantierten Impfstoff Arexvy bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit. Die Studie wird über 2 weitere RSV-Saisons fortgesetzt. Nach Beendigung der ersten Saison bleibt der Placebo-Arm weiterhin unverändert, während die Teilnehmer im Impfstoffarm entweder eine Dosis Placebo oder eine Auffrischungsimpfung erhalten. Anhand der daraus gewonnen Daten sollen die Impfstoffwirksamkeit über mehrere Saisons und der Zeitpunkt für eine Auffrischimpfung bestimmt werden.

Literatur

1 Robert-Koch-Institut. RKI-Ratgeber: Respiratorische Synzytial-Virus-Infektionen (RSV). Erstveröffentlichung im Epidemiologischen Bulletin 03/2004, aktualisierte Fassung vom Mai 2011. Letzte Aktualisierung der Abschnitte „Gesetzliche Grundlage“ und „Beratung und Spezialdiagnostik“ vom Februar 2018. https:// www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/ Merkblaetter/Ratgeber_RSV.html

2 Savic M et al. Respiratory syncytial virus disease burden in adults aged 60 years and older in high-income countries: a systematic literature review and metaanalysis. Influenza Other Respir Viruses 2023; 17:e13031. doi: 10.1111/irv.13031. Epub 2022 Nov 11

3 Robert-Koch-Institut. Bericht zur Epidemiologie der Influenza in Deutschland, Saison 2018/19, Berlin 2019

4 Ambrosch A et al. Focusing on severe infections with the respiratory syncytial virus (RSV) in adults: Risk factors, symptomatology and clinical course compared to influenza A / B and the original SARSCoV-2 strain. J Clin Virol 2023;161: 105399

5 Maggi S et al. Rate of hospitalizations and mortality of respiratory syncytial virus infection compared to influenza in older people: a systematic review and meta-analysis. Vaccines 2022;10:2092

6 Hedberg P et al. Clinical phenotypes and outcomes of SARS-CoV-2, influenza, RSV and seven other respiratory viruses: a retrospective study using complete hospital data. Thorax 2022;77:154-163

7 Blount RE et al. Recovery of cytopathogenic agent from chimpanzees with coryza. Proc Soc Exp Biol Med 1956;92:544549

8 Battles MB et al. Respiratory syncytial virus entry and how to block it. Nat Rev Microbiol 2019;17:233-245

9 Hendricks DA et al. Appearance of a soluble form of the G protein of respiratory syncytial virus in fluids of infected cells. J Gen Virol 1987;68:1705-1714

10 Reis J et al. Retrospective parameter estimation and forecast of respiratory syncytial virus in the United States (2016). PLOS Computational Biology 2016; 12:e1005133

11 Griffiths C et al. Respiratory syncytial virus: infection, detection, and new options for prevention and treatment. Clin Microbiol Rev 2017;30:277-319

12 Papi A et al. Respiratory syncytial virus prefusion F protein vaccine in older adults. N Engl J Med 2023;388:595-608

13 Fachinformation Arexvy, aktueller Stand

14 Battles MB et al. Respiratory syncytial virus entry and how to block it. Nat Rev Microbiol 2019;17:233-245

15 Wagner R et al. Zusammensetzung und Wirkmechanismen von Adjuvanzien in zugelassenen viralen Impfstoffen. Bundesgesundheitsbl 2019;62:462-471

16 Stephens LM et al. Considerations for a respiratory syncytial virus vaccine targeting an elderly population. Vaccines 2021;9:624

17 Leroux-Roels I et al. Safety and immunogenicity of a respiratory syncytial virus prefusion F (RSVPreF3) candidate vaccine in older adults: phase I/II randomized clinical trial. J Infect Dis 2023;227:761772

Anschrift der Verfasserin:

Brigitte Söllner

Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin

Lärchenweg 10, 91058 Erlangen

E-Mail: brigitte.soellner@online.de

Die X-chromosomal rezessiv vererbte DuchenneMuskeldystrophie (DMD), die fast ausschließlich Jungen betrifft, wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen und den dadurch bedingten Mangel an funktionsfähigem Muskelstrukturprotein verursacht. Die betroffenen Kinder haben eine schlechte Prognose, denn es kommt zu einem stetig voranschreitenden Abbau zunächst der Bewegungsmuskulatur, später auch der Atem- und Herzmuskulatur. Für DMD-Patienten ist eine frühe Diagnose essenziell, denn mit einer frühzeitig einsetzenden Therapie kann die Krankheitsprogression entscheidend beeinflusst werden [1]. Ein maßgeblicher Zeitpunkt ist dabei der Verlust der Gehfähigkeit: Er ist prädiktiv für die weitere Progression und korreliert zudem mit der Mortalität [2]. Mit Ataluren (Translarna™) ist seit 2014 eine kausale, progressionshemmende Therapie verfügbar. Zugelassen ist sie für gehfähige DMD-Patienten ab 2 Jahren, deren Erkrankung auf eine NonsenseMutation im Dystrophin-Gen zurückzuführen ist (nmDMD). Eine Weiterbehandlung mit Ataluren ist auch nach dem Verlust der Gehfähigkeit möglich [3].

Überzeugende neue Ergebnisse aus placebokontrollierten Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ataluren bei nmDMD-Patienten wurden bereits in mehreren Studien gezeigt [4, 5]. Nun liegen auch die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie 041 zur Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit einer Ataluren-Behandlung vor [6]. In dieser bislang umfangreichsten

mit Nonsense-Mutation:

Phase-III-Studie bei DMD wurden gehfähige nmDMD-Patienten im Alter von mindestens 5 Jahren 1 : 1 randomisiert 72 Wochen lang mit Ataluren oder Placebo behandelt. Daran schloss sich eine Open-Label-Extensionsphase an, in der alle Patienten Ataluren für weitere 72 Wochen erhielten.

Da DMD hinsichtlich Schweregrad und Progressionsrate eine heterogene Erkrankung ist, erfolgte eine Stratifizierung in eine Hauptsubgruppe mit einer 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) von 300 – 400 m zu Studienbeginn (n = 86) sowie u.a. in die Subgruppe für die Primäranalyse (modified Intention-to-treat-Population, mITT) mit Jungen im Alter von ≥7 bis ≤16 Jahren mit einem Ausgangswert von ≥300 m 6MWD und einer Ausgangszeit ≥5 Sekunden bis zum Aufstehen aus der Rückenlage (supine to stand, STS).

Als primärer Endpunkt wurde die Rate der Veränderung der 6MWD ab Baseline bis Woche 72 (mITT) definiert [7, 8].

Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit Ataluren (n = 183) in der ITT-Population (n = 359) zu einem signifikanten Vorteil im Vergleich zur Placebogruppe (n = 176) bei der 6MWD führte: –53,0 versus –67,4 (p = 0,0248). Dies entspricht einer Veränderung der 6MWD pro

Woche um –0,74 m versus –0,94 m (p = 0,0248) und einer Verlangsamung der 6MWD-Abnahme um 21 % im Vergleich zu Placebo. Weitere signifikante Vorteile für die Ataluren-Behandlung im Vergleich zu Placebo ergaben sich für relevante sekundäre bzw. explorative Endpunkte wie die Veränderung des NSAA (North Star Ambulatory Assessment)Gesamtscores und des linearen NSAA-Scores sowie die Veränderung der Zeiten für 10 m Gehen und Stufen hochsteigen [7]. Die Ataluren-Behandlung führte auch in der Hauptsubgruppe mit einem 6MWD-Ausgangswert von 300 – 400 m zu signifikant besseren Ergebnissen im Vergleich zu Placebo: Unter Ataluren nahm die 6MWD um 0,77 m/Woche ab im Vergleich zu 1,1 m/Woche unter Placebo. Damit verlangsamte Ataluren die Rate der 6MWDAbnahme um 30 % versus Placebo (p = 0,0310) [7, 9]. Darüber hinaus ergab sich ein statistisch signifikanter Behandlungsvorteil für Ataluren in der Hauptsubgruppe beim linearen NSAA-Score sowie bei den beiden motorischen Endpunkten, der Veränderung der Zeiten für 10 m Gehen und Stufen hochsteigen [7, 9]. Ataluren zeigte zudem ein günstiges Sicherheitsprofil [7].

Aktuelle Therapiekonzepte F R Die Praxis

Registerdaten zeigen eine längere Gehfähigkeit und einen verzögerten Lungenfunktionsverlust im klinischen Alltag

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ataluren wurden unter Real-World-Bedingungen im Rahmen des STRIDE*-Registers auch für die Langzeit-Behandlung belegt [10]. STRIDE ist das erste internationale Medikamentenregister für DMD-Patienten unter Ataluren-Therapie. Ausgewertet werden Patienten mit einem mindestens 5-jährigen Follow-up. Bislang wurden 2 Zwischenanalysen dazu veröffentlicht [11, 12].

Die neuesten Auswertungen zum Daten-cut-off am 31.01.2022 basieren auf den Ergebnissen von 307 Jungen mit nmDMD aus 14 Ländern, die in den vergangenen 5 Jahren in das Register aufgenommen wurden, darunter auch 81 nicht gehfähige Patienten** [13].

Für die Effektivitätsanalyse wurden die Daten von 261 Patienten aus STRIDE mit dem natürlichen DMD-Krankheitsverlauf aus einer gleich großen – mit Propensity Score gematchten – Kohorte der CINRG-Studie (Datenbank der Cooperative International Neuromuscular Research Group [CINRG] zum natürlichen Krankheitsverlauf von DMD-Patienten) verglichen.

Die Analyse zeigt, dass nmDMDJungen, die mit Ataluren plus Standardbehandlung (SoC) behandelt wurden, im Median 17,0 Jahre alt waren, als sie ihre Gehfähigkeit verloren, im Vergleich zu 13,0

* STRIDE = Strategic Targeting of Registries and International Database of Excellence

** Der Therapiebeginn mit Ataluren bei nicht gehfähigen Patienten ist nicht von der Zulassung gedeckt.

Frühe Zeichen der DMD erkennen

Die DMD ist anfänglich schwer zu diagnostizieren und „unspezifisch“ in Form von Entwicklungsverzögerungen im Vergleich zu Gleichaltrigen. Kinder mit DMD können bei der Geburt normal erscheinen und erreichen sehr frühe Meilensteine der motorischen Entwicklung. Unspezifische Frühsymptome können jedoch bereits im Säuglingsalter auftreten. Üblicherweise zeigen sich erste Symptome im Alter von 2 – 3 Jahren und können bei der U7-Untersuchung, die zwischen dem 21. und 24. Lebensmonat durchgeführt wird, festgestellt werden.

Unspezifische frühe Zeichen (bis Ende des 2. Lebensjahres) können folgende motorische, geistige und sprachliche Entwicklungsverzögerungen sein:

Bis Ende 3. Monat:

• Reduzierte, langsame und unkoordinierte Arm- und Beinbewegungen

• Nimmt beim Hochziehen aus der Rückenlage den Kopf nicht aktiv mit

Bis Ende 6. Monat:

• Schlaffer und energieloser Gesamteindruck

• Kein aktives Greifen und Fassen von Gegenständen

• Keine aktiven Rollbewegungen

Bis Ende 14. Monat:

• Reagiert z.B. nicht auf Rufen seines eigenen Namens

• Spricht keine deutlich zu erkennenden Silbenketten (z.B. „dadada“, „bababa“)

Bis Ende 18. Monat:

• Kein freies Sitzen mit 9 Monaten

• Kein aktives Kriechen mit 9 Monaten

• Kein aktives Hochziehen in den Stand mit 12 Monaten

• Kein Entlanghangeln an Möbeln/Wand mit 15 Monaten

• Kein freies Gehen mit 18 Monaten

Spezifische späte muskuläre Zeichen (3. bis 5. Lebensjahr) sind:

• Verdickte Waden

• „Watschelnder“ Gang

• Zehenspitzengang

• Knie beim Gehen überstreckt

• Kind stützt sich an sich selber hoch in den Stand

• Schwierigkeiten beim Rennen/Springen/Treppensteigen

• Häufiges Fallen

• Reduzierte körperliche Ausdauer im Vergleich zu Gleichaltrigen

Jahren bei Jungen, die nur SoC erhielten [14]. Die Jungen waren gehfähig, als sie mit der AtalurenTherapie begannen und konnten durch die Ataluren-Therapie also

4 Jahre länger selbstständig gehen. Auch weitere motorische Fähigkeiten blieben unter Ataluren länger erhalten: das Aufrichten aus der Rückenlage <10 Sekunden

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS / WISSENSWERTES

um 1,4 Jahre und das Steigen von 4 Stufen <10 Sekunden um 1,3 Jahre [8].

Ein besonders wichtiger Endpunkt der Wirksamkeitsanalyse ist die Lungenfunktion, da sie in direktem Zusammenhang mit der Mortalität steht [1]. Das mediane Alter, in dem die mit Ataluren behandelten Jungen eine prognostizierte forcierte Vitalkapazität (FVC) von weniger als 60 % erreichten, lag bei 17,7 Jahren im Vergleich zu 15,9 Jahren bei den Jungen ohne Ataluren-Behandlung [15]. Die Verzögerung des Lungenfunktionsverlustes um 1,8 Jahre ist von Relevanz, da eine FVC ≤60 % als Schwellenwert gilt, ab dem die Patienten in der Regel eine physikalische Atemunterstützung benötigen [1]. Mit Ataluren konnte auch eine FVC ≥50 % 2,3 Jahre länger erhalten werden als mit SoC [8].

Selfapy – App auf Rezept kann bei chronischen Schmerzen helfen

Knapp 30 % der Menschen in Deutschland leiden unter kontinuierlichen oder wiederkehrenden Schmerzen, die sich negativ auf die Lebensqualität auswirken: Schätzungen gehen davon aus, dass jeder Dritte der 23 Millionen Betroffenen im Alltag stark beeinträchtigt wird, nicht mehr erholsam schlafen kann und weniger leistungsfähig ist. Nicht immer lässt sich eine körperliche Ursache feststellen.

Hier setzt der von Pfizer in Kooperation mit dem Berliner Medizintechnikunternehmen Selfapy neue zwölfwöchige Online-Kurs an, der bei der Bewältigung anhaltender somatoformer oder chronischer

Die Registerdaten bestätigten auch die Verträglichkeit von Ataluren: Die Sicherheitsergebnisse, die bis zum Stichtag 1.288 Patientenjahre umfassten [8], entsprachen dem aus klinischen Studien bekannten Sicherheitsprofil der Therapie [13].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Birnkrant DJ et al. Lancet Neurol 2018; 17:251-267

2 Humbertclaude V et al. Eur J Paed Neurol 2012;16:149-160

3 Fachinformation Translarna™ (Ataluren); Stand: Juni 2022 Mercuri E et al. J Comp Eff Res 2020;9: 341-360

5 Mc Donald CM et al. Lancet 2017;390: 1489-1498

6 PTC Therapeutics. A Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy and safety study of ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy and open-label extension. ClinicalTrials.gov; 2021

Schmerzen sowie Rückenschmerzen helfen kann. Die erstattungsfähige App unterstützt mit audiovisuellen Übungen die Patienten dabei, einen neuen Umgang mit ihren Schmerzen zu entwickeln und ihre Lebensqualität zu verbessern.

Die Kursinhalte basieren auf evidenzbasierten Methoden der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) und achtsamkeitsbasierten Therapie und beinhalten unter anderem Bewegungsübungen sowie Informationen zur Schmerzentstehung, -aufrechterhaltung und -verarbeitung. In der KVT lernen Schmerzpatienten, verstärkende Verhaltensmuster im Umgang mit dem Schmerz zu erkennen und aktiv zu reduzieren. Davon profitieren auch Betroffene, die bereits eine Psychotherapie begonnen haben.

7 McDonald CM, et al. Poster LSVP 37 presented at the 27th International Annual Congress of the World Muscle Society, October 11–15, 2022. Daten nicht öffentlich zugänglich.

8 Riebling P et al. Poster presented at the 22nd International Congress of the World Muscle Society, October 3–7, 2017; St. Malo, France

9 Data on file

10 ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT02369731

11 Mercuri E et al. J Comp Eff Res 2020; 9:341-360

12 Muntoni F et al. J Comp Eff Res 2019; 8:1187-1200

13 Muntoni et al. Poster P19 presented at the 27th International Annual Congress of the World Muscle Society, October 11–15, 2022. Daten nicht öffentlich zugänglich

14 Mercuri et al. Poster P22 presented at the 27th International Annual Congress of the World Muscle Society, October 11–15, 2022. Daten nicht öffentlich zugänglich

15 Tulinius et al. Poster P23 presented at the 27th International Annual Congress of the World Muscle Society, October 11–15, 2022. Daten nicht öffentlich zugänglich

Dank des modularen Aufbaus lässt sich der zwölfwöchige Online-Kurs flexibel in den Alltag integrieren. Der Kurs besteht aus 12 Lektionen, u.a. zu Entspannungstechniken, Körperwahrnehmung und Selbstwirksamkeit, also Selbstregulationsfähigkeiten im Umgang mit Schmerz.

Das zertifizierte Medizinprodukt wird vom BfArM als digitale Gesundheitsanwendung gelistet und von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet. Um das Programm kostenfrei zu nutzen, können sich Patienten mit chronischen Schmerzen mit psychischen und somatischen Komponenten ein Rezept von Allgemeinärzten, Orthopäden und Psychotherapeuten ausstellen lassen.

Bei soliden, ossär metastasierten Tumoren und beim multiplen Myelom ist der Schutz des Knochens ein unerlässlicher Baustein im Therapieplan. Die Osteoprotektion kann dazu beitragen, skelettbezogene Ereignisse (SRE) zu verzögern oder zu verhindern [1]. Häufig sind SRE nicht nur mit starken Schmerzen für die Patienten assoziiert, sie erhöhen auch die Mortalität [2, 3]. Aus diesen Gründen ist eine konsequente und leitliniengerechte [4, 5] osteoprotektive Therapie dringend geboten. Hier hat Denosumab (Xgeva®) [6], das sich als osteoprotektive Standardoption bewährt hat, einen hohen Stellenwert.

Knochenmetastasen führen schon früh zu Komplikationen

Die relative Inzidenz von Knochenmetastasen ist beim fortgeschrittenen Mamma- (65 – 75 %) und Prostatakarzinom (65 – 90 %) am höchsten und die ersten SRE, z.B. Schmerzen und pathologische Frakturen, treten besonders bei diesen beiden Entitäten sehr früh im Krankheitsverlauf auf [7, 8, 9]. Beispielsweise zeigen Daten für Frauen mit Brustkrebs eine mediane Überlebenszeit von 43,9 Monaten ab Krebsdiagnose, im Median trat schon nach 7,0 Monaten ein erstes SRE auf [10, 11]. Entsprechend früh sollte mit einer osteoprotektiven systemischen Therapie begonnen werden.

Außerdem bleibt es nur selten bei einem SRE. So kommt es z.B. beim Mammakarzinom im Mittel zu 3,7 SRE pro Patientin pro Jahr, die häufig fatale Auswirkungen haben [10]: SRE erhöhen die Mortalität [2, 3] und führen zu längeren stationären Behandlungszeiten sowie hohen Folgekosten [12, 13].