Revista SRAIC Nr. 1 (ianuarie – martie 2014)

Vol. XI – Nr. 1 / ianuarie – martie 2014

Revista

Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică Journal

ISSN 1584-7330

www.pulsmedia.eu

SUMARUL REVISTEI

of the Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology

Editorial Editorial

Referate generale Review Articles

Discuţii în Alergologie Allergology Debates

Rubrica rezidentului In Training

A XXII-a Conferinţă Naţională

a Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică

Copilul alergic Poiana Brașov, Hotel Alpin, 9 -11 mai 2014

Societatea Română de Alergologie şi Imunologie Clinică

VERSA PULS MEDIA S.R.L. Luca Bica Telefon: 0727 500 364 luca.bica@pulsmedia.ro

www.conferintasraic.ro

National Editorial Board Editor-in-Chief

Diana Deleanu, Cluj-Napoca

Coordinating Editor

Adela Marinescu, București

Adjunct Editor-in-Chief

Cuprins – Contents

Florin-Dan Popescu, București

Secretary

Adriana Bujor, Cluj-Napoca

Editorial Board

Roxana Silvia Bumbăcea, București Gabriel Samașca, Cluj-Napoca Ioana Agache, Brașov Victor Cristea, Cluj-Napoca Ioan Bradu Iamandescu, București Liliana Vereș, Iași Camelia Berghea, București Codruţ Sarafoleanu, București Poliana Leru, București Corina Ureche, Târgu-Mureș Ioana Corina Bocșan, Cluj-Napoca Florica Popescu, Craiova Cristian Gheonea, Craiova Mariana Vieru, București Stela Goţia, Iași Georgeta Siniţchi, Iași Ioana Gabriela Crișan, Cluj-Napoca Adriana Mihaela Tudose, București Roxana Sfrent-Cornăţeanu, București Celina Stafie, Iași

EDITORIAL pagina/page 4 Diana Deleanu

Referate generale Review Articles pagina/page 6 Sanchez-Borges M, Thong B, Blanca M, Chiaverini Ensina LF, Gonazalez-Diaz S, Greenberger PA

Reacţiile de hipersensibilitate la medicamentele non-beta-lactamice (declaraţie a comitetului special WAO asupra alergiilor la medicamente) PARTEA A II-A

International Editorial Board Martin Church, UK Liviu Nicolae Ghilencea, UK Todor Popov, Bulgaria Nikolaos Papadopoulos, Greece Ludmila Baxan, Republic of Moldova Omer Kalayci, Turkey Michel Thibaudon, France Luminiţa Aurelia Stanciu, UK Diana Gârniţă, USA Caius Radu, USA Roxana Radu, USA

Discuţii în alergologie Allergology debates pagina/page 18

Redacţia și administraţia VERSA PULS MEDIA, S.R.L. Electromagnetica Business Park, Calea Rahovei, nr. 266-268, Corp 1, Etaj 2, axele A-D, Sector 5, București Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@pulsmedia.ro abonamente@pulsmedia.ro www.pulsmedia.eu

Ioan Bradu Iamandescu

Approach of the psychological problems involved in the rehabilitation of the allergic (especially asthmatic) patients (1) RUBRICA REZIDENTULUI IN TRAINING pagina/page 24 Tudor Lucian Pop

Indicaţiile transplantului hepatic la copil

ALB

CEO: Jan MAŠEK Manager Editorial: Cătălina CIOBANU Manager Evenimente & Marketing: Karolina KUPCOVÁ Manager Vânzări: George PAVEL Manager Financiar & Administrativ: Alexandra CHIRILESCU Art Director: Petr HONZATKO DTP și Prelucrare Foto: Radu LEONTE Corectură: Cristian FLORENTIN S.R.A.I.C. Clinica Medicală III, Str. Croitorilor 19-23, Cluj-Napoca Tel.: 0264-43 99 89; 0264-43 96 96 (int. 195; 141; 189) Fax: 0264-43 34 27

Revista Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică este o publicaţie cu apariţie de 4 ori pe an. Revista se distribuie gratuit membrilor cotizanţi ai SRAIC. În afara abonamentelor, VERSA PULS MEDIA, S.R.L. și SRAIC își rezervă dreptul de a alege aria de distribuţie a revistei. Costul unui abonament pe anul 2014, pentru instituţii din ţară și străinătate și pentru persoanele fizice interesate, este de 180 euro.

Copyright © 2014 SRAIC. Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv SRAIC. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al SRAIC. Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor.

Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

ISSN – 1584-7330

Editorial

Diana Deleanu Președinte SRAIC Primul număr al „Revistei de Alergologie și Imunologie Clinică“ din 2014 este interesant și atractiv.

La rubrica „Referate Generale”, continuă prezentarea exhaustivă a alergiei la medicamente, preluată de la „World Allergy Organization Journal“ și tradusă de colegele noastre Denisa Botoș, Mihaela Barbu, Daniela Bartoș și Adriana Bujor. În această a doua parte a articolului, sunt prezentate datele legate de antibioticele non-beta-lactamice, fiind descrise alergiile la grupele de antibioticele non‑beta‑lactamice, precum quinolone, rifampicină, streptomicină, sulfamide etc. și tipurile de reacţii de hipersensibilitate alergice și analergice.

Secţiunea de „Discuţii în alergologie” prezintă o primă parte dintr-o serie de două articole legate de reabilitarea pacienţilor alergici. Articolul din acest număr, aparţinând profesorului dr. Ioan Bradu Iamandescu, se axează pe reabilitarea cu deosebire a pacienţilor cu astm bronșic. Sunt prezentate obiectivele reabilitării și sunt trecute în revistă și aspectele psihologice, cunoscută fiind pregătirea dublă a dr. Iamandescu ca medic și psiholog. Sunt descrise diverse metode de creștere a aderenţei pacienţilor la tratament, iar, între acestea, educaţia ocupă un loc principal.

La „Rubrica rezidentului“, articolul domnului dr. Tudor Pop dezbate indicaţiile pentru transplantul hepatic la copil. Sunt prezentate și datele din literatură legate de transplantul hepatic.

Numărul actual al revistei acoperă mai multe aspecte ale afecţiunilor alergice și imunologice (alergiile la medicamente, bolile autoimune, transplant, practică clinică și reabilitarea pacienţilor), ceea ce confirmă complexitatea acestui tip de boli, cu multele faţete cu care se prezintă în practica medicală.

4

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Referate generale

Reacţiile de hipersensibilitate la medicamentele non-beta-lactamice

(declaraţie a Comitetului special WAO asupra alergiilor la medicamente) PARTEA A II-A Sanchez-Borges M, Thong B, Blanca M, Chiaverini Ensina LF, Gonazalez-Diaz S, Greenberger PA et al.

Hypersensitivity reactions to non beta-lactam antimicrobial agents, a statement of the WAO Special Committee on Drug Allergy.

World Allergy Organization Journal 2013; 6:18. (doi:10.1186/1939-4551-6-18) Full Text available at: http://www.waojournal.org/content/6/1/18

Rezumat Antibioticele sunt utilizate pe scară largă în tratarea diferitelor infecţii. Prin urmare, ele pot fi considerate cei mai importanţi agenţi implicaţi în reacţiile adverse determinate de medicamente, incluzând atât hipersensibilitatea alergică, cât și cea non-alergică ( J Allergy Clin Immunol 113:832–836, 2004). Cele mai multe studii publicate descriu reacţiile la antibioticele beta-lactamice, dar informaţiile despre hipersensibilitatea la medicamentele non-betalactamice sunt insuficiente. Acest document a fost elaborat de Special Commitee in Drug Allergy al World Allergy Organization, prezentând cele mai relevante informaţii cu privire la incidenţa, manifestările clinice, diagnosticul, mecanismele clinice posibile și managamentul hipersensibilităţii la medicamentele non-beta-lactamice, pentru a fi utilizate de practicienii din întreaga lume.

Hypersensitivity reactions to non beta-lactam antimicrobial agents, a statement of the WAO Special Committee on Drug Allergy Abstract Antibiotics are used extensively in the treatment of various infections. Consequently, they can be considered among the most important agents involved in adverse reactions to drugs, including both allergic and non-allergic drug hypersensitivity ( J Allergy Clin Immunol 113:832–836, 2004). Most studies published to date deal mainly with reactions to the beta-lactam group, and information on hypersensitivity to each of the other antimicrobial agents is scarce. The present document has been produced by the Special Committee on Drug Allergy of the World Allergy Organization to present the most relevant information on the incidence, clinical manifestations, diagnosis, possible mechanisms, and management of hypersensitivity reactions to non beta-lactam antimicrobials for use by practitioners worldwide.

Quinolone Date introductive Quinolonele sunt antibiotice bine tolerate, prescrise frecvent datorită acțiunii lor împotriva bacteriilor Grampozitive și Gram-negative. Acestea sunt utilizate în mod particular la persoanele vârstnice cu risc crescut de a dezvolta reacții severe anafilactice.

Epidemiologie și factori de risc Frecvența reacțiilor de hipersensibilitate la quinolone se pare că a crescut în ultimii ani, iar majoritatea acestor reacții sunt de

tip imediat128. Frecvența anafilaxiei induse de către quinolone a fost estimată la 1,8-2,3 la 10.000.000 de zile de tratament129.

Moxifloxacina este quinolona cel mai frecvent incriminată, urmată de levofloxacină și ciprofloxacină. Rata reacțiilor anafilactice la Levofloxacină a fost de 1 la 1 milion de pacienți131.

Atopia se pare că reprezintă un factor de risc pentru reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat132 . Reacțiile induse de Moxifloxacină au fost mai severe decât cele induse de Ciprofloxacină. În Spania, pe un grup de pacienți cunoscuți cu hipersensibilitate la quinolone, 75% dintre reacțiile la Moxif loxacina și 54% dintre reacțiile la Ciprofloxacină au fost de tip anafilactic133.

Disclaimer: This article has been translated into the Romanian language by Denisa Botoș, Mihaela Barbu, Daniela Drăguș and Adriana Bujor.

Contact: Institutul regional de hepatologie și gastroenterologie, Compartiment de Alergologie in collaboration with the Romanian Society of Allergology.

These individuals and the Romanian Society of Allergology assume full responsibility for the accuracy of the translation.

The World Allergy Organization is not responsible in any way for the accuracy of the translated text.

Articolul a fost tradus în limba română de către Denisia Botoș, Mihaela Barbu, Daniela Drăguș și Adriana Bujor, în colaborare cu Societatea Română de Alergologie Clinică. Traducătorii și Societatea Română de Alergologie Clinică își asumă responsabilitatea faţă de acurateţea traducerii.

Asociaţia Mondială de Alergologie nu răspunde în nici un fel de precizia traducerii textului.

6

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Review Articles Manifestări clinice Majoritatea reacțiilor de hipersensibilitate la quinolone sunt de tip imediat, îndeosebi urticaria și anafilaxia128-133.

Reacțiile de tip întârziat sunt mai rare și includ eczemă maculo-papulară, eritem fix medicamentos, fotoalergie, AGEP, SJS și TEN128 .

Patogeneză În reacțiile de tip imediat este implicat un mecanism IgE-mediat la cel puţin jumătate dintre pacienți. Acest lucru a fost demonstrat de Manfredi et al.132 folosind RIA și de Aranda et al. utilizând atât RIA, cât și testul de activare a bazofilului (BAT). Repetarea testului RIA după câteva luni a decelat o scădere a răspunsului Ig E-mediat, devenind negativ în unele cazuri. În reacțiile exantematoase și de fotosensibilitate, celulele T sunt cel mai frecvent implicate. Reactivitatea încrucișată este mai frecventă între quinolonele de generație unu și de generația a doua și mai puțin frecventă între quinolonele de generațiile trei și patru. De cele mai multe ori, nu se poate anticipa.

Reacția de hipersesibilitate de tip imediat la quinolole a fost recent asociată cu sensibilizarea agenților blocanți neuromusculari137.

Diagnostic Diagnosticul este adesea dificil, deoarece testarea cutanată poate avea rezultate fals-pozitive sau fals-negative138.

Acest lucru poate fi explicat de abilitatea unor quinolone de a induce degranularea celulelor mastocitare, generând astfel histamină. Concentrațiile cel mai frecvent utilizate pentru testare cutanată sunt de 5 mg/ml Levofloxacină, 2 mg/ ml Ciprofloxacină și de 1,6 mg/ml Moxifloxacină. Pentru testarea intradermică există o gamă mai largă de concentrații, începând cu diluții de 1/1000 la 1/10033, 128, 138, iar pentru unii investigatori a fost imposibilă găsirea unor concentrații neiritante128, 138, 139. RIA și BAT au fost utilizate, dar nu sunt încă la îndemâna tuturor. Un factor valoros care influențează decizia de a efectua sau nu teste de provocare este un BAT negativ pentru quinolona incriminată.

Pentru diagnostic, gold standard-ul rămâne testul de provocare, în ciuda riscurilor pe care le implică. Patch testul folosit pentru diagnosticarea reacțiilor de tip întârziat la quinolone are rezultate neconcludente și contradictorii125.

inițierea tratamentului. O metaanaliză a arătat că 2,6% dintre pacienții aflați sub tratament concomitent cu izoniazidă și rifampicina și 1,1% dintre pacienții tratați doar cu rifampicină au prezentat hepatită143. O creștere asimptomatică a transaminazelor (de 5 ori mai mare decât limita superioară a normalului) în timpul tratamentului tuberculostatic este comună, iar rifampicina poate fi administrată în continuare.

Patogeneză Reacțiile alergice induse de rifampicină sunt mediate prin diferite mecanisme imune147. Urticaria și anafilaxia sunt mediate prin răspunsuri de tip 1 (Ig E-mediate)145, prin CAP și testare intradermică la o concentrație de 0,006 mg/ml s-au decelat în serul paciențiilor anticorpi anti-rifampicină de tip Ig E146,147. Insuficiența renală acută, trombocitopenia și anemia hemolitică sunt mediate prin răspunsuri de tip 2. Sindromul flu-like sau boala serului sunt considerate ca fiind răspunsuri de tip 3. Reacțiile de hipersensibilitate sunt considerate a fi implicate în inducerea hepatitei de către rifampicină, dar și alte mecanisme – precum stresul oxidativ, genotipurile citocromului p450 2E1, glutation S-transferaza M1 și N acetil transferaza – sunt, de asemenea, implicate.

Date introductive Imediat după introducerea acesteia, s-au obser vat reacții alergice, precum: febră, sindromul flu-like, eritem, trombocitopenie, insuficiență renală acută, urticarie, sindrom anafilactic.

Manifestări clinice Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții adverse induse de către rifampicină; de asemenea, acest medicament este frecvent incrimat în inducerea reacțiilor cutanate în timpul tratamentului antituberculos. Eritemul facial și al gâtului sunt frecvente și tranzitorii. Sindromul flu-like apare, de obicei, la 1-2 ore după fiecare administrare de rifampicină; incidența este în creștere atunci când rifampicina este administrată intermitent, iar majoritatea pacienților cu acest sindrom vor tolera rifampicina dacă va fi administrată zilnic 89, 149. Alte reacții cutanate sunt reprezentate de eritem maculo-papular, pemfigus, lupus eritematos, SJS/TEN, urticarie și anafilaxie 89.

Tuberculoza este mai frecvent întâlnită la pacienţii HIV-pozitivi, iar la rândul ei infecția cu HIV reprezintă u n f a c t or de r i s c î n a ler g i a me d ic a ment o a s ă .

Trombocitopenia este cea mai comună reacție adversă hematologică și este asociată cu prezența de anticorpi antirifampicină, care se leagă de receptorii de pe membrana plachetară GP1b/IX150. Rifampicina poate induce toxicitate renală, manifestată prin necroza tubulară acută, glomerulonefrită rapid progresivă, nefrită interstițială acută, sindrom nefrotic și proteinurie cu lanțuri ușoare151.

Reacțiile adverse sunt, de obicei, dependente de doză și unele apar mai frecvent la administrări intermitente.

Girling a împărțit reacțiile adverse ale rifampicinei în două categorii. Primul grup este reprezentat de reacțiile care apar după administrarea zilnică a rifampicinei – eritem, simptome gastrointestinale, hepatită și trombocitopenie. Al doilea grup este constituit din reacțiile care apar la administrarea intermitentă a medicamentului, precum sindrom f lu-like, anemie hemolitică, insuficiență renală acută și anafilaxie152 .

Epidemiologie și factori de risc Incidența reacțiilor adverse la rifampicină este variabilă, ținând cont de studiile efectuate. Cea mai frecventă reacție adversă după administrarea de rifampicină este hepatita, aceasta apărând în primele săptămâni de la

Diagnostic Testarea intradermică cu o diluție de 1:10.000, considerată neiritativă, a fost recomandată pentru diagnosticarea reacțiilor de tip imediat precum urticaria, induse de rifampicină.

Management Evitarea grupului este recomandată, dar o testare cutanată atent aleasă – RIA sau BAT, dacă sunt disponibile – și DPT-ul pot confirma toleranța în aproape 90% dintre pacienții evaluați128, 140 . De asemenea, au fost raportate protocoale de desensibilizare pentru ciprofloxacină141, 142 .

Rifampicina

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

7

Referate generale Management Pentru pacienții cu alergie la rifampicină au fost publicate numeroase protocoale de desensibilizare 97, 154 .

Rifampicina este medicamentul de primă linie în tuberculoză, fiind esențial în tratamentul tuberculozei rezistente la izoniazidă, motiv pentru care desensibilizarea și testele de provocare sunt frecvent întâlnite în practică.

Societatea Japoneză pentru Tuberculoză recomandă folosirea protocolului de desensibilizare care pornește de la o doză de 25 mg, doză ce este recomandată pentru testele de provocare, și sunt necesare 16 zile pentru a se atinge doza de întreținere154 . Un studiu retrospectiv multicentric a dovedit eficacitatea acestui test de provocare155 . Alți autori au raportat un protocol de desensibilizare rapidă, doza de start fiind 0,1 mg, fiind necesare doar 6 -11 ore până la atingerea dozei de întreținere97, 156. În cazul în care apar reacții adverse importante precum trombocitopenia, anemia hemolitică sau insuficiența renală acută, desensibilizarea sau testul de provocare sunt contraindicate, iar administrarea de rifampicină trebuie oprită.

Streptomicina Date introductive Deși s-a menționat la secțiunea Aminoglicozide, streptomicina rămâne unul dintre cei mai potenți agenți împotriva Mycobacterium tuberculosis, alte mycobacterii și bruceloză. Prin urmare, o secțiune pentru streptomicină a fost considerată utilă.

Epidemiologie și factori de risc Aproximativ 1-5% dintre pacienți pot prezenta reacții de hipersensibilitate. Unii pacienți pot dezvolta reacții anafilactice la doze scăzute de streptomicină. Reacții anafilactice pot să apară la contactul streptomicinei cu un tegument afectat sau în timpul extragerii ovocitului necesar fertilizării artificiale. Chiar și testul Prick la streptomicină poate induce anaf ilaxie, motiv pentru care concentrația de start recomandată este de 1 ng/ml30, 31.

Manifestări clinice Streptomicina determină eritem, anafilaxie, ototoxicitate și nefrotoxicitate. Doza zilnică recomandată de streptomicină este de 15 mg/kg/zi, doza intermitentă este 25 mg/kg, 3 zile pe săptămână, în tratamentul tuberculozei, dar nu s-a observat o diferență semnificativă între cele două protocoale în ceea ce privește ototoxicitatea și nefrotoxicitatea. Ototoxicitatea este, de regulă, dependentă de doză, cu afectare vestibulară și vertij. Majoritatea afectărilor vestibulare sunt tranzitorii. Cu toate acestea, pierderea auzului prin afectarea cohleară poate apărea și persista, în ciuda întreruperii tratamentului. Streptomicina poate induce afectare renală, precum și necroză tubulară acută la 0,1-1% dintre pacienții cu tuberculoză, de obicei remite după întreruperea tratamentului. Diferite reacții cutanate după administrarea de streptomicină au fost semnalate. Printre acestea se numără exantemul maculo-papular, eritem, urticarie, dermatită exfoliativă, SJS și DiHS 89.

Patogeneză Nu există nici o dovadă a implicării IgE-urilor specifice la streptomicină în reacțiile la acest antibiotic. La pacienții cu anemie hemolitică, anticorpii antistreptomicină Ig G au fost puși în evidență prin testul Coombs.

8

Diagnostic Testele cutanate nu au fost validate, dar au fost observate reacții pozitive27, 31. Pentru reacțiile mediate celular la streptomicină au fost sugerate teste patch cu o concentrație de 20% a medicamentului in petrolatum 27, 32 .

Management La pacienții cu alergie la streptomicină se recomandă evitarea antibioticului. Reacțiile încrucișate între neomicină, netilmicină și streptomicină au fost observate în 1-5% din cazuri. S-a propus un protocol de desensibilizare de 3 ore la streptomicină cu administrarea 1 mg intravenos27, 38, 39.

Sulfametoxazol-Trimetoprim (cotrimoxazol) Date introductive Combinația celor doi agenți antiinfecțioși, sulfametoxazol și trimetoprim, este numită cotrimoxazol și este cunoscută universal sub numele de Bactrim, Septra, Cotrim etc.

Această combinație este considerată a fi superioară fiecărui agent luat separat, așa cum TRP și SMX împreună inhibă succesiv pașii în sinteza de folat158, 159. Este utilizat în tratamentul infecțiilor urinare bacteriene, otitelor medii, bronșitelor, infecțiilor cutanate, diareea călătorului, shigeloză și a altor infecții cauzate de germeni sensibili. De asemenea, este folosit în prevenția și tratarea pneumoniei induse de Pneumocystis Jiroveci, a toxoplasmozei și a nocardiozei la pacienții imunodeprimați159, 160, fiind și o opțiune terapeutică stabilită în prevenirea recăderilor în granulomatoza locoregională cu poliangeită161. Cotrimoxazolul nu ar trebui utilizat la copiii sub 2 luni, din cauza riscului crescut de reacții adverse (icter nuclear). Din același motiv sunt contraindicate la femeile însărcinate și la cele care alăptează. Doza uzuală recomandată de cotrimoxazol la adulți este de 800 mg SMX/160mg TRP la 12 ore.

Epidemiologie și factori de risc Cotrimoxazolul a fost asociat cu multe reacții adverse162, majoritatea fiind atribuite SMX-ului și mai rar TRP-ului. Majoritatea paciențiilor alergici la SMX pot tolera de fapt TRP, dar există câteva cazuri de alergie la TRP. Cu privire la presupusele reacții adverse alergice, este estimat că în jur de 2% dintre pacienții tratați fără HIV/SIDA dezvoltă o reacție de hipersensibilitate163.

O parte dintre aceste reacții de hipersensibilitate sunt severe, folosirea cotrimoxazolului fiind diminuată substanțial, iar în anumite țări monoterapia cu TRP a fost susținută.

Diferiți factori de risc au fost descriși pentru hipersensibilitatea la cotrimoxazol: n n Infecția cu HIV crește incidența reacțiilor adverse alergice, precum și intensitatea DHR, incidența SJS/ TEN la diferite medicamente incluzând cotrimozaxolul este mai ridicată la acest grup de pacienți decât la cei neinfectați HIV. Doza profilactică de cotrimoxazol (800 mg/ 160 mg la 12 ore de 3 ori pe săpt ămână) pentru pneumonia cu Pneumocystis Jiroveci a fost utilizată la scară largă la pacienții cu imonodeficiență dobândită înainte de a fi stabilită terapia antiretrovirală (HA ART)165 . Până la 50% dintre pacienți au dezvoltat reacții cutanate (îndeosebi eritem) de intensitate variată. La anumiți pacienți continuarea terapiei a fost posibilă (fără agravare); la alți pacienți terapia a trebuit să fie întreruptă.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Review Articles nn Manifestestările medicamentoase alergice sunt influențate de doză și de durata tratmentului166, 167.

Utilizarea restrânsă și pe durată scurtă, 1-3 zile, a cotrimoxazolului în tratamentul cistitelor acute contribuie la scăderea incidenței formelor severe de hipersensibilitate tardivă. nn Metabolismul: în terapia cu sulfamide, deficitul de glucozo-6-fosfatază este un factor de risc bine cunoscut în complicațiile hemolitice. Metabolismul SMXului la metaboliți săi activi (primul reprezentat de SMX-NHOH și al doilea de SMX-NO) este blocat de către glutation168 (figura 2). Incidența crescută de „erupții cutanate” după cotrimoxazol la pacienții HIV-pozitiv a fost legată de nivelul scăzut de glutation, dar această ipoteză rămâne controversată. Relația dintre fenotipul acetilator lent și manifestările de hipersensibilitate tardivă este neclară.

Manifestări clinice Sulfonide precum SMX, sulfapirine și sulfadoxine sunt asociate cu variate efecte secundare, precum: greață, tulburări hematopoietice, porfiria și reacții de hipersensibilitate. Numai unele dintre aceste efecte adverse sunt mediate prin mecanisme imunologice și sunt, prin urmare, reacții alergice adevărate.

Reacțiile alergice adevărate de tipul celor anafilactice (IgE-mediate: urticaria și anafilaxia) sunt mai rar întâlnite decât reacțiile mediate de Ac Ig G (în principal anemia hemolitică)171. Cele mai frecvente manifestări de hipersensibilitate la cotrimoxazol sunt cele mediate de celulele T, cu reacții de severitate variată 168 . Cele mai comune sunt „erupții” de tip exantem maculo-papular, dar sulfonil-arilaminele pot induce reacții amenințătoare de viață, cum ar fi SJS/TEN și DiHS164, 172. SJS/TEN apar, în special, în a doua sau a treia săptămână de tratament. Principalele manifestări sunt eritem macular diseminat, descuamare cutanată.

Extinderea leziunilor cutanate buloase este importantă pentru prognostic, deoarece peste 30% dintre pacienţi decedează din cauza DH severe (TEN). DRESS sau sindromul de hipersensibilitate indus medicamentos (DiHS)172 apare în principal după o expunere medicamentoasă de peste 2-10 săptămâni. Se caracterizează clinic prin eritem, febră, limfadenopatii, hepatită sau afectarea altor organe (endocardită, colită, pancreatită și meningită). Mulți pacienți dezvoltă angioedem facial, unii prezintă semne de fragilitate capilară, cel mai probabil legate de niveluri crescute de citokine în timpul perioadelor acute. Mulți pacienți au limfocite activate în circulație (limfoblaști) și peste 70% prezintă eozinofilie marcată. Mortalitatea este între 5-10%, fiind în principal datorată insuficienței hepatice. Planul terapeutic este, de obicei, complicat. Simptomele pot să reapară mult timp după oprirea medicamentului incriminat. De multe ori, aceste efecte sunt legate de reactivarea virusurilor herpetice, în special HHV-6, EBV și CMV173. De asemenea, este importantă intoleranța la alte medicamente/chimicale, în timpul fazei active a DRESS/ DiHS, ducând la așa-zisele reacții exacerbate.

Fiziopatologia alergiilor la sulfonil-arilamine SMX (și sulfadoxina asemănătoare structural, sulfapirina, o componentă a sulfasalazinei174, și dapsona, vezi mai sus) sunt sulfonil-arilamine. Acestea sunt caracterizate printr-un fragment de sulfonamidă legat direct la un inel de benzen și de o grupare amino (-NH2) în poziția N4174 .

Reacțiile de hipersensibilitate la sulfonil-arilamine implică Ig E-urile, doar ocazional sunt implicate IgG -urile și diferite tipuri de reacții mediate de celule T 168, 170, 171, 174 .

SMX este un pro-medicament: este metabolizat hepatic (citocromul P450 2C9) la SMX-NHOH, oxidat ulterior la SMX-NO168 . SMX-NO este activ prin legarea de cisteina solubilă și prin legarea de proteinele celulare. Prin urmare, poate determina un răspuns mediat IgE/celule T prin modificarea proteinelor rezultând astfel diferite manifestări clinice.

Mai important este faptul că SMX este capabil a se lega direct de receptorii imunologici. Exemplul tipic este cel al conceptului p-i (interacțiunea farmacologică cu receptorul imunologic), și anume că un medicament se poate lega direct la HLA(p-i HLA) și/sau la TCR (p-i TCR), obținându-se astfel stimularea directă sau indirectă a celulelor T168, 175.

Deoarece reacțiile imune sunt îndreptate către o componentă structurală, pacienții cu alergie la sulfonil-arilam i ne p ot pr e z ent a r e a c ț i i î nc r uc i ș a t e c u a lt e sulfonil-arilamine, dar în general nu și cu sulfonamidele.

Datele clinice și de laborator au arătat că medicamentele non-sulfonil-arilamine, precum glibencamida, furosemidul și celecoxibul, nu stimulează celulele T la pacienții cu alergie la sulfonil-arilamine. Absența reactivității încrucișate dintre sulfonamidele antibiotice și non-antibiotice a fost demonstrată în cohorte largi, iar retragerea sulfonamidelor non-antibiotice la pacienții alergici la sulfonamide nu mai reprezintă tratamentul standart actual.

Diagnostic Reacțiile de hipersensibilitate la sulfonamide sunt în principal alergii la sulfonil-arilamine. Aceste alergii pot fi suspectate clinic printr-o asociere a expunerii momentului apariției pattern-urilor de manifestări organice și a comorbidităților. În majoritatea reacțiilor la SMX sunt implicate celulele T, investigațiile alergologice fiind recomandate la 1-6 luni după reacție. Acestea pot cuprinde atât teste cutanate, cât și teste in vitro. Sensibilitatea acestora poate fi scăzută, dar specificitatea este bună, ceea ce face ca un rezultat pozitiv să fie valoros.

Testarea intradermică poate fi folositoare atât în reacțiile de hipersensibilitate imediată, cât și în cea tardivă. Concentrația de 80 mg/ml SMX s-a dovedit a fi neiritativă pentru testarea intradermică33, dar sensibilitatea testării intradermice la SMX în diferite manifestări cutanate nu este cunoscută. În plus, testarea intradermică are un risc scăzut de a provoca reacții alergice sistemice (de obicei, ușoare și tranzitorii). În Europa, testarea Patch177 și testul de transformare limfocitară (LTT)10 sunt folosite pentru reacțiile de hipersensibilitate tardivă.

Testul de transformare limfocitară pare să aibă sensibilitate și specificitate crescute în cazul reacțiilor severe precum DiHS, dar nu și în cazul SJS/TEN10, 178.

Testul Patch (10% în dimethilsulfoxid sau petrolatum) are un risc neglijabil, dar sensibilitatea este mai scăzută decât în cazul testării intradermice cu citire tardivă la 24 de ore177. Din experiența nostră, LTT pare a fi mai sensibil și permite testarea unor compuși care nu ar putea fi testați in vivo. Cu toate acestea, LTT și variantele sale sunt încă proceduri destul de complexe, care necesită personal calificat și cu experiență în testarea in vitro medicamentoasă10.

Management În cazul unei reacții de hipersensibilitate, medicamentul incriminat este în general imediat retras. Cu toate aces-

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

9

Referate generale

Efectele adverse ale SMX și TRP SMX nn reacții adverse generale: greață, vărsături, anorexie, diaree, hipoglicemie, hipotiroidism, manifestări neurologice: meningită aseptică, ataxie, hipertensiune intracraniană benignă, convulsii, amețeli, fatigabilitate, cefalee, insomnii, depresie, neuropatie periferice și optică, psihoze, tinitus, vertij și pancreatită nn reacții de hipersensibilitate: tegumentare exantem, prurit, reacții de fotosensibilitate, dermatită exfoliativă, SJS/TEN, eritem nodos nn sistemice: DiHS (cu implicarea diferitelor organe), purpura Henoch Schonlein, nefrită interstițială, anafilaxie/urticarie nn hematologice: eozinofilie, agranulocitoză, anemie aplastică, trombocitopenie, leucopenie, hipotrombinemie, anemie hemolitică acută (deficit de glucozo6-fosfatază).

TRP nn reacții adverse generale: greață, vărsături, anorexie, diaree, trombocitopenie, anemie megaloblastică, hiperkalemie, creșterea creatininei nn reacții de hipersensibilitate: afectare hepatică indusă medicamentos, anafilaxie mediată IgE.

TELITROMICINA Date gener ale Telitromicina, primul agent antibacterian comercializat din grupul ketolidelor, este un derivat semisintetic din cadrul celor 14 membri ai macrolidelor181. Telitromicina diferă structural de macrolide prin substituţia grupării L-clanidose cu 3-keto. Diferenţierea eritromicinei de claritromicină constă în substituţia N-terminala la nivelul nucleului aromatic a extensiei carbamat. Telitromicina este recomandată pentru tratamentul infecţiilor de tract respirator superior și inferior.

10

Epidemiologie și factori de risc Deși studiile clinice efectuate au decelat reacţii adverse ușoare183, incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la telitromicină nu este încă cunoscută, iar factorii de risc nu au fost încă identificaţi.

Patogeneză și manifestări clinice Printre efectele adverse ale telitromicinei, se numără și hepatotoxicitatea183. După câteva zile de tratament cu telitromicină pentru infecţii ale căilor respiratorii superioare, trei pacienţi au prezentat hepatotoxicitate. Unul s-a recuperat spontan, unul a necesitat transplant de ficat, iar unul a murit 184, 185 . Examenul histopatologic efectuat a decelat necroză hepatică masivă.

Reacţiile de hipersensibilitate la macrolide sunt rare, cele mai frecvente fiind urticaria și angioedemul112, 115, 183.

Reacţiile de hipersensibilitate la telitromicină sunt empirice186, 187. Un studiu de caz a raportat o reacţie de hipersensibilitate de tip imediat după administrarea unei doze de telitromicină indicată pentru o infecţie respiratorie186 .

La scurt timp după administrare, pacientul a prezentat dificultăţi severe de respiraţie, necesitând adrenalină și intubare. În antecedente, acest pacient a tolerat eritromicina și azitromicina, însă testarea cutanată și provocarea orală nu au fost efectuate anterior. În ceea ce privește reacţiile de hipersensibilitate tardive, necroliza eidermică toxică (TEN) a fost raportată în cazul unei femei în vârstă de 26 ani care a primit telitromicină pentru sinuzită188 . După administrare, a prezentat necroză epidermică toxică, ce a afectat mai mult de 50% din suprafaţa corpului. S-a administrat tratament intravenos cu imunoglobuline.

Diagnostic Diagnosticul se stabilește în principal pe baza testului de provocarea orală la telitromicină, testarea cutanată fiind mai puţin utilă112, 115, 189.

Management Cu toate că reacţiile de hipersensibilitate la telitromicină sunt rare, printre acestea se numără hepatotoxicitatea severă. Aceste observaţii trebuie luate în considerare atunci când se indică telitromicină.

TETRACICLINE Date introductive Tetraciclinele sunt agenţi antimicrobieni care se folosesc din 1948. Acestea inhibă sinteza proteinelor prin interacţiunea cu ribozomul bacterian, prin urmare sunt considerate bacteriostatice. Structura chimică constă în 4 inele de hidroxil cu o derivaţie „ciclică”. Ele aparţin unei clase de compuși poliketide (macrolide), ce prezintă o structură octahidrotracen-2-carboxamidă. Sunt cunoscute sub denumirea de derivaţi ai naftacencarboxamidei189.

Clasificare Acest grup de medicamente cuprinde: tetracicline, clortetracicline, oxitetracicline, declocicline și unele antibiotice semisintetizate ca doxiciclina și minociclinele187. Sunt antibiotice amfoterice, formând săruri bazice sau acizi solubili în apă. Datorită caracterului amfolitic, solubilitatea optimă este observată în soluţiile bazice și alcaline190. Această clasă de antibiotice este folosită în tratamentul infecţiilor cauzate

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Reclamă AIC11(1)0102 

tea, în reacțiile de hipersensibilitate tardive moderate la SMX (eritem), fără implicarea mucoaselor și fără simptome extracutanate, tratamentul cu cotrimoxazol poate fi continuat sau readministrat după un protocol de desensibilizare. O astfel de abordare prin „desensibilizare” este folosită cel mai frecvent la pacienții HIV-pozitivi178,179, cu o rată de succes între 44,4-79%180. Este necesară monitorizarea implicării sistemice (febră, eozinofilie, limfoadenopatii, hepatită). În cele mai multe cazuri, un mecanism patologic mediat imun nu a fost evidențiat. În exantemele ușoare și localizate, oprirea tratamentului și administrarea de corticoizi topici plus antihistaminice, timp de 3-6 zile, ar putea fi suficiente. Pacienții cu SJS/TEN indus de sulfonil-arilamine trebuie tratați la fel ca alți pacienți diagnosticați cu SJS/TEN, fiind necesară trimiterea acestora în centre specializate în tratarea acestor afecțiuni. În reacții tardive severe, precum DRESS/ DiHS, celulele T sunt activate în mod excesiv și pot reacționa temporar la medicamente considerate în general inofensive173. Astfel, este de datoria nostră de a reduce la minimum orice terapie, atâta timp cât sunt detectate în circulație limfocite activate. Pentru tratamentul DiHS cu afectare sistemică severă (ex.: ALAT/ASAT>500) corticoterapia este frecvent folosită, dar studiile nu au dovedit eficacitatea acesteia.

Review Articles de bacterii Gram-pozitive și negative: infecţii ale tractului urinar, bronșite, infecţii cauzate de Richettsi, Chlamidi și specii de Mycoplasma. Alte indicaţii pot fi: acneea vulgară, pemfigus bulos, acneea rozacee și artrita reumatoidă189. Ele traversează bariera placentară și se acumulează în oasele lungi și dinţi, de aceea sunt contraindicate la copii și femei după a cincea săptămână de sarcină191.

Epidemiologie, factori de risc și manifestări clinice Au fost raportate atât reacţii adverse, cât și alergice și autoimune la aceste medicamente192, 193. În ciuda reacţiilor adverse apărute, tetraciclinele au diminuat eritemul apărut la pacienţii trataţi cu inhibitorii receptorului epidermal al factorului de creștere (EFGR)194 . De asemenea, pot inhiba răspunsul Ig E-mediat, iar reacţiile alergice pot fi atenuate prin inhibarea căii NF-kB195.

Reclamă AIC11(1)0103 

Patogeneza Cu toate că reacţiile de hipersensibilitate determinate de tetracicline au fost considerate mai puţin frecvente în comparaţie cu antibioticele betalactamice sau alte antibiotice, reacţiile mediate Ig E195, reacţiile dependente de limfocitele T, cum ar fi erupţia fixă post-medicamentoasă 196 -199 , reacţiile severe: necroliza epidermică toxică (TEN)200 și reacţii care implică un organ specific: ficatul, plămânii, SNC și altele200, se numără printre reacţiile de hipersensibilitate la tetracicline. Unele dintre aceste reacţii severe au fost urmate de multiple sechele autoimune199.

Reacţiile de hipersensibilitate de tip imediat pot fi anafilactice când mecanismul prin care se produc este Ig E-mediat 201 sau reacţii de hipesensibilitate non-alergice199,201. Aceste reacții au apărut la scurt timp după administarea tetraciclinei202, doxiciclinei203 și minociclinei204. În cazul minociclinei, un metabolit intermediar a fost suspectat ca fiind cauza hipersensibilităţii, dar a fost necesară o evaluare mai amănunţită192. Deși toate tetraciclinele au în comun un nucleu policiclic, ele prezintă lanţuri diferite.

Acestea pot prezenta epitopi comuni responsabili de reacţii încrucișate sau structuri unice, care dezvoltă un răspuns specific la un singur medicament din grupul tetraciclinelor, așa cum se întâmplă și în cazul antibioticelor beta-lactamice. Reacţiile încrucișate au determinat, cel mai frecvent, apariţia eritemul fix post-medicamentos, aceasta fiind cea mai frecventă reacţie de hipersensibilitate indusă de acest grup de medicamente. Au fost raportate reacţii încrucișate între clorhidrat de tetraciclină și oxitetraciclină, precum și între dimetilclortetracicline, doxiciclină și minociclină192-195, 197, 202. Efectele adverse tipice apărute sunt reacţiile fototoxice și fotoalergice. Ele apar, de obicei, după 5 zile de la administrare, dar pot apărea și la câteva ore, având caracter progresiv la nivelul tegumentului nefiind expus la radiaţii ultraviolete. Cea mai frecventă tetraciclină care determină acest tip de reacţii este minociclina.

Decesul se poate produce la pacienţii care dezvoltă hepatită fulminantă sau insuficienţă respiratorie198.

Diagnostic Pentru stabilirea diagnosticului reacțiilor de hipersensibilitate la tetraciclină sunt recomandate câteva principii generale privind efectuarea testărilor 6. Acestea cuprind testarea prick/teste intradermice pentru reacţiile imediate și teste intradermice/testarea patch pentru reacţiile tardive. Pentru doxiciclină, concentraţia de 20 mg/mL poate fi folosită pentru

testarea prick, iar pentru testarea intradermică concentrația maximă non-iritativă recomandată este 1/10 (2 mg/mL)6.

Concentraţiile mai mari pot induce reacţii fals-pozitive. Pentru testarea patch a fost recomandată concentraţia de 5% w/v sau w/w in petrolat. Pentru tastarea fotopatch, medicamentul este aplicat pe spatele pacientului, fiind introdus într-un patch de aluminiu, iar după 48 de ore, iradierea se realizează cu o lampă UVA cu o doză de 10 jls/cm2. Testarea fotopatch la doxiciclină folosind diluţiile corespunzătoare este utilă pentru confirmarea reacţiilor fotoalergice la acest antibiotic207.

Management În cazul reacţiilor de hipersensibilitate de tip imediat la tetracicline, se recomandă interzicerea utilizării lor, acestea fiind înlocuite cu altă clasă de antibiotice care au efecte antibacteriene comparabile. Având în vedere informaţiile insuficiete cu privire la reacţiile încrucișate care pot apărea, aceasta este cea mai conservatoare și sigură abordare care poate fi recomandată.

VANCOMICINA Date introductive Vancomicina este o glicopeptidă, folosită în infecţiile cu microorganisme Gram-pozitive rezistente la beta-lactamice sau la pacienţii alergici la antibioticele beta-lactamice. Utilizarea vancomicienei este în continuă creștere, datorită răspândiri în comunitate și unităţile spitalicești a Stafilococului aureus meticilino-rezistent, precum și în cazurile infecţiei cu Clostridium Difficile persistente și moderat severe.

Epidemiologie și factori de risc Cea mai frecventă reacţie de hipersensibilitate la vancomicină este „sindromul omului roșu” (RMS). Incidenţa variază între 3,7 și 47% la pacienţii cu infecţii și între 30 și 90% la voluntarii sănătoși care au primit acest antibiotic208, 209. Cele mai multe reacţii severe apar la pacienţii mai tineri de 40 de ani, în special la copii. Mastocitoza, precum și utilizarea unor agenţi care activează mastocitele, cum ar fi opioidele, miorelaxantele, substanţele de contrast, pot crește riscul de apariţie a RMS atunci când sunt administrate în asociere cu vancomicina 210, 211.

Reacţiile imediate și tardive mediate imun la vancomicină pot fi rare. Anafilaxia IgE-mediate din cauza vancomicinei este rară, deși au fost descrise titruri crescute de IgE specifice la vancomicină 212-214 . Alte reacţii incluzând tulburări hematologice și renale, febră, f lebită pot să apară, dar sunt mai puţin frecvente215, 216 .

Manifestări clinice Vancomicina poate provoca o mare diversitate de reacţii de hipersensibilitate, variind de la reacţii cutanate localizate la colaps cardiovascular. Cu toate acestea, cea mai frecventă reacţie de hipersensibilitate imediată este RMS caracterizată prin înroșirea feţei, căldură, prurit și hipotensiune. De asemenea, pot apărea durere, spasme musculare în piept și spate. RMS pune rareori în pericol viaţa, dar au fost raportate reacţii cardiovasculare severe. Angioedemul și wheezing-ul sunt mai frecvente în șocul anafilactic decât în cazurile severe de RMS, în timp ce în RMS durerea în piep poate provoca senzaţie de constricţie toracică 217, 220.

Vancomicina determină o varietate de reacţii cutanate tardive și sistemice. Sindromul Stevens-Johnson (SJS), der-

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

13

Referate generale Mecanism

Tipul reacţiilor

Manifestări clinice

Non-imunologic

Eliberarea de histamine din mastocite și bazofile

Reacţie de tip imediat

Sindromul omului roșu

Imunologic

Tipul I Tipul II Tipul III Tipul IVa Tipul IVb Tipul IVc Tipul IVd

Reacţie de tip imediat Reacţie de tip tardiv Reacţie de tip tardiv Reacţie de tip tardiv Reacţie de tip tardiv Reacţie de tip tardiv Reacţie de tip tardiv

Șoc anafilactic Nefrită Vasculită* Eritrodermie Exantem maculo-papular – DRESS SJS/TEN, hepatită AGEP

*Nedemonstrat. SJS - sindrom Steven Johnsons.TEN - necroliză epidermică toxică. AGEP - pustuloza exantemică acută generalizată.

Tabelul 1. Mecanismul și manifestările clinice ale reacţiilor de hipersensibilităţi la vancomicină

matita exfoliantă, necroliza epidermică toxica (TEN), eritemul fix post‑medicamentos, vasculita leucocitoclastică au fost descrise în raportările de caz, în asociere cu vancomicina. Alte forme de hipersensibilitate cuprind sindromul DRESS, pustuloza exantematică acută generalizată (AGEP), dermatoze buloase cu IgA lineare și tulburări renale215, 221-226.

Patogeneza Vancomicina determină diverse tipuri de reacţii de hipersensibilitate imunologice și non-imunologice (tabelul 1). RMS apare din cauza eliberarii directe a histaminei din mastocite și bazofile, fără o expunere anterioară și nu este însoţită frecvent de o creștere a triptazei serice227.

Diagnostic Un istoric clinic detaliat poate susţine diagnosticul corect, putând astfel face diferenţa între reacţiile imediate și cele tardive. În comparaţie cu RMS, anafilaxia IgEme d i a t ă nu a p a r e dup ă pr i m a a d m i n i s t r a r e a medicamentului. Pacienţii cu anafilaxie la vancomicină au adesea un istoric de mai multe expuneri anterioare.

Testele in vitro nu sunt utile pentru precizarea reacţiilor alergice la vancomicină. Valori plasmatice crescute ale histaminei și triptazei pot fi întâlnite în cazuri grave de RMS, prin urmare nu sunt utile în diferenţierea RMS de anafilaxie227.

Deși testele cutanate prezintă specificitate scăzută și reacţii fals-pozitive pot apărea la concentraţii mari de antibiotic, considerăm totuși că testarea cutanată la vancomicină poate reflecta reactivitate clinică și să ofere o evaluare asupra manifestărilor clinice. Testarea cutanată pozitivă (testare intradermică) cu o concentraţie de 0,1 mg/mL sau mai mică este sugestivă pentru susţinerea alergiei la medicament, împreună cu un istoric clinic adecvat227. Testarea patch la vancomicină 0,005% în apă a fost descrisă ca reacţie tardivă228.

Management Recunoașterea precoce a reacţiilor alergice, cât și întreruperea administrării antibioticului sunt esenţ iale.

14

Formele severe de RMS pot mima anafilaxia IgE-mediată, necesitând astfel un diagnostic corect 229. Încetinirea timpului de perfuzare a vancomicinei 500 mg într-o oră poate reduce riscul de apariţie a RMS. Există puţine studii privind eficacitatea antihistaminelor ca premedicaţie pentru a preveni RMS, de aceea utilizarea empirică a premedicaţiei trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care este necesară o perfuzare mai rapidă a vancomicinei (1 g timp de o oră). În aceste cazuri se recomandă administrarea, înainte cu o oră de perfuzare, de antihistaminice H1 și H2 209, 230 -232 .

Diverse studii au publicat protocoale rapide (în ore) sau lente (în zile) de desensibilizare la vancomicină; caz particular - un pacient căruia i se administra opioide a fost desensibilizat cu succes, în vederea tratării unei infecţii rezistente la beta-lactamice233.

Protocoale eficiente de desensibilizare au fost descrise în tratamentul anafilaxiei la vancomicină. Desensibilizarea la vancomicină a fost realizată cu succes atât în cazurile suspectate IgE-mediate, cât și în cazurile RMS imediate severe refractare la premedicaţie208, 213, 234 .

Teicoplanina, un alt glicopeptid cu același spectru de acţiune antimicrobiană, are mai puţine efecte adverse comparativ cu vancomicina. Deși au existat raportări de reactivitate încrucișată la persoanele alergice la vancomicină și teicoplanină, au fost raportaţi și pacienţi alergici la teicoplanină care au tolerat vancomicina. RMS apare foarte rar după administrarea de teicoplanină, iar reacţiile imediate și tardive sunt, de asemenea, rare235.

Concluzii Reacţiile adverse la medicamentele antimicrobiene care nu fac parte din clasa beta-lactamicelor sunt relativ frecvente. Medicii trebuie să fie informaţi cu privire la riscurile care pot apărea după administrarea acestor medicamente, putând astfel gestiona manifestările nedorite atunci când acestea apar.

Tabelul 2 prezintă un rezumat al celor mai multe reacţii care pot apărea și al testelor diagnostice propuse. n

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Review Articles Medicamente

Manifestări clinice

Teste diagnostice

Concentraţii

Aminoglicozide CD, U, MPE, FDE, TEN, ANA, DIHS

PT STs

1-20% 1 ng/ml – 20 mg/mL

Cloramfenicol

ANA, febră, U, AE, MPE, AGEP, CD, erupţie buloasă EM, FDE, SJS, TEN, bronchospasm, anemie aplastică

STs PT

– 1%

Clindamicina

MPE, ANA, U, AE, FDE, erupţie buloasă, AGEP, SJS, DIHS

OPT PT

– 10%

Dapsonă Methemoglobulinemie, agranulocitoză

dozare methemoglubulină

–

Etambutol

Erupţii cutanate, ED, U, AE, EM, SJS, TEN, hepatită eozinofilie, infiltrate pulmonare, vomă, trombocitopenie, sindromul flu-like, altralgii, sindroame neuropsihiatrice, nevrită optică

PT

10-50%

Izoniazidă

MPE, erupţii licheniforme, roșeaţa feţei, DIHS, SJS, prurit, febră, neuropatie periferică, hepatită

–

Macrolide U, AE, RC, ANA, MPE, CD, FDE, TEN STs Eritromicină 0,05 mg/ml

Azitromicină 0,01 mg/ml

Roxitromicină 50 mg/ml

Claritromicină 0,5 mg/ml

PT 10%

OPT – Pirazinamidă

Roșeaţa feţei, erupţie însoţită de prurit, ANA, hepatită

STs

500mg/ml

Quinolone U, ANA, MPE, FDE, fotoalergie, AGEP, SJS, TEN STs Levofloxacină 5 mg/ml

Ciprofloxacină 2 mg/ml

Moxiloxacină 1,6 mg/ml

OPT – Rifampicină

Roșeaţa feţei, sindromul flu-like, MPE, pemfigus, Lupus eritematos, SJS, TEN, ANA, trombocitopenie, nefrotoxicitate, hepatită, anemie hemolitică

STs

1:10000

Streptomicină

Prurit, ANA, ototoxicitate, nefrotoxicitate, MPE, U, ED, SJS, DIHS

PT

20%

Sulfametoxazol Greaţă, tulburări hematopoetice, porfirie, ANA, anemie

hemolitică, MPE, SJS, TEN, DIHS

STs PT LTT

80 mg/ml 10%

Telitromicină

OPT

–

Hepatotoxicitate, U, AE, ANA, TEN

Tetraciclină FDE, DIHS, TEN, hepatită, pneumonie, ANA, STs Doxiciclină: prick

reacţii fototoxice și fotoalergice 20 mg/ml; id 2 mg/ml

PT 5% Vancomicină RMS, ANA, SJS, ED, TEN, FDE, vasculită, DIHS,

AGEP, IgA lineare, dermatită buloasă, nefropatie

STs 0,1 mg/ml PT 0,05%

Legenda: ANA - șoc anafilactic; AE - angioedem; CD - dermatită de contact; DIHS - sindromul de hipersensibilitate indus de medicamente (DRESS); EM - eritem multiform; ED - eritrodermie; FDE - erupţie fixă post-medicamentoasă, LTT - test de transformare limfoblastică; MPE - exantem maculo-papular; OPT - test de provocare orală; PT - testare patch; RMS - sindromul omului roșu; RC - rinoconjunctivită; SJS - sindromul Steven Johnsons; STs - testare cutanată; TEN - necroliză epidermicș toxică; U - urticarie.

Tabelul 2. Reacţiile adverse la medicamentele non-betalactamice: manifestări clinice și teste diagnostice* *Concentraţiile date sunt extrase din literatura de specialitate. Unele dintre ele încă nu au fost validate.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

15

Referate generale Bibliografie

128. Blanca-López N, Andreu I, Torres Jaén MJ: Hypersensitivity reactions to quinolones. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011, 11:285–291.

129. Blayac JP, Hillaire-Buys D, Pinzani V: Fluoroquinolones and anaphylaxis.

Therapie 1996, 51:417–418.

130. Sachs B, Riegel S, Seebeck J, Beier R, Schichler D, Barger A, et al: Fluoroquinolone- associated anaphylaxis in spontaneous adverse drug reaction reports in Germany. Differences in reporting rates between individual fluoroquinolones and occurrence after first-ever use. Drug Saf 2006, 29:1087–1100.

131. Scherer K, Bircher A: Hypersensitivity Reactions to Fluoroquinolones. Curr Allergy Asthma Rep 2005, 5:15–21.

132. Manfredi M, Severino M, Testi S, Macchia D, Ermini G, Pichler WJ, Campi P: Detection of specific IgE to quinolones. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:155–160.

133. Aranda A, Mayorga C, Ariza A, Doña I, Rosado A, Blanca-Lopez N, Andreu I, Torres MJ: In vitro evaluation of IgE-mediated hypersensitivity reactions to quinolones. Allergy 2011, 66:247–254.

134. Schmid DA, Depta JP, Pichler WJ: T cell-mediated hypersensitivity to quinolones: mechanisms and cross-reactivity. Clin Exp Allergy 2006, 36:59–69.

135. Lobera T, Audícana MT, Alarcón E, Longo N, Navarro B, Muñoz D: Allergy to quinolones: low crossreactivity to levofloxacin. J Investig Allergol Clin Immunol 2010, 20:607–611.

136. González I, Lobera T, Blasco A, del Pozo MD: Immediate hypersensitivity to quinolones: moxifloxacin cross-reactivity. J Investig Allergol Clin Immunol 2005, 15:146–149.

137. Rouzaire P, Nosbaum A, Mullet C, Diot N, Dubost R, Bienvenu F, Guilloux L, Piriou L, Bienvenu J, Bérard F: Immediate allergic hypersensitivity to quinolones associates with neuromuscular blocking agent sensitization. J Allergy Clin Immunol: In Practice 2013, 1:273–279.

138. Venturini Díaz M, Lobera Labairu T, del Pozo Gil MD, Blasco Sarramián A, González MI: In vivo diagnostic tests in adverse reactions to quinolones.

J Investig Allergol Clin Immunol 2007, 17:393–398.

139. Seitz CS, Bröcker EB, Trautmann A: Diagnostic testing in suspected fluoroquinolone hypersensitivity. Clin Exp Allergy 2009, 39:1738–1745.

140. Rouzaire P, Nosbaum A, Denis L, Bienvenu F, Bérard F, Cozon G, Bienvenu J: Negativity of the Basophil Activation Test in Quinolone Hypersensitivity: A Breakthrough for Provocation Test Decision-Making. Int Arch Allergy Immunol 2012, 157:299–302.

141. Lantner RR: Ciprofloxacin desensitization in a patient with cystic fibrosis.

J Allergy Clin Immunol 1995, 96(6 Pt 1):1001–1002.

142. Gea-Banacloche JC, Metcalfe DD: Ciprofloxacin desensitization. J Allergy Clin Immunol 1996, 97:1426–1427.

143. Steele MA, Burk RF, DesPrez RM: Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. A meta-analysis. Chest 1991, 99:465–471.

144. Martinez E, Collazos J, Mayo J: Hypersensitivity reactions to rifampin.

Medicine 1999, 78:361–369.

145. Bassi L, Di Berardiono L, Silverstri LG: IgE antibodies in patients allergic to rifampicin. Int Arch Allergy Appl Immunol 1976, 51:390–394.

146. Magnan A, Venemaim L, Porri F, Vervloet D: Anaphylactic reaction to rifamycin SV: presence of specific IgE antibodies. J Allergy Clin Immunol 1999, 103:954–956.

147. Berning SE, Scherer K, Hausermann P, Bircher AJ: Immediate hypersensitivity to rifampicin in 3 patients: diagnosistic procedures and induction of clinical tolerance. Int Arch Allergy Immunol 2006, 140:20–26.

148. Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Scenker S, Jereb JA, Nolan CM, et al: An official STS statement: hepatoxicity of antituberculosis therapy.

Am J Respir Crit Care Med 2006, 174:935–952.

149. A Hong Kong Tuberculosis Treatment Services/Brompton Hospital British Medical Research Council Investigation: A controlled clinical trial of daily and intermittent regiemens of rifampicin plus ethambutol in the retreatment of patients with pulmonary tuberculosis in Hong Kong.

Tubercle 1974, 55:1–27.

150. Pereira J, Hidalgo P, Ocqueteau M, et al: Glycoprotein Ib/IX complex is the target in rifampicin-induced immune thrombocytopenia. Br J Hematol 2000, 110:907–910.

151. De Vriese AS, Robbrecht DL, Vanholder RC, Vogelaers DP, Lameire NH: Rifampin-associated acute renal failure: pathophysiologic, immunologic, and clinical features. Am J Kidney Dis 1998, 31:108–115.

152. Girling DJ: Adverse reactions to rifampicin in antituberculosis regimens. J Antimicrob Chemother 1977, 3:115–132.

153. Buergin S, Scherer K, Hausermann P, et al: Immediate hypersensitivity to rifampicin in 3 patients: Diagnostic procedure and indction of clinical tolerance. Int Arch Allergy Immunol 2006, 140:20–26.

154. Tuberculosis JS: Desensitization therapy of anti-tuberculous drugs.Kekkaku

16

1997, 72:697–700. in Japanese.

155. Kobashi Y, Abe T, Shigeto E, Yano S, Kuraoka T, Oka M: Desensitization therapy for allergic reactions to antituberculous drugs. Intern Med 2010, 49:2297–2301.

156. Holland CL, Malasky C, Ogunkoyaa A, Bielory L: Rapid oral desensitization to isoniazid and rifampin. Chest 1990, 98:1518–1519.

157. Peloquin CA, Berning SE, Nitta AT, Simone PM, Goble M, Huitt GA, et al: Aminolycoside toxicity: Daily versus trice-weekly dosing for treatment of Myocbacterial diseases. Clin Infect Dis 2004, 38:1538–1544.

158. Schiffman DO: Evaluation of an anti-infective combination. Trimethoprimsulfamethoxazole (Bactrim, Septra). J Am Med Assoc 1975, 231:635–637.

159. Yun MK, Wu Y, Li Z, Zhao Y, Waddell MB, Ferreira AM, Lee RE, Bashford D, White SW: Catalysis and sulfa drug resistance in dihydropteroate synthase. Science 2012, 335:1110–1114.

160. Falagas ME, Grammatikos AP, Michalopoulos A: Potential of old-generation antibiotics to address current need for new antibiotics. Expert Rev Anti Infect Ther 2008, 6:593–600.

161. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, de Jong PE, Kallenberg CG: Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1994, 120:12–17.

162. Schnyder B, Pichler WJ: Allergy to sulfonamides. J Allergy Clin Immunol 2013, 131:256–257. e1-5.

163. Strom BL, Schinnar R, Apter AJ, Margolis DJ, Lautenbach E, Hennessy S, Bilker WB, Pettitt D: Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics. N Engl J Med 2003, 349:1628–1635.

164. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, Rzany B, Stern RS, Anderson T, Auquier A, Bastuji-Garin S, Correia O, Locati F, et al: Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995, 333:1600–1607.

165. van der Ven AJ, Vree TB, Koopmans PP, van der Meer JW: Adverse reactions to co-trimoxazole in HIV infection: a reappraisal of the glutathione-hydroxylamine hypothesis. J Antimicrob Chemother 1996, 37:55–60. Suppl B. 166. Schmid DA, Campi P, Pichler WJ: Hypersensitivity reactions to quinolones.

Curr Pharm Des 2006, 12:3313–3326.

167. Uetrecht J: Prediction of a new drug’s potential to cause idiosyncratic reactions. Curr Opin Drug Discov Devel 2001, 4:55–59.

168. Schnyder B, Burkhart C, Schnyder-Frutig K, von Greyerz S, Naisbitt DJ, Pirmohamed M, Park BK, Pichler WJ: Recognition of sulfamethoxazole and its reactive metabolites by drug-specific CD4+ T cells from allergic individuals. J Immunol 2000, 164:6647–6654.

169. Wolkenstein P, Carrière V, Charue D, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau JC, Beaune P, Bagot M: A slow acetylator genotype is a risk factor for sulphonamide-induced toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Pharmacogenetics 1995, 5:25525–25528.

170. van der Klauw MM, Wilson JH, Stricker BH: Drug-associated anaphylaxis: 20 years of reporting in The Netherlands (1974-1994) and review of the literature. Clin Exp Allergy 1996, 26:1355–1363.

171. Arndt PA, Garratty G, Wolf CF, Rivera M: Haemolytic anaemia and renal failure associated with antibodies to trimethoprim and sulfamethoxazole.

Transfus Med 2011, 21:194–198.

172. Kano Y, Hiraharas K, Sakuma K, Shiohara T: Several herpesviruses can reactivate in a severe drug-induced multiorgan reaction in the same sequential order as in graft-versus-host disease. Br J Dermatol 2006, 155:301– 306.

173. Pichler WJ, Daubner B, Kawabata T: Drug hypersensitivity: flare-up reactions, cross-reactivity and multiple drug hypersensitivity. J Dermatol 2011, 38:216–221.

174. Zawodniak A, Lochmatter P, Beeler A, Pichler WJ: Cross-reactivity in drug hypersensitivity reactions to sulfasalazine and sulfamethoxazole. Int Arch Allergy Immunol 2010, 153:152–156.

175. Adam J, Pichler WJ, Yerly D: Delayed drug hypersensitivity: models of T-cell stimulation. Br J Clin Pharmacol 2011, 71:701–707.

176. Depta JP, Altznauer F, Gamerdinger K, Burkhart C, Weltzien HU, Pichler WJ: Drug interaction with T-cell receptors: T-cell receptor density determines degree of cross-reactivity. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:519–527.

177. Romano A, Viola M, Gaeta F, Rumi G, Maggioletti M: Patch testing in nonimmediate drug eruptions. Allergy Asthma Clin Immunol 2008, 4:66–74.

178. Naisbitt DJ, Britschgi M, Wong G, Farrell J, Depta JP, Chadwick DW, Pichler WJ, Pirmohamed M, Park BK: Hypersensitivity reactions to carbamazepine: characterization. Mol Pharmacol 2003, 63:732–741.

179. Lin D, Li WK, Rieder MJ: Cotrimoxazole for prophylaxis or treatment of

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Review Articles opportunistic infections of HIV/AIDS in patients with previous history of hypersensitivity to cotrimoxazole. Cochrane Database Syst Rev 2007, 18(2):CD005646.

180. Yoshizawa S, Yasuoka A, Kikuchi Y, Honda M, Gatanaga H, Tachikawa N, Hirabayashi Y, Oka S: A 5-day course of oral desensitization to trimethoprim/ sulfamethoxazole (T/S) in patients with human immunodeficiency virus type-1 infection who were previously intolerant to T/S. Ann Allergy Asthma Immunol 2000, 85:241–244.

181. Koopmans PP, Burger DM: Managing drug reactions to sulfonamides and other drugs in HIV infection: desensitization rather than rechallenge?

Pharm World Sci 1998, 20:253–257.

182. Nguyen M, Chung EP: Telithromycin: the first ketolide antimicrobial. Clin Ther 2005, 27:1144–1163.

183. Hagberg L, Torres A, van Rensburg D, Leroy B, Rangaraju M, Ruuth E: Efficacy and tolerability of once-daily telithromycin compared with highdose amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia.

Infection 2002, 30:378–386.

184. Graham DJ: Telithromycin and Acute Liver Failure. N Engl J Med 2006, 355:2260–2261.

185. Clay KD, Hanson JS, Pope SD, Rissmiller RW, Purdum PP III, Banks PM: Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med 2006, 144:415–420.

186. Bottenberg MM, Wall GC, Hicklin GA: Apparent anaphylactoid reaction after treatment with a single dose of telithromycin. Ann Allergy Asthma Immunol 2007, 98:89–91.

187. Bedard MS, Gilbert M: Telithromycin-Induced TEN: report of a case. Arch Dermatol 2001, 143:247–248.

188. Igea JM, Quirce S, de la Hoz B, Fraj J, Pola J, Diez Gomez ML: Adverse cutaneous reactions due to macrolides. Ann Allergy 1991, 66:216–218.

189. Sande MA, Gerald L: Mandell. XI section, chemotherapy of microbial diseases, antimicrobial agents: tetracyclines, chloramphenicol, erythromycin, and miscellaneous antibacterial agents. In Goodman and Gilman´s, The Pharmacologiical Basis of Therapeutics. 8th edition.

Edited by Alfred Goodman G, Rall TW, Nies AS, Palmer T. Oxford: Pergamon Press, Inc; 1990. ISBN 0-08-040296-8.

190. Miyazaki S, Nakano M, Aarita T: A comparison of solubility characteristics of free bases and hydrochloride salts of tetracycline antibiotics in hydrochloride acid solutions. Chem Pharm Bull 1975, 23:1197–1204.

191. Mylonas I: Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period: aspects for consideration. Arch Gynecol Obstet 2011, 283:7–18.

192. Knowles SR, Shapiro L, Shear NH: Serious adverse reactions induced by minocycline. Report of 13 patients and review of the literature. Arch Dermatol 1996, 132:934–939.

193. Weinstein HI, Welch H: Sensitivity to the tetracyclines. Antibiot Annu 1958–1959, 6:643–646.

194. Jatoi A, Rowland K, Sloan JA, et al: Tetracycline to prevent epidermal growth factor receptor inhibitor-induced rashes: results from a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N03CB). Cancer 2008, 113:847–853.

195. Ci X, Chu X, Chen C, Li X, et al: Oxytetracycline attenuates allergic airway inflammation in mice via inhibition of the NF-κB pathway. J Clin Immunol 2011, 31:216–227.

196. Shukla SR: Drugs causing fixed drug eruptions. Dermatologica 1981, 163:160–163.

197. Jolly HW, Sherman IJ, Carpenter CL, et al: Fixed drug eruptions to tetracyclines. Arch Dermatol 1978, 114:1484–1485.

198. Le Paw MI: Fixed drug eruption due to minocycline – report of one case. J Am Acad Dermatol 1983, 8:263–264.

199. Settgast AM, Groth T, Gertner E: Minocycline-induced central nervous system-pulmonary hypersensitivity syndrome. Int J Dermatol 2003, 42:316–317.

200. Welsh AL: Crossed fixed drug eruption from three antibiotics. AMA Arch Derm 1955, 71:521–523.

201. Petri M, Allbritton J: Antibiotic allergy in systemic lupus erythematosus: a case–control study. J Rheumatol 1992, 19:265–269.

202. Barnett CF Jr: Anaphylactoid reaction to orally administered tetracycline.

South Med J 1967, 60:963.

203. Raeder JC: Anaphylactoid reaction caused by intravenous doxycycline during general anesthesia and beta-blockade treatment. Drug Intell Clin Pharm 1984, 18:481–482.

204. Okano M, Imai S: Anaphylactoid symptoms due to oral minocycline. Acta Derm Venereol 1996, 76:164.

205. Blanca M, Vega JM, Garcia J, et al: Allergy to penicillin with good tolerance to other penicillins; study of the incidence in subjects allergic to betalactams. Clin Exp Allergy 1990, 20:475–481.

206. Barbaud A, Trechot P, Reichert-Penetrat S, et al: Relevance of skin tests with drugs in investigating cutaneous adverse drug reactions. Contact Dermatitis 2001, 45:265–268.

207. Bruynzeel DP, Feguson J, Andersen K, et al: The European task force for photopatch testing. Photopatch testing: a consensus methodology for Europe. JEADV 2004, 18:679–682.

208. Lori DW, Behnam D: Desensitization protocols for vancomycin hypersensitivity. Ann Pharmacother 2001, 35:1458–1464.

209. Ross M: Red-man syndrome: a preventable adverse drug reaction. www. vh. org/Providers/Publications/PTNews/993/12.93.html], 15 August 2001.

210. Korman T, Turnidge J, Grayson M: Risk factors for cutaneous reactions associated with intravenous vancomycin. J Antimicrob Chemother 1997, 39:371–381.

211. Levy JH, Marty AT: Vancomycin and adverse drug reactions. Crit Care Med 1993, 21:1107.

212. Hassaballa H, Mallick N, Orlowski J: Vancomycin anaphylaxis in a patient with vancomycin-induced red man syndrome. Am J Ther 2000, 7:319.

213. Anne´ S, Middleton E Jr, Reisman RE: Vancomycin anaphylaxis and successful desensitization. Ann Allergy 1994, 73:402.

214. Campi P, Manfredi M, Severino M: IgE-mediated allergy to pyrazolones, quinolones and other non-betalactam antibiotics. In Drug Hypersensitivity.

Edited by Pichler WJ. Basel: Karger; 2007:216–232.

215. Prey S, Sparsa A, Boumediene A, et al: Cutaneous drug reactions induced by glycopeptides (Article in French). Med Mal Infect 2007, 37:270–274.

216. Rocha JL, Kondo W, Baptista MI, et al: Uncommon Vancomycin-induced side effects. Braz J Infect Dis 2002, 6:196.

217. Farman K, Chang C, Teuber S, Gershwin ME: Nonallergic Drug Hypersensitivity Reactions. Int Arch Allergy Immunol 2012, 159:327–345.

218. Symons NL, Hobbes AF, Leaver HK: Anaphylactoid reactions to vancomycin during anaesthesia: two clinical reports. Can Anaesth Soc J 1985, 32:178.

219. Herper DL, Castells MC: Anaphylaxis during the perioperative period.

Anesth Analg 2003, 97:1381.

220. Mayhew JF, Deutsch S: Cardiac arrest following administration of vancomycin. Can Anaesth Soc J 1985, 32:65.

221. Bouaziz JD, Valeyrie-Allanore L, Damak H, et al: Toxic epidermal necrolysis after vancomycin in a patient with terminal renal insufficiency: interest for intensive haemodialysis? J Eur Acad Dermatol Venereol 2006, 20:1011– 1013.

222. Tamagawa-Mineoka R, Katoh N, Nara T, et al: DRESS syndrome caused by teicoplanin and vancomycin, associated with reactivation of human herpesvirus-6. Int J Dermatol 2007, 46:654–655.

223. Gilmore ES, Friedman JS, Morrell DS: Extensive fixed drug eruption secondary to vancomycin. Pediatr Dermatol 2004, 21:600–602.

224. Coelho S, Tellechea O, Reis JP, et al: Vancomycin-associated linear IgA bullous dermatosis mimicking toxic epidermal necrolysis. Int J Dermatol 2006, 45:995–996.

225. Waldman MA, Black DR, Callen JP: Vancomycin-induced linear IgA bullous disease presenting as toxic epider- mal necrolysis. Clin Exp Dermatol 2004, 29:633–636.

226. Chu CY, Wu JSS, et al: Acute generalized exanthematous pustulosis due to teicoplanin. Dermatology 2001, 202:141–142.

227. Fisher MM, Baldo BA: Mast cell tryptase in anaesthetic anaphylactoid reactions. Br J Anaesth 1998, 80:26.

228. Bernedo N, Gonzalez I, Gastaminza G, et al: Positive patch test in vancomycin allergy. Contact Dermatitis 2001, 45:43.

229. Simons FER, Ardusso LRF, Bilo MB, Dimov V, Ebisawa M, et al: Update: World Allergy Organization guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. Curr Opinion in Allergy Clin Immunol 2012, 2012(12):389–399.

230. Wallace MR, Mascola JR, Oldfield EC 3rd: Red man syndrome: incidence, etiology, and prophylaxis. J Infect Dis 1991, 164:1180.

231. Renz CL, Thurn JD, Finn HA, et al: Oral antihistamines reduce the side effects from rapid vancomycin infusion. Anesth Analg 1998, 87:681.

232. Newfield P, Roizen MF: Hazards of rapid administration of vancomycin.

Ann Intern Med 1979, 91:581.

233. Wong JT, Ripple RE, MacLean JA, Marks DR, Bloch KJ: Vancomycin hypersensitivity: synergism with narcotics and “desensitization” by a rapid continuous intravenous protocol. J Allergy Clin Immunol 1994, 94(2 Pt 1):189–194.

234. Kitazawa T, Ota Y, Kada N, et al: Successful vancomycin desensitization with a combination of rapid and slow infusion methods. Intern Med 2006, 45:317– 321.

235. Khurana C, de Belder MA: Red-man syndrome after vancomycin: potential cross- reactivity with teicoplanin. Postgrad Med J 1999, 75:41–43.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

17

Discuţii în alergologie

Approach of the psychological problems involved in the rehabilitation of the allergic (especially asthmatic) patients (1) Ioan Bradu Iamandescu MD, PhD, BA Psychology, University of Medicine and Pharmacy „Carol Davila“, Bucharest Romania, Honorary President of the Romanian Society of Applied Psychosomatics and Behaviour Medicine, Senior Allergist General Medical Center Colentina, Bucharest

A: Introduction In allergic patient care, all the efforts, at the level of con­t emporary society, are directed – besides the medical cure – to a total or partial rehabilitation of those patients, especially asthmatics (because asthma has the greatest socio-profession­a l implications).

The rehabilitation means also a complex psycho-social approach of allergic patient, including their implementation of healthy life style (Delgado et al.), good social and professional insertion, and psychological restoration, an objective claimed recently (2013) by Akdis, who considers this approach able to “realize psychological help directly without any need for consultation”.

1. Objectives of a llergic patients’ reh a bilitation The main objectives of this rehabilitation are including, in the A merican v iew (of the A merican Academy of Allergy), the following: a. General goals: (1) To maximize school/work attendance, participation and productivity; (2) To allow participation of the patient in age-appropiate physical activities with peers; (3) To promote self- esteem and self- conf idence in order to decrease anxiety about the illness.

Although these goals are realised with the essential contri­b ution on the medical management, there are involved even “here” many psychological problems. b. Psychological goals with ethical impact Besides the general psychological problems of the relation between physician and patient, rehabilitation of the allergic patient must take in account the participation of the psychological factor in the evolution of illness (as trigger or aggravating factor) in the therapeutic compliance and as main component of the “quality of life” affected by illness.

The ethical impact of the “obligatory” medical prescriptions is actually a real problem linked to the human (= patients) rights: to accept or not these indications. For a comprehensive attitude towards patient, but also to improve efficiency of the therapeutical plan, the patients’ rights are considered essential in two directions: information (about all the impact of the disease and prescriptions on the life

18

of patients) and decision (to respect or not the indications of the give care persons) (Rameckers E.).

2. Psychologica l problems of a llergic patients Concerning the psychological problems in the indiv idual approach of an allergic patient, I consider to emphasize the main points of view of American authors (Spector and Nicklas) (questions 2, 3, 4, 5, 6, 7, 11 – as completed by some of other authors and by myself also formulated as following questions).

(1) Is there evidence of triggering clinical manifestation, also by psychological factors?

(2) Is the patient aware of anger, frustration or antagonism within the family?

(3) Have there been important losses to the patient, such as death of spouse, parent, child; divorce; loss of employement; geographic relocation?

(4) Is the patient concerned about depression or have ref­ferences to death or expression of hopelessness been made?

(5) Has there been a notable personalit y change: ­u nusual behavior, emotional lability, decline in school or work function or onset of drug or alcohol use/abuse?

(6) Is there evidence of sexual or physical abuse?

(7) Is there evidence of medical noncompliance or poor self-care?

(8) How are the problems of the relation between the pat ient, his immediate env ironement and societ y?

(Deenen and Clip) (9) Is the patient of an optimistic nature ? Does he believe in the success of the management?

(10) What kind of information does the patient need from the psysician? What are the peculiarities of the patient concern­i ng his perceptive – intelectual and motivational abilities, able to be rallied for the implement of his monitorising and ther­a peutical programme?

(11) What are the appropiate measures for the physician able to facilitate normal psychological functioning and to establish liaison with providers of psychological care (psychologists, psychiatrists and social workers). Besides the own observa­t ions, psysicians can use instruments available to detect the presence of psychological problems in both children and adults, using especially standard or adequat-

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Alergology Debates ed (“hic et nunc”) ques­t ionnaires but also (with collaboration of the psychologists) some psychological tests (among t hem: M M PI, Hospit a l A n x iet y Depres sion sca le, Coopersmith Self-Esteem Inventory, etc.).

3. The principa l ways to improve the reh a bilita­t ion of a llergic patients.

Gener a l consider ations 3.1. Ensuring a good therapeutic compliance (adherence) Therapeutic compliance (TC) or adherence (is an indiv idual complex of psychological reactions of the patient – with many determinants: psy­c ho-social, educational, economic, cultural) – to the medical recommendations (directive information). TC may be appreciated as the percentage ratio (ideally, 100%) between the number of the fulfilled medical indications and the number of the received indications, that means TC = (carried out indications)/(received indications) multiplied by 100 (Tunsater).

We consider that the term therapeutic compliance (Iamandescu, 1996) could be used to designate the degree of adherence, of submission of the patient to medical therapeutic indications, both with regard to the medication, and to other therapeutic agents, including the lifestyle.

We must note that among mandatory doctor’s recommendations, there are also those related to hygiene and diet. There are three main factors inf luencing the TC, among them the most important being the personality features of the patient, his right to deci­s ion, because there is himself who determines the approval and, then, the modalities (how and how much) of the fulfillment of the medical prescriptions, including – beside the drug strate­ gic therapeutic plan – another dietary and life style indications.

Rolle considers that the life of an allergic or asthma patient consists of more aspects, values, goals, pleasures, needs and interests than the disease, and the need to diminish the symp­t oms. In allergic patients there is such complexity of life style affecting restrictions, so that many patients can not respect them (especially in the case of dust house allergy, food or venom allergy, etc.). The therapeutic plan, completed with self monitoring (with peak f low meter) program, solicits from patient strong volitive traits but also intelectual-perceptive qualities and the prescribing physician must take in account this com­plexity of the search with patient have to carry out.

In the context of the patient’s personal equation, in relation to this final opinion regarding the adherence to the prescribed treatment, we believe that it is necessar y to ev idence certain psychological factors of the patient, but also of the prescribing physician, as well as the psychosocial inf luences, beginning with those from the immediate environment and up to the mass-media factors that operate around medical education. In a previous study (Iamandescu, 1996) we have showed that for asthma patients as well as for other patients suffering with psychosomatic diseases, the following psychological factors are important in TC modeling: nn patients’ behavior in relation to TC, opposing nonconformists (who make arbitrary decisions, including denial of risk) and hyper-compliant patients, and those who tend to become increasingly compliant and cortico-dependent;

nn the prestige of the prescribing physician (increased suggestion effect), as well as his persuasion capacity associated to human warmth and therapeutic optimism; nn preconceived opinions (either negative, or positive); nn the positive inf luence of patients with favorable results, and conversely those with failures, or who had severe side-effects.

A study by Iamandescu et al. (1998), on therapeutic compliance in 100 allergic asthmatics (the great majority of them sensitized to house dust mites), pointed out the following aspects: 1. the patients received practically no education program for managing their asthma (although 51% proved a real interest in asthma problems, they found out something about it from mass-media, or had no systematized notions, given them by medical professionals, the peers or other patients); 2. the compliance, according to their answer on the questionnaire was self-assumed as ver y good (almost 80%), but their real compliance was much lower (for example, in respecting the main restrictions, such as avoiding efforts, house dust or polluting agents, about 50% admitted their incapability); 3. in the absence of an educational program, the socio-cultural and the psychological factors are involved in a greater extent in the compliance of asthmatics. The main factors, with a great inf luence on therapeutic compliance, are: n n physician’s prestige (seen as an “asthma healer”); n n his affective qualities (52% from patients’ answers), more than his intellectual level (only 30%); n n the considerable participation of the mother, in accomplishing physician’s prescriptions (in 50% from the 26 teenagers included in the study) pledges for a real distance from goals of the educational program in asthmatics: patients’ self‑control and self- esteem decrease, his empowerment with the two essential rights: to be informed and to have decision is excluded.

Our results suggest indirect ly t he va lue of a new approach of asthma patients, based on the partnership with the physician, within the frame of an educational program, for monitoring the diagnostic parameters, the therapeutic devices and treatment schedules. TC seems to be still, in our opinion, at the discretion of little-controllable psychological variables.

Difficulties in the direction of getting a satisfactory adherence are especially caused by life style changes elicited by allergic diseases (e.g. casual v isits cancelled because the respective house has pets, in the case of children allergic to cat hairs, or bicycle riding in pollen season in the case of patients with pollinosis, or diet restriction in the case of patients with urticaria etc.)

Besides, we could cite medication draw-backs (e.g. hoarseness in the case of inhaled corticosteroids in asthmatics, or the sedative effect of antihistamines in patients with urticaria, rhinitis or asthma, even to the new generation ones, in rare cases).

Central problem of adherence in general is represented by the lack of motivation and volition, for comply ing w it h t he t her apeut ic requ irement s. In t his respect, there are personality traits that “disarm” the patient (e.g. depression) or type A behavior that “avoids”

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

19

Discuţii în alergologie me d ic a l r e co m me nd a t ion s ( I a m a nd e s c u , 2 0 0 5).

Likewise, doctor’s deficiencies (he is furnishing few or diff icult to assimilate information, schemes that are hard to understand), low patient’s addressability and, especially, lack of empathic traits, which could enable him to elicit from the allergic patient, a free-accepted authority.

Fortunately, recent research (began back in 1990, see E. Rameckers) have drawn allergists’ attention to the concept of “patient empowerment”, which ensures two advantages to both partners of the patient-doctor relationship.

First of all, the patient is no longer abandoning himself – without taking any responsibility towards his health – to his doctor’s initiatives, and this creates to the patient “duties” regarding his therapy, and doesn’t permit any longer “excuses” for therapy’s failure (attributed once to the doctor).

In the second place, for the physician, it is representing an occasion to free himself from the numerous requests of somatic patients who are not able to “take care of themselves” in relatively simple situations, in which an educated patient, with liberty to the decisions (even a limited one), could resolve by himself.

A n ingenious approach of adherence problems in allergic diseases, especially Bronchial asthma, will be next presented by Dr. Ovidiu Popa Velea.

The poor compliance (erratic or underuse but also overuse of recommendations and of the drugs), partially respon­s ible for increasing morbidity and mortality in asthma, and it is often caused by the following factors (see also the chapter about bronchial asthma): (1) “the patient’s lack of knowledge about prescribed regimen (but knowledge alone does not lead to compliance)” (Spector and Nicklas); (2) complexity of medical reccommendations regard­i ng medication (the TC “decreases as the number of pills… per day increases”) (ibidem) but also peak f low meter monitoring, recording and interpretation etc. versus an often low intelectual capacities or a decreased motivation of patient; (3) the unfrequent contacts with the medical care per­ sonal (the TC increases in the period immediately before and after a clinic visit) (ibidem); (4) lack of family adherence to the therapeutic program (on the contrary, the encouragements and supervision by the family members of the treatment program improve compliance, motivating the patient); (5) the frequent unsuccessful therapeutic measures, the strong side effects of drugs are also the unfavourable factors for a good compliance; (6) depression – when is clearily manifested, it decreases interest of the patient for his treatment, but the extrover­t ion in combination with psychic instability can also decrease compliance (Haida et al., 1995); (7) the poor, deffective lifestyle of patients (often linked to depression), but also some patients who are able to fend easy for self (Tunsater); (8) in children, maternal behavior can induce a low TC (hyperprotective or rejecting attitude - the same effect).

Schobinger et al., using two tests (Five Minute Speech Sample and Problem Discution), found a higher critical attitude and more negative solutions, both correlated with a lower compli­a nce of their asthmatic children.

20

The ways for increasing therapeutical compliance The nowdays ways able to increase the TC are, as follows: (1) The qualities of physician, prestige and authority and an optimistic attitude with the relational (empathic especially) traits. For the physician is compulsory to prepare himself for educating his allergy patients (Pecoud), developing real pedagogical qualities for himself, able to make the patients to understand the medical recommendations.

(2) The complex education of the patients with allergy, concerning information about the causes, mechanisms (meta­phoric explanations adapted to the intelectual level of patient) and, especially, the use by the patient of the devices for self‑monitor­i ng and self‑management of the disease in daily life.

(3) The involvement of the family, especially, but of other professional care givers (social workers) in realising of “cooper­ative management through education” (see next paragraph).

(4) To instil in allergic patients (in adolescent asthma, especially) the self-esteem and self‑acceptance (Theodo ­ rakis) and the maintainance of the relation with their peers. “Peer interaction and support, coupled with a good asthma edu­c ation is a viable solution” (ibidem).

(5) Warning the non compliant patients (with severe forms of asthma) about the lethal risk. Failure can be caused by the patient, who should recognize the severity of asthma con­d ition and respect the therapeutical indications. In my oppinion, lethal risk of asthma may be not used for scaring the anxious patients. In mild asthma also, I consider it is not neces­s ar y to use this ill-fated perspective for the uncompliant patient, being sufficient the threatening of the patient with poor condition of a neglected disease, affecting his quality of life.

(6) The Patient as a Partner represents the main and the strong point of therapeutic strategy in allergy disease (beside asthma, drug or venom or food allergy, pollinose etc.). As Rolle concluded, “the doctor is the management advisor who offers his skills and knowledge in order to facilitate the decision mak­i ng of the patient; i.e. they become real partners”. Increasing the patient’s responsability, this one becomes “directly” interested in respecting therapeutical program and he seeks for aid to all who can help to him (family, friends, social workers, etc.).

This “part­n ership for health” takes into account also the “Pat ient’s R ight s: I n for mat ion a nd Deci sion” (E .

Rameckers).

Patients become able to acquire more power to manage the impact of the disease on their life, “this process being named patient’s empowerment” (Rolle, but see also Luba n Ploz z a ref fer i ng to gener a l p s ychosomat ic patients).

(7) Patient empowerment groups This term is used by Rolle for the groups of 10 -12 partici­p ants having 5 - 6 meetings.

The program of this meeting “is based on the huge reser­v oir of knowledge of the participants themselves” (ibidem). This personal experience of the participants permit them to learn from each other.

The aims of these meeting are: n n to learn to consider “day-to - day decisions they make about how to manage the condition”; n n “to make explicit the problems they have met and the solutions they have found”;

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Alergology Debates n n to detect “what information they have missed up to now and how they can get it” (all above mentioned quotations belong to Rolle’s article).

The group activ it y consisting in these discussion bet ween participant s has also a catharsis effect (”a release of tension and anxiety resulting from process of bringing repressed ideas, feelings, wishes into consciousness” – see A merican Concise Encyclopedia) on the respective patients.

It is possible – as in the case of Rheuma Club patients’ experience related by Stocksmeier et al. – they benefit also, not only emotionally but also from the point of view of the sy mptoms of their allergic illness (asthma or chronic urticaria, especially).

(8) Extension of the therapeutic team by involving qualified nurses (in asthma, for example) who could control – together with the pediatrician or General practitioner – the way the patient follows the recommendations (Gallefoss et al, 1999 and Kamps et al, 2003).

(9) the assessment of global efficiency of the entire therapeutic steps, including its correct execution, through a “control” questionnaire, extremely short, 7 items, ACQ (Athma Control Questionnaire) which evaluates at a minimum the diurnal and nocturnal symptoms, limitation of patient’s activity as well as bronchoconstriction and reliever use (von Wijk R.G. et al).

3.2. Education – general considerations It is an essential element – charged with strong psycho­ logical elements, especially behavioral1 – for a good compliance, including also the induction about patient’s attitudes needed against the triggers of the acute episodes of allergy (pneumal­lergen, food, venom, etc.).

(1) Main objectives American authors include education in a “Cooperative Management through education”, considered as a “process by which medical information and directions about asthma (but also about other allergies – my completion) are communicated to the patient by the health care provider and is an indispensable part of the therapeutic approach to t he a st hmat ic (also, allerg ic) pat ient” (National Asthma Education Program of the NHLBI).

The didactic side of this educational program determines “what the patient needs to know” but the psychological side refers to “what the patient wants to know”.

The current education programs including “asthma schools” and “atopic dermatitis schools” allow doctors from different medical disciplines to interact and have a dialogue on programs relevant to patients dealing with chronic diseases. Patient self-management programs are cost-effective, produce positive health outcomes (less school and workdays lost, less emergency room visits, greater participation in sporting and normal daily activities) and reduce long-term disease mortality and morbidity in the three areas that we will explore in this book, Asthma and respiratory allergies, Atopic dermatitis, Drug allergy, Urticaria, Anaphylaxis (Roy Gerth van Wijk).

The “expert-patient” concept, “developed at Stanford University, where the patient is often referred as being in diver’s seat of his diseases” (apud Wahn, 2005), allows the allergic patient (not only the asthma patient) to succeed in fulfillment of Cochrane program desiderates.

The use of patient education and self management are associated with the following positive outcomes:

n n Reduction in unscheduled GP visits nn Reduction in number of patients who were hospitalized n n Reduction in number of days off work or school n n Reduction in nocturnal asthma Cochrane collaborative reviews Issue 4:2002, Issue 2: 2005 The “Educated patient” concept represents, according to Wahn (2005), the following characteristics: nn to be an expert in management of his/her own disease n n to be empowered and to develop competence n n to consult with the doctor as partner and coach n n to have a better quality of life n n ultimately, to be a “cheaper” patient.

The European experience about the education in the con­t rol of asthma is illustrated by the Neri and Zanon, who empha­s ize two treatment and educational programs.

It is worth to men­t ion the Complete Programme (CP) presented by both italian authors because it reveals the main objectives of the education of allergy patient: nn to systematize allergy treatment i.e. peak-flow moni­ toring, recording and interpretation and to provide details of antiallergic drug characteristics, as regards both aller­g y attacks and basic therapy; nn to teach the pathogenesis of allergic diseases and avoidance of exposure to allergic or not allergic triggers.

Also, at a European level, under the auspices of UCB Institute, in the frame of “Liv ing w ith A llergies and Asthma Program”, in a special chapter there are presented “Asthma education and self-management strategies” (van Wijk et al.), from which we are able to extract: n n patient’s acceptance of the disease and its exigencies; n n i n for m at ion a nd educ at ion, ad apt ed to t he patient’s/patient’s parents socio-cultural level and which will mainly encourage self-treatment; n n counteract incorrect, ineffective beliefs, cultural bias and rebellious attitude (involved in a nonadherence to treatment); n n written management plan; n n evaluation and rehearsal.

Personally, I have appreciated a lot this true event of above mentioned program, because, in many cases (e.g.

Iamandescu, 2003) I have considered that, although very useful, the therapeutic regulations of GINA program for the asthma patients are often not at all practical if we would not consider patient’s psychology and social background. In this respect, the authors of the above mentioned chapter (van Wijk et al.) acknowledge the fact that “if they (patients) fail to follow (indications), their disease will be poorly controlled”.

The major objective of education is the involvement of professional and non-profes­s ionals, of public and media – allergy patients’ associations and schools. This involvement is made through: a. The involvement of family b. Organizational allergy patients’ framework c. The involvement of policy makers, general schools, media, public and opinion, pharmaceutical interest groups d. Education of the health population in a prophylactic direction to avoid the allergy, an enemy characterizing the third millennium.

It is worth to mention in this respect the efficiency of pub­l ic health promotional campaign made by the great personalities in allergy field they are very appreciated.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

21

Discuţii în alergologie A convincing example was provided for the author who was present in the summer of 1997 year in Zurich, when the University Hospital Big Amphitheatre was full for 3 hours (1 hour for the presentation and 2 hours for discussions) at the conference held by a great personality of the Allergolog y worldwide, Prof. B. Wuthrich.

The last international initiatives regarding global approach of allergic diseases, more and more frequent, and included in “Davos Declaration”, consider among other proposals: decisions makers involved in developing and approving health policies and administration must be made more aware of the problem. n

References 15. Molema J, Rameckers EM, Rolle T. Empowerment of patients: a threat or a help? Monaldi Arch Chest Dis. 1995 Oct; 50(5):337-9.

16. Nerl Margher it a and Zanon P – A sthma School: the It alian Experience p. 13–16. in: Information and Decision: Patients’ Rights.

Netherlands Asthma Foundation. Leusden June 1996.

17. Pecoud A. – Compliance to therapy in daily practice: the case of immuno-allergic diseases. Schw. Rund. Medizin Praxis, 1993, 82(48), 1378-80.

18. Rameckers Edith. What do patients want? In: A Basomba and J. Sastre (eds.) X V I European Cong ress of A llergolog y and Clinica l Immunology Proceedings I pp. 929–931, Monduzzi Ed. Bologna, 1995.

19. Rolle T. – The patient as a Partner: Patient Empowerment Groups. pp 9–12. In: Information and Decision: Patients’ Ritght. Netherlands Asthma Foundation, Leusden, June 1996.

20. Schobinger R., Florin I., Reichbauer M. et al. Childhood asthma: moth­er attitude, mother child interaction and children’s compliance with medical requirements. J. Psychosom. Res. 1993, 37 (7), 6997– 707.

21. Spector S.L. and Nicklas R. A. (eds.): Practice Parameters for the diag­nostic and treatment of asthma. Amer. Acad. of Allergy and Immunol. Amer. Colledge of Allergy and Immunol., 1993.

22. Tunsater A. Chap Compliance in asthma. In: K. Stanberg K. (ed.).

Pharmacological Treatment of bronchial asthma (II), pp. 74 –79, Lakemedelverket. Uppsala 1993.

23. European Allergy White Paper. The UCB Institute of Allergy. BraineAlleud, 1997:98-110.

24. European Allergy White Paper Update. The UCB Institute of Allergy.

1999: 19-26.

25. The UCB Institute of Allergy. Living with Allergies and Asthma.

From patient education to disease management. Brussels: UCB-IOA Press, 2005.

26. van Wijk RG, Cannonica GW, Colland V et al Structured respiratory allergies and asthma education. Living with Allergies and Asthma.

From patient education to disease management. Brussels: UCB-IOA Press, 2005.

27. Wahn U. Introduction - Living with Allergies and Asthma. From patient education to disease management. Brussels: UCB-IOA Press, 2005.

Reclamă AIC11(1)0104 

1. Akdis A.C.-Vision, roadmap and a land-marking event. Global atlas of asthma. Publ. EA ACI, 2013.

2. Davos Declaration: Allergy as a global problem. Allergy 2012, 67, 141-143.

3. Deenen T. A., Klip E.C. – Coping with asthma – Respir. Medicine 1993, 87 suppl. B 67–70.

4. Delgado L., Barros R., Moreira A. - Implementation of a healthy life style and asthma, pp.151-155, in Global atlas of asthma, EAACI Publ. 2013.

5. Gallefoss et al. Quality of Life Assessment after Patient Education in a R andomized Cont rolled Study on A st hma and Chronic Obstructive Pulmonar y Disease Am. J. Respir. Crit. Care Med., March 1, 1999; 159(3): 812 - 817.

6. Haida M., Nomura Y., Ito K., Makino S., Miyamoto T. – Psychological profiles of patients with bronchial asthma (II). Analysis according to the modes of attack in severe asthmatics and in those with fatal asthma. Arerugi Japan. Journal of Allergology 1995 Mar., 44, 143– 159.

7. Iamandescu IB. – Complianţa terapeutică. Viaţa medicală, 1995, 26 ian 3–4.

8. Iamandescu IB., Psiholog ie medicală, Ed. II- a. Infomedica, București, 1996.

9. Iamandescu IB., Psihologia sănătăţii, Infomedica, București, 2005.

10. Iamandescu, I.B., Popa-Velea, O., Găină, A. [Psychological factors affecting therapeutic adherence] Factori psihologici implicaţi în complianţa terapeutică, Viaţa Medicală, 1998, 52 (470), 3.

11. Iamandescu IB, Stanculescu (Mihailescu) A et al: “Correlations between vulnerability to stress and quality of life in asthma patients”, XXII-th congresS of the european academy of alLergology and clinical imMunology, 7-10 June 2003, Abstract Book, Paris, 2003, p. 113.

12. K amps et al. Outpatient management of childhood asthma by paediatrician or asthma nurse: randomised controlled study with one year follow up Thorax 2003; 58:968-973.

13. Langkjaer Hanne. Can local A llerg y Centers improve Patient Education and Strengthen Co-operation in the Health Care System? pp. 17–20 in: Information and Decision: Patients’ Right. Netherlands Asthma Foundation. Leusden June 1996.

14. Luban Plozza B., Laederach Hofmann K., Knaak L., Dickhaut H. H. – Der A rzt als A rzmei. Das therapeutische Bundnis mit dem Patienten. 6. Auf l. Deutscher Arzte-Verlag. Koln, 1996.

22

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Rubrica rezidentului

Indicaţiile transplantului hepatic la copil Tudor Lucian Pop Șef Lucrări dr., Clinica Pediatrie II, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca, e-mail: tudor.pop@umfcluj.ro

Rezumat Dintr-o metodă experimentală, transplantul hepatic a devenit acum o metodă terapeutică acceptată pentru afecţiunile hepatice în stadiu terminal, atât la adulţi, cât și la copil, cu rezultate foarte bune. Supravieţuirea la 1 an posttransplant hepatic este de peste 90%, cu o supravieţuire la 5 sau 10 ani de peste 80%. Indicaţiile transplantului hepatic la copil sunt mult diferite faţă de cele la adulţi. Principala indicaţie la copil o reprezintă afecţiunile primare hepatice cronice care au evoluţie spre ciroză și insuficienţă hepatică, peste 50% din cazuri fiind reprezentate de atrezia de căi biliare. Insuficienţa hepatică acută, bolile metabolice hepatice, erorile înnăscute de metabolism, patologia tumorală hepatică reprezintă celelalte indicaţii de transplant hepatic la copil. Evaluarea momentului efectuării transplantului hepatic este o decizie foarte importantă și depinde de evoluţia bolii de bază. Contraindicaţiile transplantului hepatic ţin în special de afectarea extrahepatică asociată sau de complicaţii ireversibile ale bolii hepatice.

Cuvinte-cheie: transplant hepatic, indicaţii, contraindicaţii, copil

Indications for liver transplantation in children Abstract Formerly an experimental method, liver transplantation is nowadays an accepted and useful therapeutic method in end-stage liver disease, both in adults and children, with very good success rate. One-year post-liver transplantation survival is now over 90% with a 5 or 10-year survival over 80%. The indications for liver transplantation in children are different than in adults. The main indications in children are chronic liver diseases that lead to cirrhosis and chronic liver failure, with biliary atresia as indication in over 50% of the cases. Acute liver failure, metabolic disease, inborn error of metabolism and liver tumors are the other indications for liver transplantation in children. The evaluation of the moment for liver transplantation is a very important decision and depends on the disease natural history. Liver transplantation contraindications are linked mainly to the extra-hepatic involvement or to irreversible complications of the liver disease.

Keywords: liver transplantation, indications, contraindications, child

Introducere Transplantul hepatic a devenit o metodă terapeutică acceptată pentru afecţiunile hepatice în stadiu terminal, atât la adulţi, cât și la copil. Primul transplant hepatic la copil, efectuat de dr. Thomas Starzl, în 1963, în Denver, pentru atrezie biliară, nu a avut succes, pacientul decedând. Primul transplant hepatic care a avut succes la copil a fost realizat în 1967, la un copil cu tumoră hepatică. În acea perioadă, rata de supravieţuire la 1 an era în jur de 30%. Creșterea supravieţuirii post-transplant hepatic în anii următori s-a datorat introducerii ciclosporinei, în anii ’80 supravieţuirea la 1 an post-transplant fiind între 57 și 83%1, 2. În perioada actuală, supravieţuirea la 1 an post-transplant hepatic este de peste 90%, cu o supravieţuire la 5 sau 10 ani de peste 80%. La această creștere importantă a supravieţuirii grefei și a pacienţilor au contribuit mai mulţi factori: nn îmbunătăţirea tehnicilor operatorii și utilizarea unora noi (tehnica split, tehnica de reducere a grefei, donatori vii înrudiţi); nn managementul pre- și post-transplant, cu asigurarea unui suport nutritiv corespunzător; nn modul de prezervare a grefei;

24

nn managementul donorilor; nn utilizarea unor medicamente imunosupresoare mai potente și mai puţin toxice1.

Astfel, în ultimii peste 40 de ani, transplantul hepatic la copil a devenit dintr-o procedură experimentală un tratament-standard pentru unele boli hepatice, îmbunătăţind, într-o măsură importantă, prognosticul insuficienţei hepatice de diverse etiologii. Transplantul hepatic nu este indicat în situaţia în care există metode alternative de tratament sau dacă există contraindicaţii.

Transplantul hepatic pediatric reprezintă circa 12,5% din totalul cazurilor de transplant hepatic în Statele Unite și circa 9,35% în Europa, conform datelor ELTR (European Liver Transplantation Registry) în perioada 1968-20113.

Indicaţiile transplantului hepatic la copil Indicaţiile transplantului hepatic la copil sunt mult diferite faţă de cele la adulţi, având în vedere patologia diferită în funcţie de vârstă. Principala indicaţie la copil o reprezintă afecţiunile primare hepatice cronice care au evoluţie spre insuficienţă hepatică, peste 50% din cazuri fiind atrezia de căi biliare. Insuficienţa hepatică acută, bolile metabolice hepatice, erorile înnăscute de metabo-

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

In Training Boli cronice hepatice Boli colestatice nn Atrezie de căi biliare nn Colestază intrahepatică familială nn Sindrom Alagille nn Hepatită neonatală idiopatică nn Colangita sclerozantă Boli metabolice hepatice nn Deficit în α1-antitripsină nn Tirozinemie tip 1 nn Boala Wilson nn Fibroza chistică nn Glicogenoză tip I, III și IV nn Ciroza secundară nutriţiei parenterale totale Hepatita cronică nn Hepatita autoimună nn Hepatita cronică B, C, altele nn Boala fibro-polichistică hepatică nn Ciroza criptogenetică nn Sindrom Budd-Chiari nn Steatohepatita non-alcoolică Erori înnăscute de metabolism nn nn nn nn nn

Insuficienţă hepatică acută

Hepatita fulminantă nn Hepatita autoimună nn Hepatita virală A, B, C, non A-G nn Hepatita medicamentoasă (paracetamol, valproate, isoniazid, carbamazepine, halotan, propiltiouracil) Hepatita toxică (Amanita phalloides, tetraclorura de nn carbon, fosfor) Boli metabolice hepatice nn Defecte ale oxidării acizilor grași nn Hemocromatoza neonatală nn Tirozinemie tip I nn Boala Wilson

Tumori hepatice nn Tumori benigne de mari dimensiuni, cu sau fără complicaţii (Hemangioendoteliom) Tumori maligne nerezecabile, cu răspuns la chimioterapie nn (hepatoblastom, carcinom hepatocelular)

Sindrom Crigler-Najjar tip I Hipercolesterolemie familială Acidemie organică Defecte ale ciclului ureei Hiperoxalurie primară

Tabelul 1. Indicaţiile transplantului hepatic la copil1

lism, patologia tumorală hepatică reprezintă, de asemenea, indicaţii de transplant hepatic (tabelul 1)1. Atrezia de căi biliare reprezintă indicaţia transplantului hepatic în 60-75% din cele efectuate în Europa, în timp ce în America de Sud hepatita fulminantă și hepatita autoimună sunt indicaţiile cele mai frecvente. Bolile metabolice sunt o indicaţie frecventă în ţările în care consanguinitatea este frecventă4 .

Indicaţia transplantului hepatic se face în cazul unui risc vital (ciroze în faze terminale sau hepatite fulminante), dar și în situaţia în care calitatea vieţii este influenţată nefavorabil (prurit sever în unele boli metabolice, colestaze intrahepatice familiale progresive, sindrom Alagille) sau există riscul apariţiei unor complicaţii ireversibile (afectare neurologică în deficitul în ciclul ureei, afectare cardiovasculară în hipercolesterolemie)4 .

Bolile cronice hepatice Prezenţa cirozei nu trebuie să fie considerată indicaţie de transplant hepatic, atât timp cât nu există semne evidente de insuficienţă hepatică. Boala hepatică decompensată se caracterizează prin insuficienţa sintezei hepatice (clinic sau paraclinic) și apariţia complicaţiilor: malnutriţie, ascită, edeme periferice, coagulopatie, hemoragie digestivă, hipertensiune portală și encefalopatie hepatică.

Malnutriţia, cu scăderea ţesutului subcutanat și a rezervelor de lipide, cu creștere necorespunzătoare, este un important semn de boală cronică hepatică la copil.

Momentul în care se oprește creșterea în greutate a unui sugar cu colestază și ciroză poate reprezenta momentul ideal pentru transplant hepatic, având în vedere că încetarea creșterii în greutate poate să preceadă evidenţa decompensării hepatice cu câteva luni6 . Pot exista, de asemenea, și alte modificări în circulaţia sistemică și pulmonară, cu vasodilataţie arteriolară, creșterea volumului sanguin, stare circulatorie hiperdinamică, cianoză datorită șunturilor intrapulmonare. Apariţia acestora determină necesitatea realizării transplantului hepatic. Insuficienţa renală reprezintă o complicaţie tardivă, dar importantă.

Colangitele repetate reprezintă, de asemenea, un element de decizie a momentului transplantului hepatic1, 4 .

Majoritatea indicaţiilor de transplant hepatic o reprezintă atrezia de căi biliare. Intervenţia chirurgicală, oper aţ ia K a sa i, t rebu ie s ă reprez inte pr ima opţ iu ne terapeutică în aceste cazuri, cu excepţia cazurilor cu prezentare tardivă (peste 120 de zile de viaţă), cu ciroză avansată sau cu evoluţie nefavorabilă, când soluţia terapeutică este transplantul hepatic. Aproximativ jumătate din pacienţii cu atrezie de căi biliare și intervenţie Kasai vor prez ent a î n pr i mele 6 lu n i s em ne a le pr o g r e s iei

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

25

Rubrica rezidentului decompensării hepatice și vor necesita transplant hepatic în primii 2 ani de viaţă. Chiar și dintre pacienţii la care f luxul biliar a fost restabilit chirurgical, vor fi unii care vor dezvolta ciroză, cu eventuală decompensare hepatică.

Dintre aceștia, unii vor necesita transplant hepatic, dar în jurul vârstei de 2-5 ani. În ciuda ratei mari de eșec a intervenţiei Kasai, aproximativ 15-20% din copiii cu atrezie de căi biliare nu vor necesita transplant hepatic 5. În sindromul Alagille, evoluţia nu este spre boală hepatică terminală, dar este însoţită de complicaţii precum prurit, deficitul creșterii, afectare osoasă, hipercolesterolemie, xantomatoză, neuropatie și malnutriţie. Pentru ca un pacient cu sindrom Alagille să fie candidat pentru transplantul hepatic, trebuie ca aceste complicaţii să fie severe și să fie refractare la alte metode terapeutice 6 .

Unii dintre copiii cu colestază intrahepatică familială progresivă pot prezenta afectarea dezvoltării, a somnului sau a activităţilor zilnice, din cauza pruritului intens sau a colestazei severe care să asocieze malnutriţie și creștere nesatisfacătoare, ceea ce îi va face candidaţi pentru transplantul hepatic6 .

Evaluarea momentul în care devine necesar transplantul hepatic la copil este dificilă. Cei mai utili parametri care permit aprecierea severităţii bolii hepatice cu decompensarea acesteia sunt reprezentaţi de: nn creșterea persistentă a nivelului seric al bilirubinei totale; nn prelungirea timpului de protrombină și creșterea INR (International Normalized Ratio); nn scăderea persistentă a nivelului seric al albuminei; nn reducerea progresivă a rezervelor de grăsimi (evaluate prin măsurarea pliului tricipital și subscapular) sau de proteine (evaluate prin măsurarea circumferinţei la jumătatea braţului sau a ariei musculare la jumătatea braţului), în ciuda suportului nutritiv intensiv1.

Scorul PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease), dezvoltat pe baza datelor obţinute de studiile SPLIT (Studies of Pediatric Liver Transplantation – grup de studiu format din 29 de centre de transplant hepatic din Statele Unite și Canada), este utilizat pentru clasificarea urgenţei efectuării transplantului hepatic la pacienţii af laţi pe listele de așteptare, pe baza severităţii bolii și a riscului de deces.

Scorul PELD cuprinde mai mulţi parametri: vârsta, albumina serică, bilirubina totală, INR, deficitul creșterii. În plus faţă de acești parametri obiectivi, trebuie luată în considerare și dezvoltarea psihosocială, având în vedere că la acești pacienţi există o întârziere a dezvoltării psihomotorii, care se accentuează o dată cu întârzierea efectuării transplantului hepatic1.

Este esenţial ca transplantul hepatic să fie realizat înainte să se instaleze alterarea ireversibilă a calităţii vieţii, a creșterii și dezvoltării copilului, din cauza complicaţiilor afecţiunii hepatice1.

Insuficienţa hepatică acută Insuficienţa hepatică acută la copil este o patologie rară, dar asociată cu mortalitate ridicată. Definiţia insuficienţei hepatice acute de la adulţi nu este corespunzătoare situaţiei copiilor, deoarece prezenţa encefalopatiei hepatice este dificil de evaluat la copil, insuficienţa hepatică acută poate fi prima manifestare a unei boli metabolice (boala Wilson, tirozinemie de tip 1), cel mai frecvent insuficienţa hepatică la nou-născuţi este secundară unei

26

erori înnăscute de metabolism (hemocromatoza neonatală), care este o condiţie preexistentă1.

Selecţia pacienţilor cu insuf icienţă hepatică acută pentru efectuarea transplantului hepatic este dificilă, deoarece evoluţia naturală a fiecărei patologii nu este pe deplin stabilită. Aproximativ 15-20% din pacienţii cu insuficienţă hepatică acută cu encefalopatie severă au evoluţie favoriabilă și fără transplant hepatic 7. Există încercări pentru diferite sisteme de scor, care să evalueze prognosticul. K ing’s College Insitute of Liver Studies a realizat un sistem de scor care include INR, nivelul bilirubinei peste 235 umol/L, vârsta sub 2 ani și leucocite peste 9000/mm 3 . 8 Prognosticul insuficienţei hepatice acute este mai prost la vârste mai mici (sub 10 ani), semnele de prognostic infaust fiind coagulopatia severă (INR>4), acidoza metabolică severă, instabilitatea cardiovasculară și insuficienţa hepatică. Pe lângă acești parametri, progresia spre encefalopatie hepatică severă (stadiul III) reprezintă o indicaţ ie a urgent ăr ii efectuăr ii t ransplantului hepat ic.

Tratamentul coagulopatiei, managementul fluidelor și al echilibrului acido-bazic, suportul funcţiei renale, prevenirea infecţiilor, a edemului cerebral, a hipertensiunii intracraniene reprezintă scopul terapiei acestor pacienţi în asteptarea transplantului hepatic1.

Supravieţuirea la 5 ani post-transplant a pacienţilor și a grefei în cazul insuficienţei hepatice acute comparativ cu atrezia de căi biliare este semnificativ mai mică, așa cum rezultă din datele UNOS (United Network for Organ Sharing) – 73% și 59%, comparativ cu 89%, respectiv 78%7.

Erorile înnăscute de metabolism În cazul erorilor înnăscute de metabolism, transplantul hepatic nu doar salvează viaţa pacienţilor, dar reprezintă o metodă terapeutică fenotipică și funcţională a bolii. Trebuie luat în considerare înainte ca alte organe să fie afectate sau înainte ca defectul metabolic să determine ireversibil compromiterea calităţii vieţii pacienţilor sau complicaţii care să reprezinte contraindicaţii ale efectuării transplantului (retard mental determinat de repetatele crize de hiperamoniemie în defecte ale ciclului ureei)5.

Tirozinemia se poate manifesta ca insuficienţă hepatică acută în perioada de nou-născut sau mai insidios în copilărie. Tratamentul prompt cu NTBC (nitro-trifluorometilbenzoil-ciclohexandionă) determină un răspuns bun la 90% din cazuri, cu scăderea riscului pentru carcinom hepatocelular. Pacienţii cu ciroză decompensată sau cu carcinom hepatocelular trebuie transplantaţi 6 .

La pacienţii cu sindrom Crigler-Najjar tip 1, deși pot fi trataţi cu fototerapie și agenţi care leagă bilirubina, riscul pentru icter nuclear face ca transplantul hepatic să fie luat în considerare înainte de apariţia leziunilor cerebrale ireversibile 6 . În general, transplantul hepatic se realizează în jurul vârstei de 3-5 ani, pentru a reduce întreruperile în ceea ce privește educaţia acestor copii9. În cazul pacienţilor cu acidemie propionică sau metilmalonică, care au un risc pe tot timpul vieţii de a face acidoze metabolice recurente și afectare cerebrală, transplantul hepatic este considerat o măsură paliativă, deoarece deficitul enzimatic afectează și alte ţesuturi9. În hipercolesterolemia familială, indicaţia de transplant hepatic trebuie realizată înainte ca afectarea coronariană să fie ireversibilă 9.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

In Training

3000 2500 2000

2674

0-2 ani 2-15 ani

1904

1500

1165

1000 183

500 0

Boli colestatice

480

Ciroză

667 288 Insuficiență hepatică acută

329

Boli metabolice

118

227

Tumori

Figura 1. Indicaţiile transplantului hepatic la copil, în Europa, în perioada 1968-2011.

După datele curpinse în ELTR (European Liver Transplantation Registry)

Transplantul de hepatocite poate reprezenta o opţiune terapeutică în cazul erorilor înnăscute de metabolism care nu evoluează cu ciroză hepatică. Metoda este în momentul de faţă la stadiul experimental, cu câteva încercări efectuate la copii, în special în centrele de hepatologie pediatrică din Bruxelles și Londra.

Tumori hepatice Tu mor i le hepat ice pr i ma re au o i ncidenţ ă de 1:1.000.000 și reprezintă 0,5 -2% din tumorile solide la copil. Cele mai frecvente sunt hepatoblastomul, carcinomul hepatocelular și hemangioendoteliomul infantil.

Tratamentul de bază al acestora este reprezentat de excizarea totală cu sau fără chimioterapie adjuvantă. Dacă tumora este nerezecabilă sau chimiorezistentă, tratamentul este reprezentat de hepatectomie totală și transplant hepatic1.

La pacienţii cu hepatoblastoame nerezecabile, transplantul se va realiza înainte de terminarea ciclurilor de chimioterapie, astfel încât 1-2 cicluri să fie administrate după transplant 5.

Carcinomul hepatocelular este rar la copil și apare mai ales secundar unei boli hepatice congenitale (atrezie de căi biliare, sindrom Alagille, colestaza intrahepatică familială progresivă sau tirozinemie)7.

Supravieţuirea post-transplant depinde de stadiul tumorii și de natura malignităţii1. Transplanturile hepatice efectuate la copii cu hepatoblastom au o supravieţuire între 50% și 93%, conform literaturii, dar trebuie menţionat că dimensiunea loturilor studiate este redusă (între 8 și 18 cazuri)10, 11.

Indicaţiile de tr ansplant hepatic la copil, conform Registrului European ELITA (European Liver and Intestinal Transplantation Association) înregistrează toate transplanturile hepatice care se efectuează în Europa începând din 1968, prin intermediul ELTR (European Liver Transplantation Registry). Analiza indicaţiilor transplantului hepatic la copil arată că, în peste 70% din cazuri, la vârsta de până la 2 ani colestaza reprezintă indicaţia principală, la fel și peste vârsta de 2 ani, dar cu frecvenţă mai redusă, de aproape 40%3.

Contr aindicaţiile tr ansplantului hepatic la copil Având în vedere progresele actuale, exist ă foarte puţine contraindicaţii pentru transplantul hepatic la copil. Deși anterior erau considerate condiţii care contraindicau transplantul hepatic, vârsta sub 1 an și greutatea sub 10 kg nu mai reprezintă contraindicaţie. De a semenea, t rombozele venoa se sau sistem venos cu modificări nu mai reprezintă contraindicaţie. Infecţia HIV, care reprezenta o contraindicaţie a transplantului hepatic, poate f i controlată înaintea transplantului și menţinută sub control și sub imunosupresia post-transplant 1.

Contraindicaţiile transplantului hepatic sunt reprezentate de: nn sepsis sever necontrolat, din cauza unor infecţii bacteriene, virale sau fungice extrahepatice; nn boala cardiovasculară severă; nn malignităţi extrahepatice nerezecabile;

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

27

Rubrica rezidentului nn boli ereditare cu manifestări multisistemice (boală mitocondrială cu afectare neurologică severă); nn boli progresive terminale non-hepatice; nn afectare neurologică ireversibilă1,5.

Mediul psihosocial defavorizat sau profund disfuncţional poate reprezenta o contraindicaţie pentru transplantul hepatic. În astfel de situaţii, ar fi necesare intervenţii drastice pentru ca un copil provenind dintr-un astfel de mediu să poată fi candidat pentru transplantul hepatic1.

Alte situaţii care necesită evaluare individuală sunt: nn infecţii sistemice severe avansate sau parţial tratate; nn encefalopatie hepatică avansată (grad IV); nn tromboza venei porte cu extensie în sistemul venos mezenteric; nn metastaze hepatice;

Bibliogr afie

Concluzii Transplantul hepatic reprezintă o metodă terapeutică accesibilă și utilă în cazul copiilor cu boală hepatică terminală sau în cazul celor cu insuficienţă hepatică acută. Atrezia biliară reprezintă principala indicaţie în populaţia pediatrică, cu rezultate foarte bune. Bolile metabolice înnăscute și tumorile hepatice reprezintă alte indicaţii ale transplantului hepatic la copil. Evaluarea momentului efectuării transplantului hepatic este o decizie foarte importantă și depinde de evoluţia bolii de bază. Contraindicaţiile transplantului hepatic ţin în special de afectarea extrahepatică asociată sau de complicaţii ireversibile ale bolii hepatice. n

6. Ekong UD, Alonso EM, Whithington PF. Recipient characteristics.

In Fine RN, Webbe SA, Olthoff KM, Kelly DA, Harmon WE (editors).

Pediatric Solid Organ Transplantation, 2nd Ed, Blackwell Publishing Ltd, Oxford, 2007: 199-206.

7. Spada M, Riva S, Maggiore G, Cintorino D, Gridelli B. Pediatric liver transplant at ion. World J Ga stroenterol 2009; 15(6): 648 - 674 Disponibil: UR L: http://w w w.wjgnet.com/1007-9327/15/648.asp DOI: http://dx.doi.org/10.3748/wjg.15.648.

8. Dhawan A, Cheeseman P, Mieli-Vergani G. Approaches to acute liver failure in children. Pediatr Transpl 2004; 8; 584 -8.

9. Kelly DA, Mayer D. Liver transplantation. In Kelly DA (editor).

Diseases of the liver and biliary system in children. 3rd Ed. Blackwell Publishing Ltd, Oxford, 2008: 503-530.

10. Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers for liver. Surgery 1991; 110: 726 -34.

11. Srinivasan P, McCall J, Pritchard J, et al. Orthotopic liver transplantation for unresecable hepatoblastoma. Transplantation 2002; 74: 652-5.

Reclamă AIC11(1)0104 

1. Eghtesad B, Kelly D, Fung JJ. Liver transplantation in children. In Wyllie R, Hyams JS, Kay M (editors). Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. 4 th Edition, Elsevier Saunders, Philadelphia, SUA, 2011: 853-875.

2. Engelmann G, Schmidt J, Oh J, et al. Indications for pediatric liver t r a nspla nt at ion. Dat a f rom t he Heidelberg ped iat r ic l iver transplantation program. Nephrol. Dial. Transplant. (2007) 22 (suppl 8): viii23-viii28 doi:10.1093/ndt/gfm649.

3. ELTR- European Liver Transplantation Registry. Disponibil: URL: www.eltr.org (accesat în 16 noiembrie 2013).

4. Sokal E. Transplantation hepatique et therapie cellulaire hepatique.

In Lacaille F, Lachaux A (editors). Maladies du foie et des voies biliaires chez l’enfant. Wolters Kluwer France, Paris, 2010: 321-327.

5. Tiao G, Alonso MH, Ryckman FC. Liver transplantation in children.

In Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri W F (editors). Liver disease in children. 3rd Edition, Cambridge University Press, New York, SUA, 2007: 975-994.

nn tumori hepatice cu metastaze, fără răspuns la chimioterapie5.

28

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Revista Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică publică referate generale, lucrări originale, prezentări de cazuri, noutăţi, rubrica specialistului, rubrica rezidentului, evenimente știinţifice naţionale și internaţionale, cursuri de educaţie medicală continuă în Alergologie și Imunologie Clinică și alte domenii interdisciplinare conexe.

Manuscrisele se pot transmite în format electronic, via e-mail, sau pe suport electronic și trebuie să fie redactate într-un limbaj știinţific în limba română și să conţină două rezumate, în limbile română și engleză, limitate la 250 de cuvinte fiecare, precum și cuvinte-cheie (până la 5).

Prima pagină va conţine titlul (concis și descriptiv, nu mai mult de 100 de caractere) în limbile română și engleză, apoi numele autorilor, instituţia pe care o reprezintă și adresa completă de corespondenţă.

Deși articolele sunt subiectul revizuirii și editării, revista nu își asumă responsabilitatea pentru nici un enunţ al autorilor.

Autorii trebuie să respecte regulile academice de publicare.

Materialele trimise nu vor fi publicate altundeva, în orice altă limbă, fără acordul scris al editorului. Articolele publicate în această revistă sunt protejate de copyright.

Textul materialului trimis nu trebuie să depășească 7.000 de cuvinte (excluzând rezumatele, legendele figurilor și bibliografia) pentru referate generale, 3.000 de cuvinte pentru lucrări originale și 1.500 pentru celelalte articole.

Figurile și tabelele sunt importante în referate și lucrări originale și pot fi incluse în text, până la 10 figuri și tabele (în total). Tabelele trebuie numerotate și însoţite de titluri adecvate. Vor fi acceptate figurile, incluzând fotografii și ilustraţii originale, color sau alb-negru. De asemenea, figura trebuie numerotată și însoţită de text explicativ în partea de jos. Graficele trebuie trimise în format EPS sau TIFF cu o rezoluţie minimă de 800 dpi. Imaginile se pot trimite în format TIFF cu rezoluţie 300 dpi.

Bibliografia de la sfârșitul articolului trebuie să includă până la 35 de lucrări selectate, în stilul Vancouver (Bibliografia trebuie numerotată consecutiv în ordinea în care este prima oară menţionată în text). Referinţele trebuie indicate în text, tabele și legende prin cifre arabe în paranteze rotunde.

Pot fi utilizate numai abrevierile și simbolurile internaţional acceptate.

Lucrările originale trebuie să includă: introducere, obiective, materiale și metodă (care se referă la selecţia participanţilor, criterii de includere și excludere, informaţii tehnice legate de modul de efectuare a studiului, metoda statistică folosită la prelucrarea datelor), rezultate, discuţii și concluzii.

Cazurile clinice trebuie să conţină introducere, prezentarea cazului, discuţii.

Referinţele se redactează după cum urmează: • Cărţi citate în întregime: Autori/editori, cu numele și iniţiala prenumelui (fără punct). Titlul, Ediţia (dacă este cazul).

Locul pu­blicării. Editura. Anul apariţiei.

Exemplu: Iagaru N. Reumatologie Pediatrică.

București: Editura Medicală Amaltea, 2003.

• Capitole din cărţi sau tratate, semnate de autori distincţi: Autorul capitolului, cu numele și iniţiala prenumelui (fără punct); Titlul capitolului; particula „In:“ urmată de autorii sau editorii volumului. Apoi Titlul volumului în caractere ita­­lice, Ediţia (dacă este cazul); Locul publicării: Editura, Anul apariţiei, urmat de două puncte; Paginile între care este cuprins capitolul.

Exemplu: - Boloșiu HD, Man L, Rednic S. The effect of methylprednisolone pulse therapy in polymyositis/dermato-myositis. In: Mallia C, Uitto J. Current Issues in Rheumatology and Dermatology. New York: Kulver Academic and Plenum Press, 1999:349-358.

• Articole: Autori, cu numele și iniţiala prenumelui fără punct (numai primii trei, urmaţi de „și colab.“, în cazul în care sunt mai mulţi de patru). Titlul articolului. Titlul revistei în prescurtare internaţională, în italice. Anul, urmat de punct și virgulă. Volumul, urmat de două puncte: Paginile între care este cuprins articolul.

Notă: Dacă articolul citat este publicat în rezumat (ex. revistă, volum cu rezumatele unor manifestări știinţifice), indicarea sursei va fi precedată de „Rez. in:“ sau „Abstr. in:“ Exemplu: Lems WF, Ader HJ, Lodder MC etc. Reproductibility of bone mineral density measurements in daily practice. Ann Rheum Dis 2004;63:285-289.

Textul martor va fi trimis via e-mail în format Microsoft Word *.doc (în atașament) pe adresa office@target-consulting.ro

30

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 1, 2014

Reclamă AIC11(1)0101 

Instrucţiuni pentru autori