Therapieoptionen für das Cholangiokarzinom und die akute myeloische Leukämie

Die Servier Deutschland GmbH hatte am 23. März 2023 zu einer Medien-Akademie geladen. Thema waren die Herausforderungen bei der Behandlung des cholangiozellulären Karzinoms (CCA) und der akuten myeloische Leukämie (AML), insbesondere für Patienten mit schlechter Prognose.

Literatur

1 Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48: 3082-3092

2 Saad F et al. Cancer 2007;110:1860-1867

3 Yong M et al. Breast Cancer Res Treat 2011;129:495-503

4 Coleman R et al. Ann Oncol 2020;31: 1650-1663

5 https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/

6 Fachinformation XGEVA®; Stand: Juli 2022

7 D’Oronzo S et al. J Bone Oncol 2019; 15:004-4

8 Macedo F et al. Oncol Rev 2017;11:321

9 Sousa S et al. Calcif Tissue Int 2018; 102:227-250

10 Lipton A et al. Cancer 2000;88:10821090

11 Dickler M et al. J Clin Oncol 2016;34: 2602-2609

12 Oglesby A et al. Poster presented at ISPOR, Athens, Greece; 8–11 November, 2008

13 Hechmati G et al. J Med Econ 2013;16: 691-700

14 Link H et al. Supportive Care in Cancer 2020;28:2175-2184

15 Aggarwal R et al. J Clin Oncol 2018; 36:2492-2503

16 Higano CS. Nat Clin Pract Urol 2008;5: 24-34

17 Maillefert JF et al. J Urol 1999;161:12191222

18 Sullivan S et al. J Clin Densitom 2011; 14:348-353

Metastasiertes nicht resektables Cholangiokarzinom

Das CCA gehört mit ca. 5000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland zu den seltenen Tumoren [1]. Bei 70 % der Patienten ist der Tumor bei Diagnosestellung nicht resektabel, die Prognose ist ungünstig [2]. Aktueller Erstlinienstandard ist die Kombination aus Cisplatin und Gemcitabin [3], die im Vergleich zur GemcitabinMonotherapie das mediane Gesamtüberleben (mOS) und das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) signifikant verlängerte [4]. Die Hinzunahme des PD-L1-Inhibitors Durvalumab kann das mPFS und mOS signifikant gegenüber der alleinigen Chemo-Kombination verbessern [5].

Optionen bei Therapieunverträglicheit oder Versagen der Erstlinie

Für Patienten, die nicht von einer Erstlinientherapie profitieren, verschlechtert sich die Prognose nochmals. Es besteht daher ein hoher medizinischer Bedarf an weiteren Therapieoptionen. Für die Zweitlinie sind neben Chemotherapie-Regimen inzwischen auch molekular stratifizierte Therapien verfügbar, weshalb eine frühzeitige molekulare Testung empfohlen wird [3]. Stand 03/2023 sind in der EU für bestimmte FGFR2- und NTRK-Genfusionen gezielt wirksame Arzneimittel zugelassen [3], für weitere Mutationen ist die Zulassung von wirksamen Substanzen für die Zukunft zu erwarten*.

Fazit CCA

Mit der Zunahme zielgerichteter Therapien nimmt auch die Bedeutung der molekularen Testung zu – diese sollte beim metastasierten, nicht resektablen CCA standardmäßig durchgeführt werden.

AML – die tödlichste Form der Leukämie

Die Inzidenz der AML liegt in Deutschland bei 3,7 pro 100.000 Einwohner pro Jahr, kann jedoch ab einem Alter >70 Jahre auf >100 pro 100.000 Einwohner ansteigen [6]. Vor allem aufgrund des zumeist altersbedingten Vorliegens von Komorbiditäten sind viele AML-Patienten nicht mehr intensiv therapiebar („unfit“), das 5-Jahres-Überleben liegt für diese

Fazit AML

Treibermutationen als therapeutisches Ziel

Die seltenen onkologischen Erkrankungen Cho l an giokarzinom (CCA) und akute myeloische Leukämie (AML) haben eine ungünstige Prognose und weisen verschiedene Mutationen auf, die als onkogene Treiber das entartete Wachstum auslösen oder begünstigen. Die Identifizierung dieser onkogenen Treiber kann neue Therapieoptionen und damit auch eine Verbesserung der Prognose mit sich bringen. Mehrere Mutationen des CCA (vgl. Abb.) und der AML zählen bereits zu den „actionable targets“, doch nicht für alle ist schon eine Therapie zugelassen.

Die Prognose unfitter AML-Patienten ist im Vergleich zur Prognose fitter Patienten unbefriedigend. Der dringende medizinische Bedarf könnte in Zukunft durch die Zulassung neuer gezielt wirksamer Arzneimittel gedeckt werden.

Actionable targets des intrahepatischen CCA, modifiziert nach [8].

Ivosidenib erhielt im Februar dieses Jahres eine positive CHMPBewertung für Patienten mit IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und Cholangiokarzinom (CCA). Die positive CHMP-Empfehlung basiert auf klinischen Daten aus der AGILE Studie (AML) und der ClarlDHy Studie (CCA).

Fabian Sandner, Nürnberg

Molekulare Testung als Entscheidungshilfe

Die molekulare Testung sollte beim CCA bereits vor der ersten Therapielinie erfolgen, um bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit zeitnah mit einer geeigneten zielgerichteten Therapie beginnen zu können. Ähnlich ist das bei AML-Patienten mit Begleiterkrankungen. Sie sind oft nicht für eine intensive Therapie geeignet und können daher von zielgerichteten Therapien profitieren. Auch hier sollte die molekulare Testung die Grundlage für die Therapieentscheidung bilden.

Patienten noch immer unter 20 %, wogegen es sich für intensiv therapierbare Patienten in den letzten Jahrzehnten von 13 % auf 55 % verbessert hat [7].

Zielgerichtete Therapien für neudiagnostizierte unfitte AML-Patienten?

Der Pathophysiologie der AML liegen verschiedene zytogenetische Aberrationen zugrunde, zumeist weisen die Patienten mehr als eine Mutation auf. Die mole- kulare Testung ist Bestandteil der Diagnosesicherung und sollte inzwischen die Grundlage für die Therapieentscheidung bilden, wobei auch gezielt wirksame Arzneimittel zum Einsatz kommen können [6].

Besonders für neu diagnostizierte unfitte Patienten besteht jedoch ein dringender Bedarf an weiteren gezielt wirksamen Substanzen, wie zum Beispiel beim Vorliegen von IDH1-Mutationen, um auch für diese Patienten eine Prognoseverbesserung zu erreichen*.

Literatur

1 Krebs in Deutschland für 2017/2018, Robert Koch-Institut, Berlin 2021

2 Ben Khaled N et al. Dig Dis 2022; 40:581-595

3 Onkopedia-Leitlinie Biliäre Karzinome, Stand Oktober 2021

4 Valle J et al. N Engl J Med 2010;362: 1273-1281

5 Oh D-Y et al. ESMO 2022, Abstract 56P

6 Onkopedia-Leitlinie Akute Myeloische Leukämie, Stand September 2022

7 Kantarjian H et al. Blood Cancer J 2021; 11:41

8 Lamarca A et al. J Hepatol 2020;73:170185

* Mittlerweile hat die Europäische Kommission Ivosidenib für beide Indikationen zugelassen (siehe Beitrag auf Seite 86). Damit ist erstmalig eine zielgerichtete Therapie für Tumorerkrankungen mit IDH1-Mutation in Europa verfügbar.

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) äußert sich u.a. durch Husten, Dyspnoe und Fatigue. Die Symptome variieren im Tagesverlauf und sind nachts sowie früh morgens meist schlimmer, insbesondere bei schwerer COPD [1]. Für die Mehrheit der Betroffenen stellt die Symptomlast eine beachtliche und andauernde Herausforderung dar, wenn es darum geht, ihre Tagesroutine zu bewältigen [2]. Deshalb ist für die therapeutische Entscheidungsfindung die gesonderte Betrachtung der Symptome von kritischer Bedeutung. Dies wird auch von der aktuellen GOLD-Empfehlung betont: Sie rät dazu, Symptome – über Dyspnoe hinaus – umfassend zu evaluieren [3]. Haben die Patienten vor allem nachts und früh am Morgen starke COPD-Beschwerden, können sie von der 2 × täglichen Gabe von Bronchodilatatoren wie z.B. Brimica® Genuair® (400*/12 μg) profitieren, da die abendliche Dosis die Schwere der Symptome lindern kann [1].

Einnahme-Zeitpunkt ist entscheidend für eine wirksame Therapie

Schlechter Schlaf ist mehr als ein Luxusproblem, insbesondere für COPD-Patienten. Denn nächtliche COPD-Symptome sind prädiktiv für eine erhöhte Mortalität und häufigere Exazerbationen [1]. Die Beschwerden während der Nacht sind außerdem teilweise mitverantwortlich für die frühmorgendlichen Symptome [1].

Mehr als 70 % der COPD-Patienten leiden unter Schlafproblemen. Zu den Ursachen gehören u.a. nächtliche Ängste und Beklem-