Revista ALERGOLOGIA Volumul IV, nr.2 2020 by MedicHub

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.4.2.2020

02.2020 RO_BOR-02-2020_V1_ ADV

Septembrie 2019 Septembrie 2019 Septembrie 2019

editorial REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Dragi colegi și prieteni, Acest număr al revistei Alergologia este structurat pe două direcții care suscită interesul în alergologie: o primă parte dedicată prezentării celor mai noi recomandări internaționale legate de diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente (RHM) și o a doua parte dedicată imunoterapiei alergenice. Prima temă, cea a hipersensibilității la medicamente, vine în întâmpinarea medicilor alergologi cu două ghiduri ale EAACI pentru diagnosticul RHM. Primul ghid se referă la clasificarea manifestărilor cutanate întâlnite în RHM. A fost elaborat de profesorul Knut Brockow și colaboratorii săi și a fost tradus de o echipă entuziastă de alergologi juniori ai SRAIC. Articolul își propune să vină în ajutorul alergologilor prin descrierea variatelor leziuni cutanate întâlnite în RHM, astfel încât să permită corecta încadrare diagnostică a tipului de reacție cutanată postmedicamentoasă. Cel de-al doilea ghid, publicat în Allergy chiar în numărul din iunie 2020 de profesorul Antonino Romano și colaboratorii săi și tradus de o echipă de alergologi seniori, membri SRAIC în Grupul de lucru de alergii medicamentoase, constituie un important suport bazat pe dovezi pentru diagnosticul RHM induse de betalactamine. Este extrem de bine conceput, include scheme și algoritmi cu impact practic și aduce noutăți clare în stratificarea riscului pacienților cu RHM, pe baza morfologiei și cronologiei reacției inițiale, dar și în standardizarea procedurilor diagnostice și în special a testelor de provocare. Cea de-a doua temă abordată, legată de imunoterapia alergenică, aduce în atenția medicilor alergologi o punere la punct asupra tabletelor pentru imunoterapie alergenică sublinguală disponibile la nivel mondial. Acestea sunt tot mai mult utilizate, deoarece, pe lângă eficiența dovedită și profilul bun de siguranță, prezintă și avantaje practice care țin de condițiile de păstrare. Într-un articol aparte, se prezintă cele mai noi direcții în imunoterapia alergenică, o terapie veche de peste o sută de ani, dar care cunoaște o adevărată revoluție, odată cu dezvoltarea alergologiei moleculare. Imunoterapia alergenspecifică este una dintre cele mai importante arme ale medicului alergolog în lupta cu boala, fiind considerată singura terapie care modifică evoluția bolii, reorientând răspunsul imun al pacientului spre toleranță imunologică. Progresele recente din domeniul imunoterapiei bazate pe alergene recombinate obținute prin tehnici de inginerie moleculară au dus la creșterea eficacității și siguranței terapiei. În prezent se fac eforturi pentru realizarea unor scheme de tratament care să poată fi efectuat într-un interval de timp mai scurt, având ca deziderat sporirea aderenței pacienților la terapie. Articolele din noul număr al revistei Alergologia au fost realizate sub coordonarea a două grupuri de lucru din cadrul SRAIC – cel dedicat alergiilor medicamentoase, ai cărui membri sunt conf. dr. Roxana Bumbăcea, șef lucr. dr. Nadia Gherman‑Onițiu, dr. Selda Ali și dr. Sabina Corcea, și cel dedicat alergologiei moleculare, care își continuă prezentările inițiate în numărul anterior. Revista Alergologia continuă să prezinte noutățile din domeniul alergologiei, chiar și în condițiile dificile prin care trece omenirea în aceste momente de pandemie, iar noi, cei care scriem, ne dorim de la cititorii noștri un schimb de idei cât mai viu și mai alert, legat de ceea ce este de interes în domeniu, pentru a menține spiritul colectivității medicilor alergologi. n

Prof. dr. Carmen Panaitescu

Conf. dr. Roxana Bumbăcea

Reclamă ALG 4(2)0101

Prof. dr. Carmen Panaitescu Conf. dr. Roxana Bumbăcea

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

SUMAR

VOL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

55 EDITORIAL

Carmen Panaitescu, Roxana Bumbăcea

REFERATE GENERALE

59 Clasificarea manifestărilor cutanate în reacțiile de hipersensibilitate la medicamente

Knut Brockow, Michael R. Ardern-Jones, Maja Mockenhaupt, Werner Aberer, Annick Barbaud, Jean-Christoph Caubet, Radoslaw Spiewak, María José Torres, Charlotte G. Mortz

72 Țintind un diagnostic mai precis în hipersensibilitatea la betalactamine

Antonino Romano, Marina Atanaskovic-Markovic, Annick Barbaud, Andreas J. Bircher, Knut Brockow, Jean-Christoph Caubet, Gulfem Celik, Josefina Cernadas, Anca-Mirela Chiriac, Pascal Demoly, Lene H. Garvey, Cristobalina Mayorga, Alla Nakonechna, Paul Whitaker, María José Torres

LUCRĂRI ORIGINALE

87 Prezentarea farmaceutică a tabletelor pentru imunoterapie alergenică sublinguală disponibile la nivel mondial Irina Bucur, Florica Popescu

92 Noi direcții în imunoterapia alergenică

Răzvan Ionuț Zimbru, Laura Haidar, Lauriana-Eunice Zbîrcea, Elena Larisa Zimbru, Carmen Panaitescu

INSTRUCȚIUNI PENTRU AUTORI

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

EDITOR-IN-CHIEF Roxana Silvia BUMBĂCEA (Bucharest) ASSOCIATE EDITOR Cristina VLAICU (Bucharest) EDITORIAL BOARD Ioana AGACHE (Brașov) Corina BACH (Bucharest) Camelia BERGHEA (Bucharest) Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Carmen BUNU-PANAITESCU (Timișoara) Alexis COCHINO (Bucharest) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Liviu GHILENCEA (Bucharest) Poliana Mihaela LERU (Bucharest) Mara MIHAI (Bucharest) Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (Bucharest) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (Bucharest) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (France) Martin CHURCH (UK) Alina DUMITRU (UK) Omer KALAYACI (Turkey) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Greece) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germany) DTP & PHOTOPROCESSING Radu LEONTE PROOFREADING Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN

101 Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol

CEO Simona MELNIC DEPUTY CEO MULTICHANNEL & EVENTS MANAGER Lavinia SIMION EDITORIAL MANAGER Oana NEACȘU SALES MANAGER Mircea TOMESCU ADMINISTRATIVE MANAGER Dana STUPARIU SUBSCRIPTION MANAGER Alina ROȘU abonamente@medichub.ro

Copyright© 2020 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii. ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor. Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă ALG 4(2)0102

FOTO: SHUTTERSTOCK

COMPANY ADDRESS MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate Office Building, 22 Tudor Vladimirescu Blvd., th 11 Floor, District 5, 050883, Bucharest, Romania Phone: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro

Chiesi România – Member of Chiesi Eastern Europe Chiesi România SRL - Str. Venezuela nr.10, sector 1, București, România Tel +40/21 202 36 42 – Fax +40/21 202 36 43, www.chiesi.ro – www.chiesi.com

1. Scichilone et al., J Asthma Allergy 2013; 6:11-21; 2. Muller et al., BMC Pulm Med 2011; 11:40; 3. Allegra et al., Resp Med 2012; 106:205-214; 4. Terzano et Al., Resp Res 2012; 13:112; 5. Calverley et al., Respir Med 2010; 104(12): 1858-1868; 6. Singh et al., BMC Pulm Med 2014; 14:43

011/CR/FOSTER/09-2019

Beclometazonă+Formoterol

Prima și singura combinație fixă cu particule extrafine, care aduce beneficii clinice pacienților cu astm sau BPOC1-6

Acest produs se eliberează pe bază de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă nonextrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune. B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Clasificarea pe aparate, sisteme și organe: Infecții și infestări: Frecvente Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare - Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli. Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare - Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare - Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastrointestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 5 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Iunie 2015. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 011/CR/FOSTER/09-2019

referate generale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Clasificarea manifestărilor cutanate în reacțiile de hipersensibilitate la medicamente How to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity Knut Brockow1, Michael R. Ardern-Jones2,3, Maja Mockenhaupt4, Werner Aberer5, Annick Barbaud6, Jean-Christoph Caubet7, Radoslaw Spiewak8, María José Torres9, Charlotte G. Mortz10 1. Department of Dermatology and Allergology Biederstein, Technical University of Munich, Germany; 2. Department of Dermatology, Southampton General Hospital, University Hospitals Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, UK; 3. Department of Dermatoimmunology, Sir Henry Wellcome Laboratories, Clinical, Experimental Sciences, Faculty of Medicine, University of Southampton, UK; 4. ”Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen” (dZh), Department of Dermatology, Medical Center and Medical Faculty, University of Freiburg, Germany; 5. Department of Dermatology, Medical University of Graz, Austria; 6. Department of Dermatology and Allergology, Tenon Hospital (AP-HP), Sorbonne Universities, Pierre et Marie Curie University, Paris 6, France; 7. Pediatric Allergology Unit, Geneva University Hospitals, Switzerland; 8. Department of Experimental Dermatology and Cosmetology, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland; 9. Allergy Unit, IBIMA – Regional University Hospital of Malaga-UMA, Aradyal, Malaga, Spain; 10. Department of Dermatology and Allergy Center, Odense Research Center for Anaphylaxis (ORCA), Odense University Hospital, Odense, Denmark Autor corespondent: Knut Brockow; e-mail: knut.brockow@tum.de Colectiv traducători (în ordine alfabetică): Elena Simona Boldeanu, Ana-Maria Cristea, Ileana Ghiordănescu, Andreea-Florentina Mitra, Adriana Ștefan, Elvira Gabriela Tucu Revizuire realizată de: Roxana Bumbăcea, Selda Ali, Sabina Corcea (membri ai boardului Grupului de lucru „Alergii medicamentoase“ al SRAIC)

ABSTRACT

REZUMAT

Drug hypersensitivity reactions (DHRs) are common, and the skin is by far the most frequently involved organ with a broad spectrum of reaction types. The diagnosis of cutaneous DHRs (CDHR ) may be difficult because of multiple differential diagnoses. A correct classification is important for the correct diagnosis and management. With these guidelines, we aim to give precise definitions and provide the background needed for doctors to correctly classify CDHR . Keywords: drug hypersensitivity, cutaneous reaction, immediate drug reaction, late drug reaction

Reacțiile de hipersensibilitate la medicamente (RHM) sunt comune, iar pielea este organul cel mai frecvent implicat într-un spectru larg de reacții. Diagnosticul de RHM cutanată (RHMC) poate fi uneori dificil de stabilit din cauza multiplelor diagnostice diferențiale. Este important să avem o clasificare corectă, pentru a putea diagnostica și trata aceste reacții. Cu ajutorul acestor ghiduri ne propunem să stabilim definiții concrete și să oferim sprijinul necesar pentru ca medicii să poată clasifica corect RHM. Cuvinte-cheie: hipersensibilitate la medicamente, manifest0ări cutanate, reacții imediate, reacții tardive

Abrevieri: AINS – antiinflamatoare nesteroidiene; CMV – citomegalovirus; DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) – reacție indusă medicamentos cu eozinofilie și afectare sistemică; EBV (Epstein-Barr virus) – virus Epstein-Barr; EFGBM – erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos; EFM – eritem fix medicamentos; EGFR (epidermal growth factor receptor) – receptorul factorului de creștere epidermal; EMP – exantem maculopapulos; EPM‑EP (eritem polimorf major) cu afectarea mucoaselor; NE – necroliză epidermică/epitelială; NET – necroliză epidermică toxică; PCR (polymerase chain reaction) – reacție de polimerizare în lanț; PEGA – pustuloză exantematică generalizată acută; RHM – reacție de hipersensibilitate la medicamente; RHMC – reacție de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată; SCAR (severe cutaneous adverse reactions) – reacții cutanate adverse severe; SDRIFE (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema) – exantem flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos; SSJ – sindrom Stevens-Johnson; TNF (tumour necrosis factor) – factor de necroză tumorală.

1. Introducere

Primit: 27.10.2020 Acceptat: 08.05.2020

Reacțiile de hipersensibilitate la medicamente (RHM) afectează mai mult de 7% din populație și sunt un motiv de preocupare, atât pentru medici, cât și pentru pacienți(1,2). Pielea este, de departe, organul cel mai frecvent implicat(1,3), având o varietate mare de manifestări cu morfologie, cronologie și mecanisme diferite(4). Există unele tipuri de reacții de hipersensibilitate care nu au doar evoluție clinică particulară, ci necesită și metode de diagnostic și de management specifice. În acest document sunt descrise tipuri particulare de reacții de hipersensibilitate la medicamente, pentru care există o diferențiere clară, atât din punct de vedere clinic, cât și din punctul de vedere al prognosticului, cum ar fi: EFM (eritem fix medicamentos), sindrom DRESS (reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și afectare sistemică), SSJ/NET (sindrom Stevens-Johnson / necroliză epidermică toxică) și anafilaxie. Pentru exantemele benigne s-a încercat o subclasificare a acestora (de ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

exemplu, morbiliform, lichenoid sau maculopapulos), dar acești termeni sunt pur descriptivi, deoarece nu există dovezi ale implicațiilor patologice sau prognostice în distingerea acestor fenotipuri benigne. Prin urmare, toate erupțiile de tip exantem benign sunt catalogate ca fiind exanteme maculopapuloase (EMP). O clasificare greșită poate duce la un diagnostic și management eronat al reacției. Acest ghid se axează pe manifestările clinice ale reacțiilor de hipersensibilitate, în vederea stabilirii unei clasificări diagnostice corecte. Recomandarea dată de Consensul Internațional privind RHM este de a utiliza termenul de reacție de hipersensibilitate la medicamente în cazul reacțiilor care produc simptome și/sau semne reproductibile obiectiv, inițiate de expunerea la un anumit medicament, la o doză tolerată de subiecții normali și care se aseamănă clinic cu o reacție alergică. Sunt vizate, în special, reacțiile de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată (RHMC)(1).

referate generale Acest ghid își propune să vină în ajutorul medicilor în ceea ce privește managementul unei RHM, prin oferirea unei abordări corecte care să permită clasificarea RHMC. Au fost stabilite definiții clare ale RHMC, în speranța că acestea vor deveni instrumente standard de referință. Acest ghid include: criteriile de diagnostic pentru RHMC; prezentarea generală și clasificarea RHMC; descrierea detaliată a morfologiei pielii; diferențele dintre erupțiile cutanate de tip urticarian și exanteme; diagnosticul diferențial; modalitățile de diferențiere între diferitele forme de RHMC; semnalele de alarmă și considerentele importante privind diagnosticul și managementul. Un alt rol important al acestui ghid este acela de a ajuta pacientul în descrierea leziunilor cutanate, dar și de a stabili anumite informații-cheie care vor fi oferite de către medic pacienților. La final vor fi incluse recomandări pentru evaluare periodică și monitorizare (audit).

2. Materiale și metodă

Acest ghid a fost solicitat de Academia Europeană de Alergologie și Imunologie Clinică (European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI) și realizat de Grupul de Lucru responsabil de clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată. Este bazat pe dovezi și pe opinia experților. Documentarea s-a realizat folosind baza de date MEDLINE și cuvintele-cheie enumerate. Am limitat conținutul acestui articol la RHMC apărute după administrarea pe cale sistemică a medicamentului. Pe parcursul realizării acestui ghid au avut loc întâlniri pentru consultare în München – noiembrie 2016, Zürich – aprilie 2017 și Helsinki – iunie 2017. Comentariile și sugestiile au fost evaluate și aprobate de către întregul Grup de Lucru.

3. Descrierea RHM cutanate 3.1. Cum se clasifică RHM cutanate

Clasificarea corectă a RHMC în entități bine definite se face printr-un examen clinic detaliat și prin descrierea corectă a morfologiei leziunilor cutanate. Leziunile cutanate sunt considerate esențiale în stabilirea diagnosticului. Reacțiile de hipersensibilitate la medicamente au fost de asemenea clasificate în funcție de cronologie ca fiind: RHM imediate (acute), reprezentate de urticarie, angioedem și/sau anafilaxie, care apar aproape întotdeauna în prima oră, și RHM nonimediate (tardive), sub formă de exanteme care apar după 6 ore, cel mai frecvent în primele 24 de ore după administrarea medicamentului. Deși morfologia leziunilor și manifestările clinice rămân cele mai importante, uneori cronologia evenimentelor oferă indicii suplimentare pentru diagnosticarea/excluderea unei RHMC sau diferențierea între diverse tipuri de RHMC. De exemplu, cronologia este foarte utilă în a distinge erupția urticariană de debutul unui EMP (tabelul 1). Este important de subliniat faptul că detaliile oferite și cronologia evenimentelor după momentul acut pot fi inexacte, deoarece depind de informațiile subiective furnizate de pacient. Aspectul leziunilor este de preferat să fie obiectivat în faza

acută a erupției, de către medici experimentați, deoarece sunt necesare o descriere și o clasificare corecte ale acestora. Gradul de extensie al erupției poate fi clasificat în: erupție generalizată (întinsă, cu afectarea întregului corp), diseminată (afectarea câtorva regiuni cutanate) sau localizată (limitată la o anumită zonă a corpului).

3.2. Tipuri clinice de RHM generalizată sau diseminată

3.2.1. Urticarie, angioedem și anafilaxie Urticaria este caracterizată prin apariția bruscă a leziunilor caracteristice (zone bine delimitate, eritemato-edematoase, cu localizare în dermul superficial) în număr și cu dimensiuni variabile, însoțite sau nu de angioedem (figurile 1 și 2)(5). Aceste leziuni pot fi localizate oriunde la nivelul corpului. Au caracter fugace, cu persistența leziunilor mai puțin de 24 de ore(5), cu revenirea pielii la aspectul anterior, fiind caracteristice reapariția de leziuni noi și dispariția acestora (6). Când edemul este mai important și implică dermul profund ± țesutul subcutanat, afecțiunea poartă denumirea de angioedem. Angioedemul vizează, adesea, fața (obrajii, pleoapele, buzele sau urechile) și organele genitale, dar poate include și mucoasa bucală, limba, laringele și faringele. Este frecvent însoțit de durere și căldură locală și mai puțin de prurit. Remisiunea este mai lentă decât în cazul leziunilor urticariene și poate dura câteva zile(7). Urticaria și angioedemul se asociază în aproximativ jumătate dintre cazuri. Urticaria și angioedemul pot fi însoțite de afectare sistemică (mai frecvent sunt afectate aparatul cardiovascular și cel respirator), situație care a fost definită ca anafilaxie(8) și care poate duce la colaps respirator, șoc și deces (9). Anafilaxia este însoțită, cel mai frecvent, de erupție urticariană sau flush, rareori însă poate să apară și în absența acestora. Erupția urticariană, angioedemul sau anafilaxia de cauză medicamentoasă debutează, de obicei, în mai puțin de o oră de la administrarea medicamentului. Cu toate acestea, angioedemul (fără urticarie) indus de inhibitorii de enzimă de conversie ai angiotensinei (IECA) poate debuta după luni sau chiar ani de la inițierea tratamentului, dar acest tip de reacție nu este cu adevărat o reacție de hipersensibilitate. 3.2.2. Exantem difuz/generalizat Exantemul nu este o afecțiune per se, dar face parte din tabloul clinic al unei boli. Nu există un consens în ceea ce privește definirea exantemului. Dicționarele medicale îl definesc ca fiind o erupție cutanată cu aspect de rash, rash generalizat sau rash rapid eruptiv, care poate avea aspect de erupție debutată în context infecțios. În limba greacă, exantemul (ἐξάνθημα; exánthēma) se traduce prin „înflorire” sau „extensie”, evidențiindu-se astfel apariția bruscă a erupției și variabilitatea cromatică a leziunilor pe perioada evoluției bolii. Exantemul este definit ca o erupție extinsă alcătuită din multiple leziuni de tip macule sau papule eritematoase, de dimensiuni mici, rotund-ovalare, cu diferite grade de confluență. Leziunile individuale persistă mai multe zile (spre deosebire de urticarie, unde leziunile dispar mai rapid). Înainte de a se stabili diagnosticul de EMP, ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Intervale de timp tipice între administrarea medicamentului și apariția simptomelor

Reacția de Intervalul de timp de la hipersensibilitate expunere până la reacție Urticarie/angioedema, De obicei, în mai puțin de 1 ha anafilaxie 4-28 zile de la inițierea SSJ/NET tratamentuluib 1-12 zile de la inițierea PEGA tratamentuluic 7-21 zile după inițierea Vasculită tratamentului 2-8 săptămâni de la inițierea DRESS tratamentului Până la 7 zile SDRIFEd 4-14 zile după inițierea EMP tratamentuluie 30 min – 8 h după EFM readministrare Reacții sistemice Zile-ani fotoalergice

Cei mai comuni factori declanșatori Penicilină, cefalosporine, AINS Alopurinol, anumite antiepileptice, antibiotice din clasa sulfonamidelor, nevirapină, oxicami – AINS Antibiotice betalactaminice, macrolide, diltiazem, terbinafină, (hidroxi-)clorochină Antibiotice betalactaminice, AINS, antibiotice din clasa sulfonamidelor Anumite antiepileptice, alopurinol, dapsonă, antibiotice din clasa sulfonamidelor Antibiotice betalactaminice

Proporția cazurilor cu trigger medicamentos Adesea produse spontan, fără trigger medicamentos Cel mai frecvent induse medicamentos Majoritatea induse medicamentos Rareori induse de medicamente Majoritatea induse de medicamente

Antibiotice, antiepileptice, alopurinol, AINS

Majoritatea induse de medicamente Adesea exanteme în context infecțios, boli exantematoase

Antibiotice din clasa sulfonamidelor, AINS, barbiturice, tetracicline, carbamazepine, metamizol

Majoritatea induse de medicamente

AINS, prometazină, clorpromazină

Cel mai frecvent induse medicamentos

AINS – antiinflamatoare nesteroidiene; DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) – reacție indusă medicamentos cu afectare sistemică și eozinofilie; EFM – eritem fix medicamentos; EMP – exantem maculopapulos; NET – necroliză epidermică toxică; PEGA – pustuloză exantematică generalizată acută; SDRIFE (symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema) – exantem intertriginos și flexural, simetric, indus medicamentos; SSJ – Sindrom Stevens-Johnson. a Inhibitorii ECA (enzima de conversie a angiotensinei) induc un tip de angioedem care nu este asociat cu urticaria și care poate începe chiar după luni sau ani de la inițierea tratamentului. b Uneori durata este mai mare la alopurinol. c În cele mai multe cazuri apare la 1-2 zile după antibiotice și la 7-12 zile după alte medicamente. d Afectare sistemică în DAC. e Intervalul de timp în cazul reacțiilor repetate este, de obicei, mai scurt comparativ cu prima reacție. În reacțiile maculopapuloase la medicamente, reacția apare, de obicei, după 1-4 zile; intervalul de timp specific în cazul reacțiilor repetate nu a fost investigat în PEGA, SSJ, NET și DRESS. Sursă: adaptare după Brockow et al.(48)

trebuie excluse alte tipuri de exantem în care se asociază leziuni buloase, pustule sau care au o distribuție specială (tabelul 2, figurile 1 și 2). Exantem bulos Vezicule și pustule de mici dimensiuni pot apărea în orice EMP. Cele mai severe entități sunt SSJ și NET. SSJ și NET sunt considerate același tip de boală, dar de severitate diferită, stabilindu-se de curând denumirea de necroliză epidermică/epitelială (NE)(10) și trebuie diferențiată de eritemul polimorf major (EP cu implicarea mucoaselor; EPM). Pacienții cu EPM prezintă leziuni tipice „în țintă”, unele reliefate, altele plane, unele având minimă detașare epidermică centrală, însă leziunile nu confluează. EPM este adesea limitat la nivelul membrelor, dar poate fi uneori diseminat. În contrast, erupția în SSJ/NET este alcătuită din macule și leziuni atipice „în țintă”, care confluează și pe care se formează bule ce duc la detașarea pielii în grade variate. Leziunile hemoragice ale mucoaselor și febra apar în ambele tipuri de afecțiuni, motiv pentru care acestea nu pot fi considerate criterii de diferențiere(11). EPM este, în principal, dacă nu exclusiv, cauzat de infecții (mai ales viroze respiratorii sau infecții cu Mycoplasma pneumoniae) și este adesea însoțit chiar de simptome pseudogripale. SSJ/ NET sunt, în majoritatea cazurilor, declanșate de medicamente. SSJ/NET debutează, de obicei, cu mici bule care apar pe fondul unor macule violacee și cu leziuni atipice, plate, „în țintă”, care sunt extinse, dar de obicei predomină la nivelul trunchiului. Inițial, pacientul poate prezenta disesANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

tezie. Leziunile buloase se dezvoltă rapid, adesea în 12 ore, atât pe piele, cât și la nivelul mucoaselor (orală, nazală, conjunctivală, genitală, anală). Pacienții au stare generală alterată și frecvent dezvoltă febră. Suprafața cu bule confluate care determină decolarea tegumentului este <10% (procent calculat ca în cazul arsurilor) din totalul suprafeței corporale în SSJ, 10-30% în overlap SSJ/NET și >30% în NET. Semnul Nikolsky este pozitiv (extensia în lateral a unei bule după aplicarea unei presiuni digitale ușoare). Mortalitatea este mare (9% în SSJ, 29% în overlap SSJ/NET, 48% în NET) și depinde, în general, de vârsta pacientului și de extinderea decolării cutanate(12). Din punctul de vedere al prognosticului, este important momentul în care a fost întreruptă administrarea medicamentului(13). Perioada de latență dintre inițierea tratamentului și debutul erupției pentru SSJ/ NET este între 4 zile și 4 săptămâni, dar se poate extinde până la 8 săptămâni pentru medicamentele cu un timp de înjumătățire mai lung. Medicamentele cel mai frecvent implicate în etiologia SSJ/NET sunt alopurinolul, anumite antibiotice din clasa sulfonamidelor – inclusiv sulfasalazina, anumite medicamente antiepileptice (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbitalul, fenitoina), nevirapina și oxicamii – antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)‌(14). Uneori poate apărea EFM cu localizare multiplă. Dacă leziunile sunt buloase și extinse la nivelul întregului corp, poartă denumirea de erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos (EFGBM). Spre deosebire de pacienții cu SSJ/NET, pacienții cu EFGBM nu au simptome sistemice, leziunile sunt bine delimitate, iar mucoasele sunt rareori sau

referate generale Tabelul 2

Manifestări clinice cutanate tipice în reacțiile de hipersensibilitate la medicamente Leziunea primară și caracteristici tipice

Distribuție

Alte simptome importante/ constatări/complicații

Teste de diagnostic

Papule

Papulă unică sau erupție extinsă

Eventual poate asocia și angioedem, risc de anafilaxie

Clinic, persistența leziunilor papuloase

Angioedem

Edem profund

De obicei, la nivelul feței (pleoape, buze), mai rar la nivelul extremităților și organelor genitale, adesea asimetric

Poate asocia urticarie, risc de anafilaxie, implicarea laringelui sau a epiglotei duce la obstrucția căilor respiratorii superioare (stridor)

Clinic

SSJ/NETa

Macule roșu-violacee și leziuni atipice „în țintă” cu bule pe suprafață

Leziuni izolate/cu tendință la confluare

Febră ca prodrom, simptome date de afectarea căilor respiratorii superioare, afectarea mucoaselor, frecvent apar simptome sistemice

Clinic, histologie (bule subepidermice, necroză profundă, imunofluorescență negativă)

EFGBM

Plăci și placarde eritematoase bine delimitate, cu bule

Leziuni diseminate cu zone extinse de piele indemnă

Mucoasele pot fi implicate Nu prezintă simptome sistemice

Clinic (adesea mucoasele nu sunt afectate, stare generală bună)

PEGA

Pustule pe fond eritematos, edemațiat

Debutează tipic la nivelul feței sau al zonei intertriginoase, cu extindere progresivă în câteva ore

Febră, leucocitoză, neutrofilie, uneori insuficiență renală tranzitorie

Clinic, cultură recoltată din pustulă (pustule sterile)

Vasculită

Papule purpurice

Extremitățile inferioare – în principal

Afectare sistemică uneori prezentă, leziuni hemoragice și/sau necrotice

Clinic (purpură), histologie (leucocitoclazie)

DRESS

Variabilă: macule, papule, mici pustule superficiale sau vezicule, Față, parte superioară trunchi, leziuni eczematiforme, leziuni extremități, diseminată „în țintă”, purpură

Febră, eozinofilie, limfadenopatie, hepatită, miocardită, pneumonie și nefrită interstițială, tiroidită, artrită

Clinic, hemoleucogramă, insuficiență de organ, limfadenită

SDRIFE

Eritem bine delimitat

Zone flexurale și intertriginoase

De obicei, fără afectare sistemică

Clinic (afectarea pliurilor)

EMP

Macule, papule

Trunchiul > extremitățile

Poate fi însoțit de febră ușoară, prurit și eozinofilie

Clinic, analize de sânge (lipsește afectarea sistemică)

EFM

Maculă(e), papulă(e) eritematoase

Leziune solitară sau mai multe leziuni

Prin readministrarea medicamentului Clinic (medicație leziunile apar în același loc inductoare tipică)

Reacții sistemice fotoalergice

Dermatită

Zonele expuse la soare; se poate extinde și la nivelul altor zone

Nu apare imediat după expunerea la soare (întârziere)

Clinic (zone fotoexpuse), Test fotopatch

Reacție la locul de injectare

Plăci eritematoase

Locul de injectare a medicamentului

Fără simptome sistemice; în cazuri extreme poate evolua către EMP

Clinic (istoric de tratament injectabil)

Urticarie

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) – reacție indusă medicamentos cu eozinofilie și simptome sistemice; EFGBM – erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos; EFM – eritem fix medicamentos; EMP – exantem maculopapulos; NET – necroliză epidermică toxică; PEGA – pustuloză exantematică generalizată acută; SDRIFE (symmetrical drug‑related intertriginous and flexural exanthema) – exantem flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos; SSJ – Sindrom Stevens-Johnson. a Decolare/detașare cutanată SSJ < 10%, overlap SSJ/NET 10%-30%, NET > 30%.

doar minim implicate. De obicei, medicamentul implicat a mai fost administrat și tolerat anterior (perioadă de sensibilizare) și sunt raportate reacții anterioare, dar de intensitate mai scăzută. Cu toate acestea, recurența reacțiilor poate duce la creșterea severității și la o rată de mortalitate crescută în rândul persoanelor vârstnice (până la 22%)(15). Pustuloză exantematică acută generalizată Apariția subită de pustule mici, sterile, nonfoliculare, pe un fond eritematos extins care confluează, sunt aspecte caracteristice diagnosticului de pustuloză exantematică acută generalizată (PEGA). Zonele intertriginoase și trunchiul sunt adesea implicate. Pustulele pot conflua, producând detașări superficiale ale pielii, fapt ce poate orienta în

mod eronat medicul către diagnosticul de SSJ/NET. Pacienții prezintă febră, leucocitoză cu neutrofilie și, uneori, discretă eozinofilie în sângele periferic. Afectarea sistemică este, de obicei, absentă, dar a fost observată în cazul pacienților vârstnici. Vindecarea erupției se face cu descuamare reziduală și, uneori, cu denudare extinsă. Mortalitatea a fost calculată ca fiind 4% și vizează în principal pacienții vârstnici. Medicamente cu un risc ridicat pentru PEGA sunt aminopenicilinele, cefalosporinele, macrolidele și alte antibiotice, dar și terbinafina, hidroxiclorochina și diltiazemul. Reacția apare, de obicei, după 1-2 zile de tratament pentru antibioticele administrate pe cale sistemică, dar are nevoie de mai mult timp pentru alte medicamente, de exemplu pentru diltiazem – până la 11 zile(16). ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 1. Algoritmul privind reacțiile de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată. *Acesta este un algoritm sugestiv axat pe cele mai importante caracteristici ale reacțiilor sistemice la medicamente, și nu o recomandare exhaustivă pentru procedurile diagnostice. **Pentru criteriile de diagnostic ale anafilaxiei consultați Muraro A, et al. Allergy. 2014; 69: 1026-1045. ***Erupția vasculitică pură indusă de medicamente este rară și poate complica alte reacții de hipersensibilitate. ****Erupția veziculoasă minimă, pustulele, purpura sau eczema pot apărea, în anumite cazuri, în exantemul maculopapulos sau în reacția indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și afectare sistemică (DRESS), caz în care nu se respectă clasificarea de mai sus.

Vasculită O erupție vasculitică este frecvent suspectată și rareori confirmată ca fiind reacție la medicamente (17,18). Vasculita leucocitoclazică – forma cel mai frecvent întâlnită de vasculită – se prezintă ca o purpură palpabilă, cu peteșii și leziuni buloase asociate care pot evolua spre ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

necroză și este dificil de diferențiat de alte vasculite. Se poate suspecta o reacție de tip boala serului, când pacientul prezintă febră, artralgii, hematurie, proteinurie sau limfadenopatii. Reacțiile de tip boala serului au fost descrise la copii după administrarea de cefaclor (19).

referate generale

Figura 2. Imagini ale reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente. A – urticarie cu leziuni papuloase ce persistă <24 h în același loc. B – Sindromul Stevens-Johnson cu eroziuni și cruste la nivelul mucoaselor și leziuni atipice „în țintă” și macule cu bule care confluează și eroziuni. C – Erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos cu bule centrale pe un fond eritemato-violaceu bine delimitat. D – Pustuloză exantematică generalizată acută cu pustule superficiale pe fond eritematos. E – Vasculită cu purpură palpabilă. F – Reacție indusă medicamentos cu leziuni eritematoase infiltrate și diseminate, cu eozinofilie și afectare sistemică. G – Exantem flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos. H – Exantem maculopapulos – erupție extinsă alcătuită din macule și papule. I – Reacție la locul injectării subcutanate a unui medicament – placard indurat, violaceu

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și afectare sistemică Reacția indusă medicamentos cu eozinofilie și afectare sistemică reprezintă o afecțiune severă care debutează frecvent cu EMP și care evoluează cu afectare multiplă de organ. Edemul eritematos centrofacial este o manifestare tipică în cadrul acestei afecțiuni. Febra, starea generală alterată sau limfadenopatia apar în mod frecvent. În circulația periferică se observă frecvent eozinofilie, leucocitoză și limfocite atipice. Uneori se pot observa agranulocitoză și anemie. Semnele de severitate sunt date de afectarea organelor interne, cel mai frecvent întâlnită fiind hepatita, cu creșterea transaminazelor (dublarea valorilor la interval de două zile; cel puțin două determinări). Rareori pot fi afectate și alte organe, ducând la nefrită, pneumonie, colită, pancreatită sau artrită. Exantemul debutează de obicei tardiv, după 2-12 săptămâni de la inițierea tratamentului. Ca și în cazul SSJ/NET și PEGA, DRESS apare la prima administrare continuă a medicamentului incriminat. A fost raportată o rată a mortalității de 2%, care se datorează cel mai frecvent insuficienței hepatice (20). Evoluția erupției este îndelungată și poate prezenta exacerbări chiar și după întreruperea administrării medicamentului. În cazul pacienților cu DRESS apar frecvent reactivări ale virusurilor herpetice (virusul herpetic uman tip 6/7), ale virusului Epstein-Barr (EBV) și ale citomegalovirusului (CMV), care pot explica uneori prezența exacerbărilor după sistarea expunerii la medicament. Medicamentele cu risc crescut de a declanșa DRESS sunt: antiepilepticele (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbitalul, fenitoina), minociclinele, alopurinolul și dapsona. Într-un studiu recent, s-a observat că alopurinolul și carbamazepina sunt implicate în 38% dintre cazurile de DRESS(20).

tamentul a fost întrerupt. Maculele eritematoase și papulele infiltrate sunt primele leziuni care apar. Cel mai des afectate regiuni sunt trunchiul și zonele proximale ale extremităților, iar distribuția lor este simetrică. Cu toate acestea, uneori exantemele se pot generaliza, pot conflua și pot evolua către eritrodermie. Deși în formele inițiale nu apar denudări cutanate, în formele tardive se pot produce descuamări. Mucoasele nu sunt afectate, iar pruritul este prezent. Febra și manifestările sistemice pot apărea uneori, dar sunt de intensitate scăzută. Este important de subliniat faptul că exantemele cu macule și papule pot fi semnele inițiale ale unor RHMC severe (de exemplu, DRESS, SSJ/ NET), care frecvent devin evidente în mai puțin de 48 de ore (vezi semnele de alarmă).

Exantem flexural și intertriginos simetric indus medicamentos Acesta reprezintă un tip aparte de EMP, cu o distribuție specifică, implicând zonele de flexie și intertriginoase, care poartă denumirea de exantem flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos (SDRIFE). Apare sub formă de eritem bine delimitat, localizat la nivel genital, anal, axilar și la alte zone intertriginoase. Bărbații sunt mai frecvent afectați decât femeile. În anumite cazuri poate apărea o erupție pustuloasă discretă, situație în care se ridică suspiciunea unui sindrom overlap PEGA/SDRIFE. Pacienții cu SDRIFE au o stare generală bună, fără afectare sistemică și prezintă adesea descuamare reziduală. Aminopenicilinele sunt cel mai des implicate în declanșarea SDRIFE(6).

3.3.1. Eritem fix medicamentos Eritemul fix medicamentos se manifestă sub forma unei plăci caracteristice, eritemato-violacee, uneori edematoasă, care poate forma central o bulă. Această leziune apare întotdeauna în același loc la mai puțin de două zile după reexpunerea la medicamentul inductor. Tipic, leziunea se remite cu hiperpigmentare reziduală. Eritemul fix medicamentos, forma buloasă extinsă, poate, de asemenea, să apară (vezi EFGBM).

Exantem maculopapulos Formele de RHM cel mai frecvent întâlnite sunt de tip EMP(21,22). EMP apare, de obicei, între 4 și 14 zile de la administrarea medicamentului. Cu toate acestea, la o persoană deja sensibilizată, simptomele inițiale pot apărea în mai puțin de câteva ore și pot progresa către un exantem tipic în 1-2 zile. EMP poate debuta și la câteva zile după ce traANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Diferențierea între EMP și alte exanteme diseminate și generalizate Este important de reținut că EMP este, în principiu, un diagnostic de excludere. Deși pacienții cu EMP pot dezvolta febră, simptome sistemice ușoare și rareori vezicule sau pustule, ei nu prezintă particularitățile diagnostice ale afecțiunilor severe descrise anterior. Evoluția EMP trebuie monitorizată periodic la debut, pentru a putea exclude semnele inițiale de alarmă ale unor afecțiuni severe, precum DRESS, SSJ/NET sau PEGA. Diagnosticul de EMP este sugerat de tabloul clinic și de evoluția benignă a reacției. Există cazuri în care caracteristicile clinice a două entități diferite se pot suprapune, de exemplu DRESS și SSJ/NET, PEGA și SSJ/NET ori PEGA și SDRIFE sau oricare dintre acestea și EMP. Nu este încurajată utilizarea termenului de „overlap” și se recomandă utilizarea unui singur diagnostic bazat pe caracteristicile clinice care predomină, deși acest lucru poate fi uneori dificil de realizat în practică.

3.3. Reacții localizate

3.3.2. Reacții fotoalergice sistemice Reacțiile de fotosensibilitate și fototoxice la medicamentele administrate sistemic se declanșează după administrarea medicamentului sensibilizant, pe zonele expuse la lumină, având rolul de a iniția un răspuns imun sau fototoxic. În cazul reacțiilor de fotosensibilitate, manifestarea clinică rezultă din interacțiunea dintre sistemul imunitar și o fotohaptenă. Reacțiile fototoxice sunt mediate de stresul fotooxidativ indus medicamentos la nivelul epidermului, și nu printr-un mecanism de hipersensibilitate clasică. Fotosensibilitatea sistemică provoacă dermatită (eczemă) care afectează predominant zonele expuse la soare (se poate extinde și la nivelul regiunilor acoperite ale

referate generale corpului), în timp ce reacțiile fototoxice induc modificări similare arsurilor (eritem bine delimitat, cu sau fără vezicule și bule, și hiperpigmentare reziduală). Debutul reacției variază de la câteva zile până la 3 ani după expunerea zilnică la medicamentul inductor(23-26). O astfel de variabilitate se poate datora faptului că dezvoltarea fotosensibilității este, de asemenea, dependentă de expunerea imprevizibilă a indivizilor la lumină. Diferențierea reacțiilor de fotosensibilitate de cele fototoxice poate fi dificilă și necesită, deseori, evaluare de specialitate. În cazul reacțiilor de fotosensibilitate, marginile zonelor afectate sunt, de obicei, slab delimitate, eritemul, edemul și papulele adesea interesând și zonele acoperite ale pielii. Erupția fotoalergică prezintă adesea un pattern de agravare „crescendo” care persistă câteva zile după întreruperea expunerii, diferit de reacțiile fototoxice, care se estompează, de obicei, imediat după eliminarea factorului declanșator (medicament, lumină)‌(24). Testarea fotopatch cu medicamentele suspectate este esențială pentru diagnostic(27). 3.3.3. Reacții la locul de injectare RHMC la locul de injectare sunt, de obicei, reacții non‑imediate, reprezentate de pete sau plăci eritematoase, pruriginoase, indurate, uneori edematoase, care se dezvoltă de la câteva ore până la câteva zile de la injectarea intramusculară sau subcutanată a medicamentelor(28). În cazuri extreme, se poate declanșa un EMP dacă administrarea medicamentului este continuată. Reacțiile mai severe se pot prezenta cu vezicule sau bule, necroză sau ulcerații.

3.4. Tipuri de reacții clinice specifice la chimioterapice și terapii biologice

Chimioterapia și terapiile biologice sunt asociate cu urticarie și anafilaxie (adesea provocate de săruri de platină (29), de taxani(30) și de medicamente biologice precum cetuximab, infliximab sau rituximab). În plus, chimioterapicele și tratamentele biologice pot duce la o varietate de RHMC cu o cronologie distinctă și trăsături clinice specifice, caracteristice medicamentului implicat. În timp ce reacțiile adverse cutanate severe, cum ar fi SSJ/NET sau DRESS, sunt rare, reacțiile adverse toxice cutanate și mucozale, cum ar fi alopecia și stomatita, sunt frecvente în cazul multor chimioterapice. Suplimentar, este important de punctat că reacțiile cutanate la medicamente, mediate imunologic, dar fără un mecanism alergic, sunt asociate cu multe tratamente chimioterapice moderne. Deși o revizuire completă a acestor reacții este în afara scopului acestui document, sunt discutate selectiv următoarele: (a) Agenții antiangiogenetici, precum sorafenib, pot provoca sindromul mână-picior, leziuni eczematoase și eritrodisestezie palmo-plantară (31). (b) Sindromul mână-picior este o RHMC specifică ce debutează de la 2 zile până la 3 săptămâni după o cură de chimioterapie, cu eritem și senzație de furnicături sau arsură la nivel palmo‑plantar, cu evoluție către eritem simetric, bine delimitat, care poate asocia bule dureroase, fisuri și edem. Leziunile se pot extinde și în restul corpului, în special în zonele intertriginoase (de exemplu, axile sau inghinal).

(c) Dermatozele flagelate sunt reprezentate prin leziuni liniare eritemato-pruriginoase, cu sau fără evidențiere prin grataj, cu localizare la nivelul trunchiului sau al extremităților (32), care se vindecă cu hiperpigmentare reziduală și pot apărea de la 12 ore până la 6 luni de la inițierea chimioterapiei (de exemplu, bleomicină). (d) Reacțiile de la locul injectării sunt cauzate frecvent de substanțe biologice injectabile, în timp ce exantemele sunt mai rar întâlnite. (e) De obicei, inhibitorii de tip checkpoint induc prurit și vitiligo. Cu toate acestea, RHMC autentice sunt, de asemenea, frecvente, variind de la ușoare (EMP) la severe (de exemplu, erupții medicamentoase buloase). (f) Fototoxicitatea este, de asemenea, o problemă frecventă, în special pentru erlotinib și vemurafenib. De asemenea, vemurafenibul determină adesea foliculită, chisturi, prurit și exanteme(33,34). (g) Inhibitorii receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) (cetuximab, panitumumab, gefitinib, erlotinib) pot determina o erupție papulo-pustuloasă (erupție acneiformă), care se dezvoltă după 1-2 săptămâni sau mai târziu. Papulele și pustulele pot fi pruriginoase sau dureroase(35). Reacțiile EGFR includ, de obicei, regiunea centrofacială, toracele superior și posterior(36), iar severitatea se corelează cu răspunsul bolii la terapie. De asemenea, se pot dezvolta dermatite eczematoase, localizate în principal pe față și pe membre, care uneori predomină în zonele fotoexpuse. Xeroza poate fi izolată sau asociată cu eritem și prurit(35). Fanerele pot fi implicate, cu anomalii ale unghiilor sau ale părului și cu paronichie dureroasă.

4. Probleme de diagnostic, capcane și indicii 4.1. Identificarea tabloului clinic

Un diagnostic diferențial important – și uneori foarte dificil de realizat – este cel între urticarie și exantem. Ambele manifestări pot fi diferențiate prin aspectul leziunilor cutanate primare, care este diferit. Leziunea urticariană tipică este întotdeauna temporară și va dispărea în 24-36) de ore, în timp ce fiecare leziune dintr-un exantem va persista câteva zile, din cauza infiltratului inflamator de la nivel cutanat. În urticarie, terapia prealabilă cu corticosteroizi sau antihistaminice reduce componenta edematoasă, erupția având doar un aspect maculos. Este recomandată încercuirea cu pixul a uneia sau a mai multor leziuni urticariene ale pacientului și verificarea persistenței acestora după 1-2 zile. Evoluția cronologică, monitorizarea evoluției bolii și a duratei persistenței leziunilor (± rar examen histopatologic), pot fi necesare pentru a face diagnosticul diferențial. Exantemele pot fi împărțite, din punct de vedere morfologic, în funcție de 1) leziunile cutanate primare predominante, 2) forma sau 3) asemănarea cu alte afecțiuni, în: exantem maculopapulos, exantem lichenoid (asemănător cu lichenul plan), exantem urticarian (asemănător cu urticaria, dar cu leziuni persistente mai mult timp), exantem morbiliform (similar cu rujeola), exantem veziculos (cu vezicule), exantem pustulos (cu pustule), exanANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

tem acneiform (asemănător cu acneea vulgară). Încadrăm toate aceste forme în diagnosticul de EMP, pentru a evita confuzia legată de nomenclatură și pentru că tabloul clinic se poate schimba în evoluție, de obicei nu este stabil și uniform la nivelul tuturor zonelor pielii.

4.2. Semne de alarmă

Este important de reținut că EMP și SSJ/NET sau DRESS sunt entități diferite și că, în general, se consideră că un EMP persistent nu poate evolua către o RHMC severă. Cu toate acestea, o RHMC la debut (primele două zile) se poate asemăna cu EMP, iar criteriile de identificare (semnele de alarmă) ale unei RHMC severe trebuie evaluate periodic. Semnele de alarmă precoce specifice, care indică un posibil SSJ/NET, sunt prezența de mici vezicule sau cruste, gri-violacee sau închise la culoare, senzația de durere sau arsură resimțită la nivel cutanat sau la nivelul mucoaselor, însoțite de febră și stare generală alterată. Când sunt prezente și eroziuni hemoragice ale mucoaselor și decolarea tegumentelor, gradul de severitate este, în mod evident, mai mare, iar diagnosticul diferențial al SSJ/NET cu alte boli buloase trebuie luat în considerare. În cazurile de DRESS, leziunile cutanate pot fi asemănătoare unui EMP la debut, dar extinderea leziunilor pe mai mult de 50% din suprafața corpului ar trebui să determine recurgerea la alte metode de diagnostic, cum ar fi evaluare paraclinică în dinamică (hemogramă completă, funcție hepatică și renală). Edemul facial și inflamația edematoasă la nivel cutanat pot indica o reacție mai severă. Edemul facial poate fi prezent atât în DRESS, cât și în PEGA, iar efectuarea unei hemograme poate facilita diagnosticul diferențial între cele două, evidențiind eozinofilie în DRESS și neutrofilie în PEGA. Dintre RHMC severe, PEGA la debut, în general, nu se poate confunda cu EMP, pentru că eritemul extins e distribuit caracteristic. Numeroase pustule nonfoliculare apar, de obicei, în decursul a 1-2 zile după apariția eritemului. Febra acută (≥38,5 °C) este tipică în PEGA, DRESS și SSJ/NET, dar rareori poate să apară și în EMP. În PEGA și SSJ/NET putem observa creșterea tranzitorie a enzimelor hepatice și a parametrilor renali, dar aceste creșteri nu prezintă valoare diagnostică. Cu toate acestea, anomaliile biochimice sunt caracteristice DRESS, în care succesiunea evenimentelor este variabilă. Majoritatea reacțiilor debutează cu o erupție cutanată, urmată în câteva zile de apariția eozinofiliei (de obicei mai mult de o săptămână) și de afectare hepatică după încă o săptămână. Astfel, repetarea testelor de laborator este necesară pentru a confirma sau a exclude DRESS, mai ales când o erupție cutanată extinsă se asociază cu simptome constituționale(37,38).

4.3. Diagnostic diferențial

Există o multitudine de diagnostice diferențiale pentru RHMC. Cel mai important diagnostic diferențial al unui exantem indus medicamentos este reprezentat de exantemele de cauză infecțioasă (39,40). La nivel populațional, în special în cazul copiilor, cea mai frecventă cauză de exantem este, de obicei, o infecție ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

virală(41). Au fost descrise șase tipuri de exanteme infecțioase clasice, respectiv: rujeola (infecția cu virusul rujeolic), scarlatina (infecția cu streptococul de grup A), rubeola (infecția cu virusul rubeolic), eritemul infecțios (cunoscut și sub numele de „boala obrajilor pălmuiți”/„boala a cincea”; infecția cu parvovirusul B19) și exantemul subit (cunoscut și sub numele de Roseola infantum; infecția cu HHV-6). Boala Duke, sau „a patra boală”, nu mai este considerată o entitate per se. Aceste exanteme prezintă trăsături pato gnomonice. Exantemele „atipice”(42), cauzate de o varietate de virusuri sau bacterii, precum Streptococcus spp., sunt și mai frecvente și cu atât mai dificil de diferențiat de un exantem medicamentos, cu cât, într-o infecție virală și/sau bacteriană, medicamentele sunt frecvent prescrise. S-a demonstrat că majoritatea exantemelor care apar în timpul tratamentelor antibiotice se datorează, de fapt, unei infecții virale(39,40). Diferențierea, în timpul fazei acute, între cauza infecțioasă și cea medicamentoasă este dificilă. Cronologia evoluției exantemelor raportată la timpul de expunere la medicament poate oferi indicii importante (tabelul 1). Uneori, examenul histopatologic poate fi util pentru orientare, deși rareori prezintă valoare diagnostică. Serologia virală sau reacția de polimerizare în lanț (PCR) pot fi de ajutor în diagnostic, deși prezența unei infecții acute concomitente nu exclude complet o reacție de hipersensibilitate la medicamente (de exemplu, EBV și hipersensibilitatea la amoxicilină)(39,43). În cazurile în care o RHMC nu poate fi exclusă pe baza prezentării clinice, evitarea triggerului medicamentos este obligatorie după rezoluția episodului acut până în momentul în care testarea alergologică poate fi efectuată, dacă aceasta este indicată(1). Alte afecțiuni dermatologice pot mima o RHMC și de aceea trebuie recunoscute. Cel mai important diagnostic diferențial al urticariei induse medicamentos se face cu urticaria acută spontană. Urticaria, angioedemul și anafilaxia sunt frecvent declanșate și de alți triggeri în afara medicamentelor și pot avea apariție spontană (forme idiopatice). Cronologia reacțiilor este importantă când suspectăm medicamentele ca factor declanșator (tabelul 1). Urticaria acută poate fi primul semn al unei anafilaxii în evoluție. Totuși, dacă urticaria este în desfășurare de mai mult timp, fără să asocieze, în primele ore de la debut, afectarea unui alt organ, evoluția către o anafilaxie este improbabilă. Diagnosticul diferențial al exantemelor include: psoriazisul, lichenul plan, eczema și pitiriazisul rozat. Leziunile caracteristice de psoriazis se prezintă tipic ca plăci eritematoase, bine delimitate, cu scuame albe, argintii, numulare sau gutate, cu distribuție tipică la nivelul scalpului, zonelor de extensie ale coatelor și genunchilor. Varianta de psoriazis pustulos poate pune probleme de diagnostic diferențial cu PEGA. Unele medicamente pot declanșa sau exacerba psoriazisul (de exemplu, betablocantele sau chiar blocanții factorului de necroză tumorală [TNF] alfa) printr-un mecanism non‑imunologic(44-46). La o persoană cu predispoziție genetică de a dezvolta psoriazis, un exantem indus medicamentos poate declanșa psoriazisul. Lichenul plan este caracterizat de prezența de papule plane, violacee, netede și cu localizare

referate generale Tabelul 3

Chestionar de hipersensibilitate la medicamente (adaptat după Demoly P, et al.)(47) HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE

MEDIC INVESTIGATOR:

Nume: ...................................................................................................................... Adresă: .....................................................................................................................

Nr. Protocol: .......................

Dată protocol: ..................... Centru: ................................................................................................................ Tel./Fax/E-mail: ..................................................................................................

PACIENT:

Nume: .............................................................................. Data nașterii: ......................... Vârstă: .......... ani Greutate: .......... kg Înălțime: .......... cm Profesie: ................................................................................................................. Origine: ........................................................................ Sex: □ M □ F Grupuri de risc □ Personal medical □ Industrie farmaceutică □ Fermier □ Altele (precizați): ............................................................................................

ACUZE/SIMPTOME CURENTE: ............................................................................................................................................................................................ .................................................................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................................................................... REACȚIA LA MEDICAMENTE: DATA REACȚIEI: ..................... (Pot fi bifate variante multiple; se subliniază varianta, dacă este necesar; cronologia poate fi caracterizată prin numerotare) ■ MANIFESTĂRI CUTANATE □ Exantem maculo-papulos □ Exantem maculos □ Exantem urticarian □ PEGA (Pustuloză exantematoasă generalizată acută) □ Exantem eczematos □ Eritem polimorf exudativ □ Exantem bulos □ Sdr. Stevens Johnson /TEN (M. Lyell) □ Eritem fix medicamentos □ Purpură  Nr. trombocite: ............................. □ palpabilă □ necrotico-hemoragică □ afectare viscerală concomitentă: ................................................................ □ Dermatită de contact □ Cauză locală □ Cauză hematogenă □ ............... □ Urticarie vasculitică □ DOAR prurit □ Angioedem/localizare: ........................................................................................ □ Conjunctivită □ Altele (precizați): ................................................................................................ ............................................................................................................................. □ Morfologie/localizare: ........................................................................................ ............................................................................................................................. ■ DETALIERE: Distribuție / Dinamică (/)

■ MANIFESTĂRI GASTROINTESTINALE ȘI RESPIRATORII □ Greață / Vărsături □ Diaree □ Crampe abdominale

□ □ □ □ □

Rinită Rinoree Strănut Obstrucție nazală Altele (precizați): .................................................................................................

■ EVOLUȚIE Intensitate

□ generalizat ■ SIMPTOME ASOCIATE □ Afectare concomitentă: □ Hepatică □ Renală □ Altele (precizați): .......... □ Febră: .....°C □ Stare generală alterată □ Durere/Senzație de arsură □ Localizare: ............................................ □ Edem □ Localizare: ................................................................................... □ Artralgii/Mialgii □ Localizare: ................................................................ □ Limfadenopatie □ Altele (precizați): ............................................................................................

Tuse Disfonie Dispnee PEFR sau FEV1: ............................. Wheezing / Bronhospasm

□ Vertij

■ COFACTORI □ Infecții virale: □ Sindrom pseudogripal □ Altele ................................... □ Febră □ Suspiciune de fotosensibilitate: □ Da □ Nu □ Necunoscut □ Stres □ Efort fizic □ Altele (precizați): ............................................................................................ .........................................................................................................................

Ore/zile

□ □ □ □

■ SIMPTOME PSIHICE □ Frică/Atac de panică □ Lipotimie □ Parestezii/Hiperventilație

■ DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL □ ......................................................................................................................... ......................................................................................................................... □ ......................................................................................................................... ......................................................................................................................... □ ......................................................................................................................... .........................................................................................................................

■ SIMPTOME CARDIOVASCULARE □ Tahicardie AV: .......... /min □ Hipotensiune TA: .................... mmHg □ Colaps/Sincopă □ Aritmie □ Altele (precizați): ............................................................................................ ■ AFECTARE CONCOMITENTĂ A ALTOR ORGANE: (ex. neuropatie periferică, afectare pulmonară, citopenie etc.) □ .........................................................................................................................

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 3

Chestionar de hipersensibilitate la medicamente (adaptat după Demoly P, et al.)(47) – continuare

□ Transpirații □ Altele (precizați): ..............................................................................................

□ ...................................................................................................................... □ ......................................................................................................................

■ EVOLUȚIE CLINICĂ ................................................................................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ■ Notați toate medicamentele administrate înaintea debutului reacției, inclusiv medicamente eliberate fără prescripție medicală, remedii naturale și aditivi alimentari: ...................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ■ MEDICAMENTE SUSPECTATE: Denumirea generică a Doza zilnică / Calea de administrare medicamentului ± aditivi / Indicații: / Durata tratamentului:

Intervalul dintre momentul administrării și apariția reacției

Tratament anterior cu același medicament: □ Nu □ Necunoscut □ Da  □ Simptome □ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............. mg/d; .............; ............. zile

□ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............. mg/d; .............; ............. zile

□ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............. mg/d; .............; ............. zile

□ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............. mg/d; .............; ............. zile

□ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............................................................................................................................................................................................................................................................... □ TRATAMENT ACTUAL: ..............................................................................................

□ Antihistaminice ............................................................................. □ Beta-blocante .................................................................................

MANAGEMENTUL FARMACOTERAPEUTIC AL REACȚIEI: □ Fără tratament □ Oprirea medicamentului suspect Nr. # ...................................................................................................................................................... □ Antihistaminice □ local □ sistemic □ Corticosteroizi □ local □ sistemic □ Bronhodilatatoare □ local □ sistemic □ Măsuri de resuscitare volemică □ Epinefrină (Adrenalină) □ Soluții coloidale □ ......................................................................... □ Înlocuire cu un substituent: □ Tip/Nume: ........................................................................................................................................................................... □ Toleranță: ............................................................................................................................................................................ □ Alte/Conform specificației: ................................................................................................................................................. □ Ajustarea dozei (medicamentul ..........................) ..................................................................................................................................... □ Altele (precizați):: ......................................................................................................................................................................................

ANTECEDENTE PERSONALE: 1) AU FOST OBSERVATE SIMPTOME SIMILARE ÎN ABSENȚA ADMINISTRĂRII MEDICAMENTELOR SUSPECTATE? □ Da □ Nu

□ Nu știu

2) ISTORIC MEDICAL: □ Astm □ Boli autoimune (Sindrom Sjögren, Lupus, etc.) □ Urticarie pigmentosa / Mastocitoză sistemică □ Rinosinuzită cronică polipoasă □ Boli limfoproliferative (LLA, LLC, Hodgkin, etc.) □ Urticarie cronică □ Fibroză chistică (Mucoviscidoză) □ Intervenție chirurgicală disc intervertebral □ HIV pozitiv □ Diabet zaharat □ Hepatice: .......................................................... □ Renale: ................................................................. □ Altele (precizați): ..................................................................................................................................................................................................................... 3) AFECȚIUNI ALERGICE: .............................................................................................................................................................................................................. (ex.: polinoză, dermatită atopică, alergii alimentare, alergie la veninul de himenoptere, alergie la latex, etc.) 4) REACȚII LA MEDICAMENTE ÎN TIMPUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE ANTERIOARE: ................................................................................... □ Dentist □ Anestezie locală □ Anestezie generală (Nr. ....) 5) REACȚII POST-VACCINARE: ......................................................................... □ Poliomielită □ Tetanos □ Rubeolă □ Rujeolă □ Difterie □ Altele: ......................................................................................................................................................................................

□ Hepatită B □ Necunoscut

ANTECEDENTE FAMILIALE (Alergii / Alergii medicamentoase):

OBSERVAȚII: .............................................................................................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ...............................................................................................................................................................................................................................................................

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

referate generale referențială la nivelul articulației pumnului, antebrațep lor, interesând frecvent mucoasa bucală. Sunt descrise mai multe variante clinice. Diferențierea unui EMP indus medicamentos cu aspect lichenoid de un lichen plan poate reprezenta o provocare. În eczemă, prezentarea clinică a leziunilor este mai neclară, cu descuamare primară care indică inflamația epidermului (în comparație cu leziunile mai mici, diseminate și fără descuamare, observate în primele zile în EMP). Eritrodermia poate fi, de asemenea, indusă de medicamente, dar, de cele mai multe ori, este cauzată de dermatita atopică, psoriazis, pitiriazis rubra pilar sau de limfomul cutanat. Pitiriazisul rozat este o afecțiune discret pruriginoasă, autolimitantă și apare de obicei la adolescenți și adulți tineri. Această afecțiune prezintă la debut o placă bine delimitată, localizată la nivelul toracelui, care este ulterior urmată de o erupție alcătuită din numeroase plăci acoperite central de scuame fine, dispuse sub formă de „pom de Crăciun”. Alte afecțiuni dermatologice care pot mima un exantem indus medicamentos sunt lupusul eritematos sistemic (LES) și dermatomiozita, iar în cazul afecțiunilor buloase – afecțiunile autoimune buloase, cum ar fi pemfigoidul bulos sau dermatoza cu depozite liniare de IgA. Boala Kawasaki, exantemul laterotoracic unilateral și purpura Henoch-Schönlein sunt diagnostice diferențiale ale RHMC la copii.

5. Concluzii și perspective

Diagnosticul de RHMC poate fi dificil din cauza existenței multor diagnostice diferențiale care trebuie luate în considerare, cel mai frecvent urticaria acută spontană și exantemele infecțioase, dar și alte afecțiuni dermatologice. O RHMC trebuie suspectată când: un medicament nou a fost introdus (sau readministrat) cu un interval specific de timp între administrare și apariția simptomelor (tabelul 1) și sunt prezente manifestări clinice tipice (tabelul 2). Caracteristicile diferă semnificativ în funcție de patologia clinică. Pentru a stabili diagnosticul corect pe baza aspectului clinic, este esențial ca leziunile primare și cele secundare să fie corect identificate și ca termenii alergologici și cei dermatologici să fie utilizați în mod adecvat.

Majoritatea cazurilor sunt induse de medicamente clasic asociate cu RHMC (tabelul 1). Totuși, RHMC ar trebui luate în considerare ca fiind induse de medicamente nonclasice, dacă sunt îndeplinite condițiile de la punctele 1 și 2. Anamneza și tabloul clinic sunt importante în managementul fazelor acute ale reacțiilor și pentru planificarea testelor diagnostice care vor fi efectuate ulterior. Ori de câte ori este posibil, pacienții ar trebui evaluați de către specialiști în timpul fazei acute a reacției, o abordare care facilitează excluderea diagnosticelor diferențiale, prin evaluarea tabloului clinic și examen histopatologic, clasificarea manifestărilor clinice, înregistrarea medicației folosite și monitorizarea evoluției reacției. Pentru cei interesați există un chestionar standardizat pentru înregistrarea informațiilor relevante(47) (tabelul 3), iar utilizarea acestuia este recomandată pentru stocarea informațiilor pertinente necesare managementului pacientului. Traduceri ale acestui chestionar în diferite limbi sunt disponibile la următoarea adresă (link): http://eaaci.org/organisation/eaaci-i nterestgroups/ig-on-drug-allergy/resources.html. Frecvent, informațiile privind reacțiile clinice provin de la pacient sau de la aparținătorul acestuia și, uneori, și din documente medicale (de exemplu, bilet de externare, fișe medicale, protocoale anestezice). În aceste cazuri, fotografii ale erupțiilor realizate de pacient (de obicei, cu telefonul) sunt extrem de utile și ar trebui solicitate pentru a identifica patternul leziunilor și distribuția acestora. Anexa S1 prezintă un chestionar pentru pacient, care să îl ajute la identificarea principalelor informații legate de reacție. Cu toate acestea, este important să se țină cont de faptul că informațiile furnizate de pacient sunt supuse erorii, cu limitări semnificative, în principal din cauza lipsei educației medicale a acestuia. Pentru monitorizarea standardelor interne ale acestor recomandări se organizează evaluare periodică. n Conflict de interese: Autorul corespondent și coordonatorul acestui document declară că nu au conflicte de interese. Nu există niciun conflict de interese declarat de coautori. Toți autorii au fost implicați în întâlniri de grup, în colectarea de informații referitoare la RHM în diferite țări și în discutarea și aprobarea documentului final.

Cum se citează acest articol: Brockow K, Ardern-Jones MR, Mockenhaupt M, et al. EAACI Position Paper on How to Classify Cutaneous Manifestations of Drug Hypersensitivity. Allergy. 2019 Jan; 74:14–27. https://doi.org/10.1111/ all.13562

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Bibliografie

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

1. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, et al. International consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69:420-437. 2. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:309-316. 3. Bigby M. Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol. 2001;137:765-770. 4. Brockow K. Drug Allergy: Definitions and Phenotypes. St. Louis, MO: Elsevier; 2018. 5. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, GimenezArnau A, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy. 2009;64:1417-1426. 6. Ardern-Jones MR, Friedmann PS. Skin manifestations of drug allergy. Br J Clin Pharmacol. 2011;71:672-683. 7. Greaves M, Lawlor F. Angioedema: manifestations and management. J Am Acad Dermatol. 1991;25(1 Pt 2):155-161; discussion 161-155. 8. Simons FE. 9. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2008;2(Suppl):S402-S407. 9. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology. 2005;209:123-129. 10. Roujeau JC, Mockenhaupt M, Guillaume JC, Revuz J. New evidence supporting cyclosporine efficacy in epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2017;137:2047-2049. 11. Paulmann M, Mockenhaupt M. Fever in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in pediatric cases: laboratory work-up and antibiotic therapy. Pediatr Infect Dis J. 2017;36:513-515. 12. Mockenhaupt M. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: clinical patterns, diagnostic considerations, etiology, and therapeutic management. Semin Cutan Med Surg. 2014;33:10-16. 13. Garcia-Doval I, LeCleach L, Bocquet H, Otero XL, Roujeau JC. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: does early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death? Arch Dermatol. 2000;136:323-327. 14. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008;128:35-44. 15. Lipowicz S, Sekula P, Ingen-Housz-Oro S, Liss Y, Sassolas B, Dunant A, et al. Prognosis of generalized bullous fixed drug eruption: comparison with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol. 2013;168:726-732. 16. Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bavinck JN, Naldi L, et al. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) – results of a multinational case‑control study (EuroSCAR). Br J Dermatol. 2007;157:989-996. 17. Merkel PA. Drugs associated with vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1998;10:45-50. 18. Antiga E, Verdelli A, Bonciani D, Bonciolini V, Quintarelli L, Volpi W, et al. Druginduced cutaneous vasculitides. G Ital Dermatol Venereol. 2015;150:203-210. 19. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, Saretta F, Mori F, Blanca-Lopez N, et al. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy. 2016;71:149-161. 20. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer D, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol. 2013;169:1071-1080. 21. Fiszenson-Albala F, Auzerie V, Mahe E, Farinotti R, Durand-Stocco C, Crickx B, et al. A 6-month prospective survey of cutaneous drug reactions in a hospital setting. Br J Dermatol. 2003;149:1018-1022. 22. Bircher AJ. Uncomplicated drug-induced disseminated exanthemas. Chem Immunol Allergy. 2012;97:79-97. 23. Horio T. Photosensitivity reaction to dibucaine. Case report and experimental induction. Arch Dermatol. 1979;115:986-987. 24. Spiewak R. Systemic photoallergy to terbinafine. Allergy. 2010;65:1071-1072. 25. Foti C, Cassano N, Vena GA, Angelini G. Photodermatitis caused by oral ketoprofen: two case reports. Contact Dermatitis. 2011;64:181-183. 26. Sanchez-Borges M, Gonzalez-Aveledo LA. Photoallergic reactions to angiotensin converting enzyme inhibitors. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:621-622. 27. Bruynzeel DP, Ferguson J, Andersen K, Goncalo M, English J, Goossens A, et al. Photopatch testing: a consensus methodology for Europe. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:679-682. 28. Zeltser R, Valle L, Tanck C, Holyst MM, Ritchlin C, Gaspari AA. Clinical, histological, and immunophenotypic characteristics of injection site reactions associated with etanercept: a recombinant tumor necrosis factor alpha receptor: Fc fusion protein. Arch Dermatol. 2001;137:893-899.

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

29. Leguy-Seguin V, Jolimoy G, Coudert B, Pernot C, Dalac S, Vabres P, et al. Diagnostic and predictive value of skin testing in platinum salt hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:726-730. 30. Feldweg AM, Lee CW, Matulonis UA, Castells M. Rapid desensitization for hypersensitivity reactions to paclitaxel and docetaxel: a new standard protocol used in 77 successful treatments. Gynecol Oncol. 2005;96:824-829. 31. Lipworth AD, Robert C, Zhu AX. Hand-foot syndrome (hand-foot skin reaction, palmar-plantar erythrodysesthesia): focus on sorafenib and sunitinib. Oncology. 2009;77:257-271. 32. Reyes-Habito CM, Roh EK. Cutaneous reactions to chemotherapeutic drugs and targeted therapies for cancer: part I. Conventional chemotherapeutic drugs. J Am Acad Dermatol. 2014;71:203.e201- 203.e212. 33. Sinha R, Edmonds K, Newton-Bishop JA, Gore ME, Larkin J, Fearfield L. Cutaneous adverse events associated with vemurafenib in patients with metastatic melanoma: practical advice on diagnosis, prevention and management of the main treatmentrelated skin toxicities. Br J Dermatol. 2012;167:987-994. 34. Luu M, Lai SE, Patel J, Guitart J, Lacouture ME. Photosensitive rash due to the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2007;23:42-45. 35. Reguiai Z, Bachet JB, Bachmeyer C, Peuvrel L, Beylot-Barry M, Bezier M, et al. Management of cutaneous adverse events induced by anti-EGFR (epidermal growth factor receptor): a French interdisciplinary therapeutic algorithm. Support Care Cancer. 2012;20:1395-1404. 36. Braden RL, Anadkat MJ. EGFR inhibitor-induced skin reactions: differentiating acneiform rash from superimposed bacterial infections. Support Care Cancer. 2016;24:3943-3950. 37. Paulmann M, Mockenhaupt M. Severe drug-induced skin reactions: clinical features, diagnosis, etiology, and therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2015;13:625-645. 38. Paulmann M, Mockenhaupt M. Severe drug hypersensitivity reactions: clinical pattern, diagnosis, etiology and therapeutic options. Curr Pharm Des. 2016;22:6852-6861. 39. Caubet JC, Kaiser L, Lemaitre B, Fellay B, Gervaix A, Eigenmann PA. The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: a prospective study based on drug rechallenge. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:218-222. 40. Atanaskovic-Markovic M, Gaeta F, Medjo B, Gavrovic-Jankulovic M, Cirkovic Velickovic T, Tmusic V, et al. Non-immediate hypersensitivity reactions to betalactam antibiotics in children – our 10-year experience in allergy work-up. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:533- 538. 41. Goodyear HM, Laidler PW, Price EH, Kenny PA, Harper JI. Acute infectious erythemas in children: a clinico-microbiological study. Br J Dermatol. 1991;124:433-438. 42. Folster-Holst R, Kreth HW. Viral exanthems in childhood–infectious (direct) exanthems. Part 2: other viral exanthems. J Dtsch Dermatol Ges. 2009;7:414-419. 43. Onodi-Nagy K, Kinyo A, Meszes A, Garaczi E, Kemeny L, Bata-Csorgo Z. Amoxicillin rash in patients with infectious mononucleosis: evidence of true drug sensitization. Allergy Asthma Clin Immunol. 2015;11:1. 44. Rongioletti F, Fiorucci C, Parodi A. Psoriasis induced or aggravated by drugs. J Rheumatol Suppl. 2009;83:59-61. 45. Park JJ, Choi YD, Lee JB, Kim SJ, Lee SC, Won YH, et al. Psoriasiform drug eruption induced by anti-tuberculosis medication: potential role of plasma-cytoid dendritic cells. Acta Derm Venereol. 2010;90:305- 306. 46. Wollina U, Hansel G, Koch A, Schonlebe J, Kostler E, Haroske G. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J Clin Dermatol. 2008;9:1-14. 47. Demoly P, Kropf R, Bircher A, Pichler WJ. Drug hypersensitivity: questionnaire. EAACI interest group on drug hypersensitivity. Allergy. 1999;54:999-1003. 48. Brockow K, Przybilla B, Aberer W, Bircher AJ, Brehler R, Dickel H, et al. Guideline for the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: S2K- Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) and the German Dermatological Society (DDG) in collaboration with the Association of German Allergologists (AeDA), the German Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the German Contact Dermatitis Research Group (DKG), the Swiss Society for Allergy and Immunology (SGAI), the Austrian Society for Allergology and Immunology (OGAI), the German Academy of Allergology and Environmental Medicine (DAAU), the German Center for Documentation of Severe Skin Reactions and the German Federal Institute for Drugs and Medical Products (BfArM). Allergo J Int. 2015;24:94-105.

referate generale

Țintind un diagnostic mai precis în hipersensibilitatea la betalactamine Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to betalactams Antonino Romano1, Marina Atanaskovic-Markovic2, Annick Barbaud3, Andreas J. Bircher4, Knut Brockow5, Jean-Christoph Caubet6, Gulfem Celik7, Josefina Cernadas8, Anca-Mirela Chiriac9,10, Pascal Demoly9,10, Lene H. Garvey11,12, Cristobalina Mayorga13,14, Alla Nakonechna15,16, Paul Whitaker17, María José Torres14 1. Casa di Cura Quisisana, Rome & Fondazione Mediterranea G.B., Catania, Italy; 2. University Children’s Hospital, Medical Faculty University of Belgrade, Serbia; 3. Department of Dermatology and Allergology, Institut Pierre Louis d’Epidemiologie et de Sante Publique, INSERM, Tenon Hospital, Sorbonne Université, Paris, France; 4. Allergology, University Hospital Basel, Switzerland; 5. Department of Dermatology and Allergy Biederstein, Technische Universität München, Germany; 6. Pediatric Allergy Unit, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland; 7. Department of Immunology and Allergy, Ankara University School of Medicine, Turkey; 8. Department of Allergy and Immunology, Centro Hospitalar Universitário de São João, Porto, Portugal; 9. Division of Allergy, Department of Pulmonology, Hôpital Arnaud de Villeneuve, University Hospital of Montpellier, France; 10. UMRS 1136, Equipe - EPAR - IPLESP, UPMC Univ., Sorbonne Universités, Paris, France; 11. Allergy Clinic, Department of Dermatology and Allergy, Herlev and Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Denmark; 12. Department of Clinical Medicine, University of Copenhagen, Denmark; 13. Allergy Research Group, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga-IBIMA, Malaga, Spain; 14. Allergy Unit, Hospital Regional Universitario de Málaga-UMA-ARADyAL, Spain; 15. Clinical Immunology and Allergy Unit, Sheffield Teaching Hospital, UK; 16. University of Liverpool, UK; 17. Regional Adult Cystic Fibrosis Unit, St James’s Hospital, Leeds, UK Autor corespondent: Maria J Torres; e-mail: aromano.allergy@gmail.com Colectiv traducători (în ordine alfabetică): Corina-Mihaela Bach, Alexandra Cârstoiu, Andreea Dumitru, Ruxandra Goșa, Diyana Ogneva Ognyanova, Brîndușa Petruțescu, Narcisa Prodan, Oana Savu, Camelia Skopecz, Alina Urse Revizuire realizată de: Roxana Bumbăcea, Selda Ali, Sabina Corcea (membri ai boardului Grupului de lucru „Alergii medicamentoase“ al SRAIC)

Primit: 28.04.2020 Acceptat: 20.05.2020

ABSTRACT

REZUMAT

A recent survey of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Drug Allergy Interest Group (DAIG) on how European allergy specialists deal with betalactam (BL) hypersensitivity demonstrated a significant heterogeneity in current practice, suggesting the need to review and update existing EAACI guidelines in order to make the diagnostic procedures as safe and accurate, but also as cost-effective as possible. For this purpose, a bibliographic search on large studies regarding BL hypersensitivity diagnosis was performed by an EAACI task force, which reviewed and evaluated the literature data using the GRADE system for quality of evidence and strength of recommendation. The updated guidelines provide a risk stratification in BL hypersensitivity according to index reaction(s), as well as an algorithmic approach, based on crossreactivity studies, in patients with a suspicion of BL hypersensitivity and an immediate need for antibiotic therapy, when referral to an allergist is not feasible. Furthermore, the update addresses availability and concentrations of skin test (ST) reagents, ST and drug provocation test (DPT) protocols, and diagnostic algorithms and administration of alternative BL in allergic subjects. Specifically, distinct diagnostic algorithms are suggested depending on risk stratification of the patient into high and low risk based on the morphology and chronology of the reaction, immediate (i.e., occurring within 1-6 hours after the last administered dose) or nonimmediate (i.e., occurring more than 1 hour after the initial drug administration), and the reaction severity. Regarding the allergy workup, the main novelty of this document is the fact that in some low-risk nonimmediate reactions, ST are not mandatory, especially in children. For DPT, further studies are necessary to provide data supporting the standardization of protocols, especially of those regarding nonimmediate reactions, for which there is currently no consensus. Keywords: allergy, beta-lactams, diagnosis, guidelines, risk stratification

Un studiu recent al Grupului de interes pentru alergia medicamentoasă (DAIG) al Academiei Europene de Alergologie și Imunologie Clinică (EAACI), despre modul în care medicii specialiști alergologi europeni abordează hipersensibilitatea la betalactamine (BL), a demonstrat o eterogenitate semnificativă în practica curentă, sugerând nevoia de a revizui și de a actualiza ghidurile EAACI, cu scopul de a face procedurile diagnostice cât mai sigure și exacte, precum și cost-eficiente. În acest sens, un grup de lucru al EAACI a realizat o căutare bibliografică pe studii vaste privind diagnosticul hipersensibilității la BL, revizuind și evaluând datele din literatură prin sistemul GRADE privind calitatea dovezilor, intervalul de încredere și puterea recomandării. Ghidurile revizuite realizează o stratificare a riscului în hipersensi bilitatea la BL raportată la reacția (reacțiile) inițială (inițiale), precum și o abordare algoritmică bazată pe studiile de reactivitate încrucișată, la pacienții cu suspiciune de hipersensibilitate la BL care necesită tratament antibiotic imediat, când consultul alergologic nu se poate realiza. Mai mult, actualizarea ghidului stabilește disponibilitatea și concentrațiile reactivilor pentru testare cutanată (TC), protocoalele pentru TC și pentru testul de provocare la medicament (TPM), precum și algoritmul diagnostic și administrarea de BL alternative la pacienții alergici. În mod precis, sunt sugerați algoritmi de diagnostic, diferiți în funcție de stratificarea riscului pacientului ca având risc înalt sau scăzut pe baza morfologiei și cronologiei reacției – imediată (care apare între 1 și 6 ore de la ultima doză administrată) sau nonimediată (care apare la mai mult de o oră de la administrarea inițială a medicamentului) –, precum și a severității reacției. În privința evaluării alergologice, principala noutate a acestui document este faptul că, în cazul unor reacții nonimediate cu risc scăzut, TC nu este obligatorie, mai ales în cazul copiilor. În cazul TPM sunt necesare studii ulterioare, care să aducă date suplimentare în sprijinul standardizării protocoalelor, mai ales a celor privind reacțiile nonimediate, pentru care în prezent nu există consens. Cuvinte-cheie: alergie, betalactamine, reactivitate încrucișată, diagnostic, ghiduri, stratificarea riscurilor

PEGA – pustuloză exantematică generalizată acută; BAT – test de activare a bazofilului; BL – betalactamine; BP-OL – benzilpeniciloil-octa-L-lizină; RAMC – reacții adverse medicamentoase cutanate; DAIG – grup de interes pentru alergii medicamentoase; TPM – teste de provocare la medicamente; DRESS – reacție postmedicamentoasă însoțită de eozinofilie și afectare sistemică; DTD – doză terapeutică zilnică; EAACI – Academia Europeană de Alergologie și Imunologie Clinică; EFM – erupție fixă postmedicamentoasă; TTL – test de transformare limfocitară; DM – determinanți minori; EMP – exanteme maculopapuloase; DUM – doză unică maximă; VPN – valoare predictivă negativă; PPL – benzilpeniciloil-poli-L-lizină; VPP – valoare predictivă pozitivă; SJS – Sindromul Stevens-Johnson; TCP – testare cutanată prick; IgEsp – IgE specifice serice; TC – testare cutanată; TEN – necroliză epidermică toxică.

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Introducere

Betalactaminele (BL) sunt antibiotice de primă intenție în tratamentul majorității infecțiilor bacteriene. Dintre acestea, amoxicilina reprezintă antibioticul cel mai utilizat în Europa(1). Uneori, agentul terapeutic devine însă problematic, alergia la antibiotice fiind în prezent o problemă de sănătate la nivel mondial. Diagnosticul alergiei la un antibiotic este complex, dar în general ușor pentru experții alergologi. Totuși, acest diagnostic poate fi dificil când pacienții sunt trimiși pentru evaluare alergologică după o perioadă îndelungată și când informațiile despre natura simptomelor și antibioticul suspicionat sunt incomplete. În plus, chiar și o mică suspiciune de alergie la betalactamine are ca rezultat utilizarea unor tratamente alternative care pot fi mai puțin eficiente, pot conduce la prelungirea duratei de tratament, pot fi mai toxice, mai costisitoare și pot contribui la creșterea rezistenței bacteriene(2,3). Abordarea diagnostică și rezultatele investigațiilor în cazul pacienților cu hipersensibilitate la BL sunt într-o continuă schimbare din cauza introducerii noilor BL și, secundar, a modificării modului în care acestea sunt întrebuințate în diferite țări europene(1,4,5). Acest lucru influențează sensibilitatea testelor, precum și rata reactivității încrucișate și poate, de asemenea, să explice rezultatele diferite în variate studii europene realizate conform recomandărilor ghidurilor EAACI pentru diagnosticul hipersensibilității la BL. Din cauza prevalenței scăzute a hipersensibilității reale la BL și a dezavantajelor administrării tratamentelor alternative, toate persoanele cu istoric de hipersensibilitate la BL ar trebui să fie evaluate alergologic la scurt timp după astfel de reacții, dacă este posibil, pentru stabilirea unui diagnostic cert(6,7). În același timp, în cele mai multe țări există o nevoie urgentă de reducere a costurilor în sistemul de sănătate, fapt în general incompatibil cu medicina de precizie. De aceea, determinarea celei mai sigure, precise și cost-eficiente metode de confirmare a hipersensibilității IgE-mediate sau mediate de limfocitul T, cu relevanță clinică, a devenit extrem de importantă (8). În plus, un studiu al grupului de interes pentru alergia la medicamente al EAACI (DAIG) despre modul în care medicii specialiști alergologi europeni abordează hipersensibilitatea la BL(5) a demonstrat o eterogenitate semnificativă în practica medicală curentă nu numai între țări, dar și între centre aparținând aceleiași țări. Toate acestea sugerează necesitatea de a revizui și actualiza algoritmii și ghidurile curente ale EAACI, precum și de a standardiza protocoalele de testare pentru diagnosticul hipersensibilității la BL. Scopul acestui document este de a răspunde la această necesitate, oferind date și recomandări cu privire la diagnosticul hipersensibilității la BL bazate pe studiile publicate, astfel încât procedurile diagnostice să devină cât mai sigure, precise și cost-eficiente posibil. De menționat că acest document se concentrează în mod special asupra utilizării terapeutice a BL și nu abordează specific problema ridicată de profilaxia antibiotică la pacienții cu suspiciune de alergie la BL. ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Metodă

Un grup de lucru al EAACI a realizat o căutare bibliografică în bazele de date electronice (MEDLINE și PubMed), în bibliotecile electronice (Science Direct, OVID) și o bază de date cu revizuire sistematică (biblioteca Cochrane). Au fost luate în considerare în mod deosebit publicațiile din 2009 și până în prezent. Cuvintele-cheie au fost: alergie, betalactamine, reactivitate încrucișată, diagnostic, teste de provocare la medicamente, hipersensibilitate, reacții imediate, teste in vitro, reacții nonimediate, teste patch, teste cutanate, IgE specific și celule T. Autorii au evaluat relevanța articolelor pe baza titlului și a rezumatului. Articolele selectate au fost ulterior descărcate și analizate. Rezultatul muncii fiecărui autor a fost discutat de membrii grupului de lucru, confirmat sau modificat prin consens la nivelul grupului. Enunțurilecheie asupra calității dovezilor și puterea de recomandare au fost realizate folosind sistemul GRADE(9). Intervalul de încredere a fost considerat înalt dacă este foarte puțin probabil ca cercetări ulterioare să ne schimbe încrederea în estimarea efectului; moderat dacă este probabil ca cercetări ulterioare să aibă un impact semnificativ asupra încrederii în estimarea efectului și pot schimba estimarea; scăzut dacă este foarte probabil ca cercetări ulterioare să aibă un impact important asupra încrederii în estimarea efectului și este probabil să schimbe estimarea; foarte scăzut dacă orice estimare a efectului este incertă. Recomandarea este puternică dacă clinicienii sunt siguri că beneficiile depășesc riscurile; este slabă dacă beneficiile și riscurile sunt relativ egale sau există o incertitudine considerabilă asupra dimensiunii riscului.

Evaluarea riscurilor

La majoritatea pacienților cu suspiciune de alergie la BL, procedura standard este evitarea sau oprirea antibioticului suspectat, urmând ca testarea să se efectueze ulterior (înalt/puternic). Decizia de a opri sau continua tratamentul cu BL este foarte importantă, deoarece deseori antibioticele alternative sunt mai puțin eficiente și asociate cu un nivel mai ridicat de reacții adverse, cum ar fi probleme gastrointestinale (greață, crampe, diaree) provocate de macrolide, rupturi de tendon cauzate de fluorochinolone, precum și ototoxicitatea aminoglicozidelor (moderat/ puternic). Indiciile pentru diagnostic cuprind morfologia (caracteristicile) și cronologia reacției inițiale, factorii de risc pentru potențiala alergie la medicament, numărul de reacții anterioare la același medicament, tratamentul necesar pentru reacția inițială și orice alte antibiotice tolerate după această reacție. În ceea ce privește factorii de risc, este recomandabil să se ia în considerare atât cei legați de medicament, cum ar fi tipul tratamentului (de exemplu, intermitent, repetat sau neîntrerupt) și calea de administrare, cât și cei legați de pacient, cum ar fi vârsta, caracteristicile genetice sau boli concomitente (de exemplu, fibroza chistică, infecții cu EBV și HIV), precum și cei legațide activitatea profesională. Primul pas este să verificăm dacă aspectul clinic este compatibil cu cel al unei alergii la medicamente sau este mai probabil un diagnostic alternativ (de exemplu, exantem

referate generale

Tabelul 1

Semne de gravitate în alergia la betalactamine

Reacții imediate Prurit palmo-plantar, genital, auricular sau la nivelul scalpului Eritem conjunctival Simptome asociate cu scăderea tensiunii arteriale (de exemplu, amețeală, sincopă, nevoia de a se așeza) Tuse Strănut Wheezing Dispnee Disfonie Disfagie

Reacții nonimediate Reacții imediate Reacții nonimediate

Pacienți cu risc înalt*

Reacții tardive Afectare facială intensă Leziuni atipice în țintă Leziuni buloase Eritem extins roșu-închis Pustuloză extensivă Durere cutanată Limfadenopatie generalizată Creșterea enzimelor hepatice Alterarea testelor funcției renale Febră > 38,5 °C Modificări ale hemogramei (de exemplu, anemie, granulocitopenie, trombocitopenie, neutrofilie, eozinofilie) Hipocomplementemie Hepatită, nefrită, pneumonită

Stratificare risc în alergia la betalacta mine în funcție de indexul reacției

Reacții imediate

Tabelul 2

Pacienți cu risc scăzut**¶

viral) (moderat/puternic)(10). Pentru mulți pacienți, dar și pentru unii profesioniști în domeniul sănătății, orice reacții adverse la BL, de tipul greață, vărsături, dureri de cap, sunt catalogate incorect ca fiind alergice. De asemenea, unii pacienți au fost reexpuși și au tolerat același medicament după reacția inițială; la acești pacienți, eticheta de alergie la medicamentul respectiv poate fi îndepărtată fără testare. La toți pacienții este obligatoriu să se verifice semnele de pericol (înalt/puternic) – tabelul 1. Pasul următor este evaluarea cronologiei reacției, cu diferențierea reacțiilor imediate de cele nonimediate, denumite uneori și întârziate (moderat/puternic) (11). Primele reacții apar de obicei în prima oră, dar pot apărea și până la 6 ore de la ultima administrare, și sunt asociate în mare parte cu un mecanism IgE mediat. De fapt, în reacțiile imediate la BL, activarea receptorului MRGPRX2 de pe suprafața mastocitelor nu joacă niciun rol, spre deosebire de reacțiile imediate la vancomicină și fluorochinolone, care sunt cei mai cunoscuți activatori mastocitari, ce determină astfel reacții non-IgE mediate la antibiotice(12). Reacțiile imediate se manifestă de obicei ca simptome izolate, cum ar fi urticarie, angioedem și bronhospasm, sau ca anafilaxie (tabelul 2). Reacțiile nonimediate pot apărea oricând, pornind de la o oră după administrarea inițială a medicamentului, în mod obișnuit după mai multe zile de tratament, și sunt adesea asociate cu un mecanism alergic dependent de limfocitele T(11,13). Exantemele maculopapuloase (EMP) și urticaria întârziată sunt cele mai frecvente manifestări clinice ale reacțiilor nonimediate (tabelul 2). Totuși, o clasificare făcută numai pe baza cronologiei poate duce la suprapuneri de diagnostice. De exemplu, o reacție care se manifestă între 1 oră și 6 ore de la prima (și singura) doză administrată va fi clasificată atât ca imediată, cât și ca întârziată. Prin urmare, pentru a depăși această limitare, este recomandat să se țină cont și de morfologia reacției. Având în vedere particularitățile celor mai multe dintre reacții (în tabelul 2, doar urticaria este listată atât la reacțiile imediate, cât și la cele nonimediate), această abordare va limita numărul de suprapuneri posibile. În cazul unei reacții urticariene care se manifestă după mai mult de o oră, dar în primele 6 ore de la administrarea primei doze de BL, se recomandă ca aceasta să fie considerată imediată. Când caracteristicile și cronologia reacției indică o reacție de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt. În unele cazuri (de exemplu, EMP ușor), administrarea BL ar putea fi continuată (tratare concomitentă, „treating through”) sub supraveghere atentă, dacă, după evaluarea întregului tablou clinic, nu se obiectivează semne clare de gravitate (tabelul 1) și dacă beneficiul depășește riscul (scăzut/slab)(14). Gestionarea pacienților cu suspiciune de reacții de hipersensibilitate la BL depinde de profilul lor de risc, de accesul la o unitate/secție de alergologie și de indicația clinică pentru BL sau pentru o alternativă. Tabelul 2 prezintă stratificarea riscului în alergia la BL și abordarea acesteia. Pacienții care au suferit reacții severe sau care au o probabilitate crescută de a dezvolta

Anafilaxie Hipotensiune Edem laringian Bronhospasm Urticarie și/sau angioedem Eritem generalizat Sindrom Stevens-Johnson Necroliză epidermică toxică Reacția (rash) indusă medicamentos cu eozinofilie și afectare sistemică – DRESS Erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos Pustuloză exantematoasă generalizată acută Dermatoză buloasă IgA liniară Exantem maculopapulos sever (EMP) Vasculită sistemică/Reacție boala serului-like Manifestări organ-specifice Boli autoimune induse medicamentos Prurit generalizat izolat care nu a necesitat tratament Simptomatologie gastrointestinală izolată (de exemplu, greață, diaree, vărsături) Urticarie locală la administrarea parenterală Dermatită de contact Dermatită de contact sistemică Reacție locală cu aspect infiltrat la administrarea intramusculară Exantem palmar exfoliativ Erupție fixă medicamentoasă Urticarie cu debut tardiv EMP ușor/moderat (în special la copii) Exantem flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos

* Femeile însărcinate și pacienții cu afectare cardiovasculară, renală severă și/sau compromiși respirator, precum și cei cu mastocitoză sistemică sau cei tratați cu betablocante trebuie considerați la risc înalt, indiferent de reacția lor inițială. **Pacienții care au prezentat reacții cu morfologie și/sau cronologie nespecificată (caracteristici) pot fi considerați cu risc scăzut dacă semnele de gravitate pot fi excluse cu siguranță.  E rupție extinsă care poate conflua și evolua în eritrodermie; durată >1 săptămână, cu afectare sistemică (de exemplu, febră, eozinofilie), rar cu vezicule sau pustule minime.  Citopenie (de exemplu, anemie, granulocitopenie, trombocitopenie), hepatită, nefrită, pneumonită.  Lupus eritematos sistemic (sau cutanat), pemfigus vulgar, pemfigoid bulos  Erupție mai mult sau mai puțin extinsă; durată <1 săptămână, fără afectare sistemică.  Erupție mai mult sau mai puțin extinsă; durată >1 săptămână, fără afectare sistemică.

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 3

Algoritm de abordare a pacienților cu istoric de reacții de hipersensibilitate la peniciline și/ sau cefalosporine specificate și cu necesitate de tratament antibiotic, când trimiterea către alergolog nu este posibilă

Reacții nonimediate la peniciline și/sau cefalosporine. Pacienți cu risc crescut

Reacții imediate la peniciline și/sau cefalosporine. Pacienți cu risc crescut

Reacții nonimediate/imediate la peniciline și/sau cefalosporine. Pacienți cu risc scăzut

Evită utilizarea penicilinelor și cefalosporinelor; utilizează antibiotice non-BL în funcție de antibiogramă sau Utilizează carbapeneme sau aztreonam* cu test de provocare în doze progresive¶ după analiza risc/beneficiu în SJS/TEN sau Utilizează cefalosporine de generația 3/4/5 la persoane cu reacție la peniciline prin provocare în doze succesive¶ sau penciline cu lanț lateral diferit de cel al cefalosporinelor implicate, la pacienții cu reacție la cefalosporine¶, cu multă prudență în SJS/TEN

Evită utilizarea întregii clase a betalactaminei implicate sau Utilizează cefalosporine de generația 3/4/5 cu test de provocare în doze progresive la persoane cu istoric de reacție la peniciline§ sau peniciline cu lanț lateral diferit de cel al cefalosporinelor implicate, la pacienții cu reacție la cefalosporine§ sau Utilizează carbapeneme sau aztreonam* prin test de provocare în doze progresive§ sau Utilizează antibiotice non-BL în funcție de antibiogramă

Utilizează cefalosporine de generația 3/4/5 în doza recomandată la persoane cu istoric de reacție la peniciline sau peniciline cu lanț lateral diferit de cel al cefalosporinelor implicate, la pacienții cu reacție la cefalosporine sau Utilizează carbapeneme sau aztreonam* sau Utilizează antibiotice non-BL în funcție de antibiogramă

SJS – sindrom Stevens-Johnson; TEN – necroliza epidermică toxică. * Cu excepția persoanelor cu istoric de reacție la ceftazidim; ¶ În caz de eșec terapeutic la non-BL; § Cu excepția persoanelor cu anafilaxie severă

Figura 1. Compararea asemănărilor structurale R1 și R2 între betalactamine Medicamentele care au structuri identice R1 sau R2 sunt listate ca R1 (celulă portocalie) sau R2 (celulă galbenă). Dacă numai partea de inel sau de lanț lateral a structurii R1 este identică, aceasta este listată ca R1’, respectiv R1’’. Medicamentele care au structuri similare R1 sau R2 sunt listate ca r1 sau r2. Dacă numai inelul sau lanțul lateral al structurii R1 este similar, acesta este listat ca r1’, respectiv, r1’’. Celulele goale nu implică similarități structurale R1 sau R2. Penicilinele scrise cu bold indică faptul că utilizarea aferentă a reprezentat mai mult de 1% din totalul consumului de penicilină în Europa în 2009. Cefalosporinele scrise cu bold indică faptul că utilizarea aferentă a reprezentat mai mult de 1% din totalul consumului de cefalosporină în Europa în 2009.

o reacție mai severă (de exemplu, anafilaxie) față de reacția inițială (de exemplu, urticarie) în cazul reexpunerii la BL incriminată sunt clasificați cu risc crescut. Pacienții care au avut reacții mai puțin severe sau care au o probabilitate scăzută de a dezvolta o reacție mai severă decât reacția inițială, în cazul reexpunerii la medicamentul incriminat, sunt clasificați la risc scăzut. Primii prezintă un risc mai mare de a avea reacții sistemice la testele alergologice decât cazurile cu risc scăzut. Tabelul 3 prezintă abordarea algoritmică a pacienților cu suspiciune de hipersensibilitate la anumite peniciline și/sau cefalosporine și care au nevoie imediată de antibioterapie, când evaluarea alergologică nu este posibilă. În toate cazurile, un antibiotic alternativ nonbetalactamic poate fi administrat fără restricții (înalt/puternic). În cazul în care este nevoie de o altă BL, trebuie evitată administraANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

rea substanțelor cu structură similară sau identică între medicamentul incriminat și cel utilizat ca alternativă (înalt/puternic) – figura 1(15,16).

Diagnostic

Doar istoricul clinic nu este un instrument de diagnostic fiabil (înalt/puternic), iar modelele predictive, ca și algoritmii de luare a deciziilor clinice, bazate pe istoricul clinic al pacienților cu suspiciune de reacție alergică la BL, s-au dovedit instrumente ineficiente pentru a diferenția cu exactitate indivizii alergici de cei nealergici (moderat/puternic) (17-19). Confirmarea sau excluderea alergiei la BL se bazează în principal pe teste cutanate (TC), teste cutanate patch și teste de provocare la medicamente (TPM) (înalt/puternic). Testele in vitro clar pozitive (de exemplu, IgE specifice serice) pot fi utile pentru

referate generale Istoric clinic de reacții imediate* (<1-6 ore după ultima administrare de BL)

Testări prick cu BL-OL/PPL, DM, BP, AX și orice BL suspectată

Testare IgE-specifice pentru BL¶

– +

–

Testări intradermice cu BL-OL/PPL, DM, BP, AX și orice BL suspectată

Se recomandă evitarea terapiei cu BL pozitive (și a oricăror BL cross-reactive) și identificarea alternativelor de BL sigure prin teste alergologice; dacă BL pozitivă este de neînlocuit, desensibilizați.

–

Testare IgE-specifice pentru BL* –

În cazuri selecționate* se repetă evaluarea la 2-4 săptămâni

–

TPM cu BL suspectată*

–

AX = amoxicilină BL = betalactamine BP = benzilpenicilină BP-OL = benzilpeniciloil-octa-L-lizină TPM = test de provocare medicamentoasă DM = determinant minor PPL = benzilpeniciloil-poli-L-Lizină * = vezi text

Hipersensibilitate imediată (IgE-mediată)

–

Fără hipersensibilitate ¶ Liniile punctate fac referire la prima parte a algoritmului diagnostic pentru pacienții cu anafilaxie severă în antecedente și care se supun testării IgE-specifice pentru BL înaintea testelor cutanate, iar liniile continue fac referire la algoritmul altor pacienți cu reacții imediate. ‡

A nu se retesta pacienții cu antecedente de anafilaxie severă.

Figura 2. Algoritmul pentru diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate imediată la betalactamine Pacienții cu risc scăzut, cu istoric de reacții nonimediate* (>1 oră după administrarea inițială de BL)

Testări prick și intradermice cu PPL/BL-OL*, DM*, BP, AX și BL suspectată

20 min

Hipersensibilitate IgE-mediată

Hipersensibilitate mediată de limfocitul T

Mecanism patogenic nedeterminat

−

Citirea tardivă a rezultatelor testărilor cutanate (48 de ore până la 1 săptămână) −

Efectuarea TPM cu BL suspectată −

Terapia cu BL suspectată poate fi recomandată - - - = Aceste teste nu sunt obligatorii la copiii cu exantem maculopapulos ușor și la pacienții cu exantem plantar exfoliativ* AX = amoxicilină BL = betalactamine BP = benzilpenicilină BP-OL = benzilpeniciloil-octa-L-lizină DM = determinant minor PPL = benzilpeniciloil-poli-L-lizină * = vezi text

Se recomandă evitarea terapiei cu BL pozi ve (și oricare BL cross-reac ve) și iden ficarea alterna velor sigure de BL prin teste alergologice

Figura 3. Algoritmul pentru diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate nonimediată la betalactamine

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

evitarea TPM, în special la pacienții care au prezentat reacții severe, precum anafilaxie (moderat/puternic). Cu toate acestea, sensibilitatea testului in vitro poate varia în funcție de diverși factori, cum ar fi intervalul de timp dintre reacție și test, severitatea reacției și cronologia acesteia. În general, la evaluarea pacienților cu reacții imediate, testele in vitro sunt mai puțin sensibile decât TC, în timp ce la evaluarea pacienților cu reacții nonimediate este adevărat contrariul(20). Diagnosticul poate fi stabilit prin algoritmi diferiți, aplicați în funcție de stratificarea riscului pacientului, ca fiind unul cu risc ridicat sau scăzut, stabilit pe baza morfologiei și cronologiei reacției, imediate sau nonimediate, și a gravității reacției (figurile 2 și 3).

Testele cutanate prick/intradermice și testele patch

Indicațiile și momentul efectuării Testele cutanate (TC) cu citire imediată – și anume, TC prick (TCP) și intradermice sunt indicate pentru evaluarea pacienților cu reacții imediate, în timp ce TC cu citire tardivă și/sau TC patch sunt recomandate pentru evaluarea pacienților cu reacții nonimediate(21). În reacțiile imediate, TC trebuie efectuate după un interval de timp de 3-6 săptămâni de la reacția inițială (înalt/puternic), ceea ce permite, în general, remisiunea simptomelor clinice, precum și clearence-ul medicamentelor incriminate și cel al medicației antialergice. Cu toate acestea, reactivitatea IgE-mediată a pielii față de BL scade cu timpul(22); prin urmare, se recomandă ca TC să fie efectuate cât mai curând posibil după ce s-au scurs cele 3-6 săptămâni menționate anterior (înalt/puternic). Cu toate acestea, nu există o limită superioară în care TCP poate fi considerată inexact. În reacțiile nonimediate se recomandă efectuarea TC la cel puțin 4 săptămâni după dispariția reacțiilor adverse medicamentoase cutanate (RAMC), întreruperea g lucocorticoizilor sistemici sau a medicamentelor imu nosupresoare și, în cazul TC patch, la 4 săptămâni după expunerea la ultraviolete pe aria cutanată de testat și la o săptămână după întreruperea glucocorticoizilor topici pe zona testării (înalt/puternic)(21,23). În reacția indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și afectare sistemică (DRESS), TC patch trebuie efectuată la cel puțin 6 luni după dispariția RAMC și după verificare prin reacție de polimerizare în lanț (PCR) cantitativă în timp real, în ser, a absenței reactivării virusurilor din grupul herpes (adică HHV6, HHV7, EBV și citomegalovirusul uman) (înalt/puternic)(24,25). Reactivi și concentrații Panelul de reactivi pentru evaluarea reacțiilor de hipersensibilitate la BL prin TC include reactivii clasici de penicilină (determinanții minori și majori ai benzilpenicilinei și benzilpenicilina), amoxicilină și orice altă BL suspectată (înalt/puternic). Benzilpeniciloil-poli-L-lizină (PPL , Pre-Pen®, AllerQuest LLC, Plainville, CT, SUA) și benzilpeniciloil-octa-L-lizină (BP-OL, 0,04 mg/mL, DAP®, Diater, ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Tabelul 4

Concentrațiile maxime neiritative recomandate pentru testarea cutanată prick și intradermică la betalactamine

Haptena Benzilpenicilinoil-poli-L-lizină Benzilpenicilinoil-octa-L-lizină Benzilpeniloat de sodiu Benzilpenicilină Amoxicilină și alte peniciline semisintetice Cefepimă Alte cefalosporine Acid clavulanic Aztreonam Imipenem-cilastatin Meropenem și ertapenem

Concentrație 6,0 × 10-5 mol/L 8,64 × 10-5 mol/L 1,5 × 10-3 mol/L 10000 IU/mL 20 mg/mL* 2 mg/mL 20 mg/mL 20 mg/mL 2 mg/mL 0,5 mg/mL 1 mg/mL

* Concentrații de 25 mg/mL au fost de asemenea folosite și acceptate pentru peniciline semisintetice, nefiind iritative.

Leganés, Madrid, Spania) sunt determinanții majori disponibili comercial. În Europa, singurul determinant minor (DM) disponibil în comerț, altul decât benzilpenicilina, este benzilpeniloatul de sodiu (DM, 0,5 mg/ml, DAP®). Cu toate acestea, PPL, BP-OL și DM nu sunt disponibile în toate țările europene(5). Cele mai mari concentrații neiritative recomandate atât în T C prick, cât și intradermică (26,27) sunt prezentate în tabelul 4. În reacțiile imediate se recomandă ca testarea cutanată să fie efectuată conform panelului de reactivi menționat anterior, la concentrații în creștere progresivă până la cea mai ridicată, neiritativă (înalt/puternic), în timp ce unele studii(28,29) au demonstrat că TC cu determinanții majori și minori ai benzilpenicilinei sunt puțin utile în reacțiile nonimediate (moderat/puternic). TC prick trebuie efectuată cu soluții injectabile. Cu toate acestea, dacă BL în cauză nu este disponibilă în această formă, TC prick se poate face cu orice formă de BL comercializată (moderat/slab)(21), deși rezultatele trebuie interpretate cu precauție, deoarece în acest caz nu se cunoaște concentrația exactă de medicament activ. Martorul pozitiv este histamina în concentrație de 10 mg/ml sau codeina fosfat. Ca martor negativ se utilizează soluție salină normală și/sau orice alt solvent folosit pentru diluare. Pentru TC intradermică este obligatorie utilizarea de soluții injectabile sterile (înalt/puternic). Utilizarea unui martor pozitiv cu histamină 1 mg/ml nu este obligatorie, dacă se folosește un martor pozitiv pentru TC prick. Drept control negativ se utilizează soluție salină normală și/sau orice alt solvent folosit pentru diluare. Pentru TC patch, ghidurile europene anterioare(30,31) sugerează o concentrație de BL de 5% în petrolatum. Concentrații mai mari (până la 50% în petrolatum) s-au dovedit a fi neiritante(232,33), dar nu sunt mai sensibile(32). În unele țări europene sunt disponibile 11 BL diluate 10% în petrolatum și sunt comercializate de Chemotechnique (Velinge, Suedia) ca produse gata pentru utilizare în seringă.

referate generale Când ingredientul activ este disponibil în forma pură (de exemplu, liofilizat), este recomandat să-l diluăm în 10% petrolatum (înalt/puternic)(23); în caz contrar, pudra conținută în capsule sau obținută prin îndepărtarea învelișului extern al tabletelor cu un bisturiu și zdrobirea lor într-un mojar poate fi diluată 20% (21) sau 30% în petrolatum(23,34). Testele cutanate prick Testele cutanate reprezintă metoda de primă linie pentru evaluarea reacțiilor de hipersensibilitate imediată la BL (înalt/puternic)(22,31,35). Secvența sugerată a TC este următoarea: (a) TC prick (concentrație 1/10 și concentrația cea mai mare neiritativă) la intervale de 20 de minute și, dacă sunt negative, (b) TC intradermice (1/100 din concentrația cea mai mare neiritativă, 1/10 și concentrațiile cele mai mari neiritative) la intervale de 20 de minute. Procedura se oprește când apare un TC pozitiv. În evaluarea pacienților cu reacții anafilactice severe, concentrațiile de început ale reactivilor pentru TC ar trebui să fie cel puțin 10 -3 din concentrațiile cele mai mari neiritative, pentru a evita reacțiile sistemice (înalt/puternic)‌(27,36). La pacienții cu risc scăzut (tabelul 2), evaluarea poate fi simplificată efectuând TC prick și intradermic direct cu cele mai mari concentrații neiritative. Reacțiile la TC prick sunt considerate pozitive când diametrul papulei este cel puțin 3 mm față de martorul negativ și este înconjurată de eritem la 20 de minute după înțepătură(21,22). TC prick au valoare în evaluarea reacțiilor de hipersensibilitate imediată la BL (înalt/puternic)‌(22,31). Rareori, au fost raportate răspunsuri pozitive tardive la TC prick în EMP, DRESS și pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA)(24,25). Un TC prick are o reacție pozitivă întârziată când există eritem și infiltrare la locul puncționării după una sau două zile(21). Testele cutanate intradermice TC intradermic se efectuează cu antibioticul BL vizat după ce ne asigurăm că TC prick este negativ (înalt/ puternic). Volumul recomandat pentru injectare este 0,02 ml. Diametrul papulei injectate ar trebui măsurat imediat după injectare (Pi). Dacă papula nu este rotundă, diametrul mediu (mPi) este cel care ar trebui măsurat [(D+d)/2, unde D = cel mai mare diametru al papulei și d = cel mai mare diametru perpendicular pe D]. Aceste diametre sunt apoi măsurate după 20 de minute. În acest moment, TC intradermic este considerat pozitiv dacă diametrul papulei (P20/mP20) este cu cel puțin 3 mm mai mare decât acela al Pi/mPi și este înconjurat de eritem, care de asemenea trebuie măsurat(21,22). La pacienții cu reacții nonimediate, TC intradermic poate fi pozitiv la citiri tardive (de exemplu, după 24, 48 sau 72 de ore). Orice reacții tardive la TC intradermic trebuie documentate atât prin diametrul eritemului și al zonei infiltrate, cât și prin descrierea morfologică (edem eritematos, infiltrat eritematos, numai eritem, eczemă cu papule cu sau fără vezicule). Orice eritem infiltrat cu diametrul mai mare de 5 mm trebuie considerat o reacție pozitivă (30). Pacienții sunt sfătuiți să revină, pentru a

arăta orice reacție pozitivă care apare în interval de o săptămână după TC intradermic și, de asemenea, să facă poze la TC intradermice pozitive sau incerte. Citirea tardivă a TC intradermice are valoare în EMP, dar poate fi omisă în exantemele exfoliative palmare (înalt/puternic), unde sunt de obicei negative(37). Testele cutanate patch Testele cutanate patch sunt un instrument de diagnostic simplu și sigur; de fapt, reacțiile sistemice la acestea sunt extrem de rare(25). În evaluarea pacienților care au suferit reacții cutanate severe, precum sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliza epidermică toxică (TEN), DRESS, PEGA, exantemele buloase sau exantemul maculopapulos cu simptome sistemice, TC patch cu BL suspectată trebuie folosită ca primă linie de investigație (înaintea TC prick și intradermice), după cum se menționează în ghidurile europene anterioare (21,30,31) (înalt/puternic). Dacă TC patch au rezultate pozitive, TC prick și intradermice trebuie evitate, în timp ce, în caz de rezultate negative, se pot efectua, începând cu o concentrație mai mică a medicamentului vizat (1 mg/ml pentru penicilinele semisintetice) (moderat/puternic)(24,38). Referitor la pacienții cu risc scăzut (tabelul 2), TC patch reprezintă metoda de elecție pentru cei cu dermatită de contact; sunt utile în EMP, exantemele flexurale și, dacă sunt efectuate in situ, de asemenea în erupțiile fixe postmedicamentoase (EFM) (înalt/puternic)(25). TC patch sunt aplicate la nivelul toracelui postero-superior utilizând camere de testare în conformitate cu metodele folosite pentru dermatita de contact. Când sunt negative, ele trebuie completate cu TC intradermică cu citiri tardive, care sunt mai sensibile decât TC patch(25,30). La pacienții cu EFM, TC patch trebuie aplicate la locul erupției (leziune reziduală pigmentată). Sunt menținute două zile, apoi se face citirea în ziua 2 (la 30 de minute după îndepărtarea camerei) și în ziua 4 sau 5. Criteriile de interpretare a rezultatelor sunt identice cu cele utilizate în alergia de contact (de exemplu, negative, iritative, + până la +++)(21).

Testele in vitro

Principalele teste in vitro pentru evaluarea reacțiilor imediate la BL sunt determinarea IgE specifice serice (IgEsp) și testul de activare a bazofilului (BAT)(20,39-41). Aceste teste sunt complementare TC(22,31), deoarece există cazuri cu istoric clar de reacție de hipersensibilitate imediată la BL, precum peniciline, cefalosporine și acid clavulanic, dar cu TC negative și IgEsp sau BAT pozitive(42-47). De aceea, se recomandă efectuarea de teste in vitro complementare celor cutanate la pacienții cu risc crescut, cu scopul de a îmbunătăți sensibilitatea evaluării alergologice, reducând astfel necesitatea efectuării TPM (moderat/puternic). Așa cum se întâmplă și în cazul TC(22), și sensibilitatea IgEsp și a TAB scade în timp(48,49); de aceea, este recomandat să fie efectuate cât mai curând posibil după reacție (înalt/ puternic)(20). La pacienții cu istoric de anafilaxie severă, ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 5

Arii de consens asupra principiilor generale ale testelor de provocare la medicamente (TPM) cu betalactamine (BL)

TPM rămâne standardul de aur în diagnosticul reacțiilor imediate și nonimediate de hipersensibilitate la betalactamine. TPM trebuie efectuate într-un mediu adecvat de către o echipă de specialiști cu experiență în a recunoaște și trata simptomele alergice. Antihistaminicele, corticosteroizii sistemici și alte medicamente care au potențialul de a interfera cu simptomatologia pe timpul provocării (de exemplu, betablocante, IECA, tratament imunosupresor etc.) trebuie sistate anterior TPM, în conformitate cu protocoalele EAACI și ghidurile locale. Poate fi aplicată o procedură de testare în regim deschis, orb sau dublu-orb, în funcție de profilul clinic al pacientului. La finalul TPM este recomandată o perioadă de supraveghere de 1-2 ore.* TPM cu BL suspectată este indicat la pacienții cu risc scăzut și istoric de reacție nonimediată (tabelul 2). TPM cu BL suspectată este indicat în cazul pacienților cu istoric de reacție imediată și testare cutanată și cu teste in vitro negative. Există o contraindicație relativă de TPM la pacienții cu astm necontrolat, urticarie activă sau o comorbiditate care ar putea limita utilizarea medicației de salvare, precum adrenalina. TPM cu BL suspicionată este contraindicat la pacienții cu risc crescut și cu istoric de reacție severă nonimediată (tabelul 2) sau anafilaxie severă (aproape fatală). La pacienții cu mastocitoză sistemică care prezintă un risc înalt de reacție severă, din cauza numărului crescut de celule efectoare, se recomandă realizarea TPM cu prudență. * Perioada de supraveghere recomandată este 1-2 ore după ultima doză administrată, întrucât reacțiile severe la BL, precum anafilaxia, apar în general în această perioadă.

efectuarea testelor in vitro anterior testării cutanate poate reduce necesitatea acesteia din urmă, diminuând riscul de reacție sistemică (înalt/puternic) – figura 2(22,31). În plus, testele in vitro pot înlocui TC în cazurile în care acestea din urmă sunt contraindicate, nepotrivite sau imposibil de realizat(20) (de exemplu, la gravide, la pacienți imunodeprimați sau cu patologie asociată necontrolată clinic, la cei cu dermografism etc.). Metoda comercială cel mai larg utilizată este FEIA (fluorescent-enzyme-immunoassay; testul de imunofluorescență enzimatică) (ImmunoCAP ®, Thermo-Fisher, Uppsala, Sweden). Totuși, această metodă este disponibilă doar pentru benzilpenicilină (penicilină G), penicilină V, amoxicilină, ampicilină și cefaclor. Sensibilitatea metodei este mai degrabă scăzută și variabilă (0-50%) și pare să se coreleze cu severitatea reacției(42,50,51). Scăderea pragului de la 0,35 la 0,1 kU/l va crește sensibilitatea, deși reduce în același timp și specificitatea, în mod particular la pacienții cu IgE total > 200 kU/l(20). Un studiu realizat de Vultaggio și colab.(52) a demonstrat că un raport IgEsp/ IgE total ≥ 0,002 crește specificitatea ImmunoCAP ®. Totuși, au fost raportate și rezultate fals pozitive la testul ImmunoCAP ® pentru penicilină, precum și la testele cutanate (53,54). Aceste teste fals pozitive ar putea face din ImmunoCAP® o alegere mai puțin indicată pentru diagnosticul alergiei la penicilină (54). BAT poate fi folosit pentru evaluarea reacțiilor imediate la BL(20, 39-41,45,50,55,56), mai ales în cazul celor la acid clavulanic(49,57-59) și cefazolin(60), pentru care nu sunt disponibile teste imunoenzimatice comerciale. Totuși, cu acest test au fost observate 1-10% rezultate fals pozitive, precum și lipsă de răspuns în 5-10% din cazuri (la un control pozitiv pentru eliberarea de mediatori bazofilici mediată de IgE prin anticorpi anti-IgE sau anti-FcεRI)(39). Această lipsă de răspuns a bazofilului a fost atribuită scăderii producerii de tirozin-kinază citoplasmatică (Syk), care este implicată în calea FcεRI de transmitere a semnalului intracelular (61,62). ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Testul de transformare limfocitară (TTL) și testul ELISpot (enzyme-linked immunosorbent spot), precum și markerii celulari și eliberarea de cytokine pot fi folosite pentru evaluarea reacțiilor nonimediate la BL(20,39,63-65). Testele in vitro pentru evaluarea reacțiilor nonimediate, în mod particular TTL, ar trebui utilizate la pacienții cu risc crescut înainte de a lua decizia de efectuare a altor investigații (moderat/puternic). Totuși, acestea sunt mai degrabă proceduri complexe, care necesită personal bine pregătit și experiență specifică(66). În plus, cele mai multe teste in vitro utilizate în diagnosticul reacțiilor nonimediate nu sunt disponibile comercial și de aceea nu au același grad de standardizare ca acelea pentru reacțiile imediate(20). Din aceste cauze nu sunt folosite pe scară largă, astfel nefiind validate pe cohorte mari de pacienți(20). Totuși, este recomandabil ca testele in vitro (când sunt indicate) să fie folosite alături de TC pentru diagnosticul complet al reacțiilor nonimediate.

Testele de provocare medicamentoasă (TPM)

Un TPM constă în administrarea controlată a medicamentului suspectat, pentru a confirma sau infirma o reacție de hipersensibilitate(11,67). În acest document, termenul de provocare cu doze progresive se referă la administrarea unei betalactamine alternative, cu probabilitate mare de a fi tolerată. TPM au fost recomandate atât de ghidurile europene(22,30,31,67,68), cât și de cele americane, ca parte din protocolul de evaluare a alergiei la betalactamine. Cu toate acestea, numai ghidurile europene(22,30,31,67,68) subliniază rolul acestora în stabilirea unui diagnostic ferm de hipersensibilitate la BL, în cazurile selecționate cu teste cutanate și teste in vitro standardizate negative, și recomandă utilizarea de protocoale diferite de TPM în funcție de tipul de reacție, imediată sau nonimediată. Documentul american(35) recomandă TPM numai dacă probabilitatea unei reacții de hipersensibilitate este mică și scenariul clinic justifică posibilul risc – de exemplu, nu există o alternativă terapeutică comparabilă (27).

referate generale În ultima decadă, TPM cu BL suspectate au fost efectuate în serii de peste 100 de pacienți, atât la populații de copii(69-86), cât și la cele de adulți(29,58,87-99) sau ambele(18,100-109), cu creșterea importantă a cunoștințelor legate de utilitatea și siguranța acestei modalități diagnostice în evaluarea alergiei la BL. Aceste cunoștințe au contribuit la obținerea unui consens asupra mai multor aspecte din principiile generale ale TPM (înalt/puternic) – tabelul 5. Cu toate acestea, protocoalele TPM variază în cadrul studiilor, inclusiv al celor europene, în ceea ce privește etapele de creștere a dozelor, intervalul de timp dintre dozele crescătoare și numărul de zile de desfășurare, precum și criteriile de diagnostic pentru un rezultat pozitiv. De fapt, un sondaj european recent(5) demonstrează o eterogenitate semnificativă în practica zilnică, mai ales în ceea ce privește TPM. Mai mulți factori contribuie la aceste diferențe: cronologia reacției inițiale (imediată versus nonimediată), severitatea reacției (anafilaxie versus urticarie/ EMP), populația implicată (copii versus adulți), precum și experiența și resursele disponibile în clinici. În ultima decadă, mai mulți investigatori au efectuat TPM fără TC anterioare la pacienți, în special la copii cu EMP ușoare sau urticarie întârziată (79,80,83,86,98,108,110,111). Această abordare a fost de asemenea propusă și de alți cercetători(82,85,95,105,112-116), ajungându-se la un consens general, fiind recomandată atât în Grupul de lucru pediatric EAACI DAIG(117), cât și de Societatea Britanică de Alergologie și Imunologie Clinică (68), pentru utilizare la copii. De asemenea, în opinia noastră, TPM fără TC anterioară poate fi efectuată la copii cu EMP ușor, precum și la pacienți cu exantem palmar exfoliativ, în schimb TPM fără TC anterioare nu sunt recomandate la adulții cu reacții nonimediate cu risc scăzut, altele decât exantemul palmar exfoliativ (figura 3). Oricum, rămân încă două mari zone în care lipsește un consens: (i) dozele optime și schema de dozare pentru TPM; și (ii) dacă expunerea pacienților cu reacții nonimediate la o singură doză terapeutică zilnică (DTZ) sau la doză unică maximă (DUM; de exemplu, TPM într-o zi) este suficientă pentru a stabili un diagnostic ferm sau dacă este nevoie de un TPM prelungit (de exemplu, cu durată mai mare de o zi). (i) Standardizarea dozelor este deficitară și există câteva scheme de dozare diferite. Unele studii, care au evaluat fie reacții nonimediate(29) sau atât imediate, cât și nonimediate(71,73,103), au efectuat TPM cu BL suspectate utilizând trei pași sau mai puțini: de exemplu, 1-10-100%(73), 25-2550%(71), 10-100%(29) sau 100%(103) din DUM. Într-un studiu(95) au fost efectuate TPM atât cu doze progresive, cât și cu doză unică, în funcție de riscul estimat de a induce o reacție pe baza severității reacției inițiale și a comorbidităților pacienților. TPM cu doze progresive au fost efectuate folosind trei etape (adică 1-10-100% din DUM). TPM cu doză unică s-au efectuat administrând direct o DUM. Un alt studiu a identificat concentrațiile-prag pe baza analizei supraviețuirii și a sugerat următoarele etape pentru TPM, când se utilizează intervale de 30 de minute: 5-15-30-50% din DTZ, cu pași suplimentari mai mici de 0,01%, 0,1% și 1% pentru reacțiile inițiale de tip anafilactic(106).

Tabelul 6

Dozele recomandate pentru TPM la pacienții cu reacție imediată în antecedente

Pacienții cu risc scăzut

Pacienții cu risc crescut 1% → 10% → 40% → 49% din 10% → 40% → 50% din doza doza unică maximă sau unică maximă 1% → 5% → 15% → 30% → 49% din doza unică maximă Interval între doze: 30-60 de minute Interval între doze: 30-60 de minute (în funcție de reacția inițială) (în funcție de reacția inițială) Având în vedere studiile care au evaluat un număr mai mare de subiecți cu reacții imediate(58,91,94,100,101) și studiul menționat anterior(106), pot fi utilizate două protocoale diferite la acești pacienți (moderat/slab) (tabelul 6), în funcție de profilul lor de risc (tabelul 2). În ceea ce privește pacienții cu reacții nonimediate, la adulții cu risc scăzut și copiii cu MPE moderat la care testele alergologice sunt negative, este recomandabil să se efectueze TPM cu BL suspectată (ridicat/puternic). În acest sens, ar trebui administrată inițial o zecime din DUM și, dacă este tolerată, o doză unică totală la 1 până la 7 zile după, în funcție de intervalul de timp al reacției inițiale. Dacă pacientul necesită tratament în momentul provocării, o zecime de doză (dacă este tolerată) poate fi urmată o oră mai târziu de doza întreagă. Dacă această doză este tolerată, administrarea medicamentului poate urma un curs normal. Cu toate acestea, conform unor studii(77,84,86,95,97,98,103,107,108) și opiniei unora dintre autorii acestei lucrări, pacienții cu reacții nonimediate cu risc scăzut ar putea efectua direct TPM cu 100% din DUM a BL suspectate. După TPM, o reacție întârziată poate fi exclusă dacă după atingerea dozei terapeutice a trecut un interval de timp egal cu cel al reacției inițiale fără apariția simptomelor. De asemenea, pacienții sunt sfătuiți să revină să raporteze sau să arate orice reacții care apar în acest interval de timp, precum și de a face fotografii cu acestea din urmă. (ii) Unele grupuri consideră toleranța unei DUM sau a unei DTZ suficiente pentru a exclude o reacție de hipersensibilitate întârziată(18,29,73,74,80,87,89,92,93,97,98,103,106-108). În studiile conexe(18,29,73,74,80,87,89,92,93,97,98,103,106-108), rata răspunsurilor pozitive la TPM cu BL suspectată a variat de la 0%(29,89) la 7,7%(106). Alte grupuri consideră că o expunere prea scurtă la BL (în termeni de zile) poate fi responsabilă pentru TPM fals negativ, acesta fiind motivul pentru efectuarea TPM cu o durată de 2 până la 5 zile(69-71,75-79,82,83,85,86,95,99,104,105,109,111,112) sau chiar de 7 până la 10 zile(70,81,88,90,95,104,111), pentru a confirma sau a exclude o reacție de hipersensibilitate întârziată. Trebuie menționat că rezultatele fals negative pot apărea și din cauza unei doze prea mici, a lipsei cofactorilor, precum a infecțiilor și/sau a inducerii potențiale a toleranței prin procedura de provocare(67). În studiile în care s-a efectuat TPM prelungit(69-71,75-79,81-83,85,86,88,90,95,99,104,105,109,111,112) a fost găsită o rată a rezultatelor pozitive cuprinsă între 2%(78) și 17,2%(90). Deoarece o asemenea rată a fost mai mare de 10% în mai multe studii(69,70,88,90,95,105,111), s-a sugerat că TPM prelungit crește sensibilitatea evaluării alergologice la pacienții cu reacții ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

nonimediate la BL. Cu toate acestea, sunt dovezi că TPM cu durată de o zi poate determina reacții chiar la 48 de ore după ultima doză administrată și, în cazuri izolate, chiar mai târziu(80, 106, 111), demonstrând că cel puțin o parte dintre rezultatele pozitive ale TPM prelungit care nu respectă perioada de washout (i.e., intervalul de timp între atingerea dozei terapeutice și administrările ulterioare ale acestei doze, care ar trebui să fie egal cu timpul scurs între administrarea primei doze terapeutice și apariția simptomelor reacției inițiale(111)) ar putea fi obținute prin TPM cu durată de o zi. Se subliniază astfel importanța perioadei de washout după provocarea inițială, însă numai două studii(71,111) au fost concepute să respecte o perioadă de washout de 24 de ore și, respectiv, până la 10 zile. Câteva dintre studiile efectuate au avut o perioadă de urmărire mai lungă, evaluând valoarea predictivă negativă (VPN) a TPM în condițiile vieții cotidiene(72, 80, 83, 84, 92, 118-121). În două studii care au realizat TPM cu durata de o zi la pacienți cu reacții nonimediate la betalactamine(80,118), VPN a fost 89,1% și 94,9%, pe când în patru studii referitoare la o populație pediatrică cu TPM prelungită(73,83,84,119), VPN a fost de 92,5%, 95,5%, 96,7% și, respectiv, 93,3%. Reacțiile nonimediate care survin după un TPM negativ cu durata de o zi sau după un TPM prelungit sunt descrise ca ușoare/moderate. Cu toate acestea, în studiile care au efectuat TPM cu durata de o zi(80,92,118,120), proporția subiecților care au luat din nou BL implicată în condițiile vieții reale s-a situat între 22%(80) și 39%(118), pe când în studiile care au realizat TPM prelungite cu BL(72,83,84,109) această proporție s-a situat între 52%(72) și 71%(84). Mai mult, Ratzon et al.(122) au găsit că 100% (n = 18/18) dintre pacienții supuși la TPM prelungite și care au necesitat o BL l-au folosit, comparativ cu doar 76% (n = 16/21) dintre pacienții care au trecut prin TPM cu durata de o zi. În ansamblu, la pacienții care nu au alte probleme de sănătate, potențialele dezavantaje ale TPM prelungite cu antibiotice, precum rezistența microbiană și noi sensibilizări, ar trebui să fie compensate de potențialele beneficii, precum identificarea mai multor reacții nonimediate și convingerea pacienților sau a părinților și/sau a medicilor acestora că tratamentul cu BL implicată în condiții normale de viață va fi tolerat(72,83,84,109). Potrivit majorității autorilor acestor lucrări, TPM cu durata de o zi ar trebui să fie preferat celui prelungit, deoarece este suficient pentru stabilirea unui diagnostic ferm. Totuși, luând în considerare datele din literatură(72,80,83,84,92,109,118,120), TPM prelungit ar putea fi efectuat dacă este necesară convingerea pacienților sau a părinților și/sau a medicilor acestora că tratamentul cu BL implicată va fi bine tolerat în condițiile vieții reale. Pentru pacienții supuși unei TPM prelungit, perioada de washout și durata acestor TPM ar putea fi alese în funcție de cronologia reacției inițiale. În concluzie, există în continuare aspecte importante referitoare la protocoalele pentru TPM unde lipsește consensul, chiar printre autorii acestui articol. Diferențele geografice subliniază faptul că este improbabil ca o abordare uniformă să aibă succes și, în consecință, această lucrare nu face recomandări ferme cu privire la protocoalele de TPM, ci prezintă datele actuale din studii recente. Introducerea unei stratificări a riscului care să diferențieze pacienții cu ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

risc crescut de cei cu risc redus va permite ca strategiile de investigare să fie adaptate fiecărui pacient, asigurând o abordare sigură, dar mai eficientă. Odată ce stratificarea riscului este mai larg implementată și mai multe studii vor fi publicate, va fi posibilă atingerea unui consens și a unor recomandări ferme pentru protocoalele de TPM.

Indicația pentru reevaluarea sensibilității pacientului

Câteva studii au demonstrat că până la 30% dintre pacienții cu hipersensibilitate IgE-mediată la peniciline și/sau cefalosporine își pierd sensibilitatea și prezintă TC negative în decurs de un an, iar mai mult de 60%, în decurs de 5 ani(123,124). În alte studii efectuate pe eșantioane de cel puțin 50 de subiecți cu suspiciune de hipersensibilitate la betalactamine și teste alergologice negative, inclusiv TPM, care au fost reevaluați o lună mai târziu(94,100,125-127), a fost observată o resensibilizare (i.e., conversia către TC pozitiv) cu o frecvență care variază între 2%(127) și 15,9%(100). Prin urmare, în cazul unei suspiciuni puternice de hipersensibilitate, deși nu există un consens clar între experți(128), marea majoritate a autorilor acestei lucrări consideră că este recomandabilă retestarea (2-4 săptămâni mai târziu) a pacienților care au suferit reacții severe imediate la BL cu mai mult de 6 luni înainte și a căror evaluare alergologică, inclusiv la TPM, a fost negativă (înalt/puternic). Recent au fost raportate cazuri de dezvoltare a toleranței naturale la antibiotice la copiii a căror reacție inițială a fost un exantem ușor tardiv, dovedit prin TPM(84), sugerând că anumite forme de hipersensibilitate la BL pot să nu fie o afecțiune permanentă.

Reactivitatea încrucișată printre betalactamine și toleranța la betalactamine alternative

Administrarea penicilinelor alternative la pacienții cu alergie la penicilină

Datele din literatură indică un grad crescut de reactivitate încrucișată printre penicilinele semisintetice, în special aminopeniciline (adică amoxicilină, ampicilină, bacampicilină și pivampicilină) care au în comun gruparea amino în catena laterală, ca și între penicilinele semisintetice și benzilpenicilină(15,16). Cu toate acestea, sunt studii în care pacienții cu hipersensibilitate la aminopeniciline, fie mediată de IgE(91), fie mediată de limfocitele T(129), au trecut testele de provocare și au tolerat doze progresive de penicilină G și penicilină V, după testări cutanate negative.

Administrarea cefalosporinelor la pacienții cu alergie la penicilină

În studiile realizate din 1990 pe eșantioane de cel puțin 30 de subiecți cu hipersensibilitate IgE-mediată documentată la peniciline(130-134), proporția răspunsurilor pozitive la TC cu cefalosporine a variat între 0%(131,133) și 33%(134). Cea mai mare proporție a fost găsită într-un studiu(134) în care TC a fost efectuate cu un panel de 9 cefalosporine, incluzând cefamandol și aminocefalosporine, care au catenele laterale similare sau identice cu cele ale penicilinelor. În aceste studii(130-134), participanții alergici la penicilină cu rezultate negative la TC la cefalosporine au fost supuși testelor de

referate generale provocare cu cefalosporine precum cefazolin, cefuroxim, ceftazidim și ceftriaxon, care nu au lanțuri laterale similare sau identice în comun cu penicilina. Dintr-un total de 912 provocări, numai două (0,2%) au fost pozitive(133). În cadrul celor trei studii(38,129,135) care au evaluat reactivitatea încrucișată cu cefalosporinele, la adulți cu hipersensibilitate mediată prin celulele T – efectuând TC și/sau TC patch și, în cazul în care rezultatele au fost negative, s-au efectuat provocări cu întregul grup de cefalosporine testate(38,135) – s-a constatat o rată de reactivitate încrucișată cu aminocefalosporine de 19,1%, respectiv 31,2%. În aceste studii(38,129,135), dintr-un total de 1083 de provocări la cefalosporine, doar 3 (0,3%) au fost pozitive(38-129).

Administrarea de aztreonam și carbapeneme la pacienții cu alergie la penicilină

Studii prospective la subiecți cu alergie IgE‑mediată la penicilină au demonstrat o rată de reactivitate încrucișată între peniciline și carbapeneme și/sau aztreonam mai mică de 1%(136-140). Două studii privind subiecții cu hipersensibilitate mediată prin limfocite T la peniciline(38,141) au documentat absența reactivității încrucișate cu aztreonam sau carbapeneme. În studiile menționate referitoare la sute de subiecți cu reacții de hipersensibilitate la peniciline, fie mediate celular(38,141), fie IgE‑mediate(136-140), toți participanții având rezultate negative la testele cutanate la aztreonam și carbapeneme, le-au tolerat și la testul de provocare.

Administrarea de peniciline, aztreonam, carbapeneme și cefalosporine alternative la pacienții cu alergie la cefalosporină

Într-un studiu cuprinzând 98 de subiecți cu hipersensibilitate IgE‑mediată la cefalosporine(142), aproximativ 25% dintre subiecți au avut teste alergologice pozitive la peniciline, 3% la aztreonam, 2% la imipenem/cilastatin și 1% la meropenem. În acest studiu(142), toți subiecții care au prezentat atât IgE specifice, cât și TC negative la aceste BL alternative le-au tolerat, cu excepția unui singur pacient care a reacționat la imipenem/cilastatin. Un alt studiu(143), efectuat pe 102 adulți cu o astfel de hipersensibilitate, a identificat trei grupuri de cefalosporine: grupul A, cuprinzând cele cu o grupă metoxi-imino în lanțurile lor laterale R1 (adică cefuroximă, ceftriaxonă, cefotaximă, cefodizimă și cefepimă), plus ceftazidim; grupul B, compus din aminocefalosporine, și grupul C, care include cefalosporine, altele decât cele aparținând grupurilor A și B. Acest studiu(143) a demonstrat utilitatea luării în considerare a lanțurilor/catenelor laterale la selectarea unor cefalosporine alternative la pacienții alergici la o cefalosporină. De fapt, toate cele 323 de provocări cu cefalosporine alternative la care TC au fost negative au fost bine tolerate. În general, datele din literatură indică faptul că reactivitatea încrucișată legată de inelul betalactamic comun, care implică teste alergice pozitive la toate BL, este foarte rară la pacienții cu hipersensibilitate IgE‑mediată și este absentă la cei cu hipersensibilitate mediată prin celule T(15). Mai frecvent, reactivitatea încrucișată între betalactamine este legată de structurile identice sau similare ale lanțurilor laterale(15,16). În acest sens, cefalosporinele cu lanț lateral R1 similar sau identic

reacționează mai frecvent încrucișat decât cele cu inelul betalactamic identic(15,16,144). Totuși, unele studii privind reactivitatea încrucișată între BL au găsit modele de pozitivare a testelor alergologice care nu pot fi explicate nici prin prezența inelului comun BL și nici prin prezența lanțului lateral similar sau identic(129,132-134,142,143), indicând posibilitatea coexistenței sensibilizării la betalactamine diferite prin expunere anterioară. Din această cauză este recomandată TC profilactică utilizând BL implicată, înainte de administrarea acesteia prin test de provocare cu doze progresive la pacientul alergic la BL care necesită o alternativă BL (înalt/puternic). În testul de provocare cu doze progresive, uzual, se începe cu 1/10 din DUM. La pacienții cu rezultate negative se administrează DUM după o oră. Dacă nu este posibilă efectuarea unei evaluări alergologice complete, la pacientul cu istoric de reacții imediate la peniciline și cu necesitatea administrării de cefalosporine sau altă betalactamină, se efectuează teste cutanate cu cefalosporine (sau carbapeneme, sau aztreonam) care au lanț lateral diferit de penicilina incriminată și, în caz de rezultate negative, se efectuează testul de provocare cu doze progresive la betalactamina alternativă (înalt/puternic). O abordare similară poate fi aleasă la pacienții cu istoric de alergie la cefalosporine care necesită o altă betalactamină, inclusiv altă cefalosporină. La pacienții cu risc scăzut, cu reacții ușoare nonimediate la betalactamine, care necesită administrarea unei alte betalactamine, dacă nu este timp suficient pentru efectuarea TC înainte de administrare, se indică administrarea sub strictă supraveghere a unei doze unice totale a unei betalactamine cu structură diferită.

Concluzii

Acest document oferă o actualizare a ghidurilor anterioare ale EAACI DAIG pentru diagnosticul hipersensibilității la BL(31), care privește disponibilitatea reactivilor și concentrațiile acestora pentru TC, protocolul de TC și al TPM, precum și al algoritmilor de diagnostic și de administrare a unei BL alternative la pacienții cu hipersensibilitate la betalactamine. În ceea ce privește DPM, luând în considerare datele din literatura din ultima decadă și rezultatele studiilor recente ale EAACI DAIG, care au documentat excepțiile de la recomandările DAIG și susțin necesitatea standardizării lor, autorii au încercat să rezolve aceste necesități. Oricum, sunt necesare studii ulterioare care să ofere date privind standardizarea protocoalelor TPM, în special în cazurile reacțiilor nonimediate, pentru care nu există un consens. Spre deosebire de ghidurile anterioare(31), acest articol introduce stratificarea riscului în cazurile de hipersensibilitate la BL în acord cu tipul de reacție inițială, precum și un model algoritmic de abordare, bazat pe studiile de reactivitate încrucișată, la pacienții cu suspiciune de hipersensibilitate la betalactamine și necesitate imediată de administrare a unui antibiotic, când adresabilitatea către un medic alergolog nu e posibilă. În privința evaluării alergologice, principala noutate a acestui articol este faptul că în unele reacții nonimediate cu risc mic TC nu sunt obligatorii, în special la copii. În general, un TC pozitiv sau teste in vitro pozitive permit alergologului să stabilească diagnosticul de hipersensibiANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

litate la BL (chiar cu un risc mic de reacții fals pozitive), pe când un test negativ are o valoare limitată în predicția riscului pentru reacțiile viitoare. În acest caz, este indicat ca evaluarea alergologică să fie completată cu teste de provocare, dacă nu sunt contraindicate. n 1. Versporten A, Coenen S, Adriaenssens N, et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient penicillin use in Europe (1997-2009). J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 6:vi13-23. 2. Macy E, Contreras R. Healthcare utilization and serious infection prevalence associated with penicillin “allergy” in hospitalized patients: a cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:790-796. 3. Sacco KA, Bates A, Brigham TJ, Imam JS, Burton MC. Clinical outcomes following inpatient penicillin allergy testing: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017;72:1288-1296. 4. Versporten A, Coenen S, Adriaenssens N, et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient cephalosporin use in Europe (1997-2009). J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 6:vi25-35. 5. Torres MJ, Celik G, Whitaker P, et al. A EAACI Drug Allergy Interest Group survey on how European allergy specialists deal with β-lactam allergy: heterogeneity in practice. Allergy. 2019;74:1052-1062. 6. Penicillin Allergy in Antibiotic Resistance Workgroup. Penicillin Allergy Testing Should Be Performed Routinely in Patients with Self-Reported Penicillin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5333-5334. 7. Tanno LK, Torres MJ, Castells M, Demoly P; Joint Allergy Academies. What can we learn in drug allergy management from World Health Organization’s international classifications? Allergy. 2018;73:987-792. 8. Aberer W, Macy E. Moving Toward Optimizing Testing for Penicillin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:684-685. 9. Atkins D, Best D, Briss PA, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2004;328:1490-1494. 10. Brockow K, Ardern-Jones MR, Mockenhaupt M, et al. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Allergy. 2019;74:14-27. 11. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69:420-437. 12. Blumenthal KG, Peter JG, Trubiano JA, Phillips EJ. Antibiotic allergy. Lancet. 2019;393:183198. 13. Pichler WJ. Immune Pathomechanism and Classification of Drug Hypersensitivity. Allergy. 2019;74:1457-1471. 14. Trautmann A, Benoit S, Goebeler M, Stoevesandt J. “Treating Through“ Decision and Follow-up in Antibiotic Therapy-Associated Exanthemas. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:1650-1656. 15. Romano A, Gaeta F, Arribas Poves MF, Valluzzi RL. Cross-Reactivity among Beta-Lactams. Curr Allergy Asthma Rep. 2016;16:24. 16. Zagursky RJ, Pichichero ME. Cross-reactivity in β-Lactam Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:72-81.e1. 17. Hierro SB, Mateos CJ, Cabero Morán MT, Mirón‑Canelo JA, Armentia MA. A Predictive Model for the Diagnosis of Allergic Drug Reactions According to the Medical History. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4:292-300.e3. 18. Soria A, Autegarden E, Amsler E, et al. A clinical decision-making algorithm for penicillin allergy. Ann Med. 2017;49:710-717. 19. Chiriac AM, Wang Y, Schrijvers R, et al. Designing Predictive Models for Beta-Lactam Allergy Using the Drug Allergy and Hypersensitivity Database. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:139-148.e2. 20. Mayorga C, Celik G, Rouzaire P, et al. In vitro tests for drug hypersensitivity reactions: an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2016;71:1103-1134. 21. Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy. 2002;57:45-51. 22. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy. 2003;58:961-972. 23. Barbaud A, Gonçalo M, Bruynzeel D, Bircher A. Guidelines for performing skin tests with drugs in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Contact Dermatitis. 2001;45:321-328. 24. Barbaud A, Collet E, Milpied B, et al. A multicenter study to determine the value and safety of drug patch tests for the three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions. Br J Dermatol. 2013;168:555-562. 25. Barbaud A. Skin testing and patch testing in non-IgE-mediated drug allergy. Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14:442-448. 26. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2013;68:702-712. 27. Torres MJ, Romano A, Celik G, et al. Approach to the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: similarities and differences between Europe and North America. Clin Transl Allergy. 2017;7:7. 28. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Caruso C, Rumi G, Bousquet PJ. The very limited usefulness of skin testing with penicilloylpolylysine and the minor determinant mixture in evaluating nonimmediate reactions to penicillins. Allergy. 2010;65:1104-1107. 29. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, et al. Diagnosing nonimmediate reactions to cephalosporins. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:1166-1169. 30. Romano A, Blanca M, Torres MJ, et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to betalactam antibiotics. Allergy. 2004;59:1153-1160. 31. Blanca M, Romano A, Torres MJ, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy. 2009;64:183-193. 32. Torres MJ, Sánchez-Sabaté E, Alvarez J, et al. Skin test evaluation in nonimmediate allergic reactions to penicillins. Allergy. 2004;59:219-224. 33. Brajon D, Menetre S, Waton J, Poreaux C, Barbaud A. Non-irritant concentrations and amounts of active ingredient in drug patch tests. Contact Dermatitis. 2014;71:170-175. 34. Assier H, Valeyrie-Allanore L, Gener G, Verlinde Carvalh M, Chosidow O, Wolkenstein P. Patch testing in non-immediate cutaneous adverse drug reactions: value of extemporaneous patch tests. Contact Dermatitis. 2017;77:297-302. 35. Solensky R, Khan DA, Bernstein IL, et al. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:259-273. 36. Co Minh HB, Bousquet PJ, Fontaine C, Kvedariene V, Demoly P. Systemic reactions during skin tests with beta-lactams: a risk factor analysis. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:466-468. 37. Gastaminza G, Audicana MT, Fernandez E, Anda M, Ansotegui IJ. Palmar exfoliative exanthema to amoxicillin. Allergy. 2000;55:510-511.

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Mulțumiri. Îi mulțumim profesorului Massimo Castagnola (Instituto di Biochimica e Biochimica Clinica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma) pentru ajutorul său valoros privind similaritățile structurale între betalactamine. 38. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Maggioletti M, Caruso C, Quaratino D. Cross-reactivity and tolerability of aztreonam and cephalosporins in subjects with a T cell-mediated hypersensitivity to penicillins. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:179-186. 39. Ebo DG, Leysen J, Mayorga C, Rozieres A, Knol EF, Terreehorst I. The in vitro diagnosis of drug allergy: status and perspectives. Allergy. 2011;66:1275-1286. 40. Ariza A, Montanez MI, Fernandez TD, Perkins JR, Mayorga C. Cellular Tests for the Evaluation of Drug Hypersensitivity. Curr Pharm Des. 2016;22:6773-6783. 41. Mayorga C, Dona I, Perez-Inestrosa E, Fernandez TD, Torres MJ. The Value of In Vitro Tests to Diminish Drug Challenges. Int J Mol Sci. 2017;18. 42. Blanca M, Mayorga C, Torres MJ, et al. Clinical evaluation of Pharmacia CAP System RAST FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allergy. 2001;56:862-870. 43. Torres MJ, Romano A, Mayorga C, et al. Diagnostic evaluation of a large group of patients with immediate allergy to penicillins: the role of skin testing. Allergy. 2001;56:850-856. 44. Torres MJ, Mayorga C, Cornejo-García JA, Romano A, Blanca M. IgE antibodies to penicillin in skin test negative patients. Allergy. 2002;57:965. 45. Torres MJ, Padial A, Mayorga C, et al. The diagnostic interpretation of basophil activation test in immediate allergic reactions to betalactams. Clin Exp Allergy. 2004;34:1768-1775. 46. Romano A, Guéant-Rodriguez RM, Viola M, et al. Diagnosing immediate reactions to cephalosporins. Clin Exp Allergy. 2005;35:1234-1242. 47. Antunez C, Blanca-Lopez N, Torres MJ, et al. Immediate allergic reactions to cephalosporins: evaluation of cross-reactivity with a panel of penicillins and cephalosporins. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:404-410. 48. Fernandez TD, Torres MJ, Blanca-Lopez N, et al. Negativization rates of IgE radioimmunoassay and basophil activation test in immediate reactions to penicillins. Allergy. 2009;64:242-248. 49. Salas M, Fernández-Santamaría R, Mayorga C, et al. Use of the Basophil Activation Test May Reduce the Need for Drug Provocation in Amoxicillin-Clavulanic Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1010-1018.e2. 50. Sanz ML, Gamboa PM, Antepara I, et al. Flow cytometric basophil activation test by detection of CD63 expression in patients with immediate-type reactions to betalactam antibiotics. Clin Exp Allergy. 2002;32:277-286. 51. Fontaine C, Mayorga C, Bousquet PJ, et al. Relevance of the determination of serumspecific IgE antibodies in the diagnosis of immediate beta-lactam allergy. Allergy. 2007;62:47-52. 52. Vultaggio A, Virgili G, Gaeta F, Romano A, Maggi E, Matucci A. High serum betalactams specific/total IgE ratio is associated with immediate reactions to beta-lactams antibiotics. PLoS One. 2015;10:e0121857. 53. Macy E, Goldberg B, Poon KY. Use of commercial anti-penicillin IgE fluorometric enzyme immunoassays to diagnose penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:136141. 54. Johansson SG, Adédoyin J, van Hage M, Grönneberg R, Nopp A. False-positive penicillin immunoassay: an unnoticed common problem. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:235-237. 55. De Week AL, Sanz ML, Gamboa PM, et al. Diagnosis of immediate-type beta-lactam allergy in vitro by flow-cytometric basophil activation test and sulfidoleukotriene production: a multicenter study. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19:91-109. 56. Gamboa PM, Garcia-Aviles MC, Urrutia I, Antepara I, Esparza R, Sanz ML. Basophil activation and sulfidoleukotriene production in patients with immediate allergy to betalactam antibiotics and negative skin tests. J Investig Allergol Clin Immunol. 2004;14:278-283. 57. Longo N, Gamboa PM, Gastaminza G, et al. Diagnosis of clavulanic acid allergy using basophil activation and leukotriene release by basophils. J Investig Allergol Clin Immunol. 2008;18:473-475. 58. Torres MJ, Ariza A, Mayorga C, et al. Clavulanic acid can be the component in amoxicillinclavulanic acid responsible for immediate hypersensitivity reactions. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:502-505.e2. 59. Barbero N, Fernández-Santamaría R, Mayorga C, et al. Identification of an Antigenic Determinant of Clavulanic Acid Responsible for IgE-mediated Reactions. Allergy. 2019;74:1490-1501. 60. Uyttebroek AP, Sabato V, Cop N, et al. Diagnosing cefazolin hypersensitivity: Lessons from dual-labeling flow cytometry. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4:1243-1245. 61. Kepley CL, Youssef L, Andrews RP, Wilson BS, Oliver JM. Syk deficiency in nonreleaser basophils. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(2 Pt 1):279-284. 62. Lavens-Phillips SE, MacGlashan DW Jr. The tyrosine kinases p53/56lyn and p72syk are differentially expressed at the protein level but not at the messenger RNA level in nonreleasing human basophils. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;23:566-571. 63. Luque I, Leyva L, José Torres M, et al. In vitro T-cell responses to beta-lactam drugs in immediate and nonimmediate allergic reactions. Allergy. 2001;56:611-618. 64. Rozieres A, Hennino A, Rodet K, et al. Detection and quantification of drug-specific T cells in penicillin allergy. Allergy. 2009;64:534-542. 65. Perkins JR, Ariza A, Blanca M, Fernandez TD. Tests for evaluating non-immediate allergic drug reactions. Expert Rev Clin Immunol. 2014;10:1475-1486. 66. Pichler WJ, Tilch J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy. 2004;59:809-820. 67. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy. 2003;58:854-863. 68. Mirakian R, Leech SC, Krishna MT, et al. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams. Clin Exp Allergy. 2015;45:300-327. 69. Chambel M, Martins P, Silva I, Palma-Carlos S, Romeira AM, Leiria Pinto P. Drug provocation tests to betalactam antibiotics: experience in a paediatric setting. Allergol Immunopathol (Madr). 2010;38:300-306. 70. Ponvert C, Perrin Y, Bados-Albiero A, et al. Allergy to betalactam antibiotics in children: results of a 20-year study based on clinical history, skin and challenge tests. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:411-418. 71. Zambonino MA, Corzo JL, Munoz C, et al. Diagnostic evaluation of hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics in a large population of children. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:80-87. 72. Misirlioglu ED, Toyran M, Capanoglu M, Kaya A, Civelek E, Kocabas CN. Negative predictive value of drug provocation tests in children. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:685-690.

73. Picard M, Paradis L, Bégin P, Paradis J, Des Roches A. Skin testing only with penicillin G in children with a history of penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;113:75-81. 74. Fox SJ, Park MA. Penicillin skin testing is a safe and effective tool for evaluating penicillin allergy in the pediatric population. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:439-444. 75. Mori F, Cianferoni A, Barni S, Pucci N, Rossi ME, Novembre E. Amoxicillin allergy in children: five-day drug provocation test in the diagnosis of nonimmediate reactions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3:375-380.e371. 76. Barni S, Mori F, Sarti L, et al. Utility of skin testing in children with a history of nonimmediate reactions to amoxicillin. Clin Exp Allergy. 2015;45:1472-1474. 77. Caubet JC, Frossard C, Fellay B, Eigenmann PA. Skin tests and in vitro allergy tests have a poor diagnostic value for benign skin rashes due to beta-lactams in children. Pediatr Allergy Immunol. 2015;26:80-82. 78. Atanaskovic-Markovic M, Gaeta F, Medjo B, et al. Non-immediate hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics in children - our 10-year experience in allergy workup. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:533-538. 79. Vezir E, Dibek Misirlioglu E, Civelek E, et al. Direct oral provocation tests in nonimmediate mild cutaneous reactions related to beta-lactam antibiotics. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:50-54. 80. Mill C, Primeau MN, Medoff E, et al. Assessing the Diagnostic Properties of a Graded Oral Provocation Challenge for the Diagnosis of Immediate and Nonimmediate Reactions to Amoxicillin in Children. JAMA Pediatr. 2016;170:e160033. 81. Manuyakorn W, Singvijarn P, Benjaponpitak S, et al. Skin testing with β-lactam antibiotics for diagnosis of β-lactam hypersensitivity in children. Asian Pac J Allergy Immunol. 2016;34:242-247. 82. Lezmi G, Alrowaishdi F, Bados-Albiero A, Scheinmann P, de Blic J, Ponvert C. Nonimmediate-reading skin tests and prolonged challenges in non-immediate hypersensitivity to beta-lactams in children. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29:84-89. 83. Labrosse R, Paradis L, Lacombe-Barrios J, et al. Efficacy and Safety of 5-Day Challenge for the Evaluation of Nonsevere Amoxicillin Allergy in Children. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1673-1680. 84. Tonson la Tour A, Michelet M, Eigenmann PA, Caubet JC. Natural History of Benign Nonimmediate Allergy to Beta-Lactams in Children: A Prospective Study in Retreated Patients After a Positive and a Negative Provocation Test. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1321-1326. 85. Ibáñez MD, Rodríguez Del Río P, Lasa EM, et al. Prospective assessment of diagnostic tests for pediatric penicillin allergy: From clinical history to challenge tests. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121:235-244.e3. 86. Vila L, Garcia V, Martinez Azcona O, Pineiro L, Meijide A, Balboa V. Mild to moderate hypersensitivity reactions to beta-lactams in children: a single-centre retrospective review. BMJ Paediatrics Open. 2019;3:e000435. 87. Holm A, Mosbech H. Challenge Test Results in Patients With Suspected Penicillin Allergy, but No Specific IgE. Allergy Asthma Immunol Res. 2011;3:118-122. 88. Hjortlund J, Mortz CG, Skov PS, et al. One-week oral challenge with penicillin in diagnosis of penicillin allergy. Acta Derm Venereol. 2012;92:307-312. 89. Rimawi RH, Cook PP, Gooch M, et al. The impact of penicillin skin testing on clinical practice and antimicrobial stewardship. J Hosp Med. 2013;8:341-345. 90. Hjortlund J, Mortz CG, Skov PS, Bindslev-Jensen C. Diagnosis of penicillin allergy revisited: the value of case history, skin testing, specific IgE and prolonged challenge. Allergy. 2013;68:1057-1064. 91. Blanca-Lopez N, Perez-Alzate D, Ruano F, et al. Selective immediate responders to amoxicillin and clavulanic acid tolerate penicillin derivative administration after confirming the diagnosis. Allergy. 2015;70:1013-1019. 92. Bourke J, Pavlos R, James I, Phillips E. Improving the Effectiveness of Penicillin Allergy De-labeling. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3:365-374.e1. 93. Rosenfield L, Kalicinsky C, Warrington R. A retrospective comparison of false negative skin test rates in penicillin allergy, using pencilloyl-poly-lysine and minor determinants or Penicillin G, followed by open challenge. Allergy Asthma Clin Immunol. 2015;11:34. 94. Moreno E, Laffond E, Muñoz-Bellido F, et al. Performance in real life of the European Network on Drug Allergy algorithm in immediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy. 2016;71:1787-1790. 95. Fransson S, Mosbech H, Kappel M, et al. The Importance of Prolonged Provocation in Drug Allergy - Results From a Danish Allergy Clinic. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:1394-1401. 96. Mawhirt SL, Fonacier LS, Calixte R, Davis-Lorton M, Aquino MR. Skin testing and drug challenge outcomes in antibiotic-allergic patients with immediate-type hypersensitivity. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;118:73-79. 97. Chen JR, Tarver SA, Alvarez KS, Tran T, Khan DA. A Proactive Approach to Penicillin Allergy Testing in Hospitalized Patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:686-693. 98. Tucker MH, Lomas CM, Ramchandar N, Waldram JD. Amoxicillin challenge without penicillin skin testing in evaluation of penicillin allergy in a cohort of Marine recruits. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:813-815. 99. Mohamed OE, Beck S, Huissoon A, et al. A Retrospective Critical Analysis and Risk Stratification of Penicillin Allergy De-labelling in a UK Specialist Regional Allergy Service. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:251-258. 100. García Núñez I, Barasona Villarejo MJ, Algaba Mármol MA, Moreno Aguilar C, Guerra Pasadas F. Diagnosis of patients with immediate hypersensitivity to beta-lactams using retest. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012;22:41-47. 101. Iglesias-Souto J, González R, Poza P, Sanchez-Machín I, Matheu V. Evaluating the usefulness of retesting for beta-lactam allergy in children. Pediatr Infect Dis J. 2012;31:1091-1093. 102. Rubio M, Bousquet PJ, Gomes E, Romano A, Demoly P. Results of drug hypersensitivity evaluations in a large group of children and adults. Clin Exp Allergy. 2012;42:123-130. 103. Macy E, Ngor EW. Safely diagnosing clinically significant penicillin allergy using only penicilloyl-poly-lysine, penicillin, and oral amoxicillin. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1:258-263. 104. Mota I, Gaspar Â, Chambel M, Piedade S, Morais-Almeida M. Hypersensitivity to betalactam antibiotics: a three-year study. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2016;48:212-219. 105. Confino-Cohen R, Rosman Y, Meir-Shafrir K, et al. Oral Challenge without Skin Testing Safely Excludes Clinically Significant Delayed-Onset Penicillin Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:669-675. 106. Chiriac AM, Rerkpattanapipat T, Bousquet PJ, Molinari N, Demoly P. Optimal step doses for drug provocation tests to prove beta-lactam hypersensitivity. Allergy. 2017;72:552-561. 107. Ramsey A, Mustafa SS. A penicillin skin testing initiative in an outpatient allergy office. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6:1756-1757. 108. Iammatteo M, Alvarez Arango S, Ferastraoaru D, et al. Safety and Outcomes of Oral Graded Challenges to Amoxicillin without Prior Skin Testing. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:236-243.

109. Lachover-Roth I, Sharon S, Rosman Y, Meir-Shafrir K, Confino-Cohen R. Long-Term Follow-Up After Penicillin Allergy Delabeling in Ambulatory Patients. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:231-235.e1. 110. Moral L, Garde J, Toral T, Fuentes MJ, Marco N. Short protocol for the study of paediatric patients with suspected betalactam antibiotic hypersensitivity and low risk criteria. Allergol Immunopathol (Madr). 2011;39:337-341. 111. García Rodríguez R, Moreno Lozano L, Extremera Ortega A, Borja Segade J, Galindo Bonilla P, Gómez Torrijos E. Provocation Tests in Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to β-Lactam Antibiotics in Children: Are Extended Challenges Needed? J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:265-269. 112. Caubet JC, Kaiser L, Lemaitre B, Fellay B, Gervaix A, Eigenmann PA. The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: a prospective study based on drug rechallenge. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:218-222. 113. Mattheij M, de Vries E. A suspicion of antibiotic allergy in children is often incorrect. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:583; author reply 583-584. 114. Marrs T, Fox AT, Lack G, du Toit G. The diagnosis and management of antibiotic allergy in children: Systematic review to inform a contemporary approach. Arch Dis Child. 2015;100:583-588. 115. Moral L, Caubet JC. Oral challenge without skin tests in children with non-severe betalactam hypersensitivity: Time to change the paradigm? Pediatr Allergy Immunol. 2017;28:724-727. 116. Kuruvilla M, Thomas J. Direct oral amoxicillin challenge without antecedent penicillin skin testing in low-risk patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121:627-628. 117. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, et al. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy. 2016;71:149-161. 118. Chiriac AM, Romano A, Ben Fadhel N, et al. Follow-up of patients with negative drug provocation tests to betalactams. Clin Exp Allergy. 2019;49:729-732. 119. Ponvert C, Weilenmann C, Wassenberg J, et al. Allergy to betalactam antibiotics in children: a prospective follow-up study in retreated children after negative responses in skin and challenge tests. Allergy. 2007;62:42-46. 120. Demoly P, Romano A, Botelho C, et al. Determining the negative predictive value of provocation tests with beta-lactams. Allergy. 2010;65:327-332. 121. Waton J, Pouget-Jasson C, Loos-Ayav C, et al. Drug re-challenges in cutaneous adverse drug reactions: information and effectiveness in the long-term management of patients. Allergy. 2011;66:941-947. 122. Ratzon R, Reshef A, Efrati O, et al. Impact of an extended challenge on the effectiveness of beta-lactam hypersensitivity investigation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116:329-333. 123. Blanca M, Torres MJ, García JJ, et al. Natural evolution of skin test sensitivity in patients allergic to beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:918-924. 124. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Zaffiro A, Caruso C, Quaratino D. Natural evolution of skin-test sensitivity in patients with IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins. Allergy. 2014;69:806-809. 125. Lopez-Serrano MC, Caballero MT, Barranco P, Martinez-Alzamora F. Booster responses in the study of allergic reactions to beta-lactam antibiotics. J Investig Allergol Clin Immunol. 1996;6:30-35. 126. Matheu V, Perez-Rodriguez E, Sanchez-Machin I, Garcia-Robaina JC, de la Torre Morin F. Importance of repeat testing in the diagnosis of penicillin allergy. Br J Dermatol. 2006;154:198. 127. Hershkovich J, Broides A, Kirjner L, Smith H, Gorodischer R. Beta lactam allergy and resensitization in children with suspected beta lactam allergy. Clin Exp Allergy. 2009;39:726-730. 128. Torres MJ, Adkinson NF Jr, Caubet JC, et al. Controversies in Drug Allergy: Beta-Lactam Hypersensitivity Testing. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7:40-45. 129. Trcka J, Seitz CS, Brocker EB, Gross GE, Trautmann A. Aminopenicillin-induced exanthema allows treatment with certain cephalosporins or phenoxymethyl penicillin. J Antimicrob Chemother. 2007;60:107-111. 130. Audicana M, Bernaola G, Urrutia I, et al. Allergic reactions to betalactams: studies in a group of patients allergic to penicillin and evaluation of cross-reactivity with cephalosporin. Allergy. 1994;49:108-113. 131. Novalbos A, Sastre J, Cuesta J, et al. Lack of allergic cross-reactivity to cephalosporins among patients allergic to penicillins. Clin Exp Allergy. 2001;31:438-443. 132. Romano A, Gueant-Rodriguez RM, Viola M, Pettinato R, Gueant JL. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2004;141:16-22. 133. Caimmi S, Galera C, Bousquet-Rouanet L, Arnoux B, Demoly P, Bousquet PJ. Safety of cefuroxime as an alternative in patients with a proven hypersensitivity to penicillins: a DAHD cohort survey. Int Arch Allergy Immunol. 2010;153:53-60. 134. Romano A, Valluzzi RL, Caruso C, Maggioletti M, Quaratino D, Gaeta F. Cross- Reactivity and Tolerability of Cephalosporins in Patients with IgE-Mediated Hypersensitivity to Penicillins. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;5:1662-1672. 135. Phillips E, Knowles SR, Weber EA, Blackburn D. Cephalexin tolerated despite delayed aminopenicillin reactions. Allergy. 2001;56:790. 136. Romano A, Viola M, Guéant-Rodriguez RM, Gaeta F, Pettinato R, Guéant JL. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. N Engl J Med. 2006;354:2835-2837. 137. Romano A, Viola M, Guéant-Rodriguez RM, Gaeta F, Valluzzi R, Guéant JL. Brief communication: tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007;146:266-269. 138. Atanaskovic-Markovic M, Gaeta F, Medjo B, Viola M, Nestorovic B, Romano A. Tolerability of meropenem in children with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Allergy. 2008; 63:237-240. 139. Atanaskovic-Markovic M, Gaeta F, Gavrovic-Jankulovic M, Velickovic TC, Valluzzi RL, Romano A. Tolerability of imipenem in children with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:167-169. 140. Gaeta F, Valluzzi RL, Alonzi C, Maggioletti M, Caruso C, Romano A. Tolerability of aztreonam and carbapenems in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:972-976. 141. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, et al. Absence of cross-reactivity to carbapenems in patients with delayed hypersensitivity to penicillins. Allergy. 2013;68:1618-1621. 142. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Caruso C, Rumi G, Bousquet PJ. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: cross-reactivity and tolerability of penicillins, monobactams, and carbapenems. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:994-999. 143. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, et al. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: Cross-reactivity and tolerability of alternative cephalosporins. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:685-691.e3. 144. Yang MS, Kang DY, Seo B, et al. Incidence of cephalosporin-induced anaphylaxis and clinical efficacy of screening intradermal tests with cephalosporins: A large multicenter retrospective cohort study. Allergy. 2018;73:1833-1841

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Reclamă ALG 4(2)0103

Bibliografie

referate generale

ABONARE 2020 Publicație creditată cu

10 EMC

Denumire produs

Detalii produs

Suma

Alergologia Digital

4 numere format digital

89 lei

Alergologia Tipărit

4 numere format tipărit

119 lei

Combo 1 Digital

2 reviste format digital

149 lei

Combo 1 Tipărit

2 reviste format tipărit

199 lei

Plată online securizată*

Ordin de plată sau transfer bancar pe coordonatele: MEDICHUB MEDIA SRL, Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5,050883, București, OP 69 – CP 197, CUI 16136719, J40/2001/2004. Cont IBAN RO73RNCB0617140595120003,deschis la BCR. *Plată online prin platforma medichub.ro

lucrări originale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Prezentarea farmaceutică a tabletelor pentru imunoterapie alergenică sublinguală disponibile la nivel mondial Pharmaceutical presentation of tablets for sublingual allergen immunotherapy available worldwide Irina Gabriela Bucur1, Florica Popescu2 1. Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București 2. Școala doctorală, Universitatea de Medicină și Farmacie din Craiova

Reclamă ALG 4(2)0104

Autor corespondent: Irina Gabriela Bucur; e-mail: irinagabrielabucur@gmail.com

Primit: 19.02.2020 Acceptat: 26.05.2020

ABSTRACT

REZUMAT

Allergen immunotherapy is a therapeutic option with proven efficacy in carefully selected patients with allergic asthma and/or allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis / conjunctivitis. In recent years, sublingual immunotherapy has been used more often as sublingual spray or tablets, with rapid oral dissolution. These are increasing in popularity due to the proven effectiveness, good safety profile and the practical advantages of the storage conditions. Keywords: sublingual immunotherapy, tablets for SLIT

Imunoterapia alergenică reprezintă o opțiune terapeutică ce are o eficiență dovedită în cazuri atent selecționate de pacienți cu astm alergic și/sau rinită/rinoconjunctivită/conjunctivită alergică. În ultimii ani se utilizează tot mai frecvent imunoterapia sublinguală cu spray sublingual sau cu comprimate cu dizolvare orală rapidă. Acestea din urmă capătă din ce în ce mai mult teren, deoarece, pe lângă eficiența dovedită și profilul bun de siguranță, prezintă și avantaje practice care țin de condițiile de păstrare. Cuvinte-cheie: imunoterapie sublinguală, tablete pentru SLIT

Imunoterapia alergenică (allergen immunotherapy; AIT) este o opțiune terapeutică cu eficiență dovedită în tratamentul rinitei/rinoconjunctivitei alergice și/sau astmului alergic, pusă în practică prin utilizarea de produse standardizate cu administrare subcutanată sau sublinguală. Eficacitatea preparatelor farmaceutice a fost demonstrată în studii clinice randomizate, dubluorb placebo-controlate și confirmate în viața reală. Pe lângă rinita alergică, în astmul alergic, imunoterapia alergenică cu acarieni din praful de casă este un tratament care se poate adăuga la corticosteroizii inhalatori, cu efecte antiinflamatoare, pentru a obține controlul bolii și a scădea riscul de exacerbări(1,2). Succesul acestui tip de imunoterapie în alergiile respiratorii la acarieni depinde în mare măsură de selectarea corectă a pacienților și de utilizarea extractelor alergenice cu eficacitate dovedită (1-3). Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat doar de către specialiști alergologi, care posedă competențe adecvate. Imunoterapia alergenică subcutanată (subcutaneous immunotherapy; SCIT) este recomandată copiilor și adulților cu astm alergic la acarieni controlat, ca tratament suplimentar la terapia regulată, pentru a reduce hiperreactivitatea bronșică, simptomele și necesarul farmacoterapeutic, precum și pentru a îmbunătăți calitatea vieții. ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Imunoterapia sublinguală (sublingual immuno therapy; SLIT) este recomandată copiilor cu astm alergic controlat la acarieni din praful de casă, ca tratament suplimentar pentru reducerea simptomelor și a utilizării altor medicamente. Produsele pentru SLIT cu acarieni sunt recomandate adulților cu astm alergic controlat sau controlat parțial, ca tratament add-on la terapia regulată, pentru a reduce exacerbările și pentru a îmbunătăți controlul astmului. Practica actuală este de trei ani de imunoterapie alergenică, atât pentru SCIT, cât și pentru SLIT, vizându-se obținerea eficacității pe termen lung (1). AIT poate fi administrată în rinita alergică, la adulți și la copii, fie continuu (peren), fie presezonier sau pre-/ cosezonier, în funcție de tipul de sensibilizare. SCIT poate utiliza preparate cu extracte alergenice nemodificate (native) sau modificate chimic (alergoizi). SLIT poate utiliza produse farmaceutice pentru administrare la nivelul oromucoasei sublinguale sub formă de tablete rapid orodispersabile sau soluție apoasă stabilizată cu glicerol din flacoane, cum ar fi spray sublingual cu pompă dozatoare calibrată. Aderența pacienților la tratament și costurile trebuie discutate individualizat cu pacientul/aparținătorii. AIT se recomandă timp de trei ani, astfel încât se poate induce remisiunea prelungită a simptomelor rinitei aler-

lucrări originale gice și se poate modifica cursul natural al bolii. Produsele pentru AIT determină o modulare imună alergen-specifică, cu scopul de a preveni și de a ameliora simptomele alergiilor respiratorii. Tradițional, ingredientele active ale produselor pentru AIT sunt extracte alergenice din surse biologice (cum sunt polenurile și acarienii), utilizate nemodificate (nativ) sau tratate chimic (de exemplu, cu aldehide) și apoi formulate cu sau fără adjuvanți (cum ar fi săruri de aluminiu, pentru SCIT, sau fără adjuvanți, pentru SLIT)(1-3). În acord cu Directiva Europeană 83/CE/2001, produsele pentru AIT sunt produse medicinale (medicamente) supuse standardelor metodologice moderne și care necesită autorizații individuale de punere pe piață. Acestea sunt acordate pe baza calităților dovedite, eficacității și si g u ra nț ei con for me c u n ivelu l a c t u a l de cunoaștere (1,2). Imunoterapia sublinguală (SLIT) este o modalitate modernă de imunoterapie alergenică neinjectabilă, cu eficiență dovedită și profil de siguranță favorabil, la pacienți corect selecționați cu rinită/rinoconjunctivită/conjunctivită alergică și astm alergic (3). Având în vedere abordarea științifică a sistemului imunitar de la nivel oral, precum și rolul-cheie al mucoasei orale în obținerea toleranței imunologice prin SLIT, s-a dovedit că extractele naturale nemodificate chimic cu alergene cu structură nativă sunt convenabile pentru acest tip de imunoterapie neinjectabilă (4). În diverse țări, la nivel mondial, formele farmaceutice pentru SLIT sunt reprezentate de preparate lichide sub formă de soluție apoasă stabilizată cu glicerol pentru administrare sublinguală, din f lacoane cu doză unică (monodoze sublinguale), f lacoane cu picurător (picături sublinguale) sau flacoane cu pompă dozatoare calibrată (spray sublingual) și de preparate solide liofilizate orale pentru administrare oromucoasă sublinguală sub formă de comprimate cu dizolvare rapidă. Tabletele sublinguale sunt disponibile pentru polenuri (graminee, ambrozia, cedru japonez) și acarieni din praful de casă (1-21).

1. Comprimate sublinguale cu extracte alergenice din polen 1.1. Polen de graminee

Unitățile actuale de cuantificare a extractelor alergenice utilizate pentru SLIT la pacienții cu alergie la polen de graminee depind de producător, după cum urmează (3,5,6):

Oralair® polen de cinci graminee (Stallergenes Greer, Franța), comprimate sublinguale pentru SLIT, reprezintă tablete cu dizolvare orală rapidă pentru administrare oromucoasă sublinguală, cu 100 IR pentru faza de inițiere a SLIT și cu 300 IR pentru faza de întreținere a SLIT. Oralair® polen de graminee conține un amestec de extracte de alergene din polenul a cinci graminee (familia Poaceae) din subfamilia Pooideae: v ițelar (Anthoxanthum odoratum), golomăț (Dactylis glomerata), zâzanie (Lolium perenne), timoftică (Phleum pratense),

firuță-de-livezi (Poa pratensis). Aceste cinci graminee au fost selectate deoarece sunt larg răspândite în zona temperată, polenurile lor reprezintă o proporție substanțială din polenurile de graminee la care sunt sensibilizați pacienții europeni și americani, iar conținutul alergenic al acestor polenuri este bine caracterizat. Preparatul farmaceutic Oralair® este disponibil și în România. Indicele de reactivitate (index of reactivity; IR) este unitatea de potență biologică a extractelor alergenice folosită de Stallergenes Greer și definită după cum urmează: titrul unui extract alergenic corespunde la 100 IR/mL, când, prin testare cutanată prick efectuată cu dispozitive de testare prick (Stallerpoint®), la 30 de subiecți sensibilizați la alergenul în cauză, extractul produce o papulă care măsoară 7 mm în diametru (media geometrică). Reactivitatea cutanată la acești subiecți este demonstrată simultan printr-un răspuns pozitiv la testare prick cu control pozitiv fosfat de codeină 9% sau diclorhidrat de histamină 10 mg/mL. Oralair® este și primul extract alergenic pentru SLIT aprobat în Statele Unite ale Americii în 2014 de Administrația pentru Alimente și Medicamente (Food and Drug Administration, FDA). În plus, față de unitățile de potență IR, tabletele sunt testate pentru cuantificarea în unități alergenice bioechivalente (bioequivalent aller gy units; BAU), în cadrul evaluării potenței alergenice a Centrului pentru Evaluarea și Cercetarea Agenților Biologici (CBER). Pentru Oralair ®, referința CBER de graminee folosită este polenul de timoftică. Valorile BAU corespunzătoare valorilor IR ale comprimatelor sunt după cum urmează: 100 IR = 3000 BAU și 300 IR = 9000 BAU (www.fda.gov). Comprimatele sublinguale de 300 IR conțin 25 µg rPhl p 5 (Stallergenes). Metoda de cuantificare este ELISA sandwich cu doi anticorpi monoclonali in-house pentru rPhl p 1 și rPhl p 5 (7). Excipienții sunt: manitol (E421), celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu și lactoză. Grastek® (Merck Sharp & Dohme Corp., SUA) este disponibil comercial în Statele Unite ale Americii sub formă de tablete sublinguale pentru SLIT, cu 2800 BAU extract alergenic de polen de graminee Phleum pratense. Unitățile alergenice bioechivalente (BAU) sunt unități de exprimare a potenței pentru comprimatul sublingual Grastek®, extract alergenic standardizat de polen de timoftică (Phleum pratense). Potența exprimată în BAU este determinată pentru acest preparat farmaceutic SLIT prin standardizarea față de extractele de referință și loturile de seruri de referință distribuite de CBER, după standardele FDA (5) . Cuantificarea potenței unui extract alergenic exprimată în BAU se bazează pe compararea in vitro prin metoda ELISA competitivă față de preparatele de referință CBER. Extractele alergenice de referință FDA sunt evaluate BAU pe baza metodei CBER ID 50 EAL. Metoda americană (US method)(5) utilizează testarea cutanată intradermică (i.d.) la 15 persoane alergice înalt sensibilizate și serii de trei diluții consecutive ale ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

e xtractului alergenic (creșterea dozei de trei ori). Nu se utilizează histamina ca referință. Reacția cutanată măsurată este eritemul. Cel mai lung diametru al eritemului și cel perpendicular pe acesta în punctul de mijloc sunt măsurate și însumate (calculul se face cu media aritmetică), rezultând „suma eritemului” (ΣE, în mm). Valorile sunt afișate grafic pentru diferitele etape de diluare și diluția se calculează pentru inducerea ΣE de 50 mm (D50). Valoarea D50 de 14 este atribuită la 100000 de unități alergenice bioechivalente (BAU) per mL (diluție 1:4,8×106), iar potența alergenică a unui eșantion necunoscut poate fi calculată după formula BAU/mL = 100000 × 3(D50 -14). Excipienții Grastek® sunt: gelatină de pește, manitol și hidroxid de sodiu. Unitățile SQ-T (standardized quality units tablet)(5) sunt unități de calitate standardizată pentru comprimatele sublinguale de Grazax® (ALK-Abelló, Danemarca), liofilizat oral cu extract alergenic din polenul de graminee Phleum pretense, care este disponibil în Europa. O tabletă de Grazax® are 75 000 SQ-T, respectiv 15 µg rPhl p 5. Metoda de cuantificare nu este menționată, dar este posibil să fie imunoelectroforeza de tip rachetă sau radioimunodifuzia (7).

1.2. Polen de buruieni

Tabletele Ragwitek® (Merck Sharp & Dohme Corp, SUA) conțin extract alergenic din polen de Ambrosia artemisiifolia și sunt comprimate de administrare sublinguală cu dizolvare rapidă conținând 12 μg Amb a 1 sau 12 U nAmb a 1(8). Excipienții sunt gelatină de pește, manitol și hidroxid de sodiu. În SUA și în multe părți ale Europei, în special în Europa de Est, polenul de iarba pârloagelor sau floarea pustei (Ambrosia artemisiifolia var. elatior) este o cauză majoră de rinită alergică moderat-severă sezonieră.

1.3. Polen de cedru japonez

Cedarcure® (Torii Pharmaceutical Co, Japonia) este comercializat sub formă de tablete sublinguale cu extract de polen de cedru japonez (Cryptomeria japonica sau „sugi”, în limba japoneză). Ele sunt disponibile cu 2000 JAU și 5000 JAU (Japanese allergy units, potența unică alergenică stabilită de Societatea Japoneză de Alergologie)‌(9,10). O mare parte din cazurile de polinoză la japonezi este datorată polenului de cedru japonez Cryptomeria japonica (familia Cupressaceae). Acest conifer larg răspândit endemic în Japonia este prezent și în China, insulele Azore și cultivat și în alte regiuni, inclusiv pe coasta caucaziană a Mării Negre până în Crimeea.

2. Comprimate sublinguale cu extracte alergenice de acarieni din praful de casă

Dermatophagoides pteronyssinus și Dermatophagoides farinae sunt cele mai întâlnite specii de acarieni din praful de casă (house dust mites; HDM) din lume, cu largă răspândire în regiunile temperate (acarieni din familia Pyroglyphidae), și sunt implicate cel mai mult în patogenia alergiilor respiratorii la acarieni(21). ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Actair® (Stallergenes Greer, Franța) se prezintă sub formă de tablete sublinguale care conțin extract alergenic standardizat din corpul și fecalele acarienilor, purificat, înghețat în atmosferă uscată și amestecat 1:1 în acord cu activitatea alergenică, pentru a mima condițiile expunerii naturale și de sensibilizare (11,13). Activitatea imunologică și conținutul în alergene majore sunt monitorizate de-a lungul unui proces de producție care asigură consistența, eficacitatea și siguranța produsului final. Utilizând metoda ELISA (Indoor Biotehnologies, Charlottesville, SUA), o tabletă cu 300 IR conține 8-19 μg Der p 1 si 37-79 μg Der f 1(22,23). Tableta Actair ® de 300 IR HDM (Stallergenes Greer, Antony, France/Shionogi & Co Ltd, Osaka, Japonia) este primul comprimat de administrare sublinguală aprobat pentru rinita alergică cu sensibilizare la acarieni din praful de casă (16). Actair® este un amestec în proporții egale (50-50%) de extracte alergenice din acarieni din praful de casă Dermatophagoides pteronissinus și Dermatophagoides farinae, cu 100 IR și 300 IR per comprimat sublingual cu dizolvare rapidă. Excipienții sunt: manitol, celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu și lactoză. Tabletele sublinguale care conțin lactoză nu ar trebui administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de mal absorbție la glucoză-galactoză (17). Odactra® (Merck Sharp & Dohme Corp, SUA) este disponibil ca tablete cu dizolvare rapidă în 10 secunde cu 12 SQ-HDM (Standardized Quality Units Tablet HDM), 6 SQ-HDM Dermatophagoides pteronissinus și 6 SQ-HDM Dermatophagoides farine. Fiecare tabletă conține un raport de 1:1:1:1 Der p 1, Der p 2, Der f 1, Der f 2. Excipienții sunt gelatină de pește, manitol și hidroxid de sodiu. Acarizax® (Abbot, SUA) tablete orale liofilizate conțin câte 12 SQ-HDM, 50% (6 SQ-HDM) Dermatophagoides pteronissinus și 50% (6 SQ-HDM) Dermatophagoides fari ne, excipienții fiind tot gelatina de pește, manitolul și hidroxidul de sodiu. Tabletele sublinguale care includ gelatină de pește menționată ca excipient pot conține urme de proteine de pește, ceea ce ar face ca alergia la pește să constituie o contraindicație potențială. Datele disponibile actualmente nu indică un risc crescut de reacții alergice la pacienții cu alergie la pește (18). Miticure® (Torii Pharmaceutical Co, Japonia) sunt tablete sublinguale de 3300 JAU și 10000 JAU. Lais® (Lopharma, Italia) este singurul alergoid carbamilat monomeric disponibil sub formă de tabletă sublinguală (19). În prezent sunt comercializate trei preparate sublinguale pentru SLIT cu extract alergenic din acarieni: Actair® cuantificat prin IR(13), care a fost aprobat de autoritățile japoneze în martie 2015 și de cele australiene în aprilie 2016(11),

lucrări originale

1. Agache I, Lau S, Akdis CA, Smolinska S, Bonini M, Cavkaytar O, Flood B, Gajdanowicz P, Izuhara K, Kalayci O, Mosges R, Palomares O, Papadopoulos NG, Sokolowska M, Angier E, Fernandez-Rivas M, Pajno G, Pfaar O, Roberts GC, Ryan D, Sturm GJ, van Ree R, Varga EM, van Wijk RG, Yepes-Nuñez JJ, Jutel M. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: House dust mite-driven allergic asthma. Allergy. 2019; 74(5): 855-873. 2. Pfaar O, Agache I, de Blay F, Bonini S, Chaker AM, Durham SR, Gawlik R, Hellings PW, Jutel M, Kleine-Tebbe J, Klimek L, Kopp MV, Nandy A, Rabin RL, van Ree R, Renz H, Roberts G, Salapatek AM, Schmidt-Weber CB, Shamji MH, Sturm GJ, Virchow JC, Wahn U, Willers C, Zieglmayer P, Akdis CA. Perspectives in allergen immunotherapy: 2019 and beyond. Allergy. 2019; 74 Suppl 108: 3-25. 3. Canonica GW, Cox L, Pawankar R, Baena-Cagnani CE, Blaiss M, Bonini S, Bousquet J, Calderón M, Compalati E, Durham SR, van Wijk RG, Larenas-Linnemann D, Nelson H, Passalacqua G, Pfaar O, Rosário N, Ryan D, Rosenwasser L, Schmid-Grendelmeier P, Senna G, Valovirta E, Van Bever H, Vichyanond P, Wahn U, Yusuf O. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014; 7(1): 6. 4. Moingeon P. Sublingual immunotherapy: from biological extracts to recombinant allergens. Allergy. 2006; 61 Suppl 81: 15-19. 5. Popescu FD, Vieru M, Popescu F. Standardizarea preparatelor alergenice pentru imunoterapia sublinguală în alergia la polen de graminee. Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology. 2014; 11(3): 86-91. 6. Calderón M, Cardona V, Demoly P; EAACI 100 Years of Immunotherapy Experts Panel. One hundred years of allergen immunotherapy European Academy of Allergy and Clinical Immunology celebration: review of unanswered questions. Allergy. 2012; 67(4): 462-476. 7. Calderón MA, Larenas D, Kleine-Tebbe J, Jacobsen L, Passalacqua G, Eng PA, Varga EM, Valovirta E, Moreno C, Malling HJ, Alvarez-Cuesta E, Durham S, Demoly P. European Academy of Allergy and Clinical Immunology task force report on 'dose-response relationship in allergen-specific immunotherapy'. Allergy. 2011; 66(10):1345-59. 8. Nelson HS. Ragweed allergy immunotherapy tablet MK-3641 (Ragwitek®) for the treatment of allergic rhinitis. Expert Rev Clin Immunol. 2018; 14(12):1003-1011. 9. Masuyama K, Matsuoka T, Kamijo A. Current status of sublingual immunotherapy for allergic rhinitis in Japan. Allergol Int. 2018; 67(3): 320-325. 10. Gotoh M, Yonekura S, Imai T, Kaneko S, Horikawa E, Konno A, Okamoto Y, Okubo K. Long-term efficacy and dose-finding trial of japanese cedar pollen sublingual immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(4):1287-1297. 11. Australian product information – Actair® (mixture of American (D. farinae) and European (D. pteronyssinus) house dust mite allergen extracts) sublingual tablets. Available from https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/ pdf?OpenAgent&id=CP-2016-PI-01700-1&d=202002131016933 (Accesat la data 13.02.2020)

asigurând în același timp stabilitatea, calitatea și siguranța farmaceutică a produsului. Extractele din acarieni obținute în aceste condiții farmaceutice conțin alergene relevante pentru imunoterapia alergenică (4,24,25).

Concluzii

În concluzie, comprimatele sublinguale pentru SLIT reprezintă o formă de imunoterapie alergenică neinjectabilă utilizată la nivel mondial, cu eficiență, siguranță și avantaje, inclusiv prin eliminarea necesității de refrigerare a produsului de imunoterapie, existând perspective ca, în viitor, pe lângă comprimatele cu acarieni din praf de casă din familia Pyroglyphidae (Dermatophagoides pteronissinus și Dermatophagoides farine), polen de graminee din subfamilia Pooideae, polen de buruiană Ambrosia artemisiifolia și polen de cedru Cryptomeria japonica, să fie introduse pe piață și alte preparate noi, cu alte alergene, cum ar fi cele cu polen de arbori Betulaceae (1,2,20). n 12. Odactra – sublingual immunotherapy for house dust mite-induced allergic rhinitis. Med Lett Drugs Ther. 2018; 60(1541):37-39. 13. Lyseng-Williamson KA. House dust mite sublingual tablets (Actair®): A guide to their use as allergy immunotherapy for house dust mite-induced allergic rhinitis. Drugs Ther Perspect, 2016; 32(6): 219-225. 14. Demoly P, Emminger W, Rehm D, Backer V, Tommerup L, Kleine-Tebbe J. Effective treatment of house dust mite-induced allergic rhinitis with 2 doses of the SQ HDM SLIT-tablet: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137(2): 444-451. 15. Klimek L, Mosbech H, Zieglmayer P, Rehm D, Stage BS, Demoly P. SQ house dust mite (HDM) SLIT - tablet provides clinical improvement in HDM-induced allergic rhinitis. Expert Rev Clin Immunol. 2016; 12(4): 369-377. 16. Demoly P, Okamoto Y, Yang WH, Devillier P, Bergmann KC. 300 IR HDM tablet: a sublingual immunotherapy tablet for the treatment of house dust mite-associated allergic rhinitis. Expert Rev Clin Immunol. 2016; 12(11): 1141-1151. 17. www.stallergenesgreer.com/sites/default/files/affiliates/nz/Actair%20NZ-Data%20 Sheet-v1.2-June%202019.pdf (Accesat la data 13.02.2020) 18. https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DE_H_1947_001_FinalPL.pdf (Accesat la data 13.02.2020) 19. Mösges R, Ritter B, Kayoko G, Allekotte S. Carbamylated monomeric allergoids as a therapeutic option for sublingual immunotherapy of dust mite- and grass polleninduced allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review of published trials with a meta-analysis of treatment using Lais® tablets. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2010; 19(3): 3-10. 20. Klimek L, Bachert K, Pfaar O, et al. ARIA guideline 2019: treatment of allergic rhinitis in the German health system. Allergo Journal International. 2019; 28(7): 255-276. 21. Moingeon P. Progress in the development of specific immunotherapies for house dust mite allergies. Expert Rev Vaccines. 2014; 13(12): 1463-1473. 22. Roux M, Devillier P, Yang WH, et al. Efficacy and safety of sublingual tablets of house dust mite allergen extracts: results of a dose-ranging study in an environmental exposure chamber. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138(2): 451-458. 23. Bergmann KC, Demoly P, Worm M, et al. Efficacy and safety of sublingual tablets of house dust mite allergen extracts in adults with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133(6): 1608-1614. 24. Batard T, Hrabina A, Bi XZ, Chabre H, Lemoine P, Couret MN, Faccenda D, Villet B, Harzic P, André F, Goh SY, André C, Chew FT, Moingeon P. Production and proteomic characterization of pharmaceutical-grade Dermatophagoides pteronyssinus and Dermatophagoides farinae extracts for allergy vaccines. Int Arch Allergy Immunol. 2006; 140(4): 295-305. 25. Popescu FD. Actualități în imunoterapia sublinguală pentru alergia la acarienii din praful de casă. Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology. 2015; 18(2): 18-21.

Reclamă ALG 4(2)0105

Bibliografie

Acarizax®, cuantificat prin SQ-HDM, și Miticure® cuantificat prin JAU(14,15), care au primit aprobări de punere pe piață în UE și Japonia în august, respectiv septembrie 2015(15). În plus, trebuie menționat și preparatul sublingual alergoid monomeric Lais® (Lofarma S.p.A, Milano, Italia), aprobat de mai multe agenții de reglementare. Acarienii din praful de casă constituie sursa cea mai răspândită de aeroalergene de interior în Europa și SUA. Deoarece sunt necesare cantități mari de extracte alergenice de acarieni din praful de casă, bine caracterizate, pentru prepararea produselor farmaceutice de imunoterapie alergenică, a fost dezvoltat un mediu de cultură optim Stalmite® (Stallergenes Greer, Franța), pe bază de germeni de grâu, drojdie și aminoacizi sintetici (aceștia din urmă fiind asemănători compoziției stratului epidermic cornos uman), în proporții bine definite, pentru a crește speciile de acarieni din praf de casă, cu randamente ridicate, într-un mod reproductibil. Acest proces de hrănire nu implică nicio proteină umană sau animală,

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Vocea comunităţii medicale

redactia@viata-medicala.ro, abonamente@viata-medicala.ro, anunturi@viata-medicala.ro 021.315.60.60 www.viata-medicala.ro Green Gate, Bvd. Tudor Vladimirescu 22, etj. 11, Sector 5, București

|| 1

lucrări originale

Noi direcții în imunoterapia alergenică Novel directions in allergen immunotherapy Răzvan Ionuț Zimbru1,2, Laura Haidar1,2, Lauriana-Eunice Zbîrcea2, Elena Larisa Zimbru1, Carmen Panaitescu1,2 1. Departamentul III Științe Funcționale, Disciplina Fiziologie, UMF „Victor Babeș”, Timișoara 2. Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen – SCJUPB Timișoara Autor corespondent: Carmen Panaitescu; e-mail: cbunu@umft.ro

ABSTRACT

REZUMAT

It is known that allergen immunotherapy is the only treatment that can modify the evolution of allergic disease and induce immunological tolerance. The molecular characterization of allergens has made important progress, thereby making possible to develop specific immunotherapy vaccines that target certain immune mechanisms. Recent changes in immunotherapy preparations that use recombinant allergens obtained through molecular engineering techniques have increased vaccine efficacy and safety profile. Thus, an attempt is made to establish a treatment scheme that can be performed in a shorter period of time, with the intention of increasing the patients’ adherence to therapy. The favorable evolution following the therapy shows the need to carry out complementary studies in order to improve the quality of the vaccine preparations, also leading to the development of an immunoprophylaxis. Keywords: allergy, molecular characterization, allergen immunotherapy (AIT), recombinant allergens, hypoallergenic molecules, immunoprophylaxis, immunological tolerance

Este cunoscut faptul că imunoterapia alergenică (AIT) este singurul tratament care poate modifica evoluția bolii alergice și poate conferi toleranță imunologică. Caracterizarea moleculară a alergenelor a înregistrat progrese importante, făcând posibilă dezvoltarea de produse specifice de imunoterapie care să țintească anumite mecanisme imunologice. Modificările recente din domeniul imunoterapiei care utilizează alergene recombinate obținute prin tehnici de inginerie moleculară au dus la creșterea eficacității și siguranței preparatului vaccinal. Astfel, se fac eforturi pentru realizarea unei scheme de tratament care să poată fi efectuată într-un interval de timp mai scurt, având ca deziderat sporirea aderenței pacienților la terapie. Evoluția favorabilă în urma AIT prefigurează necesitatea efectuării unor studii complementare, cu scopul de a îmbunătăți calitatea vaccinurilor, ducând totodată și la dezvoltarea unei imunoprofilaxii. Cuvinte-cheie: alergie, caracterizare moleculară, imunoterapie alergenică (AIT), alergene recombinate, molecule hipoalergenice, imunoprofilaxie, toleranță imunologică

Introducere

Primit: 19.02.2020 Acceptat: 26.05.2020

Afecțiunile alergice cu manifestări respiratorii și cutanate sunt tulburări cu importanță și prevalență semnificative la nivel mondial, reprezentând principala patologie cronică în rândul adolescenților și adulților tineri(1). În funcție de locul de apariție a reacției inflamatorii, există mai multe tipuri de manifestări alergice: rinită (RA), astm, conjunctivită, dermatită atopică, urticarie, iar în unele cazuri poate apărea angioedemul sau șocul anafilactic(2,3). Printre principalele semne și simptome întâlnim: pruritul nazal, strănutul, obstrucția nazală, tusea, dispneea, lăcrimarea excesivă, pruritul ocular, edemul, eritemul sau erupțiile cutanate(3,4). Tratamentul acestui cumul de manifestări ar trebui să restabilească viața socială normală, olfacția, simțul gustativ și somnul odihnitor, dar și statutul comorbidităților. O strategie benefică pentru controlul evoluției patologiilor alergice cuprinde eliminarea alergenului din mediul înconjurător al pacientului sau limitarea expunerii la acesta (2). Singura modalitate de tratament care modifică evoluția naturală a bolii, inducând rezultate eficiente de lungă durată, este imunoterapia alergenică (allergen immunotherapy; AIT). AIT induce toleranță spe-

cifică pentru diverse alergene, conducând la rezoluția inflamației și a simptomelor asociate(2,3,5). Această terapie a fost recent introdusă și în ghidurile internaționale de management al bolilor alergice. Din punctul de vedere al indicațiilor, ghidul ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) 2016 recomandă imunoterapia alergenică pentru formele moderat-severe ale rinitei alergice persistente sau intermitente care nu răspund eficient la tratamentul medicamentos(2,6). În ceea ce privește astmul alergic, prevenirea apariției lui ar putea fi realizată cu ajutorul câtorva măsuri profilactice. În acest scop se pot identifica persoanele cu risc crescut de a dezvolta boala timpuriu, iar adoptarea diferitelor atitudini, precum evaluarea obstrucției bronșice, evidențierea eozinofiliei într-o hemoleucogramă, diagnosticul alergologic in vivo (folosind testul cutanat prick) sau in vitro (prin determinarea anticorpilor IgE alergen-specifici), pot dezvălui debutul afecțiunii și astfel conduc la inițierea promptă a tratamentului, ceea ce are numeroase beneficii(6,7,8). Ghidul GINA (Global Initiative for Asthma) 2018 indică AIT, administrată fie pe cale subcutanată (subcutaneous immunotherapy; SCIT), fie sublingual (sublingual immuno ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

therapy; SLIT), în formele de astm alergic la care se asociază și rinoconjunctivită alergică, dacă volumul expirator maxim pe secundă este peste 70%. Terapia este recomandată ca metodă terapeutică alături de evitarea contactului cu alergenul și tratamentul farmacologic(9,10).

De la alergie la dezvoltarea toleranței imunologice

Prin expunerea la alergene, acestea ajung la nivelul mucoasei tractului respirator, unde există o concentrație mare a celulelor de apărare ale sistemului imunitar înnăscut. Aici are loc contactul alergenului cu limfocitele B (LB) și cu celulele prezentatoare de antigen (de exemplu, celula dendritică)(11). Consecutiv maturizării prin expunere la antigen, celulele dendritice inițiază răspunsul imunitar adaptativ, prin prezentarea peptidelor alergenice limfocitului T (LT), prin intermediul moleculelor complexului major de histocompatibilitate (MHC)(4,12). Ca răspuns la contactul sensibilizant, LT se diferențiază preferențial înspre un fenotip de limfocite Th2 capabile să determine LB să producă anticorpi, să stimuleze dezvoltarea de limfocite T de memorie și să secrete citokine (în principiu, cele de tip Th2: IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13). Aceste citokine conferă un impuls important pentru chemotactismul, maturarea și activarea celulelor inflamatorii(4,5). Pentru stimularea celulelor T naive, LB necesită două semnale (cu unele excepții) pentru a deveni active. Astfel, limfocitele B sunt capabile să răspundă în mod direct la antigenele solubile sau sub formă de particule prin intermediul imunoglobulinelor M (IgM) legate de membrană, care funcționează ca unități de recunoaștere. Cealaltă formă de costimulare solicitată de LB are loc după întâlnirea inițială cu antigenul și este furnizată de LT sub forma unui ligand CD40 asociat membranei, care se leagă de CD40 de pe membrana limfocitului B. Chiar dacă nu este necesară pentru activarea inițială, este foarte importantă pentru comutarea clasei de imunoglobuline secretate. În acest mod se realizează comutarea izotipică înspre generarea de IgE de către plasmocit(3,4,7). Mastocitele fiind sensibilizate consecutiv legării încrucișate a receptorilor, expunerea ulterioară la alergen va duce la reacția imediată urmată de degranularea și eliberarea aminelor (principală fiind histamina) și citokinelor vasoactive preformate și sinteza unei varietăți de mediatori inflamatori derivați din acidul arahidonic (leucotrienele B4, C4 și D4, prostaglandina D2, tromboxani), provocând simptomele imediate ale alergiei(4). Reacțiile întârziate și cronice sunt datorate prezentării alergenelor către limfocitele T după o prealabilă sensibilizare, ducând la eliberarea de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-4, IL-5 și IL-13. Citokinele Th2, precum IL-5, realizează chemotactism pentru eozinofile, care se vor concentra la nivelul țesutului, unde se eliberează mediatori inflamatori. Totodată, chemokinele eliberate de mastocite și de alte tipuri de celule recrutează în mod direct celule inflamatorii care contribuie la reacția întârziată, caracterizată printr-un influx de eozinoANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

file și limfocite Th2. Eozinofilele eliberează o gamă de mediatori proinflamatori, incluzând leucotriene și proteine bazice, și ar putea fi o sursă importantă de IL-3, IL-5 (cu rol major în reglarea formării, recrutării, activării și supraviețuirii eozinofilelor), IL-13 și GM-CSF(2,4). Pentru contracararea efectelor procesului alergic, administrarea imunoterapiei va duce la creșterea pragului de toleranță a organismului pentru un tip de alergen, desensibilizarea la pacienții monosensibilizați soldându-se adesea cu succesul terapeutic(4). La momentul actual, desensibilizarea alergică prin imunoterapie reprezintă singura abordare specifică în terapia rinoconjunctivitei alergice, influențând pe termen lung evoluția. Aceasta are ca efect restaurarea imunității normale pentru un anumit tip de alergen. AIT determină activarea unei succesiuni de mecanisme care conferă toleranță imunologică și eliminarea inflamației, suprimând astfel simptomatologia clinică. Astfel, induce o modificare în grupul de limfocite T helper 2, secretoare de IL-4, înspre formarea de populații T reglatoare (LTreg), IL-10-secretoare, specifice pentru același epitop alergenic(4,14). Consecutiv, s-a observat o bună concordanță între un număr crescut de Treg și ameliorarea simptomatologiei. Totodată, se produce o proliferare a limfocitelor B reglatoare (LBreg) care produc IgG4 în defavoarea IgE, ducând la memoria toleranței imunologice. LTreg sunt capabile să influențeze mastocitele și bazofilele pentru a reduce inflamația, dar și să producă o scădere a numărului de eozinofile la nivelul mucoaselor (figurile 1și 2)(15).

Noi aspecte în abordarea formelor moleculare de vaccin

Caracterizarea moleculară a alergenelor a condus la progrese importante în dezvoltarea și producerea de forme specifice de imunoterapie, ultimele studii axându-se asupra vaccinării profilactice bazate pe tehnologii ce utilizează ADN‑ul recombinat și peptide sintetice obținute prin metode chimice(16,17). Progresul în dezvoltarea unui tip de vaccin în care triada siguranță–aderență–eficacitate este îndeplinită la un nivel cât mai înalt se realizează cu ajutorul noilor tehnologii de biologie moleculară, inginerie genetică și bioinformatică (16,18). Clasificând tipurile de imunoterapie în funcție de bazele moleculare utilizate, la ora actuală există în studiu vaccinuri care conțin(16,19): peptide care includ epitopi ai limfocitelor t (t cell epitope-containing peptides) vaccinuri bazate pe epitopul limfocitului b (b cell epitope-containing vaccins) h i p o a l e r g e n e r e c om bi n a t e (r e c om bi n a nt hypoallergens) vaccinuri care au la bază acizi nucleici (nucleic acid-based vaccines) alergene cpg-conjugate (cpg-conjugated allergens) alergene de tip sălbatic recombinate (recombinant wild-type allergens) peptide transportoare recombinate (recombinant peptide carrier-based ait).

lucrări originale Figura 1. Mecanismele AIT și rolul LTreg în dezvoltarea patologiilor alergice. Consecutiv preluării alergenului de către celulele dendritice regionale, se stimulează populația de LTreg. Astfel, răspunsul alergic se inhibă în mod direct și indirect prin cele șase mecanisme ilustrate în figură. Ba = bazofile; CD = celule dendritice; Eoz = eozinofile; Mc = mastocite; SLIT = imunoterapie alergenică sublinguală. Prezentare educațională adaptată după Fujita et al. (2012)

Figura 2. Modularea răspunsului imun prin imunoterapie. AIT induce un răspuns imunologic complex, care evoluează în timp: 1) efect de desensibilizare precoce, caracterizat prin scăderea degranulării mastocitelor și bazofilelor, care apare rapid, după prima administrare a alergenelor; 2) producerea LTreg alergen-specifice și supresia celulelor efectoare; 3) nivelul IgE crește inițial, pentru ca în timp să se reducă tot mai mult; 4) nivelul IgG4 începe să crească relativ precoce și continuă să crească tot mai mult după primul an de AIT; 5) răspunsul cutanat la testul cutanat prick începe să scadă mai tardiv; 6) scăderea numărului de mastocite și eozinofile tisulare, precum și o reducere a eliberării de mediatori proinflamatori din aceste celule, încep după câteva luni de AIT. Prezentare educațională adaptată după Akdis et al. (2010)

Principiul imunoterapiei alergenice constă din administrarea repetată, în doze crescânde, a alergenului, cu scopul de a modifica răspunsul imunologic alergen-specific al pacientului și de a induce toleranță față de acesta. Inițial se utilizau pentru AIT extracte alergenice și proteine purificate din sursele naturale de alergen, uneori cu efecte adverse greu de tolerat, ceea ce a dus la dezvoltarea unor metode de modificare chimică a extractelor alergenice, cu activitate alergenică scăzută (20). Un pas important pentru AIT l-a reprezentat elucidarea secvenței de aminoacizi și a structurii alergenelor prin tehnici de clonare moleculară, precum și producerea de alergene recombinate(21). Astfel a devenit posibilă și producerea unor peptide sintetice cu epitopi pentru limfocitele T sau B și a unor derivați hipoalergenici, aceste molecule fiind apoi testate în studii clinice(22). Cartarea epitopilor alergenici pentru limfocitele B (deci pentru IgE) și T este deosebit de utilă pentru producerea unor peptide care pot fi utilizate cu efecte adverse minime în imunoterapia alergenică.

Epitopii alergenici pentru limfocitele T sunt secvențe liniare din alergene care se leagă de receptorii alergen-specifici ai limfocitelor T și care nu prezintă reactivitate IgE. Astfel, capacitatea lor de a lega încrucișat IgE alergen-specifice este mult redusă, ceea ce are drept rezultat o scădere a efectelor adverse IgE-mediate. Acești epitopi de dimensiune redusă de obicei nu induc producție de imunoglobuline G specifice care să blocheze alergenul, astfel încât efectul lor terapeutic se bazează doar pe inducerea imunotoleranței prin limfocite T producătoare de IL-10(24). Imunoglobulinele E recunosc în principal epitopi conformaționali (discontinui), care de obicei se găsesc la nivelul suprafeței expuse a alergenului. Epitopii conformaționali se formează prin alăturarea unor porțiuni ale alergenelor care vin în proximitate spațială în molecula pliată și care vor fi recunoscute ca atare de către IgE(25). Dacă structura cuaternară a moleculei alergenice se pierde (de exemplu, când alergenul este fragmentat), epitopii IgE conforma ționali vor fi distruși, rezultând molecule hipoalergenice, cu reactivitate IgE scăzută sau absentă. ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 3. Recunoașterea alergenelor obținute prin inginerie moleculară de către limfocitele T și B. Prezentare educațională adaptată după Valenta et al. (2010)(28)

Figura 4. Efectele preparatelor imunoterapice cu peptide derivate din alergen, legate de transportor. Peptidele derivate de la suprafața alergenului, legate covalent de molecule transportoare nonalergenice, sunt selectate pentru a ocoli epitopii pentru LT alergenspecifice. Aceste peptide nu se leagă încrucișat de cele două IgE adiacente atașate celulelor efectoare și nu ar trebui să inducă inflamație alergică imediată. Peptidul vaccinal induce, cu ajutorul epitopilor LT de pe molecula transportor (care stimulează LT), IgG peptid-specifice, deci alergenspecifice cu o înaltă afinitate. Prezentare educațională adaptată după Focke et al. (2010)(23)

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

lucrări originale Moleculele hipoalergenice pot fi exprimate ca molecule recombinate prin utilizarea unor organisme precum Escherichia coli. Reactivitatea IgE se poate reduce semnificativ prin diferite tehnici de biologie moleculară, precum introducerea unor mutații în secvența peptidică, reasamblarea sau deleția unor secvențe ori oligomerizarea moleculelor(26). Majoritatea epitopilor pentru limfocitele T sunt păstrați în moleculele hipoalergenice. Aceste molecule pot fi grefate pe proteine transportoare nona lergenice, pentru a se obține peptide legate de transportor fără reactivitate IgE, dar care pot fi utilizate pentru inducerea de răspunsuri IgG alergen-specifice după imunizare. IgG astfel induse se leagă de peptidele alergenului pliat și ocupă aminoacizi din cadrul epitopilor IgE conformaționali, blocând legarea IgE de alergen (figurile 3 și 4)(27).

Strategii de administrare a imunoterapiei

La momentul actual se utilizează mai multe tipuri de imunoterapie, cele mai comune fiind administrate pe cale subcutanată (SCIT) și sublinguală (SLIT), iar cel mai nou dezvoltate fiind pe calea inhalatorie, intranazală, epicutanată sau intralimfatică (16,29). Preparatele care s-au folosit în trecut pentru AIT aveau marele dezavantaj că produceau adesea reacții adverse (figura 5). În consecință, a fost necesară reducerea reacțiilor adverse. Acest deziderat ar putea fi obținut prin folosirea unor adjuvanți, cum ar fi hidroxidul de aluminiu, care stabilizează extractul alergenic(16). Un alt mod de a diminua efectele secundare este prin reducerea reactivității IgE a extractelor alergenice și rețineFigura 5. Mecanismele care stau la baza producerii efectelor adverse din timpul AIT (sau SIT – specific immunotherapy), mediate de IgE sau de LT. Mecanismele prin care se produc efectele adverse în cadrul imunoterapiei (panelurile superioare) sunt fie prin legarea încrucișată a alergenelor de două IgE adiacente fixate pe suprafața celulelor efectoare, determinând degranularea, antrenând răspunsul alergic imediat (stânga), fie prin stimularea producerii IgE de novo, întărind un răspuns IgE deja existent (dreapta). Reacțiile adverse mediate prin LT (panelurile inferioare) se realizează prin activarea răspunsurilor LT folosind expunerea alergenelor de către celulele prezentatoare de antigen, realizată atât IgE-dependent, cât și IgEindependent. Prezentare educațională adaptată după Focke et al. (2010)(23)

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Strategii de reducere a efectelor adverse ale AIT. Prezentare educațională adaptată după Focke et al. (2010)(23) Strategii de abordare

Reactivitate IgE

Reactivitate Le T

Inducere de Ac protectori

Efecte adverse posibile IgE mediate Le T mediate

Menţinerea reactivităţii lgE și Le T Alergene recombinate



Molecule hibride



Scăderea reactivităţii lgE și meţinerea reactivităţii Le T Alergene modificate chimic









Derivate alergenice recombinate (mutante, fragmente, oligomeri, mozaic)









Alergene conjugate (CpG)









Peptide cu epitopi pentru Le T

–



–



–

Scăderea reactivităţii lgE și a Le T Peptide derivate din regiunile superficiale ale alergenelor

–

Figura 6. Mecanisme ale reacțiilor alergice, precum și strategii pentru evitarea acestora în cadrul AIT. Prezentare educațională adaptată după Valenta et al. (2010)(28)

rea epitopilor limfocitelor T, prin inginerie genetică a derivaților alergenelor hipoalergenice recombinate sau denaturarea chimică a alergenelor recombinate (16,29). Au fost abordate mai multe tehnici, precum producția de fragmente de alergene recombinante, alergene mutante și produse de tip mozaic. Astfel de substanțe modificate care prezintă reactivitate IgE redusă sunt denumite aler goizi (16). În prezent este posibilă studierea contribuției efectelor IgE-mediate, respectiv non-IgE-mediate, la dezvoltarea inflamației alergice, prin compararea peptidelor cu epitopi pentru limfocitele T (non-IgE-reactive) și a derivaților hipoalergenici cu alergenul sălbatic corespunzător (IgE-reactiv). Inf lamația alergică IgEmediată este în mod clasic indusă de degranularea masANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

tocitelor și bazofilelor, care este mecanismul-cheie pentru reacția alergică imediată. Cu toate acestea, activarea non-IgE-mediată a limfocitelor T, răspunsurile IgA și IgG alergen-specifice și activarea complementului pot contribui în diferite proporții la dezvoltarea inflamației alergice, dar mecanismele acestor fenomene nu sunt în totalitate cunoscute. Aceste mecanisme, precum și posibilele modalități de contracarare în cadrul AIT sunt prezentate în figura 6 și în tabelul 1. La momentul actual, imunoterapia se realizează cu ajutorul a două tipuri de preparate care conțin ca elemente de bază alergoizi și derivați ai acestora, respectiv extracte alergenice. Avantajul revine produselor care conțin alergoizi, datorită faptului că acestea sunt dez-

lucrări originale voltate prin inginerie moleculară și astfel vor avea o alergenicitate mai scăzută, menținându-și în același timp imunogenicitatea crescută (30). Administrarea AIT se recomandă a fi continuă, cu o perioadă de inițiere și una de menținere. Se începe cu doze progresiv crescânde de preparat alergenic până la atingerea dozei de menținere, pentru aproximativ 3-6 luni (perioada de inițiere). Ulterior acestei etape urmează perioada de menținere, care constă în administrarea de rapeluri vaccinale la intervale de 4-8 săptămâni(3). Durata medie a terapiei este între 3 și 5 ani. Pe parcursul acestui timp îndelungat în care pacientul primește preparatele imunoterapice, organismul reușește să antagonizeze răspunsul alergic, conferindu-se toleranță imunologică și asigurându-se astfel un management superior al afecțiunilor alergice induse de alergene (31). AIT are ca indicații tratamentul formelor moderat-severe de alergie, cel mai frecvent implicate fiind rinita, conjunctivita și astmul alergic(9). Avantajul major al AIT în gestionarea pacienților cu RA este rerezentat de prevenția apariției astmului și reducerea noilor sensibilizări(10). Momentan sunt disponibile diverse preparate care conțin polenuri de graminee, arbori și buruieni (ambrozia și pelinariță), acarieni, mai multe specii de mucegaiuri și epitelii de animale(3). Conform metaanalizei realizate de Kakourou în 2017, există dovezi clare ale beneficiilor imunoterapiei alergenice cu acarieni din praful de casă, polen de graminee, păr de câine/pisică, beneficii sugerate dar neconfirmate ale celei cu polen de arbori și nu s-au observat beneficii ale imunoterapiei cu mucegaiuri(32). În ceea ce privește căile uzuale de administrare a imunoterapiei alergenice, respectiv cea subcutanată și cea sublinguală, studiile clinice arată că ambele sunt benefice (tabelul 2), cu mențiunea că există puține studii care să le compare direct.

Perspectivele intervenției terapeutice eficiente

În cele din urmă, a devenit evident faptul că unul dintre marile avantaje ale AIT este capacitatea acesteia de a preveni progresia formelor ușoare către cele severe de alergie(16). S-a demonstrat că AIT poate preîntâmpina dezvoltarea astmului la cei cu rinită, când este administrată de la vârste timpurii, în perioada copilăriei. În consecință, s-ar putea lua în considerare aplicarea AIT la copii deja sensibilizați, dar care încă nu sunt simptomatici, aceasta reușind să împiedice dezvoltarea manifestărilor alergice. Treptat, apar tot mai multe studii care explorează imunoterapia profilactică (34). Cu toate acestea, va fi necesar să implementăm tehnologii inovatoare în AIT, care să inducă în mod selectiv un răspuns susținut de protecție prin IgG, fără stimularea producției de IgE (35). După Valenta R. et al., există trei categorii de intervenții terapeutice propuse pentru tratamentul patologiei alergice (16). Primul demers presupune prevenirea sensibilizării IgE în prima copilărie, fie prin vaccinarea timpurie a copiilor, fie prin vaccinarea mamelor care încă nu au fost

sensibilizate, astfel încât să transfere anticorpi de protecție urmașilor (figura 7). În acest mod se realizează blocarea răspunsul imun și, consecutiv, prevenirea dezvoltării seriei clonale de limfocite Th2 care reacționează la contactul cu alergenele (34,36). Cea de-a doua variantă presupune utilizarea tratamentului antiinflamator (glucocorticoizi) sau a imunoterapiei. Profilaxia secundară se realizează prin împied icarea progresiei de la sensibilizarea IgE clinic silențioasă înspre alergie simptomatică sau prin stoparea progresiei de la forme ușoare până la cele severe (de exemplu, rinită-astm). Aceasta va duce la blocarea activării limfocitelor Th2 alergen specifice, fie direct fie indirect prin efectele medicației asupra celulelor prezentatoare de antigen(9,16). A treia posibilitate este de a bloca moleculele efectoare care provoacă simptomele clinice ale bolii alergice: de exemplu, prin tratamentul cu antihistaminice, cu antagoniști ai leucotrienelor, cu anticorpi neutralizanți specifici pentru citokine Th2 sau cu anticorpi specifici pentru IgE (1,16).

Concluzii

Patologia alergică are un impact semnificativ asupra calității vieții pacienților prin prisma simptomatologiei diversificate și persistente dobândite în urma sensibilizării. Formele moderate sau severe de boală tind să fie mai dificil de controlat cu ajutorul medicației simptomatice și, prin urmare, necesită un alt tip de terapie, care să ducă la îmbunătățirea prognosticului. AIT este astfel recomandată acelora la care terapia farmacologică nu are efectul scontat sau nu este tolerată. Imunoterapia alergenică este singura terapie care modifică evoluția bolii, schimbând răspunsul alergic al pacienților într-unul care conferă toleranță imunologică. În consecință, aceasta va favoriza regresia fenomenelor alergice și va duce la scăderea susceptibilității pentru neosensibilizări ulterioare, pentru o perioadă mai lungă ulterior întreruperii AIT(3). Din cauza creșterii exponențiale a frecvenței alergiilor în populația generală, se amplifică nevoia de a avea un tratament cauzal al acestora. Eficiența demonstrată a preparatelor de imunoterapie arată necesitatea dezvoltării prin inginerie moleculară a unor noi tipuri de vaccinuri în care triada siguranță–aderență–eficacitate să prezinte îmbunătățiri semnificative, astfel încât acestea să fie utile atât pentru tratament, cât și pentru profilaxie. În completarea anamnezei și a testelor prick cutanate, profilul imunologic al pacientului realizat prin tehnici singleplex sau multiplex este un adjuvant eficace pentru stabilirea indicației de imunoterapie, asigurându-se în acest mod un tratament țintit (31). Dezvoltările recente susțin indicația preparatelor de tip alergoid, create prin recombinare moleculară, în defavoarea extractelor alergenice, datorită profilului lor sporit de siguranță și faptului că și-au dovedit eficiența ca tratament imunomodulator. Pentru durata optimă de 3 ani de administrare, SCIT are în prezent cele mai multe ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2

Studii cu privire la SCIT versus SLIT. DBPC, dublu-orb, controlat placebo. Prezentare educațională adaptată după Brehler (2013)(33) Studii cu privire la

SCIT

SLIT

Relaţia doză-efect

La diferite alergene

Doza optimală

Un studiu DBPC pentru acarieni

Un studiu DBPC pentru graminee

Eficacitate la 1 an de tratament

Determinată pentru diferite alergene prin studii DBPC, unele la scară mare

Determinată prin studii DBPC la scară mare pentru extractele polinice de graminee

Eficacitate la 2 și la 3 ani de tratament

Arătată prin studii clinice pentru diferite alergene

Determinată prin studii DBPC la scară mare pentru extractele polinice de graminee

Efecte terapeutice susţinute

Multiple studii clinice, unele controlate

Studii clinice pentru extractele polinice de graminee la adulţi

Eficacitate în astmul bronșic alergic

Arătată la diferite alergene

Efect scăzut în metaanalize

Prevenirea astmului bronşic

Fără studii DBPC; efecte pozitive în studii controlate

Fără studii DBPC; efecte pozitive

Prevenirea noilor sensibilizări

Studii controlate la pacienţi alergici

Fără studii DBPC; efecte pozitive

Figura 7. Principii de imunoprofilaxie. Prezentare educațională adaptată după Valenta et al. (2012)(22)

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

lucrări originale

Bibliografie

studii care îl recomandă ca tratament. Cu toate acestea, SLIT este tot mai promovat, în mod special pentru alergia la graminee (16,37,38). Imunoprofilaxia alergenică este destinată a-i ajuta pe copiii alergici asimptomatici, dar și pe mamele alergice la vârsta fertilă, cu scopul de a reduce atopia și predispoziția pentru alergii în viitor, fapt intens studiat în ultimul deceniu(34). Studiile farmacoeconomice au demonstrat avantajul net al AIT în comparație cu terapiile farmacologice. Dar, chiar dacă pe termen lung raportul cost-beneficiu este 1. Long A, Borro M, Sampath V, Chinthrajah RS. New Developments in Non-allergenspecific Therapy for the Treatment of Food Allergy. Current Allergy and Asthma Reports. 2020. 20:3 https://doi.org/10.1007/s11882-020-0897-8. 2. Bousquet JJ, Schünemann HJ, Togias A, Erhola M, Hellings PW, Zuberbier T, Agache I et al. Next-generation ARIA care pathways for rhinitis and asthma: a model for multimorbid chronic diseases. Bousquet et al. Clin Transl Allergy. 2019; 9:44 https:// doi.org/10.1186/s13601-019-0279-2. 3. Chen KW, Marusciac L, Tamas PT, et al. Ragweed Pollen Allergy: Burden, Characteristics, and Management of an Imported Allergen Source in Europe. Int Arch Allergy Immunol. 2018;176:163–180; DOI: 10.1159/000487997. 4. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and immune tolerance to allergens. Akdis and Akdis World Allergy Organization Journal. 2015; 8:17 DOI 10.1186/s40413-015-0063-2. 5. Fujita H, Soyka MB, Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Clinical and Translational Allergy. 2012; 2:2 http://www.ctajournal. com/content/2/1/2. 6. Moote W, Kim H. Allergen-specific immunotherapy. Asthma & Clinical Immunology. 2011; 7(Suppl 1):S5. 7. Globinska A, Boonpiyathad T, Satitsuksanoa P, et al. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Diverse mechanisms of immune tolerance to allergens. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018; 121: 306-312. 8. Tankersley M, Han JK, Nolte H, Clinical Aspects of Sublingual Immunotherapy Tablets and Drops, Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 2020; doi: https://doi. org/10.1016/ j.anai.2019.12.025. 9. Pfaar O, Agache I, Blay F, et al. Perspectives in allergen immunotherapy: 2019 and beyond. Allergy. 2019; 74(Suppl. 108):3–25. DOI: 10.1111/all.14077. 10. Brożek JL, Bousquet J, Agache I, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines–2016 revision. J. Allergy Clin. Immunol. 2017; 140, 950–958. 11. Eckl-Dorna J, Villazala-Merino S, Campion NJ, Byazrova M, Filatov A, Kudlay D, Karsonova A, Riabova K, Khaitov M, Karaulov A, Niederberger-Leppin V, Valenta R. Tracing IgE-Producing Cells in Allergic Patients. Cells. 2019; 8, 994; doi:10.3390/ cells8090994. 12. Steveling-Klein EH. Allergen-Specific Immunotherapy. EMJ. 2016;1[4]:78-87. 13. Shamji MH, Kappen JH, Akdis M, Jensen-Jarolim E, Knol EF, Kleine-Tebbe J, Bohle B, Chaker AM, Till SJ, Valenta R, Poulsen LK, Calderon MA, Demoly P, Pfaar O, Jacobsen L, Durham SR, Schmidt-Weber CB. Biomarkers for monitoring clinical efﬁcacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI position paper. Allergy. 2017; 72: 1156–1173. 14. Rauber MM, Möbs C, Campana R, Henning R, Schulze‐Dasbeck M, Greene B, Focke‐Tejkl M, Weber M, Valenta R, Pfützner W. Allergen immunotherapy with the hypoallergenic B-cell epitope-based vaccine BM32 modifies IL-10- and IL-5secreting T cells. Allergy. 2019; DOI: 10.1111/all.13996. 15. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2011; doi:10.1016/j.jaci.2010.11.030. 16. Valenta R, Campana R, Focke-Tejkl M, Niederberger V. Vaccine development for allergen-specific immunotherapy based on recombinant allergens and synthetic allergen peptides: Lessons from the past and novel mechanisms of action for the future. J Allergy Clin Immunol. 2016 February; 137(2): 351–357. doi:10.1016/j. jaci.2015.12.1299. 17. Curin M, Khaitov M, Karaulov A, Namazova-Baranova L, Campana R, Garib V, Valenta R. Next-Generation of Allergen-Specific Immunotherapies: Molecular Approaches. Current Allergy and Asthma Reports (2018) 18: 39 https://doi.org/10.1007/s11882-0180790-x. 18. Zhernov Y, Curin M, Khaitov M, Karaulov A, Valenta R. Recombinant allergens for immunotherapy: state of the art. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019 August; 19:402–414 DOI:10.1097/ACI.0000000000000536. 19. Valenta R, Campana R, Niederberger V. Recombinant allergy vaccines based on allergen-derived B cell epitopes. Immunol Lett. 2017 September; 189: 19–26. doi:10.1016/j.imlet.2017.04.015.

100

în favoarea AIT și acest tratament a fost inclus în ultimii ani în ghidurile internaționale ARIA și GINA, costurile inițiale sunt destul de ridicate, iar aderența pacienților la terapie este uneori insuficientă, principala cauză fiind durata lungă a curei terapeutice. Așadar, AIT este încă insuficient utilizată (9,10). n Acest articol a fost elaborat în cadrul proiectului INSPIRED (Strategii inovative pentru prevenția, diagnosticul și terapia afecțiunilor respiratorii induse de polenul de ambrozia), cod SMIS 103662. 20. Lee WY, Sehon AH. Abrogation of reaginic antibodies with modified allergens. Nature. 1977 Jun16; 267(5612):618-9. 21. Valenta R, Ferreira F, Focke-Tejkl M, Linhart B, Niederberger V, Swoboda I, Vrtala S. From allergen genes to allergy vaccines. Annual review of immunology. 2009 Apr 23; 28:211-41. 22. Valenta R, Campana R, Marth K et al. Allergen‐specific immunotherapy: from therapeutic vaccines to prophylactic approaches. Journal of Internal Medicine. 2012 Aug; 272(2):144-57. 23. Focke M, Swoboda I, Marth K, Valenta R. Developments in allergen-specific immunotherapy: from allergen extracts to allergy vaccines bypassing allergenspecific immunoglobulin E and T cell reactivity. Clinical & Experimental Allergy, 2010; 40, 385–397; doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03443.x. 24. Larché M. T cell epitope-based allergy vaccines. In Vaccines against Allergies. 2011; (pp. 107-119). Springer, Berlin, Heidelberg. 25. Greene WK, Cyster JG, Chua KY, O’brien RM, Thomas WR. IgE and IgG binding of peptides expressed from fragments of cDNA encoding the major house dust mite allergen Der p I. The Journal of Immunology. 1991 Dec 1; 147(11):3768-73. 26. Valenta R, Linhart B, Swoboda I, Niederberger V. Recombinant allergens for allergen‐specific immunotherapy: 10 years anniversary of immunotherapy with recombinant allergens. Allergy. 2011 Jun; 66(6):775-83. 27. Van Milligen FJ, van’t Hof W, van den Berg M, Aalberse RC. IgE epitopes on the cat (Felis domesticus) major allergen Fel d I: a study with overlapping synthetic peptides. Journal of allergy and clinical immunology. 1994 Jan 1; 93(1):34-43. 28. Valenta R, Ferreira F, Focke-Tejkl M, Linhart B, Niederberger V, Swoboda I, Susanne Vrtala S. From Allergen Genes to Allergy Vaccines. Annu. Rev. Immunol. 2010; 28:211–4; doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101218. 29. Nelson HS. Allergy immunotherapy for inhalant allergens: Strategies to improve efficacy. Allergy Asthma Proc 41:26–37, 2020; doi: 10.2500/aap.2020.41.190013. 30. Lupinek C, Wollmann E, Valenta R. Monitoring Allergen Immunotherapy Effects by Microarray. Curr Treat Options Allergy. 2016; 3:189–203 DOI 10.1007/s40521-0160084-2. 31. Valenta R, Karaulov K, Niederberger V, Zhernov Y, Elisyutina O, Campana R, FockeTejkl M, Curin M, Namazova-Baranova L, Wang JY, Pawankar R, Khaitov M. Allergen Extracts for In Vivo Diagnosis and Treatment of Allergy: Is There a Future? J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6(6): 1845–1855.e2. doi:10.1016/j.jaip.2018.08.032. 32. Dhami S, Kakourou A, Asamoah F, Agache I, Lau S, Jutel M, Muraro A, Roberts G, Akdis CA, Bonini M, Cavkaytar O. Allergen immunotherapy for allergic asthma: a systematic review and meta‐analysis. Allergy. 2017 Dec; 72(12):1825-48. 33. Brehler R, Klimek L, Kopp MV, Virchow JC. Specific immunotherapy—Indications and mode of action. Deutsches Ärzteblatt International. 2013 Mar; 110(9):148. 34. Eckl-Dorna J, Villazala-Merino S, Linhart B, Karaulov AV, Zhernov Y, Khaitov M, Niederberger-Leppin V, Valenta R. Allergen-Specific Antibodies Regulate Secondary Allergen-Specific Immune Responses. Front. Immunol. 2019; 9:3131. doi: 10.3389/ fimmu.2018.03131. 35. Zidarn M, Robič M, Krivec A, Šilar M, Resch-Marat Y, Vrtala S, Kopač P, Bajrović N, Valenta R, Korošec P. Clinical and immunological differences between asymptomatic HDM-sensitized and HDM-allergic rhinitis patients. Clin Exp Allergy . 2019 February 7; 49(6): 808–818. doi:10.1111/cea.13361. 36. Lupinek C, Hochwallner H, Johansson C, Mie A, Rigler E, Scheynius A, Alm J, Valenta R. Maternal allergen-specific IgG might protect the child against allergic sensitization. J Allergy Clin Immunol . 2019 January 25; 144(2): 536–548. doi:10.1016/j. jaci.2018.11.051. 37. Frølund L, Durham SR, Calderon M, Emminger W, Andersen JS, Rask P, et al. Sustained effect of SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet on rhinoconjunctivitis quality of life. Allergy. 2010; 65:753–757. 38. Durham SR, et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: Confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011; Volume 129, Issue 3, 717 - 725.e5. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.12.973.

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

instrucțiuni pentru autori REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol Să aibă între 10.000 şi 40.000 de caractere, cu spaţii cu tot, în limba română (cu diacritice)/limba engleză; titlurile să nu fie foarte lungi. Titlul, rezumatul şi cuvintele-cheie trebuie redactate în limba română şi în limba engleză. Trimiterea materialelor – responsabilitatea integrală asupra caracterului original al materialelor trimise spre publicare aparţine în întregime autorilor. Publicarea sau trimiterea spre publicare – ca anterior. Nu vor fi luate în consideraţie articolele publicate anterior în alte reviste. Primirea articolelor se face în următoarele condiții: o declarație de originalitate a articolului și de nepublicare/trimitere la o altă revistă medicală semnată de autorul corespondent (adresa de e‑mail a acestuia) cu înregistrarea datei primirii articolului cu înregistrarea datei acceptării articolului.

Redactarea articolelor

Articolele se trimit în format Microsoft Word 2000 sau altă versiune mai recentă, Times New Roman 12, justified. Exemplarele vor fi corectate, inclusiv bibliografia, şi trebuie să fie coerente ştiinţific şi lingvistic. Articolele trebuie să conţină: titlu (în limba română şi în limba engleză), subtitlu, numele complet al autorilor și afilierea acestora, rezumat (în limba română şi în limba engleză), cuvinte-cheie (în limba română şi în limba engleză), textul propriu-zis, bibliografie, legenda figurilor

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

şi tabelelor. Autorul(ii) îşi asumă responsabilitatea că documentul electronic este complet şi corect la momentul trimiterii, după revizuire şi acceptare.

Structura rezumatului

Va avea aproximativ 10-15 rânduri, maximum 150 de cuvinte şi va cuprinde obiectivul sau scopul studiului (motivaţie), metoda folosită (studiu clinic, experimental, metaanaliză), principalele rezultate şi principalele concluzii – semnificaţia rezultatelor. Se vor sublinia aspectele noi ale studiului.

Figurile, imaginile și tabelele

Figurile sunt trimise separat, nu în cadrul documentului. În document se citează numai figurile, consecutiv, cu cifre arabe, cu un titlu şi legendă. Imaginile, tabelele şi figurile trebuie să fie în format jpeg, de minimum 300 dpi. Figurile (desene, scheme) vor fi reprezentate grafic profesional. Fiecare fotografie va avea menţionat în subsol numărul, titlul articolului şi primul autor, iar partea superioară a figurii va fi indicată cu o săgeată (dacă nu se poate deduce care este aceasta). Toate ilustraţiile vor fi numerotate cu cifre arabe. Autorii vor indica în text unde trebuie plasate ilustraţiile.

Legendele ilustraţiilor

Se recomandă exprimarea rezultatelor în unităţi de măsură internaţionale şi în SI. Vor fi utilizate abrevierile acceptate internaţional. n

101

instrucțiuni pentru autori

Guidelines for article submission Articles should have between 10000 and 40000 characters with spaces, and should be written with diacritical marks in the Romanian language; titles should not be very long. The title, summary and keywords must be written in Romanian and in English. Sending the materials – full responsibility of the original character of the materials sent for publication belongs entirely to authors. Publication or sending to be published – as previously. Articles published previously in other journals will not be taken into account. Articles w ill be submitted in the follow ing conditions: with a statement of the originality of the article, signed by the corresponding author, that the paper hasn’t been published previously or sent for publishing to other medical journal with the registration of the receiving date of the paper with the registration of the acceptance date for publishing.

Guide to editing articles

Abstract structure

The abstract must have approximately 10-15 lines, at most 150 words length, and will include the objective/ the purpose of the study (the motivation), the method used (clinical trial, experiment, meta-analysis), the main results and conclusions – the significance of the results. The innovative aspects of the study will be underlined.

Figures, photos and tables

Figures must be sent separately, not within the paper. In the full text, figures are only mentioned, consecutive, with Arabic numerals, with a title and a legenda. Photos, tables and figures must be sent in jpeg. format, at minimum 300 dpi. Figures (draws, schemata) will be professionally represented. Below each figure will be mentioned its number, the title of the paper, the first author, and the upper part of the figure will be indicated with an arrow (if it can’t be distinguished which one is). All illustrations must be numbered using Arabic numerals. Authors must indicate in the full text where figures should be placed.

Figures legenda

We recommend that the results should be described using international measure units and SI. Only internationally accepted abbreviations will be used. n

Reclamă ALG 4(2)0106

Articles will be sent in Microsoft Word 2000 format, or using a more recent version, in Times New Roman font, 12, justified. The papers will be subjected to proofreading (including the references) and they must be scientifically and linguistically coherent. Articles must include: title (in Romanian and English), subtitle, the complete name of authors and their professional affiliation, abstract (in Romanian and English), keywords (in Romanian and

English), full text, references, legend of figures and tables. The author(s) must assume responsibility that their paper is complete and correct at the moment of submission, after revision and after the acceptance for publishing.

102

ANUL IV v NR. 2 v IUNIE 2020

Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal suspensie. Compoziția calitativă și cantitativă: Fiecare gram de suspensie conţine clorhidrat de azelastină 1000 micrograme şi propionat de fluticazonă 365 micrograme. O acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorhidrat de azelastină 137 micrograme (= 125 micrograme de azelastină) şi propionat de fluticazonă 50 micrograme. Excipient cu efect cunoscut:o acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă. Indicaţii terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă. Doze şi mod de administrare. Doze: Utilizarea regulată este esenţială pentru beneficiul terapeutic complet. Contactul cu ochii trebuie să fie evitat. Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă): O acţionare (doză) în fiecare fosă nazală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie. Insuficienţă renală şi hepatică: Nu există date privind experienţa clinică la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică. Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucţiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. Înainte de prima utilizare a Dymista spray nazal, acesta trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa. Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. După suflarea nasului suspensia va fi pulverizată o singură dată în fiecare nară ţinând capul înclinat în jos. După utilizarea spray-ului vârful flaconului va fi şters, iar capacul protector va fi repus. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: După punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu propionat de fluticazonă şi ritonavir care au determinat efecte corticosteroide sistemice inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei. De aceea, utilizarea concomitentă a propionatului de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul reacţiilor adverse corticosteroide sistemice. Pot apărea reacţii adverse sistemice după administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puţin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii şi adolescenţi, glaucom şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii şi adolescenţi). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să crească la pacienţii cu boală hepatică severă după administrarea intranazală a propionatului de fluticazonă. Aceasta poate conduce la o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele recomandate, poate conduce la o supresie semificativă clinic a corticosuprarenalei. Dacă există dovezi referitoare la utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate a fi utilizate, ulterior trebuie luată în considerare administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici în timpul perioadelor de stres sau de intervenţii chirurgicale. În general doza de fluticazonă din formularea pentru administrare intranazală trebuie redusă la cea mai mică doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor de rinită. Retardul de creştere a fost raportat la copiii care au primit corticosteroizi administraţi nazal în doze aprobate. Retardul de creştere poate fi de asemenea posibil şi la adolescenţi. Dacă creşterea este încetinită terapia trebuie revizuită cu scopul reducerii dozei de corticosteroid administrat nazal, dacă este posibil, la cea mai mica doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor. Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi. Este necesară o atentă monitorizare la pacienţii cu modificări de vedere sau la pacienţii cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă. Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal.La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netratată, sau care au suferit recent o intervenţie chirurgicală sau un traumatism la nivelul nasului sau cavităţii bucale, beneficiul posibil al tratamentului cu Dymista spray nazal trebuie să depăşească riscurile posibile. Infecţiile căilor respiratorii nazale trebuie tratate cu chimioterapice antibacteriene sau antimicotice, dar nu constituie o contraindicaţie specifică a tratamentului cu Dymista spray nazal. Dymista conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi bronhospasm. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: Propionatul de fluticazonă: Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenţie deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 3A4 (ex. ketoconazol), deoarece există un potenţial de expunere sistemică crescută la fluticazonă propionat. Clorhidrat de azelastină: Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos central, deoarece efectul sedativ poate fi amplificat. Alcoolul poate amplifica de asemenea acest efect. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina. Dymista spray nazal trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potential asupra fătului. Alăptarea. Dymista spray nazal poate fi utilizat în timpul alăptării, doar dacă beneficiile potențiale justifică riscul potenţial la nou născuţi/copii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje: Dymista spray nazal are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, ameţeală sau slăbiciune, care pot fi de asemenea determinate de boala în sine. În aceste cazuri poate fi afectată capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Alcoolul poate amplifica acest efect. Reacţii adverse: Foarte frecvente: epistaxis; Frecvente: cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puţin frecvente: discomfort nazal (incluzând iritaţie nazală, înţepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritaţie la nivelul gâtului; Rare: uscăciunea gurii; Foarte rare: hipersensibilitate incluzând reacţii anafilactice, angioedem (edem la nivelul feţei sau limbii, eritem cutanat), bronhospasm, ameţeală, somnolenţă, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforaţie de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greaţă, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune; Cu frecvenţă necunoscută: vedere încețoșată, ulcerații nazale. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de supradozaj. În caz de supradozaj după ingestia orală accidentală, pe baza rezultatelor studiilor experimentale la animale, pot fi aşteptate tulburări la nivelul sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă, tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări trebuie să fie simptomatic. Se recomandă lavajul gastric în funcţie de cantitatea înghiţită. Nu există un antidot cunoscut. Lista excipienţilor: edeteat disodic, glicerol, celuloză microcristalină, carmeloză sodică, polisorbat 80, clorură de benzalconiu, alcool feniletilic, apă purificată. Perioada de valabilitate: Flacoane cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml: 2 ani. Perioada de valabilitate în timpul utilizării (după prima utilizare): 6 luni. Precauţii speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela. Natura şi conţinutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă şi capac protector, care conţine 23 g (cel puţin 120 de acţionări). Mărimi de ambalaj:1 flacon cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml (cel puţin 120 de acţionări). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1.D-61352 Bad Homburg, Germania. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă:11003/2018/01-04. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei: Autorizare – Aprilie 2013. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2018. Data revizuirii textului: Ianuarie 2019. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripție mediacală PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizaţi următoarele date de contact: Tel.: 0372.579.004 Fax: 0371.600.328; Email: pv.romania@mylan.com.

Tratament de primă alegere în rinita alergică*,1,2 Cel mai rapid debut de acțiune dintre toate opțiunile de tratament al RA – 5 minute de la administrare.§,3,4 Prima linie în recomandările internaționale de tratament al RA.5,6,7 De două ori mai eficace față de alte terapii de prima linie în tratamentul RA.8

003_11_02-20_LB-Dymi-RO

* Rinita alergică sezonieră și perenă, moderată până la severă. § Vs. placebo; studiu de expunere controlată la alergeni. RA: rinita alergică 1. Carr W et al. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1282-89; 2. Leung DYM et al. the Editors’ choice – MP29-02: a major advancement in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1216; 3. Bousquet J et al. JACI Pract. 2018; 4. Bachert C et al. Clin Transl Allergy 2018; 5. Brozek J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. JACI 2017; 6. Bousquet J et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(1): 70-80; 7. Bousquet J et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138(2): 367-74; 8. Meltzer E et al. Int Arch Allergy immunol 2013;161(4):369-77. Clădirea Equilibrium 1, Str. Gara Herăstrău 2, Et. 3, sector 2, cod poștal 020334, București Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326; E-mail: office.ro@mylan.com

Material promoțional destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Informațiile de prescriere a medicamentului sunt atașate acestui material. Pentru informații detaliate consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.