Revista ALERGOLOGIA Volumul V, nr.4 2021

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.5.4.2021

editorial REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Promo ALG 5(4)0101

Dragi colegi, Ne găsim la ultimul număr din acest an al revistei Alergologia. A fost un an cu multe provocări, în care pandemia de COVID-19 a continuat să ne testeze capacitatea de adaptare și reziliența, dar a fost și anul în care am demonstrat că viața continuă în orice condiții și că împreună putem depăși cu bine obstacolele din viața profesio­ nală și personală.

Acest număr al revistei Alergologia este publicat chiar după încheierea Școlii de Iarnă de Alergologie, organizată de SRAIC sub egida Academiei de Științe Medicale.

Acest eveniment a reunit medici și cercetători din domeniul alergologiei și imunologiei clinice, dar și din specialitățile conexe, interesați de managementul optim al pacienților cu afecțiuni alergice și, implicit, de ameliorarea calității vieții acestora. În cadrul evenimentului, s-a urmărit prezentarea progreselor din alergologia românească, din perspectiva noilor provocări generate de creșterea prevalenței și poverii socioeconomice induse de afecțiunile alergice la nivel mondial, în noua eră a medicinei de precizie.

Vă propunem în acest număr articole variate, interesante și bine documentate, care sperăm să vă fie utile în practica clinică.

Deschidem numărul cu un document de poziţie al Academiei Europene de Alergologie şi Imunologie Clinică (EAACI), tradus de membrii Grupului de lucru de Juniori din cadrul SRAIC, referitor la urticarie: „Ghidul EAACI/GA 2LEN/EDF/WAO pentru definirea, clasificarea, diagnosticul și managementul urticariei”, de Torsten Zuberbier, Marcus Maurer și colaboratorii. Acest document de poziție a fost elaborat în anul 2018, iar recent a fost publicat cel mai nou ghid pentru definirea, clasificarea, diagnosticul și managementul urticariei, care conține câteva modificări importante, în special în ceea ce privește terapia urticariei. Aceste modificări de ultimă oră sunt discutate, alături de alte aspecte referitoare la metodele de evaluare a urticariei, în articolul de la Rubrica specialistului, realizat de Dr. Camelia Felicia Bănărescu și colaboratorii. Dr. Bănărescu abordează acest subiect extrem de util pentru practica clinică de zi cu zi, descriind pe larg principalele scoruri și chestionare care pot fi utilizate pentru evaluarea activității bolii, a nivelului de control al simptomelor și a calității vieții în urticaria cronică spontană. În continuare, vă propunem o lucrare originală și inovatoare elaborată de Ș.L. Dr. Michael-Bogdan Mărgineanu, care utilizează metode in silico de modelare și predicție a epitopilor pentru limfocite din alergenele din polenul de ambrozia.

Rezultatele obținute pot contribui la dezvoltarea unui produs de imunoterapie cu peptide pentru tratarea pacienților alergici.

Vom încheia acest număr cu o altă lucrare originală, în care Ș.L. Dr. Irena Pintea și colaboratorii atrag atenția asupra unui subiect mai puțin discutat, imunodeficiențele primare. Acest grup de afecțiuni heterogene prezintă o prevalență mai înaltă decât cea raportată și nu întotdeauna debutează la vârsta copilăriei. În România, imunodeficiențele primare sunt subdiagnosticate sau diagnosticate tardiv, ceea ce induce un impact important asupra indivizilor afectați și asupra sistemului sanitar.

Sperăm că anul 2022 va fi mai bun decât cel care tocmai se încheie, că vom organiza multe evenimente științifice de calitate în specialitatea noastră și că ne vom bucura de articole cât mai relevante.

Vă dorim Sărbători fericite, cu gânduri bune, prieteni dragi și împliniri!

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Prof. dr. Carmen Panaitescu Președinte SRAIC Editor in-chief

Șef lucr. dr. Laura Haidar Associate editor

151

SUMAR 151 EDITORIAL

Carmen Panaitescu, Laura Haidar

REFERATE GENERALE

155 Ghidul EAACI/GA²LEN/EDF/WAO pentru definirea,

clasificarea, diagnosticul și managementul urticariei Torsten Zuberbier, Marcus Maurer, et al.

RUBRICA SPECIALISTULUI

176 Urticaria cronică spontană – utilitatea instrumentelor de evaluare în practica clinică conform ghidului EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI 2021

Camelia Felicia Bănărescu, Laura Haidar, Carmen Panaitescu

LUCRĂRI ORIGINALE

188 Modelarea prin omologie a structurii alergenelor din

polenul de ambrozia Amb a 4 și Amb a 6 și predicția epitopilor lor pentru limfocite T și limfocite B în vederea dezvoltării de imunoterapii bazate pe peptide Michael-Bogdan Mărgineanu, Didier Barradas Bautista, Kuan-Wei Chen, Virgil Păunescu, Carmen Panaitescu

194 Imunodeficiențele primare umorale – principii de tratament

VOL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

EDITOR-IN-CHIEF Prof. dr. Carmen PANAITESCU (Timișoara) ASSOCIATE EDITOR Șef lucr. dr. Laura HAIDAR (Timișoara) EDITORIAL BOARD Ioana‑Octavia AGACHE (Brașov) Camelia BERGHEA (București) Ioana‑Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Roxana‑Silvia BUMBĂCEA (București) Alexis COCHINO (București) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Poliana‑Mihaela LERU (București) Ioana‑Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (București) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (București) Mihai CRAIU (București) Claudia TOMA (București) Raluca GRIGORE (București) Selda ALI (București) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (France) Martin CHURCH (UK) Alina DUMITRU (UK) Omer KALAYACI (Turkey) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Greece) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germany) DTP & PHOTOPROCESSING Radu LEONTE PROOFREADING Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN

Irena Pintea, Carmen Teodora Dobrican, Adriana Muntean, Diana Deleanu

INSTRUCȚIUNI PENTRU AUTORI

198 Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol pentru a fi publicat

CEO Simona MELNIC DEPUTY CEO MULTICHANNEL & EVENTS MANAGER Lavinia SIMION EDITORIAL MANAGER Oana NEACȘU SALES MANAGER Mircea TOMESCU ADMINISTRATIVE MANAGER Dana STUPARIU SUBSCRIPTION MANAGER Cristina GRECU, Amelia SAVU abonamente@medichub.ro

Copyright © 2021 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii.

ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor le aparţine în întregime autorilor.

Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă ALG 5(4)0102

FOTO: SHUTTERSTOCK

COMPANY ADDRESS MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate Office Building, 22 Tudor Vladimirescu Blvd., 11th Floor, District 5, 050883, Bucharest, Romania Phone: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro

Prima și singura combinaţie fixă cu particule extrafine, care aduce beneficii clinice pacienţilor cu astm sau BPOC1-6

1. Scichilone et al., J Asthma Allergy 2013; 6: 11-21. 2. Muller et al., BMC Pulm Med 2011; 11:40.

3. Allegra et al., Resp Med 2012; 106: 205-214. 4. Terzano et al., Resp Res 2012; 13-112.

5. Calverley et al., Respir Med 2010; 104(12): 1858-1868. 6. Singh et al., BMC Pulm Med 2014; 14:43 Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății.

Acest produs se eliberează pe baza de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului Foster 100/6 mcg.

006/CR/Foster/03-2021

Beclometazonă + Formoterol

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC).

Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină).

Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune.

B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată.

Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ.

Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate.

Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: Infecții și infestări: Frecvente - Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente - Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* - Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli. Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare - Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastro- intestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente - Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 3 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Septembrie 2019. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

006/CR/Foster/03-2021 Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății.

Chiesi România SRL – Str. Venezuela nr. 10, sector 1, 011834 – București – România Tel +40 21 202 36 42 – Fax +40 21 202 36 43 www.chiesi.ro – www.chiesi.com

referate generale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tradus de: Ana-Maria Cristea, Ioana Cojocaru, Loredana Gheorghiță, Monica Popa, Sabina Palaghia, Sandra Cristina Munthiu, Mihaela Manole,Teodora Varo, Virgina Marinescu [Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology (RSACI)] Editat de: Răzvan Popoiu, Sandra Cristina Munthiu [Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology (RSACI)] [Romanian Society of Pediatrics (RSP)]

DOCUMENT DE POZIȚIE

Ghidul EAACI/GA²LEN/EDF/WAO pentru definirea, clasificarea, diagnosticul și managementul urticariei The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria T. Zuberbier1, W. Aberer2, R. Asero3, A. H. Abdul Latiff4, D. Baker5, B. Ballmer-Weber6, J. A. Bernstein7, C. Bindslev-Jensen8, Z. Brzoza9, R. Buense Bedrikow10, G. W. Canonica11, M. K. Church1, T. Craig12, I. V. Danilycheva13, C. Dressler14, L. F. Ensina15, A. Gimenez-Arnau16, K. Godse17, M. Goncalo18, C. Grattan19, J. Hebert20, M. Hide21, A. Kaplan22, A. Kapp23, C. H. Katelaris24, E. Kocaturk25, K. Kulthanan26, D. Larenas-Linnemann27, T. A. Leslie28, M. Magerl1, P. Mathelier-Fusade29, R. Y. Meshkova30, M. Metz1, A. Nast14, E. Nettis31, H. Oude-Elberink32, S. Rosumeck14, S. S. Saini33, M. Sanchez-Borges34, P. Schmid-Grendelmeier6, P. Staubach35, G. Sussman36, E. Toubi37, G. A. Vena38, C. Vestergaard39, B. Wedi23, R. N. Werner14, Z. Zhao40, M. Maurer1 Endorsed by the following societies: AAAAI, AAD, AAIITO, ACAAI, AEDV, APAAACI, ASBAI, ASCIA, BAD, BSACI, CDA CMICA, CSACI, DDG, DDS, DGAKI, DSA, DST, EAACI, EIAS, EDF, EMBRN, ESCD, GA²LEN, IAACI, IADVL, JDA, NVvA, MSAI, OGDV, PSA, RAACI, SBD, SFD, SGAI, SGDV, SIAAIC, SIDeMaST, SPDV, TSD, UNBB, UNEV and WAO* 1. Charite – Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, HumboldtUniversität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Department of Dermatology and Allergy, AllergyCentre-Charite, Berlin, Germany 2. Department of Dermatology, Medical University of Graz, Graz, Austria 3. Department of Allergology, Clinica San Carlo, Paderno Dugnano, MI, Italy 4. Allergy & Immunology Centre, Pantai Hospital Kuala Lumpur, Kuala Lumpur, Malaysia 5. Baker Allergy Asthma and Dermatology Clinic, Portland, OR, USA 6. Allergy Unit, Department of Dermatology, University Hospital, Zurich, Switzerland

22. D epartment of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Allergy and Clinical Immunology, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA 23. D epartment of Dermatology and Allergy, Hannover Medical School, Hannover, Germany 24. Campbelltown Hospital and Western Sydney University, Sydney, Australia 25. Department of Dermatology, Okmeydani Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey

8. Department of Dermatology and Allergy Centre, Odense University Hospital and University of Southern Denmark, Odense, Denmark

26. Department of Dermatology, Faculty of Medicine Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand 27. H ospital Medica Sur, Mexico City, Mexico

9. Department of Internal Diseases, Allergology and Clinical Immunology in Katowice, Medical University of Silesia, Katowice, Poland

28. R oyal Free Hospital, London, UK

10. S anta Casa de Sao Paulo School of Medical Sciences, Sao Paulo, Brazil

30. Department of Clinical Immunology and Allergy, Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia

12. D epartment of Medicine and Pediatrics, Penn State University, Hershey Medical Center, Hershey, PA, USA

Acceptat: 03.12.2021

21. D epartment of Dermatology, Institute of Biomedical and Health Sciences, Hiroshima University, Hiroshima, Japan

7. U niversity of Cincinnati Physicians Immunology Research Center, Cincinnati, OH, USA

11. Personalized Medicine Asthma and Allergy Clinic-Humanitas University & Research Hospital, Milano, Italy

Primit: 01.12.2021

20. S ervice d’allergie, Centre Hospitalier Universite Laval/Centre Hospitalier Universitaire de Quebec, Quebec, QC, Canada

29. D epartment of Dermatology and Allergy, University Hospital of Tenon, Paris, France 31. S cuola e Cattedra di Allergologia e Immunologia Clinica, Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti d’Organo, Universita di Bari, Bari, Italy

13. N ational Research Center—Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow, Russia

32. U niversity of Groningen, Groningen, The Netherlands

14. Charite – Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, HumboldtUniversität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Division of Evidence Based Medicine, Department of Dermatology, Berlin, Germany

34. Allergy and Clinical Immunology Department, Centro Medico-Docente La Trinidad, Caracas, Venezuela

33. J ohns Hopkins Asthma and Allergy Center, Baltimore, MD, USA 35. Department of Dermatology, University Medical Center Mainz, Mainz, Germany

15. Federal University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil

36. Division of Allergy and Clinical Immunology, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

16. Hospital del Mar, IMIM, Universitat Autonoma Barcelona, Barcelona, Spain

37. B nai-Zion Medical Center, Faculty of Medicine, Technion, Haifa, Israel

17. D epartment of Dermatology, Dr. D. Y. Patil Medical College & Hospital, Nerul, Navi Mumbai, India

38. D ermatology and Venereology Private Practice, Bari and Barletta, Italy

18. C linic of Dermatology, Faculty of Medicine and University Hospital, Coimbra, Portugal

39. D epartment of Dermatology and Venereology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark

19. S t John’s’ Institute of Dermatology, Guy’s’ and St. Thomas’ Hospital, NHS Foundation Trust, London, UK

40. D epartment of Dermatology and Venereology, Peking University, First Hospital, Beijing, China

Autor corespondent: Torsten Zuberbier, Departamentul de Dermatologie și Alergologie, Allergie-Centrum-Charité, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Germania; e-mail: torsten.zuberbier@charité.de

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

155

referate generale ABSTRACT

REZUMAT

This evidence- and consensus-based guideline was developed following the methods recommended by Cochrane and the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) working group. The conference was held on 1 December 2016. It is a joint initiative of the Dermatology Section of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), the EU-founded network of excellence, the Global Allergy and Asthma European Network (GA²LEN), the European Dermatology Forum (EDF) and the World Allergy Organization (WAO) with the participation of 48 delegates of 42 national and international societies. This guideline was acknowledged and accepted by the European Union of Medical Specialists (UEMS).

Urticaria is a frequent, mast cell-driven disease, presenting with wheals, angioedema, or both. The lifetime prevalence for acute urticaria is approximately 20%. Chronic spontaneous urticaria and other chronic forms of urticaria are disabling, impair quality of life and affect performance at work and school. This guideline covers the definition and classification of urticaria, taking into account the recent progress in identifying its causes, eliciting factors and pathomechanisms. In addition, it outlines evidence-based diagnostic and therapeutic approaches for the different subtypes of urticaria.

Keywords: angioedema, consensus, evidence-based, hives, wheal

Acest ghid bazat pe dovezi și acord unanim a fost dezvoltat urmând metodele recomandate de Cochrane și de Grupul de Lucru privind Aprecierea, Dezvoltarea și Evaluarea Gradelor de Recomandare (GRADE). Conferința a avut loc la 1 decembrie 2016.

Ghidul reprezintă o inițiativă comună a Secțiunii de dermatologie a Societății Europene de Alergologie și Imunologie Clinică (EAACI), rețelei de excelență fondate de UE, Rețeaua Europeană de Alergie și Astm Global (GA²LEN), Forumul European de Dermatologie (EDF) și Organizația Mondială de Alergologie, cu participarea a 48 delegați din 42 de societăți naționale și internaționale. Acest ghid a fost recunoscut și acceptat de către Uniunea Europeană a Medicilor Specialiști (UEMS). Urticaria este o afecțiune frecventă, ce implică mastocitele, caracterizată de prezența papulelor, a angioedemului, sau a ambelor. Prevalența de-a lungul vieții pentru urticaria acută este de aproximativ 20%. Urticaria cronică spontană și alte forme cronice de urticarie sunt invalidante, interferează cu calitatea vieții și afectează performanța la locul de muncă și la școală. Acest ghid oferă definiția și clasificarea urticariei, luând în considerare progresele recente în identificarea cauzelor, a factorilor determinanți și privind mecanismele patogenice. În plus, ghidul subliniază importanța diagnosticului bazat pe dovezi și abordarea terapeutică pentru diferitele tipuri de urticarie.

Cuvinte‑cheie: angioedem, consens, bazat pe dovezi, urticarie, papule

Abrevieri: AAS – scor de activitate a angioedemului; ECA – enzima de conversie a angiotensinei; AE-QoL – chestionar al calității vieții în angioedem; AGREE – stabilirea de ghiduri pentru cercetare și evaluare; AOSD – boala Still a adultului; ARIA – rinita alergică și impactul ei asupra astmului; ASST – test cutanat la ser autolog; BAT – test de activare a bazofilului; CAPS – sindroame periodice asociate criopirinei; UCInd – urticarie cronică inductibilă; SNC – sistem nervos central; UCS – urticarie cronică spontană; UC – urticarie cronică; CU-Q2oL – chestionar privind calitatea vieții în urticaria cronică; CYP – citocromul P; EAACI – Academia Europeană de Alergologie și Imunologie Clinică; EDF – Forumul European de Dermatologie; EtD – de la evidențe la decizii; FCAS – sindrom familial autoinflamator; GA²LEN – Rețeaua Europeană de Alergie și Astm Global; GDT – metodologia pentru dezvoltarea ghidului; GRADE – Aprecierea, Dezvoltarea și Evaluarea Gradelor de Recomandare; AEE – angioedem ereditar; HIDS – sindrom hiper‑IgD; IGIV – imunoglobuline intravenoase; MWS – sindrom Muckle-Wells; NOMID – boală inflamatorie multisistemică cu debut neonatal; AINS – antiinflamatoare nesteroidiene; PAF – factor activator plachetar; PET – tomografie cu emisie de pozitroni; PICO – tehnică utilizată în medicina bazată pe dovezi – acronimul provine de la pacient/populație – intervenție – comparație/control – rezultat; MOR – mișcări oculare rapide; AH1 de generația a 2-a – antihistaminice H1 de generație a doua; AIJs – artrita idiopatică juvenilă cu debut sistemic; TRAPS – sindrom periodic asociat receptorului alfa al factorului de necroză tumorală; UAS – scorul de activitate a urticariei; UCT – test de control al urticariei; UEMS – Uniunea Europeană a Medicilor Specialiști; UV – ultraviolete; WAO – Organizația Mondială de Alergologie. *Extinderile Societăților și limitările acestora în ceea ce privește susținerea lor (AAAAI) sunt disponibile în secțiunea Mulțumiri.

Important: fiindcă acesta este un ghid global, ne abținem de la comentariile privind aprobarea medicamentelor menționate pentru tratamentul urticariei. Intră în atribuția medicului curant să respecte reglementările locale relevante.

(Corectare adăugată în 27 noiembrie 2018 după prima publicare: Figura 1 a fost inițial incorectă și ulterior a fost corectată în această versiune).

1. Introducere

Acest ghid bazat pe dovezi și acord unanim a fost dezvoltat urmând metodele recomandate de Cochrane și de Grupul de Lucru pentru Aprecierea, Dezvoltarea și Evaluarea Gradelor de Recomandare (GRADE – Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). O metodă bazată pe consens a fost utilizată pentru a discuta și a ajunge la un acord asupra recomandărilor. Conferinţa a avut loc la 1 decembrie 2016 în Berlin, Germania.

Este o iniţiativă comună a Secţiunii de Dermatologie a Academiei Europene de Alergologie și Imunologie Clinică (EAACI), a Reţelei de Excelenţă fondată în cadrul UE, a Reţelei Europene de Astm și Alergie Globală (GA²LEN), a Forumului European de Dermatologie (EDF) și a Organizaţiei Mondiale de Alergologie (WAO), toate acestea oferind finanţare pentru dezvoltarea acestei versiuni actualizate și revizuite a Ghidului de urticarie EAACI/GA²LEN/EDF/WAO1–4. Aceasta nu a fost finanţată din alte surse.

156

Această revizuire și actualizare a ghidurilor a fost dezvoltată de 44 de experţi în urticarie din 25 de ţări, dintre care toţi sunt delegaţi ai societăţilor medicale naţionale și/sau internaţionale (Tabelul 1). Toate societăţile implicate susţin acest ghid și au susţinut dezvoltarea acestuia prin acoperirea cheltuielilor de călătorie pentru participarea delegaţilor lor la această conferinţa.

Dezvoltarea revizuirii și actualizării acestui ghid a fost susţinută de o echipă de metodiști condusă de Alexander Nast și a inclus contribuţiile participanţilor la conferinţa tip consens (Tabelul 1).

Diversitatea largă și numărul mare de subtipuri diferite de urticarie identificate reflectă, cel puţin parţial, faptul că avem o înțelegere din ce în ce mai bună a cauzelor și a factorilor determinanţi ai urticariei, precum și a mecanismelor celulare și moleculare implicate în patogenia ei. Obiectivul acestor ghiduri este de a furniza o definiţie și o clasificare a urticariei, prin intermediul acestora facilitându-se interpretarea datelor divergente din diferite centre și zone ale lumii referitoare la cauzele ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Afilierile membrilor grupului de dezvoltare

Prenume Alexander Corinna Stefanie Ricardo N Werner Amir Hamzah Riccardo Diane Barbara Jonathan A. Carsten Zenon Roberta Walter Martin Timothy Inna Vladimirovna Luis Felipe Ana Kiran Margarida Clive Jaques Michihiro Allen Alexander Constance Emek

Nume Nast Dressler Rosumeck Werner Aberer Abdul Latiff Asero Baker Ballmer-Weber Bernstein Bindslev-Jensen Brzoza Buense Bedrikow Canonica Church Craig Danilycheva Ensina Gime nez-Arnau Godse Gonc alo Grattan Hebert Hide Kaplan Kapp Katelaris Kocatu€rk

Kanokvalai

Kulthanan

De sire e Tabi Anika Markus

Larenas-Linnemann Leslie Magerl

Pascale

Mathelier-Fusade

Marcus Raisa Yakovlevna Martin Hanneke Sarbjit Mario Peter Petra Gordon Elias Gino Antonio Christian Bettina Zuotao Torsten

Maurer Meshkova Metz Oude-Elberink Saini S anchez-Borges Schmid-Grendelmeier Staubach Sussman Toubi Vena Vestergaard Wedi Zhao Zuberbier

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Delegat al / afiliere Division of Evidence-Based Medicine, Department of Dermatology and Allergy, ChariteUniversitätsmedizin Berlin; Berlin, Germany ÖGDV MSAI AAIITO AAD SGAI AAAAI DSA, EAACI PSA SBD WAO, SIAAIC GA²LEN ACAAI RAACI ASBAI EAACI, AEDV IADVL SPDV BSACI, EAACI CSACI JDA WAO DDG ASCIA, APAAACI TSD DST (joined expert panel in October 2016) CMICA BAD UNBB SFD, GUS (Groupe Urticarie de la Socie te francaise de dermatologie) which is one of the subgroups of the SFD EAACI RAACI EMBRN NvvA AAAAI, WAO WAO SSDV UNEV CSACI IAACI SIDeMaST DDS DGAKI CDA EDF, GA²LEN

subiacente, factorii determinanţi, povara asupra pacienţilor și societăţii și răspunsul terapeutic al diferitelor subtipuri de urticarie. În plus, acest ghid furnizează recomandări pentru diagnosticul și abordările terapeutice în subtipurile comune de urticarie. Acest ghid este unul global și ia în considerare faptul că factorii declanșatori ai urticariei la pacienţi, sistemele medicale și accesul la diagnostic și tratament variază în diferite ţări.

2. Metode

Metodele detaliate folosite pentru crearea acestei revizuiri și actualizarea ghidului de urticarie EAACI/GA²LEN/ EDF/WAO sunt publicate într-un raport separat de metode, care include toate tabelele GRADE 5. În concluzie, această revizuire și actualizare a ghidului ia în considerare Instrumentul de Analiză a Ghidurilor de Cercetare și Evaluare (AGREE II) 6 și metodele sugerate de grupul de lucru GRADE. Revizuirea literaturii a fost realizată prin folosirea metodelor recomandate în Manualul Cochrane pentru Recenzii Sistematice ale Intervenţiilor 7.

Experţi din 42 de societăţi au fost nominalizaţi pentru a fi implicaţi în elaborarea ghidului. În primul rând, au fost selectate și evaluate întrebări‑cheie și concluzii relevante de către experţi prin folosirea unor instrumente de sondaj online8. Douăzeci și trei de ­întrebări‑cheie au fost alese de către 30 de membri ai comitetului de experţi.

Ulterior, am dezvoltat un protocol de revizuire a literaturii, care specifică strategia noastră de căutare în literatură, întrebările care vor fi cercetate (PICO), criteriile de eligibilitate, rezultatele alese de experţi, evaluarea riscului de părtinire și strategiile pentru transformarea, sinteza și evaluarea datelor.

Căutarea sistematică în literatură a fost efectuată la 1 iunie 2016 și au fost obținute 8 090 de rezultate. Doi evaluatori independenţi au analizat literatura și au extras date eligibile. După două faze de screening, s-au identificat 65 de studii care îndeplinesc criteriile de includere. Oriunde a fost posibil, am calculat efectul măsurilor prin intervale de încredere și am realizat metaanalize folosind Review Manager 9. Am analizat calitatea dovezilor urmărind GRADE

157

referate generale Tabelul 2

Rezumatul abordării GRADE pentru evaluarea calității dovezilor în funcție de rezultat167

Înalt (++++)

Suntem foarte încrezători că efectul real este foarte apropiat de ceea ce este estimat pentru acest efect.

Moderat (+++)

Avem o încredere moderată în estimarea efectului: efectul real este probabil apropiat de efectul estimat, dar există posibilitatea unei diferențe substanțiale.

Scăzut (++)

Încrederea noastră în efectul estimat este limitată: efectul real poate fi substanțial diferit de efectul estimat.

Foarte redus (+)

Avem foarte puțină încredere în efectul estimativ: efectul real pare a fi substanțial diferit față de efectul estimat.

Tabelul 3

Formulări și simboluri standard folosite în recomandări

Tipul recomandării

Formularea

Simboluri

Recomandare puternică pentru intervenție

„Noi recomandăm…”

↑↑

Recomandare puternică pentru intervenție

„Noi sugerăm…”

↑

Recomandare condiționată fie pentru intervenție, fie pentru comparație Recomandare condiționată împotriva intervenției

„Noi nu putem face o recomandare cu privire la…” „Noi sugerăm să fiți împotriva...”

Recomandare puternică împotriva intervenției

„Noi recomandăm să fiți împotriva…”

0 ↓ 0

Conținut Noi credem că toate sau aproape toate persoanele informate ar face această alegere.

Clinicienii vor petrece mai puțin timp în procesul luării deciziei și pot dedica acest timp depășirii barierelor de implementare și aderență. În majoritatea situațiilor clinice, recomandările pot fi adoptate ca o tactică.

Noi credem că majoritatea persoanelor informate ar face această alegere, dar un număr substanțial nu ar opta pentru aceasta. Clinicienii și furnizorii de servicii medicale vor trebui să aloce mai mult timp procesului de luare a deciziei. Factorii de decizie vor trebui să implice multe părți interesate, iar realizarea unor recomandări necesită multe dezbateri În acest moment, recomandarea în favoarea sau împotriva unei intervenții nu poate fi efectuată din anumite motive (de exemplu, nu există suficiente date disponibile, rezultate contradictorii) Noi considerăm că majoritatea persoanelor informate ar opta împotriva intervenției, dar un număr substanțial nu ar opta pentru aceasta.

Noi credem că toate sau aproape toate persoanele informate ar putea alege împotriva acelei intervenției. Această recomandare poate fi adoptată drept o tactică în majoritatea situațiilor.

prin utilizarea Instrumentului de Dezvoltare a Ghidului GRADEpro (GDT)10,11. Cinci criterii (și anume, riscul de părtinire, inconsecvența, incorectitudinea, imprecizia și publicațiile părtinitoare) au fost evaluate pentru fiecare concluzie, rezultând o evaluare globală a calităţii probelor (Tabelul 2). Măsurarea efectelor, cum ar fi raporturile de risc, exprimă dimensiunile unui rezultat, iar evaluarea calităţii exprimă cât de multă încredere putem avea într‑un rezultat.

Ulterior au fost create cadre modificate de tip dovadă-decizie (EtD) pentru a ajuta experţii să ia o hotărâre asupra magnitudinii efectului dorit și nedorit, balanţa dintre cele două, și să furnizeze o prezentare generală a calităţii. Evaluarea probelor a generat 31 de profiluri bazate pe dovezi de tip GRADE/cadre de tip dovadă-decizie. O recomandare pentru fiecare întrebare‑cheie bazată pe dovezi a fost redactată folosind o formulare standardizată (Tabelul 3). Într-o rundă de vot online preconferinţă, toate cadrele de tip GRADE dovadă-decizie și recomandările redactate au fost prezentate și votate. Dintre cei 41 de participanţi invitaţi (comitetul de experţi), 30 au completat studiul (rată de răspuns de 73%). Rezultatele au fost fie transmise comitetului de experţi, fie integrate în cadrele de tip dovadă-decizie. Toate cadrele de tip dovadă-decizie și recomandările redactate au fost puse la dispoziţia participanţilor înainte de conferinţa de tip consens.

Pe parcursul conferinței, toate recomandările au fost votate de peste 250 de participanți, iar fiecare dintre aceștia a trebuit să prezinte o declarație că (i) sunt ­specialiști

158

care au consultat pacienți cu urticarie și (ii) altă declarație referitoare la conflictele de interese. O tehnică de grup nominală a fost utilizată pentru a ajunge la un acord cu privire la diferite recomandări12. Conferința de consens a urmărit o abordare structurată: prezentarea datelor și a proiectului de recomandare, discuție liberă, vot inițial sau colectare de formulări alternative și vot final, dacă este necesar. Participanții eligibili pentru votare au primit câte un card verde și unul roșu, fiecare dintre acestea fiind ridicat pentru a vota pro sau împotriva unei recomandări propuse. Rezultatele votării au fost înregistrate.

Un consens puternic a fost definit printr-un acord >90% și la 70-89% a fost înregistrat drept consens. Toate recomandările au avut un acord de peste 75%. O revizuire internă și externă a avut loc.

Toate recomandările consensuale sunt evidențiate cu albastru, și acestea sunt indicate fie atunci când sunt bazate pe opinia unui expert (bazate pe consens), fie atunci când sunt bazate pe dovezi și pe opinia unui expert (bazate pe dovezi și consens).

3. Definiție

3.1. Definiție Urticaria este o afecțiune caracterizată prin apa­ riția de papule (leziuni urticariene), angioedem sau ambele. Urticaria trebuie diferențiată de alte boli în care pot să apară papule și angioedem sau ambele, de exemplu anafilaxia, sindroame autoinflamatorii, vasculită urticariană sau angioedemul mediat de bradikinină, inclusiv angioedemul ereditar (AEE).

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

(A). Papulele pacienților cu urticarie au 3 trăsături tipice: un edem central de mărime variabilă, aproape invariabil înconjurat de eritem reflex; prurit sau uneori senzație de arsură; de natură tranzitorie, pielea revenind la aspectul ei normal de obicei între 30 minute și 24 ore.

(B). Angioedemul pacienților cu urticarie este caracterizat de: umflătură cu debut brusc de culoare intens eritematoasă sau de culoarea tegumentului, ce afectează dermul inferior și țesutul celular subcutanat sau membranele mucoase; uneori durere mai degrabă decât prurit; o remisiune mai lentă decât cea a papulelor (uneori poate necesita până la 72 ore).

3.2. Clasificarea urticariei în funcție de durată și relevanța factorilor declanșatori Spectrul manifestărilor clinice ale diferitelor subtipuri de urticarie este foarte variat. În plus, două sau mai multe subtipuri diferite de urticarie pot coexista la oricare pacient.

Urticaria acută spontană este definită prin apariția spontană de papule, angioedem sau ambele cu durata sub 6 săptămâni.

Cum ar trebui clasificată urticaria?

Noi recomandăm ca urticaria să fie clasificată în funție de durată ca: acută (≤6 săptămâni) sau cronică (>6 săptămâni) Noi recomandăm ca urticaria să fie clasificată ca spontană (fără factori inductori specifici implicați) sau inductibilă (cu factori stimulatori implicați).

Tabelul 4

↑↑

>90% acord unanim

Subtipuri de urticarie cronică Apariția spontană de papule, angioedem sau ambele pentru mai mult de 6 săptămâni, de cauză cunoscutăa sau necunoscută

Urticarie inductibilă Dermografism simptomaticb Urticaria la frigc Urticaria presională tardivăd Urticaria solară Urticaria la căldurăe Angioedemul indus de vibrații Urticaria colinergică Urticaria de contact Urticaria aquagenică

De exemplu, autoreactivitatea, adică prezența mastocitelor activatoare de auto-anticorpi.

Denumită și urticaria factitia sau urticarie dermografică. c Denumită și urticarie de contact la frig d Denumită și urticaria de presiune e Denumită și urticaria de contact la căldură a

b

Tabelul 4 prezintă o clasificare a subtipurilor de urticarie cronică (UC) pentru uz clinic. Această clasificare a fost menținută din ghidul precedent prin consens (>90%) drept urticarie vasculitică, mastocitoză cutanată maculopapulară (denumită anterior urticaria pigmentosa), ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Tabelul 5

Patologii asociate urticariei din motive istorice și sindroame care se prezintă cu papule și/sau angioedem

Mastocitoză cutanată maculopapulară (urticaria pigmentosa) Vasculită urticariană Angioedem mediat de bradikinină (ex.: AEE) Anafilaxia indusă de efortul fizic Sindroamele periodice asociate criopirinei (CAPS; rash urticarian, atacuri recurente febrile, artralgia sau artrite, inflamație la nivel ocular, fatigabilitate și cefalee), precum sindromul autoinflamator familial la frig (FCAS), sindromul Muckle-Wells (MWS) sau patologia inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID).

Sindromul Schnitzler (rash urticarian recurent și gamapatie monoclonală, atacuri recurente febrile, dureri osoase și musculare, artralgie sau artrită și limfadenopatie) Sindromul Gleich (angioedem episodic cu eozinofilie) Sindromul Well (dermatită granulomatoasă cu eozinofilie/celulită eozinofilică)

Clasificarea recomandată a urticariei cronice

Urticarie Cronică Spontană (UCS)

s­ indroame autoinflamatorii (ex.: sindroame periodice asociate criopirinei sau sindromul Schnitzler), angioedemul mediat de mediatori non-mastocitari (ex.: angioedemul mediat de bradikinină) și alte afecțiuni precum sindroamele care se pot manifesta cu papule și/sau angioedem nu sunt considerate subtipuri de urticarie, din cauza mecanismului fiziopatologic distinct. (Tabelul 5).

Pemfigoid bulos (stadiul prebulos) Aceste patologii și sindroame sunt înrudite cu urticaria (1), deoarece se pot prezenta cu papule, angioedem sau ambele și/sau (2) datorită unor motive istorice.

Ar trebui să menținem clasificarea curentă din ghid a urticariei? ↑↑ Noi recomandăm ca această clasificare din ghid a >90% urticariei cronice să fie menținută acord unanim 3.3. Aspecte fiziopatologice Urticaria este o patologie mediată de mastocite.

Histamina și alți mediatori, precum factorul activator plachetar (PAF) și citokinele eliberate din mastocitele tegumentare activate, duc la activarea terminațiilor nervoase senzitive, vasodilatație și extravazare de plasmă, precum și la recrutarea celulelor la locul leziunilor urticariene. Semnalele activatoare ale mastocitelor în urticarie sunt slab definite și par a fi heterogene și diverse. Din punct de vedere anatomopatologic, papulele sunt caracterizate prin edem al stratului superior și mediu al dermului, cu dilatare și creșterea permeabilității venulelor postcapilare, precum și a vaselor limfatice din dermul superior, ducând la transvazarea serului în țesut. În angioedem, modificări similare apar în dermul profund și țesutul celular subcutanat. Pielea afectată de leziuni urticariene este practic mereu expusă suprareglării moleculelor de adeziune ale celulelor endoteliale, neuropeptidelor și factorilor de creștere și unui infiltrat inflamator perivascular mixt de intensitate variabilă, constând în neutrofile cu sau fără eozinofile, bazofile,

159

macrofage și celule T, dar fără necroza pereților vasculari, ceea ce este patognomonic pentru vasculita urticariană13-17. Tegumentul neafectat al pacienților cu urticarie cronică spontană (UCS) arată o suprareglare a moleculelor de adeziune18, a eozinofilelor infiltrate și o expresie citokinică alterată19. O creștere ușoară până la moderată a numărului de mastocite a fost de asemenea raportată de unii autori. Aceste constatări subliniază natura complexă a patogenezei urticariei, care are multe caracteristici, pe lângă eliberarea histaminei din mastocitele dermice20-22 . Unele dintre aceste caracteristici ale urticariei sunt de asemenea observate într-o mare varietate de afecțiuni inflamatorii și, prin urmare, nu sunt specifice sau cu valoare diagnostică. Se dorește o căutare a biomarkerilor histologici mai specifici pentru diferitele subtipuri de urticarie și pentru a distinge urticaria de alte afecțiuni 23.

3.4. Povara acestei afecțiuni Povara UC asupra pacienților, a familiei și prietenilor lor, a sistemului de sănătate și asupra societății este substanțială. Utilizarea autoevaluărilor, de către pacient, cum sunt scorul de activitate al urticariei (UAS), scorul de activitate al angioedemului (AAS), chestionarul privind calitatea vieții în urticaria cronică (CU-Q2oL), chestionarul privind calitatea vieții în angioedem (AE-QoL) și testul de control al urticariei (UCT) în studii și practici clinice, a ajutat la definirea mai bună a efectelor și impactului UC asupra pacienților 24. Datele disponibile indică faptul că urticaria afectează semnificativ atât funcționalitatea obiectivă, cât și bunăstarea subiectivă 25-27. O’Donnell și colaboratorii au arătat că scorurile stării de sănătate la pacienții cu UCS sunt comparabile cu cele raportate de pacienții cu o afecțiune coronariană 28. Mai mult decât atât, starea de sănătate, cât și satisfacția subiectivă la pacienții cu UCS sunt mai mici decât la subiecții sănătoși și la pacienții cu alergie respiratorie29. UC implică, de asemenea, costuri considerabile pentru pacienți și pentru societate 30–32 .

4. Diagnosticul urticariei

4.1. Evaluarea diagnostică în urticaria acută Urticaria acută, de regulă, nu necesită o evaluare diagnostică, deoarece este de obicei autolimitantă.

Singura excepție este suspiciunea de urticarie acută în urma unei alergii alimentare de tip I la pacienții sensibilizați sau urticaria datorată existenței altor factori determinanți, cum ar fi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). În acest caz, testele alergologice, precum și educarea pacienților pot fi utile pentru a le permite pacienților să evite reexpunerea la factorii cauzali relevanți.

Ar trebui efectuate investigații paraclinice de rutină în urticaria acută? ↓↓ Recomandările noastre sunt împotriva oricărei >90% investigații paraclinice de rutină diagnostice în acord unanim urticaria spontană acută (bazat pe consens)

160

4.2. Evaluarea diagnostică în UC Evaluarea diagnosticului de UCS are 3 obiective majore: (i) să excludă diagnosticele diferențiale, (ii) să evalueze activitatea, impactul și controlul bolii și (iii) să identifice factorii declanșatori ai exacerbărilor sau, acolo unde este indicat, orice cauze subiacente. Papulele sau angioedemul pot fi prezente și în alte afecțiuni. La pacienții care prezintă numai leziuni urticariene (dar fără angioedem), trebuie exclusă urticaria vasculitică și bolile autoinf lamatorii, cum ar f i sindromul Schnitzler sau sindroamele periodice asociate cu ­c riopirina (CAPS).

Pe de altă parte, la pacienții care suferă doar de angioedem recurent (dar fără urticarie), trebuie luate în considerare diagnostice diferențiale precum alte angioedeme mediate de bradikinină, cum este angioedemul indus de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau alt angioedem care nu este mediat de mastocite, adică angioedemul ereditar (AEE) de tip 1-3 (Figura 1).

Evaluarea de bază a activității bolii (UAS, AAS), a calității vieții (CU-Q2oL, AE-QoL) și a controlului bolii (UCT) sunt indispensabile pentru a ghida deciziile de tratament, oferind perspective mai bune asupra poverii acestei afecțiuni, precum și facilitarea, îmbunătățirea și standardizarea muncii de documentare, din ce în ce mai im­por­t ante (a se vedea, de asemenea, secțiunea despre Evaluarea activității, impactului și controlului bolii). Anamneza este esențială la pacienții cu urticarie, deoarece factorii declanșatori ai exacerbărilor sunt variabili. La pacienții cu boală necontrolată și de lungă durată trebuie efectuate investigații mai aprofundate pentru a decela cauzele subiacente. În ultimele decenii s-au înregistrat multe progrese în identificarea cauzelor diferitelor tipuri și subtipuri de urticarie, de exemplu în UCS 33-35 . Printre altele, s-au descris autoimunitatea mediată de autoanticorpi funcționali îndreptați împotriva receptorului IgE cu afinitate înaltă sau autoanticorpi IgE față de autoantigene, pseudoalergii (reacții de hipersensibilitate nonalergice) la alimente sau medicamente, și infecții acute sau cronice (de exemplu, Helicobacter pylori sau Anisakis simplex) drept cauzatoare de UC (Tabelul 6). Cu toate acestea, există variații considerabile ale frecvenței cauzelor subiacente în diferitele studii. Acest lucru reflectă de asemenea diferențele regionale din lume; de exemplu, diferențele în dietă și în prevalența infecțiilor. Astfel, este important să ne amintim că nu toți factorii posibili cauzali trebuie investigați la toți pacienții, iar primul pas în diagnostic este o anamneză detaliată, luând în considerare următoarele elemente: Momentul de debut al bolii Forma, dimensiunea, frecvența/durata și distribuția leziunilor urticariene Angioedemul asociat Simptomele asociate, de exemplu dureri osoase/articulare, febră, crampe abdominale Istoricul familial și personal de urticarie și angioedem Declanșarea de către agenți fizici sau exerciții fizice ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 6

Tipuri

Urticaria spontană

Teste de diagnostic recomandate în subtipurile frecvente de urticarie Subtipuri

Investigații paraclinice de rutină (recomandate)

Program de diagnostic extinsa (bazat pe anamneză) pentru identificarea cauzelor subiacente sau factorilor determinanți și pentru a elimina posibile diagnostice diferențiale atunci când este indicat

Urticaria acută spontană

Nu

Nub

UCS

Hemoleucogramă.

VSH și/sau PCR

Evitarea factorilor declanșatori suspectați (ex.: medicamente); efectuarea testelor de diagnostic pentru (în orice ordine): (i) Helicobacter pylori; (ii) autoanticorpi funcționali); test cutanat la ser autolog); (iii) afecțiuni ale glandei tiroide (hormoni tiroidieni sau autoanticorpi); (iv) alergii (teste cutanate și/sau test de evitare a alergenelor, ex.: dieta de evitare); (v) UCInd concomitentă, vezi mai jos69; (vi) boli sistemice severe (ex.: triptaze); (vii) altele (ex.: biopsie lezională a pielii)

Urticaria la frig

Test de provocare la frig și testarea nivelului‑pragc,d

Hemoleucogramă și VSH sau PCR, excluderea altor boli, în special infecții168

Urticarie tardivă Test la presiune și testarea presională nivelului‑pragc,d

Nu

Urticaria la cald

Test de provocare la cald și testarea nivelului‑pragc,d

Nu

Urticaria solară

UV și lumină vizibilă de diferite lungimi de undă și testarea nivelului‑pragc

Excluderea altor dermatoze induse de expunerea la lumină

Inducerea dermografismului și testarea nivelului‑pragc,d

Hemoleucogramă, VSH sau PCR

Urticarie Dermografism inductibilă simptomatic

Angioedem Testare cu vibrații, de exemplu indus de vibrații Vortex sau mixerd

Nu

Urticaria aquagenică

Test de provocared

Nu

Urticaria colinergică

Test de provocare și testarea nivelului‑pragd

Nu

Urticaria de contact

Test de provocared

Nu

VSH – viteza de sedimentare a hematiilor; PCR – proteina C reactivă. a Depinde de cauza suspicionată. b Doar dacă există date înalt sugestive în istoricul pacientului, de exemplu alergii. c Toate testele sunt efectuate prin utilizarea diferitelor nivele ale factorului potențial declanșator pentru a determina nivelul prag. d Pentru detalii despre testul de provocare și nivelul prag69

Apariția în raport cu momentul zilei, weekend-urile, ciclul menstrual, vacanțele și călătoriile în străinătate Apariția în raport cu alimentele sau medicamentele (ex.: AINS, IECA) Apariția în raport cu infecțiile, stresul Alergii, infecții, boli interne/autoimune, afecțiuni gastrice/intestinale ori alte boli anterioare sau curente Istoric social și ocupațional, activități recreaționale Terapia anterioară și răspunsul la terapie, inclusiv doza și durata Proceduri diagnostice/rezultate anterioare.

Al doilea pas în stabilirea diagnosticului este examenul fizic al pacientului. Alte investigații specifice ar trebui efectuate în cazul în care acestea sunt indicate de istoric și/sau examenul fizic. Selectarea acestor investigații paraclinice depinde, în mare parte, de subtipul urticariei, așa cum sunt ele sumarizate în Figura 1 și Tabelul 6.

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Ar trebui diagnosticul diferenţial luat în considerare la pacienţii cu urticarie cronică spontană?

Recomandăm ca diagnosticele diferenţiale să fie luate în considerare la toți pacienții cu semne și simptome sugestive de urticarie cronică pe baza algoritmului de diagnostic (bazat pe consens)

↑↑

>90% acord unanim

Ce investigații de rutină ar trebui efectuate în urticaria cronică spontană?

Noi recomandăm investigații limitate.

Analizele de bază includ hemoleucograma și PCR și/ sau VSH (bazat pe consens) În UCS recomandăm efectuarea investigațiilor adiționale în concordanță cu istoricul pacientului și examenul clinic, în special la pacienții cu durată lungă a bolii și/sau boală necontrolată (recomandare bazată pe consens)

↑↑

>90% acord unanim

161

lucrări originale Angioedem

Febră recurentă neexplicată?

Dureri articulare/osoase?

Stare generală alterată?

1

Tratament cu IECA ?

2,3

Durata medie a papulei > 24h4?

Semne de vasculită la biopsie7?

AEE sau 2,5 AED ?

Remisiune după încetarea 4 tratamentului ?

Investigații

Boală autoinflamatorie2,3?

Anamneza

Papule

Simptomele sunt inductibile8?

Test de 9 provocare

Vasculită urticariană

Interleukina-1

Urticarie cronică 11 spontană

Urticarie cronică 11 inductibilă

AEE I-III 11 AED

11

AE indus de IECA

Tratament

BAI dobândită/ 10 ereditară

Histamină și alți Bradikinină mediatori mastocitari

Figura 1. Algoritmul de diagnostic recomandat pentru urticaria cronică. Algoritmul de diagnostic pentru pacienții ce prezintă papule, angioedem sau ambele. AED – angioedem dobândit prin deficienţă de C1-inhibitor; IECA – inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; AE – angioedem; BAI – boală autoinflamatorie; AEE – angioedem ereditar; SRA – sistemul renină-angiotensină.

1. În afară de IECA, alţi inhibitori ai reninei și sartanii au fost descriși în inducerea angioedemului, dar cu o frecvenţă mult mai scăzută.

2. Anamneza pacientului ar trebui centrată pe detaliile despre istoricul familial și vârsta de debut a bolii. 3. Verificarea creșterii markerilor inflamatori (proteina C-reactivă, viteza de sedimentare a hematiilor), testarea paraproteinemiei la adulţi, identificarea unor posibile infiltrate bogate în neutrofile la biopsia pielii; analiza pentru prezența mutaţiilor genice pentru sindromul febrei periodice ereditare (ex.: sindromul periodic asociat criopirinei), dacă există suspiciuni puternice. 4. Pacienţii ar trebui întrebaţi: „Cât timp persistă fiecare papulă în parte?“ 5. Determinarea fracțiunii C4 a complementului și a nivelului și funcției C1-INH; adiţional, se testează componenta C1q și anticorpii pentru C1-INH, dacă se suspectează AED; se face analiza mutaţiei genice, dacă testele iniţiale nu sunt concludente, dar istoricul pacientului sugerează angioedem ereditar. 6. Dacă nu există remisiune după 6 luni de la întreruperea tratamentului cu IECA, se indică testarea C1-INH. 7. Biopsia leziunii pielii arată afectarea vaselor mici din dermul papilar și reticular și/sau depozite fibrinoide în spaţiul perivascular și interstiţial sugestive pentru vasculită urticariană? 8. Pacienţii ar trebui întrebaţi: „Puteți să determinați apariția papulelor?“ „Puteți să faceți să apară papulele?“ 9. La pacienţii cu istoric sugestiv de urticarie inductibilă trebuie realizat testul de provocare în concordanţă cu recomandările consensului internaţional. 10. Sindroamele autoinflamatorii dobândite includ sindromul Schnitzler, precum și boli sistemice cum sunt artrita idiopatică juvenilă cu debut sistemic (AIJs) sau boala Still a adultului (BSA); sindroamele autoinflamatorii ereditare includ sindroamele periodice asociate criopirinei (CAPS), cum sunt sindroamele autoinflamatorii familiale la rece (FCAS), sindromul Muckle-Wells (SMW) și boala inflamatorie neonatală multisistemică (NOMID), iar, mai rar, sindromul hiper‑IgD (SHID) și sindromul periodic asociat receptorului alfa pentru factorul de necroză tumorală (TRAPS). 11. În anumite cazuri rare, angioedemul recurent nu este mediat nici prin mastocite, nici prin bradikinină, iar mecanismele patogenice rămân necunoscute. Pe aceste cazuri rare unii autori le numesc „angioedeme idiopatice”.

162

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Ar trebui efectuate investigații de rutină în urticaria cronică inductibilă?

Recomandăm utilizarea testelor de provocare pentru diagnosticul urticariei cronice inductibile.

Recomandăm măsurarea nivelului‑prag prin teste de provocare și UCT pentru a măsura activitatea și controlul bolii la pacienții cu urticarie cronică inductibilă (recomandare bazată pe consens)

↑↑

>90% acord unanim

Nu sunt recomandate programele de screening intensive și costisitoare pentru identificarea cauzelor urticariei. Factorii precizaţi în Tabelul 6 în programul extins ar trebui investigaţi doar în funcţie de istoricul pacientului. Hipersensibilitatea de tip I este o cauză extrem de rară de UCS. Pe de altă parte, reacţiile pseudo-alergice (reacţiile de hipersensibilitate non-alergice) la AINS sau alimentare pot fi mai relevante pentru UCS. Diagnosticul ar trebui să se bazeze pe istoricul pacientului de administrare a AINS sau pe un regim dietetic de eliminare a alimentelor pseudo-alergizante. Alte cauze subiacente de urticarie sunt infecțiile bacteriene, virale, parazitare sau fungice, de exemplu cu H. pylori, streptococi, stafilococi, Yersinia, Giardia lamblia, Mycoplasma pneumoniae, virusurile hepatitice, norovirus, parvovirus B19, Anisakis simplex, Entamoeba spp, Blastocystis spp36–38 .

Frecvenţa și relevanţa bolilor infecţioase variază considerabil în funcție de grupul de pacienți și de regiunea geografică din care provine. Anisakis simplex, de exemplu, un pește nematod marin, este luat în discuție ca posibilă cauză de urticarie acută spontană recurentă doar în acele regiuni în care peștele crud este consumat in mod frecvent 39,40. De asemenea, relevanța infecției cu H. Pylori, a unei infecții dentare sau auriculare, nazale sau faringiene pare că variază în cadrul diferitelor grupe de pacienți38,41–44. Este nevoie de mai multe studii pentru a putea face recomandări definitive privind rolul infecției în urticarie.

Screeningul afecțiunilor maligne de rutină ca posibile cauze ale urticariei nu este recomandat. Deși în Taiwan a fost raportată o incidență ușor crescută a acestor cazuri45, totuși nu există o legatură evidentă de cauzalitate între urticarie și bolile neoplazice. Este necesar să investigăm acest tip de patologie dacă istoricul pacientului este sugestiv în acest sens (ex.: scădere bruscă în greutate).

Testul cutanat la ser autolog (ASST, autologous serum skin test) și testul de activare al bazofilelor (BAT, basophil activation test) sunt singurele teste de screening disponibile la momentul actual pentru detectarea autoanticorpilor îndreptați împotriva IgE sau FcεR1 (receptorul de înaltă afinitate pentru IgE). ASST este un test de screening nespecific ce evaluează prezența factorilor care determină eliberarea histaminei în ser, indiferent de tipul acestuia, nu doar autoanticorpii ce produc eliberarea de histamină. ASST ar trebui efectuat cu mare atenție, existând riscul de transmitere a unor infecții, dacă, din greșeală, se injectează serul altui pacient.

Acest subiect este detaliat separat într-un document de poziție EAACI/GA 2 LEN46,47.

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

BAT evaluează eliberarea de histamină sau exprimarea markerilor de activare de la nivelul bazofilelor din serul donatorilor ca răspuns la stimularea cu serul pacienților cu UCS. BAT poate oferi informații suplimentare în ceea ce privește activitatea bolii la pacienții cu urticarie 48,49, cât și în ceea ce privește stabilirea diagnosticului de urticarie autoimună 50. În plus, BAT poate fi utilizat și ca marker de responsivitate la tratamentul cu ciclosporină A sau omalizumab51,52 .

La unii pacienți cu UCS activă, mai multe grupuri de studiu au remarcat bazopenie serică și, de asemenea, că bazofilele sanguine prezintă o eliberare scăzută de histamină mediată prin receptorii IgE ca răspuns la antiIgE. Bazofilele sanguine sunt detectate în leziunile cutanate ale pacienților cu UCS19. Remisiunea UCS este asociată cu o creștere a numărului de bazofile sanguine și a răspunsului histaminei indus de receptorul pentru IgE 53,54. O creștere a numărului de bazofile este de asemenea observată în timpul tratamentului anti-IgE 55 .

Această observație, însă, trebuie cercetată în viitor, astfel că momentan nu conduce la recomandări diagnostice.

Totuși, ar trebui să se ia în considerare faptul că un număr scăzut de bazofile sanguine nu ar trebui să ducă la proceduri diagnostice ulterioare. Este cunoscut și faptul că nivelul D-dimerilor este semnificativ mai crescut la pacienții cu UCS activă și el scade în funcție de răspunsul clinic la omalizumab. Relevanța acestui fapt nu este clară încă și la momentul actual nu se recomandă măsurarea nivelului D-dimerilor56,57.

4.2.1. Evaluarea impactului și controlului asupra activității bolii Activitatea bolii în urticaria spontană ar trebui evaluată atât în practica clinică, cât și în studiile clinice folosind UAS7 (Tabelul 7), un sistem simplu și uniform de cuantificare, care a fost propus și validat în ultima versiune a ghidului58,59. UAS7 se bazează pe evaluarea semnelor și simptomelor‑cheie în urticarie (papule și prurit), care sunt raportate de pacient, făcând acest scor deosebit de valoros. Utilizarea UAS7 facilitează compararea rezultatelor diverselor studii din centre diferite.

Deoarece activitatea urticariei se modifică frecvent, activitatea generală a bolii este cel mai eficient măsurată sfătuind pacientul să își noteze o dată pe zi, timp de câteva zile consecutiv, evoluția bolii pe parcursul a 24 de ore. UAS7 este suma obținută din punctajul a 7 zile consecutive și ar trebui utilizat de rutină în practică pentru a determina activitatea bolii și răspunsul la tratament al pacienților cu UCS. Pentru pacienții cu angioedem s-a dezvoltat și validat un scor nou, și anume scorul de activitate a angioedemului (AAS)60. În plus față de activitatea bolii, este important de evaluat impactul bolii asupra calității vieții, atât în practica curentă, cât și în studiile clinice. Recent, testul de control al urticariei (UCT; urticaria control test) a devenit util în evaluarea statusului bolii61,62 . UCT a fost dezvoltat și validat pentru a determina nivelul de control al bolii în toate formele de UC (UCS și UCInd). UCT conține doar patru indicatori care diferențiază în mod clar pacienții cu boală „bine controlată”

163

lucrări originale de cei cu boală „slab controlată” și este astfel util în managementul pacienților din practica clinică de rutină.

Valoarea care diferențiază un pacient cu o boală bine controlată este 12 din 16 puncte posibile. Acest lucru este util în ajustarea schemei de tratament.

Pacienților ar trebui să le fie evaluată activitatea, impactul și controlul bolii încă de la prima vizită la cabinet și la toate celelalte controale, cunoscând faptul că anumite teste precum UAS pot fi folosite doar prospectiv, iar altele precum UCT permit o evaluare retrospectivă. În acest scop, la pacienții cu UC ar trebui utilizate instrumente validate precum UAS7, A AS, CU-Q2oL, AE-QoL și UCT. Ar trebui pacienților cu urticarie cronică să le fie evaluată activitatea, impactul și controlul bolii?

Recomandăm ca pacienților cu UC să le fie evaluată activitatea, controlul și impactul bolii la fiecare vizită medicală (bazat pe consens)

↑↑

>90% acord unanim

Ce metode ar trebui folosite pentru a evalua și monitoriza activitatea bolii la pacienții cu urticarie cronică spontană?

Sugerăm utilizarea scorului de activitate a urticariei (UAS7) și scorul de activitate al angioedemului (AAS) pentru monitorizarea calității vieții la pacienții cu urticarie cronică spontană (bazat pe consens)

↑

>90% acord unanim

Ce metode ar trebui folosite pentru a evalua și monitoriza impactul asupra calității vieții la pacienții cu urticarie cronică spontană?

Sugerăm folosirea chestionarului pentru evaluarea calității vieții la pacienții cu urticarie (CU-Q2oL) și chestionarul privind calitatea vieții la pacienții cu angioedem (AE-QoL) pentru a evalua impactul bolii asupra calității vieții la pacienții cu urticarie cronică spontană (bazat pe consens)

↑

>90% acord unanim

Ce metode ar trebui folosite pentru a evalua și monitoriza controlul bolii la pacienții cu urticarie cronică spontană?

Sugerăm utilizarea testului de control în urticarie (UCT) pentru evaluarea controlului bolii la pacienții cu urticare cronică spontană. (bazat pe consens)

↑

>90% acord unanim

În UCInd, nivelul‑prag al factorului care determină apariția simptomelor trebuie identificat pentru a evalua activitatea bolii.

Un exemplu ar putea fi determinarea temperaturii‑prag și a timpului de expunere pentru testul de provocare la rece în cazul urticariei la frig. Identificarea acestei Tabelul 7

valori‑prag ajută atât pacientul, cât și medicul să evalueze mai bine activitatea bolii și răspunsul la tratament63–68.

Scorul cuprins între 0 și 6 pentru fiecare zi este sumarizat pentru întreaga săptămână (maximum 42).

4.3. Evaluarea diagnostică în UCInd În UCInd, investigațiile de rutină pentru stabilirea diagnosticului ar trebui să respecte recomandările stabilite privind definiția, testele utile pentru diagnostic și managementul UCInd69. Diverse tipuri de investigații sunt utilizate pentru a identifica subtipurile de UCInd și pentru a determina nivelul‑prag al factorilor declanșatori69.

Nivelul‑prag este important deoarece permite evaluarea activității bolii și a răspunsului la tratament. Pentru cele mai multe tipuri de UCInd, sunt disponibile diverse tipuri de teste de provocare standardizate 69. Exemplele includ urticaria la frig și la căldură, pentru care este disponibil un dispozitiv ce folosește un element Peltier (TempTest®)70, iar pentru dermografismul simptomatic sau urticaria presională a fost dezvoltat un dermografometru (FricTest®)71,72 . În urticaria colinergică este disponibil un test de provocare graduală cu metode de cabinet, de exemplu, ergometria cu monitorizarea pulsului 66,73 .

Pacienții cu urticarie de contact sau aquagenică ar trebui evaluați prin teste de provocare cutanate adecvate 69.

4.4. Diagnosticul la copii Urticaria poate să apară la toate gupele de vârstă, inclusiv la sugari și copiii mici. Deși momentan există puține date despre UCS la copii, studiile recente indică faptul că prevalența UCInd și a UCS, precum și diversele etiologii subiacente ale UCS sunt foarte asemănătoare cu prevalența și cauzele de la adult, cu mici diferențe74–77.

Așadar, metodele de diagnostic la copii ar trebui să fie asemănătoare cu cele folosite în cazul adulților.

Evaluarea diagnostică la copiii cu UCS are aceleași obiective ca la adult: (i) diagnosticele diferențiale ar trebui excluse, concentrându-ne în special pe sindromul periodic asociat criopirinei (CAPS). CAPS este o boală rară cu un rash asemănător cu leziunile din urticarie și care se manifestă în copilărie78 . (ii) Dacă este posibil, adică în funcție de vârsta copilului, ar trebui să se stabilească activitatea, impactul și controlul bolii, evaluate utilizând scoruri similare cu cele folosite la adulți, deși este necesar să subliniem faptul că în prezent nu există instrumente validate pentru copii. (iii) Factorii agravanți ar trebui identificați, iar atunci când este indicat, cauzele subiacente, care sunt asemănătoare cu cele ale adultului,

Scorul de activitate al urticariei (UAS7) pentru determinarea activității bolii în UCS

Scor

Papule

Prurit

0

Nu

Nu

1

Ușor (<20 papule/24 h)

Ușor (prezent, dar nu este deranjant)

2

Moderat (20-50 papule/24 h)

Moderat (deranjant, dar nu interferează cu activitatea zilnică sau cu somnul)

3

Intens (>50 papule/24 h sau zone extinse cu papule confluente) Intens (prurit sever, deranjant, ce interferează cu activitatea zilnică sau cu somnul)

164

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

ar trebui investigate. La copiii cu UCInd, ar trebui efectuate teste similare de provocare și de identificare a nivelului‑prag al factorilor agravanți.

5. Managementul urticariei

5.1. Considerații de bază Scopul terapiei este să trateze afecțiunea până când aceasta dispare.

Abordarea terapeutică pentru UC poate implica: identificarea și înlăturarea cauzelor subiacente, ✔ evitarea factorilor declanșatori ✔ inducerea toleranței și/sau ✔ utilizarea de tratament farmacologic pentru a pre✔ veni eliberarea mediatorilor mastocitari și/sau efectele mediatorilor descărcați din mastocite Tratamentul ar trebui să urmeze principiile de bază de a trata cât este nevoie și cât mai puțin posibil. Acest lucru poate presupune creșterea sau scăderea treptei de tratament în funcție de evoluția afecțiunii.

Ar trebui ca tratamentul să aibă ca scop controlul complet al simptomelor în urticarie? ↑↑ Recomandăm urmărirea controlului complet al >90% simptomatologiei în urticarie, luând în considerare acord unanim pe cât posibil siguranța și calitatea vieții ale fiecărui pacient (bazat pe consens) 5.2. Identificarea și eliminarea cauzelor subiacente și evitarea factorilor declanșatori Pentru a înlătura o cauză subiacentă, este necesar un diagnostic precis. Identificarea unei cauze în UC poate fi totuși, dificilă în majoritatea cazurilor, de exemplu infecțiile pot reprezenta o cauză, un factor agravant sau pot să nu aibă legătură cu evoluția bolii. Singura dovadă clară de relație cauză-efect a unui agent suspicionat sau declanșator este remisiunea simptomelor după eliminarea lui și reapariția lor după reintroducerea printr-un test de provocare dublu‑orb. Remisiunea spontană a erupției urticariene poate avea loc oricând, iar eliminarea unui factor suspicionat sau declanșator poate să fie doar o coincidență.

5.2.1. Medicamentele Atunci când acești agenți sunt suspectați ca potențiali declanșatori ai bolii, aceștia ar trebui evitați în totalitate, iar în cazul în care sunt indispensabili, ei trebuie înlocuiți cu altă clasă terapeutică. Medicamentele care pot determina reacții de hipersensibilitate nonalergice (prototipul fiind AINS) nu doar că pot declanșa boala, dar pot agrava o UCS preexistentă79, motiv pentru care eliminarea lor poate duce la ameliorarea simptomelor la unii pacienți din grupul din urmă.

Ar trebui ca pacienții cu urticarie cronică spontană să fie sfătuiți să întrerupă medicația suspectată ca posibil factor agravant al bolii? ↑↑ Recomandăm sfătuirea pacienților cu urticarie >90% cronică spontană să întrerupă medicația suspectată acord unanim ca posibil factor agravant al bolii, de exemplu AINS (bazat pe consens) ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

5.2.2. Stimulii fizici Evitarea stimulilor fizici, ca parte a tratamentului UCInd, este de dorit, dar în general foarte dificil de realizat. Informațiile detaliate despre proprietățile fizice ale respectivului stimul ar trebui să ajute pacientul să recunoască și să controleze expunerea în viața de zi cu zi. De aceea, de exemplu, în urticaria presională tardivă și în dermografismul simptomatic, este important să subliniem că presiunea este definită ca raportul forță pe suprafață și că, măsuri simple, cum ar fi creșterea în lățime a mânerelor genților grele pentru urticaria presională sau reducerea fricțiunii în dermografismul simptomatic, pot fi utile în prevenirea apariției simptomelor.

Aspecte similare trebuie avute în vedere pentru urticaria la rece, unde trebuie să amintim impactul factorului suplimentar de răcire al curenților de aer reci. În urticaria solară este importantă determinarea exactă a lungimilor de undă ce o declanșează, pentru a stabili tipul filtrului de protecție solară necesar sau folosirea de becuri cu filtru UV-A. Totuși, pentru mulți pacienți nivelul‑prag al factorului fizic relevant este mic, iar prevenția totală a simptomelor este practic imposibilă. De exemplu, dermografismul simptomatic sever se poate confunda uneori cu UCS deoarece pot apărea, aparent spontan, leziuni urticariene chiar și acolo unde hainele largi realizează un contact minim cu pielea, sau scărpinatul involuntar al pacientului produce leziuni urticariene în acea zonă.

5.2.3. Eradicarea agenților infecțioși și tratamentul proceselor inflamatorii În contrast cu UCInd, UCS se asociază frecvent cu o varietate de boli inflamatorii sau infecțioase. Această asociere este considerată importantă în anumite circumstanțe, dar există și studii cu rezultate contradictorii și cu imperfecțiuni în metodologia de studiu. Aceste infecții, care ar trebui tratate corespunzător, precum cele de tract gastrointestinal cu agenți patogeni ca infecția cu H. pylori sau infecții bacteriene ale nazofaringelui80, (chiar dacă la nivel de pacient individual, asocierea cu urticaria nu este clară, iar o metaanaliză a evidențiat o corelație slabă cu tratamentul de eradicare 80, H.pylori trebuie eradicat, deoarece a fost sugerată asocierea acestuia cu neoplasmul gastric 81). Paraziții intestinali, o cauză rară posibilă a UCS în țările industrializate dezvoltate, ar trebui eliminați, dacă este cazul80,82 . În trecut, candidoza intestinală era considerată o cauză importantă a UCS 80 , dar cercetările recente nu au reușit să susțină rolul etiologic semnificativ al acesteia 83. Pe lângă bolile infecțioase, procesele cronice inflamatorii determinate de alte afecțiuni au fost identificate ca potențiali factori declanșatori ai UCS. Această asociere a fost demonstrată în mod special pentru gastrită, reflux gastroesofagian sau procese inflamatorii ale vezicii biliare ori ale ductelor biliare 84,85 .

Totuși, similar infecțiilor, este greu de determinat dacă acestea sunt cauze relevante ale UCS, dar ele trebuie tratate deoarece multe dintre acestea sunt asociate cu apariția malignităților.

165

lucrări originale 5.2.4. Reducerea stresului fizic și emoțional Deși mecanismele exacerbărilor induse de stres nu sunt bine investigate, anumite dovezi corelează activitatea și severitatea bolii cu nivelul stresului86. Aceste afirmații sunt valabile atât pentru stresul emoțional, cât și pentru stresul fizic, care poate fi relevant în dezvoltarea anumitor simptome, așa cum se întâmplă în urticaria colinergică 87.

5.2.5. Reducerea auto-anticorpilor funcționali A fost demonstrat că reducerea directă a autoanticorpilor prin plasmafereză la anumiți pacienți cu boală ­severă aduce un beneficiu temporar88. Din cauza experienței reduse și a costului ridicat al acestei terapii, ea este ­sugerată la pacienții cu UCS cu autoanticorpi pozitivi, care nu răspund la nicio altă formă de tratament.

5.2.6. Managementul dietei Alergia alimentară IgE-mediată este extrem de rar cauza subiacentă a UCS84,89. Dacă sunt identificate, alergenele alimentare specifice trebuie excluse în măsura în care acest lucru este posibil, ceea ce va conduce la o remisiune a simptomelor în mai puțin de 24 de ore. La unii pacienți cu UCS au fost observate reacții pseudoalergice (reacții de hipersensibilitate non-IgE- mediate) la anumite ingrediente naturale și în anumite cazuri la aditivii alimentari84,89-93.

O dietă fără psudoalergene, ce conține niveluri scăzute de pseudoalergene alimentare naturale, cât și artificiale, a fost testată în țări diferite94; de asemenea o dietă săracă în histamină poate ameliora simptomatologia la acești pacienți95. Aceste diete sunt controversate, eficiența lor nefiind încă demonstrată prin studii calitative dublu-orb placebo‑controlate. Totuși, atunci când sunt recomandate, ele trebuie menținute pentru o perioadă de cel puțin 2-3 săptămâni pentru ca efectele benefice să poată fi observate.

Trebuie subliniat că acest tip de tratament necesită pacienți complianți, iar rata de success poate varia considerabil în funcție de diferențele regionale alimentare și de obiceiurile dietetice. Sunt necesare mai multe studii despre efectul ingredientelor naturale și artificiale din alimente în ceea ce privește inducerea urticariei.

5.3. Inducerea toleranței Inducerea toleranței poate fi utilă în anumite subtipuri de urticarie. Exemplele includ urticaria la rece, urticaria colinergică și urticaria solară, unde chiar și curele scurte de expunere la UV-A pot avea efecte pozitive în decurs de trei zile96. Totuși, inducerea toleranței durează doar câteva zile, așadar este necesară expunerea zilnică la stimul prin respectarea unui nivel‑prag. Inducerea toleranței și menținerea ei deseori nu sunt acceptate de către pacient, de exemplu în cazul urticariei la frig, când sunt necesare băi/ dușuri reci zilnice pentru inducerea toleranței.

5.4. Tratament farmacologic simptomatic Un principiu de bază al tratamentului farmacologic este de a ținti remiterea totală a simptomatologiei. Un alt principiu general al farmacoterapiei este acela de a folosi cât de mult este necesar și cât mai puțin posibil. De aceea, cantitatea și selectarea medicației pot varia pe parcursul bolii.

166

Principala opțiune a terapiilor ce vizează reducerea simptomatologiei este aceea de a reduce efectul mediatorilor mastocitari precum histamina, PAF și ai altora asupra organelor‑țintă. Multe dintre simptomele urticariei sunt mediate în principal de acțiunea histaminei la nivelul receptorilor H1 localizați la nivelul celulelor endoteliale (papula) și nervilor senzitivi (senzație de arsură și prurit). Astfel, tratamentul continuu cu antihistaminice H1 are o importanță deosebită în tratamentul urticariei (datele de siguranță sunt disponibile pentru utilizarea continuă cu o durată de mai mulți ani).

Administrarea continuă a antihistaminicelor H1 în UC este susținută nu doar de studiile clinice97,98 , dar și de mecanismul de acțiune al acestor medicamente, și anume că acestea sunt agoniști inverși cu activitate preferențială pentru starea inactivă a receptorilor H1 histaminici, pe care îi stabilizează în această conformație, schimbând echilibrul către starea inactivă.

Totodată, și alți mediatori specifici mastocitelor (PAF, leucotriene, citokine) pot fi implicați, putând fi observat un infiltrat celular pronunțat ce conține bazofile, limfocite și eozinofile99. Acestea pot răspunde rapid la o cură scurtă de corticosteroizi, dar pot să fie refractare la antihistaminice.

Aceste principii generale de farmacoterapie se aplică tuturor formelor de urticarie acută sau cronică. Diferența dintre urticaria spontană și UCInd constă în faptul că în unele forme de urticarie la agenți fizici, cum este cea indusă de frig, tratamentul la nevoie poate fi mai util decât un tratament continuu. De exemplu, când un pacient știe că urmează să se expună la frig sau că merge să înoate vara, administrarea de antihistaminice cu două ore înainte de activitatea planificată se poate dovedi suficientă.

Antihistaminicele sunt disponibile pentru tratamentul urticariei din 1950. Prima generație de antihistaminice au o acțiune pronunțată anticolinergică și o acțiune sedativă asupra sistemului nervos central (SNC), fiind descrise multe interacțiuni cu alcoolul și cu medicamente ce pot afecta SNC, cum sunt analgezicele, hipnoticele, sedativele și timostabilizatoarele. Pot interfera cu perioada somnului cu mișcări oculare rapide (REM; rapid eye movement) și au impact asupra procesului de învățare și a performanței. Afectarea este în special evidentă în timpul executării mai multor sarcini simultan sau în timpul executării unor sarcini complexe senzoriale și motorii cum este, de exemplu, șofatul. Într-un document de poziție GA 2LEN100, este recomandat cu fermitate ca tratamentul cu antihistaminice de generația întâi să nu mai fie folosit la adulți și mai ales la copii în afecțiunile alergice. Această perspectivă este împărtășită și de ghidul OMS ARIA101. Având în vedere dovezile puternice ale efectelor adverse, potențial severe, ale antihistaminicelor vechi sedative (au fost raportate supradoze letale), recomandăm evitarea folosirii lor ca tratament de rutină de primă linie pentru UC, cu excepția puținelor locuri din lume, unde antihistaminicele moderne de generația a 2-a nu sunt disponibile. Efectele adverse ale primei generații de antihistaminice H1 sunt cel mai pronunțate la prometazină, difenhidramină, ketotifen și clorfeniramină, fiind ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

bine înțelese. Ele penetrează bariera hemato-encefalică, legându-se de receptorii H1 de la nivelul SNC și interferează cu efectele de neurotransmițător ale histaminei.

Studiile ce au utilizat tomografia cu emisie de pozitroni (PET-CT) evidențiază penetrarea lor la nivelul creierului uman și oferă un nou etalon, conform căruia ocuparea receptorilor H1 de la nivelul SNC poate fi direct corelată cu efectele directe asupra funcției SNC102 .

Dezvoltarea antihistaminicelor de generația a 2-a a condus la apariția de medicamente cu efect sedativ minim sau nesedative și fără efecte anticolinergice. Totuși, două dintre primele antihistaminice H1 de generația a 2-a, astemizol și terfenadina, care în principiu erau promedicamente ce necesitau metabolizare hepatică pentru activare completă, aveau efecte cardiotoxice dacă meta­bolizarea hepatică era blocată de administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 (CYP), cum ar fi ketoconazolul sau eritromicina. Aceste două medicamente nu mai sunt disponibile în majoritatea țărilor și nu recomandăm folosirea lor.

Progresul cercetărilor privind profilul de siguranță al medicamentelor a fost obținut în ultimele decade prin apariția unui număr considerabil de antihistaminice noi de generația a 2-a102 . Nu toate antihistaminicele au fost testate specific pentru urticarie, dar sunt disponibile multe studii pentru antihistaminicele nesedative, de exemplu cetirizină, desloratadină, fexofenadină, levocetirizină, loratadină, ebastină, rupatadină și bilastină.

Antihistaminicele moderne de generația a 2-a trebuie considerate prima linie de tratament simptomatic în urticarie, datorită profilului lor de siguranță bun. Totuși, studii clinice de actualitate, bine structurate, care să compare eficacitatea și siguranța antihistaminicelor H1 de generația a 2-a în urticarie lipsesc.

Sunt de preferat antihistaminicele H1 de generația a doua în detrimentul celor de generația întâi pentru tratamentul urticariei cronice?

Sugerăm utilizarea antihistaminicelor H1 de generația a 2-a în detrimentul celor de generația întâi pentru tratamentul pacienților cu urticarie cronică (bazat pe dovezi și consens)

↑

>90% acord unanim

Ar trebui folosite ca primă linie de tratament antihistaminicele H1 de generație a 2-a în tratamentul urticariei?

Recomandăm folosirea antihistaminicelor de generație a 2-a ca primă linie de tratament în urticaria cronică (bazat pe dovezi și consens)

↑↑

>90% acord unanim

Ar trebui antihistaminicele H1 de generația a 2-a moderne administrate la nevoie sau regulat în tratamentul urticariei?

Sugerăm administrarea regulată a antihistaminicelor de generația a 2-a la pacienții cu urticarie cronică (bazat pe dovezi și consens)

↑

>90% acord unanim

Ar trebui folosite simultan antihistaminice H1 de generația a 2-a diferite?

Recomandarea este împotriva folosirii simultane a ↓↓ >90% antihistaminicelor diferite (bazat pe consens) acord unanim

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Există studii care demonstrează beneficiul unor doze crescute de antihistaminice H1 de generația a 2-a la anumiți pacienți103-105, confirmate de studiile anterioare cu aceleași rezultate legate de antihistaminicele de generația întâi106,107. Acestea au fost verificate în studii ce au utilizat doza cvadruplă față de cea recomandată de bilastină, cetirizină, ebastină, fexofenadină, levocetirizină și rupatadină103,104,108–111. În concluzie, aceste studii sugerează că la majoritatea pacienților cu urticarie care nu răspund la dozele uzuale, creșterea dozelor aduce beneficii. Antihistaminicele moderne de generația a 2-a în doză standard reprezintă prima linie de tratament în urticarie, iar treapta a doua este reprezentată de creșterea dozelor (Figura 2).

Este doza cvadruplă de antihistaminice-H1 moderne, de generația a 2-a, utilă și de preferat altor tratamente în urticarie (linia a doua de tratament)?

Sugerăm creșterea dozelor de antihistaminice H1 de generația a 2-a până la o doză cvadruplă la pacienții cu urticarie cronică care nu răspund la dozele standard (bazat pe dovezi și consens)

↑

>90% acord unanim

Dacă nu există o ameliorare, se pot lua în considerare doze mai mari de antihistaminice de genenerația a 2-a decât cele cvadruple? ↓↓ Nu recomandăm utilizarea dozelor mai mari decât >90% cele standard în urticaria cronică (bazat pe dovezi și acord unanim consens) 5.5. Alte posibilități terapeutice la pacienții neresponsivi la antihistaminice Omalizumabul (anti-IgE) s-a dovedit a fi foarte sigur și eficient în tratamentul UCS112-117. Omalizumabul s-a dovedit eficient și în UCInd118,119, inclusiv în urticaria colinergică120, urticaria la rece 68,121, urticaria solară122 , urticaria la cald123, dermografismul simptomatic67,124, și urticaria tardivă indusă de presiune125. În UCS, omalizumabul previne dezvoltarea angioedemului126, îmbunatățind semnificativ calitatea vieții9,127, se poate administra pe termen îndelungat128 și este eficient împotriva recăderilor după întrerupere128,129. Omalizumabul este eficient la doze între 150 și 300 mg pe lună în UC. Doza este independentă de nivelul seric al IgE totale112 . Doza recomandată în UCS este de 300 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza autorizată și durata tratamentul diferă între țări.

Este Omalizumab util ca tratament suplimentar la pacienții care nu răspund la doze mari de antihistaminice H1 (a III-a linie de tratament în urticarie)? ↑↑ Recomandăm adăugarea de Omalizumab* ca >90% tratament suplimentar la pacienții cu UC care acord unanim nu răspund la doze mari de antihistaminice de generația a 2-a (bazat pe dovezi și consens) * în prezent autorizat pentru urticarie

Dacă se utilizează tratament cu corticosteroizi sistemici, sunt necesare doze de prednison cuprinse între 20 și 50 mg/zi, dar există în acest caz reacții adverse evidente pe termen lung. Există o recomandare puternică împotriva utilizării pe termen lung a corticosteroizilor în afara

167

lucrări originale

Considerați consultarea unui specialist

clinicilor de specialitate. În funcție de țară, trebuie menționat că steroizii nu sunt nici ei autorizați pentru UC (ex, în Germania, prednisolonul este autorizat doar pentru urticarie acută). Cu toate acestea, pentru urticaria acută și exacerbările acute ale UCS, o cură scurtă de cortico­ steroizi orali, de maximum 10 zile, poate fi totuși utilă pentru a reduce durata/activitatea bolii.136,137. Cu toate acestea, nu sunt disponibile SRC bine structurate.

Ciclosporina A are de asemenea un efect direct, moderat, asupra eliberării mediatorilor din mastocite130,131.

Eficiența ciclosporinei A în combinație cu un antihistamininic H1 de generația a 2-a modern a fost demonstrată în studii placebo controlate132–134, precum și în studii cli-

nice controlate deschise135 în UCS, dar acest medicament nu poate fi recomandat ca tratament standard din cauza unei incidențe mai mari a efectelor adverse133 .

Ciclosporina A se administreză off-label în urticarie și este recomandată numai pacienților cu boală severă refractară la orice doză de antihistaminic și omalizumab administrat în combinație. Cu toate acestea, ciclosporina A are un raport risc/beneficiu mult mai bun în comparație cu utilizarea pe termen lung a steroizilor.

Unele SRC anterioare au evaluat utilizarea de antagonoști ai receptorilor de leucotriene. Studiile sunt dificil de comparat din cauza diferitelor populații studiate, de exemplu includerea numai a aspirinei și a pacienților intoleranți

Antihistaminice H1 de generația a 2-a (AH1 gen. 2) Control inadecvat : După 2-4S sau mai devreme, dacă simptomele sunt intolerabile

Creșterea dozei AH1 gen. 2 (până la 4×)

A trebui realizată sub supravegherea unui specialist

Control inadecvat: După 2-4S sau mai devreme, dacă simptomele sunt intolerabile

Terapie adițională AH1 gen.2: Omalizumab Control neadecvat: În 6 luni sau mai devreme, dacă simptomele sunt intolerabile

Terapie adițională AH1 gen. 2: Ciclosporina

Figura 2. Algoritm de tratament recomandat în urticarie* Algoritm de tratament în urticaria cronică. Acest algoritm a fost votat după epuizarea tuturor întrebărilor ridicate de GRADE, luând în considerare consensul existent. S-a decis că Omalizumab trebuie încercat înaintea Ciclosporinei A, deoarece aceasta din urmă nu este autorizată pentru tratamentul urticariei și are un profil de efecte adverse mai severe. În plus: o cură scurtă de glucocorticosteroizi poate fi luată în considerare în caz de exacerbare severă. Alte opțiuni de tratament sunt disponibile, a se vedea Tabelul 9; peste 90% acord unanim.

Prima linie = dovezi de înaltă calitate: costuri reduse și disponibilitate la nivel mondial (ex.: antihistaminicele moderne de generație a doua există și în țările în curs de dezvoltare, în general ele sunt mai ieftine decât antihistaminicele sedative vechi), per doză zilnică, deoarece timpul de înjumătățire este mult mai lung, profilul de siguranță este foarte bun, și au eficiența bună.

Linia a doua = dovezi de înaltă calitate: cost redus, profil de siguranță bun eficacitate bună.

Linia a treia ca medicație în plus față de antihistaminic.

Omalizumab = dovezi de înaltă calitate: cost ridicat, profil de siguranță foarte bun, eficacitate foarte bună.

A patra linie ca medicație suplimentară Ciclosporina A = dovezi de înaltă calitate: cost mediu până la mare, profil de siguranță moderat, eficacitate bună.

Cură scurtă de corticosteroizi = dovezi de calitate scăzută: cost redus, disponibilitate la nivel mondial, profil de siguranță bun (doar pentru o cură scurtă de tratament), eficacitate bună în timpul administrării, dar nu este potrivită pentru terapia pe termen lung.

168

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

la aditivi alimentari sau excluderea pacienților pozitivi cu ASST. În general, nivelul dovezilor în ceea ce privește eficacitatea antagoniștilor receptorilor de leucotriene în urticarie este scăzut, dar este cel mai bun pentru montelukast.

Este Ciclosporina A utilă ca tratament suplimentar la pacienții care nu răspund la doze mari de antihistaminice H1 (a III-a linie de tratament în urticarie)?

Sugerăm adăugarea Ciclosporinei A ca tratament la pacienții cu UC neresponsivi la antihistaminicele de generația a doua (bazat pe dovezi și consens)

↑

>90% acord unanim

Comentariul autorilor: așa cum se arată în algoritmul de tratament bazat pe consens (Figura 2), care a fost votat mai târziu, s-a decis că Omalizumab trebuie încercat înaintea Ciclosporinei A, deoarece aceasta din urmă nu este autorizată pentru urticarie și are un profil inferior de efecte adverse.

Sunt antagoniștii leucotrienilor utili ca tratament suplimentar la pacienții care nu răspund la doze mari de antihistaminice H1?

Nu putem face o recomandare cu privire la montelukast ca tratament suplimentar la antihistaminicele H1 la pacienții cu urticarie cronică fără răspuns la antihistaminicele H1 (bazat pe dovezi și pe consens)

0

>90% acord unanim

În prezent, corticosteroizii topici sunt folosiți frecvent și cu succes în multe boli alergice, dar în urticarie utilizarea lor topică nu este eficientă (cu o posibilă excepție în ceea ce privește urticaria de presiune la nivel plantar ca terapie alternativă cu nivel scăzut de dovezi).

Ar trebui folosiți corticosteroizii orali ca tratament suplimentar în urticarie?

Nu recomandăm folosirea pe termen lung a corticosteroizilor sistemici în UC (bazat pe consens)

↓↓

Sugerăm luarea în considerare a unui tratament de scurtă durată cu glucocorticosteroizi sistemici la pacienții cu exacerbare acută a UC (bazat pe consens)

↑

>90% acord unanim

Cu toate că antihistaminicele în doză până la cvadruplă față de cea recomandată de producător vor controla simptomele la majoritatea pacienților cu urticarie în practica generală, sunt necesare și tratamente alternative pentru restul pacienților neresponsivi. Înainte de a trece la o terapie alternativă, se recomandă o perioadă de așteptare cuprinsă între 1 și 4 săptămâni pentru a permite eficacității depline să se instaleze.

Deoarece severitatea urticariei poate să varieze și remisiunea spontană poate apărea în orice moment, se recomandă de asemenea reevaluarea necesității unui tratament continuu sau a unei medicații alternative la fiecare 3-6 luni.

Cu excepția Omalizumabului și a Ciclosporinei A, ambele având restricții din cauza costului ridicat, multe dintre alternativele terapeutice, precum combinația dintre antihistaminice H1 moderne de generația a doua și antagoniști ai receptorilor de leucotriene, sunt bazate pe studii clinice cu nivel scăzut de dovezi (Tabelul 9). Având în vedere nivelul de dovezi, liniile 3 și 4 de tratament au astfel recomandare limitată (a se vedea algoritmul din figura 2).

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Antagoniștii H2 și dapsona, recomandați în versiunea anterioară a ghidului, sunt actualmente percepuți ca având niveluri de evidență prea scăzute pentru a le menține ca recomandare în algoritm, dar ar putea avea totuși relevanță, deoarece sunt foarte rezonabili ca preț în anumite sisteme de sănătate mai restrictive. Sulfasalazina, methotrexatul, interferonul, plasmafereza, fototerapia, imunoglobulinele intravenoase (IGIV), precum și alte metode de tratament au nivel scăzut al dovezilor sau au fost publicate doar serii de cazuri2 (Tabelul 9). În pofida lipsei de dovezi publicate, toate aceste medicamente pot fi de valoare la anumiți pacienți în contextul clinic adecvat138.

Sunt antihistaminicele H2 utile ca terapie adjuvantă la pacienții neresponsivi la doze mici sau mari de antihistaminice H1?

Nu putem face o recomandare în ceea ce privește utilizarea sau evitarea utilizării combinate de antagoniști H1 și H2 la pacienții cu urticarie cronică. (bazat pe dovezi și pe consens)

0

>75% acord unanim

Antagoniștii factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa)139 și IGIV140–143 , care au fost folosiți cu succes în prezentări de cazuri, se recomandă la momentul actual să fie folosiți doar în centrele specializate ca ultimă opțiune (adică anti-TNF-alfa pentru urticaria tardivă de presiune și IGIV pentru UCS)144,145.

Pentru tratamentul UCS și cel al dermografismului simptomatic, se pot adăuga tratamentului antihistaminic și tratamente cu UV-B (bandă îngustă UV-B, TL01), UV-A și PUVA timp de 1-3 luni146-148.

Unele alternative de tratament propuse anterior s-au dovedit a fi ineficiente în studiile dublu-orb, placebo controlate și nu ar trebui să mai fie utilizate având în vedere că gradul lor de recomandare este scăzut. Acestea includ acidul tranexamic și cromoglicatul de sodiu în UCS149,150 , nifedipina în dermografismul simptomatic/ urticarie factitia151, colchicina și indometacinul în urticaria de presiune cu debut tardiv152,153. Cu toate acestea, este nevoie de mai multe studii pentru anumite subgrupuri de pacienți, de exemplu Asero, et al.154 a publicat recent un studiu pilot la pacienți cu niveluri ridicate de D-dimeri, care a arătat că heparina și terapia cu acid tranexamic pot fi eficiente.

Ar putea fi recomandate alte opțiuni terapeutice ca tratament de linia a treia în urticarie?

Nu putem face o recomandare cu privire la opțiunile suplimentare de tratament (bazat pe dovezi și consens)

0

>90% acord unanim

5.6 Tratamentul grupelor speciale de populaţie 5.6.1. Copii Mulți clinicieni folosesc antihistaminice H1 de primă generație, sedative, ca primă alegere în tratamentul copiilor cu alergii, presupunând că profilul de siguranță al acestor medicamente este mai cunoscut decât cel al antihistaminicelor H1 de generația a 2-a moderne, datorită unei experiențe mai îndelungate cu acestea. De asemenea, utilizarea de antihistaminice H1 de generația a 2-a moderne nu este autorizată pentru utilizarea la copii cu vârsta

169

lucrări originale mai mică de 6 luni în multe țări, în timp ce recomandările pentru antihistaminicele H1 de primă generație este uneori mai puțin clare, deoarece aceste medicamente au fost autorizate într-o perioadă în care legislația în industria farmaceutică era mai puțin strictă. În consecință, mulți medici aleg antihistaminice de primă generație, care, așa cum s-a menţionat, au un profil de siguranță mai slab în comparație cu antihistaminicele H1 moderne de a 2-a generație. S-au făcut recomandări ferme de către grupul de experți pentru a descuraja utilizarea antihistaminicelor de primă generație la sugari și copii. Astfel, la copii, este recomandat același tratament de primă intenţie și creșterea dozelor (ajustate la greutate și vârstă) ca și la adulți. În populaţia pediatrică trebuie utilizate doar medicamente cu eficacitate și siguranță dovedită.

Cetirizina155, desloratadina156,157, fexofenadina158, levocetirizina159, rupatadina160, bilastina161 și loratadina155 au fost bine studiate la copii, iar siguranța lor pe termen lung a fost bine stabilită la populația pediatrică. În plus, alegerea antihistaminicelor H1 de generația a 2-a la copii depinde de vârstă și de disponibilitate, întrucât nu toate sunt disponibile sub formă de sirop sau comprimat orodispersabil, potrivite pentru aceștia.

Tabelul 8

Domenii de cercetare ulterioară în urticarie

Epidemiologie globală la adulți și copii Consecințele socioeconomice Identificarea factorilor activatori ai mastocitelor/bazofilelor Identificarea de noi markeri histologici Identificarea biomarker-ilor serici ai activității urticariene/ activării mastocitelor Determinarea diferențelor minime importante pentru instrumentele care evaluează activitatea bolii sau răspunsul relevant (ex:. UAS, CU-Q2oL) Clarificarea rolului coagulării/factorilor de coagulare în UCS Dezvoltarea testelor in vitro disponibile comercial pentru detectarea autoanticoprilor specifici anti-IgE sau anti-FcɛRI Evaluarea auto-anticorpilor anti-IgE Clarificarea bolilor psihiatrice/psihosomatice asociate și a impactului acestora Mecanismele patogenice din urticaria/angioedemul rezistent la antihistaminice Studii dublu orb care controlate care compară diferitele antihistaminice H1 moderne de generația a 2-a în doze mai mari în UCS și în diferitele subtipuri de urticarie Folosirea regulată vs la nevoie pe durata urticariei/în funcție de severitatea urticariei Profilul de siguranță al tratamentelor disponibile, supraveghere farmacologică de lungă durată Studii multicentrice asupra posibilului efect al anticoagulantelor (orale și derivaților heparinici) în UCS Studii controlate, multicentrice asupra posibilului efect al introducerii de antihistaminice H2, montelukast, sulfone (dapsonă/sulfasalazină), metotrexat, azatioprină Vârsta minimă pentru administrare diferă, de asemenea, de la o țară la alta. Toate etapele terapeutice ulterioare ar trebui să se bazeze pe considerente individuale și să fie evaluate cu atenție, deoarece creșterea dozelor de antihistaminic și opțiunile suplimentare de tratament nu sunt bine studiate la copii.

170

Ar trebui utilizată aceeași schemă de tratament la copii?

Sugerăm utilizarea aceleiași scheme de tratament, cu precauție la copiii cu urticarie cronică (bazat pe consens)

↑

>90% acord unanim

5.6.2. Sarcină și alăptare În principiu, aceleași considerente se aplică și femeilor însărcinate și celor care alăptează. În general, utilizarea oricărui tratament sistemic trebuie evitat la femeile însărcinate, în special în primul trimestru de sarcină. Pe de altă parte, femeile însărcinate au dreptul la cea mai bună conduită terapeutică posibilă. Deși siguranța tratamentului nu a fost studiată în mod sistematic la femeile însărcinate care suferă de urticarie, trebuie subliniat faptul că posibilele efecte negative datorate nivelului crescut de histamină care apare în urticarie nu au fost studiate în sarcină. În ceea ce privește tratamentul, nu au fost raportate până în prezent defecte congenitale ale nou‑născuţilor la femeile care au folosit antihistaminice moderne de a doua generație în timpul sarcinii. Cu toate acestea, sunt disponibile numai studii de mărime mică din punctul de vedere al eșantionului pentru cetirizină162 și o metaanaliză pentru loratadină163.

Mai mult, deoarece câteva antihistaminice moderne de a doua generație se eliberează acum fără prescripție medicală, ele sunt utilizate pe scară largă atât în ​​rinita alergică, dar și în urticarie; se presupune că multe femei au folosit aceste medicamente în special la începutul sarcinii, cel puțin înainte de confirmarea ei. Cu toate acestea, întrucât în sarcină siguranța este cea mai importantă și obligatorie, sugestia pentru utilizarea antihistaminicelor moderne de generația a 2-a este de a prefera loratadina cu posibilă extrapolare la desloratadină și cetirizină, cu o posibilă extrapolare la levocetirizină. Toate antihistaminicele H1 sunt excretate în laptele matern în concentrații scăzute. Se recomandă utilizarea antihistaminicelor H1 de a doua generație, deoarece sugarii care sunt alăptaţi prezintă ocazional sedare din cauza antihistaminicelor H1 de generaţia întâi excretate prin laptele matern.

Doze crescute de antihistaminice moderne de generația a 2-a pot fi sugerate doar cu atenție în sarcină, deoarece nu au fost efectuate studii de siguranță, amintind că loratadina este metabolizată hepatic, ceea ce nu este cazul metabolitului său, desloratadina. Ar trebui evitate antihistaminicele H1 de primă generație100. Utilizarea de omalizumab în sarcină s-a dovedit a fi sigură și până în prezent nu există nicio dovadă de teratogenitate164–166. Toate etapele ulterioare ar trebui să se bazeze pe considerente individuale, cu o preferință pentru medicamente care au un raport risc-beneficiu satisfăcător la gravide și nou-născuți în ceea ce privește teratogenitatea și embriotoxicitatea. De exemplu, ciclosporina, deși nu este teratogenică, este embriotoxică la modelele animale și este asociată cu nașterea prematură și cu greutatea scăzută la naștere la sugarii umani. Dacă beneficiile ciclosporinei în UC depășesc riscurile la femeile însărcinate, acest lucru va trebui să fie determinat de la caz la caz. Cu toate acestea, toate deciziile ar trebui reevaluate în conformitate cu recomandările actuale publicate de autoritățile în vigoare.

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 9

Opțiuni alternative de tratament. Deși dovezile din publicații sunt puţine, experiența clinică indică faptul că acestea pot fi utile în anumite contexte. Intervențiile sunt enumerate în ordine alfabetică în funcție de frecvența de utilizare, nu în funcție de eficiență UPT

Substanță (clasă) Utilizate pe scară largă Doxepinăa Dietă fără pseudoalergeneb Ranitidină Metotrexat Micofenolat mofetil Montelukast Dapsonă, sulfasalazină Rar utilizate Danazol Warfarină Acid tranexamic IVIG Plasmafereză Ser/sânge autolog Hidroxiclorochină UV-B bandă îngustă Medicină holistică Folosite ocazional Heparină Ciclofosfamidă Rituximab Anakinră Anti-TNF-alfa Camostat mesilat Colchicină Miltefosină Mirtazapină PUVA Foarte rar folosite Tacrolimus Vitamina D Interferon alfa

Antidepresive Dietă Antihistaminic H2 Imunosupresoare Antagoniști ai receptorilor de leucotriene Sulfone Steroid anabolic Anticoagulant Antifibrinolitic Imunomodulator Diverse Fototerapie Psihoterapie Anticoagulant Imunosupresoare

Diverse

Imunosupresoare Diverse

Indicație UCS UCS UCS UCS UPTc UCS autoimună UCS, UPT UCS UPT Urticarie colinergică UCS UCS cu angioedem UCS autoimună UCS autoimună UCS UCS Dermografism simptomatic UCS UCS UCS autoimună UCS autoimună UCS UCS UPT UCS UCS UCS UCS UCS UCS UCS UCS

Are, de asemenea, proprietăți antihistaminergice H1 și H2 Include dieta scăzută în histamină, deoarece dieta fără pseudoalergene este de asemenea scăzută în histamină c Tratamentul poate fi luat în considerare mai ales dacă UCS și UPT coexistă la un pacient a

b

Trebuie utilizată aceeași conduită terapeutică atât la femeile însărcinate cât și în timpul alăptării?

Sugerăm utilizarea aceleiași scheme de tratament cu precauție atât la femeile însărcinate, cât și la cele care alăptează după evaluarea raportului risc‑beneficiu. Nu trebuie utilizate medicamente contraindicate în sarcină (bazat pe consens)

↑

6. Nevoia de cercetări viitoare

>90% acord unanim

Grupul de experți și participanții au identificat mai multe domenii în care sunt necesare cercetări suplimentare. Aceste puncte sunt rezumate în tabelul 8.

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Mulţumiri

Autorii mulțumesc medicilor și specialiștilor care au contribuit la revizuirea și actualizarea ghidurilor prin participarea activă la procesul democratic și la discuțiile din cadrul celei de-a 5-a Reuniuni a Consensului Internațional pentru Urticarie din 2016. Aceștia doresc să își exprime mulțumirile tuturor societăților naționale pentru finanțarea delegaților lor și următoarelor Societăți, în special pentru contribuția financiară suplimentară la costurile de îndeplinire și lucrările de cercetare metodologică: EAACI, EADV, EDF, GA 2LEN, WAO. De asemenea, îi mulțumim și Tamarei Dörr pentru contribuţia substanțială în pregătirea

171

lucrări originale

Bibliografie

acestui manuscris și rețelei GA 2 LEN-UCARE (www. ga2len-ucare.com) pentru sprijinul științific.

Societăți care ne susțin: AAAAI, Academia Americană de Alergologie, Astm și Imunologie (susținere prin comentarii); AAD, Academia Americană de Dermatologie; AAIITO, Asociația Italiană de Alergologi și Imunologi din teritoriu și spital; ACAAI, Colegiul American de Alergologie, Astm și Imunologie; AEDV, Academia Spaniolă de Dermatologie și Venerologie; APAAACI, Asociația Asia-Pacific de Alergologie și Imunologie Clinică; ASBAI, Asociația Braziliană de Alergologie și Imunopatologie; ASCIA, Societatea Australasiatică de Imunologie Clinică și Alergologie; BAD, Asociația Britanică de Dermatologie; BSACI, Societatea Britanică de Alergologie și Imunologie Clinică; CDA, Asociația Dermatologilor Chinezi; CMICA, Colegiul Mexican de Imunologie Clinică și Alergologie; DDG, Societatea Germană de Dermatologie; DDS, Societatea Daneză de Dermatologie; DGAKI, Societatea Germană de Alergologie și Imunologie Clinică; DSA, Societatea Daneză de Alergologie; DST, Societatea Thailandeză de Dermatologie; EAACI, Academia Europeană de Alergologie și Imunologie Clinică; EDF, Forumul European de Dermatologie; EMBRN, Rețeaua Europeană de Cercetare a Mastocitului și Bazofilului; ESCD, Societatea Europeană pentru Dermatita de Contact; GA2LEN, Rețeaua Europeană Globală de Alergologie și Astm; IAACI, Asociația Israeliană de Alergologie și Imunologie Clinică; IADVL, Asociația Indiană de Dermatologie, Venerologie și Leprologie; JDA, Asociația Japoneză de Dermatologie; NVvA, Societatea Daneză de Alergologie (delegatul oficial a fost de acord cu acest ghid, dar la momentul 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

172

Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI/GA(2)LEN/ EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urti-caria. Allergy 2009;64:1417-1426.

Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI/GA(2)LEN/ EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009;64:1427-1443.

Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/ WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and man-agement of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014;69:868-887.

Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. Methods report on the development of the 2013 revision and update of the EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy 2014;69:e1-29.

Dressler C, Rosumeck S, Werner RN, Magerl M, Metz M, Maurer M, Nast A, Zuberbier T. Executive summary: methods and evidence report for the evidence- and consensusbased (S3) Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria - revision and update 2017. Allergy. 2018;73:1145-1146.

AGREE Next Steps Consortium. The AGREE II Instrument; 2009. http://www. agreetrust.org/. Accessed January 12, 2015.

Higgins JPT, Green S, Cochrane C. Cochrane handbook for system-atic reviews of interventions; 2011. http://www.cochrane-handb ook.org/ Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. GRADE guidelines: 2. Fram-ing the question and deciding on important outcomes. J Clin Epi-demiol 2011;64:395-400.

Finlay AY, Kaplan AP, Beck LA, et al. Omalizumab substantially improves dermatology-related quality of life in patients with chronic spontaneous urticaria.

J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:1715-1721.

Atkins D, Best D, Briss PA, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328:1490.

GRADEpro GDT: GRADEpro Guideline Development Tool. McMas-ter University (developed by Evidence Prime, Inc.); 2015.

Jones J, Hunter D. Consensus methods for medical and health ser-vices research. BMJ 1995;311:376-380.

Haas N, Schadendorf D, Henz BM. Differential endothelial adhesion molecule expression in early and late whealing reactions. Int Arch Allergy Immunol 1998;115:210-214.

Peteiro C, Toribio J. Incidence of leukocytoclastic vasculitis in chronic idiopathic urticaria. Study of 100 cases. Am J Dermatopathol 1989;11:528-533.

Ito Y, Satoh T, Takayama K, Miyagishi C, Walls AF, Yokozeki H. Basophil recruitment and activation in inflammatory skin diseases. Allergy 2011;66:1107-1113.

Kay AB, Clark P, Maurer M, Ying S. Elevations in T-helper-2-initiating cytokines (interleukin-33, interleukin-25 and thymic stromal lymphopoietin) in lesional skin from chronic spontaneous (‘idiopathic’) urticaria. Br J Dermatol 2015;172:1294-1302.

Kay AB, Ying S, Ardelean E, et al. Calcitonin gene-related peptide and vascular endothelial growth factor are expressed in lesional but not uninvolved skin in chronic spontaneous urticaria. Clin Exp Allergy 2014;44:1053-1060.

Zuberbier T, Schadendorf D, Haas N, Hartmann K, Henz BM. Enhanced P-selectin expression in chronic and dermographic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 1997;114:86-89.

Kay AB, Ying S, Ardelean E, et al. Elevations in vascular markers and eosinophils in chronic spontaneous urticarial weals with low-level persistence in uninvolved skin.

Br J Dermatol 2014;171: 505-511.

publicării lui scrisoarea oficială de aprobare nu a fost primită. Dacă această scrisoare va fi primită mai târziu, se va publica o actualizare pe site-ul GA2LEN.); MSAI, Societatea Malayezeană de Alergologie și Imunologie; ÖGDV, Societatea Austriacă de Dermatologie; PSA, Societatea Poloneză de Alergologie; RAACI, Asociația Rusă de Alergologie și Imunologie Clinică; SBD, Societatea Braziliană de Dermatologie; SFD, Societatea Franceză de Dermatologie; SGAI, Societatea Elvețiană de Dermatologie și Venerologie; SIAAIC, Societatea Italiană de Alergologie, Astm și Imunologie Clinică; SIDeMaST, Societatea Italiană de Dermatologie Medicală, Chirurgicală și Estetică și de Boli Transmisibile Sexual; SPDV, Societatea Portugheză de Dermatologie și Venerologie; TSD, Societatea Turcă de Dermatologie; UNEV, Rețeaua de Urticarie; WAO, Organizația Mondială de Alergologie.

Conflicte de interese Acestea sunt doar conflictele de interese ale primului autor. Vă rugăm să verificați tabelul din secțiunea Metode, unde sunt prezentate în detaliu conflictele de interese ale tuturor autorilor

ORCID T. Zuberbier http://orcid.org/0000-0002-1466-8875 R. Asero http://orcid.org/0000-0002-8277-1700 J. A. Bernstein http://orcid.org/0000-0002-3476-1196 Z. Brzoza http://orcid.org/0000-0002-1230-7013 M. Hide http://orcid.org/0000-0001-6183-6467 D. Larenas-Linnemann http://orcid.org/0000-0002-5713-5331 20. Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med 1995;332:1767-1772.

21. Kaplan AP. Clinical practice. Chronic urticaria and angioedema. N Engl J Med 2002;346:175-179.

22. Hermes B, Prochazka AK, Haas N, Jurgovsky K, Sticherling M, Henz BM. Upregulation of TNF-alpha and IL-3 expression in lesional and uninvolved skin in different types of urticaria. J Allergy Clin Immunol 1999;103:307-314.

23. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA(2)LEN task force report. Allergy 2011;66:317-330.

24. Baiardini I, Braido F, Bindslev-Jensen C, et al. Recommendations for assessing patientreported outcomes and health-related quality of life in patients with urticaria: a GA(2) LEN taskforce position paper. Allergy 2011;66:840-844.

25. Maurer M, Staubach P, Raap U, et al. H1-antihistamine-refractory chronic spontaneous urticaria: it’s worse than we thought – first results of the multicenter real-life AWARE study. Clin Exp Allergy 2017;47:684-692.

26. Maurer M, Staubach P, Raap U, Richter-Huhn G, Baier-Ebert M, Chapman-Rothe N. ATTENTUS, a German online survey of patients with chronic urticaria highlighting the burden of disease, unmet needs and real-life clinical practice. Br J Dermatol 2016;174:892-894.

27. Maurer M, Abuzakouk M, Berard F, et al. The burden of chronic spontaneous urticaria is substantial: real-world evidence from ASSURE-CSU. Allergy 2017;72:2005-2016.

28. O’Donnell BF, Lawlor F, Simpson J, Morgan M, Greaves MW. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol 1997;136:197-201.

29. Baiardini I, Giardini A, Pasquali M, et al. Quality of life and patients’ satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy. Allergy 2003;58:621-623.

30. Parisi CA, Ritchie C, Petriz N, Morelo Torres C. Direct medical costs of chronic urticaria in a private health organization of Buenos Aires, Argentina. Value Health Reg Issues 2016;11:57-59.

31. Broder MS, Raimundo K, Antonova E, Chang E. Resource use and costs in an insured population of patients with chronic idiopathic/ spontaneous urticaria. Am J Clin Dermatol 2015;16:313-321.

32. Graham J, McBride D, Stull D, et al. Cost utility of omalizumab compared with standard of care for the treatment of chronic spontaneous urticaria.

Pharmacoeconomics 2016;34:815-827.

33. Zuberbier T, Maurer M. Urticaria: current opinions about etiology, diagnosis and therapy. Acta Derm Venereol 2007;87:196-205.

34. Kolkhir P, Church MK, Weller K, Metz M, Schmetzer O, Maurer M. Autoimmune chronic spontaneous urticaria: what we know and what we do not know. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1772-1781.

35. Asero R, Tedeschi A, Marzano AV, Cugno M. Chronic urticaria: a focus on pathogenesis. F1000Res 2017;6:1095.

36. Kolkhir P, Balakirski G, Merk HF, Olisova O, Maurer M. Chronic spontaneous urticaria and internal parasites–a systematic review. Allergy 2016;71:308-322.

37. Imbalzano E, Casciaro M, Quartuccio S, et al. Association between urticaria and virus infections: a systematic review. Allergy Asthma Proc 2016;37:18-22.

38. Minciullo PL, Cascio A, Barberi G, Gangemi S. Urticaria and bacterial infections.

Allergy Asthma Proc 2014;35:295-302.

39. Foti C, Nettis E, Cassano N, Di Mundo I, Vena GA. Acute allergic reactions to Anisakis simplex after ingestion of anchovies. Acta Derm Venereol 2002;82:121-123.

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Bibliografie (continuare)

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

40. Ventura MT, Napolitano S, Menga R, Cecere R, Asero R. Anisakis simplex hypersensitivity is associated with chronic urticaria in endemic areas. Int Arch Allergy Immunol 2013;160:297-300.

41. Dionigi PC, Menezes MC, Forte WC. A prospective ten-year follow-up of patients with chronic urticaria. Allergol Immunopathol (Madr) 2016;44:286-291.

42. Shabrawy RM, Gharib K. Helicobacter pylori Infection as a risk factor in patients suffering from food allergy and urticaria. Egypt J Immunol 2016;23:67-75.

43. Curth HM, Dinter J, Nigemeier K, Kutting F, Hunzelmann N, Steffen HM. Effects of Helicobacter pylori eradication in chronic sponta-neous urticaria: results from a retrospective cohort study. Am J Clin Dermatol 2015;16:553-558.

44. Rasooly MM, Moye NA, Kirshenbaum AS. Helicobacter pylori: a significant and treatable cause of chronic urticaria and angioedema. Nurse Pract 2015;40:1-6.

45. Chen YJ, Wu CY, Shen JL, Chen TT, Chang YT. Cancer risk in patients with chronic urticaria: a population-based cohort study. Arch Dermatol 2012;148:103-108.

46. Konstantinou GN, Asero R, Maurer M, Sabroe RA, Schmid-Grendelmeier P, Grattan CE. EAACI/GA(2)LEN task force consensus report: the autologous serum skin test in urticaria. Allergy 2009;64:1256-1268.

47. Konstantinou GN, Asero R, Ferrer M, et al. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Allergy 2013;68:27-36.

48. Curto-Barredo L, Yelamos J, Gimeno R, Mojal S, Pujol RM, Gimenez-Arnau A. Basophil Activation Test identifies the patients with Chronic Spontaneous Urticaria suffering the most active disease. Immun Inflamm Dis 2016;4:441-445.

49. Netchiporouk E, Moreau L, Rahme E, Maurer M, Lejtenyi D, Ben-Shoshan M. Positive CD63 basophil activation tests are common in children with chronic spontaneous urticaria and linked to high disease activity. Int Arch Allergy Immunol 2016;171:81-88.

50. Kim Z, Choi BS, Kim JK, Won DI. Basophil markers for identification and activation in the indirect basophil activation test by flow cytometry for diagnosis of autoimmune urticaria. Ann Lab Med 2016;36:28-35.

51. Iqbal K, Bhargava K, Skov PS, Falkencrone S, Grattan CE. A positive serum basophil histamine release assay is a marker for ciclosporin-responsiveness in patients with chronic spontaneous urticaria. Clin Transl Allergy 2012;2:19.

52. Gericke J, Metz M, Ohanyan T, et al. Serum autoreactivity predicts time to response to omalizumab therapy in chronic spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol 2017;139:1059-1061.

53. Grattan CEH, Dawn G, Gibbs S, Francis DM. Blood basophil numbers in chronic ordinary urticaria and healthy controls: diurnal variation, influence of loratadine and prednisolone and relationship to disease activity. Clin Exp Allergy 2003;33:337-341.

54. Eckman JA, Hamilton RG, Gober LM, Sterba PM, Saini SS. Basophil phenotypes in chronic idiopathic urticaria in relation to disease activity and autoantibodies. J Invest Dermatol 2008;128:1956-1963.

55. Saini SS, Omachi TA, Trzaskoma B, et al. Effect of omalizumab on blood basophil counts in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria. J Invest Dermatol 2017;137:958-961.

56. Kolkhir P, Andre F, Church MK, Maurer M, Metz M. Potential blood biomarkers in chronic spontaneous urticaria. Clin Exp Allergy 2017;47:19-36.

57. Asero R, Marzano AV, Ferrucci S, Cugno M. D-dimer plasma levels parallel the clinical response to omalizumab in patients with severe chronic spontaneous urticaria. Int Arch Allergy Immunol 2017;172:40-44.

58. Mlynek A, Zalewska-Janowska A, Martus P, Staubach P, Zuberbier T, Maurer M. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? Allergy 2008;63:777-780.

59. Hawro T, Ohanyan T, Schoepke N, et al. Comparison and inter-pretability of the available urticaria activity scores. Allergy 2017;73:251-255.

60. Weller KG, Magerl M, Tohme N, et al. Development, validation and initial results of the angioedema activity score. Allergy 2013;68:1185-1192.

61. Ohanyan T, Schoepke N, Bolukbasi B, et al. Responsiveness and minimal important difference of the urticaria control test. J Allergy Clin Immunol 2017;140:1710-1713.

62. Weller K, Groffik A, Church MK, et al. Development and validation of the Urticaria Control Test: a patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control.

J Allergy Clin Immunol 2014;133:1365-1372.

63. Martinez-Escala ME, Curto-Barredo L, Carnero L, Pujol RM, Gime-nez-Arnau AM. Temperature thresholds in assessment of the clinical course of acquired cold contact urticaria: a prospective observational one-year study. Acta Derm Venereol 2015;95:278-282.

64. Abajian M, Curto-Barredo L, Krause K, et al. Rupatadine 20 mg and 40 mg are effective in reducing the symptoms of chronic cold urticaria. Acta Derm Venereol 2016;96:56-59.

65. Mlynek A, Magerl M, Siebenhaar F, et al. Results and relevance of critical temperature threshold testing in patients with acquired cold urticaria.

Br J Dermatol 2010;162:198-200.

66. Koch K, Weller K, Werner A, Maurer M, Altrichter S. Antihistamine updosing reduces disease activity in patients with difficult-to-treat cholinergic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1483-1485.

67. Maurer M, Schutz A, Weller K, et al. Omalizumab is effective in symptomatic dermographism-results of a randomized placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2017;140:870-873.

68. Metz M, Schutz A, Weller K, et al. Omalizumab is effective in cold urticaria-results of a randomized placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2017;140:864-867.

69. Magerl M, Altrichter S, Borzova E, et al. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias – the EAACI/GA(2) LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2016 update and revision. Allergy 2016;71:780-802.

70. Magerl M, Abajian M, Krause K, Altrichter S, Siebenhaar F, Church MK. An improved Peltier effect-based instrument for critical temperature threshold measurement in cold- and heat-induced urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29:2043-2045.

71. Schoepke N, Abajian M, Church MK, Magerl M. Validation of a simplified provocation instrument for diagnosis and threshold testing of symptomatic dermographism. Clin Exp Dermatol 2015;40:399-403.

72. Mlynek A, Vieira dos Santos R, Ardelean E, et al. A novel, simple, validated and reproducible instrument for assessing provocation threshold levels in patients with symptomatic dermographism. Clin Exp Dermatol 2013;38:360-366.

73. Altrichter S, Salow J, Ardelean E, Church MK, Werner A, Maurer M. Development of a standardized pulse-controlled ergometry test for diagnosing and investigating cholinergic urticaria. J Dermatol Sci 2014;75:88-93.

74. Azkur D, Civelek E, Toyran M, et al. Clinical and etiologic evaluation of the children with chronic urticaria. Allergy Asthma Proc 2016;37:450-457.

75. Lee SJ, Ha EK, Jee HM, et al. Prevalence and risk factors of urticaria with a focus on chronic urticaria in children. Allergy Asthma Immunol Res 2017;9:212-219.

76. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M. Chronic spontaneous urticaria in children: itching for insight. Pediatr Allergy Immunol 2011;22:1-8.

77. Maurer M, Church MK, Weller K. Chronic urticaria in children – still itching for insight.

JAMA Dermatol 2017;153:1221-1222.

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

78. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al. Diagnostic criteria for cryopyrinassociated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis 2017;76:942-947.

79. Kowalski ML, Woessner K, Sanak M. Approaches to the diagnosis and management of patients with a history of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol 2015;136:245-251.

80. Shakouri A, Compalati E, Lang DM, Khan DA. Effectiveness of Heli-cobacter pylori eradication in chronic urticaria: evidence-based analysis using the grading of recommendations assessment, development, and evaluation system. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010;10:362-369.

81. Ishaq S, Nunn L. Helicobacter pylori and gastric cancer: a state of the art review.

Gastroenerol Hepatol Bed Bench 2015;8(Suppl1):6-14.

82. Henz BM, Zuberbier T. Causes of urticaria. In: Henz BM, Zuberbier T, Grabbe J, Monroe E, eds. Urticaria – clinical, diagnostic and therapeutic aspects. Berlin: Springer; 1998.

83. Ergon MC, ilknur T, Yucesoy M, Ozkan S. Candida spp. colonization and serum anticandidal antibody levels in patients with chronic urticaria. Clin Exp Dermatol 2007;32:740-743.

84. Zuberbier T, ChantraineKess S, Hartmann K, Czarnetzki BM. Pseudoallergen-free diet in the treatment of chronic urticaria – a prospective study. Acta Derm Venereol 1995;75:484-487.

85. Bruno G, Andreozzi P, Graf U. Exercise-induced urticaria-angioedema syndrome: a role in gastroesophageal reflux. In: Vena GA, Puddu P, eds. Proceedings of the international symposium on urticaria. Bari, Milan: Editrice CSH; 1998: 85-89.

86. Varghese R, Rajappa M, Chandrashekar L, et al. Association among stress, hypocortisolism, systemic inflammation, and disease severity in chronic urticaria.

Ann Allergy Asthma Immunol 2016;116:344-348.

87. Kounis NG, Kounis GN, Soufras GD. Exercise-induced urticaria, cholinergic urticaria, and Kounis syndrome. J Pharmacol Pharmacother 2016;7:48-50.

88. Grattan CE, Francis DM, Slater NG, Barlow RJ, Greaves MW. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria. Lancet 1992;339:1078-1080.

89. Juhlin L. Recurrent urticaria: clinical investigation of 330 patients. Br J Dermatol 1981;104:369-381.

90. Pfrommer C, Bastl R, Vieths S, Ehlers I, Henz BM, Zuberbier T. Characterization of naturally occurring pseudoallergens causing chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1996;97:367.

91. Pigatto PD, Valsecchi RH. Chronic urticaria: a mystery. Allergy 2000;55:306-308.

92. Bunselmeyer B, Laubach HJ, Schiller M, Stanke M, Luger TA, Brehler R. Incremental build-up food challenge–a new diagnostic approach to evaluate pseudoallergic reactions in chronic urticaria: a pilot study: stepwise food challenge in chronic urticaria. Clin Exp Allergy 2009;39:116-126.

93. Nettis E, Colanardi MC, Ferrannini A, Tursi A. Sodium benzoate-induced repeated episodes of acute urticaria/angioedema: randomized controlled trial. Br J Dermatol 2004;151:898-902.

94. Akoglu G, Atakan N, Cakir B, Kalayci O, Hayran M. Effects of low pseudoallergen diet on urticarial activity and leukotriene levels in chronic urticaria. Arch Dermatol Res 2012;304:257-262.

95. Wagner N, Dirk D, Peveling-Oberhag A, et al. A Popular myth – low-histamine diet improves chronic spontaneous urticaria – fact or fiction? J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;31:650-655.

96. Beissert S, Stander H, Schwarz T. UVA rush hardening for the treatment of solar urticaria. J Am Acad Dermatol 2000;42:1030-1032.

97. Grob JJ, Auquier P, Dreyfus I, Ortonne JP. How to prescribe antihistamines for chronic idiopathic urticaria: desloratadine daily vs PRN and quality of life. Allergy 2009;64:605-612.

98. Weller K, Ardelean E, Scholz E, Martus P, Zuberbier T, Maurer M. Can on-demand nonsedating antihistamines improve urticaria symptoms? A double-blind, randomized, Single-dose study. Acta Derm Venereol 2013;93:168-174.

99. Vonakis BM, Saini SS. New concepts in chronic urticaria. Curr Opin Immunol 2008;20:709-716.

100. Church MK, Maurer M, Simons FE, et al. Risk of first-generation H (1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy 2010;65:459-466.

101. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008;63(Suppl 86):8-160.

102. Kubo N, Senda M, Ohsumi Y, et al. Brain histamine H1 receptor occupancy of loratadine measured by positron emission topography: comparison of H1 receptor occupancy and proportional impairment ratio. Hum Psychopharmacol 2011;26:133-139.

103. Kontou-Fili K, Paleologos G, Herakleous M. Suppression of his-tamine-induced skin reactions by loratadine and cetirizine diHCl. Eur J Clin Pharmacol 1989;36:617-619.

104. Zuberbier T, Munzberger C, Haustein U, et al. Double-blind cross-over study of highdose cetirizine in cholinergic urticaria. Dermatology 1996;193:324-327.

105. Kontou-Fili KK, Maniakatou G, Demaka P. Therapeutic effect of cetirizine 2 HCl in delayed pressure urticaria. Health Sci Rev 1989;3:23-25.

106. Wanderer AA, Ellis EF. Treatment of cold urticaria with cyproheptadine. J Allergy Clin Immunol 1971;48:366-371.

107. Kaplan AP, Gray L, Shaff RE, Horakova Z, Beaven MA. In vivo studies of mediator release in cold urticaria and cholinergic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1975;55:394-402.

108. Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria.

J Allergy Clin Immunol 2010;125: 676-682.

109. Siebenhaar F, Degener F, Zuberbier T, Martus P, Maurer M. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-con-trolled, crossover study. J Allergy Clin Immunol 2009;123:672-679.

110. Gimenez-Arnau A, Izquierdo I, Maurer M. The use of a responder analysis to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebocontrolled treatment with rupatadine 10 and 20 mg. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:1088-1091.

111. Guillen-Aguinaga S, Jauregui Presa I, Aguinaga-Ontoso E, Guillen-Grima F, Ferrer M. Updosing nonsedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2016;175:1153-1165.

112. Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ, et al. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H-1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011;128:567-U195.

113. Maurer M, Altrichter S, Bieber T, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J Allergy Clin Immunol 2011;128:202-209.

114. Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol 2015;135:67-75.

173

Bibliografie (continuare)

lucrări originale 115. Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med 2013;368:924-935.

116. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy.

J Allergy Clin Immunol 2013;132:101-109.

117. Zhao ZT, Ji CM, Yu WJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic spontaneous urticaria: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol 2016;137:1742-1750.

118. Maurer M, Metz M, Brehler R, et al. Omalizumab treatment in chronic inducible urticaria: a systematic review of published evidence. J Allergy Clin Immunol 2017; in press.

119. Metz M, Altrichter S, Ardelean E, et al. Anti-immunoglobulin E treatment of patients with recalcitrant physical urticaria. Int Arch Allergy Immunol 2011;154:177-180.

120. Metz M, Bergmann P, Zuberbier T, Maurer M. Successful treatment of cholinergic urticaria with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2008;63:247-249.

121. Boyce JA. Successful treatment of cold-induced urticaria/anaphy-laxis with anti-IgE. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1415-1418.

122. Guzelbey O, Ardelean E, Magerl M, Zuberbier T, Maurer M, Metz. Successful treatment of solar urticaria with anti-immunoglobulin therapy. Allergy 2008;63:15631565.

123. Bullerkotte U, Wieczorek D, Kapp A, Wedi B. Effective treatment of refractory severe heat urticaria with omalizumab. Allergy 2010;65:931-932.

124. Krause K, Ardelean E, Kessler B, et al. Antihistamine-resistant urticaria factitia successfully treated with anti-immunoglobulin E therapy. Allergy 2010;65:1494-1495.

125. Bindslev-Jensen C, Skov PS. Efficacy of omalizumab in delayed pressure urticaria: a case report. Allergy 2010;65:138-139.

126. Staubach P, Metz M, Chapman-Rothe N, et al. Effect of omalizumab on angioedema in H1 -antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria patients: results from X-ACT, a randomized controlled trial. Allergy 2016;71:1135-1144.

127. Maurer M, Sofen H, Ortiz B, Kianifard F, Gabriel S, Bernstein JA. Positive impact of omalizumab on angioedema and quality of life in patients with refractory chronic idiopathic/spontaneous urticaria: analyses according to the presence or absence of angioedema. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:1056-1063.

128. Maurer M, Kaplan A, Rosen K, et al. The XTEND-CIU study: long term use of Omalizumab in Chronic Idiopathic Urticaria. J Allergy Clin Immunol 2017; in press.

129. Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Retreatment with omalizumab results in rapid remission in chronic spontaneous and inducible urticaria. JAMA Dermatol 2014;150:288-290.

130. Stellato C, de Paulis A, Ciccarelli A, et al. Anti-inflammatory effect of cyclosporin A on human skin mast cells. J Invest Dermatol 1992;98:800-804.

131. Harrison CA, Bastan R, Peirce MJ, Munday MR, Peachell PT. Role of calcineurin in the regulation of human lung mast cell and basophil function by cyclosporine and FK506. Br J Pharmacol 2007;150:509-518.

132. Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM, et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticaria. Br J Der-matol 2000;143:365-372.

133. Vena GA, Cassano N, Colombo D, Peruzzi E, Pigatto P. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2006;55:705-709.

134. Kulthanan K, Chaweekulrat P, Komoltri C, et al. Cyclosporine for chronic spontaneous urticaria: a meta-analysis and systematic review. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; in press.

135. Doshi DR, Weinberger MM. Experience with cyclosporine in children with chronic idiopathic urticaria. Pediatr Dermatol 2009;26:409-413.

136. Zuberbier T, Ifflander J, Semmler C, Henz BM. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Derm Venereol 1996;76:295-297.

137. Asero R, Tedeschi A. Usefulness of a short course of oral pred-nisone in antihistamine-resistant chronic urticaria: a retrospective analysis. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20:386-390.

138. Rutkowski K, Grattan CEH. How to manage chronic urticaria ‘be-yond’ guidelines: a practical algorithm. Clin Exp Allergy 2017;47:710-718.

139. Magerl M, Philipp S, Manasterski M, Friedrich M, Maurer M. Successful treatment of delayed pressure urticaria with anti-TNF-alpha. Allergy Clin Immunol 2007;119:752-754.

140. O’Donnell BF, Barr RM, Black AK, et al. Intravenous immunoglobulin in autoimmune chronic urticaria. Br J Dermatol 1998;138:101-106.

141. Dawn G, Urcelay M, Ah-Weng A, O’Neill SM, Douglas WS. Effect of high-dose intravenous immunoglobulin in delayed pressure urticaria. Br J Dermatol 2003;149:836-840.

142. Pereira C, Tavares B, Carrapatoso I, et al. Low-dose intravenous gammaglobulin in the treatment of severe autoimmune urticaria. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2007;39:237-242.

143. Mitzel-Kaoukhov H, Staubach P, Muller-Brenne T. Effect of high-dose intravenous immunoglobulin treatment in therapy-resistant chronic spontaneous urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:253-258.

144. Bangsgaard N, Skov L, Zachariae C. Treatment of refractory chronic spontaneous urticaria with adalimumab. Acta Derm Venereol 2017;97:524-525.

145. Sand FL, Thomsen SF. TNF-alpha inhibitors for chronic urticaria: experience in 20 patients. J Allergy (Cairo) 2013;2013:130905.

146. Hannuksela M, Kokkonen EL. Ultraviolet light therapy in chronic urticaria. Acta Derm Venereol 1985;65:449-450.

147. Borzova E, Rutherford A, Konstantinou GN, Leslie KS, Grattan CEH. Narrowband ultraviolet B phototherapy is beneficial in anti-histamine-resistant symptomatic dermographism: a pilot study. J Am Acad Dermatol 2008;59:752-757.

148. Engin B, Ozdemir M, Balevi A, Mevlitoglu I. Treatment of chronic urticaria with narrowband ultraviolet B phototherapy: a randomized controlled trial. Acta Derm Venereol 2008;88:247-251.

149. Thormann J, Laurberg G, Zachariae H. Oral sodium cromoglycate in chronic urticaria.

Allergy 1980;35:139-141.

150. Laurberg G. Tranexamic acid (Cyklokapron) in chronic urticaria: a double-blind study.

Acta Derm Venereol 1977;57:369-370.

151. Lawlor F, Ormerod AD, Greaves MW. Calcium antagonist in the treatment of symptomatic dermographism. Low-dose and high-dose studies with nifedipine.

Dermatologica 1988;177:287-291.

152. Lawlor F, Black AK, Ward AM, Morris R, Greaves MW. Delayed pressure urticaria, objective evaluation of a variable disease using a dermographometer and assessment of treatment using colchicine. Br J Dermatol 1989;120:403-408.

153. Dover JS, Black AK, Ward AM, Greaves MW. Delayed pressure urticaria. Clinical features, laboratory investigations, and response to therapy of 44 patients. J Am Acad Dermatol 1988;18:1289-1298.

154. Asero R, Tedeschi A, Cugno M. Heparin and tranexamic Acid therapy may be effective in treatment-resistant chronic urticaria with elevated d-dimer: a pilot study.

Int Arch Allergy Immunol 2010;152:384-389.

155. Nayak AS, Berger WE, LaForce CF, et al. Randomized, placebo-controlled study of cetirizine and loratadine in children with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2017;38:222-230.

156. Gupta S, Khalilieh S, Kantesaria B, Banfield C. Pharmacokinetics of desloratadine in children between 2 and 11 years of age. Br J Clin Pharmacol 2007;63:534-540.

157. Gupta SK, Kantesaria B, Banfield C, Wang Z. Desloratadine dose selection in children aged 6 months to 2 years: comparison of population pharmacokinetics between children and adults. Br J Clin Pharmacol 2007;64:174-184.

158. Meltzer EO, Scheinmann P, Rosado Pinto JE, et al. Safety and efficacy of oral fexofenadine in children with seasonal allergic rhinitis – a pooled analysis of three studies. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:253-260.

159. Pampura AN, Papadopoulos NG, Spicak V, Kurzawa R. Evidence for clinical safety, efficacy, and parent and physician perceptions of levocetirizine for the treatment of children with allergic disease. Int Arch Allergy Immunol 2011;155:367-378.

160. Potter P, Mitha E, Barkai L, et al. Rupatadine is effective in the treatment of chronic spontaneous urticaria in children aged 2-years. Pediatr Allergy Immunol 2016;27:55-61.

161. Novak Z, Yanez A, Kiss I, et al. Safety and tolerability of bilastine 10 mg administered for 12 weeks in children with allergic diseases. Pediatr Allergy Immunol 2016;27:493-498.

162. Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective observational cohort study. Reprod Toxicol 2008;26:19-23.

163. Schwarz EBMM, Nayak S, Koren G. Risk of hypospadias in off-spring of women using loratadine during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf 2008;31:775-788.

164. Namazy J, Cabana MD, Scheuerle AE, et al. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 2015;135:407-412.

165. Gonzalez-Medina M, Curto-Barredo L, Labrador-Horrillo M, Gimenez-Arnau A. Omalizumab use during pregnancy for chronic spontaneous urticaria (CSU): report of two cases. J Eur Acad Der-matol Venereol 2017;31:e245-e246.

166. Ghazanfar MN, Thomsen SF. Successful and safe treatment of chronic spontaneous urticaria with omalizumab in a woman during two consecutive pregnancies. Case Rep Med 2015;2015:368053.

167. Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, et al. GRADE guidelines: Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol 2011;64:401168. Maurer M. Cold urticaria. In: Saini SS, Callen J, editors. UpToDate. Boston, MA: Wolters Kluwer Health; 2014.

Această traducere a fost realizată de către Comitetul de membri EAACI NAS Junior (NAS-JM) Dr. Ana Maria-Antoaneta Cristea1; E-mail ana_savoiu@yahoo.com Dr. Ioana Cojocaru2; E-mail ioana.m.cojocaru@gmail.com Dr. Lorena Gheorghiță3; E-mail Lorena_gheorghita@yahoo.co.uk Dr. Mihaela Manole4; E-mail zait.m.mihaela@gmail.com Dr. Monica Popa5; E-mail monica_gisca@yahoo.com Dr. Răzvan Popoiu6; E-mail razvanpopoiu@outlook.com Dr. Sabina Palaghia7; E-mail palaghia.sabina@yahoo.com Dr. Sandra Cristina Munthiu8; E-mail sandra.munthiu@gmail.com Dr. Teodora Varo9; E-mail teodorav5@gmail.com Dr. Virgina Marinescu10; E-mail anavirginiamarinescu@gmail.com

174

SRAIC Senior Grup de Lucru Boli Cutanate: Asist. Univers. Dr.Selda Ali11,12; E-mail aliselda.ct@gmail.com 1. Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa“, București, România 2. Spitalul Clinic de Nefrologie „Dr. Carol Davila“, București, România 3. Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa“, București, România 4. Centrul Medical Medicover, București, România.

5. Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Prof. O Fodor“, Cluj-Napoca, România 6. Centrul de Îngrijiri Paleative pentru Copii „Carl Wolff“, Sibiu, România 7. Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Prof. O Fodor“, Cluj-Napoca, România 8. CMI Dr. Sandra C. Munthiu - Alergologie, Centrul Medical Praxismed, Sibiu, România 9. Spitalul Clinic de Urgență, Târgu‑Mureș, România 10. Spitalul Clinic de Urgență, Târgu‑Mureș, România 11. UMF „Carol Davila“, Disciplina Alergologie, București, România 12. Spitalul Clinic de Nefrologie „Dr. Carol Davila“, București, România ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Promo ALG 5(4)0103

Cum se citează acest articol: Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. Endorsed by the following societies: AAAAI, AAD, AAIITO, ACAAI, AEDV, APAAACI, ASBAI, ASCIA, BAD, BSACI, CDA, CMICA, CSACI, DDG, DDS, DGAKI, DSA, DST, EAACI, EIAS, EDF, EMBRN, ESCD, GA²LEN, IAACI, IADVL, JDA, NVvA, MSAI, OGDV, PSA, RAACI, SBD, SFD, SGAI, SGDV, SIAAIC, SIDeMaST, SPDV, TSD, UNBB, UNEV and WAO. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73:1393-1414. https://doi.org/ 10.1111/all.13397

rubrica specialistului

Urticaria cronică spontană – utilitatea instrumentelor de evaluare în practica clinică conform ghidului EAACI/ GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI 2021 Chronic spontaneous urticaria – the usefulness of assessment tools in clinical practice according to the EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI 2021 guideline Camelia Felicia Bănărescu1, Laura Haidar2, Carmen Panaitescu1,2,3 1. Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara, România 2. Departamentul III Științe Funcționale, Disciplina Fiziologie, Centrul de Imunofiziologie și Biotehnologii (CIFBIOTEH), Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara, România 3. Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen – Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara, România Autor corespondent: Carmen Panaitescu, e-mail: cbunu@umft.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Chronic spontaneous urticaria is a common and debilitating skin disease that affects the quality of life and performance at work and at school. The goal of the treatment is the complete control of the disease with the absence of signs and symptoms, as well as the normalization of quality of life. This can be assessed by using an extensive set of functional tools in clinical practice including: urticaria activity score (UAS7), angioedema activity score (AAS), urticaria control test (UCT), angioedema control test (AECT), chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-Q2oL), angioedema quality of life questionnaire (AE-QoL) and the dermatology life quality index (DLQI). Many unmet questions and needs remain to be addressed, such as the development of routine diagnostic tests for chronic autoimmune type I and type IIb urticaria, global dissemination and consistent use of tools to assess disease activity, impact and control, and more effective and well-tolerated long-term treatments for this condition. This article summarizes data on the pathophysiology of spontaneous chronic urticaria, current therapeutic strategies, and new treatment options, with an emphasis on the effectiveness of the tools used in daily practice and on what are the patients responsibilities for documenting the disease. A consensus is needed on the diagnosis, management and treatment of chronic urticaria in order to improve the practice in hospitals and among specialists, with the acceptance of the role of the interprofessional team in order to improve the care of patients with chronic spontaneous urticaria.

Keywords: chronic spontaneous urticaria, quality of life, disease control, disease activity, patient care management, treatment algorithm

Urticaria cronică spontană (UCS) este o boală cutanată frecventă și debilitantă, care afectează calitatea vieții și performanța la locul de muncă și la școală. Scopul tratamentului în urticaria cronică spontană este controlul complet al bolii cu absența semnelor și simptomelor, precum și normalizarea calității vieții. Acest lucru poate fi apreciat prin utilizarea unui set extins de instrumente funcționale în practica clinică, dintre care amintim: scorul de activitate al urticariei (UAS7), scorul de activitate al angioedemului (AAS), testul de control al urticariei (UCT), testul de control al angioedemului (AECT), chestionarul privind calitatea vieții în urticaria cronică (CU-Q2oL), chestionarul privind calitatea vieții în angioedem (AE-QoL) și indicele dermatologic de calitate a vieții (DLQI). Multe întrebări și nevoi nesatisfăcute rămân de abordat, cum ar fi dezvoltarea testelor de diagnostic de rutină pentru urticaria cronică spontană autoimună de tip I și de tip IIb, diseminarea globală și utilizarea consecventă a instrumentelor pentru a evalua activitatea, impactul și controlul bolii, respectiv dezvoltarea mai multor tratamente eficiente și bine tolerate pe termen lung pentru această afecțiune.

Acest articol cuprinde date cu privire la fiziopatogeneza urticariei cronice spontane, strategiile terapeutice actuale și noile opțiuni de tratament, cu accent pe eficiența instrumentelor de evaluare a urticariei spontane cronice în practica de zi cu zi și care sunt atribuțiile pacienților cu privire la documentarea bolii. Este nevoie de un consens cu privire la diagnosticul, gestionarea și tratamentul acestei afecțiuni, pentru a îmbunătăți practica din spitale și printre specialiști, cu acceptarea rolului echipei interprofesionale, în vederea îmbunătățirii îngrijirii pacienților cu urticarie cronică spontană.

Cuvinte-cheie: urticarie cronică spontană, calitate a vieții, control al bolii, activitate a bolii, management al pacientului, algoritm de tratament

Introducere

Primit: 10.12.2021 Acceptat: 13.12.2021

Urticaria cronică spontană este cea mai frecventă formă de urticarie cronică, cu un impact negativ asupra mai multor aspecte ale vieții pacienților. Potrivit ghidului actualizat EAACI/GA 2LEN/EDF/WAO (Zuberbier et al., 2021), această afecțiune poate apărea la orice vârstă și se caracterizează prin apariția spontană a unor episoade de erupție localizată sau generalizată alcătuită din papule centrale înconjurate de un eritem reflex, cu aspect și

176

dimensiuni variabile sau sub forma unor plăci ori placarde eritemato-edematoase, intens pruriginoase și agravate de grataj. Urticaria cronică spontană poate afecta orice zonă a corpului și are o durată de șase săptămâni sau mai mult, erupțiile apărând în absența unor factori declanșatori identificabili. Pacienții pot prezenta papule, angioedem sau ambele. Angioedemul se caracterizează prin apariția unor episoade de edem cu evoluție rapidă, care interesează straturile profunde ale pielii, spre deosebire de urticarie, care ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 1. Principalii mediatori mastocitari și efectele lor în urticaria cronică spontană. BC – bronhoconstricție; CD – marker de citodiferențiere; GM-CSF – factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și macrofage; IL – interleukină; Lc T – limfocit T; LT – leucotrienă; MHC – moleculă de histocompatibilitate; PAF – factorul de activare plachetară; PG – prostaglandină; SCF – factor celulă stem; SCI – substanțe de contrast iodate; SNC – sistemul nervos central; SNVP – sistem nervos vegetativ parasimpatic; TCR – T cell receptor; TNF – factorul de necroză tumorală; Vanco – vancomicină; VD – vasodilatație. Prezentare educațională cu modificare după Spoerl et al., 2017

se localizează la nivelul straturilor superficiale. Este localizat preferențial la nivelul regiunii periorale, periorbitale, genitale sau la nivelul extremităților, dar poate afecta orice altă regiune a corpului. Se estimează că 66% dintre pacienții cu urticarie cronică spontană experimentează de-a lungul vieții episoade de angioedem, iar asocierea cu urticaria semnifică adesea o durată mai lungă a bolii față de pacienții care prezintă doar urticarie (Sussman et al., 2018).

Această afecțiune reprezintă o povară substanțială nu doar în rândul pacienților afectați, ci și pentru sistemele de îngrijire a sănătății. Efectele bolii depășesc simptomele fizice și reduc semnificativ calitatea vieții celor afectați, cu un impact major asupra somnului, a performanței la locul de muncă și a interacțiunilor sociale. Pacienții prezintă adesea depresie, anxietate și stres emoțional. Sistemele de sănătate se confruntă cu costuri ridicate în gestionarea pacienților cu această afecțiune, inclusiv vizite frecvente, farmacoterapie, absențe de la locul de muncă și pierderea productivității (Fricke et al., 2020). Ca urmare a modificărilor asupra calității vieții și a costurilor de îngrijire, este esențial să se ofere pacientului o remisiune rapidă și completă a simptomelor și inițierea unui tratament corect cât mai rapid posibil (Alcantara Villar et al., 2020).

Manifestările clinice reprezentate de papule, prurit și angioedem sunt consecințe directe ale degranulării mastocitelor și ale eliberării de mediatori inflamatori preformați, neoformați și de neuropeptide (Chang et al., 2021). Studii recente au contribuit la caracterizarea mai bună a două endotipuri ale urticariei cronice spontane: autoimunitatea de tip I (sau autoalergie), mediată de imunoglobulinele E (IgE) față de autoalergene, și autoimunitatea de tip IIb, care se datorează producției de autoanticorpi (Maurer et al., 2020).

Prevalența urticariei cronice

Un studiu recent asupra prevalenței urticariei cronice (Fricke et al., 2020) a relevat trei aspecte majore: (1) urticaANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

ria cronică este la fel de frecventă la copii, precum și la adulți, (2) prevalența este în creștere și (3) există diferențe substanțiale de prevalență între regiunile geografice. În Europa, peste 5 milioane de persoane prezintă simptome persistente de urticarie (Alcantara Villar et al., 2020), iar o analiză a studiilor privind evoluția bolii a evidențiat faptul că, dintre pacienții cu această patologie, 50% vor continua să prezinte simptome persistente după 6 luni, 20% după 3 ani, 20% după 5 ani și mai puțin de 2% după 25 de ani (Beltrani, 2002). În cazuri rare, urticaria cronică spontană poate dura până la 50 de ani (Maurer et al., 2011). Peste 50% dintre pacienții cu urticarie cronică spontană prezintă cel puțin o recurență postterapie.

Mecanismele implicate în patogeneza urticariei cronice spontane

Nu a putut fi evidențiat un mecanism patogenetic unic pentru toate formele de urticarie, dar se consideră că mastocitul este celula centrală în patogeneza bolii. Activarea mastocitelor în urticaria cronică spontană poate fi produsă prin mecanisme autoimune, alergice sau idiopatice.

Activarea alergică clasică implică legarea încrucișată a alergenelor de anticorpii IgE fixați pe receptorii de înaltă afinitate pentru IgE (FcεRI) de pe suprafața mastocitelor, pe când mecanismul autoimun este determinat de activarea patologică a receptorilor IgE de către imunoglobulinele G (IgG) anti-IgE sau antireceptori IgE. Activarea mastocitului duce la eliberarea diverșilor mediatori vasoactivi, dintre care cel mai cunoscut este histamina (Metz et al., 2012).

Mecanismele de activare a mastocitului Mastocitele sunt celulele efectoare primare în urticarie, degranularea lor ducând la eliberarea imediată a mediatorilor preformați (histamină, heparină, triptază), iar apoi și a mediatorilor neoformați (prostaglandine, leucotriene, factorul de activare a trombocitelor) și a citokinelor (IL-3,-4,5,-6,-8,-13, GM-CSF, TNF-alfa), care pot accentua și perpetua

177

rubrica specialistului

Figura 2. Endotipurile urticariei cronice spontane

procesul inflamator (Puxeddu et al., 2017). Degranularea mastocitară de la nivelul pielii este considerată a fi evenimentul inițial în dezvoltarea modificărilor cutanate, reprezentate de stimularea nervului senzitiv, vasodilatație și extravazare plasmatică, precum și recrutarea de bazofile, eozinofile și limfocite T, responsabile de apariția papulelor, pruritului și angioedemului (figura 1).

Mecanismele imunologice de activare a mastocitului în urticaria cronică spontană Au fost identificate și caracterizate două tipuri de semnalizări care declanșează degranularea mastocitului: autoanticorpii IgE față de autoalergene și autoanticorpii care vizează receptorii activatori ai mastocitului (figura 2). Aceste două tipuri de hipersensibilitate autoimună, adică autoimunitatea de tip I (numită și autoalergie) și autoimunitatea de tip IIb, au fost identificate ca fiind cauza relevantă la majoritatea pacienților cu urticarie cronică spontană (Maurer et al., 2020). În urticaria cronică spontană autoimună de tip I, mastocitele prezintă pe suprafață anticorpi de tip IgE autoreactivi fixați pe receptorii specifici de înaltă afinitate FcεRI, iar legarea încrucișată a autoantigenelor de acești autoanticorpi induce activarea și degranularea mastocitelor. Un autoalergen frecvent implicat în apariția acestui endotip este reprezentat de tireoperoxidază (TPO). De asemenea, există un număr mare de autoantigene, altele decât TPO, dintre care multe sunt exprimate la nivelul pielii și includ tireoglobulina, factorul tisular și interleukina 24 (IL-24) (Maurer et al., 2020). În rândul pacienților cu urticarie cronică spontană există o prevalență crescută a tulburărilor autoimune, hipotiroidismul autoimun fiind cel mai frecvent dintre acestea, observat la până 9,8% din cazuri.

Alte afecțiuni asociate includ: artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjögren, boala celiacă și diabetul zaharat de tip 1 (Dabija et al., 2021). În 1988, Gruber și colab. au descris prima dată în contextul sindromului urticarian mecanismul de hipersensibilitate de tip IIb, în care autoanticorpii, de obicei IgG sau imunoglobulinele M (IgM), se leagă de antigenele unei celule-țintă (figura 2), demonstrând autoanticorpi IgG anti-IgE (Gruben et al., 1988). Cinci ani mai târziu au fost descriși autoanticorpii IgG față de receptorul FcεRI de pe mastocite și de pe bazofile, la pacienții cu urticarie cronică spontană (Hide et al., 1993).

178

Recent s-a constatat că pacienții au, de asemenea, autoanticorpi de tip imunoglobuline A (IgA) anti-FcεRI, iar o mare parte dintre pacienți au mai frecvent autoanticorpi IgM antiFcεRI (60%) decât IgG anti-FcεRI (24%). Un nivel crescut de IgM anti-FcεRI, dar nu și de IgG anti-FcεRI, a fost corelat cu un număr scăzut de bazofile și eozinofile, cunoscuți ca markeri ai activității crescute a bolii (Altrichter et al., 2020).

Există dovezi indirecte care sugerează că pacienții cu autoimunitate de tip I și de tip IIb diferă prin caracteristicile bolii, markerii de laborator și răspunsul la tratament. Astfel, pacienții cu urticarie cronică spontană care exprimă markeri ai autoimunității de tip IIb (autoanticorpi, test de activare a bazofilelor și/sau testarea cutanată cu ser autolog) prezintă o activitate a bolii mai intensă, o durată mai lungă, precum și rate mai mari de autoimunitate asociată (Maurer et al., 2020). Până la 40% dintre pacienții cu această afecțiune prezintă un răspuns pozitiv la testul cutanat cu ser autolog (ASST), prin care serul injectat în derm poate induce urticarie. De asemenea, o treime dintre pacienți au un test de activare a bazofilelor (BAT) pozitiv și autoanticorpi anti-IgE sau anti-FcεRI în ser (Dabija et al., 2021). Bazopenia și eozinopenia pot fi, de asemenea, mai frecvente în rândul acestor pacienți. Raportul IgG anti-TPO/IgE pare a fi cel mai bun predictor al autoimunității de tip IIb (Schoepke et al., 2019), alături de alți markeri despre care s-a sugerat că ar fi diferiți în autoimunitatea de tip IIb față de tipul I (de exemplu, proteina C reactivă sau anticorpii antinucleari).

Cercetările actuale sugerează că pot exista endotipuri suplimentare de urticarie cronică spontană, cu dovezi care indică un rol al factorilor căii de coagulare, receptorilor cuplați cu proteina G (MRGPRX2), bazofilelor, alarminelor și al altor semnale în patogeneza acestei afecțiuni.

Sunt necesare mai multe studii pentru a clarifica dacă mecanismele de degranulare a mastocitelor din piele, altele decât activarea pe cale autoimună (autoimunitate de tip I și autoimunitate de tip IIb), susțin existența endotipurilor distincte și separate (Maurer et al., 2020).

Diagnosticul urticariei cronice spontane

Principalele obiectivele ale evaluării diagnostice includ: diagnosticul diferențial, evaluarea impactului, controlul activității bolii și prezența comorbidităților. Conform celei mai recente actualizări a ghidurilor clinice europene, procesul de diagnostic ar trebui să fie simplu, util, cost-eficient și bazat pe un istoric medical detaliat, asociat cu examenul obiectiv. Singurele teste suplimentare recomandate sunt hemoleucograma și unul dintre cei doi reactanți de fază acută: viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH) sau proteina C reactivă. Autoimunitatea din urticaria cronică spontană poate fi demonstrată in vivo, prin testul cutanat cu ser autolog (ASST), sau in vitro, prin testul de activare a bazofilelor (BAT) – în prezent, singurele teste generale disponibile pentru determinarea autoanticorpilor anti-IgE sau antiFcεRI. ASST nu se efectuează de rutină din cauza provocărilor practice, fiind un test de screening nespecific care evaluează prezența factorilor serici de eliberare a histaminei de orice tip, așadar nu doar a anticorpilor care eliberează histamina, iar realizarea lui necesită o atenție sporită, din ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 3. Algoritm de diagnostic diferențial între urticaria cronică spontană autoalergică și cea autoimună.

ANA – anticorpi antinucleari; antiHT – antihistaminice; ASST – test cutanat cu ser autolog; BHRA/BAT – testul de eliberare de histamină din bazofile/testul de activare a bazofilelor; CRP – proteina C reactivă; dsADN – ADN dublu catenar; TG – tiroglobulină; TPO – tireoperoxidază; UCS – urticarie cronică spontană; WB/ELISA – Western Blot/testul imunosorbant legat de enzimă. Prezentare educațională cu modificare după Zuberbier et al., 2018

cauza riscului de transmitere a infecțiilor, dacă, din greșeală, pacienții au fost injectați cu serul altcuiva. BAT evaluează eliberarea de histamină sau expresia markerilor de activare a bazofilelor donatorilor sănătoși ca răspuns la stimularea cu serul pacienților. Poate ajuta, de asemenea, la coevaluarea activității bolii și poate fi utilizat ca marker pentru răspunsul la tratamentul cu omalizumab sau ciclosporină A. O atenție deosebită trebuie acordată altor afecțiuni în care papulele sau angioedemul pot fi prezente. La pacienții care prezintă doar papule (dar fără angioedem), trebuie exclusă vasculita urticariană și bolile autoinflamatorii. Pe de altă parte, la pacienții care prezintă doar angioedem recurent (dar fără papule), se iau în considerare următoarele diagnostice diferențiale: angioedemul indus de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), angioedemul mediat de bradikinină sau alt angioedem nonmastocitar, adică angioedemul de tip ereditar 1-3 (Zuberbier et al., 2018) – figura 3.

Există o serie de factori clinici asociați cu un prognostic nefavorabil, dintre care fac parte angioedemul, urticaria cronică inductibilă, asocierea sau agravarea după utilizarea de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și răspunsul inadecvat sau eșecul anterior al tratamentului (Alcantara Villar et al., 2020). Evaluarea inițială a activității bolii, a controlul bolii (UCT, AECT) și a calității vieții (CU-Q2oL, AE-QoL, DLQI) cu ajutorul chestionarelor (UAS, AAS) este indispensabilă în vederea stabilirii și ajustării tratamentului. Aceste chestionare sunt unelte utile care oferă informații importante despre statusul bolii și ajută la facilitarea, îmbunătățirea și standardizarea procesului de documentare pe această temă.

specialist este rareori reprezentativ pentru starea reală a bolii. În prezent, singura modalitate fiabilă de a evalua impactul și controlul activității bolii este determinarea simptomatologiei pe parcursul mai multor zile consecutive cu ajutorul instrumentelor de monitorizare, acestea devenind esențiale în optimizarea managementului bolii. Activitatea bolii (gravitatea simptomelor), impactul bolii (afectarea calității vieții) și controlul pe care îl au pacienții asupra afecțiunii lor sunt concepte strâns legate. O activitate ridicată a bolii se asociază cu scăderea calității vieții și cu niveluri scăzute de control. Cu toate acestea, activitatea bolii se corelează moderat cu scăderea calității vieții – cu alte cuvinte, unii pacienți prezintă o calitate a vieții semnificativ afectată, deși gravitatea simptomelor este destul de mică. Alți pacienți prezintă o activitate crescută a bolii, dar o calitate a vieții moderat afectată. Obiectivele tratamentului eficient, reprezentate de absența semnelor și a simptomelor, de normalizarea calității vieții și de controlul complet, sunt dovedite cel mai bine când sunt evaluate cu instrumente adecvate.

Pentru pacienții care prezintă papule, angioedem sau ambele, selectarea corectă a instrumentelor de monitorizare este un lucru important. În prezența papulelor (cu sau fără angioedem), scorul de activitate al urticariei, testul de control al urticariei și chestionarele privind calitatea vieții în urticarie sunt instrumentele necesare de monitorizare în documentarea bolii. La pacienții cu angioedem predominant (cu sau fără papule), sunt utile următoarele instrumente: scorul de activitate al angioedemului, testul de control al angioedemului și chestionarul privind calitatea vieții în angioedem.

Evaluarea impactului și controlul activității bolii

Activitatea bolii Ghidurile internaționale recomandă utilizarea scorului de activitate al urticariei (UAS) pentru a evalua activitatea bolii și a monitoriza răspunsul la tratament, iar pentru pacienții cu angioedem recurent este disponibil scorul de activitate al angioedemului (AAS).

Evaluarea activității bolii la pacienții cu urticarie cronică spontană este o problemă majoră, deoarece simptomele fluc­ tuează considerabil de la o zi la alta. Prin urmare, tabloul clinic al unui pacient în momentul prezentării la medicul ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

179

rubrica specialistului Tabelul 1

Scorul de activitate al urticariei (UAS7) pentru evaluarea activității bolii

Scor Papule 0 Absente 1 Ușor (<20 papule/24 ore) 2 Moderat (20-50 papule/24 ore) (>50 papule/24 ore sau zone extinse de papule 3 Intens confluente)

Prurit Absent Ușor (prezent, dar nu deranjant sau supărător) Moderat (deranjant, dar nu interferează cu activitatea zilnică normală sau cu somnul) Intens (prurit sever, care este suficient de supărător pentru a interfera cu activitatea zilnică normală sau cu somnul)

Scorul de activitate al urticariei (Urticaria Activity Score 7; UAS7) (tabelul 1) reprezintă standardul de aur actual în evaluarea activității bolii la pacienții cu urticarie cronică spontană (Ohanyan et al., 2017), propus în ultima versiune a ghidurilor și validat (Zuberbier et al., 2018; Zuberbier et al., 2021). Este un sistem simplu de notare bazat pe evaluarea prospectivă, o dată pe zi, a intensității pruritului și a numărului de papule pe o scală de 4 puncte, marcate de la 0 la 3, un scor mare indicând simptome mai grave. Scorurile zilnice sunt însumate pentru a crea un scor UAS zilnic (de la 0 la 6), care, la rândul său, este însumat pe o săptămână pentru a crea UAS săptămânal (UAS7) cu un punctaj între 0 și 42. În funcție de punctajul obținut în urma utilizării acestui chestionar, urticaria cronică spontană se clasifică astfel: un scor UAS7 = 0 corespunde unei perioade de șapte zile fără papule și fără prurit; scorul UAS7 = 1-6 semnifică un control bun al afecțiunii (prurit ușor, fără papule sau <20/24 h); scorul UAS7 = 7-15 încadrează urticaria cronică spontană într-o formă ușoară (prurit minim, <20 papule/24 h); scorul UAS7 = 16-27 reprezintă forma moderată de urticarie cronică spontană (prurit deranjant, 20-50 papule/24 h); și respectiv o formă severă la un scor UAS7 = 28-42 (prurit intens, >50 papule/24 h). S-a constatat că un scor UAS7 de peste 7 indică un control slab al bolii și se recomandă modificarea tratamentului (figura 4), de asemenea, un scor UAS7 ≥ 16 asociat cu angioedem sau UAS7 ≥ 28 sugerează forma severă de urticarie cronică spontană.

Figura 4. Asocierea între scorul de activitate al urticariei (UAS7), controlul bolii și modificarea tratamentului

UAS7 se bazează pe evaluarea semnelor și a simptomelor-cheie ale urticariei (papule și prurit), care sunt documentate de pacient, făcând acest scor deosebit de valoros. Deoarece activitatea urticariei variază frecvent, evoluția bolii este cel mai bine măsurată sfătuind pacienții să documenteze scorurile de autoevaluare la 24 de ore, o dată pe zi, șapte zile consecutive. UAS7 utilizat de rutină în practica clinică documentează aspecte privind severitatea afecțiunii și monitorizează rezultatele tratamentu-

180

lui. Deși s-a dovedit a fi un instrument util, are câteva limitări majore (Weller et al., 2014): funcționează doar ca instrument potențial și nu poate fi utilizat în timpul primului contact cu pacientul; evaluarea sa devine problematică dacă pacientul uită finalizarea acesteia într-o singură zi; nu acoperă angioedemul, care este frecvent asociat sau chiar singurul simptom al bolii; este conceput numai pentru pacienții cu urticarie cronică spontană, și nu pentru alte subtipuri de urticarie cronică, cum ar fi urticaria cronică inductibilă, deși mulți pacienți prezintă asocierea celor două; nu a fost dezvoltat primordial pentru a evalua controlul bolii.

Scorul de activitate al angioedemului (Angioedema Activity Score; AAS) (tabelul 2) este un scor de evaluare a activității bolii, dezvoltat și validat în cazul pacienților cu angioedem recurent. Se bazează pe evaluarea prospectivă zilnică a semnelor și a simptomelor de angioedem, documentat de către pacient și evaluat ulterior atât de pacient, cât și de medic. AAS permite pacientului să estimeze fiecare dintre cei cinci factori-cheie din angioedem (durată, disconfort fizic cauzat, impactul asupra activităților zilnice și asupra aspectului, severitatea generală). Cuprinde șase întrebări cu patru opțiuni de răspuns pentru fiecare întrebare, cu un scor minim de 0, care semnifică o activitate scăzută, și un scor maxim de 15 pe zi, reprezentând o activitate ridicată a bolii. AAS7, AAS28 și AAS84 sunt scoruri de activitate a angioedemului care descriu activitatea bolii la 7, 28 și, respectiv, 84 de zile consecutive. Scorurile ar trebui documentate timp de cel puțin patru săptămâni, pentru a se obține o imagine bună asupra activității bolii (Weller et al., 2015). În plus față de activitate, în practica clinică este important să se evalueze atât impactul bolii asupra calității vieții, cât și controlul bolii.

Controlul bolii Testul de control al urticariei (Urticaria Control Test, UCT) (tabelul 3) este un scor dezvoltat și validat pentru a determina nivelul de control al bolii în ultimele patru săptămâni, în vederea aprecierii severității bolii.

Conține patru întrebări cu câte cinci opțiuni de răspuns, punctate de la 0 la 4. Scorul UCT reprezintă suma tuturor celor patru itemi cu cea mai mică valoare posibilă de 0 (fără control) și, respectiv, cea mai mare valoare posibilă fiind 16 (control complet), fiind astfel adecvat pentru gestionarea pacienților în practica clinică de rutină. Un scor UCT = 16 semnifică un control complet al afecțiunii, cu ajustarea tratamentului de tip step-down, pe baza ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2

Scorul de activitate al angioedemului (AAS) pentru evaluarea activității angioedemului Ziua

2 3 4 nu 1. Ați avut un episod de edem în ultimele 24 de ore? da Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos despre acest episod de edem din ultimele 24 de ore.

Dacă nu ați avut un episod de edem, lăsați-le necompletate.

0:00 – 8:00 2. La ce oră/ore din zi a/au fost prezent/e acest/e episod/episoade de edem?

8:00 – 16:00 (vă rugăm să selectați toate orele aplicabile) 16:00 – 00:00 fără disconfort disconfort ușor 3. Cât de grav este/a fost disconfortul fizic provocat de acest/e episod/ episoade de angioedem (de exemplu: durere, arsură, prurit) disconfort moderat disconfort sever fără restricții restricții ușoare 4. Sunteți/ați reușit să vă desfășurați activitățile zilnice în timpul acestui/ acestor episod/episoade de angioedem? restricții severe fără activități posibile nu puțin 5. Simțiți/ați simțit că aspectul dumneavoastră este/a fost afectat negativ de acest/e episod/episoade de angioedem? moderat sever neglijabil ușor 6. Cum ați evalua severitatea generală a acestui episod de angioedem? moderat sever Tabelul 3

5

6

7

Testul de control al urticariei (UCT) pentru evaluarea nivelului de control al bolii

1. Cât de mult ați suferit din cauza simptomelor fizice ale urticariei: prurit, urticarie (papule) și/sau edeme (umflături) în ultimele 4 săptămâni?

Foarte mult Mult Oarecum Puțin Deloc 0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte 4 puncte 2. Cât de mult a fost afectată calitatea vieții dumneavoastră din cauza urticariei în ultimele 4 săptămâni?

Foarte mult Mult Oarecum Puțin Deloc 0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte 4 puncte 3. Cât de des tratamentul bolii nu a fost suficient pentru a controla simptomele urticariei în ultimele 4 săptămâni?

Foarte des Des Uneori Rar Deloc 0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte 4 puncte 4. În total, cât de bine v-ați controlat urticaria în ultimele 4 săptămâni?

Deloc Puțin Oarecum Bine Foarte bine 0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte 4 puncte factorilor individuali, prin reducerea dozei sau prelungirea intervalelor dintre doze, dacă pacientul nu prezintă simptome timp de 3-6 luni. Un scor = 12-15 indică o afecțiune bine controlată și are în vedere continuarea sau optimizarea terapiei; în timp ce un scor UCT ≤ 11 semnifică un control slab al bolii cu indicația modificării tratamentului de tip step-up (control inadecvat la tratamentul cu antihistaminice de a doua generație ≥ 2-4 săptămâni și Omalizumab > 6 luni) (Ohanyan et al., 2017).

Proprietățile suplimentare ale acestui instrument pot fi notate astfel: este un instrument retrospectiv, bazat pe documentarea de către pacient, independent de prezentările anterioare, simplu și rapid de completat, respectiv ușor de notat și interpretat pentru medicii specialiști (Weller et al., 2014).

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Testul de control al angioedemului (Angioedema Control Test, AECT) (tabelul 4) este un instrument validat pentru a evalua controlul bolii la pacienții cu angioedem recurent. Cuprinde patru întrebări cu cinci opțiuni de răspuns pentru fiecare, punctate de la 0 la 4, cu o perioadă de reevaluare la patru săptămâni (AECT4wk) și la trei luni (AECT-3mo). Scorurile minime și maxime AECT sunt 0 și, respectiv, 16, un scor mare indicând un nivel mai ridicat de control al bolii. Așadar un scor AECT <10 puncte indică un control slab al angioedemului recurent, pe când un scor AECT ≥ 10 puncte semnifică un control bun al afecțiunii. Ambele versiuni AECT (cu perioadă de reevaluare la patru săptămâni și la trei luni) sunt punctate și interpretate identic (Weller et al., 2020).

181

rubrica specialistului Tabelul 4

Testul de control al angioedemului (AECT) pentru evaluarea nivelului de control al angioedemului

1. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut angioedem?

Foarte des Des Uneori Rar 0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte 2. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult a fost afectată calitatea vieții dumneavoastră din cauza angioedemului?

Foarte mult Mult Oarecum Puțin 0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte 3. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult v-a deranjat imprevizibilitatea angioedemului dumneavoastră?

Foarte mult Mult Oarecum Puțin 0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte 4. În ultimele 4 săptămâni, cât de bine a fost controlat angioedemul dumneavoastră prin tratamentul utilizat?

Deloc Puțin Oarecum Bine 0 puncte 1 punct 2 puncte 3 puncte Tabelul 5

Deloc 4 puncte Deloc 4 puncte Deloc 4 puncte Foarte bine 4 puncte

Chestionarul privind calitatea vieții în urticaria cronică (CU-Q2oL)

În ultimele 14 zile, cât de mult ați fost tulburat de următoarele simptome?

Deloc

Puțin

Uneori

Des

Foarte des

Niciodată

Rar

Uneori

Des

Foarte des

Niciodată

Rar

Uneori

Des

Foarte des

Prurit Papule Edem palpebral Edem al buzelor Indicați cât de des ați fost limitat în următoarele activități zilnice, în ultimele 14 zile.

Serviciu Activități fizice Somn Timp liber Relații sociale Luarea meselor Care sunt dificultățile și problemele legate de urticarie, în ultimele 14 zile?

Aveți dificultăți de adormire?

Vă treziți noaptea?

Sunteți obosit ziua pentru că nu ați dormit bine noaptea?

Aveți dificultăți de concentrare?

Vă simțiți nervos?

Vă simțiți nefericit?

Vă limitați alegerile alimentare?

Vă deranjează simptomele de urticarie (papule) care apar pe corpul dumneavoastră?

Aveți o reținere în a ieși în locuri publice?

Este o problemă în a folosi produse cosmetice (de exemplu, parfumuri, creme, loțiuni, spumant de baie, machiaj)?

Aveți rețineri în ceea ce privește alegerile vestimentare?

Activitățile sportive sunt limitate din cauza erupțiilor (urticariei)?

Există efecte secundare de la medicamentele pe care le luați pentru urticarie?

Calitatea vieții Simptomele urticariei cronice spontane au un impact negativ substanțial asupra multor aspecte ale vieții de zi cu zi a pacienților. Ghidurile internaționale actuale privind urticaria recomandă utilizarea instrumentelor pentru a evalua impactul bolii asupra calității vieții pacienților, dintre care amintim: chestionarul privind calitatea vieții în urticaria cronică (CU-Q2oL),

182

c­ hestionarul privind calitatea vieții în angioedem (AE-QoL) și indicele dermatologic de calitate a vieții (DLQI).

Chestionarul privind calitatea vieții în urticaria cronică (Chronic Urticaria Quality of Life Question­ naire; CU-Q2oL) este primul și, în prezent, singurul chestionar de sănătate validat și conceput special în vederea evaluării deteriorării calității vieții legate de sănătate, ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 6

Chestionarul privind calitatea vieții în angioedem (AE-QoL)

În ultimele 4 săptămâni, indicați cât de des ați fost restricționat în anumite domenii de zi cu zi enumerate mai jos din cauza episoadelor de angioedem (indiferent dacă ați avut sau nu episoade de edem în acea perioadă).

Niciodată Rar Ocazional Des Foarte des Serviciu Activități fizice Timp liber Relații sociale Luând masa sau consumând băuturi Prin următoarele întrebări dorim să obținem mai multe detalii despre dificultățile și problemele care pot fi asociate cu episoadele dumneavoastră actuale de angioedem (în ultimele 4 săptămâni).

Niciodată Rar Ocazional Des Foarte des Aveți dificultăți de adormire?

Vă treziți în timpul nopții?

Sunteți obosit ziua pentru că nu ați dormit bine noaptea?

Aveți dificultăți de concentrare?

Vă simțiți depresiv?

Trebuie să vă limitați alegerile alimentare sau băuturile?

Este angioedemul o povară pentru dumneavoastră?

Vă este teamă că un episod de edem ar putea apărea brusc?

Vă este teamă că ar putea crește frecvența episoadelor de edem?

Vă este rușine să ieșiți în public din cauza episoadelor de edem?

Episoadele de edem vă fac să fiți jenat sau conștient de boală?

Vă este teamă că tratamentul episoadelor de edem ar putea avea efecte adverse pe termen lung? inclusiv aspectele fizice, psihologice și practice ale acestei afecțiuni asupra pacienților cu urticarie cronică spontană.

Este alcătuit din 23 de itemi, cu cinci opțiuni de răspuns care sunt punctate de la 0 la 4, cu o perioadă de reevaluare la două săptămâni. Suma tuturor scorurilor disponibile pentru întrebări este apoi împărțită la scorul maxim posibil (în funcție de numărul de întrebări la care a răspuns pacientul) și ulterior înmulțită cu 100. Acest lucru se face pentru a limita influența articolelor lipsă asupra scorului total. Prin aplicarea acestei metode, scorul total este transferat la o scară de la 0 la 100. Valori mari ale scorului total CU-Q2oL indică o afectare mai mare a calității vieții (Ohanyan et al., 2017) (tabelul 5).

Chestionarul privind calitatea vieții în angioe­ dem (Angioedema – Quality of Life Questionnaire; AE-QoL) (tabelul 6) este primul instrument de calitate a vieții documentat de către pacient și validat pentru evaluarea deteriorării calității vieții în ultimele patru săptămâni, specific angioedemului recurent. Conține 17 întrebări ce acoperă patru domenii: funcționare, oboseală/dispoziție, temeri/rușine și nutriție. Fiecare item prezintă cinci opțiuni de răspuns, notate de la 1 la 5.

Suma tuturor scorurilor disponibile pentru întrebări este apoi împărțită la scorul maxim posibil (în funcție de numărul de întrebări la care a răspuns pacientul) și ulterior înmulțită cu 100. Acest lucru se face pentru a limita influența articolelor lipsă asupra scorului total; prin aplicarea acestei metode, scorul total este transferat la o scară de la 0 la 100, iar un scor de 100 indică cea mai gravă afectare posibilă a calității vieții. Scorul total AE-QoL nu poate fi calculat dacă lipsesc mai mult de ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

25% dintre întrebări (peste patru articole). Diferența minimă importantă din punct de vedere clinic, definită ca fiind cea mai mică diferență între scoruri în ceea ce privește îmbunătățirea calității vieții, este de 6 puncte (Kulthanan et al., 2019).

Indicele dermatologic de calitate a vieții (Dermatology Life Quality Index; DLQI) (tabelul 7) este cel mai utilizat instrument de calitate a vieții pentru tulburările dermatologice. Este un chestionar cu 10 itemi, validat în mod specific pentru urticaria cronică spontană, care evaluează experiența pacientului din ultima săptămână. Scorurile minime și maxime DLQI sunt 0 și, respectiv, 30 de puncte, iar cu cât scorul este mai mare, cu atât calitatea vieții este mai influențată (Ohanyan et al., 2017) (tabelul 7). Acest instrument încadrează urticaria cronică spontană din punctul de vedere al impactului asupra calității vieții pacientului după cum urmează: un scor DLQI = 0-1 fără impact asupra vieții pacientului; DLQI = 2-5 cu impact mic asupra calității vieții; DLQI = 6-10 semnifică un impact moderat asupra calității vieții; scorul DLQI = 11-20 impact important asupra calității vieții; și la un scor DLQI = 21-30 impactul asupra calității vieții pacientului este extrem de sever.

Pacienții necesită a fi evaluați cu privire la activitatea, impactul și controlul bolii la prima vizită și la fiecare control. Utilizarea instrumentelor în documentarea stării bolii și a răspunsului la tratament devine un instrument de rutină în practica clinică, cu mențiunea că unele dintre ele, de exemplu scorul UAS7, pot fi utilizate numai prospectiv, iar altele, de exemplu UCT, permit evaluarea retrospectivă. Potrivit ghidului actualizat

183

rubrica specialistului Tabelul 7

Indicele dermatologic de calitate a vieții (DLQI)

În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană la nivelul pielii?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc În ultima săptămână, cât de jenat sau de conștient de boală ați fost din cauza pielii dumneavoastră?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dumneavoastră de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc  Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dumneavoastră de piele alegerea hainelor cu care v-ați îmbrăcat?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc  Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dumneavoastră de piele activitățile sociale sau cele de relaxare?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc  Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dumneavoastră să practicați un sport?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc  Nerelevant În ultima săptămână, afecțiunea pielii v-a împiedicat să lucrați sau să studiați?  Da  Nu  Nerelevant Dacă „Da”, în ultima săptămână, cât de mult a fost pielea dumneavoastră o problemă pentru serviciu sau pentru studii?  Mult  Puțin  Deloc În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dumneavoastră dificultăți cu partenerul sau cu oricare dintre prietenii apropiați sau rude?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc  Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dumneavoastră dificultăți sexuale?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc  Nerelevant În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul afecțiunii dumneavoastră, de exemplu, prin faptul că locuința devine dezordonată sau vă ocupă mult timp?  Foarte mult  Mult  Puțin  Deloc  Nerelevant

Figura 5. Algoritm de tratament în urticaria cronică spontană. Prezentare comparativă între ghidul EAACI/GA2LEN/WAO 2018, respectiv 2021. Prezentare educațională cu modificare după Zuberbier et al., 2018 și Zuberbier et al., 2021

EA ACI/‌G A 2 LEN/EDF/WAO (Zuberbier et al., 2018; Zuberbier et al., 2021), dintre instrumentele validate în practica clinică fac parte următoarele: scorurile UAS7, AAS; testele UCT, AECT și chestionarele CU-Q2oL, AE-QoL, cu utilitate în urticaria cronică spontană.

Managementul urticariei cronice spontane

Abordarea managementului urticariei cronice spontane constă în identificarea și eliminarea oricăror cauze subiacente, evitarea oricăror factori agravanți cunoscuți

184

(de exemplu, AINS) și tratamentul farmacologic, pentru a preveni eliberarea de mediatori mastocitari sau efectele acestora. Identificarea unei cauze este de cele mai multe ori dificilă. Urticaria cronică spontană este adesea raportată a fi asociată cu o varietate de boli inflamatorii sau infecțioase. Orice boli infecțioase identificate (de exemplu, infecția cu Helicobacter pylori, infecțiile nazofaringiene sau paraziții intestinali) și procese inflamatorii cronice (de exemplu, gastrită, esofagită de reflux și inf lamația căilor biliare sau a vezicii biliare) trebuie tratate corespunzător (Zuberbier et al., 2018). AINS pot ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

provoca reacții de hipersensibilitate nonalergică și pot fi atât cauză, cât și factor agravant pentru urticaria cronică preexistentă; în acest caz, oprirea medicamentului poate ameliora simptomele la unii pacienți.

Urticaria cronică spontană se confundă adesea cu dermatografismul, deoarece chiar și hainele largi pot produce fricțiune la nivelul pielii, iar gratajul neintenționat poate declanșa o urticarie aparent spontană.

Obiectivele tratamentului farmacologic în urticaria cronică spontană au în vedere tratarea simptomatologiei până la dispariția acesteia și utilizarea terapiei în doze necesare pe o perioadă cât mai scurtă. Principala opțiune în terapiile care au ca obiectiv ameliorarea simptomelor este reducerea efectului mediatorilor mastocitari (histamina, factorul de activare plachetară și mulți alți mediatori) asupra organelor-țintă. O mare parte a simptomelor sunt mediate în primul rând de acțiunea histaminei asupra receptorilor H1 situați pe celulele endoteliale și la nivelul nervilor senzitivi. Ghidul EAACI/ GA 2 LEN/WAO 2018 (figura 5) recomandă ca terapie de primă linie pentru controlul simptomelor utilizarea antihistaminicelor H1 de generația a doua. Totuși, aproximativ 50% dintre pacienți rămân simptomatici, în ciuda tratamentului (Weller et al., 2014). A doua linie de tratament constă în creșterea dozei standard de antihistaminice de până la patru ori. În urma eșecului terapeutic de prima și de a doua linie, se recomanda adăugarea de omalizumab și ciclosporină A, ca opțiuni de linia a treia și, respectiv, a patra. La pacienții care prezintă exacerbări se recomandă cure scurte de corticosteroizi orali (nu mai mult de 10 zile), care pot ajuta la reducerea duratei și a activității bolii la pacienții cu exacerbări acute în urticaria cronică spontană (Alcantara Villar et al., 2020). Ghidul cel mai recent al EAACI/GA 2 LEN/WAO cu privire la urticaria cronică spontană, elaborat și publicat în 2021, recomandă ca primă linie de tratament antihistaminicele H1 de generația a doua, în doze de până la patru ori dacă este nevoie, urmate de administrarea de omalizumab ca a doua linie de tratament, după două‑patru săptămâni, dacă simptomele nu sunt ameliorate, sau chiar mai repede, dacă acestea sunt intolerabile; a treia linie de tratament este în continuare ciclosporina A. Antihistaminicele Datele de siguranță disponibile până în prezent au demonstrat importanța tratamentului continuu cu antihistaminice H1 în această afecțiune. Utilizarea lor este susținută de mecanismul de acțiune, prin proprietatea antagonistă cu afinitate preferențială pentru forma inactivă a receptorului H1 al histaminei, cu stabilizarea în această conformație și deplasarea echilibrului spre forma inactivă. Cu toate acestea, simptomele pot fi relativ refractare la antihistaminice, deoarece în patogeneza bolii sunt implicați și alți mediatori (factorul de activare plachetară, leucotriene, citokine etc.), și se poate observa un infiltrat celular important, cu bazofile, limfocite și eozinofile; acestea pot răspunde complet la o cură scurtă cu corticosteroizi.

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Datorită profilului bun de siguranță, antihistaminicele de generația a doua reprezintă prima linie de tratament în urticaria cronică spontană, cu posibilitatea de a crește doza administrată de până la patru ori doza standard (Zuberbier et al., 2021). De asemenea, se cunoaște faptul că apariția angioedemului, anticorpii antitiroidieni și un răspuns pozitiv la testul cutanat cu ser autolog se asociază în mod semnificativ cu o lipsă de răspuns la antihistaminice (Marin-Cabanas et al., 2017). În practica generală, antihistaminicele în doze recomandate de până la patru ori doza standard vor controla simptomele la o mare parte dintre pacienții cu această afecțiune, însă sunt necesare tratamente alternative pentru pacienții refractari la terapie. Înaintea trecerii la o terapie alternativă se recomandă așteptarea a două-patru săptămâni pentru a verifica eficacitatea reală (Zuberbier et al., 2018).

Posibilități terapeutice suplimentare pentru pacienții refractari la antihistaminice

Deoarece mastocitele reprezintă celulele efectoare implicate în patogeneza acestei afecțiuni, țintirea activității lor este o abordare de tratament promițătoare, iar ghidurile recente recomandă ca tratamente de linia a doua și a treia omalizumab, respectiv ciclosporină A. Omalizumab inhibă activarea mastocitară cu acțiune indirectă pe FcεRI, iar ciclosporina interferează cu transducția și semnalele de activare mastocitară (Maurer et al., 2020).

Omalizumab Omalizumab este singura medicație biologică aprobată în prezent pentru tratamentul pacienților cu urticarie cronică spontană moderată până la severă și refractară. Omalizumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, care se leagă de epitopii specifici din regiunea Ce3 (regiunea care se leagă la FcεRI) a moleculei de IgE, cu imunogenitate scăzută, inhibând astfel legarea IgE la FcεRI. Reduce rapid nivelurile de IgE libere cu peste 90%, rezultând o scădere ulterioară, mai lentă, a FcεRI la nivelul bazofilelor din sânge și a mastocitelor din piele. Eficacitatea tratamentului anti-IgE cu omalizumab susține atât patomecanismele autoimune de tip I, cât și de tip IIb din urticaria cronică spontană. Așadar, omalizumab reduce nivelul de IgE, factorul central al autoimunității de tip I, respectiv pe cel al receptorului său de înaltă afinitate FcεRI, ținta autoanticorpilor prezenți în autoimunitatea de tip IIb. La majoritatea pacienților cu această afecțiune, simptomatologia dispare din prima lună sub terapie cu omalizumab, iar aceasta este în concordanță cu autoimunitatea de tip I, în care anticorpii anti-IgE leagă rapid IgE liber, inclusiv IgE anti-autoantigene, iar complexul IgE/antiIgE leagă autoalergenele, reducând astfel degranularea mastocitară. Pe de altă parte, unii pacienți necesită luni întregi pentru a răspunde la omalizumab, iar acest lucru corespunde autoimunității de tip IIb, în care reducerea IgE liber are ca rezultat inhibarea lentă a FcεRI aflat pe suprafața mastocitului de la nivelul pielii, ținta autoan-

185

rubrica specialistului ticorpilor de tip IIb (Maurer et al., 2020). Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) recomandă omalizumab ca terapie add-on la adulții și adolescenții de 12 ani și peste, cu doză autorizată de 300 mg, prin injecție subcutanată la fiecare patru săptămâni, pe o perioadă de cel puțin șase luni, la pacienții cu răspuns inadecvat la tratamentul cu antihistaminice H1.

Evaluarea eficacității și siguranței în ceea ce privește tratamentul cu omalizumab este posibilă cu ajutorul scorurilor validate, raportate de pacient prin utilizarea chestionarelor UAS7, AAS7, UCT, ACT, iar pentru calitatea vieții, CU2QoL și AEQoL. Chestionarul utilizat pentru a monitoriza activitatea completă și bine controlată a bolii este scorul de activitate al urticariei pe șapte zile (UAS7) de 0 și, respectiv, ≤ 6. Pacienții care nu răspund la tratament sunt în general considerați acei pacienți a căror valoare inițială UAS7 rămâne neschimbată după tratament sau care continuă să prezinte un UAS7 > 16 după șase doze de omalizumab a 300 mg la fiecare patru săptămâni. Răspunsurile parțiale sunt adesea definite prin reducerea UAS7 cu cel puțin 30%, dar cu mai puțin de 90% sau de către pacienții care prezintă un UAS7 > 6, însă cu o îmbunătățire a UAS7 în comparație cu valoarea inițială. Folosind testul de control al urticariei (UCT), valoarea-limită pentru „boală controlată” este ≥12, care este adesea considerată un răspuns complet la tratament (control complet = 16, urticarie controlată ≥12, niciun control <12). La pacienții care răspund la tratament se recomandă menținerea terapiei până la remiterea completă a simptomelor, iar cei care au răspuns parțial sau cei fără răspuns pot beneficia de ajustarea dozei de omalizumab, precum și de adăugarea sau trecerea la ciclosporină. Omalizumab utilizat peste șase luni ca tratament continuu a prevenit recurențele, a îmbunătățit calitatea vieții și a redus numărul episoadelor de angioedem.

Ciclosporina A Ciclosporina A are, de asemenea, un efect direct, moderat, asupra eliberării mediatorilor mastocitari.

Eficacitatea ciclosporinei A în asociere cu un antihistaminic H1 de generația a doua a fost demonstrată în unele studii, dar acest medicament nu poate fi recomandat ca tratament standard, din cauza incidenței mari a efectelor adverse, și poate fi utilizat în siguranță până la doi ani, astfel că ghidurile actuale poziționează ciclosporina drept terapie de ultimă linie în cazul pacienților cu forme severe și refractare la tratamentul combinat, antihistaminic indiferent de doză și omalizumab. Cu toate acestea, ciclosporina A are un raport risc/beneficiu mult mai bun comparativ cu utilizarea pe termen lung a steroizilor (Zuberbier et al., 2018). Este absolut contraindicată în timpul sarcinii și la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată sau cu funcție renală scăzută. Doza recomandată de ciclosporină este de 2,5 până la 5 mg/kgc pentru pacienții refractari la omalizumab. Când această terapie devine necesară, este nevoie de efectuarea unor teste de rutină, cum ar fi hemoleucograma, teste de biochimie, teste funcționale renale și hepatice (Alcantara Villar et al., 2020).

186

Noi terapii în curs de evaluare pentru urticaria cronică spontană

Utilizarea omalizumabului pentru urticaria cronică spontană a reprezentat o descoperire majoră în îngrijirea pacienților cu această afecțiune. Cu toate acestea, răspunsul parțial și lipsa de răspuns la omalizumab la un subgrup de pacienți cu urticarie cronică spontană, care reprezintă până la 70% în unele studii, fac de dorit dezvoltarea unor tratamente alternative. Cunoștințele din ce în ce mai aprofundate despre patogeneză fac disponibile noi molecule-țintă și permit dezvoltarea de medicamente pentru urticaria cronică spontană. Pe lângă utilizarea unor terapii bazate pe anticorpii anti-IL-4/13, IL-5 și IL-17 deja disponibili pe piață pentru alte afecțiuni, se dezvoltă noi terapii țintite, care cuprind ligelizumab și inhibitorii de tirozin kinază. Aceste terapii țintite sunt în prezent în curs de studii clinice și vor fi disponibile în viitorul apropiat (Gimenez-Arnau et al., 2020).

Ligelizumab este un anticorp monoclonal IgG1k umanizat recombinat anti-IgE de mare afinitate, care a scăzut, dependent de doză și de timp, IgE-ul liber, FcεRI și IgE-ul fixat pe suprafața bazofilelor, cu răspunsuri superioare la testarea cutanată indusă de alergene în comparație cu omalizumab (Maurer et al., 2019). Odată legat de ligelizumab, IgE nu este capabil să lege receptorii FcεRI de pe suprafața mastocitelor și bazofilelor, prin urmare este inhibată activarea acestor celule-țintă, fiind astfel prevenită eliberarea mediatorilor responsabili de inducerea simptomelor clinice. Ligelizumab are o afinitate de aproape 50 de ori mai mare pentru IgE uman decât omalizumab și este mai eficient în blocarea degranulării mastocitelor dependentă de IgE (Trischler et al., 2021).

Diferențele dintre aceste două molecule anti-IgE (omalizumab și ligelizumab) subliniază specificul patogenezei urticariei și a astmului. Din punct de vedere practic, este necesară evaluarea ligelizumabului pentru a se observa dacă acesta răspunde nevoilor nesatisfăcute în tratamentul urticariei – și anume, pacienții cu răspuns parțial și cei fără răspuns la omalizumab. Ligelizumab arată o suprimare de peste 95% a răspunsurilor la testul cutanat indus de alergene, la șase săptămâni după administrare, în comparație cu 41% pentru omalizumab. De asemenea, oferă o suprimare mai mare și de mai lungă durată a IgE liber pe suprafața bazofilelor circulante, în comparație cu omalizumab (Arm et al., 2014). Aceste descoperiri sugerează că ligelizumab poate fi mai puternic decât omalizumab în tratamentul urticariei spontane cronice. Deoarece ligelizumab și omalizumab recunosc epitopi de legare diferiți în domeniul IgE Cε3, ele prezintă abilități diferite de a inhiba interacțiunile IgE cu FcεRI și CD23 și, prin urmare, diferă foarte mult în activitățile lor funcționale de blocarea a activării celulelor efectoare și a sintezei de IgE. Ligelizumab poate oferi, de asemenea, beneficii terapeutice suplimentare prin inhibarea producției de IgE. Diferențele dintre mecanismele lor de acțiune sunt foarte importante in vivo, deoarece ligelizumab pare a fi mai eficient în suprimarea reacțiilor alergice dependente de FcεRI, în timp ce omalizumab poate fi mai bun la blocarea prezentării antigenelor și a proceselor de transport dependente de interacțiunile IgE-CD23 (Maurer et al., 2019). Un ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

alt punct foarte important pentru siguranța pacientului este faptul că ligelizumab poate avea un risc redus de anafilaxie și un profil de siguranță mai bun în comparație cu omalizumab. Studiile arată că IgE poate fi un factor important de creștere și maturare pentru mastocite și, prin urmare, teoretic ar putea amplifica dezvoltarea răspunsurilor alergice, așadar aceste observații ridică posibilitatea foarte importantă ca blocarea IgE în bolile alergice să aibă efecte care se extind cu mult dincolo de inhibarea activării mastocitelor conduse de alergene prin FcεRI-IgE (Gasser et al., 2020).

Prin inhibarea diferitelor funcții ale mastocitelor mediate de IgE, este posibil ca terapia anti-IgE timpurie, cum ar fi omalizumab sau ligelizumab, să aibă potențialul de a „reseta” sistemul imunitar la pacienții alergici.

Deoarece majoritatea studiilor au fost efectuate în sisteme de cultură celulară, ar fi interesant să vedem efectele blocării timpurii la animalele tinere. Potrivit studiilor, ligelizumab subcutanat o dată pe lună timp de cinci luni a arătat o relație clară doză-răspuns în ceea ce privește simptomele, iar cele mai frecvente reacții adverse, similar cu omalizumab, au fost reacțiile la locul injectării după administrarea subcutanată, urmate de infecții ale căilor respiratorii superioare și de cefalee. În prezent, ligelizumab este dezvoltat exclusiv pentru tratamentul urticariei cronice spontane, iar studiile care au început în mai 2016 au demonstrat că ligelizumab este sigur și eficient la doze autorizate de 72 mg și 240 mg (Maurer et al., 2019).

Concluzii

Urticaria cronică este o afecțiune eterogenă, persistentă, sever debilitantă și adesea slab controlată, care afectează în jur de 20% din populație de-a lungul vieții, cu o incidență reală mai crescută. Autoalergia și autoimunitatea de tip IIb par a fi endotipuri distincte ale urticariei cronice spontane care necesită teste țintite pentru a le identifica. Acest lucru este necesar pentru a optimiza tratamentul subgrupurilor de pacienți cu medicamentele disponibile și pentru a dezvolta tratamente mai specifice pentru endotipurile de urticarie cronică spontană. Sunt foarte importante un istoric detaliat, un examen obiectiv corect și excluderea altor diagnostice pentru a decide tipul afecțiunii și pentru a putea lua decizii ulterioare asupra măsurilor terapeutice adecvate. Utilizarea scorurilor de activitate și de monitorizare a ajutat la definirea mai precisă a efectelor și a impactului asupra pacienților. Tratamentul eficace presupune identificarea și eliminarea cauzelor și a factorilor declanșatori, dacă aceștia există. Acesta trebuie să fie inițiat cât mai rapid, cu cea mai scurtă durată posibilă, adaptat în funcție de vârsta și de starea pacientului, cu scopul de a induce dispariția completă a simptomelor. Deoarece severitatea acestei afecțiuni poate fluctua, iar remisiunea spontană poate apărea în orice moment, se recomandă, de asemenea, reevaluarea necesității unui tratament medicamentos continuu sau alternativ la fiecare trei-șase luni. O abordare multidisciplinară, bazată pe ghiduri, pentru gestionarea pacienților cu această afecțiune va ajuta la optimizarea îngrijirii medicale și a calității vieții pacientului, precum și la reducerea costurilor socioeconomice asociate cu managementul suboptimal. n ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Bibliografie 1. Alcantara Villar M, Armario Hita JC, Cimbollek S, et al. A Review of the Latest Recommendations on the Management of Chronic Urticaria: A Multidisciplinary Consensus Statement from Andalusia, Spain. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2020 Apr;111(3):222-228. doi: 10.1016/j.ad.2019.04.009, PMID: 31983389.

2. Altrichter S, Zampeli V, Ellrich A, Zhang K, Church MK, Maurer M. IgM and IgA in addition to IgG autoantibodies against FcɛRIα are frequent and associated with disease markers of chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2020 Dec;75(12):3208-15. doi: 10.1111/all.14412, PMID: 32446275.

3. Arm JP, Bottoli I, Skerjanec A, Floch D, Groenewegen A, Maahs S, et al.

Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of QGE031 (ligelizumab), a novel high-affinity anti-IgE antibody, in atopic subjects. Clin Exp Allergy. 2014 Nov;44(11):1371-85. doi: 10.1111/cea.12400. PMID: 25200415.

4. Beltrani VS. An overview of chronic urticaria. Clin Rev Allergy Immunol. 2002 Oct;23(2):147-69. doi: 10.1385/CRIAI:23:2:147. PMID: 12221861.

5. Chang J, Cattelan L, Ben-Shoshan M, Netchiporouk E. Management of Pediatric Chronic Spontaneous Urticaria: A Review of Current Evidence and Guidelines.

J Asthma Allergy. 2021 Mar 9;14:187-199. doi: 10.2147/JAA.S249765, PMID: 33727832.

6. Dabija D, Tadi P. Chronic Urticaria. 2021 Sep 29. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 32310370.

7. Fricke J, Ávila G, Keller T, Weller K, Lau S, Maurer M, et al. Prevalence of chronic urticaria in children and adults across the globe: systematic review with meta-analysis. Allergy.

2020 Feb; 75(2): 423–32. doi: 10.1111/all.14037, PMID: 31494963.

8. Gasser P, Tarchevskaya SS, Guntern P, Brigger D, Ruppli R, Zbären N, et al. The mechanistic and functional profile of the therapeutic anti-IgE antibody ligelizumab differs from omalizumab. Nat Commun. 2020 Jan 8;11(1):165. doi: 10.1038/s41467-01913815-w. PMID: 31913280.

9. Gimenez-Arnau A, Salman A. Targeted Therapy for Chronıc Spontaneous Urtıcarıa: Ratıonale and Recent Progress. Drugs. 2020 Nov;80(16):1617-1634. doi: 10.1007/s40265020-01387-9, PMID: 32857360.

10. Gruber BL, Baeza ML, Marchese MJ, Agnello V, Kaplan AP. Prevalence and functional role of anti-IgE autoantibodies in urticarial syndromes. J Invest Dermatol. 1988 Feb; 90(2):213–7. doi: 10.1111/1523-1747.ep12462239, PMID: 2448392.

11. Hide M, Francis DM, Grattan CE, Hakimi J, Kochan JP, Greaves MW. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N Engl J Med. 1993 Jun; 328(22): 1599–604. doi: 10.1056/ NEJM199306033282204, PMID: 7683772.

12. Puxeddu I, Pratesi F, Ribatti D, Migliorini P. Mediators of Inflammation and Angiogenesis in Chronic Spontaneous Urticaria: Are They Potential Biomarkers of the Disease? Mediators Inflamm. 2017;2017:4123694. doi: 10.1155/2017/4123694. Epub 2017 Sep 5. PMID: 29038618.

13. Kulthanan K, Chularojanamontri L, Rujitharanawong C, et al. Angioedema quality of life questionnaire (AE-QoL) – interpretability and sensitivity to change. Health Qual Life Outcomes. 2019 Oct 26;17(1):160. doi: 10.1186/s12955-019-1229-3, PMID: 31655579.

14. Marin-Cabanas I, Berbegal-de Gracia L, de León-Marrero F, Hispán P, Silvestre JF. Management of Chronic Spontaneous Urticaria in Routine Clinical Practice Following the EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guidelines. Actas Dermosifiliogr. 2017:346-53. doi: 10.1016/j.ad.2016.12.012, PMID: 28219634 15. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau A, Bousquet PJ, Bousquet J, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN task force report.

Allergy. 2011;66:317-30. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02496.x, PMID: 21083565.

16. Maurer M, Giménez-Arnau A, Sussman G, et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1321-1332. doi: 10.1056/NEJMoa1900408, PMID: 31577874.

17. Maurer M, Eyerich K, Eyerich S, Ferrer M, Gutermuth J, et al. Urticaria: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020 Mar 11;181:321–333. doi: 10.1159/000507218, PMID: 32224621.

18. Metz M, Maurer M. Omalizumab in chronic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol.

2012 Aug;12(4):406-11. doi: 10.1097/ACI.0b013e328355365a, PMID: 22766620 19. Ohanyan T, Schoepke N, Bolukbasi B, Metz M, Hawro T, et al. Responsiveness and minimal important difference of the urticaria control test. J Allergy Clin Immunol. 2017 Dec; 140(6):1710-1713.e11. doi: 10.1016/j.jaci.2017.04.050, PMID: 28625805.

20. Schoepke N, Asero R, Ellrich A, Ferrer M, Gimenez-Arnau A, Grattan C, et al. Biomarkers and clinical characteristics of autoimmune chronic spontaneous urticaria: results of the PURIST study. Allergy. 2019 Dec; 74(12): 2427–36. doi: 10.1111/all.13949, PMID: 31228881.

21. Spoerl D, Nigolian H, Czarnetzki C, Harr T. Reclassifying Anaphylaxis to Neuromuscular Blocking Agents Based on the Presumed Patho-Mechanism: IgE-Mediated, Pharmacological Adverse Reaction or „Innate Hypersensitivity“? Int J Mol Sci. 2017 Jun 7;18(6):1223. doi: 10.3390/ijms18061223. PMID: 28590439.

22. Sussman G, Abuzakouk M, Bérard F, et al. Angioedema in chronic spontaneous urticaria is underdiagnosed and has a substantial impact: Analyses from ASSURE‐CSU. Allergy. 2018 Aug; 73(8): 1724–1734. doi: 10.1111/all.13430, PMID: 29460968.

23. Trischler J, Bottoli I, Janocha R, Heusser C, Jaumont X, Lowe P, et al. Ligelizumab treatment for severe asthma: learnings from the clinical development programme.

Clin Transl Immunology. 2021 Mar 15;10(3):e1255. doi: 10.1002/cti2.1255. PMID: 33747510.

24. Weller K, Donoso T, Magerl M, et al. Validation of the Angioedema Control Test (AECT)-A Patient-Reported Outcome Instrument for Assessing Angioedema Control.

J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Jun;8(6):2050-2057.e4. doi: 10.1016/j.jaip.2020.02.038, PMID: 32173507.

25. Weller K, Groffik A, Church MK et al. Development and validation of the Urticaria Control Test: A patient-reported outcome instrument for assessing urticaria control.

J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1365-72. doi: 10.1016/j.jaci.2013.12.1076, PMID: 24522090.

26. Weller K, Viehmann K, Bräutigam M, Krause K, Siebenhaar F, Zuberbier T, et al.

Management of chronic spontaneous urticarial in real life in accordance with the guidelines? A cross-sectional physician-based survey study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:43-50. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04370.x, PMID: 22150693.

27. Weller K, Zuberbier T, Maurer M. Chronic urticaria: tools to aid the diagnosis and assessment of disease status in daily practice. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jun;29 Suppl 3:38-44. doi: 10.1111/jdv.13200, PMID: 26053294.

28. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer‐Weber B, Bernstein JA, Bindslev‐Jensen C, Brzoza Z, Buense Bedrikow R, Canonica GW. The EAACI/GA²LEN/ EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018 Jul;73(7):1393-414.

187

lucrări originale

Modelarea prin omologie a structurii alergenelor din polenul de ambrozia Amb a 4 și Amb a 6 și predicția epitopilor lor pentru limfocite T și limfocite B în vederea dezvoltării de imunoterapii bazate pe peptide Homology modeling of Amb a 4 and Amb a 6 ragweed allergens and in silico prediction of their T-cell and B-cell epitopes for peptide-based immunotherapy Michael-Bogdan Mărgineanu1,2, Didier Barradas Bautista3, Kuan-Wei Chen2, Virgil Păunescu1,2, Carmen Panaitescu1,2 1. Departamentul III Științe Funcționale, Disciplina Fiziologie, Centrul de Imunofiziologie și Biotehnologii (CIFBIOTEH), Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara, România 2. Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen – Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara, România 3. KAUST Catalysis Center, King Abdullah University of Science and Technology (KAUST), Arabia Saudită Autor corespondent: Carmen Panaitescu, e-mail: cbunu@umft.ro

Primit: 07.12.2021 Acceptat: 10.12.2021

ABSTRACT

REZUMAT

Allergy to ragweed pollen is a major health problem associated with an increasing sensitization rate in North America and Europe and with a high percentage of asthma incidence. Allergen immunotherapy (AIT) is the only disease modifying treatment, able to stop the progression of the allergic disease, exerting long-lasting effects after its discontinuation. While AIT with allergen extracts has been used in clinical practice for a long time, it has several disadvantages, including risk of severe side effects and reduced efficiency due to the variable amounts of relevant allergens in its composition. More recently, molecular approaches for AIT based on peptides derived from T-cell and B-cell epitopes of individual allergens emerged, with the aim to generate a well characterized product, to reduce adverse effects, costs and duration of treatment, while inducing long-term tolerance to allergens. The objective of the present study was to generate in silico tertiary structures for Amb a 4 and Amb a 6, two ragweed pollen allergens with a sensitization rate in allergic patients of 20-35% and respectively 20-40%, using homology modeling, and to use these models for in silico prediction of discontinuous B-cell epitopes (IgE-binding) along with linear continuous B-cell and T-cell epitopes. We have predicted four discontinuous epitopes for each of the two ragweed allergens analyzed, seven continuous B-cell epitopes validated by three computational methods, and eight T-cell epitopes with very strong binding affinity to MHC class II. These results can contribute to the development of a better peptide immunotherapy product for treating ragweed pollen allergic patients.

Keywords: Amb a 4, Amb a 6, ragweed allergy, T-cell epitopes, B-cell epitopes, immunotherapy

Alergia la polenul de ambrozie este o problemă majoră de sănătate publică, asociată cu o rată de sensibilizare în creștere în America de Nord și în Europa și cu un procentaj ridicat de incidență a astmului.

Imunoterapia alergen-specifică (AIT) este singurul tratament capabil să oprească progresia bolii alergice, exercitând efecte de lungă durată după întreruperea acesteia. În timp ce AIT cu extracte alergenice a fost utilizată în practica clinică de mult timp, aceasta are mai multe dezavantaje, inclusiv riscul de efecte secundare severe și eficiență redusă din cauza cantităților variabile de alergene relevante clinic din compoziția sa. Mai recent, au apărut abordări moleculare pentru AIT bazate pe peptide derivate din epitopi pentru limfocite T și limfocite B ale alergenelor individuale, cu scopul de a genera un produs bine caracterizat, pentru a reduce efectele adverse, costurile și durata tratamentului, inducând în același timp o toleranță pe termen lung la alergene. Obiectivul prezentului studiu a fost de a genera structuri terțiare in silico pentru Amb a 4 și Amb a 6, două alergene din polenul de ambrozie cu o rată de sensibilizare la pacienții alergici de 20-35% și, respectiv, 20-40%, folosind modelarea prin omologie, și de a utiliza aceste modele pentru predicția in silico a epitopilor pentru limfocite B discontinui împreună cu epitopii B și T continui liniari. Am prezis patru epitopi discontinui pentru fiecare dintre cele două alergene de ambrozie analizate, șapte epitopi B continui validați prin trei metode de calcul și opt epitopi T cu afinitate foarte puternică de legare la MHC clasa II. Aceste rezultate pot contribui la dezvoltarea unui produs de imunoterapie cu peptide pentru tratarea pacienților alergici la polenul de ambrozie.

Cuvinte-cheie: Amb a 4, Amb a 6, alergie la ambrozie, epitopi pentru limfocite T, epitopi pentru limfocite B, imunoterapie

188

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Introducere

Imunoterapia alergen-specifică (AIT) este singurul tratament care influențează mecanismele imunitare ale alergiei, prin modularea inflamației de tip 2, stimulând producția de anticorpi blocanți IgG și prin inducerea celulelor T reglatoare specifice, ceea ce determină efecte de lungă durată și prevenirea progresiei bolii de la rinită la astm sever (Flicker et al., 2011; Sancho et al., 2017; Valenta et al., 2012).

Imunoterapia alergen-specifică pe bază de peptide este o abordare moleculară pentru AIT și o alternativă la AIT cu alergene întregi. Aceasta utilizează peptide sintetice mici reprezentând epitopii pentru limfocitele T și B din alergenul-țintă, cu capacitatea de a induce toleranța și imunoreglarea celulelor T și, respectiv, anticorpii blocanți IgG (Valenta et al., 2010; Zhernov et al., 2019). În timp ce imunoterapia bazată pe peptide ajută la reducerea riscurilor de reacții adverse severe și oferă o eficiență îmbunătățită și confort de administrare în comparație cu AIT pe bază de extract, identificarea candidaților de peptide adecvate pentru imunoterapie implică timp și costuri considerabile. Abordări computaționale pentru maparea in silico a epitopilor T și B au fost utilizate anterior în alergologie (Chen et al., 2014), oncologie (Kardani et al., 2020) și în studiul bolilor infecțioase (Kardani et al., 2020) și pot ajuta la reducerea timpului și a costurilor dezvoltării de imunoterapii prin indicarea celor mai potrivite peptide-candidat pentru vaccinul bazat pe epitopi (Sanchez-Trincado et al., 2017). În prezent, pentru pacienții alergici la ambrozie, singurul tratament AIT disponibil este cel bazat pe extracte alergenice. Acest tratament are însă multe dezavantaje și, prin urmare, doar puțini pacienți pot beneficia de AIT. Principalele puncte slabe ale AIT pe bază de extracte sunt extractele de alergeni adesea lipsite de alergenele relevante clinic, rezultând doar o protecție parțială a pacienților sensibilizați (Focke et al., 2009) și extractele conținând mai multe alergene potente care pot provoca efecte secundare severe (Valenta et al., 2012). Alergenele naturale pot induce nu numai IgG-uri specifice, care este scopul terapiei, ci și reacții alergice imediate datorate epitopilor lor pentru anticorpii IgE și reacții cutanate de fază târzie datorate epitopilor lor pentru limfocite T (Valenta et al., 2010; Zhernov et al., 2019) Pentru reducerea efectelor secundare, AIT pe bază de extract necesită administrarea de mai multe doze cu concentrații crescătoare, ceea ce are ca rezultat programe de tratament încărcate și complianța slabă a pacienților la tratament.

Pentru alergia la ambrozie, anterior a fost testată eficacitatea unui vaccin dintr-o serie recent identificată de epitopi T din alergenul major de ambrozie Amb a 1 (ToleroMune Ragweed) în atenuarea simptomelor de rinoconjunctivită alergică (Hafner et al., 2012). Vaccinul a fost bine tolerat și a redus simptomele de rinoconjunctivită la pacienții alergici la ambrozie care au fost expuși la polenul de ambrozie (Hafner et al., 2012). Într-un studiu separat, s-a demonstrat că epitopii T ai alergenului Amb a 1 modulează răspunsurile imunologice la ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

oameni și la șoareci și au prezentat reactivitate scăzută la IgE și alergenicitate in vitro. Epitopii T au fost identificați anterior pentru Amb a 1, Amb a 8, Amb a 10 și Amb a 11, dar nu pentru Amb a 4 și Amb a 6, alergene din polenul de ambrozie la care aproximativ 30% dintre pacienții alergici la ambrozie sunt sensibilizați (Chen et al., 2018).

Deoarece structura proteică terțiară a Amb a 4 și Amb a 6 nu a fost încă rezolvată, obiectivul prezentului studiu a fost de a genera structuri terțiare in silico pentru aceste alergene folosind modelarea prin omologie și de a utiliza aceste modele pentru predicția in silico a epitopilor B discontinui (epitopi de legare pentru IgE) împreună cu epitopi B și T liniari continui.

Materiale și metodă

Modelarea prin omologie Am generat modele cu serverul I-TASSER pentru predicția structurii și funcției proteinelor (https://zhanglab. ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/) folosind următoarele modele: alergenul major din Artemisia vulgaris (Art v 1) (PDB: 2KPY) pentru Amb a 4 și o proteină nespecifică de transport lipidic 1 de la Nicotiana tabacum (PDB: 1T12) pentru Amb a 6. Pentru Amb a 4, modele suplimentare au fost generate folosind programul RaptorX (http://raptorx. uchicago.edu). Modelele de structură generate pentru Amb a 4 și Amb a 6 au fost evaluate folosind funcțiile de notare QMEANDisCo 14 (https://swissmodel.expasy. org/qmean) și VoroMQA 15 (http://bioinformatics.ibt.lt/ wtsam/voromqa).

Predicția in silico a epitopilor pentru limfocite B Pentru predicția de epitopi liniari continui pentru limfocite B au fost utilizate următoarele programe bioinformatice: Bepipred 2.0 (http://www.cbs.dtu.dk/services/ BepiPred/), BCPreds (http://ailab-projects1.ist.psu. edu:8080/bcpred/predict.html), ABCPred (http://crdd. osdd.net/raghava/abcpred/), Scala de antigenicitate Kolaskar & Tongaonkar (Kolaskar & Tongaonkar, 1990) și Predicția Accesibilității la Suprafață Emini (Emini, Hughes, Perlow, & Boger, 1985) din baza de date și analiză IEDB (http://tools.iedb.org/bcell/). Peptidele identificate prin Bepipred 2.0 și validate prin cel puțin alte două metode au fost indicate ca epitopi B. Epitopii B discontinui au fost preziși folosind DiscoTope 2.0 (http://tools.iedb.org/discotope/) și ElliPro (http://tools.iedb.org/ellipro/).

Predicția in silico a epitopilor pentru limfocite T Pentru predicția epitopilor T, secvențele de aminoacizi ale Amb a 4 și Amb a 6 (după îndepărtarea secvențelor corespunzătoare peptidelor de semnalizare) au fost introduse în instrumentul de predicție al IEDB pentru legarea de MHC clasa II și predicția a fost efectuată folosind metoda Consensus 2.2 și setul complet de referință HL A uman (http://tools.iedb.org/mhcii/).

Secvențele de peptide de nouă aminoacizi în lungime (nonameri) cu un rang ajustat sub 10% au fost indicate ca epitop T prezis.

189

lucrări originale Figura 1. Model structural terțiar prezis pentru Amb a 4 (A-B: vedere din față și din spate) și Amb a 6 (C-D: vedere din față și din spate). Scala colorată indică scorul de evaluare a modelului prezis QMEANDisCo: culoarea roșie indică rezultate bune de predicție, iar cea albastră – rezultate slabe de predicție

Figura 2. Epitopi B liniari (A) și epitopi T (B) ai Amb a 4. Epitopii B și T sunt suprapuși pe structura 3D a Amb a 4 (vedere din față și din spate). Numerele indică pozițiile aminoacizilor asociați epitopilor în secvența proteinei

Figura 3. Epitopi B liniari (A) și epitopi T (B) ai Amb a 6. Epitopii B și T sunt suprapuși pe structura 3D a Amb a 6 (vedere din față și din spate). Numerele indică pozițiile aminoacizilor asociați epitopilor în secvența proteinei

190

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Rezultate

Modelarea prin omologie a alergenelor Amb a 4 și Amb a 6 Am generat modele de structură terțiară pentru Amb a 4 și Amb a 6 folosind serverul I-TASSER pentru predicția structurii și funcției proteinelor și am ales cele mai bune modele pe baza scorului TM (o scală pentru măsurarea similarității structurale dintre două structuri) (Zhang & Skolnick, 2004) alături de estimarea calității cu VoroMQA și QMEANDisCo, două metode de evaluare a structurilor proteice prezise.

O reprezentare completă a modelului structural al proteinei Amb a 4 este prezentată în figura 1A și în figura 1B, iar pentru proteina Amb a 6, în figurile 1C și 1D. Predicția de epitopi pentru limfocite B După generarea modelelor de structură terțiară pentru Amb a 4 și Amb a 6, ne-am propus să identificăm epitopi de legare a IgE (epitopi B) pentru aceste alergene.

Primul tip de predicție pe care l-am realizat a fost pentru epitopi liniari continui.

Pe baza caracteristicilor fizico-chimice ale proteinelor – hidrofilicitatea, sarcinile electropozitive/electronegative și flexibilitatea structurală – și a unor algoritmi de inteligență artificială antrenați pe date publicate cu epitopi cunoscuți, am prezis următorii epitopi B continui pentru Amb a 4: 5-24, 33-41, 58-75, 88-107, 116-129 (figura 2A). Epitopii B liniari continui preziși pentru Amb a 6 sunt 19-24 și 70-76 (figura 3A). Cel de-al doilea tip de predicție a fost pentru epitopi discontinui și s-a bazat pe modelele structurale proteice generate anterior. Epitopii B discontinui pentru Amb a 4 și Amb a 6 sunt prezentați în tabelul 1. DiscoTope nu a prezis niciun epitop B discontinuu pentru Amb a 6.

Tabelul 1

Epitopi B conformaționali discontinui preziși pentru Amb a 4 și Amb a 6 folosind DiscoTope și ElliPro. Numerele indică pozițiile aminoacizilor asociați epitopilor în secvența proteinei

Alergen

Amb a 4

DiscoTope

ElliPro

77-78

60-63

102-164

1-15, 18-20, 72-81 112-129, 132-163 84-99 42, 45-51, 79, 82-90

Amb a 6

65-68, 111-118 1-17, 20-29, 31 108-110

Predicția de epitopi pentru limfocite T Secvențele de nouă aminoacizi în lungime, raportate anterior ca esențiale pentru legarea la MHC-clasa II (Rammensee, Friede, & Stevanovic, 1995) au fost prezise prin metoda IEDB Consensus 2.2. Pentru Amb a 4 au fost prezise următoarele peptide reprezentând epitopi T cu ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

afinitate puternică de legare (rang ajustat < 10%) la alelele HLA HLA-DQA1*05:01/DQB1*03:01: 74-82, 76-84, 65-73, 46-54 și 77-85 (figura 2B).

Pentru Amb a 6 au fost prezise următoarele peptide reprezentând epitopi T cu afinitate puternică de legare (rang ajustat < 10%) la alelele HLA-DRB1*03:01/HLADRB3*01:01: 59-67, HLA-DRB1*12:01: 52-60 și HLADRB1*07:01: 53-61 (figura 3B).

Discuție

În acest studiu am propus două modele de structură proteică terțiară a alergenelor Amb a 4 și Amb a 6 obținute prin modelarea prin omologie.

Modelele generate au fost utile în special pentru prezicerea epitopilor B discontinui.

Predicția epitopilor B discontinui este importantă pentru evaluarea tuturor epitopilor B posibili, deoarece se estimează că doar 10% dintre epitopii B sunt liniari și 90% sunt discontinui (Zhao et al., 2012), astfel că prezicerea doar a epitopilor liniari ar putea duce la pierderea din vedere a multor alți epitopi-candidat. Epitopii liniari diferă de epitopii discontinui (conformaționali) prin continuitatea aminoacizilor în secvența primară – aminoacizii unui epitop liniar sunt continui în secvența primară, în timp ce acei aminoacizi incluși într-un epitop conformațional nu sunt continui.

Toți epitopii B liniari preziși au o lungime între 5 și 20 de aminoacizi, care este în intervalul de lungime 5-22 aminoacizi, tipic pentru epitopii liniari pentru limfocite B (Singh et al., 2013).

Epitopii T cu afinitate mare de legare preziși sunt cei mai adecvați candidați pentru vaccinurile pe bază de epitopi T (Lin et al., 2008). Cu toate acestea, dezvoltarea unei abordări terapeutice folosind aceste peptide ar putea prezenta limitări în populațiile cu o frecvență scăzută a acestor alele HLA identificate de predicția noastră.

Epitopii T și B identificați în acest studiu pot servi ca secvențe-candidat pentru imunoterapia alergen-specifică bazată pe peptide, care oferă promisiunea unei terapii de scurtă durată, eficientă și sigură pentru a gestiona alergia la ambrozie.

Abordările moleculare pentru AIT cu peptide sintetice cu epitopi T au arătat efecte benefice pentru pacienții alergici la alergenele de pisică în studiile de expunere la alergene, dar un studiu clinic de fază III nu a reușit să arate un beneficiu semnificativ clinic (Agache, 2019).

Pentru BM32, un vaccin peptidic pe bază de epitopi B, s-au obținut rezultate foarte bune într-un studiu multicentric de fază IIb în care pacienții alergici la polenul de graminee au fost tratați pentru o perioadă de doi ani (Valenta et al., 2017).

BM32 se bazează pe o strategie de design de vaccin dezvoltată recent, care încorporează peptide liniare derivate din epitopi B conformaționali ai alergenului de interes, fuzionate de proteine carrier nealergenice, care stimulează limfocitele T helper pentru inducerea anticorpilor blocanți IgG (Zhernov et al., 2019). Avantajele acestui design în comparație cu unul bazat pe peptide sintetice scurte derivate din epitopii T ai alergenelor sunt

191

lucrări originale inducerea anticorpilor blocanți IgG și evitarea posibilelor reacții cutanate de fază târzie mediate de epitopii T.

Concluzii

1. Agache I. Peptide allergen immunotherapy-unraveling new pathways. J Allergy Clin Immunol. 2019 Sep;144(3):658-660. doi: 10.1016/j.jaci.2019.06.033. PMID: 31288045.

2. Chen H, Yang HW, Wei JF, Tao AL. In silico prediction of the T-cell and IgE-binding epitopes of Per a 6 and Bla g 6 allergens in cockroaches. Mol Med Rep. 2014 Oct;10(4):2130-6. doi: 10.3892/mmr.2014.2399. PMID: 25050891.

3. Chen KW, Marusciac L, Tamas PT, Valenta R, Panaitescu C. Ragweed Pollen Allergy: Burden, Characteristics, and Management of an Imported Allergen Source in Europe. Int Arch Allergy Immunol. 2018;176(3-4):163-180. doi: 10.1159/000487997.

PMID: 29788026.

4. Emini EA, Hughes JV, Perlow DS, Boger J. Induction of hepatitis A virus-neutralizing antibody by a virus-specific synthetic peptide. J Virol. 1985 Sep;55(3):836-9. doi: 10.1128/JVI.55.3.836-839.1985. PMCID: PMC255070.

5. Flicker S, Gadermaier E, Madritsch C, Valenta R. Passive immunization with allergen-specific antibodies. Curr Top Microbiol Immunol. 2011;352:141-59. doi: 10.1007/82_2011_143. PMID: 21681684.

6. Focke M, Marth K, Valenta R. Molecular composition and biological activity of commercial birch pollen allergen extracts. Eur J Clin Invest. 2009 May;39(5):429-36. doi: 10.1111/j.1365-2362.2009.02109.x. PMID: 19302561.

7. Hafner RP, Salapatek A, Patel D, Larché M, & Laidler P. Validation of Peptide Immunotherapy as a New Approach in the Treatment of Allergic Rhinoconjunctivitis: The Clinical Benefits of Treatment with Amb a 1 Derived T cell Epitopes. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012;129(2), AB368. https://doi.org/10.1016/j. jaci.2012.01.017 8. Kardani K, Bolhassani A, Namvar A. An overview of in silico vaccine design against different pathogens and cancer. Expert Rev Vaccines. 2020 Aug;19(8):699-726. doi: 10.1080/14760584.2020.1794832. PMID: 32648830.

9. Kolaskar AS, Tongaonkar PC. A semi-empirical method for prediction of antigenic determinants on protein antigens. FEBS Lett. 1990 Dec 10;276(1-2):172-4. doi: 10.1016/0014-5793(90)80535-q. PMID: 1702393.

10. Lin HH, Zhang GL, Tongchusak S, Reinherz EL, Brusic V. Evaluation of MHC-II peptide binding prediction servers: applications for vaccine research. BMC Bioinformatics.

2008 Dec 12;9 Suppl 12(Suppl 12):S22. doi: 10.1186/1471-2105-9-S12-S22. PMID: 19091022.

11. Rammensee HG, Friede T, Stevanoviíc S. MHC ligands and peptide motifs: first listing. Immunogenetics. 1995;41(4):178-228. doi: 10.1007/BF00172063. PMID: 7890324.

12. Sanchez-Trincado JL, Gomez-Perosanz M, Reche PA. Fundamentals and Methods for T- and B-Cell Epitope Prediction. J Immunol Res. 2017;2017:2680160. doi: 10.1155/2017/2680160. PMID: 29445754.

13. Sancho AI, Wallner M, Hauser M, Nagl B, Himly M, Asam C, Ebner C, Jahn-Schmid B, Bohle B, Ferreira F. T Cell Epitope-Containing Domains of Ragweed Amb a 1 and Mugwort Art v 6 Modulate Immunologic Responses in Humans and Mice. PLoS One. 2017 Jan 12;12(1):e0169784. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0169784, PMID: 28081194.

14. Singh H, Ansari HR, Raghava GP. Improved method for linear B-cell epitope prediction using antigen’s primary sequence. PLoS One. 2013 May 7;8(5):e62216. doi: 10.1371/journal.pone.0062216. PMID: 23667458.

15. Valenta R, Campana R, Marth K, van Hage M. Allergen-specific immunotherapy: from therapeutic vaccines to prophylactic approaches. J Intern Med. 2012 Aug;272(2):144-57. doi: 10.1111/j.1365-2796.2012.02556.x. PMID: 22640224.

16. Valenta R, Campana R, Niederberger V. Recombinant allergy vaccines based on allergen-derived B cell epitopes. Immunol Lett. 2017 Sep;189:19-26. doi: 10.1016/j. imlet.2017.04.015. PMID: 28472641.

17. Valenta R, Ferreira F, Focke-Tejkl M, Linhart B, Niederberger V, Swoboda I, Vrtala S. From allergen genes to allergy vaccines. Annu Rev Immunol. 2010;28:211-41. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101218. PMID: 20192803.

18. Zhang Y, Skolnick J. Scoring function for automated assessment of protein structure template quality. Proteins. 2004 Dec 1;57(4):702-10. doi: 10.1002/prot.20264. Erratum in: Proteins. 2007 Sep 1;68(4):1020. PMID: 15476259.

19. Zhao L, Wong L, Lu L, Hoi SC, Li J. B-cell epitope prediction through a graph model. BMC Bioinformatics. 2012;13 Suppl 17(Suppl 17):S20. doi: 10.1186/1471-2105-13-S17-S20.

PMID: 23281855.

20. Zhernov Y, Curin M, Khaitov M, Karaulov A, Valenta R. Recombinant allergens for immunotherapy: state of the art. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019 Aug;19(4):402414. doi: 10.1097/ACI.0000000000000536. PMID: 31082821.

Promo ALG 5(4)0104

Bibliografie

Pentru dezvoltarea viitoare a AIT pe bază de epitopi T și B, metodele de predicție a epitopilor in silico ar putea ajuta la reducerea timpului și costului sintezei peptidelor, în special pentru AIT pe bază de epitopi B, în care se sintetizează peptide suprapuse derivate din întreaga secvență a alergenului care apoi sunt evaluate in vitro pentru a identifica epitopii conformaționali de legare cu IgE. Pe

baza rezultatelor predicției se pot exclude secvențe de peptide specifice care conțin predominant epitopi T cu afinitate crescută de legare de MHC clasa II (nedoriți din pricina posibilelor reacții adverse de fază târzie) și astfel se poate reduce numărul de peptide-candidat care vor fi sintetizate. Cu toate acestea, metodele de calcul trebuie să fie complementate de evaluarea in vitro a profilului de siguranță a peptidelor și a efectelor imunoreglatoare, precum și de validarea producerii de anticorpi blocanți IgG în studii pe animale, înainte de a trece la proiectarea unui prototip de vaccin-candidat. n

192

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

ABONARE Alergologia

Publicație creditată cu

10 EMC pentru medici

Denumire produs

Detalii produs

Suma

Alergologia Digital

4 numere format digital

89 lei

Alergologia Tipărit

4 numere format tipărit

119 lei

Combo 1 Digital

2 reviste format digital

149 lei

Combo 1 Tipărit

2 reviste format tipărit

199 lei

Plată online securizată*

Ordin de plată sau transfer bancar pe coordonatele: MEDICHUB MEDIA SRL, Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5,050883, București, OP 69 – CP 197, CUI 16136719, J40/2001/2004. Cont IBAN RO73RNCB0617140595120003,deschis la BCR. *Plată online prin platforma medichub.ro

lucrări originale

Imunodeficiențele primare umorale – principii de tratament Primary humoral immunodeficiency – principles of treatment Irena Pintea1,2, Carmen Teodora Dobrican1,2, Adriana Muntean1,2, Diana Deleanu1,2,3 1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Disciplina Imunologie și Alergologie, Cluj-Napoca, România 2. Ambulatoriul de Alergologie, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor”, Cluj-Napoca, România 3. Secția Medicină Internă, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor”, Cluj-Napoca, România Autor corespondent: Irena Pintea; e-mail:irena.nedelea@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Primary immunodeficiencies encompass a heterogeneous group of diseases characterized by poor or even absent functioning of one or more components of the immune system and predisposing to frequent and severe infections, autoimmunity, impaired immune homeostasis, autoinflammatory diseases, lymphoproliferative diseases and neoplasms. This paper discusses epidemiological data and clinically relevant aspects of the diagnosis and highlights the principles of treatment of primary humoral immunodeficiencies.

Keywords: primary immunodeficiency, humoral immunodeficiency, immunoglobulins

Imunodeficiențele primare cuprind un grup eterogen de afecțiuni caracterizate prin funcționarea deficitară sau chiar absentă a unuia sau a mai multor componente ale sistemului imunitar și care predispun la infecții frecvente și severe, la autoimunitate, alterarea homeostaziei imune, boli autoinflamatorii, boli limfoproliferative și la neoplazii. Lucrarea de față pornește de la date epidemiologice și aspecte clinice relevante asupra diagnosticului și reprezintă o punere la punct în ceea ce privește principiile de tratament ale imunodeficiențelor primare umorale.

Cuvinte-cheie: imunodeficiențe primare, imunodeficiențe umorale, imunoglobuline

Introducere

Primit: 02.12.2021 Acceptat: 07.12.2021

Imunodeficiențele primare cuprind un grup eterogen de afecțiuni caracterizate prin funcționarea deficitară sau chiar absentă a unuia sau a mai multor componente ale sistemului imunitar și care predispun la infecții frecvente și severe, la autoimunitate, alterarea homeostaziei imune, boli autoinflamatorii, boli limfoproliferative și neoplazii(1).

Inițial, imunodeficiențele primare au fost considerate boli rare, prevalența raportată fiind de 1/10000-1/50000 de nașteri.

Actualmente, ca urmare a progreselor privind caracterizarea fenotipurilor clinice și a elucidării defectelor genetice implicate, se estimează că prevalența globală a imunodeficiențelor primare este de cel puțin 1/1000-1/5000 de nașteri. Deficitul imun selectiv de IgA este cea mai frecventă imunodeficiență primară, urmată de imunodeficiența comună variabilă (CVID; Common Variable Immunodeficiency) și de agamaglobulinemia Bruton. Se apreciază că, la nivel mondial, aproximativ 6 milioane de persoane suferă de o formă de imunodeficiență primară(1,2). Începând cu anul 1990, Uniunea Internațională a Societăților de Imunologie (IUIS, International Union of Immunological Societies) și Comitetul Experților în Imunodeficiențe Primare (PID expert committee), denumite actualmente Comitetul Mutațiilor Înnăscute de Imunitate (Inborn Errors of Immunity Committe), publică, la fiecare doi ani, clasificarea revizuită a erorilor de imunitate moștenite. Societatea Europeană pentru Imu nodef iciențe (ESI D; European Societ y for Immunedeficiences) colectează date din peste 126 de centre europene și raportează peste 28 000 de cazuri de imunodeficiență primară (1).

194

Anul 2020 aduce ultima clasificare a erorilor înnăscute ale imunității/imunodeficiențelor primare, elaborată de International Union of Immunological Societies Expert Committee. Conform acesteia, grupul imunodeficiențelor primare umane cuprinde 416 afecțiuni distincte, la baza cărora, alături de cele 320 de mutații genetice moștenite identificate până la clasificarea precedentă, din 2018, se adaugă încă 64 de defecte genetice descoperite în ultimii doi ani(1,3).

Deficitul imun poate fi parțial, când interesează doar anumite populații celulare, factori umorali sau mediatori solubili, ori total, caz în care are loc afectarea concomitentă atât a răspunsului imun celular, cât și a celui umoral. Conform Uniunii Internaționale a Științelor în Imunologie, imunodeficiențele primare (congenitale) sunt grupate în: deficit imun predominant umoral (limfocite B) deficit imun predominant celular (limfocite T) imunodeficiențe combinate, celulare T și B deficit imun prin lipsa/alterarea funcției fagocitare deficit al sistemului complement alte defecte ale imunității înnăscute (mutații ale genelor care codifică receptorii toll-like sau alte molecule ale imunității nespecifice) anomalii ale reglării imune(4).

Majoritatea imunodeficiențelor primare rezultă din defecte ereditare ale dezvoltării sistemului imunitar. Din motive insuficient elucidate, peste jumătate din defectele imune raportate sunt imunodeficiențe umorale. Au fost descrise însă și forme ,,dobândite” de imunodeficiențe primare, ca de exemplu imunodeficiențele asociate cu anticorpii neutralizanți anti-interferon-gama, aceștia din urmă ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Imunodeficiențele primare – criterii clinice

Manifestări clinice majore

Infecții recurente ale tractului respirator (sinuzite, pneumonii, bronșite, otite) Infecții bacteriene severe Infecții trenante, cu răspuns incomplet sau nul la tratament Complicații infecțioase neobișnuite (osteomielită, meningită, encefalită, determinări septice intraparenchimatoase)

Manifestări clinice frecvent întâlnite

Retard staturo-ponderal/subpondere/curbă ponderală descendentă Sindrom febril intermitent Infecții cu germeni atipici Erupții cutanate, abcese cutanate necrotice, eczemă cronică, pyoderma, telangiectazii Candidiază trenantă Fenomene de autoimunitate (tiroidită, vitiligo, anemie pernicioasă, anemie hemolitică, trombocitopenie) Sindrom diareic, sindrom de malabsorbție Hipoacuzie secundară otitei cronice

Alte manifestări posibile

Colangită sclerozantă Sindrom ganglionar Hepato- și/sau splenomegalie Infecții virale severe (virus varicelo-zosterian, herpes simplex) Encefalită cronică, meningită recurentă Pyoderma gangrenosum, eczemă cronică Detașarea tardivă a cordonului ombilical Stomatită cronică Bronșectazii Granuloame Boli limfoproliferative Conjunctivită cronică

fiind detectați la mai mult de 95% dintre pacienții cu infecții diseminate cu micobacterii netuberculoase(5).

Imunodeficiențele primare pot debuta/deveni aparente clinic la orice vârstă, iar diagnosticul pornește de la un indice de suspiciune clinică și este confirmat prin teste de laborator. Deși tabloul clinic al imunodeficiențelor primare variază în limite largi, majoritatea dintre acestea se exprimă printr-o susceptibilitate crescută pentru infecții (tabelul 1)(6).

Conform estimărilor globale, în ciuda progreselor majore în caracterizarea moleculară a acestor afecțiuni, între 70% și 90% dintre imunodeficiențele primare rămân nediagnosticate sau sunt diagnosticate tardiv. Rămase netratate, sau documentate ulterior apariției complicațiilor prin boală, imunodeficiențele primare au un ­prog­nostic nefast, prin complicațiile infecțioase și asocierea cu afecțiuni autoimune și/sau neoplazii. La persoanele cu imunodeficiențe primare, riscul dezvoltării unei tumori maligne este cu 25% mai ridicat față de cel din populația generală. În rândul celor afectați, neoplaziile reprezintă a doua cauză de deces legat de boală, după complicațiile infecțioase(1).

Diagnosticul precoce și instituirea promptă a terapiei corecte sunt cruciale pentru evoluția ulterioară și pentru controlul eficient al impactului socioeconomic, la nivel individual și asupra sistemului sanitar.

Imunodeficiențele primare umorale – principii de tratament

Tratamentul imunodeficiențelor primare vizează: Terapia infecțiilor acute, cu antibiotice cu spectru larg de acțiune și tratament simptomatic, după caz (antiinflamatoare nesteroidiene, descongestionante nazale ș.a.). Tratamentul cu antibiotice trebuie inițiat prompt, ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

la primele semne de infecție și doar după prelevarea de probe biologice (în vederea obținerii de hemoculturi sau culturi din alte sedii, în funcție de caz), care permit tratamentul țintit, în situația în care manifestările nu sunt controlate prin antibioticul cu spectru larg de acțiune ales înaintea obținerii rezultatelor. Doza de antibiotic recomandată este cea avută în vedere la indivizii imunocompetenți. În cazul eșecului terapiei antibiotice, se va lua în discuție o altă etiologie, virală, fungică, cu micobacterii sau protozoare(5).

Terapia infecțiilor specifice. Otita medie cronică trebuie tratată agresiv la copii și adulți, cu antibiotice și, dacă există indicație, cu miringotomie. O atenție deosebită trebuie avută în ceea ce privește posibila evoluție către hipoacuzie, astfel încât se indică efectuarea de rutină a audiogramei. Sinuzita se tratează prompt și agresiv, cu antibiotic și descongestionant nazal în cazul episoadelor acute. Chirurgia conservativă (lavaj/chirurgie endoscopică a sinusurilor) vizează drenajul sinusurilor și diagnosticul etiologic. La pacienții cu boală pulmonară cronică trebuie evaluată anual funcția pulmonară, iar cei cu bronșectazii trebuie instruiți asupra tratamentului la domiciliu (drenaj postural)(5).

Terapia profilactică cu antibiotice poate aduce beneficii în anumite imunodeficiențe, precum boala granulomatoasă cronică (pacienții primesc, în general, terapie á la longue cu trimetroprim‑sulfametoxazol și intraconazol sau voriconazol) și sindromul hiper‑IgE (pacienții cu acest sindrom beneficiază de tratament la nevoie cu trimetoprim sulfametoxazol și antifungice).

Nu există un consens în ce privește administrarea de antibiotice profilactic la pacienții cu CVID sau la cei cu XLA, cu sau fără boală pulmonară. Unii clinicieni tratează doar exacerbările infecțioase, în timp ce alți clinicieni

195

lucrări originale recomandă tratamentul profilactic continuu, adesea cu trimetoprim‑sulfametoxazol, jumătate din doza obișnuită, sau alternarea claselor de antibiotice (beta-lactamice, macrolide, sulfamide, tetracicline). Macrolidele sunt larg utilizate datorită proprietăților antiinflamatoare.

Chinolonele sunt rezervate exacerbărilor infecțioase(5).

O atenție deosebită trebuie avută în ceea ce privește administrarea de corticosteroizi și administrarea de alte imunosupresoare. Acestea au indicație strictă (5).

Terapia substitutivă cu imunoglobuline intravenoase sau subcutanate reprezintă tratamentul de primă linie în imunodeficiențele prin deficit de anticorpi (XLA, CVID, sindrom hiper‑IgM, SCID, Wiskott-Aldrich). La copiii cu hipogamaglobulinemie tranzitorie nu se impune, în general, terapie substitutivă cu anticorpi, cu excepția cazurilor care evoluează cu infecții severe. Terapia substitutivă se face cu produse plasmatice de imunoglobuline, care conțin predominant IgG, dar și cantități reduse de IgA și IgM, în concentrații suficiente pentru a preveni sepsisul și pentru a reduce riscul de infecții. În cazul în care terapia substitutivă este necesară la un pacient cu deficit de IgA, precum și la pacienții cu CVID și anticorpi anti-IgA, se indică produse de Ig cu conținut extrem de redus în IgA. Doza recomandată este de 400600 mg/kgc, iar administrarea se face la 3-4 săptămâni pentru produsele cu administrare intravenoasă și săptămânal pentru cele cu administrare subcutanată. Doza se ajustează în funcție de răspunsul la tratament. Scopul terapiei este normalizarea nivelului seric al IgG (˃600 mg/dl), care coincide cu scăderea riscului de infecții și a complicațiilor acestora. Reacțiile adverse posibile ale terapiei substitutive cu imunoglobuline includ manifestări nespecifice, legate de infuzie (frison, cefalee, vărsături); acestea survin, în general, cu ocazia primelor administrări și dispar pe măsura continuării tratamentului. Uneori, impun reducerea ratei de infuzie. Rar, terapia substitutivă asociază manifestări severe care pot avea forma șocului anafilactic și trebuie abordate ca atare(7).

Terapia substitutivă cu imunoglobuline, al cărei rol în prevenția infecțiilor la pacienții cu deficite imunitare a fost observat încă din 1950 de dr. Odgen Carr Bruton, reprezintă, după aproape șapte decenii de administrare, cheia de boltă a tratamentului imunodeficiențelor primare.

De la prima administrare a imunoglobulinelor cu scop substitutiv, în 1950, și până în prezent, medicina a parcurs pași importanți în întâmpinarea persoanelor afectate de deficitul de anticorpi. Inițial, imunoglobulinele au fost administrate intramuscular, însă acest mod de administrare a fost grevat de reacții adverse redutabile și de durere locală, ca urmare a prezenței de agregate de imunoglobuline în produsele utilizate. Ulterior, administrarea intravenoasă (IGIV) a condus la un mai bun control al nivelului seric de anticorpi și la reducerea consecutivă a riscului de infecții, alături de reducerea semnificativă a reacțiilor adverse asociate terapiei intramusculare.

Terapia substitutivă cu IGIV poate asocia reacții adverse. În acest registru sunt incluse reacțiile de hipersensibilitate imediată, IgE mediată (anafilaxie de diferite grade

196

de severitate) și cele nespecifice, precum furtuna citokinică, prin degranularea nespecifică și sistemică a celulelor imune, eveniment care conduce, prin eliberarea de mediatori proinflamatori, la un tablou clinic similar anafilaxiei. Alte reacții adverse frecvent asociate terapiei cu IGIV sunt cefalee, vertij, astenie, febră, frison, erupție cutanată și survin la până la 29% din pacienții tratați(8).

Anul 1991 aduce, grație dr. Ann Gardulf, cercetător clinician la Institutul Karolinska, Suedia, posibilitatea administrării produselor de imunoglobuline pe cale subcutanată (SCIG), cu ajutorul unor pompe care asigură o infuzie rapidă. Anul 2006 marchează aprobarea SCIG de către FDA (Food and Drug Administration). Terapia cu SCIG s-a dovedit o metodă sigură și eficientă și aduce un profil mai bun de tolerabilitate și o ameliorare a calității vieții comparativ cu administrarea IGIV. Administrarea subcutanată se poate face prin tranziție de la administrarea intravenoasă ori direct, când pacientul nu suferă de o infecție activă.

Reacțiile adverse sistemice în contextul terapiei cu SCIG sunt rare, acestea survenind la mai puțin de 5% din cazuri.

Au fost raportate reacții adverse locale, însă acestea sunt în general autolimitante și demonstrează o severitate descrescătoare în timp. Nu au fost raportate sechele permanente, precum lipodistrofie ori fibroză, în acest context.

Administrarea subcutanată beneficiază de o popularitate în creștere în rândul pacienților, datorită eficienței crescute, similară celei a terapiei substitutive pe cale intravenoasă. Studiile clinice care au evaluat comparativ eficiența IGIV și a SCIG au demonstrat o eficiență similară a acestora în ceea ce privește prevenția infecțiilor, rata spitalizărilor pentru complicații infecțioase, absenteismul școlar sau de la locul de muncă și necesarul în zile de terapie cu antibiotice. Administrarea cu frecvență mai mare a SCIG (în general săptămânală) comparativ cu a IGIV permite un nivel constant al IgG serice. În cazul IGIV, studiile de farmacocinetică au demonstrat un vârf al nivelului de IgG la 15 minute, un declin semnificativ la 48 de ore și o descreștere constantă ulterioară a acestuia, raportat față de momentul administrării. Astfel, suplimentarea imunoglobulinelor pe cale subcutanată asociază o incidență redusă a efectelor adverse sistemice, aduce un timp redus de infuzie și exclude efectul de „wear-off” observat în cursul tratamentului intravenos, prin scăderea nivelului de IgG seric în perioada premergătoare vizitei pentru IGIV, exprimat clinic prin stare generală alterată, astenie și risc de infecții.

De asemenea, prin instructajul pacientului sau al îngrijitorilor acestora, tratamentul subcutanat poate fi administrat în siguranță la domiciliu, ceea ce influențează pozitiv independența pacientului. Același raționament justifică și faptul că, pentru pacienții vârstnici, fără suport familial și cu aderență redusă la tratament, terapia subcutanată nu este o opțiune viabilă, ceea ce ridică necesitatea existenței unor programe de susținere pentru categoriile vulnerabile de pacienți(8).

Ca urmare a acestor avantaje, calea de administrare subcutanată a imunoglobulinelor a câștigat tot mai mult teren la nivel global. În 2018, România a avut posibilitatea să se alinieze administrării pe cale subcutanată a imunoglobulinelor.

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Terapia substitutivă cu imunoglobuline vizează în primul rând reducerea incidenței infecțiilor, iar parametrul paraclinic monitorizat este nivelul IgG totale serice.

Un indicator valoros al eficienței tratamentului îl reprezintă reducerea incidenței infecțiilor (7).

Tratamentul substitutiv subcutanat cu imunoglobulină facilitată este cea mai recentă inovație din domeniul terapiei imunodeficiențelor primare. Administrarea facilitată a imunoglobulinelor pe cale subcutanată, prin adăugarea hialuronidazei umane recombinante ca „adjuvant pentru creșterea dispersiei și a absorbției”, a fost aprobată de FDA în 2005. Această abordare aduce o serie de avantaje față de administrarea subcutanată standard: autoadministrarea tratamentului acasă, într-un timp inferior celui pentru injectarea standard (după un instructaj prealabil efectuat de către personalul medical avizat, privind administrarea tratamentului), dar cu o frecvență similară administrării intravenoase (lunar), posibilitatea administrării unui volum mai mare de imunoglobulină (volum mediu/sediu de administrare de aproximativ 10-15 ori mai mare decât în cazul SCIG standard, rata medie maximă de administrare de aproximativ 10 ori mai mare decât în cazul SCIG standard), ca urmare a efectului (reversibil) al hialuronidazei umane recombinante din compoziția sa și, consecutiv, un număr mai redus de puncții.

Administrarea SCIG este facilitată de coadministrarea hialuronidazei umane recombinante, care favorizează, alături de administrarea unui volum mai mare de imunoglobulină decât administrarea subcutanată standard, dispersia și absorbția imunoglobulinei SC la sediul infuziei. Eficiența terapiei subcutanate facilitate este similară cu cea a terapiei subcutanate standard(9).

Considerații generale

Bibliografie

Regimul dietetic. Nu se impun restricții alimentare, cu excepția cazurilor cu malabsorbție și sindrom diareic, când se solicită intervenția nutriționistului.

Evitarea patogenilor. Evitarea expunerii la infecții este esențială la pacienții cu imunodeficiențe, mai cu seamă la cei cu imunodeficiențe celulare T. Limitarea 1. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, Al-Herz W, Ailal F, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck J, Torgerson TR, Casanova JL, Sullivan KE, Tangye SG. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol.

2020 Jan;40(1):66-81. doi: 10.1007/s10875-020-00758-x. Epub 2020 Feb 11. PMID: 32048120; PMCID: PMC7082388.

2. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol.

2020 Jan;40(1):24-64. doi: 10.1007/s10875-019-00737-x.

3. Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F, Benhsaien I, Mahlaoui N, Casanova JL, Abel L. Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought. J Clin Immunol. 2013;33(1):1–7. doi: 10.1007/s10875-012-9751-7.

4. ABC în Imunologie. Curs pentru studenții Facultății de Medicină, sub redacția Diana Deleanu. Editura Medicală "Iuliu Hațieganu", Cluj-Napoca. Imunodeficiențele primare. Irena Pintea.

5. Adelman DC, Casale TB, Corren J. Manual of Allergy and Immunology. Fifth Edition.

2012, Lippincott Williams&Wilkins. Primary Immunodeficiency Diseases. Aarwal S,

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

expunerii la membrii familiei cu infecții acute (în special herpes simplex, virus varicelo-zosterian). Pacienții cu imunodeficiențe umorale au o speranță de viață similară cu cea a populației generale, în condițiile tratamentului substitutiv cu anticorpi, iar la aceștia nu se impune izolarea; ei trebuie încurajați în direcția unei vieți normale, inclusiv participarea la activități sociale. Măsuri speciale trebuie luate la pacienții cu boală granulomatoasă cronică, aceștia având au o susceptibilitate ridicată la infecțiile fungice (Aspergillus). Sursele care nu utilizează sistem de filtrare pot fi contaminate cu Cryptosporidium, relevant pentru cei cu sindrom hiper-IgM(5).

Transfuziile trebuie evitate la pacienții cu imunodeficiență celulară, întrucât limfocitele donatorului pot induce boala grefă-contra-gazdă, potențial fatală. Dacă este necesară transfuzarea pacientului, aceasta se va face doar cu produse biologice iradiate(5).

Vaccinarea cu virusuri vii (polio, rotavirus, febră galbenă, rujeolă, rubeolă, BCG etc.) trebuie evitată, mai cu seamă la pacienții cu imunodeficiență celulară.

Vaccinurile care utilizează microorganisme inactivate pot fi administrate în siguranță și măsurarea titrului postvaccinare are valoare diagnostică în imunodeficiențele umorale(5).

Consilierea psihoemoțională este valoroasă la pacienții cu imunodeficiență.

Concluzii

Imunodeficiențele primare au o prevalență mai mare decât cea raportată și nu toate imunodeficiențele primare debutează la vârsta copilăriei. Unele imunodeficiențe primare, precum imunodeficiența comună variabilă, devin evidente clinic la vârsta de adult. În România, imunodeficiențele primare sunt subdiagnosticate sau diagnosticate tardiv. Impactul socioeconomic asupra indivizilor afectați și asupra sistemului sanitar este mare, din cauza diagnosticului deficitar. Este imperios necesar accesul la tratament corespunzător. Terapia de substituție cu imunoglobuline este cheia de boltă a tratamentului imunodeficiențelor primare. n Cunningham-Rundles C. 356-382.

6. Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA. Immunodeficiency disorders: general considerations. Immunological disorders in infants and children, 5th Edition, Philadelphia, PAA: Elsevier Saunders, 2004:289-355.

7. Yong PL, Boyle J, Ballow M, Boyle M, Berger M, Bleesing J, Bonilla FA, Chinen J, Cunninghamm-Rundles C, Fuleihan R, Nelson L, Wasserman RL, Williams KC, Orange JS. Use of intravenous immunoglobulin and adjunctive therapies in the treatment of primary immunodeficiencies: A working group report of and study by the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy Asthma and Immunology. Clin Immunol. 2010 May;135(2):255-63. doi: 10.1016/j.clim.2009.10.003.

Epub 2009 Nov 14. PMID: 19914873.

8. Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin Replacement Therapy for Primary Immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2015 Nov;35(4):713-30. doi: 10.1016/j.iac.2015.07.006. Epub 2015 Sep 4. PMID: 26454315.

9. Wasserman RL. Recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous immunoglobulin infusion in primary immunodeficiency diseases. Immunotherapy.

2017 Sep;9(12):1035-1050. doi: 10.2217/imt-2017-0092. Epub 2017 Sep 5. PMID: 28871852.

197

instrucțiuni pentru autori

Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol pentru a fi publicat Să aibă între 10.000 şi 40.000 de caractere, cu spaţii cu tot, în limba română (cu diacritice)/limba engleză; titlurile să nu fie foarte lungi.

Titlul, rezumatul şi cuvintele-cheie trebuie redactate în limba română şi în limba engleză.

Trimiterea materialelor – responsabilitatea integrală asupra caracterului original al materialelor trimise spre publicare aparţine în întregime autorilor.

Publicarea sau trimiterea spre publicare – ca anterior.

Nu vor fi luate în consideraţie articolele publicate anterior în alte reviste.

Primirea articolelor se face în următoarele condiții: o declarație de originalitate a articolului și de nepublicare/trimitere la o altă revistă medicală semnată de autorul corespondent (adresa de e‑mail a acestuia) cu înregistrarea datei primirii articolului cu înregistrarea datei acceptării articolului.

Redactarea articolelor

Structura rezumatului

Va avea aproximativ 10-15 rânduri, maximum 150 de cuvinte şi va cuprinde obiectivul sau scopul studiului (motivaţie), metoda folosită (studiu clinic, experimental, metaanaliză), principalele rezultate şi principalele concluzii – semnificaţia rezultatelor. Se vor sublinia aspectele noi ale studiului.

Figurile, imaginile și tabelele

Figurile sunt trimise separat, nu în cadrul documentului. În document se citează numai figurile, consecutiv, cu cifre arabe, cu un titlu şi legendă. Imaginile, tabelele şi figurile trebuie să fie în format jpeg, de minimum 300 dpi. Figurile (desene, scheme) vor fi reprezentate grafic profesional. Fiecare fotografie va avea menţionat în subsol numărul, titlul articolului şi primul autor, iar partea superioară a figurii va fi indicată cu o săgeată (dacă nu se poate deduce care este aceasta). Toate ilustraţiile vor fi numerotate cu cifre arabe. Autorii vor indica în text unde trebuie plasate ilustraţiile.

Legendele ilustraţiilor

Se recomandă exprimarea rezultatelor în unităţi de măsură internaţionale şi în SI. Vor fi utilizate abrevierile acceptate internaţional. n

Reclamă ALG 5(4)0105

Articolele se trimit în format Microsoft Word 2000 sau altă versiune mai recentă, Times New Roman 12, justified. Exemplarele vor fi corectate, inclusiv bibliografia, şi trebuie să fie coerente ştiinţific şi lingvistic.

Articolele trebuie să conţină: titlu (în limba română şi în limba engleză), subtitlu, numele complet al autorilor și afilierea acestora, rezumat (în limba română şi în limba engleză), cuvinte-cheie (în limba română şi în limba engleză), textul propriu-zis, bibliografie, legenda figurilor

şi tabelelor. Autorul(ii) îşi asumă responsabilitatea că documentul electronic este complet şi corect la momentul trimiterii, după revizuire şi acceptare.

198

ANUL V v NR. 4 v DECEMBRIE 2021

Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal suspensie. Compoziția calitativă și cantitativă: efect cunoscut:o acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă.

Indicaţii terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale Doze şi mod de administrare. Doze: Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă) (dimineaţa şi seara). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie. renală şi hepatică Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucţiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa. Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: După punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni

administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puţin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii şi adolescenţi, glaucom şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii şi adolescenţi). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să reacţiilor adverse sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele

în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia de vedere sau la pacienţii cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă. Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal.La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netratată, sau care au suferit recent o intervenţie tratamentului cu Dymista spray nazal. Dymista conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi bronhospasm. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenţie deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul Fertilitatea, sarcina şi alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina Alăptarea potenţial la nou născuţi/copii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje: de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, Reacţii adverse: Foarte frecvente: epistaxis; Frecvente: cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puţin frecvente: discomfort nazal (incluzând iritaţie nazală, înţepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritaţie la nivelul gâtului; Rare: uscăciunea gurii; Foarte rare somnolenţă, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforaţie de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greaţă, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune; Cu frecvenţă necunoscută: vedere încețoșată, ulcerații nazale. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă, tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări Lista excipienţilor: edeteat disodic, Perioada de valabilitate: Flacoane cu Precauţii speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela. Natura şi conţinutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1.D-61352 Bad Homburg, Germania. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă:11003/2018/01-04. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei: Autorizare – Aprilie 2013. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2018.

Data revizuirii textului: Ianuarie 2019. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripție mediacală PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizaţi următoarele date de contact: Tel.: 0372.579.004 Fax: 0371.600.328; Email: pv.romania@viatris.com

Tratament de primă alegere în rinita alergică*,1,2 Cel mai rapid debut de acţiune dintre toate opţiunile de tratament al RA - 5 minute de la administrare.§,3,4 Prima linie în recomandările internaţionale de tratament al RA.5,6,7

tratamentul RA.8

001_01_02-21_LB-Dymi-RO

* Rinita alergică sezonieră și perenă, moderată până la severă. § Vs. placebo; studiu de expunere controlată la alergeni.

RA: rinita alergică 1. Carr W et al. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1282-89; 2. Leung DYM et al. the Editors’ choice – MP29-02: a major advancement in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1216; 3. Bousquet J et al. JACI Pract. 2018; 4. Bachert C et al. Clin Transl Allergy 2018; 5. Brozek J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. JACI 2017; 6. Bousquet J et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(1): 70-80; 7. Bousquet J et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138(2): 367-74; 8. Meltzer E et al. Int Arch Allergy immunol 2013;161(4):369-77.

Clădirea Equilibrium 1, Str. Gara Herăstrău 2, Et. 3, sector 2, cod poştal 020334, Bucureşti Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326; E-mail: office.ro@viatris.com

Material promoţional destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii.

Informaţiile de prescriere a medicamentului sunt atașate acestui material.

Pentru informaţii detaliate consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului.