NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Das Krankheitsbild der axialen Spondyloarthritiden (axSpA) umfasst eine Bandbreite entzündlicher Erkrankungen der Wirbelsäule mit unterschiedlichen Symptomen und Verläufen [1]. Dazu gehören die klassische ankylosierende Spondylitis (AS, früher Morbus Bechterew, jetzt auch als röntgenologische axSpA bezeichnet) sowie die nicht-röntgenologische axSpA (nr-axSpA). Während bei der AS bereits entzündliche oder strukturelle Schäden in den Sakroiliakalgelenken im konventionellen Röntgenbild sichtbar sind, ist dies bei der nraxSpA noch nicht der Fall – allerdings fallen hier oft im MRT bereits entzündliche Läsionen auf. Chronische Rückenschmerzen, die im Bereich der unteren Wirbelsäule und des Kreuzbein-DarmbeinGelenks lokalisiert sind, dazu ein Erwachen mit starken Schmerzen in der zweiten Nachthälfte und morgens ausgeprägte Gelenksteifigkeit, die sich unter Bewegung bessert, sind Kardinalsymptome der axSpA (Abb. 1) [2]. Die Krankheitslast der Patienten ist gleichermaßen hoch, unabhängig davon, ob bereits röntgenologische Veränderungen nachweisbar sind [1].

IL-17A-Inhibitor Secukinumab: Umfassende Wirksamkeit bei axialer Spondyloarthritis

Krankheitskontinuum mit fließendem Übergang

Die nr-axSpA und die AS haben gemeinsame epidemiologische, genetische und klinische Merkmale, die das Konzept der axSpA als eine Krankheit mit zwei Stadien unterstützen [3]. Es handelt sich also um ein Krankheitskontinuum, bei dem Unterschiede nur hinsichtlich der Krankheitsdauer und des Ausmaßes zu einem bestimmten Zeitpunkt bestehen. Auch die S3Leitlinie erkennt lediglich eine arbiträre Trennung zwischen nr-axSpA und AS und stützt sich hierbei auf die ASAS*-Klassifikationskriterien [1]. Konzeptionell beginnt die axSpA bei jedem Patienten zunächst nichtröntgenologisch [2]. Der Übergang zwischen beiden Ausprägungen ist fließend – auch die nicht-röntge-

* Assessment of SpondyloArthritis international Society

Differentialdiagnose der axialen Spondyloarthritis

nr-axSpa

(Nicht-röntgenologische Spondyloarthritis) Frühes Stadium der AS: Bis zu 40 % der nr-axSpA Patienten entwickeln innerhalb von 10 Jahren eine AS

AS

(Ankylosierende Spondylitis)

Vergleichbare Krankheitsbelastung und Symptome der nr-axSpa und AS

Verbesserung der Symptome unter Bewegung, aber nicht durch Ruhe Wechselnder Gesäßschmerz Chronische Rückenschmerzen > 3 Monate Erwachen in der zweiten Nachthälfte durch Schmerzen

Abgrenzung der nr-axSpA zur AS

Keine röntgenologisch auffällige Sakroiliitis Kürzere Krankheitsdauer bei Diagnose Niedriger CRP-Spiegel Weniger strukturelle Veränderungen am Achsenskelett Morgensteifigkeit > 30 Minuten

CRP = C-reaktives Protein Abbildung 1: Die nr-axSpA und die AS gelten als ein Krankheitskontinuum, der Übergang zwischen beiden Ausprägungen ist fließend [1, 2]. Quellen: 1 Deodhar A et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68(7):1669-7. 2 Lockwood MM et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(6):816-829. 3 Protopopov M et al. Expert Rev Clin Immunol. 2018;14:525-533. 4 Poddubnyy D et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1998-2001.

nologische Erkrankung kann dabei einen progredienten Verlauf nehmen. Etwa 10–40% der Patienten mit nr-axSpA entwickeln über einen Zeitraum von 2–10 Jahren eine AS [4]. Dabei kommt es zu den für die AS typischen strukturellen Veränderungen an den Sakroiliakalgelenken und im Verlauf zur irreversiblen Verknöcherung der Wirbelsäule. Erhöhte CRPWerte (C-Reaktives Protein) und eine aktive Sakroiliitis im MRT sind die stärksten Prädiktoren für diese Progression [5].

Therapie und Behandlungsbedarf

Für Patienten mit AS und nr-axSpA wird in der aktuellen S3-Leitlinie eine Kombination aus pharmakologischen und nicht pharmakologischen Maßnahmen (multimodales Behandlungskonzept) empfohlen [1]. Zur medikamentösen Therapie sind nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) als Mittel der ersten Wahl einzusetzen. Wichtige Ziele der medikamentösen Therapie sind: • Schmerzreduktion, • Verbesserung der Funktionsfähigkeit und der Steifheit, • Reduktion inflammatorischer

Prozesse, • Hemmung der röntgenologischen Progression sowie • Erhaltung/Erhöhung der Lebensqualität.

Patienten, die unter der Standardtherapie mit NSAR keine ausreichende Reduktion der entzündlichen Krankheitsaktivität erreichen, können mit Biologika behandelt werden. So sind seit einigen Jahren einige TNF-Blocker zur Behandlung der nr-axSpA zugelassen, wenn unter NSAR keine ausreichende Besserung der Beschwerden eintritt. Doch auf diese Therapien sprechen bei Weitem nicht alle Patienten an; etwa 60% erreichen zum Beispiel kein ASAS40-Ansprechen [6, 7]. Daher sind Wirkansätze jenseits der TNFHemmung notwendig, um Patienten mit nr-axSpA eine effektive Behandlung anbieten zu können.

IL-17A-Hemmer für das gesamte axSpA-Spektrum

Eine neue Therapieoption zur Behandlung von axSpA-Patienten ist der IL-17A-Inhibitor Secukinumab (Cosentyx®). Das Biologikum ist bereits seit November 2015 zugelassen zur Behandlung von Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben. Im April 2020 erhielt Secukinumab die Zulassungserweiterung für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver nicht-röntgenologischer Spondyloarthritis, die unzureichend auf NSAR angesprochen haben [8]. Damit kann der IL-17AInhibitor für alle Erkrankungen des Spondyloarthritiden-Spektrums eingesetzt werden**. Die Zulassung in der Indikation nr-axSpA basiert auf den Daten der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten PhaseIII-Studie PREVENT, die aus einer 2-jährigen Kernphase und einer 2-jährigen Verlängerungsphase bestand [9, 10]. Untersucht wurden 555 erwachsene Patienten mit aktiver nr-axSpA gemäß den ASASKlassifikationskriterien und erhöhtem hsCRP und/oder Sakroiliitis im MRT (aber ohne röntgenologische Veränderung der Sakroiliakalgelenke). Im Mittel waren die Studienteilnehmer etwa 39 Jahre alt mit einer Symptomdauer von fast 9 Jahren und einem BASDAIScore von circa 7. Von den randomisierten Patienten waren etwa 90% anti-TNF-naiv. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert auf Secukinumab s.c. 150mg mit oder ohne Aufsättigung (Off-Label-Use) oder Placebo. Die Gruppe mit initialer Aufsättigung erhielt Secukinumab in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4 und anschließend im monatlichen Rhythmus bis Woche 52. Die Gruppe ohne initiale Aufsättigung erhielt Secukinumab in den Wochen 0 und 4 und anschließend im monatlichen Rhythmus bis Woche 52. Um die Verblindung aufrechtzuerhalten, wurde den Patienten dieser Gruppe an den Wochen 1, 2 und 3 jeweils ein Placebo verabreicht. Primärer Endpunkt war das ASAS40-Ansprechen unter Secukinumab 150mg s.c. bei anti-TNFnaiven Patienten in Woche 16 (EU, mit Aufsättigung) und in Woche 52 (US, ohne Aufsättigung) – gemäß regulatorischer Anforderung [10]. Ab Woche 20 konnten Patienten aus jedem Studienarm in Absprache mit ihrem Arzt in einen OpenLabel-Secukinumab-Escape-Arm wechseln. Diese wurden für den primären Endpunkt an Woche 52 unabhängig vom bisherigen ASAS40-Ansprechen als Non-Responder gezählt. Der primäre Endpunkt in Woche 16 bzw. Woche 52 wurde erreicht [9, 10]: • 41,5% der anti-TNF-naiven Patienten erzielten ein ASAS40-

** Weitere Indikationen von Secukinomab (Cosentyx®) sind die mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die für eine systemische

Therapie infrage kommen, sowie die Psoriasis-Arthritis (PsA), wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) unzureichend gewesen ist [8].

Ansprechen in Woche 16. Das heißt, es konnte eine signifikante und klinisch relevante

Symptomverbesserung gegenüber Placebo erreicht werden (29,2%; p<0,05). • Auch in der Gesamtpopulation verbesserte Secukinumab das

ASAS40-Ansprechen bis in

Woche 16 signifikant (40,0% vs. 28,0%; p<0,05). • 39,8% der anti-TNF-naiven

Patienten erreichten auch in

Woche 52 ein ASAS40-Ansprechen unter Secukinumab 150mg s.c. (Verbesserung vs.

Placebo 19,9%; p<0,05). • Zudem kam es zu statistisch signifikanten Verbesserungen bei allen untersuchten sekundären

Endpunkten, wie etwa Beweglichkeit und gesundheitsbezogener Lebensqualität. Mittlerweile liegen auch Studiendaten zur Verbesserung verschiedener Symptome der nr-axSpA vor, die auf dem ACR 2020 vorgestellt wurden [11]. Bei anti-TNF-naiven Patienten mit nr-axSpA führte das Biologikum sowohl in Woche 4 als auch in Woche 16 im Vergleich zu Placebo (p<0,05) zu eine höheren durchschnittlichen Reduktion der nächtlichen Rückenschmerzen sowie der Morgensteifigkeit im Vergleich zum Ausgangswert. Die Verbesserung dieser Symptome setzte sich bis in Woche 52 fort. Auch die Müdigkeit sowie körperlichen Funktionen verbesserten sich unter der Behandlung mit dem IL-17A-Inhibitor gegenüber Baseline in Woche 16 (vs. Placebo, p<0,01) sowie 52 [11]. Das Sicherheitsprofil von Secukinumab stimmt mit früheren Berichten überein; es wurden keine neuen Sicherheitssignale erfasst. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur

1 Kiltz U, Braun J. S3-Leitlinie Axiale

Spondyloarthritis inklusive Morbus

Bechterew und Frühformen; AWMF Leitlinien Register Nummer: 060/003, Version 2019 2 Lockwood MM et al. Res Clin Rheumatol 2017;31:816-829 3 Proft Fet al.Ther Adv Musculoskelet Dis 2018;10:129-139 4 Protopopov M et al. Expert Rev Clin Immunol 2018;14:525-533 5 Proft Fet al.Ther Adv Musculoskelet Dis 2018;10:129-139 6 Sieper J et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:815-822 7 Dougados M et al. Arthritis Rheumatol 2014;66:2091-2102 8 Fachinformation Cosentyx®; Stand: September 2020 9 Deodhar A et al. Arthritis Rheumatol 2019;71(Suppl. 10) 10 Deodhar A et al. Oral Presentation at

ACR/ARP Annual Meeting, Atlanta; 2019 11 Marzo-Ortega H et al. ACR 2020, Abstract 1340

Diabetesmedikamente gegen die Herzinsuffizienz

Die chronische Herzinsuffizienz ist für mehr als 460.000 Krankenhauseinweisungen in Deutschland verantwortlich. Das sind so viele wie bei keiner anderen Krankheit. Erkrankte Patienten erleben außerdem eine enorme Einschränkung ihrer Lebensqualität und auch die Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu versterben, ist enorm hoch. Doch eine überraschende Entwicklung macht Patienten und Ärzten seit Kurzem Hoffnung: Die beiden SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin und Empagliflozin, die eigentlich zur Diabetes-Behandlung entwickelt wurden, haben sich als sehr wirksame Medikamente gegen die Herzinsuffizienz erwiesen. In Studien wurde die Wirksamkeit dieser Präparate nun eindrucksvoll nachgewiesen.

SGLT-2-Hemmer überzeugen in Sicherheitsstudien zur Herzinsuffizienz

Zwar wurden in den letzten Jahren effiziente Medikamente zur Therapie der Herzinsuffizienz und vor allem der ihr zugrunde liegenden Erkrankungen entwickelt, trotzdem blieb die Sterblichkeit und die Zahl der Krankenhausaufnahmen hoch. Neue Studiendaten lenken das Augenmerk von Kardiologen nun auf die ursprünglich für Diabetes mellitus entwickelten Medikamente Dapagliflozin und Empagliflozin aus der Gruppe der SGLT-2-Hemmer (Sodium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren). Nachdem einige orale Diabetesmedikamente – die Glitazone – in der Vergangenheit eine Erhöhung der Krankenhausaufnahme wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz verursacht haben, hatte die amerikanische Zulassungsbehörde FDA Sicherheitsstudien für alle neu entwickelten Antidiabetika verpflichtend gemacht. So fiel bei Zulassungsstudien zu SGLT-2-Inhibitoren auf, dass sie nicht nur bei Diabetes helfen, sondern auch eine Verbesserung der Herzinsuffizienz zu bewirken scheinen.

Deutlich geringeres Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz

Die Substanzklasse der SGLT2-Inhibitoren hemmt die Wiederaufnahme von Glukose vom Primärharn zurück ins Blut. Dadurch kommt es zu einem Glukoseverlust und so zu einer Blutzuckersenkung. Die Substanzen führen jedoch nicht nur zu einem Glukoseverlust über die Niere, sondern auch zu einem Natriumverlust sowie zu Stoffwechselveränderungen, die energetisch günstig für das Herz sein könnten. Die Wirkung der beiden Medikamente auf die Herzinsuffizienz wurde daher in 2 großen Studien untersucht: Kurz nacheinander wurden die Ergebnisse der DAPA-HF-Studie mit Dapagliflozin und der EMPERORReduced-Studie mit Empagliflozin publiziert*. Dabei handelt es sich um große multizentrische Studien mit zusammen mehr als 8.000 Patienten, die doppelblind und randomisiert behandelt wurden. Eingeschlossen wurden Patienten mit chronischer Herzsuffizienz (NHYA-Stadien II–IV) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≤40% mit und ohne Diabetes. Alle Studienteilnehmer wurden weiterhin mit einer optimalen Standardtherapie der Herzschwäche versorgt. Beide Studien zeigten übereinstimmend eine Abnahme des Risikos für kardiovaskuläre Todesfälle und Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz um etwa 25%. Die Effekte waren in beiden Studien unabhängig von einer modernen Begleittherapie und bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus vergleichbar.

* McMurray JJV, Solomon SC, Inzucchi SE et al.; DAPA-HF Trial Committees and

Investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:19952008

Packer M, Anker SD, Butler J et al.; EM-

PEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020;383:1413-1424

Dapagliflozin bereits für die Indikation Herzinsuffizienz zugelassen

In der randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studie DAPA-HF konnte Dapagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie gegenüber Placebo das Risiko des kombinierten primären Endpunktes bestehend aus kardiovaskulär bedingtem Tod (CV-Tod) oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz (definiert als Hospitalisierung oder notfallmäßiger Arztkontakt wegen Herzinsuffizienz) signifikant um relativ 26% senken (16,3% vs. 21,2%; HR: 0,74; 95%-KI: 0,65–0,85; p<0,001) – auch bei Patienten ohne Diabetes. Das Risiko für CV-Tod war unter Dapagliflozin versus Placebo um relativ 18% reduziert (9,6% vs. 11,5%; HR: 0,82; 95%-KI: 0,69–0,98; p=0,029). Des Weiteren ergab die Auswertung der Patient Reported Outcomes (PRO), ein etabliertes Messinstrument zur Erfassung der Wahrnehmung des Patienten, unter Dapagliflozin eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des wahrgenommenen Gesundheitszustands (gemessen mittels Gesamtsymptom-Score des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ). Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin in der DAPA-HF-Studie entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil des Medikaments. Auf Basis dieser Ergebnisse erhielt Dapagliflozin (Forxiga®) am 3. November 2020 von der Europäischen Kommission die Zulassung zur Behandlung symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion bei Erwachsenen mit und ohne Typ2-Diabetes. Damit steht nun in Deutschland eine neue Therapieoption für HFrEF-Patienten mit nur einer Dosierung (1× täglich) zur Verfügung.

Auch Empagliflozin empfiehlt sich als Herzinsuffizienz-Therapie

Die entsprechende Zulassung steht im Fall von Empagliflozin (Jardiance®) zwar noch aus, die Ergebnisse der EMPEROR-Reduced-Studie bei symptomatischen Patienten mit HFrEF zeigen aber ebenfalls eine signifikante Senkung des kombinierten primären Endpunktes aus CV-Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um relativ 25% (19,4% vs. 24,7; HR: 0,75; 95%-KI: 0,65–0,86; p<0,001). Treiber dieser Risikoreduktion war eine relative Reduktion von Krankenhausaufenthalten (Erstereignisse) wegen Herzinsuffizienz um 30% (HR: 0,70; 95%KI: 0,58–0,85; p<0,001). Bei der kardiovaskulären Mortalität ergab sich eine nicht signifikante relative Abnahme um 8% unter Empagliflozin (10,0% vs.10,8%; HR: 0,92; 95%-KI: 0,75–1,12). Angesichts dieser Daten haben sich Herzexperten – quasi im Vorgriff auf ein künftiges LeitlinienUpdate – in einem Positionspapier der Heart Failure Association (HFA) der European Society of Cardiology (ESC) dafür ausgesprochen, beide SGLT-2-Hemmer in die Europäischen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz aufzunehmen.

DGK