Revista ALERGOLOGIA Volumul V, nr.1 2021 by MedicHub

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.5.1.2021

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

editorial REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Dragi colegi și prieteni, După un an de pandemie, cu atâtea probleme și provocări pentru întreaga lume, încercăm să rămânem optimiști și să păstrăm cu mare grijă micile oaze de normalitate, inclusiv pe plan profesional, iar revista Alergologia face parte din activitățile științifice consacrate ale Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică (SRAIC). Deschidem seria volumului V al revistei Alergologia cu un număr interesant, dinamic, cu subiecte variate și bine documentate, realizat de tinerii noștri colegi membri juniori ai SRAIC. Primul articol este un referat general realizat de dr. Elena Simona Boldeanu și colab., care abordează exhaustiv și didactic subiectul „Sindromul de activare mastocitară – tablou clinic și criterii de diagnostic”.

Dr. Corina Mihaela Bach Redactor-șef adjunct Alergologia

Urmează o serie de prezentări de caz foarte utile în practica clinică, ce atrag atenția asupra unor etiologii mai puțin frecvente și de avut în vedere când trebuie să stabilim un diagnostic: etiologia neinfecțioasă a limfangitei superficiale, în articolul „Benzi de limfangită superficială după înțepătura de insectă”, realizat de dr. Elvira Gabriela Tucu și colab., reacții cutanate care mimează o reacție alergică alimentară la sugarul aflat la vârsta diversificării în articolul „Ce știm despre sindromul Frey?”, redactat de dr. Mihaela Ruxandra Udrea și colab., sau exemplificarea reacțiilor încrucișate între diferite alergene de contact în articolul „Hipersensibilitate la 2,5-diaminotoluen sulfat/vopsea de păr permanentă“, scris de dr. Teodora Varo și colab. Rubrica de lucrări originale include trei articole foarte actuale, pe de o parte pentru că au la bază informații de alergologie moleculară necesare pentru un diagnostic cât mai precis și care să ne conducă spre un tratament personalizat, așa cum veți descoperi în articolele „Evaluarea in vitro a sensibilizării mediate IgE la tropomiozină” – dr. Lorena-Mihaela Gheorghiță și colab. și „Sensibilizarea la acarienii din praful de casă – o interpretare moleculară”, de dr. Camelia Felicia Bănărescu și colab., și, pe de altă parte, pentru că aduc în atenție o nouă sursă de hrană – greierul de casă, care poate deveni și o importantă sursă de alergene cu potențial crescut de reacții încrucișate: „Greierul de casă – o nouă sursă de hrană sau o nouă sursă de alergene?” – dr. Anca-Daniela Cotuna-Coste și colab. Acest număr se încheie cu articolul „Specialistul în fața problemelor imunologice ale infertilității”, în care dr. Ana-Virginia Gorbatovschi și colab. abordează mecanismele imune implicate în avortul spontan recurent și strategiile terapeutice disponibile în această patologie.

Reclamă ALG 5(1)0101

Vă doresc lectură plăcută și deconectare de la problemele acestei perioade total atipice!

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

SUMAR 3 EDITORIAL

Corina-Mihaela Bach

REFERATE GENERALE

7 Sindromul de activare mastocitară – tablou clinic și criterii de diagnostic

Elena Simona Boldeanu, Mădălina Avram, Lucian Rezmeriță

PREZENTĂRI DE CAZ

16 Benzi de limfangită superficială după înțepătura de insectă

Elvira Gabriela Tucu, Corina Ioana Cucu, Selda Ali, Roxana Silvia Bumbăcea

20 Ce știm despre sindromul Frey?

Mihaela Ruxandra Udrea, Maria Brînzei, Maria Cătălina Cernat, Otilia Luminița Manolache, Rama Boustani, Selda Ali, Roxana Silvia Bumbăcea

24 Hipersensibilitate la 2,5-diaminotoluen sulfat/vopsea de păr permanentă

Teodora Varo, Cristian Mitran, Corina Ureche

LUCRĂRI ORIGINALE

26 Evaluarea in vitro a sensibilizării mediate IgE la tropomiozină

VOL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

EDITOR-IN-CHIEF Roxana Silvia BUMBĂCEA (Bucharest) ASSOCIATE EDITOR Corina Mihaela BACH (Bucharest) EDITORIAL BOARD Ioana AGACHE (Brașov) Camelia BERGHEA (Bucharest) Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Carmen BUNU-PANAITESCU (Timișoara) Alexis COCHINO (Bucharest) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Poliana Mihaela LERU (Bucharest) Mara MIHAI (Bucharest) Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (Bucharest) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (Bucharest) Cristina VLAICU (Bucharest) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (France) Martin CHURCH (UK) Alina DUMITRU (UK) Omer KALAYACI (Turkey) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Greece) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germany) DTP & PHOTOPROCESSING Radu LEONTE PROOFREADING Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN

Lorena-Mihaela Gheorghiță , Ana-Maria-Antoaneta Cristea, Mariana Vieru, Florin-Dan Popescu

31 Sensibilizarea la acarienii din praful de casă – o interpretare moleculară

Camelia Felicia Bănărescu, Raluca Maria Giurgiu, Laura Haidar, Carmen Panaitescu

41 Greierul de casă – o nouă sursă de hrană sau o nouă sursă de alergene?

Anca-Daniela Cotuna-Coste, Maria Bodnari, Rebeca-Miruna Gherman, Corina-Mihaela Maniu, Carmen Panaitescu

RUBRICA SPECIALISTULUI

47 Specialistul în fața problemelor imunologice ale infertilității

Ana-Virginia Gorbatovschi, Corina Ureche

CEO Simona MELNIC DEPUTY CEO MULTICHANNEL & EVENTS MANAGER Lavinia SIMION EDITORIAL MANAGER Oana NEACȘU SALES MANAGER Mircea TOMESCU ADMINISTRATIVE MANAGER Dana STUPARIU SUBSCRIPTION MANAGER Alina ROȘU abonamente@medichub.ro

Copyright© 2021 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii. ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor le aparţine în întregime autorilor. Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă ALG 5(1)0102

FOTO: SHUTTERSTOCK

COMPANY ADDRESS MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate Office Building, 22 Tudor Vladimirescu Blvd., th 11 Floor, District 5, 050883, Bucharest, Romania Phone: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro

ă ţ

urești .

Tel. .

FOSTER

Beclometazonă + Formoterol

005/CR/Foster/02-2021

1. Scichilone et al., J Asthma Allergy 2013; 6: 11-21. 2. Muller et al., BMC Pulm Med 2011; 11:40. 3. Allegra et al., Resp Med 2012; 106: 205-214. 4. Terzano et al., Resp Res 2012; 13-112. 5. Calverley et al., Respir Med 2010; 104(12): 1858-1868. 6. Singh et al., BMC Pulm Med 2014; 14:43 Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Acest produs se eliberează pe bază de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI a a t or t t a a ant t r t pr t t tr ar tr

pr a tra

par t tr tr

tr ar

tor tr

Indicaţii terapeutice ra t tra pr

oma t at

a tatoar t

or o

tra or

tra a

t a

a or

tra

a or

pr Doze şi mod de administrare. tr r or

toar tr

par

a tr tr t A.Terapia de întreţinere tra tr poat tat a B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor tra tr ontr omat A.Terapia de întreţinere: tr tat a Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani peste: o B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor tr omat tr tr ar tr ar poat ontr a ant t t at r t mar t Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. o tr r a tr tar omat t tr a Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. t a tr r t tr tr r a Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. tr r r o tr tr ontr ontr r t poat t ar or ar t tr a oma BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: tr an or t tr ar poat r on pr tr Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. r tra tr tra r t tatoar a ar r tra ar pr ontr poat tr t r a t tra or t or tra an tr tra a ar ar a torat tra tr on tra ontr t a tra t at t ar poat par tar r tr tratat tat r tr tr t tr tra tr tra t tra tr tatoar a t tr ar tat a t tr tr r a oma ar tr omat pr t r a tat r ontr tr ar r tr par tr t tan r t ar at t ompara t t r t toat t t pr tr tra tra ar tra ant or tr t or t or pr on tar r or ar a or t t tar tot pr amat an pr tr ar tra or or ar poat t pr pr amat Reacţii adverse. a at t r t an t a r tar t t Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: Infecții și infestări: r t or t or o t Tulburări hematologice și limfatice t oart rar r Tulburări ale sistemului imunitar: t oart rar t Tulburări endocrine: oart rar ar Tulburări metabolice și de nutriție: t Tulburări psihice: t t t t ompor Tulburări ale sistemului nervos: r t t r Tulburări oculare: oart rar tar Tulburări acustice și vestibulare: t t Tulburări cardiace: t pr t or tat tr a ar tr tor oart rar a Tulburări vasculare: t Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: r t t ar par oart rar Tulburări gastrointestinale: t Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: t t tr o ar Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: t t Tulburări renale și ale căilor urinare: ar Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: oart rar Investigații diagnostic: t prot r tr or ar t art t oart ar t a aporta ata r at r or a Lista excipienţilor: r ar t ar ar t a pr t a pr pr toar tr ar pr pr toat t Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Data revizuirii textului: Septembrie 2019. r raport r ta t raportar t w http://www.anm.ro. tr

urești .

Tel. .

005/CR/Foster/02-2021

referate generale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Sindromul de activare mastocitară – tablou clinic și criterii de diagnostic Mast cell activation syndrome — clinical presentation and diagnostic criteria Elena Simona Boldeanu, Mădălina Avram, Lucian Rezmeriță Medici rezidenți, Clinica de Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa” Autor corespondent: Mădălina Avram; e-mail: avram.c.madalina@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

The Mast Cell Activation Syndrome (MCAS) is considered to be a chronic multisystem disease, understudied and underdiagnosed, which stems from the improper mast cell activation and the high quantity of released mediators. The clinical manifestations vary and involve at least one system. In order to rule out other potential pathologies with similar clinical presentation, it is important to perform a thorough differential diagnosis. Establishing an early correct diagnosis represents a challenge for the clinician. Avoiding the exposure to individual triggers and the chronic treatment against mast cell mediators such as antihistamines represent the main therapeutic goal. Keywords: mast cell activation syndrome, chemical mediators, histamine receptor antagonists

Sindromul de activare mastocitară (SAM) este o tulburare multisistemică cronică, insuficient recunoscută și diagnosticată, rezultat al activării necorespunzătoare a mastocitelor din organism și al cantității mari de mediatori chimici eliberați. Tabloul clinic este unul polimorf, afectând cel puțin un sistem. Acest fapt impune efectuarea unui diagnostic diferențial amănunțit pentru excluderea altor patologii care se pot prezenta cu manifestări clinice similare. Stabilirea unui diagnostic corect într-un timp cât mai scurt de la debutul simptomelor reprezintă o adevărată provocare pentru clinician. Managementul terapeutic se adresează în principal măsurilor de evitare a expunerii la factori declanșatori individuali, alături de administrarea cronică a terapiei împotriva mediatorilor mastocitari, precum antagoniștii receptorilor de histamină. Cuvinte-cheie: sindromul de activare mastocitară, mediatori chimici, antagoniștii receptorilor de histamină

Introducere

Sindromul de activare mastocitară (SAM) cuprinde un spectru larg de patologii, cu etiologii diferite, dar cu același mecanism fiziopatologic sau cu mecanisme fiziopatologice asemănătoare, manifestate prin aceeași constelație de semne și simptome, secundare activării/ degranulării mastocitare(1). Din cauza lipsei unor determinări fezabile ale metaboliților mediatorilor mastocitari (histamină, prostaglandină, leukotriene etc.) și a stabilirii unor criterii de diagnostic bazate pe studii clinice randomizate, până în prezent nu s-a putut stabili prevalența exactă a SAM în populația generală (2).

Fiziopatologie

Primit: 01.03.2021 Acceptat: 02.03.2021

Celulele mastocitare cuprind o populație eterogenă de celule cu ultrastructură, morfologie și conținut în substanțe mediatoare diferite. Acestea cuprind o întreagă constelație de receptori, care pot fi activați atât de antigene și superantigene, cât și de o gamă largă de stimuli imunologici și nonimunologici (figura 1)(3). În funcție de stimulul perceput și de receptorul stimulat, mastocitul răspunde prin eliberarea de mediatori chimici preformați (depozitați în granulocitele acestora) și/sau de mediatori sintetizați de novo (tabelul 1)(4,5). Principalii receptori mastocitari sunt: FcεRI – receptorul de înaltă afinitate pentru imunoglobulina E FcγRIIA – receptorul de înaltă afinitate pentru imunoglobulina G ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

MRGPRX2 – receptor membranar cuplat cu proteina G tip X2/Mas-related G-protein coupled receptor member X2 TCR – receptorul pentru limfocitul T (implicat în reacțiile mediate celular, cu manifestare clinică de tip întârziat) TLR (toll‑like receptor) – receptor pentru structuri bacteriene, virale, parazitare (3,4,6). Mastocitele iau naștere din celula stem hematopoietică pluripotentă, apoi sunt eliberate din măduva hematogenă în circulația sistemică sub formă de celule mononucleare nediferențiate (CD34+, CD117+). Ulterior, sub influența unor semnale și factori chemoatractanți, acestea migrează în țesuturi-țintă (7). Țesuturile-țintă sunt reprezentate în principal de tegument și mucoase care tapetează structuri anatomice care comunică direct cu exteriorul organismului (ochi, tract respirator, tract digestiv)(7). Această poziție strategică a mastocitelor le permite să adopte atitudinea unor „gardieni ai sistemului imunitar”, cu capacitatea de a percepe rapid stimulii și de a declanșa diverse mecanisme biochimice, ca răspuns la modificările metabolice și/‌sau imunologice din micromediul înconjurător (5). Aici se diferențiază (maturează), orchestrate de citokinele locale, de matricea tisulară și de celulele rezidente precum fibroblastele. Fibroblastele, prin secreția de SCF (stem cell factor), participă la proliferarea și maturarea mastocitelor(4). SCF, factor de creștere indispensabil pentru supraviețuirea celulei mastocitare, reprezintă ligandul receptorului kit (CD117), receptor codificat de o protooncogenă, c-Kit(8).

referate generale Figura 1. Structura mastocitului. Adaptat după David Spoerl et al., International Journal of Molecular Science, 2017(3) SCI = substanță de contrast iodată; SCF = stem cell factor; PAF = factor activator plachetar

Tabelul 1

Principalii mediatori mastocitari (adaptat după Dale et al., Cell Calcium, 2018, și Ashina et al., PLoS One, 2015(9-11))

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Manifestări clinice

Ca urmare a legăturii intime și extrem de complexe dintre celula mastocitară și majoritatea sistemelor organismului uman, tabloul clinic este unul polimorf (12). Severitatea simptomatologiei poate varia, de la forme ușoare până la forme amenințătoare de viață. Principalele manifestări clinice sunt: eritem generalizat/urticarie, angioedem, diaree, wheezing, sincopă. Manifestări generale: fatigabilitate, transpirații profuze, flushing, pletoră/paloare, prurit migrator (13). Tegumentare: dermografism, erupții cutanate (maculopapulare/urticaria pigmentosa, mono‑ sau polimorfe), telangiectazii, xeroză, foliculită, angioedem, alopecie, onicodistrofii(13). Pulmonare: tuse, dispnee (de regulă ușoară, episodică, cu imposibilitatea de inspir profund și cu probe funcționale respiratorii normale), wheezing recurent(13). Cardiovasculare: presincopă, hipotensiune, tahicardie, palpitații, angină pectorală (13). Gastrointestinale: reflux gastrointestinal, greață, emeză (uneori ciclică), diaree și/sau constipație (deseori alternând), disfagie, meteorism abdominal (de regulă, postprandial și cu caracter acut/subacut, uneori cu distensie abdominală importantă), durere abdominală migratorie (secundară inflamației luminale/transmurale și distensiei organelor) (13). Alte manifestări clinice: conjunctivită (13); simptome de otită externă/medie sterilă/infecțioasă, hipoacuzie și/sau tinitus, rinoree, congestie nazală, epistaxis(13); adenopatie, splenomegalie(13); dureri musculare/articulare/osoase migratorii, hipermobilitate/laxitate articulară (13); cefalee, neuropatii senzitive (cel mai frecvent: parestezii migratorii la nivelul extremităților distale), ataxie episodică (deși neuropatia motorie este rar dovedită), disautonomie, convulsii epileptice, convulsii pseudoepileptice (probabil în context disautonomic), disfuncții cognitive (memorie, concentrare și găsirea cuvintelor), tulburări de somn (insomnie, treziri frecvente, hipersomnolență, somn neodihnitor; mai rar: apnee de somn, somnambulism, somnilocvie, paralizie în somn, pavor nocturn)(13); tulburări ale stării de dispoziție (depresie, iritabilitate, labilitate emoțională), tulburări anxioase (anxietate, atacuri de panică), deficit de atenție/hiperactivitate, psihoză francă (rară)(13). Din punct de vedere imunologic, apar reacții de hipersensibilitate, risc crescut pentru malignități și autoimunitate, susceptibilitate crescută la infecții, niveluri crescute/scăzute ale imunoglobulinelor de orice tip, gamapatie monoclonală cu semnificație clinică incertă (uneori)(13).

Clasificare SAM și etiologii

În funcție de etiologie, SAM poate fi primar, secundar sau idiopatic. ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

În SAM primar, celulele mastocitare prezintă mutația KIT D816V și exprimă CD25. Cauzele primare de activare mastocitară sunt rare și sunt reprezentate de mastocitoză (forma sistemică sau cutanată) și sindromul de activare mastocitară monoclonal (SAMM)(14). Datele genetice disponibile sugerează că mastocitoza sistemică și sindromul de activare mastocitară ar reprezenta două entități cu prezentări/manifestări clinice variate, ale unui proces genetic comun care implică disfuncția receptorului KIT al celulei mastocitare. Din acest motiv, unii autori propun clasificarea sindromului de activare mastocitară în SAM clonal și de clonalitate nedeterminată (în loc de actuala clasificare acceptată – SAM nonclonal) până la introducerea secvențierii întregului genom, ca investigație de rutină la această categorie de pacienți(15). Mastocitoza, atât sub formă cutanată, cât și sub formă sistemică, poate pune probleme de diagnostic în contextul unei afectări multisistemice și al prezentării clinice eterogene. Pacienții prezintă simptome datorate degranulării mastocitare, în urma expunerii la anumiți stimuli fizici, psihici, la medicamente sau alimente (2). Unii pacienți pot prezenta urticaria pigmentosa, manifestare cutanată tipică, numită și mastocitoză cutanată maculopapulară (16). O formă particulară de prezentare a mastocitozei sistemice este anafilaxia indusă de veninul de himenoptere, în lipsa IgE specifice(17). Diagnosticul se confirmă în prezența criteriului major și a unuia minor sau când sunt prezente cel puțin trei criterii minore de diagnostic(18). Criteriul major de diagnostic: infiltrate multifocale dense de mastocite în secțiunile de biopsie din măduva osoasă și/sau alte organe extracutanate (≥15 celule mastocitare în agregate)(13). Criteriile minore de diagnostic: ≥25% dintre mastocite prezintă anomalii morfologice în secțiunile de biopsie din măduva osoasă sau alte organe extracutanate/≥25% dintre mastocitele de pe frotiul obținut din aspirat medular sunt imature/ atipice(18); detecția unor mutații activatoare ale c-KIT la nivelul mastocitelor din măduva osoasă, sânge sau din alte țesuturi(18); mastocitele din măduva osoasă, sânge sau din alte organe extracutanate exprimă CD25 și/sau CD2(18); triptaza serică totală persistent >20 ng/mL (excluzând cazurile cu boală hematologică mielodidă asociată) (18). Sindromul de activare mastocitară monoclonal reprezintă o entitate specială, în care mastocitele clonale sunt identificate, dar nu sunt îndeplinite criteriile pentru mastocitoză. În dinamică, acesta poate evolua către mastocitoză (19). În SAM secundar, anomaliile markerilor de suprafață ai celulelor mastocitare sunt absente. Cauzele secundare de activare mastocitară sunt mai frecvente și sunt reprezentate de condiții în care atât numărul, cât și funcția mastocitelor sunt aparent normale, dar există anumiți stimuli identificabili care provoacă degranularea acestora (alergeni, anticorpi, medicamente, infecții, factori fizici)(19).

referate generale Cele mai frecvente cauze sunt: alergii IgE mediate sau non-IgE mediate (la alimente, anumite medicamente, înțepătură de himenoptere); urticariile induse de stimuli fizici; boli inflamatorii cronice/autoimune, care asociază creșterea numărului de mastocite și infiltrarea diferitelor organe și țesuturi (poliartrită reumatoidă, lupus eritematos, psoriazis, dermatită atopică, fibroză pulmonară); procese neoplazice, în care poate fi crescut numărul mastocitelor la nivel tisular (neoplasm mamar, limfom Hodgkin, cancere ale țesutului conjunctiv/pielii) sau poate fi crescută expresia SCF, care duce la proliferarea celulelor mastocitare în măduva osoasă – anemia aplastică (20); infecții cronice(26). Principalii factori cu potențial inductor al degranulării mastocitare: Etanolul. Acetaldehida, metabolit al etanolului, poate stimula degranularea nespecifică a mastocitului in vitro (21-23). Clase de medicamente cu potențial inductor al degranulării mastocitare: anestezice locale (lidocaină), anestezice generale, opiozi, blocanți neuromusculari, antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice (fluorochinolone (24)), substanțe de contrast iodate sau adenozină (25,26). Alergene alimentare: lactate, cereale, fructe de mare, aditivi alimentari, condimente(25). Excesul hormonal de: estrogen, progesteron, CRH (hormonul eliberator al corticotropinei), α-MSH (hormon stimulant al melanocitelor)(26). Glifosat – erbicid utilizat pe scară largă în agricultură (27). Stresul emoțional și privarea de somn(28). Stimuli fizici: căldura/frigul în exces, presiunea, fricțiunea (29). SAM poate fi considerat idiopatic când sunt îndeplinite criteriile stabilite de grupul de consens, dar nu poate fi identificat un stimul extern, un proces inflamator sau neoplazic și nu sunt detectate mastocite clonale(14,30).

Algoritm de diagnostic

În 2010, un grup de experți alcătuit din specialiști din domeniile alergologiei, dermatologiei, hematologiei și patologiei clinice au elaborat pentru prima dată un conTabelul 2

sens în care au fost propuse terminologia, clasificarea și criteriile de diagnostic ale sindromului de activare mastocitară (13,19). Este important de știut faptul că alte patologii, precum sepsisul, furtuna citokinică asociată administrării tratamentelor biologice, intoxicația acută și urgențele endocrinologice, pot mima sindromul de activare mastocitară și trebuie excluse înainte de a stabili acest diagnostic(31,14). Criteriile de diagnostic stabilite de grupul de consens, în baza cărora poate fi confirmat diagnosticul de sindrom de activare mastocitară (tabelul 2)(13,19): 1. Semne și simptome recurente sugestive pentru activare mastocitară, cu implicarea a două sau mai multor organe. 2. Modificări biologice caracteristice degranulării mastocitare/eliberării mediatorilor (creșterea triptazei serice cu 20%+2ng/mL peste va loarea baza lă individuală). 3. Răspuns la agenții terapeutici stabilizatori ai mastocitelor sau care vizează mediatorii eliberați. Caracterul multisistemic și de lungă durată al simptomelor întâlnite în sindromul de activare mastocitară subliniază importanța efectuării unei anamneze amănunțite și a obținerii unui istoric medical complet la pacienții cu boli cronice nediagnosticate(32). Abordarea diagnostică în fața unui pacient cu suspiciune de SAM se face într-o primă etapă în baza tabloului clinic sugestiv pentru activare mastocitară (flushing, urticarie, angioedem, dispnee, diaree, sincopă etc.). În lipsa leziunilor cutanate caracteristice mastocitozei, care ar putea orienta clinicianul, trebuie excluși factorii declanșatori ai unei reacții alergice sau alte cauze secundare de activare mastocitară (figura 2)(14). Investigațiile de laborator au un rol important în cazul unei suspiciuni clinice de SAM, pentru a completa tabloul clinic sugestiv cu dovada unor modificări biologice. Simptomele SAM se datorează degranulării mastocitelor, cu eliberarea mediatorilor și acțiunea acestora asupra organelor-țintă. Pentru susținerea diagnosticului, nivelul acestora în lichidele biologice (plasmă, ser, urină) trebuie cuantificat(33). Triptaza serică reprezintă markerul specific al activării mastocitelor. Valoarea serică de bază în condiții fiziologice poate varia între 0 și 11,4 ng/mL(19). Creșterea nivelului seric atinge peakul în termen de 1-4 ore de la degranularea mastocitelor.

Criterii diagnostice pentru SAM (adaptat după Valent et al., 2018)(22)

Criteriile de diagnostic pentru SAM* Criteriul A

Manifestări sistemice severe, secundare activării mastocitare, cu caracter episodic (recurent), care implică afectarea a cel puțin două sisteme – asemănător anafilaxiei

Criteriul B

Creșterea triptazei serice în primele 4 ore (1-4 ore) de la debutul reacției cu 20% + 2 ng/mL față de triptaza serică bazală**

Criteriul C

Remisiunea simptomelor după administrarea de medicamente cu rol în neutralizarea efectelor mediatorilor mastocitari sau cu rol în împiedicarea degranulării mastocitului

* Pentru diagnostic este necesară prezența tuturor celor trei criterii simultan (A+B+C) ** Triptaza serică bazală se poate determina la 24-48 de ore după remisia simptomatologiei

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Cunoașterea nivelului bazal este necesară pentru aprecierea dinamicii. În caz contrar, o nouă dozare ar trebui repetată la 24-48 de ore de la remiterea simptomelor (34). Pentru confirmarea criteriilor de diagnostic este necesară creșterea acută cu 20% + 2 ng/mL. Nivelul persistent ridicat orientează către diagnosticul de mastocitoză sau către alte patologii care asociază triptaza serică crescută (hipertriptasemia familială, anomalii hematologice, boală renală cronică)(35). Sensibilitatea metodei scade în raport cu severitatea simptomelor și cu intervalul de timp dintre debutul simptomelor și colectarea probelor biologice(19). Alți mediatori care pot fi dozați pentru orientarea diagnostică, cu sensibilitate crescută, dar specificitate scăzută comparativ cu triptaza serică, sunt reprezentați de: histamină, metaboliții urinari ai histaminei, PGD2, metaboliții urinari ai acesteia, LTE4. O creștere în plasmă sau în urină a două ori a mai multor metaboliți ai histaminei sau PGD2 ori o creștere cu cel puțin 50% a LTE4 pot indica o activare mastocitară (36). Dezavantajul acestor metode în practică este reprezentat de dificultățile în colectarea probelor biologice, unii metaboliți necesitând urina colectată pe 24 de ore(36). Examinarea măduvei osoase poate fi realizată dacă nicio cauză secundară de activare mastocitară nu a putut fi identificată și au fost excluse posibile alergii, infecții, medicamente, stimuli fizici sau neoplazii cunoscute. Indicații pentru efectuarea puncției-biopsie medulare: Triptaza serică bazală >25 ng/mL (cut-off = 11,4 ng/mL)(26). Triptaza serică bazală între 15 și 25 ng/mL și un scor REMA (tabelul 3) ≥2 sau mutația KIT D816V detectată în sângele periferic(26).

Tabelul 3

Scor REMA (adaptat după Álvares-Twose et al., J Allergy Clin Immunol. 2010)(37) Variabilă

Scor

Gen Bărbat Femeie

+1 -1

Simptome Absența urticariei sau a angioedemului Urticarie și/sau angioedem Presincopă și/sau sincopă

+1 -2 +3

Triptază* <15 ng/mL >25 ng/mL

-1 +2

Scor < 2: probabilitate redusă de anomalie de activare mastocitară clonală Scor ≥ 2: probabilitate înaltă de anomalie de activare mastocitară clonală Sensibilitate: 0,92 Valoare predictivă pozitivă: 0,89

Specificitate: 0,81 Valoare predictivă negativă: 0,87

*Nivel seric bazal

Diagnostic diferențial

Variabilitatea prezentării clinice a SAM impune excluderea altor patologii care pot mima activarea mastocitară (tabelul 4). În cazul pacienților care se prezintă cu hipotensiune, șoc sau sincopă, diagnosticul diferențial trebuie făcut cu bolile cardiovasculare/cerebrovasculare, septicemie, urgențe endocrinologice, intoxicații, dezechilibre hidroelectrolitice sau evenimente psihiatrice acute(14). Pentru a putea diferenția între acestea, criteriile clinice trebuie coroborate cu modificările biologice. De

Figura 2. Algoritm de diagnostic al sindromului de activare mastocitară (adaptat după Valent et al., Int Arch Allergy Immunol. 2012)(19) MS = mastocitoză sistemică MC = mastocitoză cutanată

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

referate generale asemenea, diagnosticul de SAM nu trebuie să excludă alte patologii care pot mima SAM. Acestea pot coexista, astfel încât abordarea unui pacient cu tablou clinic complex trebuie să fie multidisciplinară (38). În lipsa semnelor sistemice de severitate, diagnosticul diferențial se face în contextul manifestărilor de la nivelul anumitor organe (tulburări digestive, leziuni cutanate, manifestări neurologice etc.). Manifestările de tip presincopă/sincopă, hipotensiune, palpitații sau angină pectorală impun investigarea pacienților pentru excluderea sindromului de tahicardie posturală ortostatică, sindromului Kounis sau a tulburărilor de ritm cardiac. Simptomele mai rar întâlnite, precum mialgiile, artralgiile, hiperlaxitatea articulară, necesită efectuarea diagnosticului diferențial cu fibromialgia sau cu sindromul Ehler-Danlos(13). Modificările biologice pot necesita, de asemenea, diferențierea între posibilii factori etiologici. Investigarea nivelului seric al triptazei în cadrul evenimentului clinic acut sau la distanță de acesta direcționează diagnosticul către anomaliile clonale ale mastocitelor (mastocitoza sistemică/cutanată, SAMM) sau către alte patologii care pot asocia un nivel crescut al triptazei serice, cum ar fi triptasemia familială, anomaliile hematologice (leucemii acute, leucemia eozinofilică cronică, sindroame mielodisplazice), supresia medulară susținută sau insuficiența renală cronică. Biopsia de măduvă osoasă și investigarea funcției renale sunt necesare în aceste situații(38). Unii pacienți cu SAM confirmat pot asocia eozinofilie sangvină și tisulară, relație care trebuie analizată pentru identificarea unor boli alergice, infecții parazitare sau chiar și alte condiții cardiovasculare, neoplazice sau inflamatorii(2).

Management terapeutic

Tratamentul sindromului de activare mastocitară are ca scop ameliorarea simptomelor episodului acut și prevenirea reapariției tabloului clinic, atât prin măsuri de evitare a expunerii la factori declanșatori individuali, cât și prin administrare cronică a terapiei împotriva mediatorilor mastocitari(26,29). Primul pas în obținerea controlului simptomelor este identificarea și evitarea factorilor generali și specifici (individuali) care duc la apariția tabloului clinic sugestiv (28).

Tratament simptomatic Antihistaminice Administrarea blocanților de receptori histaminici (AH1 și AH2) reprezintă prima linie de tratament simptomatic. Sunt preferate antihistaminicele nonsedative, de generația a doua (loratadină, cetirizină, fexofenadină), datorită capacității reduse de traversare a barierei hematoencefalice și de a induce efecte adverse cardiovasculare (aritmii), comparativ cu prima generație de antihistaminice(29). Doza de administrare este de 1 cp/zi, cu creștere până la 4 cp/zi pentru AH1 și de 2 cp/zi pentru AH2, optând pentru doza minimă necesară controlului simptomelor (28).

Stabilizatori ai membranei mastocitare – cromona Cromoglicatul de sodiu este cel mai utilizat agent din această clasă de medicamente, deși s-a observat că mecanismul prin care acționează nu este cel de stabilizare a membranei mastocitului, ci prin inhibarea excitării fibrelor nervoase de tip C(39). Acesta ameliorează simptomele cutanate, digestive și cele neuropsihiatrice. Se administrează pe cale orală, în doze de 100 mg/zi, cu creșterea treptată a acesteia până la 800 mg/zi (4 x 200 mg/zi), în 8 săptămâni(28,29). Antagoniști de receptori de leucotriene Montelukastul poate fi utilizat la pacienții cu simptome refractare la administrarea de antihistaminice și în mod deosebit la pacienții cu afectarea tractului respirator (astm, wheezing)(29). Acidul acetilsalicilic Unii pacienți cu eritem facial recurent și cu niveluri urinare crescute de 11b-PGF2 (metabolit al prostaglandinei PGD2) în urina colectată pe 24 de ore pot beneficia de tratamentul cu acid acetilsalicilic, în lipsa unui istoric de reacție de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene(29). Doza recomandată este de 81 mg de două ori pe zi, însă poate fi crescută la 500-650 mg de două ori pe zi, sub supravegherea medicului alergolog(28). Dacă pacientul a tolerat anterior administrarea de acid acetilsalicilic cu beneficiu terapeutic și a dezvoltat apoi o reacție de hipersensibilitate la AINS, se poate tenta administrarea aspirinei, aplicând un protocol de desensibilizare(40). Omalizumab Omalizumab, un medicament biologic aprobat în prezent pentru tratamentul astmului alergic și al urticariei cronice, poate să scadă reactivitatea mastocitului față de diverși factori cu potențial inductor, prin scăderea expresiei receptorului FcεRI (receptor de înaltă afinitate pentru IgE) de pe suprafața acestuia (29). Doza de administrare este de 300 mg la fiecare 28 de zile, pe o perioadă nedeterminată, pentru prevenirea episoadelor de reacții sistemice severe și pentru controlul formelor de activare mastocitară rezistente la terapia convențională (28). Vitamina D Deși controversată, vitamina D ar putea avea un rol în stabilizarea membranei mastocitare. Un studiu realizat pe șoareci de laborator a arătat că, în lipsa unei cantități suficiente de vitamina D, celulele mastocitare se pot activa automat(41).

Situații particulare

În situația în care pacientul, diagnosticat fie cu o formă secundară de SAM, fie cu o formă primară, clonală, asociază în antecedente episoade de alergie documentată la venin de himenoptere, se recomandată inițierea cât mai precoce a imunoterapiei alergen specifice pentru veninul de himenoptere. Durata acestui tratament va fi pe tot parcursul vieții, fiind singurul tratament modificator al bolii la această ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 4

Imitatorii SAM: diagnostic diferențial (adaptat după Valent et al., Int J Mol Sci, 2020 )(38) Patologii

Simptome

Cardiovasculare

Infarct miocardic Endocardită/miocardită Stenoză aortică cu sincopă Infarct pulmonar

Hipotensiune, șoc, sincopă, dispnee Hipotensiune, șoc Sincopă Dispnee, hipotensiune

Endocrinologice

Hipotiroidism acut Hipoglicemie acută Insuficiență adrenală Hipopituitarism

Hipotensiune, șoc Hipotensiune, șoc Hipotensiune, șoc Hipotensiune, șoc

Gastrointestinale

Boală inflamatorie intestinală acută Tumori secretante de VIP Boala Crohn activă/colită ulcerativă Intoxicație alimentară

Diaree, durere, deshidratare, hipotensiune Diaree, deshidratare, hipotensiune Diaree, durere, deshidratare, hipotensiune Diaree, deshidratare, hipotensiune

Boli infecțioase

Infecții bacteriene sau virale severe Infecții gastrointestinale acute Encefalită/meningită Boli parazitare acute (ex.: boala Chagas acută)

Șoc septic Diaree, crampe, deshidratare, hipotensiune Cefalee, confuzie, fatigabilitate, hipotensiune Deshidratare, rash, hipotensiune, cefalee, dispnee, hipotensiune

Neurologice

Epilepsie Tumori SNC Alte boli SNC Intoxicații Tulburări somatoforme Condiții psihiatrice

Cefalee, confuzie, fatigabilitate, șoc Cefalee, confuzie, fatigabilitate, hipotensiune Cefalee, fatigabilitate, hipotensiune Cefalee, fatigabilitate, hipotensiune Cefalee, fatigabilitate, hipotensiune Cefalee, fatigabilitate, hipotensiune

Cutanate

Angioedem dobândit/ereditar Lupus eritematos acut Dermatoze toxice acute

Angioedem, rash, hipotensiune Rash, cefalee, fatigabilitate Exantem, hipotensiune

Hematologice: anemie acută

Hemoragie gastrointestinală acută Hipermenoree severă

Șoc hipovolemic Șoc hipovolemic

Reacții adverse medicamentoase

Hipoglicemie indusă medicamentos Hipotensiune indusă medicamentos Diaree indusă medicamentos Afectarea SNC indusă medicamentos

Fatigabilitate, pierderea conștienței Hipotensiune, șoc Diaree, crampe, deshidratare, hipotensiune Cefalee, fatigabilitate, hipotensiune, confuzie

VIP = peptid intestinal vasoactiv; SNC = sistem nervos central

c ategorie de pacienți. De asemenea, acești pacienți vor beneficia de instructajul utilizării trusei de urgență, care trebuie să includă cel puțin două injectoare automate de adrenalină, alături de blocanți ai receptorilor de histamină (H1+H2) și corticosteroizi sistemici(26,28,29,42,43). Pentru pacienții cu patologie neoplazică asociată care necesită administrare de chimioterapeutic cu potențial inductor al degranulării mastocitare (de exemplu, taxani), se poate administra medicația în regim de desensibilizare (administrarea dozelor în concentrații crescânde la intervale diferite de timp, în funcție de protocolul ales), cu utilizarea în prealabil a unei scheme de premedicație anterior administrării chimioterapiei(44,45). În plus, unii autori (J. Romantowski, M. Castells și J. Butterfield) propun ca toți pacienții care suferă de sindrom de activare mastocitară să beneficieze de regim de premedicație cu blocanți ai receptorilor histaminici de tip H1 și H2, blocanți de receptor de leucotriene și ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

corticoterapie sistemică (0,5-1 mg/kg) înainte cu 12 ore, respectiv cu o oră anterior procedurilor medicale invazive. Aceste proceduri sunt reprezentate de intervenții din sfera chirurgicală/stomatologică, efectuarea unei endoscopii digestive, expunerea la substanța de contrast iodată și administrarea de vaccinuri(25,28).

Concluzii

SAM reprezintă o entitate clinică dificil de manageriat în contextul unei afectări multisistemice. Confirmarea diagnosticului într-un timp cât mai scurt de la debutul simptomelor poate reprezenta o adevărată provocare pentru clinician, utilizarea criteriilor stabilite de grupul de consens fiind esențială. Clasificarea în funcție de etiologie necesită obținerea unui istoric medical complet și efectuarea investigațiilor paraclinice specifice. Managementul terapeutic variază în funcție de severitatea simptomelor și de patologiile identificate.

referate generale

Bibliografie

CD34 = marker al celulei stem. CD117 = kit = receptor transmembranar tirozinkinazic. Protooncogenă = genă implicată în stimularea creșterii celulare. Mutații la nivelul unei protooncogene o

1. Akin C. Mast cell activation syndromes. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2017;140(2):349–55. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2017.06.007 2. Leru P, Anton V, Ureche C, Zurac S, Bratu O, Neagoe C. Mast cell activation syndromes ‑ evaluation of current diagnostic criteria and laboratory tools in clinical practice (Review). Exp Ther Med [Internet]. 2020 Jun 25 [cited 2021 Feb 14];20(3):2348. Available from: /pmc/articles/PMC7401950/ 3. Spoerl D, Nigolian H, Czarnetzki C, Harr T. Reclassifying anaphylaxis to neuromuscular blocking agents based on the presumed Patho-Mechanism: IgEMediated, pharmacological adverse reaction or “innate hypersensitivity”? [Internet]. Vol. 18, International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG; 2017 [cited 2021 Feb 25]. p. 1223. Available from: www.mdpi.com/journal/ijms 4. Bradding P, Saito H. Biology of Mast Cells and Their Mediators. In: Middleton’s Allergy: Principles and Practice: Eighth Edition. 2014. p. 228–51. 5. Varricchi G, Rossi FW, Galdiero MR, Granata F, Criscuolo G, Spadaro G, et al. Physiological Roles of Mast Cells: Collegium Internationale Allergologicum Update 2019 [Internet]. Vol. 179, International Archives of Allergy and Immunology. S. Karger AG; 2019 [cited 2021 Feb 13]. p. 247–61. Available from: www.karger.com/iaa 6. Varricchi G, Galdiero MR, Loffredo S, Marone G, Iannone R, Marone G, et al. Are mast cells MASTers in cancer? [Internet]. Vol. 8, Frontiers in Immunology. Frontiers Media S.A.; 2017 [cited 2021 Feb 24]. p. 1. Available from: /pmc/articles/PMC5388770/ 7. Elieh Ali Komi D, Wöhrl S, Bielory L. Mast Cell Biology at Molecular Level: a Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;58(3):342–65. 8. Ribatti D. The Staining of Mast Cells: A Historical Overview. Int Arch Allergy Immunol [Internet]. 2018 May 1 [cited 2021 Feb 14];176(1):55–60. Available from: https://www. karger.com/Article/FullText/487538 9. Varricchi G, De Paulis A, Marone G, Galli SJ. Future needs in mast cell biology. Int J Mol Sci. 2019;20(18):1–24. 10. Dale P, Head V, Dowling MR, Taylor CW. Selective inhibition of histamine-evoked Ca2+ signals by compartmentalized cAMP in human bronchial airway smooth muscle cells. Cell Calcium [Internet]. 2018 May 1 [cited 2021 Feb 24];71:53–64. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29604964/ 11. Ashina K, Tsubosaka Y, Nakamura T, Omori K, Kobayashi K, Hori M, et al. Histamine Induces Vascular Hyperpermeability by Increasing Blood Flow and Endothelial Barrier Disruption In Vivo. Komarova Y, editor. PLoS One [Internet]. 2015 Jul 9 [cited 2021 Feb 24];10(7):e0132367. Available from: https://dx.plos.org/10.1371/journal. pone.0132367 12. Molderings GJ, Kolck UW, Scheurlen C, Brüss M, Homann J, Von Kügelgen I. Multiple novel alterations in Kit tyrosine kinase in patients with gastrointestinally pronounced systemic mast cell activation disorder. Scand J Gastroenterol [Internet]. 2007 [cited 2021 Feb 24];42(9):1045–53. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/17710669/ 13. Akin C, Valent P, Metcalfe DD. Mast cell activation syndrome: Proposed diagnostic criteria. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2010;126(6):1099-1104.e4. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2010.08.035 14. Valent P, Akin C, Bonadonna P, Hartmann K, Brockow K, Niedoszytko M, et al. Proposed Diagnostic Algorithm for Patients with Suspected Mast Cell Activation Syndrome [Internet]. Vol. 7, Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; 2019 [cited 2021 Feb 13]. p. 1125-1133.e1. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.01.006 15. Molderings GJ. The genetic basis of mast cell activation disease – looking through a glass darkly. Crit Rev Oncol Hematol [Internet]. 2015;93(2):75–89. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2014.09.001 16. Hartmann K, Escribano L, Grattan C, Brockow K, Carter MC, Alvarez-Twose I, et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; The American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2016 Jan 1 [cited 2021 Feb 25];137(1):35–45. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2015.08.034 17. Bonadonna P, Zanotti R, Pagani M, Caruso B, Perbellini O, Colarossi S, et al. How much specific is the association between hymenoptera venom allergy and mastocytosis? Allergy [Internet]. 2009 Sep 1 [cited 2021 Feb 24];64(9):1379–82. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1398-9995.2009.02108.x 18. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol [Internet]. 2018 Dec 8 [cited 2021 Feb 24];94(3):ajh.25371. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ ajh.25371 19. Valent P, Akin C, Arock M, Brockow K, Butterfield JH, Carter MC, et al. Definitions, Criteria and Global Classification of Mast Cell Disorders with Special Reference to Mast Cell Activation Syndromes: A Consensus Proposal. Int Arch Allergy Immunol [Internet]. 2012 Feb [cited 2021 Feb 13];157(3):215–25. Available from: https://www. karger.com/Article/FullText/328760 20. Akin C, Saini S, Feldweg AM. UpToDate Mast cell disorders: An overview [Internet]. [cited 2021 Feb 24]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/mast-celldisorders-an-overview/contributors 21. Matsuse H, Fukushima C, Shimoda T, Asai S, Kohno S. Effects of acetaldehyde on human airway constriction and inflammation. In: Novartis Foundation Symposium. 2007; p. 97–106. 22. Shimoda T, Kohno S, Takao A, Fujiwara C, Matsuse H, Sakai H, et al. Investigation of the mechanism of alcoholinduced bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol. 1996 Jan 1;97(1 I):74–84. 23. Varricchi G, Marone G. Mast cells: Fascinating but still elusive after 140 years from their discovery [Internet]. Vol. 21, International Journal of Molecular Sciences.

poate transforma într-o oncogenă capabilă să stimuleze dezvoltarea celulelor tumorale(46). Superantigen = antigen (toxină sau structură bacteriană – de exemplu, stafilococul auriu) care, în cantități mici, are capacitatea de a stimula un răspuns imun suficient de puternic pentru a crea clone de limfocite T. n MDPI AG; 2020 [cited 2021 Feb 14]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/31940755/ 24. McNeil BD, Pundir P, Meeker S, Han L, Undem BJ, Kulka M, et al. Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions. Nature [Internet]. 2015;519(7542):237–41. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/ nature14022 25. Romantowski J, Górska A, Niedoszytko M, Gulen T, Gruchała-Niedoszytko M, Nedoszytko B, et al. A challenge for allergologist: Application of allergy diagnostic methods in mast cell disorders [Internet]. Vol. 22, International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG; 2021 [cited 2021 Feb 14]. p. 1–14. Available from: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/33535634/ 26. Romantowski J, Gorska A, Lange M, Nedoszytko B, Gruchała-Niedoszytko M, Niedoszytko M. How to diagnose mast cell activation syndrome: Practical considerations. Polish Arch Intern Med. 2020;130(4):317–23. 27. Kumar S, Khodoun M, Kettleson EM, McKnight C, Reponen T, Grinshpun SA, et al. Glyphosate-rich air samples induce IL-33, TSLP and generate IL-13 dependent airway inflammation. Toxicology [Internet]. 2014;325:42–51. Available from: http://dx.doi. org/10.1016/j.tox.2014.08.008 28. Castells M, Butterfield J. Mast Cell Activation Syndrome and Mastocytosis: Initial Treatment Options and Long-Term Management. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2019;7(4):1097–106. Available from: https://doi.org/10.1016/j. jaip.2019.02.002 29. Theoharides TC, Tsilioni I, Ren H. Recent advances in our understanding of mast cell activation–or should it be mast cell mediator disorders? Expert Rev Clin Immunol [Internet]. 2019;15(6):639–56. Available from: https://doi.org/10.1080/174466 6X.2019.1596800 30. Valent P. Mast cell activation syndromes: definition and classification. Allergy [Internet]. 2013 Apr 1 [cited 2021 Feb 24];68(4):417–24. Available from: http://doi. wiley.com/10.1111/all.12126 31. Valent P, Akin C, Bonadonna P, Hartmann K, Broesby-Olsen S, Brockow K, et al. Mast cell activation syndrome: Importance of consensus criteria and call for research. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2018;142(3):1008–10. Available from: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2018.06.004 32. Afrin LB, Self S, Menk J, Lazarchick J. Characterization of Mast Cell Activation Syndrome. Am J Med Sci [Internet]. 2017 [cited 2021 Feb 19];353(3):207–15. Available from: /pmc/articles/PMC5341697/ 33. Weiler CR, Austen KF, Akin C, Barkoff MS, Bernstein JA, Bonadonna P, et al. AAAAI Mast Cell Disorders Committee Work Group Report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2019;144(4):883–96. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.08.023 34. Butterfield J, Weiler CR. The Utility of Measuring Urinary Metabolites of Mast Cell Mediators in Systemic Mastocytosis and Mast Cell Activation Syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Sep 1;8(8):2533–41. 35. Lyons JJ, Sun G, Stone KD, Nelson C, Wisch L, O’Brien M, et al. Mendelian inheritance of elevated serum tryptase associated with atopy and connective tissue abnormalities. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2014 [cited 2021 Feb 24];133(5):1471– 4. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24472624/ 36. Butterfield JH, Weiler CR. Prevention of Mast Cell Activation Disorder-Associated Clinical Sequelae of Excessive Prostaglandin D2 Production. Int Arch Allergy Immunol [Internet]. 2008 Nov [cited 2021 Feb 24];147(4):338–43. Available from: https://www. karger.com/Article/FullText/144042 37. Álvarez-Twose I, González de Olano D, Sánchez-Muñoz L, Matito A, Esteban-López MI, Vega A, et al. Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2010 Jun 1 [cited 2021 Feb 26];125(6):1269-1278.e2. Available from: www.jacionline.org 38. Valent P, Akin C, Nedoszytko B, Bonadonna P, Hartmann K, Niedoszytko M, et al. Diagnosis, classification and management of mast cell activation syndromes (Mcas) in the era of personalized medicine. Int J Mol Sci. 2020;21(23):1–14. 39. Vieira Dos Santos R, Magerl M, Martus P, Zuberbier T, Church MK, Escribano L, et al. Topical sodium cromoglicate relieves allergen- and histamine-induced dermal pruritus. Br J Dermatol. 2010;162(3):674–6. 40. Butterfield JH, Kao PC, Klee GG, Yocum MW. Aspirin Idiosyncrasy in Systemic Mast Cell Disease: A New Look at Mediator Release During Aspirin Desensitization. Mayo Clin Proc. 1995;70(5):481–7. 41. Liu Z-Q, Li1 X-X, Qiu S-Q, Yu Y, Li M-G, Yang L-T, et al. Vitamin D contributes to mast cell stabilization. Exp Allergy Immunol. 2017; 72(8):1184-1192. 42. Bonadonna P, Gonzalez-de-Olano D, Zanotti R, Riccio A, De Ferrari L, Lombardo C, et al. Venom Immunotherapy in Patients with Clonal Mast Cell Disorders: Efficacy, Safety, and Practical Considerations. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2013;1(5):474–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2013.06.014 43. Sturm GJ, Varga EM, Roberts G, Mosbech H, Bilò MB, Akdis CA, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2018;73(4):744–64. 44. Lythgoe MP, Krell J, McNeish IA, Tookman L. Safe administration of chemotherapy in mast cell activation syndrome. J Oncol Pharm Pract. 2020 Oct; 107815520953879. 45. Prospect Paclitaxel – Agenția Națională a medicamentului [Internet]. [cited 2021 Feb 19]. Available from: https://www.anm.ro/_/_PRO/PRO_8588_04.02.16.pdf 46. Definition of proto-oncogene – NCI Dictionary of Cancer Terms – National Cancer Institute [Internet]. [cited 2021 Feb 18]. Available from: https://www.cancer.gov/ publications/dictionaries/cancer-terms/def/proto-oncogene

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

Reclamă ALG 5(1)0103

Glosar de termeni

prezentare de caz

Benzi de limfangită superficială după înțepătura de insectă Lymphangitic streaking following insect bite – case report Elvira Gabriela Tucu1, Corina Ioana Cucu2, Selda Ali1,3, Roxana Silvia Bumbăcea1,3 1. Compartimentul de Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul de Nefrologie „Dr. Carol Davila”, București 2. Secția Clinică Dermatovenerologie, Spitalul Universitar de Urgență „Elias”, București 3. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București Autor corespondent: Elvira Gabriela Tucu; e-mail: elvira.tucu@rez.umfcd.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Linear rashes caused by inflammation of the lymphatic vessels occur as a result of impaired skin integrity. The disease etiology is variable, but insect bites create access for bacteria and viruses. We present the case of a young female patient who presents for a punctured papule from which erythematous, sensitive to palpation bands extend. Both infectious and non-infectious causes of the described manifestations were discussed. The suspicion of lymphangitis arises in the context of a hypersensitivity reaction to the insect bite or sting. The absence of fever, local lymphadenopathy or systemic manifestations and the response to treatment with H1-antihistamines and topical corticosteroids plead for this diagnosis. We emphasize the importance of non-infectious etiology of superficial lymphangitis, which is frequently underdiagnosed. Keywords: linear eruption, lymphangitis, insect bite, hypersensitivity reaction, inflammation

Erupțiile cutanate liniare determinate de inflamația vaselor limfatice apar ca urmare a afectării integrității barierei cutanate. Etiologia bolii este variată, iar prin înțepăturile de insectă se pot inocula diferite microorganisme. Prezentăm cazul unei paciente care se prezintă pentru o papulă cu mică eroziune centrală, din dreptul căreia se extind benzi eritematoase, sensibile la palpare. Se iau în discuție atât cauze infecțioase, cât și cauze neinfecțioase în diagnosticul diferențial al manifestărilor descrise. Se ridică suspiciunea de limfangită în contextul unei reacții de hipersensibilitate la mușcătura sau înțepătura de insectă. Absența febrei, a limfadenopatiei locale și a manifestărilor sistemice, alături de răspunsul la tratamentul cu antihistaminice H1 și corticoisteroizi pledează pentru această etiologie. Se dorește sublinierea importanței etiologiei neinfecțioase a limfangitei superficiale, care este frecvent subdiagnosticată. Cuvinte-cheie: erupție liniară, limfangită, mușcătură de insectă, reacție de hipersensibilitate, inflamație

Introducere

Limfangita acută reprezintă inflamația vaselor limfatice care apare ca urmare a distrugerii integrității barierei cutanate și inoculării unor microorganisme (1). Cea mai frecventă cauză infecțioasă de limfangită este bacteriană, dar virusurile și paraziții pot fi de asemenea agenți cauzali(2). Cazurile de limfangită neinfecțioasă survin după înțepături de insecte (3), căpușe sau păianjeni(4). Mai rar, s-au raportat cazuri iatrogene de limfangită în urma intradermoreacției la tuberculină (5) sau a vaccinării BCG (6).

Prezentarea cazului

Primit: 23.02.2021 Acceptat: 28.02.2021

Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 48 de ani, fără istoric medical semnificativ, care se prezintă în clinică pentru o erupție eritematoasă liniară, intens pruriginoasă, sensibilă la palpare, localizată la nivelul feței dorsale a mâinii drepte, debutată cu trei zile anterior consultului (figura 1). Inițial, leziunea a apărut sub forma unei papule eritematoase, cu mică eroziune centrală, la nivelul articulației interfalangiene proximale a degetului III, care s-a extins progresiv către antebraț, prin afectarea vaselor limfatice. La examenul fizic nu s-au decelat limfadenopatie sau febră. Pacienta locuiește în mediul rural, întreprinde muncă agricolă și nu are

istoric recent de călătorie. Coroborând datele anamnestice cu aspectul clinic, s-a stabilit diagnosticul de limfang ită acută superf icia lă post-înțepătură sau mușcătură de insectă. Având în vedere statusul imunocompetent al pacientei, s-a recomandat tratament simptomatic oral cu antihistaminice și tratament topic cu corticosteroizi de potență medie, cu ameliorarea semnificativă a leziunilor cutanate după 5 zile.

Etiologii infecțioase de limfangită acută

Limfangita acută apare în contextul formării unei soluții de continuitate la nivelul pielii, de obicei la nivelul porțiunii distale a membrelor. La indivizii imunocompetenți, principala cauză de limfangită este reprezentată de contaminarea cu Streptococcus pyogenes sau Staphylococcus aureus (7), în timp ce la pacienții imunocompromiși bacteriile Gramnegative sunt adesea incriminate. Infecțiile cu Pasteurella multocida și Bacillus haselae sunt inoculate de animale prin mușcătură (8). Odată ce bacteriile penetrează țesutul cutanat, avansează progresiv prin vasele limfatice către ganglionii limfatici locoregionali, motiv pentru care unele cazuri de limfangită se însoțesc de febră și adenopatie. ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

FOTO: ARHIVA PERSONALA DR. ELVIRA GABRIELA TUCU

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 1. Benzi de limfangită superficială după înțepătura de insectă.

Mai rar, etiologia limfangitei infecțioase poate fi nonbacteriană, prin inocularea de virusuri sau fungi. Virusul herpetic 1 (HSV) poate cauza limfangită acută superficială, conform mai multor cazuri raportate(9-11), care nu se însoțesc de semne de infecție bacteriană. Totuși, limfangita asociată infecției cu HSV se poate însoți de simptome sistemice, mimând o suprainfecție bacteriană(12). Au fost descrise cazuri de limfangită superficială legate de infecția cu virusul varicelo-zosterian(13,14). În mod caracteristic, forma limfocutanată de sporotricoză se manifestă ca limfangită nodulară (15,16), doar în mod excepțional nodulii subcutanați pot lipsi(17,18). Un singur caz de limfangită a fost atribuit infecției cu specii de Aspergillus (19).

Etiologii neinfecțioase de limfangită acută

Limfangita neinfecțioasă, dezvoltată de obicei în timpul sezonului cald, apare după înțepături de insecte(3,20), căpușă (20) sau păianjeni(21). Aceste cazuri se însoțesc mai rar de manifestări sistemice sau de limfadenopatie (22-24). Patogenia acestor reacții poate fi explicată prin mecanisme de hipersensibilitate sau prin inocularea toxinelor intradermic (25,26). Căpușa porumbeilor, Argas reflexus, a fost izolată din locul de înțepătură în cazul unui medic rezident din India (27). Mai rar, s-au raportat cazuri iatroANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

gene de limfangită în urma intradermoreacției la tuberculină (28) sau a vaccinării BCG (6,29). Mecanismele patogenice luate în discuție care pot media aceste tipuri de reacții de hipersensibilitate pot fi imunologice sau nonimunologice (40,41). Reacțiile mediate imunologic se produc fie prin mecanism umoral (producția de IgE și IgG), fie prin mecanism celular (implicarea celulelor T)(32,40-43). Un număr limitat de biopsii cutanate efectuate la nivelul striurilor a relevat infiltrat mastocitar și prezența eozinofilelor (36) . Acest aspect histopatologic este întâlnit în inflamația locală de tip alergic. Cele mai comune reacții asociate mușcăturilor de insecte sunt de tip local(40). Reacțiile locale la nivel cutanat pot fi minore sau extinse și sunt reacții de tip imediat (40,41) . Aspectul clasic al limfangitei superficiale constă în prezența de benzi eritematoase formate la nivelul tegumentului(24,31,33). Tot la nivel local pot apărea tardiv leziuni cutanate dureroase, indurate și extinse, existând posibilitatea formării de bule sau vezicule(40,43). O subcategorie de reacții mai rare vizează reacțiile sistemice (40,41); poate fi luat în discuție și sindromul „skeeter” – acesta constă în apariția de reacții locale extinse, care sunt asociate cu febră și se dezvoltă în câteva ore de la mușcătura de insecte(30). Alte reacții sistemice sunt reprezentate de reacții anafilactice sau de sindrom de

prezentare de caz

1. Bolognia JL, Jorizzo LJ, Rapini RP. Dermatology. Gulf Professional Publishing; 2012. 2. Suami H, Taylor GI, Pan W-R. The Lymphatic Territories of the Upper Limb: Anatomical Study and Clinical Implications: Plast Reconstr Surg. 2007;119(6):18131822. doi:10.1097/01.prs.0000246516.64780.61 3. Abraham S, Tschanz C, Krischer J, Saurat J-H. Lymphangitis due to Insect Sting. Dermatology. 2007;215(3):260-261. doi:10.1159/000106587 4. Wright SW, Wrenn KD, Murray L, Seger D. Clinical Presentation and Outcome of Brown Recluse Spider Bite. Ann Emerg Med. 1997;30(1):28-32. doi:10.1016/S01960644(97)70106-9 5. Dawes PT, Fowler PD, Shadforth MF, Hothersall TE. Availability of nonsteroidal anti-inflammatory drugs over the counter: information needed. BMJ. 1984;289(6442):413-414. doi:10.1136/bmj.289.6442.413-a 6. Lussier N, Frcpc A-MB, Frcpc CG, Frcpc PT. A complication of BCG vaccine: A case of localized cutaneous abscess due to Mycobacterium bovis. Can J Infect Dis. 1999;10(3):257–259. 7. Kano Y, Inaoka M, Shiohara T. Superficial Lymphangitis with Interface Dermatitis Occurring Shortly after a Minor Injury: Possible Involvement of a Bacterial Infection and Contact Allergens. Dermatology. 2001;203(3):217-220. doi:10.1159/000051752 8. Dimcic T, Gregoric M, Breznik V. Rapidly Progressive Infection of Hand After a Cat Bite. Cureus. Published online July 23, 2020. doi:10.7759/cureus.9357 9. Howard WR, Taylor JS, Steck WD. Lymphatic complications of manual herpes simplex infection. Cutis. 1979 May;23(5):580-3. PMID: 456025. 10. Sands M, Brown R. Herpes Simplex Lymphangitis: Two Cases and A Review of the Literature. Arch Intern Med. 1988;148(9):2066–2067. doi:10.1001/ archinte.1988.00380090126029. 11. Cohen BE, Nagler AR, Pomeranz MK. Nonbacterial Causes of Lymphangitis with Streaking. J Am Board Fam Med. 2016;29(6):808-812. doi:10.3122/ jabfm.2016.06.160015 12. Ward JR, Clark L. Primary herpes simplex virus infection of the fingers. JAMA. 1961 Apr 22;176:226-8. doi: 10.1001/jama.1961.63040160010013a. PMID: 13783109. 13. Trice ER, Shafer JC. Recurrent herpes simplex infections of upper extremities with lymphangitis: Report of Three Cases with Virus Studies in Two. AMA Arch Derm Syphilol. 1953;67(1):37–41. doi:10.1001/archderm.1953.01540010041005. 14. Nicolau S, Poincloux P. Etude clinique et expe´rimentale d’un cas d’herpe`s re´cidivant du doigt. Ann Inst Pasteur. 1924;38:977. 15. Tobin EH, Jih WW. Sporotrichoid lymphocutaneous infections: etiology, diagnosis and therapy. Am Fam Physician. 2001;63:326 –32. 16. Foerster H. Sporotrichosis, an occupational dermatosis. JAMA. 1926;87:1605–9. 17. Howe WR, Wisco OJ, Sartori C. Fixed cutaneous sporotrichosis in an adolescent boy: a case report. Cutis. 2006;78:337– 40. 18. Naqvi SH, Becherer P, Gudipati S. Ketoconazole treatment of a family with zoonotic sporotrichosis. Scand J Infect Dis 1993;25:543–5. 19. Brodsky JW, Seidenfeld SM, Brooks B, Shabat S. Aspergillus osteomyelitis and lymphangitis in immunocompromised patient after toenail clipping. Foot Ankle Int 2005;26:576–8. 20. Meyer Sauteur PM, Orban P, Theiler M. Recurrent superficial lymphangitis after insect bites. Arch Dis Child. 2018;103(3):296-296. doi:10.1136/ archdischild-2017-312907 21. Ouiam EA. Spider Bite Inducing Superficial Lymphangitis: A Case Report. Biomed J Sci Tech Res. 2018;12(2). doi:10.26717/BJSTR.2018.12.002232 22. Marque M, Girard C, Guillot B, Bessis D. Superficial Lymphangitis after Arthropod Bite: A Distinctive but Underrecognized Entity? Dermatology. 2008;217(3):262-267. doi:10.1159/000149822

În sindromul „skeeter” a fost raportată prezența unor asemenea anticorpi(32,37,38). De asemenea, a fost raportată reactivitate încrucișată între antigenele din saliva diferitelor specii de țânțari(39).

Discuții

În cazul recurențelor de limfangită superficială la distanță de locul inițial al mușcăturii, nu poate fi suspicionată o etiologie infecțioasă; rămâne incriminată o etiologie de hipersensibilitate. În cazul reacțiilor la distanță este evidențiat faptul că nu poate fi identificat locul mușcăturii de țânțar și nici reacția caracteristică asociată (30). Manifestările la distanță sugerează prezența memoriei imunologice. Acest mecanism este prezent și în cazul reacțiilor sistemice din cadrul urticariei recurente antigen-specifice (37) sau al dermatitei de contact (36).

Concluzii

Prin urmare, o limfangită superficială cu debut imediat la mușcătura de artropode, în absența febrei, a limfadenopatiei și a manifestărilor sistemice, reprezintă o suspiciune ridicată de reacție de hipersensibilitate(24,44,45), iar tratamentul de elecție în acest caz este reprezentat de corticosteroizi, și nu de antibiotice (24). n

23. Abraham S, Tschanz C, Krischer J, Saurat JH. Lymphangitis due to insect sting. Dermatology. 2007;215: 260–1. 24. Piccolo V, Russo T, Picciocchi R, Diplomatico M, Ametrano O, Moscarella E. Superficial Lymphangitis after Insect Bite. J Pediatr. 2013;163(1):299-299.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2013.01.013 25. Knutson CA, Cohen M, Hansen RC. Spider bite with lymphangitic streaking. Brown or violin spider bite with atypical features. Arch Dermatol. 1992;128: 255–6, 258–9. 26. Maso MJ, Lin RY, Bagley MP, Cohen PJ, Schwartz RA. Immunopathological Changes after Multiple Spider Bites. Contact Dermatitis. 1987;17:65– 8. 27. Koul PA, Qadri SM. Acute superficial lymphangitis following pigeon mite bite. Case Rep.2010;bcr0920103310-bcr0920103310. doi:10.1136/bcr.09.2010.3310 28. Morrison J B. Lymphangitis after tuberculin tests. British Medical Journal (Clinical research ed.) vol. 289,6442 (1984): 413. doi:10.1136/bmj.289.6442.413. 29. Hartston W. Uncommon skin reactions after BCG vaccination. Tubercle. 1959 Aug;40:265-70. doi: 10.1016/s0041-3879(59)80115-x. PMID: 14400192. 30. Ferdman RM. Superficial allergic lymphangitis with a cutaneous recall reaction to a mosquito bite. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;123(5):521-522. doi:10.1016/j. anai.2019.07.028 31. Ota M. Allergic lymphangitis. BMJ. 2016 Nov 30;355:i5726. doi: 10.1136/bmj.i5726. PMID: 27903496. 32. Peng Z, Simons FER. Mosquito allergy: immune mechanisms and recombinant salivary antigens. Int Arch Allergy Immunol. 2004;133:198e209. 33. Meyer Sauteur PM, Orban P, Theiler M. Recurrent superficial lymphangitis after insect bites. Arch Dis Child. 2018;103:296. 34. Orange JS, Song LA, Twarog FJ, Schneider LC. A patient with severe black fly (Simuliidae) hypersensitivity referred for evaluation of suspected immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(2):276e280. 35. Marque M, Girard C, Guillot B, Bessis D. Superficial lymphangitis after arthropod bite: a distinctive but underrecognized entity? Dermatology. 2008; 217(3):262e267. 36. Aquino M, Rosner G. Systemic contact dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2019; 56(1):9e18. 37. Rinn K, Schiffman K, Otero HO, Disis ML. Antigen-specific recall urticaria to a peptide-based vaccine. J Allergy Clin Immunol. 1999;104(1):240e242. 38. Metzger MD, Hardstone Yoshimizu M, Padgett KA, Hu R, Kramer VL. Detection and establishment of Aedes aegypti and Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) mosquitos in California, 2011-2015. J Med Entomol. 2017;54(3):533e543. 39. Asada H, Saito-Katsuragi M, Niizeki H, et al. Mosquito salivary gland extracts induce EBV-infected NK cell oncogenesis via CD4þ T cells in patients with hypersensitivity to mosquito bites. J Invest Derm. 2005;125(5):956e961. 40. Adkinson N, Bochner B Jr, Burks AW, Holgate ST, Lemanske R, O’Hehir R. Middleton’s Allergy. 2-Volume Set Principles and Practice. Saunders, 2013. 41. Grammer LC, Greenberger PA. Patterson’s Allergic Diseases (Allergic Diseases: Diagnosis & Management), 7th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2009. 42. Brockow K, Mortz C. Global Atlas of Skin Allergy. European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2019. 43. Akdis CA, Agache I. Global Atlas of Allergy. European Academy of Allergy and Clinical Immunology; 2014. 44. Kano Y, Inaoka M, Shiohara T. Superficial lymphangitis with interface dermatitis occurring shortly after a minor injury: possible involvement of a bacterial infection and contact allergens. Dermatology 2001;203:217-20. 45. Abraham S, Tschanz C, Krischer J, Saurat JH. Lymphangitis due to insect sting. Dermatology 2007;215:260-1.

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

Reclamă ALG 5(1)0104

Bibliografie

tip boala serului (40-43) . O infecție activă cu virusul Epstein-Barr poate fi asociată cu reacțiile de hipersensibilitate la mușcături de insecte; infecția este însoțită de limfoproliferare de celule NK sau T, cu dezvoltare de tumori maligne (30). În literatură au fost descrise cazuri de limfangită superficială asociată mușcăturilor de țânțari, care includ și recurențe ale manifestărilor cutanate în lipsa factorului declanșator și la distanță de mușcătura inițială (30,34). Debutul reacției poate fi la câteva ore după mușcătura de țânțar. Manifestările asociate includ febra sau edemul local(35). Asocierea febrei cu limfangita superficială poate indica un mecanism fiziopatologic comun cu cel din sindromul „skeeter” (30). Recurențele manifestărilor clinice locale în absența mușcăturii de insecte ridică o înaltă suspiciune de reacție de hipersensibilitate (40,41). Alte argumente care pledează pentru o reacție de hipersensibilitate sunt reprezentate de debutul rapid al manifestărilor, de optarea pentru tratament cu corticosteroizi, și nu antibiotice, precum și de răspunsul prompt la terapia menționată anterior (40,41). În majoritatea cazurilor de limfangită asociată reacțiilor de hipersensibilitate raportate, nu s-au identificat IgE și IgG împotriva componentelor din saliva de țânțar.

Asociația Medicilor Independenți este COMUNITATEA MEDICILOR ANTREPRENORI care pun pe primul loc pasiunea pentru exercitarea profesiei și grija pentru pacient. Asociația Medicilor Independenți este ȘANSA de a fi parte a unei ELITE A MEDICILOR care împărtășesc aceleași principii și valori profesionale și umane. Asociația Medicilor Independenți este o ALTERNATIVĂ VIABILĂ PENTRU PACIENȚII din România de a primi îngrijire coordonată și pluridisciplinară, cu centralizarea întregului dosar al pacientului și prin colaborarea unor echipe de medici specializați. Valorile AMI: • competență, profesionalism și probitate • calitatea crescută a actului medical • acces rapid și în beneficiul pacientului Ești pacient? Programează-te pe www.mediciami.ro Ești medic? Vrei să fii membru, intră pe www.mediciami.ro/membru

Comunitatea ta de încredere! MEMBRI FONDATORI

Dr. Mihaela Leventer

Dr. Mădălina Georgescu

Dr. Ion Bogdan Codorean

Dr. Ovidiu Palea

Dr. Silviu Predoi

Dr. Wargha Enayati

Dr. Leventer Centre

Provita

Otomed

Wellborn

Artro Sport Clinic

Intermedicas

prezentare de caz

Ce știm despre sindromul Frey? What do we know about Frey syndrome? Mihaela Ruxandra Udrea1, Maria Brînzei1, Maria Cătălina Cernat1, Otilia Luminița Manolache1, Rama Boustani1, Selda Ali1,2, Roxana Silvia Bumbăcea1,2 1. Compartimentul de Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul de Nefrologie „Dr. Carol Davila”, București 2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București Autor corespondent: Mihaela Ruxandra Udrea; e-mail: mihaela-ruxandra.udrea@rez.umfcd.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Lucja Frey syndrome, described by the neurologist with the same name, is a rare condition characterized by erythema and thermal discomfort along the cutaneous trajectory of the auriculo-temporal nerve. These signs and symptoms are accompanied, as a pathognomonic sign, by gustatory hyperhidrosis. In this article we will review the aspects related to the etiology, epidemiology, pathophysiology, clinical aspects, diagnostic methods and therapeutic management of this entity. The main purpose of this article is to point out the importance of knowing about the condition in question, especially by pediatric and allergy specialists, in order to complete the differential diagnosis of food allergy in children of diversification age and to prevent unnecessary investigations and restrictive diets with significant impact on quality of life. Keywords: Frey, hyperhidrosis, food allergy, erythema

Sindromul Lucja Frey, descris de medicul neurolog cu același nume, este o afecțiune rar întâlnită, care se caracterizează prin eritem și disconfort termic de-a lungul traiectului cutanat al nervului auriculotemporal. Aceste semne și simptome sunt însoțite, ca semn patognomonic, de hiperhidroză gustativă. În cele ce urmează vom trece în revistă aspecte legate de etiologie, epidemiologie, fiziopatologie, aspecte clinice, modalități de diagnostic, precum și managementul terapeutic al acestei entități. Scopul principal al acestui articol este de a semnala importanța cunoașterii afecțiunii în cauză, în special de către specialiștii alergologi și pediatri, în vederea completării diagnosticului diferențial al alergiei alimentare la copilul aflat la vârsta diversificării și a prevenirii eventualelor investigații inutile și diete restrictive, cu impact semnificativ asupra calității vieții copilului. Cuvinte-cheie: Frey, hiperhidroză, alergie alimentară, eritem

Introducere

Sindromul Lucja Frey, sau sindromul auriculotemporal, este o entitate rară, cunoscută la nivel mondial sub denumirea de sindrom Frey. A fost descris ca un fenomen neurologic, în 1923, de către medicul neurolog Lucja Frey. Lucja Frey s-a născut în orașul Lwów, în fostul Imperiu AustroUngar. Ea a fost medic, om de știință și una dintre milioanele de persoane ucise de naziști(1,2). Sindromul Frey este definit ca o disfuncție a nervului auriculotemporal, caracterizată prin eritem și căldură locală la nivelul regiunii faciale, ca răspuns la masticație sau stimulare salivară. Reacția apare în teritoriul nervului auriculotemporal, un ram posterior mandibular al nervului cranian trigemen(3,4).

Epidemiologie

Primit: 27.02.2021 Acceptat: 28.02.2021

În populația pediatrică, diagnosticul bolii a fost realizat la numai 20% dintre pacienți în cadrul primei consultații medicale, cu introducerea nepotrivită a restricțiilor alimentare. Deoarece această patologie este rară, este recomandat ca medicii pediatri și alergologi să se familiarizeze cu acest sindrom, pentru a limita diagnosticele eronate, în principal alergii alimentare, și pentru a limita testele și mijloacele diagnostice inutile (4). Studiile epidemiologice arată că rata incidenței sindromului Frey după parotidectomie variază între 4% și 96%, însă această variabilitate raportată în literatură reflectă gradul de eterogenitate în ceea ce privește severitatea simptomelor, raportarea cazurilor și a diagnosticului.

Etiologie

La populația pediatrică, sindromul Frey este mai puțin întâlnit și apare timpuriu în copilărie, cu sau fără existența unui istoric chirurgical sau traumatic. Simptomele apar în jurul vârstei diversificării, astfel încât diagnosticul diferențial al alergiilor alimentare este extrem de important. Nașterea vaginală este un puternic argument de diagnostic, iar lezarea nervului este cel mai frecvent unilaterală. Când simptomele sunt prezente bilateral, etiologia este cel mai adesea necunoscută. Sindromul Frey familial bilateral este citat în literatură pentru pacienții fără istoric de traumă, cu disfuncție congenitală a nervului auriculotemporal(5). La adulți, sindromul Frey apare cel mai frecvent postchirurgical sau în urma unor traumatisme, în regiunea parotidiană. Neoplasmul glandei salivare reprezintă 3-10% din totalul tumorilor de cap și gât, iar parotidectomia, deși este terapia de primă intenție la acești pacienți, are drept cea mai comună complicație sindromul Frey. Principalele cauze sunt sintetizate în tabelul 1.

Fiziopatologie

Mecanismul fiziopatologic al sindromului Frey (figura 1) este incomplet elucidat. Sunt incriminate traumatismele locale la nivelul nervului auriculotemporal, care conduc la distrugerea fibrelor nervoase autonome, cu regenerarea ulterioară aberantă(4). Nervul auriculotemporal ia naștere din diviziunea posterioară a nervului mandibular, ram al nervului cranian trigemen, și se îndreaptă către teritoriul cutanat reprezentat de regiunea preauriculară, tragus și partea ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Principalele cauze ale sindromului Frey Copii

Adulți

Principala etiologie:

Nașterea vaginală asistată instrumental

Postparotidectomie

Alte etiologii:

Idiopatică Malformații congenitale Cauze tumorale

Traumatisme directe ale regiunii parotidiene Fractură de condil mandibular Fractură a joncțiunii temporomandibulare Excizia glandei submandibulare Infecții locale ale nervului auriculotemporal

posterioară a regiunii temporale. De asemenea, el se distribuie și către glanda parotidă, glandele sudoripare și vasele sangvine, conferind inervația vegetativă a acestor organe(6). Fibre postganglionare simpatice provenite din ganglionul cervical superior și fibre parasimpatice care provin din ganglionul otic intră în componența acestui nerv(7). Leziunea la nivelul fibrelor simpatice este incriminată în apariția sindromului de hiperhidroză gustativă(6). La adulți, lezarea nervului auriculotemporal survine adesea în urma chirurgiei glandei parotide, cu o frecvență de până la 96%, context ce facilitează un diagnostic precoce(8). La copii, sindromul Frey apare rar și poate fi datorat traumatismelor peri- și postnatale, fiind într-o primă fază considerat idiopatic(4). Procesul de vindecare poate dura de la câteva luni până la câțiva ani. De-a lungul acestui proces, fibrele nervoase simpatice lezate vor fi înlocuite de fibre nervoase parasimpatice postganglionare, regenerate aberant, care se vor distribui anormal și vor forma conexiuni funcționale cu glandele sudoripare și vasele sangvine cutanate lipsite de inervația simpatică. În consecință, în decursul mesei, sti-

mulii gustativi care activează secreția salivară prin calea fiziologică parasimpatică vor stimula atât vasodilatația, cât și hiperhidroza facială, pe calea acestor fibre neoformate aberant(4,7). Fibrele nervoase parasimpatice care participă la regenerarea nervoasă se pot distribui anarhic în teritoriul cutanat sau pot intra și în componența altor nervi învecinați, fapt demonstrat prin întinderea eritemului facial apărut după stimulul alimentar, într-un teritoriu care nu respectă strict distribuția cutanată a nervului auriculotemporal. Transpirația poate fi absentă la copii, probabil din cauza incompletei maturizări a glandelor sudoripare sau din cauza traumatismelor neonatale sau perinatale la nivelul nervului auriculotemporal care pot fi de o intensitate inferioară comparativ cu etiologia chirurgicală a sindromului la adulți(4).

Tabloul clinic

Simptomatologia sindromului Frey este foarte variabilă, de la pacienți cu simptome minime la manifestări severe care afectează vizibil calitatea vieții și integrarea pacientului

Figura 1. Mecanismul fiziopatologic al sindromului Frey: A = mecanism fiziologic, B = mecanism patologic (adaptare: dr. Mihaela Ruxandra Udrea, după Blanc S.(4))

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

prezentare de caz Tabelul 2

Diagnostic diferențial între sindromul Frey și alergia alimentară – modificat după Blanc S.(4)

Foarte rapidă, în decurs de secunde-minute

Alergie alimentară IgE‑mediată Istoric personal și/sau familial de atopie Bilateral Eritem difuz (față, trunchi, membre) Fără localizare specifică Edem de mucoasă prezent De la câteva minute până la ore

Evoluția simptomelor

– –/+ –/+ – – – Revenire spontană în decurs de minute până la o oră

+++ – – ++ ++ + Recuperare lentă sub medicație antihistaminică sau agravare spontană

Tipul de aliment incriminat

Aliment acid, dulce, acru, picant

Lapte de vacă, soia, ouă, alune, pește etc.

Factori de risc Localizare Perioada între ingestie și apariția simptomelor Simptome asociate • Prurit • Hiperhidroză • Căldură locală • Bronhospasm • Gastrointestinale • Stare generală de rău/sincopă

Sindromul Frey la copii Folosirea de instrumentar la naștere Unilateral, rar bilateral Flush facial, localizat în zona auriculotemporală Fără edem de mucoasă

„–” = absent, „–/+” = poate fi prezent, „+” = posibil , „+ +” = probabil, „+ + +” = caracteristic.

în societate. Tabloul clinic diferă în funcție de vârstă. La sugari, simptomatologia apare și se remite spontan în jurul vârstei de 5 luni, flush-ul facial fiind principala manifestare. La adulți, simptomatologia apare, în general, în primul an postparotidectomie(5). Semnul clinic patognomonic al sindromului Frey este hiperhidroza gustativă, care poate fi însoțită de eritem și disconfort termic de-a lungul traiectului de distribuție cutanată a nervului auriculotemporal afectat (2) . Hiperhidroza este localizată la nivelul feței, în special în zona de vecinătate a glandei parotide (pomeți, pre‑/ retroauricular, frunte, bărbie etc.), aceste manifestări fiind evidente la scurt timp (secunde sau minute) după deglutiția și masticația unor alimente care stimulează excesiv secreția glandei, în special alimentele cu caracter gustativ extrem (foarte sărat, dulce, picant, acru, amar etc.), dar și termic (alimente fierbinți sau prea reci). Între perioadele de acutizare pot apărea episoade de parestezie sau chiar de anestezie, fenomen descris sub denumirea de „nevralgie gustatorie“. În unele cazuri au fost relatate nevralgii temporo-auriculare descrise de pacient ca o senzație intermitentă de arsură, însă acestea nu au putut fi atribuite în totalitate sindromului de hiperhidroză gustativă, întrucât pot exista reminiscențe algice tipice postchirurgical(9). Manifestările clinice sunt în general unilaterale, însă există situații rare de sindrom Frey bilateral de origine idiopatică. Acesta a fost descris în literatură la pacienții fără un istoric prealabil de traumă sau de disfuncție congenitală a nervului auriculotemporal(5).

Diagnostic pozitiv

Diagnosticul sindromului Frey se bazează pe identificarea simptomelor caracteristice prin realizarea unui istoric detaliat, confirmarea fiind realizată prin efectuarea testului Minor iod-amidon, pentru evidențierea hiperhidrozei. Acesta constă în aplicarea de iod pe zona afectată a pacientului. După uscarea iodului se aplică amidon,

urmând a se provoca salivația cu un stimul, în general acid, precum o felie de lămâie. Amidonul se va colora în albastru-maro în prezența iodului și a sudorației. Pacienții cu parotidectomie au avut un test pozitiv în 62% din cazuri, după efectuarea testării, pe când incidența simptomelor raportate fără a exista un context clinic a fost de doar 23% în același grup(8). Aceste procentaje atestă atât rata mare de incidență a sincineziilor, cât și natura subclinică a sindromului Frey.

Diagnostic diferențial

Există o multitudine de alte patologii care trebuie luate în considerare la un pacient a cărui simptomatologie sugerează existența unui sindrom auriculotemporal. 1. Alergia alimentară (tabelul 2), mai ales la copii, este diagnosticul cel mai frecvent stabilit în mod eronat și de multe ori duce la măsuri de restricție alimentară, incorect impuse, cu afectarea calității vieții. Principalele deosebiri între sindromul Frey și alergia alimentară IgE-mediată sunt prezentate în tabelul 2. Sindromul Frey poate apărea încă din copilăria timpurie, în perioada în care se începe diversificarea. Se poate face diferențierea între cele două afecțiuni prin evidențierea unui istoric de utilizare a instrumentarului (forceps) în timpul nașterii (ducând frecvent la afectare unilaterală). De asemenea, debutul este mai rapid postprandial comparativ cu o alergie alimentară comună, există triggeri specifici (alimente dulci, acre, picante), iar revenirea este spontană, fără a fi necesar un tratament. Simptomele sunt localizate la nivelul regiunii parotide, iar alte semne și simptome de atopie lipsesc(4). 2. Hiperhidroza primară generalizată este o patologie autonomă care afectează 0,6-1% din populație (10). Hiperhidroza generalizată secundară poate apărea ca simptom în cadrul unei afecțiuni tiroidiene, în anomalii pituitare, patologii metabolice, boli infecțioase sau oncologice, în cadrul diabetului zaharat, al menopauzei, în context de administrare de droguri sau medicamente ori în afecțiuni congenitale (sindrom Riley-Day)(11,12). ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

3. Hiperhidroza emoțională afectează mai ales palmele și plantele, uneori și zona axilară. Nu apare în timpul somnului sau la pacienți sedați(12). 4. Simpatectomia iatrogenă cu hiperhidroză compensatorie. Deși simpatectomia este inițial utilizată chiar pentru tratamentul hiperhidrozei primare, aceasta poate duce la afectarea funcției de termoreglare de la nivelul sistemului nervos simpatic, ducând la sudorație necontrolată în zonele afectate(12). 5. Sindromului Bogorad, denumit și sindromul lacrimilor de crocodil, se manifestă prin lacrimație unilaterală la stimulare gustativă. Este adesea asociat cu paralizie Bell, sindrom Duane și traumatisme la nivelul fibrelor nervilor facial și glosofaringian, cu regenerare ulterioară aberantă a fibrelor postganglionare secretomotorii care inervează glandele lacrimare(13,14). 6. Rinoreea gustativă are o etiologie similară cu lacrimația gustativă. Posttraumatism, fibrele postganglionare parasimpatice secretomotorii care inervează parotida trec printr-un proces de regenerare aberant, crescând de-a lungul nervului pietros superficial mare și al nervului Vidian, care inervează atât glandele lacrimale, cât și mucoasa nazală și palatină. Rezultatul este rinoreea unilaterală la stimul gustativ (15).

Prevenție și tratament

Elementul important al atitudinii terapeutice în cazurile pediatrice ale sindromului Lucja Frey este reprezentat de evitarea terapiei medicamentoase și favorizarea tratamentului conservator. Tratamentul curativ descris din abundență în literatură face referire la întreruperea continuității traiectului nervos aberant, fapt ce este necesar a fi înlăturat în cazurile pediatrice. Se recomandă ca dieta de evitare alimentară să fie utilizată doar în cazurile atent investigate și ferm diagnosticate de alergie alimentară. În orice alt aspect, aceasta este inutilă, poate determina scăderea calității vieții copiilor și poate afecta creșterea și dezvoltarea acestora(4). În cazul intervențiilor chirurgicale în zona parotidiană, cea mai importantă atitudine terapeutică este prevenția. Aceasta poate fi îndeplinită prin numeroase metode chirurgicale intraoperatorii: 1. Îngroșarea lamboului cutanat, care reduce recurența expunerii glandelor sudoripare la nervii parasimpatici regenerați aberant. 2. Implantare de grăsime autologă, care realizează, de asemenea, o bună cosmetizare postoperatorie. 3. Reconstrucția lamboului muscular temporal, a lamboului parietofacial sau a lamboului mușchiului sternocleidomastoidian. 4. Inserare de matrice celulară adinamică (ADM), ce funcționează ca o barieră biologică între patul parotid rezecat și pielea de deasupra(16). Tratamentul de preferat este injectarea intradermică de toxină botulinică de tip A, fiind una dintre cele mai simple, rapide și fiabile metode de tratament disponibile la ora actuală. Aceasta acționează după formarea legăturilor aberante între glandele sudoripare și fibrele nervoase ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

parasimpatice ale glandei parotide, inhibând eliberarea de acetilcolină (17). Alte tratamente medicamentoase utilizate, dar cu rate scăzute de vindecare sau reducere a simptomatologiei, sunt: topice antiperspirante, injectarea cu alcool a ganglionului otic și anticolinergice administrate topic. Cazurile refractare care nu mai răspund la terapiile medicamentoase pot beneficia de tratament chirurgical. Cel mai frecvent se apelează la neurectomia Jacobson, operație care implică rezecția nervului timpanic la nivelul trecerii prin canalul auriculotemporal, cu obliterarea canalului pentru prevenirea recurențelor. Se mai pot utiliza și metode de transecție a nervului auriculotemporal, glosofaringian, auricular sau excizia pielii afectate cu grefă pentru defect(16).

Concluzie

Acest articol are ca scop prezentarea punctelor esențiale care stau la baza diagnosticării sindromului Lucja Frey. Deși simptomatologia la copil poate sugera în mod eronat o alergie de cauză alimentară, raritatea acestei entități este cea care recomandă familiarizarea cu acest sindrom, în special a medicilor pediatri și alergologi, pentru a limita diagnosticele incorecte, în principal alergiile alimentare, dar mai ales pentru a evita testele și abordările terapeutice inutile sau dietele restrictive cu impact semnificativ asupra calității vieții. Necesitatea unor studii prospective este evidentă, pentru o înțelegere a fiziopatologiei sindromului și pentru prevenirea apariției acestuia, prin adaptarea tipului de instrumentar utilizat în cazul nașterii naturale sau a tehnicii utilizate în cazul intervențiilor chirurgicale. n

Bibliografie 1. Moltrecht M, Michel O. The woman behind Frey’s syndrome: The tragic life of Lucja Frey. Laryngoscope. 2004. doi:10.1097/01.mlg.0000149459.98629.cf 2. Motz KM, Kim YJ. Auriculotemporal Syndrome (Frey Syndrome). Otolaryngol Clin North Am. 2016. doi:10.1016/j.otc.2015.10.010 3. Greenberg JS, Breiner MJ. Anatomy, Head and Neck, Auriculotemporal Nerve, 2019. 4. Blanc S, Bourrier T, Boralevi F, et al. Frey Syndrome. J Pediatr. 2016. doi:10.1016/j. jpeds.2016.03.070 5. Young A. Frey Syndrome. https://www.statpearls.com/ArticleLibrary/ viewarticle/21967. 6. Sethuraman G, Mancini AJ. Familial auriculotemporal nerve (Frey) syndrome. Pediatr Dermatol. 2009. doi:10.1111/j.1525-1470.2009.00909.x 7. Drummond PD. Mechanism of gustatory flushing in Frey’s syndrome. Clin Auton Res. 2002. doi:10.1007/s10286-002-0042-x 8. Neumann A, Rosenberger D, Vorsprach O, Dazert S. The incidence of Frey syndrome following parotidectomy: Results of a survey and follow-up. HNO. 2011. doi:10.1007/ s00106-010-2223-6 9. Dulguerov P, Marchal F, Gysin C. Frey syndrome before Frey: The correct history. Laryngoscope. 1999. doi:10.1097/00005537-199909000-00021 10. Adar R, Kurchin A, Zweig A, Mozes M. Palmar hyperhidrosis and its surgical treatment: A report of 100 cases. Ann Surg. 1977. doi:10.1097/00000658-197707000-00006 11. Leung AKC, Chan PYH, Choi MCK. Hyperhidrosis. Int J Dermatol. 1999. doi:10.1046/ j.1365-4362.1999.00609.x 12. Jabbari B, Lakraj AAD, Moghimi N. Hyperhidrosis: Anatomy, pathophysiology and treatment with emphasis on the role of botulinum Toxins. Toxins (Basel). 2013. doi:10.3390/toxins5040821 13. de Oliveira D, Gomes-Ferreira PHS, Carrasco LC, de Deus CBD, Garcia-Júnior IR, Faverani LP. The Importance of Correct Diagnosis of Crocodile Tears Syndrome. J Craniofac Surg. 2016. doi:10.1097/scs.0000000000003006 14. Montoya FJ, Riddell CE, Caesar R, Hague S. Treatment of gustatory hyperlacrimation (crocodile tears) with injection of botulinum toxin into the lacrimal gland. Eye. 2002. doi:10.1038/sj.eye.6700230 15. Boddie AW, Guillamondegui OM, Byers RM. Gustatory Rhinorrhea Developing After Radical Parotidectomy – A New Syndrome? Arch Otolaryngol. 1976. doi:10.1001/ archotol.1976.00780090093017 16. Young A, Oluwafunmilola T. Okuyemi. Frey Syndrome. StatPearls Publ. 2020. 17. Frenj F, Gazia F, Stagno d’Alcontres F, Galletti B, Galletti F. Use of botulinum toxin in Frey’s syndrome. Clin Case Reports. 2019 Mar; 7(3): 482–485.

prezentare de caz

Hipersensibilitate la 2,5-diaminotoluen sulfat/ vopsea de păr permanentă A case presentation of hypersensitivity to 2.5-diaminotoluene sulfate/ permanent hair dye Teodora Varo1, Cristian Mitran1, Corina Ureche2 1. Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu-Mureș 2. Clinica Medicală I, Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie „George Emil Palade”, Târgu-Mureș Autor corespondent: Teodora Varo; e-mail: teodorav5@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

The anamnesis in the allergist’s office has always been a challenge for the clinician, and in the midst of the pandemic, in many instances, has made this investigative process more difficult. We present a case of hypersensitivity to hair dye that was applied only along the length of the hair, avoiding the root and skin area, a reaction clinically presented in the form of contact dermatitis with emphasis on the periocular area. Keywords: hair dye, 2.5‑diaminotoluene sulfate, hypersensitivity

Anamneza în cabinetul alergologic a reprezentat întotdeauna o provocare pentru clinician, iar pandemia, în multe situații, a îngreunat acest proces investigativ. Prezentăm un caz de hipersensibilitate la vopseaua de păr aplicată pe lungimea firului, evitând rădăcina și pielea scalpului, reacție manifestată sub forma unei dermatite de contact în special perioculară. Cuvinte-cheie: vopsea de păr, 2,5-diaminotoluen sulfat, hipersensibilitate

Introducere

În zilele noastre, piața vopselelor de păr este extrem de variată. De la vopsele permanente, semipermanente, temporare sau tatuaje lichide semipermanente – toate aceste produse au un element comun: parafenilendiamina (PPD), respectiv compușii înlocuitori sau chimic înrudiți. Majoritatea vopselelor de păr permanente au la bază oxidarea cu ajutorul peroxidului de hidrogen a agenților primari intermediari (parafenilendiamine/paraminofenoli) într-un mediu alcalin (amoniac sau etanolamine) în prezența agenților de cuplare (de exemplu, rezorcină sau m-aminofenoli).

Adaosul de PPD a fost descoperit și în vopseaua de tip henna(1). PPD poate da cross-reactivitate cu 2,5-diaminotoluen, ambele elemente regăsindu-se adesea în compoziția vopselelor de păr; de asemenea, există cross-reactivitate și cu agenții de dispersare a vopselei, componente regăsite în cremele de protecție solară (PABA/acid para-aminobenzoic și padmitate O), anumite medicamente, precum diureticele tiazidice, inhibitori COX-2 cum ar fi celecoxib(2,3). Au fost raportate cazuri de cross reactivitate la testarea cutanată patch a parafenilendiaminei cu amestecul de coloranți textili, respectiv vopseaua textilă de dispersie „Galben 3” (textile dye mix – Disperse Yellow 3)(4).

Primit: 28.02.2021 Acceptat: 02.03.2021

Figura 1. Patch pozitiv PPD

Figura 2. Patch pozitiv Textile Dye Mix

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 4. Dermatită perioculară la 14 zile de la expunere

Figura 3. Patch pozitiv la vopseaua de păr folosită de pacientă (1/10 și 1/1)

Caz clinic

O pacientă în vârstă de 16 ani, cunoscută cu istoric de dermatită atopică din copilărie și acnee, se prezintă cu erupții papuloeritematoase dispersate la nivelul feței, gâtului și al spatelui, leziunea fiind accentuată periocular. Din anamneză aflăm că în urmă cu aproximativ 7 zile pacienta a folosit la domiciliu vopsea de păr permanentă, dar aceasta nu a fost aplicată până la rădăcina firelor de păr, neavând contact cu pielea scalpului. Pacienta a folosit în trecut vopsea de păr semipermanentă pentru colorarea unor șuvițe, neavând contact cu pielea scalpului nici la momentul dat. La o examinare atentă a ingredientelor din vopsea, identificăm prezența compusului 2,5-diaminotoluen sulfat. Acest compus este adesea regăsit în vopseaua de păr, în vopseaua pentru fibre textile, blănuri, piei, fiind considerat un înlocuitor pentru PPD. Structura chimică a 2,5-diaminotoluenului este similară cu cea a parafenilendiaminei. Testele cutanate prick la aeroalergeni relevă hipersensibilizare la polenul de Artemisia vulgaris. Testarea epicutanată patch cu bateria standard europeană și cu vopseaua de păr incriminată (1/1 și 1/10) evidențiază rezultate pozitive la PPD (+++), textile dye mix (+), respectiv la vopsea (++), la citirea la 48 și 72 de ore și la 7 zile.

Concluzii

Pacienta prezintă hipersensibilitate la cel puțin unul dintre compușii prezenți în vopseaua de păr utilizată, și anume 2,5-diaminotoluen sulfat. Având în vedere structura chimică similară dintre PPD și cel din urmă, este dificil de precizat la care compus a avut loc sensibilizarea inițială sau dacă răspunsul la amestecul de coloranți textili este rezultatul unei reactivități încrucișate. O altă posibilă ipoteză este folosirea în trecut a produselor de colorare semipermanentă a părului, care pot conține în unele situații coloranți regăsiți în bateria de testare patch europeană – amestec de coloranți textili –, explicând sensibilizarea inițială. ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

Figura 5. Structura chimică a parafenilendiaminei

Figura 6. Structura chimică a 2,5-diaminotoluen sulfatului

Tratament

Am recomandat tratament antihistaminic pe o perioadă de 10 zile, combinat cu tratament topic noncortizonic specific dermatitei de contact pe bază de plasă de polizaharide naturale, enoxolon și fază ultrahrănitoare 51%, alături de utilizarea periodică de emoliente pentru tratamentul de întreținere al dermatitei atopice cu formă ușoară. Recomandarea este de a evita produsele de tip vopsea de păr/sprâncene/tatuaje semipermanente. La consultația de control, simptomatologia pacientei s-a remis complet. n Bibliografie 1. Al-Suwaidi A, Ahmed H. Determination of para-phenylenediamine (PPD) in henna in the United Arab Emirates. Int J Environ Res Public Health. 2010;7(4):1681-1693. 2. Vogel TA, Heijnen RW, Coenraads PJ, Schuttelaar MA. Two decades of p-phenylenediamine and toluene-2,5-diamine patch testing – focus on cosensitizations in the European baseline series and cross-reactions with chemically related substances. Contact Dermatitis. 2017 Feb;76(2):81-88. 3. Raffi J, Chen R, & Botto N. Wide dye reactors. JAAD Case Reports. 2019; 5(10), 877–879. 4. Thomas BR, White IR, McFadden JP. and Banerjee, P.Positive relationship – intensity of response to p‑phenylenediamine on patch testing and cross‑reactions with related allergens. Contact Dermatitis. 2014; 71: 98-101

lucrări originale

Evaluarea in vitro a sensibilizării mediate IgE la tropomiozină In vitro evaluation of IgE mediated sensitization to tropomyosin Lorena-Mihaela Gheorghiță1, Ana-Maria-Antoaneta Cristea1, Mariana Vieru2, Florin-Dan Popescu2 1. Medic rezident, specialitatea Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul Clinic „N. Malaxa”, București 2. Disciplina Alergologie, Spitalul Clinic „N. Malaxa”, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București Autori corespondenți: Lorena-Mihaela Gheorghiță, e-mail: lorena_gheorghita@yahoo.co.uk; Ana-Maria-Antoaneta Cristea, e-mail: ana.savoiu@gmail.com

Primit: 15.02.2021 Acceptat: 20.02.2021

ABSTRACT

REZUMAT

Tropomyosins are part of a muscular protein family that includes a large number of cross-reactive allergens originating mainly from invertebrates. Tropomyosins have been identified as food allergens of animal origin from shellfish, such as crustaceans and mollusks, and rarely from parasitic nematodes from fish or some edible insects, and as aeroallergens from arthropods (house dust mites, storage mites, cockroaches). In current allergy practice, in vitro analysis of IgE-mediated sensitization to tropomyosins can be performed using singleplex immunoassays such as fluorencence enzyme immunoassay and chemiluminescence or multiplex ones such as microarray on immuno solid phase allergen chip and macroarray nanotechnology based immunoassay used as a next‑generation molecular allergy explorer. Keywords: tropomyosin, allergens, immunoanalysis

Tropomiozinele aparțin unei familii de proteine musculare care include un număr mare de alergene cu reactivitate încrucișată, majoritatea din surse de nevertebrate. Tropomiozinele au fost identificate ca alergene alimentare de origine animală din fructe de mare, precum crustacee sau moluște, și, mai rar, din nematode parazite din unii pești sau unele insecte comestibile și ca aeroalergene din artropode (acarieni din praful de casă sau de stocaj, gândaci de bucătărie). În practica alergologică actuală, explorarea in vitro a sensibilizării mediate IgE la tropomiozine se poate realiza utilizând metode de imunoanaliză singleplex de tip analiză fluoroimunoenzimatică și chemiluminescenţă sau multiplex de tip microarray pe cip cu alergene în fază solidă și imunoanaliză pe bază de nanotehnologie macroarray utilizată ca explorare alergologică macromoleculară de generație nouă. Cuvinte-cheie: tropomiozine, alergene, imunoanaliză

Tropomiozinele aparțin unei familii de proteine musculare care include un număr mare de alergene cu reactivitate încrucișată, majoritatea din surse de nevertebrate (panalergen al nevertebratelor), cum ar fi crustacee și moluște, acarieni din praful de casă, insecte și helminți. În funcție de calea de expunere, sensibilizarea mediată IgE este asociată rareori cu simptome ușoare la ingestie, cum ar fi sindromul de alergie orală, manifestări intestinale sau cutanate generalizate, însă provoacă frecvent anafilaxie severă, iar inhalarea acestor alergene poate provoca simptome respiratorii, cum ar fi cele de rinită și astm. Tropomiozina este o proteină alfa-helicoidală care formează o structură spiralată cu două spirale paralele, care conțin două seturi de șapte locuri de legare alternante ale actinei. Tropomiozinele au fost identificate ca alergene alimentare de origine animală din fructe de mare, precum crustacee sau moluște, și, mai rar, din alte artropode ingerate. Tropomiozinele sunt, de asemenea, identificate ca aeroalergene din artropode (acarieni din praful de casă sau de stocaj, gândaci de bucătărie). Secvențele de tropomiozine sunt foarte bine conservate, ceea ce explică sensibilizarea încrucișată frecventă între sursele de alergene care le conțin(1). Tropomiozinele sunt prezente în toate celulele eucariote, asociate cu filamente subțiri din mușchi și microfilamente în multe celule nemusculare, fiind implicate în activitatea contractilă a acestor celule și, de asemenea,

în ajustarea reglării morfologiei și motilității celulare. Ca panalergene, acestea sunt rezistente la căldură, la pH‑ul gastric scăzut și la peptidaza gastrointestinală, prin urmare alergenicitatea lor este menținută în alimentele preparate termic și digerate, provocând reacții alergice sistemice până la anafilaxie. Tropomiozina naturală are o greutate moleculară medie de 37 kDa. Alergenele grupului 10 din acarienii prafului de casă sunt compuse din 284 de aminoacizi. Identitatea secvenței în cadrul tropomiozinelor acarienilor din praf este mai mare decât la orice alt alergen al acarienilor. Tropomiozina Der p 10 are mai mult de 65% reziduuri identice cu alte tropomiozine nevertebrate(2-5). Regiunile adiacente pozițiilor 133135 și 201 ale tropomiozinelor nevertebrate prezintă o probabilitate mai mică de pliere a alfa-helixului decât cele ale vertebratelor și sunt candidate responsabile de alergenicitate(6). Tropomiozine relevante clinic ca aeroalergene dintre artropodele din clasa Arachnida sunt reprezentate de Der p 10 și Der f 10, alergene din grupul 10 din acarienii din praful de casă din zona temperată Dermatophagoides pteronyssinus, respectiv Dermatophagoides farinae (ambii din familia Pyroglyphidae), Blo t 10 din acarianul de stocaj și din praful de casă din zone tropicale/subtropicale Blomia tropicalis (familia Echimyopodidae), Tyr p 10 și Lep d 10 din acarienii de stocaj Tyrophagus putrescen tiae (familia Acaridae), respectiv Lepidoglyphus destruc tor (familia Glycyphagidae). Alergenele moleculare Blo t 10 și Der p 10 au identitate de aminoacizi de 95% și sunt ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

semnificativ cross-reactive, iar Tyr p 10 are identitate de secvențe de aminoacizi de 64-94% cu alte tropomiozine(7,8). Datele referitoare la prevalența sensibilizării mediate IgE la tropomiozinele acarienilor din praful de casă sunt insuficiente și uneori contradictorii. Prevalența sensibilizării la Der f 10 a fost evaluată inițial la 80,6%, în timp ce pentru Der p 10, la 5-18%, chiar 55% la populația africană. Date mai recente arată că sensibilizarea la rDer p 10 se întâlnește la 15% dintre pacienții cu alergie respiratorie la acarienii din praful de casă, iar pacienții rDer p 10-reactivi sunt frecvent sensibilizați la alergene de acarieni, altele decât Der p 1 și Der p 2. Puțini pacienți cu simptome respiratorii la acarienii din praful de casă, fără alergie la fructele de mare, sunt monosensibilizați la Der p 10. Mai mult, sensibilizarea IgE la Der p 10 permite identificarea unui subgrup de pacienți cu alergie respiratorie la acarieni care pot să nu aibă un răspuns terapeutic optim la imunoterapia alergenică cu extracte de acarieni disponibile în prezent(9). În anafilaxia la acarieni pe cale orală, cum ar fi cea la clătite contaminate cu acarieni, componentele alergenice responsabile sunt probabil alergenele din grupul 2 (termostabile, rezistente la digestie) reactive încrucișat între specii, în timp ce alergenele din grupul 1 sunt mascate prin legarea de prolamine din făină, iar tropomiozinele din grupul 10 nu sunt implicate(10-12). Unele artropode din clasa Insecta conțin tropomiozine importante ca aeroalergene, precum gândacul de bucătărie Blatella germanica din familia Ectobiidae (Bla g 7) și gândacul de canalizare Periplaneta americana din familia Blattidae (Per a 7). Dintre pacienții alergici la gândacul Blatella germanica, 16,2% sunt sensibilizați la rBla g 7, alergene cu identitate de secvență de aminoacizi de până la 91% cu alte tropomiozine ale altor gândaci de casă (13). Dintre speciile de insecte utilizate ca hrană umană merită menționate cele aprobate recent în Elveția pentru acest scop: greierele de casă (Acheta domesticus), lăcusta europeană (Locusta migratoria) și viermii de făină (Tenebrio molitor) ca larve, pentru aceștia din urmă fiind descrisă și tropomiozina ca trofalergen (Ten m 7)‌(12,14,15). Anafilaxia la ingestia de insecte comestibile (larve de Tenebrio molitor, omida moliei africane Gonimbrasia beli na) poate apărea la pacienți sensibilizați inhalator la aceste insecte sau la acarienii din praful de casă și gândaci de bucătărie, sugerându-se reactivitatea încrucișată a alergenelor de tip glutation transferaze sau tropomiozine cum ar fi Der p 10, Der f 10 și Bla g 7(16,17). Paraziții din încrengătura Nematoda, ordinul Ascaridida, care conțin tropomiozine cu rol alergenic sunt viermele de hering Anisakis simplex din familia Anisakidae (Ani s 3) și limbricul Ascaris lumbricoides din familia Ascarididae (Asc l 3)(1). Prevalența crescută a sensibilizării la Anisakis simplex, de aproximativ 15%, a fost raportată la pacienții din zone în care consumul de pește crud sau marinat este foarte frecvent, cum ar fi sudul Italiei, confirmând faptul că obiceiurile alimentare influențează sensibilizarea mediată IgE la acest nematod. Doar 5,5% dintre pacienții sensibilizați au avut antecedente de alergie la Anisakis simplex. Pacienții sensibiliANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

zați la nematod au fost mai predispuși la simptome alergice când au avut cosensibilizare la acarienii din praful de casă, ceea ce sugerează implicarea alergenelor cu reactiv itate încrucișată clinic relevantă (18) . Tropomiozina Asc l 3 a Ascaris lumbricoides este cross-reactivă cu tropomiozinele acarienilor. Sensibilizarea mediată IgE la acest alergen este foarte frecventă atât la astmatici, cât și la cei fără astm, dar sensibilizați la nematod, și s-a sugerat un rol potențial al Asc l 3 în mecanismele patogenice ale astmu lui în reg iunile tropicale(19). Tropomiozina a fost considerată mult timp cel mai important alergen al crevetelor. Mai multe studii au relevat sensibilizare mediată IgE la tropomiozină la 72-98% dintre pacienții sensibilizați la crevete, deși un studiu italian multicentric a constatat acest aspect la mai puțin de 50% dintre pacienții sensibilizați. Tropomiozinele crustaceelor, cum ar fi crevetele, homarii și crabii, au identitate de secvență de 91-100%. Identitatea de secvență dintre tropomiozina crustaceelor și moluștelor este mai mică, de aproximativ 65%(20). Fructele de mare sunt definite ca orice nevertebrate marine comestibile. Crustaceele aparțin încrengăturii Arthropoda și sunt clasificate taxonomic alături de insecte și arahnide. Crustaceele includ specii de creveți, homari și crabi, toate acestea conținând tropomiozine ca panalergene ale nevertebratelor, cu înaltă omologie de secvență, care favorizează reactivitatea încrucișată între crustacee și între acestea și alte artropode, cum ar fi acarienii sau gândacii. Moluștele aparțin încrengăturii Mollusca și includ scoici, caracatițe și melci, iar probabilitatea de reactivitate încrucișată între aceste moluște nu este foarte bine stabilită. Alergenele comune au omologie a secvenței de aminoacizi mai redusă și, prin urmare, sunt mai puțin susceptibile de a reacționa încrucișat, deși unele tropomiozine sunt cross-reactive între crustacee și moluște. Tropomiozina nevertebratelor comestibile este termostabilă și rezistentă la digestie(20). Artropodele din subîncrengătura Crustacea, ordinul Decapoda, conțin tropomiozine cross-reactive ca alergene de origine musculară. Creveta comună cenușie Crangon crangon, din familia Crangonidae, conține tropomiozina Cra c 1, iar cea nordică Pandalus borealis, din familia Pandalidae, Pan b 1. Crevetele cu tropomiozine specificate din familia Penaeidae sunt cele de tip tigrat uriaș Penaeus monodon (Pen m 1), brun Farfantepenaeus/Penaeus azte cus (Pen a 1), indian Fenneropenaeus/Penaeus indicus (Pen i 1), cu picioare albe de Pacific Litopenaeus vannamei (Lit v 1) și regal occidental Melicertus latisulcatus (Mel l 1), iar din familia Palaemonidae, cei de apă dulce de tip gigant Macrobrachium rosenbergii (Mac r 1) și siberian Exopalaemon modestus (Exo m 1). Tropomiozinele altor crustacee comestibile sunt Hom g 1 din homarul european Homarus gammarus și Hom a 1 din cel american Homarus americanus (familia Nephropidae), Pan s 1 din langusta Panulirus stimpsoni (familia Palinuridae), Cha f 1 din crabul roșu înotător Charybdis feriata (familia Portunidae), Por p 1 din crabul albastru Portunus armatus/pelagicus și Pro cl 1 din racul roșu Procambarus clarkii (familia

lucrări originale

Figura 1. Dermatophagoides pteronyssinus

Cambaridae)(2,21-25). Reactivitatea încrucișată a tropomiozinelor aparatului locomotor al acarienilor din praful de casă cu cele ale crustaceelor comestibile este semnificativă. Tropomiozina nu este însă singurul alergen cross-reactiv între crevete și acarieni, fiind citate și arginin kinaza (Der p 20), lanțul ușor al miozinei (Der p 26) și alergene cu greutate moleculară mare, precum paramiozina (Der p 11) și hemocianina(26,27). Moluștele (încrengătura Mollusca) din clasa Bivalvia cu tropomiozine precizate ca alergene includ midia albastră/comună Mytilus edulis (Myt e 1), midia mediteraneeană Mytilus galloprovincialis (Myt g 1) și midia verde asiatică Perna viridis (Per v 1) din familia Mytilidae, stridia de Pacific Crassostrea gigas (Cra g 1) și cea de stâncă din Sydney Saccostrea glomerata (Sac g 1) din familia Ostreidae, scoica venus de nisip Chamelea/Venus gallina (Ven g 1) din familia Veneridae și scoica-pieptene Mimachlamys nobilis (Mim n 1) din familia Pectinidae. Moluștele din clasa Cephalopoda includ caracatița comună Octopus vulgaris (Oct v 1) din familia Octopodidae, sepia aurie Sepia esculenta (Sep e 1) din familia Sepiidae, calmarul japonez Todarodes pacificus (Tod p 1) din familia Ommastrephidae și cel indian Uroteuthis duvaucelii (Uro du 1) din familia Loliginidae. În plus, moluștele din clasa Gastropoda includ melcii marini abalone din familia Haliotidae, de tip disc Haliotis discus hannai (Hal di 1),

tigrat Haliotis rubra x laevigata (Hal l 1) și japonez Haliotis diversicolor (Hal d 1), melcul turban cu coarne Turbo cor nutus (Tur c 1) din familia Turbinidae și melcul brun de grădină Helix aspersa (Hel as 1) din familia Helicidae. Reactivitatea încrucișată a tropomiozinelor de la acarienii din praful de casă cu cele ale moluștelor marine sau terestre a fost de asemenea raportată(2,21-24). Sindromul acarieni din praful de casă‑crustacee‑moluște este o variantă relativ rară a alergiilor alimentare prin cross-reactivitate, în care acarienii din praful de casă sunt agenții de sensibilizare IgE primari, în timp ce crustaceele pot induce alergii alimentare, până la anafilaxie, chiar și la prima ingestie(28). În sindromul mai obișnuit, acarieni-creveți, componenta tipică alergenică menționată este tropomiozina Der p 10(29). Moleculele alergenice implicate în alergia la crustacee sunt reactive încrucișat cu componentele alergenice de la acarienii prafului de casă, în special anumite proteine cu rol în contracția musculară. Reactivitatea încrucișată cu specii care nu sunt strâns înrudite este frecventă la pacienții alergici la crustacee, unele alergene din fructele de mare fiind panalergene ale nevertebratelor distribuite pe scară largă (30). Tropomiozina a fost primul alergen identificat implicat în reactiv itatea încr ucișat ă între aca r ia nu l Dermatophagoides pteronyssinus, crevete și insecte(31) și este considerat alergen major al crustaceelor, responsabil ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Tropomiozine față de care se determină IgE specifice serice în practica clinică prin metode de imunoanaliză singleplex și multiplex(41-44)

Sursa alergenică

Tropomiozina

acarian Dermatophagoides pteronyssinus

rDer p 10

acarian Blomia tropicalis

rBlo t 10

gândac Blattella germanica

nBla g 7

gândac Periplaneta americana

rPer a 7

nematod Anisakis simplex

rAni s 3

crevetă Penaeus aztecus

rPen a 1

crevetă Penaeus monodon

nPen m 1

crevetă Litopenaeus vannamei

Lit v 1

scoică Venus gallina

Ven ga 1

calmar Uroteuthis duvauceli

Uro du 1

melc Helix aspersa

Hel as 1

frecvent de reactivitatea încrucișată clinică cu aeroalergenele de grup 10 din acarienii din praful de casă(24,32). Așa cum am menționat anterior, tropomiozinele alergenice sunt proteine musculare foarte conservate, prezente la nevertebrate, cum ar fi arahnide (acarieni din praful de casă), insecte (gândaci de casă), crustacee (crevete, homari, languste, raci, crabi) și moluște (midii, stridii, sepii, caracatițe, melci marini sau de grădină), fiind deci considerate panalergene ale nevertebratelor. Spre deosebire de acestea, tropomiozinele mamiferelor și păsărilor, cum ar fi cele din carne de vită, porc, iepure sau pui, nu sunt alergenice(21,33). Tropomiozinele animalelor vertebrate nu sunt în general alergenice, o excepție fiind tropomiozina provenind de la tilapia Oreochromis mossambicus (Ore m 4) din familia Cichlidae. Tropomiozinele altor pești osoși din clasa Actinopterygii au dovedit identități structurale, Pan h 4 de la somn Pangasianodon hypophthalmus (familia Pangasiidae), având 80% din secvență comună cu Sal s 4 de la somonul de Atlantic Salmo salar (familia Salmonidae), ambele tropomiozine având identitate de structură de peste 80% cu Ore m 4 de la tilapia. Tropomiozina este o proteină abundentă, după parvalbumină, în extractele de pește, dar legarea IgE la tropomiozina peștilor este rară, cu puține cazuri de alergie raportate(34-36). Prevalența sensibilizării la tropomiozină în rândul pacienților alergici la acarienii din praful de casă, evaluată utilizând componentele alergenice din grupul 10, variază în funcție de zona geografică (2,37). În multe țări europene, această prevalență de sensibilizare la rDer p 10 variază între 9% și 18% (38). Alte studii au arătat că ratele de sensibilizare la tropomiozină sunt depistate la valori mai mari de 30-55% în regiunile subtropicale sau tropicale, cum ar fi Australia sau Africa Centrală. Această variabilitate poate fi explicată prin expunerea diferită la alergene sensibilizante de nevertebrate în ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

diferite părți ale lumii(37). Anticorpii IgE rezultați sunt capabili să reacționeze încrucișat cu diferite tropomiozine, chiar și cu cele care nu au indus producția lor. De exemplu, reactivitatea anticorpilor IgE la un alergen alimentar major, tropomiozina din crevete, poate apărea la subiecți neexpuși (care respectă legi dietetice care interzic consumul de crustacee), dar cu alergie respiratorie la acarieni din praf și/sau gândaci de casă (39). Un alt studiu a dezvăluit că jumătate dintre pacienții europeni alergici la acarienii din praful de casă cu sensibilizare IgE la tropomiozina Der p 10 au un istoric de reacții clinic relevante la consumul de fructe de mare, cealaltă jumătate neavând reacții alergice când consumă astfel de nevertebrate comestibile (32). IgE serice specifice față de tropomiozina de crevete Pen a 1 constituie un predictor mai bun al alergiei la crevete decât IgE serice specifice la extract natural de crevete. Cu toate acestea, ar trebui luate în considerare anumite diferențe regionale, deoarece rata de sensibilizare la tropomiozina Dermatophagoides pteronyssinus (Der p 10) poate influența sensibilizarea la Pen a 1, ca urmare a reactivității încrucișate ridicate(40). În practica alergologică actuală, explorarea in vitro a sensibilizării mediate IgE la tropomiozine cu reactivitate încrucișată se poate realiza utilizând metode de imunoanaliză singleplex și multiplex (tabelul 1). IgE serice specifice față de tropomiozine pot fi determinate in vitro prin analiză f luoroimunoenzimatică (FEIA) singleplex, cu alergene cuplate în fază solidă cu polimer de celuloză capsulată, utilizând alergenele recombinate rDer p 10 din acarianul din praful de casă Dermatophagoides pteronyssinus (d205) și rPen a 1 din creveta Penaeus aztecus (f351). Prin metoda de chemiluminescență singleplex cu alergene biotinilate în fază lichidă pot fi determinate IgE serice specifice față de componenta alergenică purificată nativă nPen m 1 din creveta Penaeus monodon. IgE serice specifice față de tropomiozine native înalt purificate (n) sau recombinate (r) pot fi determinate in vitro și prin metode de imunoanaliză multiplex. Prin imunoanaliză de tip microarray pe cip cu alergene în fază solidă (lamă de sticlă acoperită cu polimer) pot fi determinate IgE specifice față de tropomiozina de acarian Dermatophagoides pteronyssinus (rDer p 10), gândac Blattella germanica (nBla g 7), nematod Anisakis sim plex (rAni s 3) și creveta Penaeus monodon (nPen m 1). Printr-o altă metodă de imunoanaliză multiplex bazată pe nanotehnologie de tip nano-bead array, pot fi determinate IgE specifice față de acarianul Dermatophagoides pteronyssinus (Der p 10), gândacul Periplaneta americana (Per a 7), nematodul Anisakis simplex (Ani s 3), creveta Litopenaeus vannamei (Lit v 1), scoica Venus gallina (Ven ga 1), calmar Uroteuthis duvauceli (Uro du 1) și melc de grădină Helix aspersa (Hel as 1). Prin metoda de imunoanaliză bazată pe nanotehnologie macroarray, folosită ca analiză de explorare alergologică moleculară de tip multiplex de ultimă generație, pot fi determinate IgE specifice față de acarianul din praful de casă european Dermatophagoides pteronyssinus

lucrări originale

Bibliografie

(rDer p 10), acarianul din zone tropicale Blomia tropicalis (rBlo t 10), gândacul de casă american Periplaneta ame ricana (rPer a 7), nematodul Anisakis simplex (rAni s 3) și crevetele tigrat brun Penaeus monodon (nPen m 1). În concluzie, tropomiozinele sunt alergene cu reactivitate încrucișată care aparțin unei familii de proteine musculare din surse variate de nevertebrate, cum ar fi

1. Matricardi PM, Kleine-Tebbe J, Hoffmann HJ, Valenta R, Hilger C, Hofmaier S, Aalberse RC, Agache I, Asero R, Ballmer-Weber B, Barber D, Beyer K, Biedermann T, Bilò MB, Blank S, Bohle B, Bosshard PP, Breiteneder H, Brough HA, Caraballo L, Caubet JC, Crameri R, Davies JM, Douladiris N, Ebisawa M, EIgenmann PA, Fernandez-Rivas M, Ferreira F, Gadermaier G, Glatz M, Hamilton RG, Hawranek T, Hellings P, Hoffmann-Sommergruber K, Jakob T, Jappe U, Jutel M, Kamath SD, Knol EF, Korosec P, Kuehn A, Lack G, Lopata AL, Mäkelä M, Morisset M, Niederberger V, Nowak-Węgrzyn AH, Papadopoulos NG, Pastorello EA, Pauli G, Platts-Mills T, Posa D, Poulsen LK, Raulf M, Sastre J, Scala E, Schmid JM, Schmid-Grendelmeier P, van Hage M, van Ree R, Vieths S, Weber R, Wickman M, Muraro A, Ollert M. EAACI Molecular Allergology User’s Guide. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27 Suppl 23:1-250. DOI: 10.1111/pai.12563. 2. Shafique RH, Inam M, Ismail M, Chaudhary FR. Group 10 allergens (tropomyosins) from house-dust mites may cause covariation of sensitization to allergens from other invertebrates. Allergy Rhinol (Providence). 2012;3(2):e74-90. DOI: 10.2500/ ar.2012.3.0036. 3. Asturias JA, Arilla MC, Gómez-Bayón N, Martínez A, Martínez J, Palacios R. Sequencing and high level expression in Escherichia coli of the tropomyosin allergen (Der p 10) from Dermatophagoides pteronyssinus. Biochim Biophys Acta. 1998;1397(1):27-30. DOI: 10.1016/s0167-4781(98)00006-2. 4. Ivanciuc O, Garcia T, Torres M, Schein CH, Braun W. Characteristic motifs for families of allergenic proteins. Mol Immunol. 2009;46(4):559-68. DOI: 10.1016/j. molimm.2008.07.034 5. Liu GM, Huang YY, Cai QF, Weng WY, Su WJ, Cao MJ. Comparative study of in vitro digestibility of major allergen, tropomyosin and other proteins between Grass prawn (Penaeus monodon) and Pacific white shrimp (Litopenaeus vannamei). J Sci Food Agric. 2011;91(1):163-70. DOI: 10.1002/jsfa.4167. 6. González-Fernández J, Rodero M, Daschner A, Cuéllar C. New insights into the allergenicity of tropomyosin: a bioinformatics approach. Mol Biol Rep. 2014;41(10):6509-17. DOI: 10.1007/s11033-014-3534-6. 7. Yi FC, Cheong N, Shek LP, Wang DY, Chua KY, Lee BW. Identification of shared and unique immunoglobulin E epitopes of the highly conserved tropomyosins in Blomia tropicalis and Dermatophagoides pteronyssinus. Clin Exp Allergy. 2002;32(8):1203-10. DOI: 10.1046/j.1365-2745.2002.01449.x. 8. Jeong KY, Lee H, Lee JS, Lee J, Lee IY, Ree HI, Hong CS, Yong TS. Molecular cloning and the allergenic characterization of tropomyosin from Tyrophagus putrescentiae. Protein Pept Lett. 2007;14(5):431-6. DOI: 10.2174/092986607780782777. 9. Resch Y, Weghofer M, Seiberler S, Horak F, Scheiblhofer S, Linhart B, Swoboda I, Thomas WR, Thalhamer J, Valenta R, Vrtala S. Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy. Clin Exp Allergy. 2011;41(10):1468-77. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2011.03798.x. 10. Sánchez-Borges M, Fernandez-Caldas E, Thomas WR, Chapman MD, Lee BW, Caraballo L, et al. International consensus (ICON) on: clinical consequences of mite hypersensitivity, a global problem. World Allergy Organ J. 2017;10(1):14. DOI: 10.1186/ s40413-017-0145-4 11. Mangodt EA, Van Gasse AL, Bridts CH, Sabato V, Ebo DG. Simultaneous oral mite anaphylaxis (pancake syndrome) in a father and daughter and a review of the literature. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25(1):75-6. 12. Popescu FD, Vieru M. The presence of aeroallergens in food products: a potential risk for the patient with allergic rhinitis. RJR. 2018;8(29):11-15. DOI: 10.2478/rjr-20180001 13. Jeong KY, Lee J, Lee IY, Ree HI, Hong CS, Yong TS. Allergenicity of recombinant Bla g 7, German cockroach tropomyosin. Allergy. 2003;58(10):1059-63. DOI: 10.1034/j.13989995.2003.00167.x. 14. Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen (2017-04-28): Insects as food. www.blv.admin.ch/blv/de/home/lebensmittel-und-ernaehrung/ lebensmittelsicherheit/einzelne-lebensmittel/insekten.html#-399311545 15. Palmer LK, Marsh JT, Lu M, Goodman RE, Zeece MG, Johnson PE. Shellfish Tropomyosin IgE Cross-Reactivity Differs Among Edible Insect Species. Mol Nutr Food Res. 2020;64(8):e1900923. DOI: 10.1002/mnfr.201900923.. 16. Freye HB, Esch RE, Litwin CM, Sorkin L. Anaphylaxis to the ingestion and inhalation of Tenebrio molitor (mealworm) and Zophobas morio (superworm). Allergy Asthma Proc. 1996;17(4):215-9. DOI: 10.2500/108854196778996903. 17. Kung SJ, Fenemore B, Potter PC. Anaphylaxis to Mopane worms (Imbrasia belina). Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;106(6):538-40. DOI: 10.1016/j.anai.2011.02.003. 18. Heffler E, Sberna ME, Sichili S, Intravaia R, Nicolosi G, Porto M, Liuzzo MT, Picardi G, Fichera S, Crimi N. High prevalence of Anisakis simplex hypersensitivity and allergy in Sicily, Italy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116(2):146-50. DOI: 10.1016/j. anai.2015.12.014. 19. Acevedo N, Erler A, Briza P, Puccio F, Ferreira F, Caraballo L. Allergenicity of Ascaris lumbricoides tropomyosin and IgE sensitization among asthmatic patients in a tropical environment. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(3):195-206. DOI: 10.1159/000321106. 20. Gelis S, Rueda M, Valero A, Fernández EA, Moran M, Fernández-Caldas E. Shellfish

crustacee și moluște, acarieni din praful de casă, insecte și helminți. Aceste alergene moleculare sensibilizează pe căi diferite și sunt implicate în alergii respiratorii și alimentare variate. În practica alergologică actuală, explorarea in vitro a sensibilizării mediate IgE la tropomiozine prin dozarea IgE specifice serice se poate realiza utilizând metode de imunoanaliză singleplex și multiplex. n Allergy: Unmet Needs in Diagnosis and Treatment. J Investig Allergol Clin Immunol. 2020;30(6):409-420. DOI: 10.18176/jiaci.0565. 21. Woo CK, Bahna SL. Not all shellfish “allergy“ is allergy! Clin Transl Allergy. 2011;1(1):3. DOI: 10.1186/2045-7022-1-3. 22. Shiomi K. Current knowledge on molecular features of seafood allergens. Shokuhin Eiseigaku Zasshi. 2010;51(4):139-52. DOI: 10.3358/shokueishi.51.139. 23. Taylor SL. Molluscan shellfish allergy. Adv Food Nutr Res. 2008;54:139-77. DOI: 10.1016/S1043-4526(07)00004-6. 24. Popescu FD. Cross-reactivity between aeroallergens and food allergens. World J Methodol. 2015;5(2):31-50. DOI:10.5662/wjm.v5.i2.31 25. Zhang Z, Li XM, Xiao H, Nowak-Wegrzyn A, Zhou P. IgE-binding epitope mapping of tropomyosin allergen (Exo m 1) from Exopalaemon modestus, the freshwater Siberian prawn. Food Chem. 2020;309:125603. DOI: 10.1016/j.foodchem.2019.125603. 26. Bauermeister K, Wangorsch A, Garoffo LP, Reuter A, Conti A, Taylor SL, Lidholm J, Dewitt AM, Enrique E, Vieths S, Holzhauser T, Ballmer-Weber B, Reese G. Generation of a comprehensive panel of crustacean allergens from the North Sea Shrimp Crangon crangon. Mol Immunol. 2011;48(15-16):1983-92. DOI: 10.1016/j. molimm.2011.06.216. 27. Asero R, Pravettoni V, Scala E, Villalta D. House Dust Mite-Shrimp Allergen Interrelationships. Curr Allergy Asthma Rep. 2020;20(4):9. DOI: 10.1007/s11882-0200902-2. 28. Kütting B, Brehler R. House dust mite-crustaceans-molluscs syndrome. A rare variant of food allergy in primary sensitization to inhaled allergens. Hautarzt. 2001;52(8):708-11. German. DOI: 10.1007/s001050170086. 29. Melioli G, Spenser C, Reggiardo G, Passalacqua G, Compalati E, Rogkakou A, Riccio AM, Di Leo E, Nettis E, Canonica GW. Allergenius, an expert system for the interpretation of allergen microarray results. World Allergy Organ J. 2014;7(1):15. DOI: 10.1186/1939-4551-7-15. 30. Pedrosa M, Boyano-Martínez T, García-Ara C, et al. Shellfish Allergy: a Comprehensive Review. Clinic Rev Allerg Immunol. 2015;49:203-216. DOI:10.1007/ s12016-014-8429-8. 31. Witteman AM, Akkerdaas JH, van Leeuwen J, van der Zee JS, Aalberse RC. Identification of a cross-reactive allergen (presumably tropomyosin) in shrimp, mite and insects. Int Arch Allergy Immunol. 1994;105(1):56-61. DOI: 10.1159/000236803. 32. Becker S, Gröger M, Canis M, Pfrogner E, Kramer MF. Tropomyosin sensitization in house dust mite allergic patients. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2012;269(4):1291-6. DOI: 10.1007/s00405-011-1826-1. 33. Reese G, Ayuso R, Lehrer SB. Tropomyosin: an invertebrate pan-allergen. Int Arch Allergy Immunol. 1999;119(4):247-58. DOI: 10.1159/000024201. 34. González-Fernández J, Veleiro B, Daschner A, Cuéllar C. Are fish tropomyosins allergens? Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2016;116(1):74–76.e5. DOI:10.1016/j.anai.2015.09.017. 35. González-Fernández J, Daschner A, Cuéllar C. Allergenicity of vertebrate tropomyosins: Challenging an immunological dogma. Allergologia et Immunopathologia. 2017;45(3):297–304. DOI:10.1016/j.aller.2016.08.002. 36. Ruethers T, Taki AC, Karnaneedi S, Nie S, Kalic T, Dai D, Daduang S, Leeming M, Williamson NA, Breiteneder H, Mehr SS, Kamath SD, Campbell DE, Lopata AL. Expanding the allergen repertoire of salmon and catfish. Allergy. 2020. DOI:10.1111/ all.14574 37. Pevec B, Pevec MR, Markovic AS, Batista I. House dust mite subcutaneous immunotherapy does not induce new sensitization to tropomyosin: does it do the opposite? J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24(1):29-34. PMID: 24765878. 38. Weghofer M, Thomas WR, Kronqvist M, Mari A, Purohit A, Pauli G, Horak F, Grönlund H, van Hage M, Valenta R, Vrtala S. Variability of IgE reactivity profiles among European mite allergic patients. Eur J Clin Invest. 2008;38(12):959-65. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2008.02048.x. 39. Fernandes J, Reshef A, Patton L, Ayuso R, Reese G, Lehrer SB. Immunoglobulin E antibody reactivity to the major shrimp allergen, tropomyosin, in unexposed Orthodox Jews. Clin Exp Allergy. 2003;33(7):956-61. DOI: 10.1046/j.13652222.2003.01722.x. 40. Tagami K, Nakayama S, Furuta T, Matsui T, Takasato Y, Sugiura S, Ito K. Pen a 1-specific IgE does not improve the accuracy of a shrimp allergy diagnosis among Japanese children due to cross-reactivity with Der p 10. Allergol Int. 2020;69(2):290292. DOI: 10.1016/j.alit.2019.10.002. 41. Thermoscientific: Product Catalog 2020. https://www.abacusdx.com/media/ PU_Product%20Catalog_2020.pdf 42. Siemens Healthineers: 3gAllergy™ Menu. https://cdn0.scrvt.com/39b415fb07de4 d9656c7b516d8e2d907/1800000003516051/73f1640c25c4/160956-XC1_Allergy_ Menu_OUS_Rev-01_1800000003516051.pdf 43. Centri Associati di Allergologia Molecolare: Faber®. 44. https://www.caam-allergy.com/pdf/Green_John_IgE_Multiplex_FABER244_ENG. pdfMacro Array Diagnostics: ALEX 2® Allergen List. https://a.storyblok.com/f/69176/ x/81f1990ace/alex2_allergen_list_en.pdf

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Sensibilizarea la acarienii din praful de casă – o interpretare moleculară Sensitization to house dust mites – a molecular interpretation Camelia Felicia Bănărescu1, Raluca Maria Giurgiu1, Laura Haidar2,3,4, Carmen Panaitescu2,3,4 1. Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara 2. Disciplina Fiziologie, Departamentul III Științe Funcționale, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara 3. Centrul de Imunofiziologie și Biotehnologii, Disciplinele Fiziologie și Imunologie, Departamentul III Științe Funcționale, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara 4. Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen – Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara Autor corespondent: Carmen Panaitescu, e-mail: cbunu@umft.ro

ABSTRACT

REZUMAT

House dust mites are the leading cause of respiratory allergy, and atopic reactivity to their products is one of the most common causes of allergy worldwide. To date, more than 30 groups of allergens have been identified in house dust mites, of which the major allergens are considered to be in groups 1, 2 and 23. Another clinically relevant group appears to be group 10, due to its ability to induce cross-reactivity with other invertebrates. Accurate molecular diagnosis of allergy to house dust mites can highlight individual sensitization profiles, which can be used to determine the primary source of sensitization, to assess the risk of severe reactions and cross-reactions, and to optimize the results of allergen immunotherapy. Keywords: Dermatophagoides, house dust mite allergy, indoor allergens, molecular diagnosis, cross-reactivity

Acarienii din praful de casă reprezintă principala cauză de alergie respiratorie, iar reactivitatea atopică la produsele lor este una dintre cele mai frecvente cauze de alergie la nivel mondial. Până în prezent s-au identificat peste 30 de grupuri de alergene din acarienii din praful de casă, dintre care alergenele majore sunt considerate a fi cele din grupurile 1, 2 și 23. Un alt grup relevant din punct de vedere clinic pare a fi grupul 10, prin prisma reactivității încrucișate cu alte nevertebrate pe care o poate determina. Diagnosticul molecular de precizie al alergiei la acarienii din praful de casă poate evidenția profilurile de sensibilizare individuale, din care se poate determina sursa primară de sensibilizare, pentru a evalua riscul de reacții severe și de reacții încrucișate și pentru a optimiza rezultatele imunoterapiei alergenice. Cuvinte-cheie: Dermatophagoides, alergie la acarienii din praful de casă, aeroalergene de interior, diagnostic molecular, reactivitate încrucișată

Introducere

Primit: 03.03.2021 Acceptat: 04.03.2021

Acarienii din praful de casă reprezintă principala cauză de alergie respiratorie, iar reactivitatea atopică la produsele lor este una dintre cele mai frecvente cauze de alergie la nivel mondial, afectând căile respiratorii superioare și inferioare, ochii și pielea (Sanchez-Borges et al., 2017; Fernández-Caldas & Calvo, 2005). Caracteristicile unice ale acarienilor le-au permis să colonizeze mediul interior în majoritatea locuințelor din regiunile temperate și tropicale și să aducă alergenele lor în contact strâns cu epiteliul. Acarienii din praful de casă produc alergene care nu numai că sunt imunogene, dar au adesea activitate proteolitică și sunt combinate cu ADN bacterian, endotoxine, chitină și alte materiale care induc răspunsuri imune, acest complex de alergene și adjuvanți fiind capabil de a induce atât reacții imune înnăscute, cât și adaptative (Miller, 2019). Sensibilizarea la acarieni a fost identificată prima dată în jurul anului 1920. În 1967, Voorhorst și colab. au identificat Dermatophagoides pteronyssinus drept cauza sensibilizării la praful de casă (Voorhorst et al., 1967). Primul alergen identificat în acarieni sau în produsele lor (fecale) a fost Dermatophagoides pteronyssinus 1, sau Der p 1, din familia cistein-proteazelor în 1980, urmat de Der p 2 și Dermatophagoides farinae 1 și 2 (Der f 1 și Der f 2). Până în prezent au fost identificate și secvențiate peste 30 de alergene din Dermatophagoides pteronyssinus, tot mai multe alergene fiind în curs de identificare prin ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

tehnici de transcriptomică și analiză proteomică (Bordas-Le Floch et al., 2017; Waldron et al., 2019). Alergenele majore sunt clasic considerate a fi Der p 1 și Der p 2, dar recent Der p 23 a fost identificat ca fiind un alt alergen major (Faneul et al., 2017).

Biologia acarienilor din praful de casă

Acarienii reprezintă un taxon de artropode din clasa arahnidelor, din care mai fac parte păianjenii și scorpionii. Praful de casă conține numeroase specii de acarieni; cu toate acestea, doar trei dintre ele sunt mai frecvente la nivel mondial: Dermatophagoides pteronyssinus (Der p), Dermatophagoides farinae (Der f) și Euroglyphus may nei (Eur m). Aceste specii sunt răspândite pe tot globul, dar predominant în zonele cu climat temperat; în zonele cu climat tropical și subtropical este mai răspândit acarianul Blomia tropicalis (Blo t). Există alte patru specii de acarieni de depozit (Acarus siro, Glycyphagus domes ticus, Lepidoglyphus destructor, Tyrophagus putrescen tior), în praful din ferme sau din depozitele de alimente (Arlian, 2002), care sunt mai puțin implicate în reacțiile alergice, putând totuși exista reacții încrucișate între acarienii din praful de casă și cei de depozit. Acarienii din praful de casă au un ciclu de viață de aproximativ trei luni, care include mai multe etape de dezvoltare, de la ou, larvă, protonimfă, tritonimfă la adult, care măsoară 250–350 μm în lungime (Sarwar, 2020) (figura 1).

lucrări originale

Figura 1. Dermatophagoides pteronyssinus (obiectiv microscop Nikon achromatic 10x 160/0.25). Adaptat după Gilles San Martin (San Martin, 2011)

Pentru a-și menține metabolismul, rata de reproducere și producția de alergene, acarienii au nevoie de condiții speciale de temperatură și umiditate, precum și de lumină scăzută. Deoarece aproximativ 75% din greutatea lor este apă, necesită menținerea echilibrului hidric prin absorbția vaporilor de apă din mediu. Nivelul optim de umiditate pentru proliferare și supraviețuire este de aproximativ 75%; peste această valoare trebuie să competiționeze cu mucegaiurile; la valori ale umidității între 50% și 75% s-a observat o reducere progresivă a comportamentelor de hrănire, proliferare și eliminare de alergene, iar deshidratarea și decesul adulților apar la umiditate de sub 50% (Zuiani & Custovic, 2020); din acest motiv, reducerea umidității interioare reprezintă o strategie comună de reducere a numărului acestora (D’Amato, 2020). Acarienii din praful de casă se hrănesc cu materiale organice, inclusiv scuame cutanate, ciuperci, drojdii și bacterii. Nu doar acarienii provoacă reacții alergice, ci și fecalele și alte particule provenite de la aceștia. Particulele fecale măsoară aproximativ 20-25 μm în diametru și sunt înconjurate de o membrană peritrofică ce conține enzime digestive proteolitice, fiind extrem de relevante clinic, deoarece pot pătrunde adânc în arborele bronșic (Waldron et al., 2019).

Expunerea la acarieni

Distribuția acarienilor din praful de casă variază între diferite zone și în funcție de sezon. Aceștia se găsesc în cea mai mare concentrație în locuințele particulare, observându-se o asociere între expunerea crescută la acarieni și nivelurile socioeconomice superioare, studiile superioare și numărul mai scăzut de persoane care împart o cameră (Leaderer et al., 2002). Concentrațiile de alerge-

ne provenite din acarieni sunt mai mari în locuințele fără aer condiționat (van Strien et al., 2004) și mai scăzute în locuințele urbane de tip apartament (unde predomină cele specifice gândacilor) (Chew, 2009). În locurile publice, precum școli, cafenele, trenuri, autobuze, cu excepția sălilor de cinema, acarienii se găsesc în concentrație mai scăzută comparativ cu locuințele particulare. Căminele universitare au mai puțini acarieni decât locuințele particulare, dar aceștia se găsesc și aici în număr semnificativ, mai ales dacă încăperile sunt mochetate. Majoritatea spațiilor de muncă au mult mai puțini acarieni decât locuințele, cu excepția locațiilor în care se efectuează reciclarea textilelor și curățarea covoarelor și a tapițeriei (Stemeseder et al., 2017). În funcție de umiditatea sezonieră, acarienii se găsesc în număr mai mare în Europa și nordul SUA în lunile cu umiditate crescută și în cel mai mic număr în lunile secetoase de iarnă. Această variație sezonieră poate să fie minimizată prin utilizarea aparatelor de aer condiționat și a dezumidificatoarelor, pentru a menține umiditatea relativă sub 50% (Acevedo et al., 2019). În ceea ce privește acumularea la nivelul anumitor suprafețe, acarienii și alergenele acestora se găsesc în obiecte care îndeplinesc cerința acarienilor pentru umiditate ridicată și lumină slabă. În interiorul caselor, aceștia se găsesc în număr mai mare în obiectele tapițate cel mai des utilizate (canapele, fotolii), precum și în zonele mochetate ale sufrageriei și dormitorului. De asemenea, ei se acumulează în saltele, în special cele cu arcuri; saltelele noi acumulează cantități semnificative de acarieni și alergene în aproximativ patru luni, numărul acestora crescând odată cu vechimea saltelei, acesta fiind probabil rezultatul multor generații de acarieni care au furnizat ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

deșeuri alergenice acumulate (de Oliveira et al., 2003). Pernele au fost considerate mult timp un loc important de proliferare a acarienilor și de expunere la alergene, mai ales având în vedere contactul apropiat cu căile respiratorii în timpul somnului, dar sfatul tradițional de evitare a pernelor cu pene pare să nu fie corect, deoarece s-au recuperat cantități mult mai ridicate de alergene din pernele sintetice decât din cele cu pene (Hallam et al., 1999); acest paradox poate fi explicat prin țesătura mult mai deasă care se utilizează la fabricarea pernelor cu pene și care pare să acționeze ca o barieră la intrarea acarienilor și la ieșirea alergenelor (Siebers et al., 2004). Din punctul de vedere al individului atopic, ceea ce contează nu este acarianul dintr-un anumit substrat, ci mai degrabă acarianul care intră în contact direct cu epiteliul oftalmic, al căilor respiratorii superioare și inferioare, cu epiteliul tegumentar și intestinal. Mai mult de 80% dintre acarieni se află în particule cu diametrul de peste 10 μm și sunt nedetectabili în aerul încăperilor necirculate, ajungând în aer doar după perturbarea substraturilor moi în care a fost produs alergenul. Deși concentrațiile ridicate de acarieni din pat au condus la presupunerea că cea mai mare expunere are loc în timpul somnului, datele recente sugerează că doar 10% din expunerea aeriană are loc în pat, cea mai frecventă expunere fiind în timpul activităților zilnice (Tovey et al., 2013). Tabelul 1

Grup

1 2 3

Componentele moleculare principale ale acarienilor din praful de casă

Au fost descrise numeroase alergene din acarienii din praful de casă, care au fost clasificate în grupuri specifice pe baza compoziției biochimice, a secvențelor omoloage și a greutății moleculare. Denumirea alergenului se face folosind primele trei litere ale genului, urmate de prima literă a speciei și numărul grupului. Astfel, alergenele pentru cele trei specii principale sunt Der p 1 până la Der p 38, Der f 1 până la Der f 39 și Blo t 1 până la Blo t 21 (Posa et al., 2017), cele mai importante fiind enumerate în tabelul 1. Cele mai multe studii au fost realizate pe Dermatophagoides pteronyssinus, astfel că cele mai multe informații disponibile se referă la această specie; alergenele care fac parte din același grup, dar provin din alte specii de acarieni, prezintă caracteristici similare în ceea ce privește structura chimică și alergenicitatea. Alergenele din grupul 1 (Der p 1 și Der f 1) și grupul 2 (Der p 2 și Der f 2) sunt alergene majore, pe baza frecvenței de sensibilizare a pacientului și a cantității de imunoglobuline E (IgE) specifice, iar recent s-a observat că și Der p 23 reprezintă un alergen major. Grupurile 4, 5, 7 și 21 de alergene sunt considerate alergene de nivel intermediar, iar grupurile 3, 6, 8, 9, 10, 11, 13, 15, 16, 17, 18 și 20 sunt considerate alergene minore, datorită capacității reduse de legare a IgE. Din grupul 10, Der p 10 are o semnificație

Alergenele majore și minore din D. pteronyssinus și D. farinae. Prezentare educațională cu modificare după Thomas, 2015; Miller, 2019; Matricardi et al., 2016 Moleculă alergenică Der p 1 Der f 1 Der p 2 Der f 2 Der p 3 Der f 3

Prevalența sensibilizării în rândul pacienților alergici la acarienii din praful de casă (%)

Funcție biologică

Cistein-protează

70-100

Ligand lipidic

80-100

Serin-protează (tripsină)

16-100

Der p 4

Amilază

30-40

Der p 5

Ligand lipidic

30-40

Der p 6

Serin-protează (chimotripsină)

40-50

Ligand lipidic

40-50

Glutation transferază

40-50

7 8 9 10

Der p 7 Der f 7 Der p 8 Der f 8 Der p 9 Der p 10 Der f 10

Serin-protează (colagenază) Tropomiozină musculară

5-18

Der p 11

Paramiozină musculară cu greutate moleculară mare

6-60

Der p 23

Peritrofină, ligand chitină

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

lucrări originale

Figura 2. Prezentarea alergenelor majore (albastru) și cu reactivitate încrucișată (portocaliu) ale acarianului din praful de casă (Der p) (Pen a – crevete, Bla g, Per a – gândac de bucătărie, Sar s – sarcoptul scabiei, Asc l – limbric). Prezentare educațională cu modificare după Matricardi et al., 2016

deosebită, fiind responsabil de reactivitatea încrucișată cu gândacii și crustaceele (Thomas, 2015) (figura 2).

Alergenele majore din acarienii din praful de casă

Der p 1/Der f 1 și Der p 2/Der f 2, alergenele de grup 1 și 2, sunt recunoscute de mult timp drept alergene majore (Trombone et al., 2002; Canonica et al., 2013; Calderon et al., 2015). Diferite studii arată că între 70% și 100% dintre pacienții alergici la acarieni sunt sensibilizați la Der p 1 și Der p 2 (Thomas, 2015; Nolte et al., 2016), astfel încât o proporție destul de mare de pacienți ar putea rămâne nedepistați dacă produsele cu care se testează conțin doar componente de grup 1 și 2. Prin natura sa chimică, Der p 1 (protează) prezintă capacitatea de a cliva receptorii CD23 ai limfocitelor B, aceștia devenind liberi, fără a mai putea fi implicați în autoreglarea răspunsului IgE mediat (Hewitt et al., 1995); de asemenea, această protează împreună cu alte proteaze din componența acarienilor (Der p 3, 6 și 9) pot induce leziuni ale epiteliului bronșic prin distrugerea joncțiunilor intercelulare, afectându-i astfel funcția de barieră și putând crește riscul de a dezvolta sensibilizări la alte alergene. Această protează poate induce și activarea unor mecanisme inflamatorii non-IgE mediate, prin clivarea receptorilor de suprafață,

activarea unor receptori specifici imunității înnăscute (PAR) și reducerea clearance-ului pulmonar (Reithofer & Jahn-Schmid, 2017). Der p 23 a fost identificat recent ca un alergen major (Weghofer et al., 2013). Este o proteină de tip peritrofină din stratul peritrofic care căptușește epiteliul digestiv și învelește particulele fecale. Importanța clinică a acestui alergen este legată de faptul că sensibilizarea la Der p 23 se asociază cu dezvoltarea astmului (Mueller et al., 2016; Semedo et al., 2019). Cu toate acestea, încă se cunosc puține lucruri despre rolul său în sensibilizare și relevanța sa clinică. Acest alergen se găsește în concentrație scăzută în extractele de acarieni utilizate pentru testarea cutanată; pentru a putea evidenția sensibilizarea față de acest alergen este necesară testarea moleculară in vitro cu componente moleculare (Casset et al., 2012).

Principalele alergenele intermediare și minore din acarienii din praful de casă

Der p 3 face parte din familia proteinelor de tip tripsină, cu o reactivitate IgE-specifică de aproximativ 50% în rândul pacienților sensibilizați la D. pteronyssinus, însă de obicei cu un titru scăzut (Bouaziz et al., 2013). ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Der p 4 este o alfa-amilază cu o reactivitate IgEspecifică destul de mare, însă cu un titru scăzut de anticorpi IgE. Sensibilizarea apare mai rar la copii comparativ cu adulții (Posa et al., 2017). Pacienții infectați cu Sarcoptes scabiei prezintă un titru crescut de IgE specifice față de Der p 4 (Walton et al., 2015). Der p 5 are o reactivitate IgE-specifică de 30-40%, însă de obicei cu un titru scăzut de anticorpi IgE (Posa et al., 2017). Prevalența sensibilizării la acest alergen variază în funcție de grupul de pacienți testați, unele populații având titru IgE similar cu cel indus de alergenele majore Der p 1 și Der p 2 (Chen et al., 2019). Sensibilizarea la Der p 5 este relevantă clinic, deoarece se asociază cu dezvoltarea astmului (Thomas et al., 2010). Der p 6 este un alergen din familia chemotripsinelor, cu o reactivitate IgE-specifică de 40-50%, însă de obicei cu un titru scăzut. Der p 9 este un alergen omolog din punct de vedere structural atât cu Der p 3, cât și cu Der p 6 (Randall et al., 2017). Der p 7, o proteină de legare a lipidelor, induce o rată de sensibilizare de până la 50%, dar cu un titru IgE‑specific scăzut (Mueller et al., 2010). Prevalența sensibilizării la acest alergen este mai mică în rândul copiilor (Posa et al., 2017). Der p 8 este o proteină din familia glutation S-transferazelor, cu o reactivitate IgE-specifică de 40-50%. Importanța clinică a acestei componente este legată de faptul că sensibilizarea la Der p 8 se asociază cu dezvoltarea astmului (Huang et al., 2006). Der p 8 prezintă omologie structurală ridicată cu glutation S-transferaza din Sarcoptes scabiei, asociată cu mecanismele formării crustelor din scabie (Dougall et al., 2005). Din punct de vedere structural, ar putea induce reactivitate încrucișată cu Asc l 13, însă reactivitatea nu a putut fi confirmată prin studii (Acevedo et al., 2011; Acevedo et al., 2013). Der p 10 este o proteină din familia tropomiozinelor care induce o rată de sensibilizare redusă. Der p 10 este principalul alergen responsabil de reactivitatea încrucișată între acarieni și alte nevertebrate – de exemplu, crustacee precum crevetele (tropomiozina fiind Pen a 1) sau homarul (Hom a 1), moluște precum melcii (Hel as 1, Tur c 1) sau stridiile (Cra g 1), gândaci de bucătărie (Bla g 7) și helminți (Asc l 3, Ani s 3) (Farioli et al., 2017; Popescu, 2015; Panzner et al., 2018) (figura 2). Tropomiozina este considerată un alergen minor din acarienii din praful de casă, dar alergen major la crevete. Tropomiozinele sunt proteine stabile atât la căldură, cât și la digestie, care produc reacții și după consumul alimentelor preparate termic. Din acest motiv ele pot induce și reacții sistemice severe, nu doar sindrom de alergie orală. Der p 11 este o paramiozină (proteină structurală musculară) cu greutate moleculară mare (~100 kDa). Sensibilizarea la Der p 11 este mai frecvent detectată la pacienții cu dermatită atopică (Tsai et al., 2005). Der p 21 este o proteină care prezintă omologie structurală cu Der p 5 și care provine din epiteliul digestiv al acarienilor (Weghofer et al., 2008). Der p 21 induce răspuns IgE-specific mai frecvent la copiii astmatici alergici la acarieni față de cei nonastmatici (Resch et al., 2015). ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

Diagnosticul molecular în sensibilizarea la acarienii din praful de casă

Diagnosticul alergiilor începe cu un istoric medical detaliat și cu examenul clinic, iar pentru confirmarea acestuia este disponibilă o varietate mare de opțiuni de testare, cum ar fi investigațiile in vivo (teste cutanate sau teste de provocare) sau in vitro (determinarea IgE serice specifice pentru extracte sau testul de activare a bazofilelor). Aceste teste utilizează în mod tradițional extracte alergenice, care reprezintă amestecuri de alergene și substanțe nealergenice, fiind dificil de caracterizat și standardizat și prezentând variații mari între producători și chiar între loturi diferite de la același producător (Lee et al., 2018; González-Pérez et al., 2019). De asemenea, concentrațiile alergenelor din extracte nu reflectă întotdeauna concentrațiile din mediu. Un alt aspect care trebuie luat în considerare este posibilitatea de a induce sensibilizare iatrogenică la alte proteine alergenice din extract. Diagnosticul bazat pe componente – diagnosticul molecular – implică fie separarea componentelor alergenice din sursa alergenică, fie producerea de alergene recombinate prin tehnologii de inginerie genetică; din aceste motive, diagnosticul molecular prezintă o serie de avantaje față de diagnosticul bazat pe extracte alergenice (Li et al., 2018; Eguiluz-Gracia et al., 2020): indică prezența unui răspuns imun specific față de alergene individuale; oferă o rezoluție diagnostică mai fină, cu sensibilitate și specificitate ridicate, deoarece utilizează proteine înalt definite și purificate; permite evaluarea riscului indus de sensibilizare, cu importanță majoră în special în alergiile alimentare, deoarece alergenicitatea proteinelor din alimente este modificată prin prelucrarea termică a acestora sau prin digestie; permite evidențierea reactivității încrucișate între surse alergenice diferite; permite identificarea corectă a indicațiilor de imunoterapie alergenică, în funcție de sensibilizările primare. Din toate aceste motive, extractele alergenice sunt înlocuite treptat cu alergenele moleculare. Aceste inovații vor permite clinicienilor să dobândească date amănunțite despre tiparele de sensibilizare și o interpretare mai precisă a simptomelor alergice. În acest sens, alergologia moleculară este un exemplu excelent al asocierii dintre medicina de precizie și alergie. Diagnosticul molecular este reprezentat în practica de laborator de două tipuri principale de teste, teste singleplex și multiplex. Testul singleplex presupune determinarea IgE‑specifice unui singur alergen (o probă de sânge, un alergen). Testul multiplex este un tip de imunoanaliză cu detecție fluorimetrică, ce determină simultan concentrațiile de IgE specifice pentru un panel mai mare de componente alergenice (Kleine-Tebbe & Jappe, 2015). În comparație cu testele singleplex, sensibilitatea sistemelor de testare multiplex poate fi scăzută la pacienții cu niveluri mici de IgE, date fiind limitele mai mari

lucrări originale de detectare, coeficienții mai mari de variație și potențialele inhibiții de către anticorpul specific IgG (Cui et al., 2016; Jakob et al., 2017). Prin utilizarea alergenelor recombinate, s-au descoperit corelații între sensibilizarea la anumite molecule alergenice sau la o anumită combinație de alergene și anumite manifestări ale bolii alergice. Astfel, Der p 11 și Der p 18 (alergene asociate cu extractele complete de acarieni) sunt mai frecvent recunoscute de IgE la pacienții cu dermatită atopică, în timp ce alergenele asociate cu particule fecale (Der p 1, Der p 2, Der p 5, Der p 23) sunt mai frecvent recunoscute la pacienții cu alergii respiratorii (Huang et al., 2020). Două explicații ale acestor constatări pot fi luate în considerare: prima este că ar putea exista căi diferite de sensibilizare în dermatita atopică față de alergia respiratorie și a doua este că pacienții cu dermatită atopică pot avea un răspuns policlonal, care include alergene mai puțin recunoscute, cum ar fi alergenele derivate din corpul acarienilor, care pot induce sensibilizare pe cale tegumentară (Banerjee et al., 2014). O abordare diagnostică individualizată care determină modele de sensibilizare moleculară a pacienților sensibilizați la acarienii din praful de casă poate ajuta la identificarea pacienților eligibili pentru imunoterapia alergenică, deoarece preparatele moderne de imunoterapie pentru acarienii din praful de casă sunt de obicei standardizate doar pentru alergenele majore Der p 1, Der f 1 (și uneori Der p 2 și Der f 2) (Demoly et al., 2016). Probabil, din acest motiv imunoterapia alergenică împotriva acarienilor prezintă rate de succes considerabil mai mici în comparație cu cea împotriva polenului de graminee sau mesteacăn (Becker et al., 2016). Prin urmare, diagnosticul molecular poate oferi o bază pentru cercetări ulterioare, ducând la o gestionare îmbunătățită a bolii, pe principiul abordării medicale personalizate. Sensibilitatea sistemelor multiplex actualizate este în prezent comparabilă cu cea a testării bazate pe extracte. Cu toate acestea, la pacienții cu niveluri scăzute de IgE pot fi necesare teste suplimentare singleplex sau testare cutanată pe bază de extracte. Caracterizarea sensibilizării la alergene ar putea fi îmbunătățită prin tehnici mai noi pentru determinarea reactivității IgE, utilizând cipuri pentru diagnostic care eventual să conțină mai multe alergene din acarienii din praful de casă (Matricardi et al., 2019). În prezent, în România există atât variante de testare de tip singleplex pentru alergenele din acarieni, cât și variante de tip multiplex. Sistemul ImmunoCAP™ ISAC conține alergenele Der p 1, Der f 1, Der p 2, Der f 2, Der p 10, Blo t 5 (ThermoFisher Scientific, 2021), iar sistemul ALEX conține Der p 1, Der f 1, Der p 2, Der f 2, Der p 5, Der p 7, Der p 10, Der p 11 și Der p 23 (Macro Array Diagnostics, 2021). Diagnosticul molecular de precizie va putea astfel să determine profiluri de sensibilizare individuale, din care se poate calcula riscul pentru fiecare pacient și se pot emite recomandări pentru imunoterapie alergenică. Cu toate acestea, unele provocări persistă: 1) s-au observat discrepanțe între diferitele metode de diagnostic, care

trebuie elucidate; 2) costul investigațiilor poate fi prohibitiv, acestea nefiind compensate de sistemele naționale de sănătate; 3) diagnosticul molecular prezintă încă disponibilitate limitată, fiind oferit încă de puține laboratoare. Din aceste motive, în prezent se recomandă ca aceste investigații să fie utilizate ca unelte terțiare de diagnostic, la pacienții polisensibilizați. Un posibil algoritm de diagnostic al alergiei la acarienii din praful de casă se regăsește în figura 3. Relevanța clinică a identificării IgE‑specifice pentru alergenele din acarienii din praful de casă (figura 4): confirmarea sensibilizării primare la acarienii din praful de casă: Der p 1, Der p 2, Der p 23; evaluarea riscului de evoluție spre astm a pacienților alergici la acarienii din praful de casă, prin profiluri de sensibilizare moleculară complexe – Der p 1, Der p 2, Der p 23, Der p 5, Der p 7, Der p 8, Der p 21 (Arasi et al., 2019); cu cât o persoană este sensibilă la mai multe componente alergenice (pattern de sensibilizare mai complex), cu atât severitatea bolii alergice și riscul de evoluție spre astm sunt mai crescute (Resch et al., 2015); recomandarea imunoterapiei alergenice (AIT) adecvate – pacienții sensibilizați la Der p 1 și Der f 1 sunt cei mai potriviți candidați pentru AIT, deoarece preparatele pentru imunoterapie sunt standardizate pentru componentele din acest grup (Matricardi et al., 2016; Nolte et al., 2016; Becker et al., 2016; Thomas, 2016); având în vedere faptul că Der p 2, Der p 23 și Der p 10 sunt prezente în cantitate redusă în preparatele imunoterapeutice bazate pe extracte alergenice, pacienții sensibilizați doar la acestea nu ar fi candidați potriviți pentru AIT, fiind de așteptat să nu producă efecte benefice (Chen et al., 2019; Huang et al., 2019; Matricardi et al., 2019); explicarea manifestărilor alergice în cazul pacienților sensibilizați la acarienii din praful de casă după ingerarea unor nevertebrate comestibile (creveți, stridii, midii, homari, melci etc.) – Der p 10 (Asero et al., 2020; Panzner et al., 2018).

Reactivitatea încrucișată a pacienților sensibilizați la acarienii din praful de casă la alte surse de alergene care conțin tropomiozină

Reactivitatea încrucișată apare când un anticorp apărut inițial împotriva unui fragment alergenic se leagă de un fragment alergenic similar dintr-o altă sursă. Sensibilizarea la acarienii din praful de casă poate duce la simptome după ingestia orală în două situații: ingestia de nevertebrate care prezintă reactivitate încrucișată cu acarienii și ingestia de alimente contaminate cu acarieni. Înțelegerea reactivității încrucișate între componentele alergenice ale acarienilor din praful de casă și cele provenite din alte surse alergenice este încă limitată, dar, în special din punct de vedere clinic, este important de știut dacă sensibilizarea la acarienii din praful de casă modifică reacția pacienților la alte surse de alergene. Reactivitatea încrucișată a fost ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 3. Posibil algoritm de diagnostic în alergia la acarienii din praful de casă în zonele temperate. Prezentare educațională cu modificare după Matricardi et al., 2016

Figura 4. Relevanța clinică a identificării IgE‑specifice pentru principalele alergene din acarienii din praful de casă

demonstrată între acarieni și crustacee (creveți, crabi și homar), insecte (gândac de bucătărie, lăcustă) și moluște (melci, scoici, stridii și calamar), iar simptomele clinice variază de la sindromul de alergie orală la astm sever și anafilaxie (Miller, 2019). Tropomiozinele sunt molecule cu o capacitate crescută de reactivitate încrucișată din diverse surse alergenice (panalergene) care pot induce diverse simptome, inclusiv anaf ila x ie. Sensibilizarea la tropomiozine poate apărea prin ingestie (fructe de mare), inhalare (acarieni, gândaci) sau infecții parazitare (ascariază, anizakiază). Tropomiozinele aparțin unei familii de proteine (Pfam PF00261) care include un număr mare de alergene cu reactivitate încrucișată, majoritatea din surse de ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

nevertebrate, precum: acarienii din praful de casă, creveți, homari, crabi, melci, abalon, scoici, midii, caracatiță, gândaci și helminți (tabelul 2). Secvența de aminoacizi a tropomiozinei este foarte bine conservată în rândul crustaceelor și al altor nevertebrate, împărțind peste 70% din omologie, în comparație cu tropomiozina vertebratelor, care relevă o omologie de 51-57% cu acestea. Tabelul 3 prezintă o comparație bazată pe similitudinea secvențelor de aminoacizi care aparțin tropomiozinelor reprezentative. Toate perechile cu o similitudine ridicată au potențial de a declanșa reacții încrucișate. Impactul clinic al tropomiozinelor alergenice nealimentare pare să fie mai mare decât se credea anterior. Există rapoarte care sugerează că reacția încrucișată

lucrări originale Tabelul 2

Lista tropomiozinelor relevante clinic și a surselor de alergene. Prezentare educațională cu modificare după Matricardi et al., 2016 Familia

Sursa de alergene

Alergen

Crevete brun (Penaeus aztecus)

Pen a 1

Crevete roșu nordic (Pandalus borealis)

Pan b 1

Crevete tigru gigant (Penaeus monodon)

Pen m 1

Crevete european (Litopenaeus vannamei)

Lit v 1

Crevete comun (Crangon Crangon)

Cra c 1

Palinuridae

Homar (Panulirus stimpsoni)

Pan s 1

Cancridae

Crab (Charybdis feriatus)

Cha f 1

Hellixidae

Melc de grădină (Helix aspersa)

Hel as 1

Mytilidae

Midie verde (Perna viridis)

Per v 1

Octopodidae

Caracatiță (Octopus vulgaris)

Oct v 1

Ommastephidae

Calmar japonez (Todarodes pacificus)

Tod p 1

Osteidae

Stridie (Crassostrea gigas)

Cra g 1

Haliotidea

Scoică (Haliotis diversicolor)

Hal d 1

Acarianul din praful de casă (Dermatophagoides farinae)

Der f 10

Acarianul din praful de casă (D. pteronyssinus)

Der p 10

Echymiopodidae

Acarianul de depozit (Blomia tropicalis)

Blo t 10

Blattidae

Gândac american (Periplaneta americana)

Per a 7

Blattellidae

Gândac german (Blattella germanica)

Bla g 7

Anisakidae

Anisakis (Anisakis simplex)

Ani s 3

Ascaridae

Ascaris (Ascaris lumbricoides)

Asc l 3

Penaeoidea

Pyroglyphidae

Tabelul 3

Pen a 1 Pen s 1 Cha f 1 Hel as 1 Oct v 1 Per v 1 Der p 10 Bla g 7 Asc l 3

Similitudinea secvențelor de aminoacizi (%) între unele tropomiozine. Prezentare educațională cu modificare după Matricardi et al., 2016 100% 100% 71% 75% 55% 71% 76% 62% Pen a 1

91% 63% 63% 55% 80% 82% 72% Pen s 1

63% 63% 55% 82% 84% 74% Cha f 1

83% 70% 64% 63% 64% Hel as 1

70% 63% 63% 64% Oct v 1

55% 56% 57% Per v 1

80% 73% Der p 10

70% Bla g 7

Asc l 3

Procentajele scrise cu alb indică perechi de tropomiozine cu o similitudine a secvențelor de aminoacizi <70%

dintre acarienii din praful de casă și moluște/crustacee este semnificativă clinic. Imunoterapia subcutanată la acarieni sau expunerea respiratorie la acarieni poate să inducă sensibilizare la tropomiozină, provocând sindrom de alergie orală sau simptome sistemice la crustacee. Sensibilizarea la tropomiozina din acarieni, gândaci și ascaris poate influența prevalența și severitatea astmului în zonele în care există o coexpunere la mai multe surse de tropomiozină. Relevanța clinică a

sensibilizării la tropomiozine variază de la un impact clinic scăzut la anafilaxie (Matricardi et al., 2016). Aproximativ 10% dintre pacienții cu alergie la acarienii din praful de casă au IgE specifice pentru tropomiozină (Der p 10), principalul alergen implicat în reacțiile încrucișate dintre acarieni, crustacee, insecte și helminți. Acest grup de pacienți prezintă o probabilitate mai mare să dezvolte reacții alergice la crustacee, moluște, insecte și paraziți. ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Mai multe studii realizate la pacienți alergici la creveți au arătat că majoritatea acestora sunt sensibilizați, de asemenea, la acarienii din praful de casă (Chiang et al., 2007; Thalayasingam et al., 2015). Pe de altă parte, când se evaluează sensibilizarea la creveți la pacienții sensibilizați la alergenele care indică sensibilizare primară la acarieni, doar o minoritate dintre aceștia prezintă IgE specific față de creveți (Thalayasingam et al., 2015). Acest lucru poate fi explicat prin rolul tropomiozinei în alergiile la creveți, respectiv la acarieni. Tropomiozina este alergenul major din creveți (Shanti et al., 1993) și, prin urmare, sensibilizarea la acest alergen se găsește la majoritatea persoanelor alergice la creveți, iar acești pacienți ar avea un potențial mai mare de reacție încrucișată cu Der p 10 din acarieni. Când se analizează pacienții cu alergie la acarieni pentru sensibilizarea la creveți, Der p 10 nu este alergenul major în alergia la acarieni; prin urmare, este de așteptat ca numărul pacienților alergici la acarieni cu sensibilizare la creveți să fie mai mic, deoarece doar o minoritate dintre aceștia sunt sensibilizați la tropomiozina specifică.

Concluzii

Bibliografie

Acarienii din praful de casă reprezintă cauza principală a alergiilor la nivel mondial și principala sursă de alergene de interior. Sensibilizarea la aceștia se asociază cu rinita persistentă, astmul alergic și dermatita atopică. Diagnosticul molecular a devenit un instru-

1. Acevedo N, Caraballo L. IgE cross‐reactivity between Ascaris lumbricoides and mite allergens: possible influences on allergic sensitization and asthma. Parasite Immunol. 2011 Jun;33(6):309-21. doi: 10.1111/j.1365-3024.2011.01288.x. PubMed PMID: 21388422 2. Acevedo N, Mohr J, Zakzuk J, Samonig M, Briza P, Erler A, Pomés A, Huber CG, Ferreira F, Caraballo L. Proteomic and immunochemical characterization of glutathione transferase as a new allergen of the nematode Ascaris lumbricoides. PLoS One. 2013 Nov 4;8(11):e78353. doi: 10.1371/journal.pone.0078353. PubMed PMID: 24223794 3. Acevedo N, Zakzuk J, Caraballo L. House dust mite allergy under changing environments. Allergy Asthma Immunol Res. 2019 Jul;11(4):450-469. doi: 10.4168/ aair.2019.11.4.450. PubMed PMID: 31172715 4. Arasi S, Porcaro F, Cutrera R, Fiocchi AG. Severe asthma and allergy: a pediatric perspective. Front Pediatr. 2019 Feb 11;7:28. doi: 10.3389/fped.2019.00028. PubMed PMID: 30805326 5. Arlian LG, Morgan MS, Neal JS. Dust mite allergens: ecology and distribution. Curr Allergy Asthma Rep. 2002 Sep;2(5):401-11. doi: 10.1007/s11882-002-0074-2. PubMed PMID: 12165207 6. Asero R, Pravettoni V, Scala E, Villalta D. House dust mite-shrimp allergen interrelationships. Curr Allergy Asthma Rep. 2020 Apr;20(4):1-5. doi: 10.1007/s11882020-0902-2. PubMed PMID: 32144500 7. Banerjee S, Weber M, Blatt K, Swoboda I, Focke-Tejkl M, Valent P, Valenta R, Vrtala S. Conversion of Der p 23, a new major house dust mite allergen, into a hypoallergenic vaccine. J Immunol. 2014 May 15;192(10):4867-75. doi: 10.4049/jimmunol.1400064. PubMed PMID: 24733847 8. Becker S, Schlederer T, Kramer MF, Haack M, Vrtala S, Resch Y, Lupinek C, Valenta R, Gröger M. Real-life study for the diagnosis of house dust mite allergy-the value of recombinant allergen-based IgE serology. Int Arch Allergy Immunol. 2016;170(2):1327. doi: 10.1159/000447694. PubMed PMID: 27505432 9. Bordas-Le Floch V, Le Mignon M, Bussières L, Jain K, Martelet A, Baron-Bodo V, Nony E, Mascarell L, Moingeon P. A combined transcriptome and proteome analysis extends the allergome of house dust mite Dermatophagoides species. PLoS One. 2017 Oct 5;12(10):e0185830. doi: 10.1371/journal.pone.0185830. PubMed PMID: 28982170 10. Bouaziz A, Walgraffe D, Bouillot C, Herman J, Foguenne J, Gothot A, Louis R, Hentges F, Jacquet A, Mailleux AC, Chevigne A. Development of recombinant stable house dust mite allergen Der p 3 molecules for component‐resolved diagnosis and specific immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2015 Apr;45(4):823-34. doi: 10.1111/ cea.12452. PubMed PMID: 25406386 11. Calderón MA, Kleine-Tebbe J, Linneberg A, et al. House Dust Mite Respiratory Allergy: An Overview of Current Therapeutic Strategies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(6):843-855. doi: 10.1016/j.jaip.2015.06.019. PubMed PMID: 26342746 12. Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R, et al. A WAO - ARIA - GA2LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics. World Allergy Organ J. 2013;6(1):117. doi: 10.1186/1939-4551-6-17. PubMed PMID: 24090398 13. Casset A, Mari A, Purohit A, Resch Y, Weghofer M, Ferrara R, Thomas WR, Alessandri C, Chen KW, De Blay F, Valenta R. Varying allergen composition and content affects

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

ment important în rutina alergologică zilnică în clinicile specializate. Cunoștințele despre componentele alergenice majore și minore din acarienii din praful de casă și prevalența sensibilizării la acestea au deschis noi posibilități în diagnosticul și terapia alergiei. Acest instrument puternic poate explica rezultatele uneori frustrante ale imunoterapiei alergenice și ajută la alegerea opțiunii de tratament potrivite pentru fiecare pacient. În comparație cu imunoterapia împotriva polenului de graminee sau mesteacăn, imunoterapia împotriva acarienilor prezintă rate de succes considerabil mai mici. Un motiv pentru acest succes terapeutic redus ar putea fi faptul că cei mai mulți agenți terapeutici disponibili în comerț pentru imunoterapia alergiei la acarieni sunt standardizați doar pentru unele dintre alergenele majore, prin urmare nu se adresează pacienților sensibilizați la alte componente. Până în prezent au fost descrise mai mult de 30 de componente alergenice ale acarienilor din praful de casă, cu prevalențe și relevanțe clinice și terapeutice variate. Ca o consecință a acestor constatări, diagnosticul molecular pentru componentele alergenice majore ar trebui să fie obligatoriu înainte de imunoterapie la pacienții alergici la acarieni. Astfel, pentru a determina sursa primară de sensibilizare, pentru a evalua riscul de reacții severe și de reacții încrucișate și pentru a optimiza rezultatele imunoterapiei, este necesar un diagnostic de precizie prin alergologia moleculară. n

the in vivo allergenic activity of commercial Dermatophagoides pteronyssinus extracts. Int Arch Allergy Immunol. 2012;159(3):253-62. doi: 10.1159/000337654. PubMed PMID: 22722650 14. Chen KW, Zieglmayer P, Zieglmayer R, Lemell P, Horak F, Bunu CP, Valenta R, Vrtala S. Selection of house dust mite–allergic patients by molecular diagnosis may enhance success of specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2019 Mar 1;143(3):124852. doi: 10.1016/j.jaci.2018.10.048. PubMed PMID: 30445063 15. Chew GL. Mite sensitization among Latina women in New York, where dust mite allergen levels are typically low. Indoor Air. 2009 Jun;19(3):193. doi: 10.1111/j.16000668.2008.00578.x. PubMed PMID: 19220508 16. Chiang WC, Kidon MI, Liew WK, Goh A, Tang JP, Chay OM. The changing face of food hypersensitivity in an Asian community. Clin Exp Allergy. 2007 Jul;37(7):1055-61. doi: 10.1111/j.1365-2222.2007.02752.x. PubMed PMID: 17581199 17. Cui YB, Yu LL, Teng FX, Wang N, Zhou Y, Yang L, Zhang CB. Dust mite allergen Der f 4: expression, characterization, and IgE binding in pediatric asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2016 Jun;27(4):391-7. doi: 10.1111/pai.12544. PubMed PMID: 26842967 18. D’Amato G, Ortega OP, Annesi-Maesano I, D’Amato M. Prevention of allergic asthma with allergen avoidance measures and the role of exposome. Curr Allergy Asthma Rep. 2020 Mar;20(3):1-8. doi: 10.1007/s11882-020-0901-3. PubMed PMID: 32103354 19. de Oliveira CH, Binotti RS, Muniz JR, dos Santos JC, do Prado AP, de Pinho Jr AJ. Comparison of house dust mites found on different mattress surfaces. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003 Dec 1;91(6):559-62. doi: 10.1016/S1081-1206(10)61534-7. PubMed PMID: 14700440 20. Demoly P, Emminger W, Rehm D, Backer V, Tommerup L, Kleine-Tebbe J. Effective treatment of house dust mite–induced allergic rhinitis with 2 doses of the SQ HDM SLIT-tablet: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb 1;137(2):444-51. doi: 10.1016/j.jaci.2015.06.036. PubMed PMID: 26292778 21. Dougall A, Holt DC, Fischer K, Currie BJ, Kemp DJ, Walton SF. Identification and characterization of Sarcoptes scabiei and Dermatophagoides pteronyssinus glutathione S-transferases: implication as a potential major allergen in crusted scabies. Am J Trop Med Hyg. 2005 Nov 1;73(5):977-84. PubMed PMID: 16282315 22. Eguiluz-Gracia I, Palomares F, Salas M, Testera-Montes A, Ariza A, Davila I, Bartra J, Mayorga C, Torres MJ, Rondon C. Precision Medicine in House Dust Mite-Driven Allergic Asthma. J Clin Med. 2020 Dec;9(12):3827. doi: 10.3390/jcm9123827. PubMed PMID: 33255966 23. Fanuel S, Tabesh S, Sadroddiny E, Kardar GA. Analysis of predicted B and T-cell epitopes in Der p 23, allergen from Dermatophagoides pteronyssinus. Bioinformation. 2017;13(9):307. doi: 10.6026/97320630013307. PubMed PMID: 29081610 24. Farioli L, Losappio LM, Giuffrida MG, Pravettoni V, Micarelli G, Nichelatti M, Scibilia J, Mirone C, Cavallarin L, Lamberti C, Balossi LG. Mite-induced asthma and IgE levels to shrimp, mite, tropomyosin, arginine kinase, and Der p 10 are the most relevant risk factors for challenge-proven shrimp allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2017;174(34):133-43. doi: 10.1159/000481985. PubMed PMID: 29169170 25. Fernández-Caldas E, Calvo VI. Mite allergens. Curr Allergy Asthma Rep. 2005 Sep;5(5):402-10. doi: 10.1007/s11882-005-0014-z. PubMed PMID: 16091214

Bibliografie (continuare)

lucrări originale

26. González-Pérez R, Poza-Guedes P, Del Pino YB, Matheu V, Sánchez-Machín I. Evaluation of major mite allergens from European standardized commercial extracts for in vivo diagnosis: addressing the need for precision medicine. Clin Transl Allergy. 2019 Dec;9(1):1-8. doi: 10.1186/s13601-019-0254-y. PubMed PMID: 30891182 27. Hallam C, Custovic A, Simpson B, Houghton N, Simpson A, Woodcock A. Mite allergens in feather and synthetic pillows. Allergy. 1999 Apr 1;54(4):407-408. doi: 10.1034/j.1398-9995.1999.00066.x. PubMed PMID: 10371108 28. Hewitt CRA, Brown AP, Hart BJ, Pritchard DI. A major house dust mite allergen disrupts the immunoglobulin E network by selectively cleaving CD23: Innate protection by antiproteases. J Exp Med. 1995. doi:10.1084/jem.182.5.1537. doi: 10.1084/jem.182.5.1537. PubMed PMID: 7595223 29. House dust mites. Accesat în 2 martie 2021. Disponibil la: https://commons. wikimedia.org/wiki/File:House_dust_mites_(5247996458).jpg. 30. Huang CH, Liew LM, Mah KW, Kuo IC, Lee BW, Chua KY. Characterization of glutathione S‐transferase from dust mite, Der p 8 and its immunoglobulin E cross‐reactivity with cockroach glutathione S‐transferase. Clin Exp Allergy. 2006 Mar;36(3):369-76. doi: 10.1111/j.1365-2222.2006.02447.x. PubMed PMID: 16499649 31. Huang Y, Wang C, Lin X, Lou H, Cao F, Li W, Zhang Y, Zhang L. Association between component-resolved diagnosis of house dust mite and efficacy of allergen immunotherapy in allergic rhinitis patients. Clin Transl Allergy. 2019 Dec;9(1):1-4. doi: 10.1186/s13601-019-0305-4. PubMed PMID: 31890153 32. Huang Z, Zou X, Chen H, Liao C, Hu H, Luo W, Sun B. Identifying potential cosensitization and cross-reactivity patterns based on component-resolved diagnosis. Int Arch Allergy Immunol. 2020;181(2):81-93. doi: 10.1159/000504320. PubMed PMID: 31770759 33. Jakob T, Forstenlechner P, Matricardi PM, Kleine-Tebbe J. Molecular allergy diagnostics using multiplex assays: methodological and practical considerations for use in research and clinical routine: Part 21 of the Series Molecular Allergology. Allergo J Int. 2015;24:320-332. doi: 10.1007/s40629-015-0087-8. PubMed PMID: 27069843 34. Kleine-Tebbe J, Jappe U. Molecular allergy diagnostic tests: development and relevance in clinical practice. Allergologie Select. 2017;1(2):169. PubMed Central PMCID: PMC6040004. doi: 10.5414/ALX01617E. PubMed PMID: 30402615 35. Leaderer BP, Belanger K, Triche E, Holford T, Gold DR, Kim Y, Jankun T, Ren P, McSharry Je JE, Platts-Mills TA, Chapman MD. Dust mite, cockroach, cat, and dog allergen concentrations in homes of asthmatic children in the northeastern United States: impact of socioeconomic factors and population density. Environ Health Perspect. 2002 Apr;110(4):419-25. doi: 10.1289/ehp.02110419. PubMed PMID: 11940461 36. Lee SC, Da Woon Sim JL, Jeong KY, Park KH, Lee JH, Kim JD, Park JW. Comparison between newly developed and commercial inhalant skin prick test reagents using in vivo and in vitro methods. J Korean Med Sci. 2018 Mar 26;33(13). doi: 10.3346/ jkms.2018.33.e101. PubMed PMID: 29573248 37. Li L, Qian J, Zhou Y, Cui Y. Domestic mite–induced allergy: Causes, diagnosis, and future prospects. Int J Immunopathol Pharmacol. 2018 Jan. doi: 10.1177/2058738418804095. PubMed PMID: 30350752 38. Macro Array Diagnostics. Accesat în 2 martie 2021. Disponibil la: https://www. macroarraydx.com/ 39. Matricardi PM, Dramburg S, Potapova E, Skevaki C, Renz H. Molecular diagnosis for allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2019 Mar 1;143(3):831-43. doi: 10.1016/j.jaci.2018.12.1021. PubMed PMID: 30850070 40. Matricardi PM, Kleine-Tebbe J, Hoffmann HJ, Valenta R, Hilger C, Hofmaier S, Aalberse RC, Agache I, Asero R, Ballmer-Weber B, Barber D. EAACI Molecular Allergology User’s Guide. Pediatr Allergy Immunol. 2016 May;27:1-250. doi: 10.1111/ pai.12563. PubMed PMID: 27288833 41. Miller JD. The role of dust mites in allergy. Clin Rev Allergy Immunol. 2019 Dec;57(3):312-29. doi: 10.1007/s12016-018-8693-0. PubMed PMID: 29936683 42. Mueller GA, Edwards LL, Aloor JJ, Fessler MB, Glesner J, Pomés A, Chapman MD, London RE, Pedersen LC. The structure of the dust mite allergen Der p 7 reveals similarities to innate immune proteins. J Allergy Clin Immunol. 2010 Apr 1;125(4):90917. doi: 10.1016/j.jaci.2009.12.016. PubMed PMID: 20226507 43. Mueller GA, Randall TA, Glesner J, Pedersen LC, Perera L, Edwards LL, DeRose EF, Chapman MD, London RE, Pomés A. Serological, genomic and structural analyses of the major mite allergen Der p 23. Clin Exp Allergy. 2016 Feb;46(2):365-76. doi: 10.1111/ cea.12680. PubMed PMID: 26602749 44. Nolte H, Plunkett G, Grosch K, Larsen JN, Lund K, Bollen M. Major allergen content consistency of SQ house dust mite sublingual immunotherapy tablets and relevance across geographic regions. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117(3):298303. doi: 10.1016/j.anai.2016.07.004. PubMed PMID: 27613464 45. Panzner P, Vachová M, Vlas T, Vítovcová P, Brodská P, Malý M. Cross-sectional study on sensitization to mite and cockroach allergen components in allergy patients in the Central European region. Clin Transl Allergy. 2018 Dec;8(1):1-9. doi: 10.1186/ s13601-018-0207-x. PubMed PMID: 29881542 46. Popescu FD. Cross-reactivity between aeroallergens and food allergens. World J Methodol. 2015 Jun 26;5(2):31. doi: 10.5662/wjm.v5.i2.31. PubMed PMID: 26140270 47. Posa D, Perna S, Resch Y, Lupinek C, Panetta V, Hofmaier S, Rohrbach A, Hatzler L, Grabenhenrich L, Tsilochristou O, Chen KW. Evolution and predictive value of IgE responses toward a comprehensive panel of house dust mite allergens during the first 2 decades of life. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb 1;139(2):541-9. doi: 10.1016/j. jaci.2016.08.014. PubMed PMID: 27793411 48. Randall TA, London RE, Fitzgerald MC, Mueller GA. Proteases of Dermatophagoides pteronyssinus. Int J Mol Sci. 2017 Jun;18(6):1204. doi: 10.3390/ijms18061204. PubMed PMID: 28587273 49. Reithofer M, Jahn-Schmid B. Allergens with protease activity from house dust mites. Int J Mol Sci. 2017 Jul;18(7):1368. doi: 10.3390/ijms18071368. PubMed PMID: 28653989 50. Resch Y, Michel S, Kabesch M, Lupinek C, Valenta R, Vrtala S. Different IgE recognition of mite allergen components in asthmatic and nonasthmatic children.

J Allergy Clin Immunol. 2015 Oct 1;136(4):1083-91. doi: 10.1016/j.jaci.2015.03.024. PubMed PMID: 25956509 51. Sánchez-Borges M, Fernandez-Caldas E, Thomas WR, Chapman MD, Lee BW, Caraballo L, Acevedo N, Chew FT, Ansotegui IJ, Behrooz L, Phipatanakul W. International consensus (ICON) on: clinical consequences of mite hypersensitivity, a global problem. World Allergy Organ J. 2017 Dec;10(1):1-26. doi: 0.1186/s40413-0170145-4. PubMed PMID: 28451053 52. Sarwar M. House Dust Mites: Ecology, Biology, Prevalence, Epidemiology and Elimination. In Parasitology and Microbiology Research 2020 Apr 29. IntechOpen. doi: 10.5772/intechopen.91891 53. Semedo FM, Dorofeeva Y, Pires AP, Tomaz E, Taborda Barata L, Inácio F, Valenta F. Der p 23: clinical relevance of molecular monosensitisation in house dust mite allergy. J Investig Allergol Clin Immunol. 2019;29(4):314-316. doi: 10.18176/jiaci.0392. PubMed PMID: 30957762 54. Shanti KN, Martin BM, Nagpal S, Metcalfe DD, Rao PV. Identification of tropomyosin as the major shrimp allergen and characterization of its IgE-binding epitopes. J Immunol. 1993 Nov 15;151(10):5354-63. PubMed PMID: 7693809 55. Shen CY, Tsai JJ, Liao EC. Cross-reactivity of sIgE to mite and shrimp induced allergies in different age groups and clinical profiles of shrimp sIgE in vegetarians. Sci Rep. 2019 Aug 29;9(1):1-1. doi: 10.1038/s41598-019-49068-2. PubMed PMID: 31467382 56. Siebers R, Nam HS, Crane J. Permeability of synthetic and feather pillows to live house dust mites and house dust. Clin Exp Allergy. 2004 Jun;34(6):888-90. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01972.x. PubMed PMID: 15196275 57. Stemeseder T, Schweidler B, Doppler P, Klinglmayr E, Moser S, Lueftenegger L, Himly M, Lang R, Zumbach J, Oostingh GJ, Hawranek T. Exposure to indoor allergens in different residential settings and its influence on IgE sensitization in a geographically confined Austrian cohort. PLoS One. 2017 Jan 3;12(1):e0168686. doi: 10.1371/journal.pone.0168686. PubMed PMID: 28045938 58. Thalayasingam M, Gerez IF, Yap GC, Llanora GV, Chia IP, Chua L, Lee CJ, Ta LD, Cheng YK, Thong BY, Tang CY. Clinical and immunochemical profiles of food challenge proven or anaphylactic shrimp allergy in tropical Singapore. Clin Exp Allergy. 2015 Mar;45(3):687-97. doi: 10.1111/cea.12416. PubMed PMID: 25257922 59. ThermoFisher Scientific. Accesat în 2 martie 2021. Disponibil la: https://www. thermofisher.com/phadia/wo/en/our-solutions/immunocap-allergy-solutions/ specific-ige-multiplex.html 60. Thomas WR, Hales BJ, Smith WA. House dust mite allergens in asthma and allergy. Trends Mol Med. 2010 Jul 1;16(7):321-8. doi: 10.1016/j.molmed.2010.04.008. PubMed PMID: 20605742 61. Thomas WR. Hierarchy and molecular properties of house dust mite allergens. Allergol Int. 2015;64(4):304-11. doi: 10.1016/j.alit.2015.05.004. PubMed PMID: 26433526 62. Thomas WR. House dust mite allergens: new discoveries and relevance to the allergic patient. Curr Allergy Asthma Rep. 2016 Sep;16(9):1-0. doi: 10.1007/s11882-0160649-y. PubMed PMID: 27600386 63. Tovey ER, Willenborg CM, Crisafulli DA, Rimmer J, Marks GB. Most personal exposure to house dust mite aeroallergen occurs during the day. PLoS One. 2013 Jul 24;8(7):e69900. doi: 10.1371/journal.pone.0069900. PubMed PMID: 23894558 64. Trombone AF, Tobias KC, Ferriani VL, Schuurman J, Aalberse RC, Smith AM, Chapman MD, Arruda LK. Use of a chimeric ELISA to investigate immunoglobulin E antibody responses to Der p 1 and Der p 2 in mite‐allergic patients with asthma, wheezing and/or rhinitis. Clin Exp Allergy. 2002 Sep;32(9):1323-8. doi: 10.1046/j.13652745.2002.01455.x. PubMed PMID: 12220471 65. Tsai LC, Peng HJ, Lee CS, Chao PL, Tang RB, Tsai JJ, Shen HD, Hung MW, Han SH. Molecular cloning and characterization of full‐length cDNAs encoding a novel high‐molecular‐weight Dermatophagoides pteronyssinus mite allergen, Der p 11. Allergy. 2005 Jul;60(7):927-37. doi: 10.1111/j.1398-9995.2005.00637.x. PubMed PMID: 15932384 66. van Strien RT, Gehring U, Belanger K, Triche E, Gent J, Bracken MB, Leaderer BP. The influence of air conditioning, humidity, temperature and other household characteristics on mite allergen concentrations in the northeastern United States. Allergy. 2004 Jun;59(6):645-52. doi: 10.1111/j.1398-9995.2004.00470.x. PubMed PMID: 15147450 67. Voorhorst R, Spieksma FT, Varekamp H, Leupen MJ, Lyklema AW. The house-dust mite (Dermatophagoides pteronyssinus) and the allergens it produces. Identity with the house-dust allergen. Allergy. 1967 Jun 1;39(6):325-39 68. Waldron R, McGowan J, Gordon N, McCarthy C, Mitchell EB, Fitzpatrick DA. Proteome and allergenome of the European house dust mite Dermatophagoides pteronyssinus. PLoS One. 2019 May 1;14(5):e0216171. 10.1371/journal.pone.0216171. doi: 10.1371/journal.pone.0216171. PubMed PMID: 31042761 69. Walton SF, Slender A, Pizutto S, Mounsey KE, Opresecu F, Thomas WR, Hales BJ, Currie BJ. Analysis of IgE binding patterns to house dust mite allergens in scabies‐endemic communities: insights for both diseases. Clin Exp Allergy. 2015 Dec;45(12):1868-72. doi: 10.1111/cea.12553. PubMed PMID: 26581853 70. Weghofer M, Dall’Antonia Y, Grote M, Stöcklinger A, Kneidinger M, Balic N, Krauth MT, Fernández‐Caldas E, Thomas WR, Hage MV, Vieths S. Characterization of Der p 21, a new important allergen derived from the gut of house dust mites. Allergy. 2008 Jun;63(6):758-67. doi: 10.1111/j.1398-9995.2008.01647.x. PubMed PMID: 18445190 71. Weghofer M, Grote M, Resch Y, Casset A, Kneidinger M, Kopec J, Thomas WR, Fernández-Caldas E, Kabesch M, Ferrara R, Mari A. Identification of Der p 23, a peritrophin-like protein, as a new major Dermatophagoides pteronyssinus allergen associated with the peritrophic matrix of mite fecal pellets. J Immunol. 2013 Apr 1;190(7):3059-67. doi: 10.4049/jimmunol.1202288. PubMed PMID: 23460742 72. Zuiani C, Custovic A. Update on house dust mite allergen avoidance measures for asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2020 Sep;20(9):1-8. doi: 10.1007/s11882-02000948-y. PubMed PMID: 32561997

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Greierul de casă – o nouă sursă de hrană sau o nouă sursă de alergene? The house cricket – a new source of food or a new source of allergens? Anca-Daniela Cotuna-Coste1, Maria Bodnari1, Rebeca-Miruna Gherman1, Corina-Mihaela Maniu1, Carmen Panaitescu2,3,4 1. Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara 2. Disciplina Fiziologie, Departamentul III Științe Funcționale, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara 3. Centrul de Imunofiziologie și Biotehnologii, Disciplinele Fiziologie și Imunologie, Departamentul III Științe Funcționale, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara 4. Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen – Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara Autor corespondent: Carmen Panaitescu, e-mail: cbunu@umft.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Nowadays, there is a growing demand for new types of food which are less resource consuming and cheaper to produce. One solution could be to introduce edible insects on the food market in developing countries, but also in Europe and North America, where entomophagy is a less common practice. The house cricket (Acheta domesticus) is of particular interest because it is an important source of protein, although it is often found as a hidden source in food. Thus, several issues related to consumer’s safety arise. Firstly, there are risks related to contamination with microorganisms and toxins. On the other hand, there is the problem of primary allergen sensitization and the increased potential for cross-reactivity to cricket proteins, with the possibility of developing allergic reactions, up to anaphylactic shock. The cricket, as a member of the arthropod phylum, has many proteins that are similar to those of other insects, house dust mites, crustaceans and also mollusks. The most common panallergens that are responsible for cross-reactions are tropomyosin and arginine kinase. A question which is raised is whether cricket is a new source of food or a new source of allergens. Keywords: house cricket, anaphylactic shock, entomophagy, cross-reactivity, tropomyosin, arginine kinase

În contextul mondial actual, se urmărește introducerea unor noi tipuri de hrană, care să fie mai puțin consumatoare de resurse și mai ieftin de produs. Una dintre soluții este introducerea entomofagiei pe scară largă în țările în curs de dezvoltare, dar și în Europa și America de Nord, unde aceasta este mai rar întâlnită. Un interes aparte îl reprezintă greierul de casă (Acheta domesticus) ca sursă importantă de proteine, de multe ori fiind o sursă ascunsă în alimente. De aici se ridică mai multe probleme legate de siguranța consumatorului. Pe lângă riscurile induse de contaminarea cu microorganisme și toxine, se pune problema sensibilizării alergenice primare și a potențialului crescut de reacții încrucișate față de proteinele din greier, cu riscul generării de reacții alergice, până la șoc anafilactic. Greierul, fiind un artropod, are numeroase proteine similare cu ale altor insecte, acarienilor din praful de casă și crustaceelor, dar și cu ale moluștelor. Cele mai frecvente panalergene care sunt responsabile de reacțiile încrucișate sunt tropomiozina și arginin kinaza. Astfel, se pune întrebarea dacă greierul este o nouă sursă de hrană sau o nouă sursă de alergene. Cuvinte-cheie: greierul de casă, entomofagie, șoc anafilactic, reactivitate încrucișată, tropomiozina, arginin kinază

Introducere

Primit: 03.03.2021 Acceptat: 04.03.2021

În contextul global actual dominat de creșterea populației și de reducerea surselor de hrană, apar tot mai pregnant două provocări majore: malnutriția în cazul unui număr tot mai mare de oameni și poluarea mediului înconjurător (1). O sursă alternativă de hrană la consumul tradițional alimentar poate fi consumul de insecte. Insectele sunt deja, pentru multe comunități, o parte semnificativă din dietă, fiind consumate în mai multe țări din Africa, America de Sud, Asia și Oceania. Dimensiunea consumului alimentar de insecte este impresionantă, în prezent fiind aproximativ 2000 de specii de insecte consumate în 80% dintre țările lumii, de către aproximativ 2 miliarde de oameni(2). Cel mai des, insectele sunt o sursă alimentară în regiunile tropicale, deoarece cresc până la dimensiuni mari și sunt ușor de recoltat. Cu toate acestea, pe piețele occidentale, insectele sunt mai greu acceptate ca sursă de hrană, din punct de vedere cultural și social. Greierul de casă ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

(Acheta domesticus) prezintă un interes aparte, din moment ce este pe cale să fie aprobat pentru creștere și consum în Europa (2). Scopul acestei lucrări este de a prezenta beneficiile, dar și riscurile legate de consumul greierului de casă, mai ales luând în considerare faptul că acesta poate fi o sursă de sensibilizare alergenică, precum și de șoc anafilactic (3).

Entomofagia în trecut și în prezent

Hrănirea cu insecte se numește entomofagie. Se poate considera că toți oamenii sunt deja entomofagi și se estimează că o persoană ingeră în medie 500 g de insecte pe an, accidental sau sub formă ascunsă în salate, fructe, orez, unt de arahide și în multe alte alimente. Ouăle, larvele, pupele și forma adultă a anumitor insecte au fost consumate de oameni din timpurile preistorice și până în prezent. Literatura din China antică, de exemplu, citează o impresionantă înregistrare a tuturor alimentelor, inclusiv a unui număr mare de insecte(4). Pe de altă

lucrări originale parte, în majoritatea țărilor occidentale, entomofagia este privită cu un sentiment de dezgust, alimentația cu insecte fiind o alternativă de neacceptat, asociată cu un comportament primitiv. Dezgustul formează o bază a judecății morale și joacă un rol major în respingerea insectelor comestibile de către oameni(4). Studiile care au urmărit modalitatea de schimbare a percepției față de entomofagie au concluzionat că, minimizând gradul de percepție a insectelor în alimente, crește acceptabilitatea acesteia. Câteva cercetări printre consumatorii occidentali arată că ingerarea de insecte sub formă întreagă le amintește că animalul era viu înainte să fie pregătit pentru consum, iar această idee provoacă atitudini negative față de insecte(3). Prin urmare, o variantă mai bună de a consuma insecte este sub formă ascunsă, așa cum este făina de insecte sau extractul de proteine(4).

Interesul global pentru entomofagie – conceptul One Health

Organizația pentru Alimentație și Agricultură (FAO), Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și Organizația Mondială pentru Sănătatea Animală (OIE) folosesc următoarea definiție a conceptului One Health: „Eforturile de colaborare a mai multor discipline care lucrează la nivel local, național și global pentru a obține o sănătate optimă pentru oameni, animale și pentru mediul înconjurător”. One Health este un mijloc de gestionare la amenințările reprezentate de interfața dintre sănătatea umană, animală și a mediului și recunoaște legăturile puternice și interconectarea dintre acestea (4). Entomofagia, precum și utilizarea insectelor pentru hrana animalelor reprezintă un domeniu în care ar putea fi aplicat acest concept, deși necesită mai multe cercetări. Este larg acceptat faptul că, până în 2050, la nivel global vor fi 9 miliarde de oameni. Pentru a hrăni acest număr în creștere, producția actuală de alimente va trebui aproape dublată. Terenul este insuficient și extinderea de terenuri dedicate agriculturii este rareori o opțiune viabilă sau de durată. În oceane se practică un pescuit excesiv, iar schimbările climatice și lipsa de apă aferentă ar putea avea implicații profunde pentru producția de alimente. Pentru a face față provocărilor alimentare și nutriționale actuale, având în vedere că există aproape 1 miliard de oameni înfometați cronic în toată lumea, trebuie reevaluate consumul și producția de mâncare și trebuie găsite noi modalități de cultivare a alimentelor(4).

Beneficiile consumului de insecte

În țările în curs de dezvoltare, insectele sunt privite în mod tradițional ca o delicatesă. Acestea sunt consumate sub formă de insecte întregi sau sunt încorporate în diferite produse alimentare, ca ingrediente. Recent a existat un mare interes de cercetare în cultivarea, procesarea și consumul insectelor comestibile, în principal într-un efort de eradicare a nesiguranței alimentare predominante în multe țări în curs de dezvoltare. Includerea insectelor comestibile în dietele umane s-a dovedit că îmbunătățește calitatea nutrițională a alimentelor datorită nivelurilor ridicate de micronutrienți și macronutri-

enți, care sunt comparabile și uneori chiar mai mari decât cele ale alimentelor de origine animală(5). Din punct de vedere nutrițional, insectele oferă surse importante de vitamine, minerale, fibre și proteine de origine animală. De asemenea, necesită mai puțină hrană pentru fiecare kilogram de aliment produs și au o creștere relativă mai mare și emisii de gaze cu efect de seră mai scăzute comparativ cu creșterea porcilor și bovinelor (6). Acheta domesticus necesită 1,7 kg de furaje uscate pentru a produce 1 kg de alimente, comparativ cu 2, 4 și 7 kg pentru păsări, porci și bovine(7). Conform previziunilor Organizației pentru Alimentație și Agricultură, va fi necesară o creștere de 70% a producției agricole globale pentru a satisface cererea așteptată. Având în vedere eficiența lor, insectele comestibile ar putea juca un rol important pentru a satisface această cerere în creștere, în special ca o sursă importantă de proteine animale(8). La ora actuală se încearcă introducerea greierilor în alimente cât mai diverse – de la batoane proteice, pâine, paste și burgeri până la ciocolată, cafea, fursecuri, înghețată – și chiar băuturi, cum este berea de greier(4). Într-un studiu care a evaluat efectele consumului de 25 de grame/zi de pulbere de greier întreg timp de 6 săptămâni, s-au observat schimbări asupra compoziției microbiotei intestinale. Pulberea de greier a întreținut creșterea bacteriilor probiotice de la nivelul intestinului – de exemplu, Bifidobacterium animalis a crescut de 5,7 ori. Consumul de greier a fost, de asemenea, asociat cu reducerea plasmatică a TNF-α. Aceste date arată cum poate contribui consumul de greier la îmbunătățirea statusului fiziologic al intestinului și cum poate reduce inflamația sistemică; cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege aceste efecte și mecanismele lor de bază (9).

Riscurile consumului de insecte

Riscurile la care se pot expune consumatorii de insecte sunt variate și se împart în trei mari categorii: riscuri biologice (bacterii și paraziți), riscuri chimice (micotoxine, metale grele și pesticide) și riscuri de reacții alergice. 1. Riscuri biologice induse de consumul de insecte a) Bacteriile Riscul de contaminare cu agenți patogeni există într-o anumită măsură, mai ales când insectele sunt consumate crude. Acest aspect este valabil pentru majoritatea alimentelor și insectelor, care trebuie tratate cu aceeași grijă ca și alte produse alimentare. Este întotdeauna cel mai bine să fie gătite anterior consumului. În literatura științifică, studiile despre contaminarea microbiană a insectelor comestibile sunt limitate, dar este un domeniu de interes crescut și de cercetare. Datele disponibile cu privire la acest aspect par să sugereze că atât microorganismele care produc alterare, cât și cele patogene pot fi inerente și că gradul de contaminare depinde de mai mulți factori, inclusiv tipul de insecte, mediul de creștere, fie sălbatic sau domesticit, procedeele de prelucrare și manipulare utilizate în pregătirea lor, ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

precum și respectarea măsurilor de igienă. Este bine recunoscut faptul că mai multe genuri de bacterii patogene, inclusiv Escherichia, Staphylococcus și Bacillus, pot infecta atât oamenii, cât și nevertebratele (inclusiv insectele), prezentând riscuri pentru sănătatea consumatorilor de insecte comestibile, chiar și în cazurile în care nu există contaminarea alimentelor din alte surse(4). Microorganismele patogene asociate adesea în izbucnirea bolilor de origine alimentară au fost izolate în multe tipuri de insecte comestibile. Au fost prezentate un număr de rapoarte privind infecțiile microbiene și intoxicațiile alimentare provenite din entomofagie. Cele mai frecvente specii bacteriene patogene care au fost izolate din insecte comestibile aparțin genurilor Staphylococcus, Micrococuss, Bacillus, Salmonella, Shigella și Clostridium. Este necesar să se asigure proceduri igienice de producere a insectelor comestibile, prelucrare, conservare și manipulare pentru a reduce riscurile de răspândire a bolilor microbiene transmisibile prin alimente(4). b) Paraziții Rolul insectelor comestibile în transmiterea bolilor parazitare este încă investigat, existând studii care atestă transmiterea paraziților de către unele insecte comestibile. Probabilitatea ca insectele recoltate din sălbăticie să transmită boli parazitare la om este mai mare decât în cazul insectelor crescute la ferme, deoarece insectele colectate din mediul sălbatic nu sunt limitate în spațiu și hrana lor nu este controlată, spre deosebire de insectele crescute la fermă (10). Greierii sunt consumați întregi în Thailanda și sunt frecvent infestați de paraziții Nosema spp., Gregarine spp. și Steinernema spp(11). În studiile făcute recent, s-a formulat o ipoteză cu privire la posibilitatea ca Abbreviata antarctica, un parazit al șopârlei, să poată avea greierii ca gazdă intermediară (2). 2. Riscuri chimice induse de consumul de insecte a) Micotoxinele Micotoxinele sunt considerate cele mai importante substanțe care contaminează alimentele în raport cu impactul lor negativ asupra sănătății publice și a securității alimentare. Acestea sunt metaboliți secundari produși de numeroase mucegaiuri fitopatogene și de cele care alterează alimentele din genurile Fusarium, Aspergillus și Penicillium. Micotoxinele pot fi prezente și în substratul de alimente pe care sunt crescute insectele comestibile. Potrivit FAO, micotoxinele detectate și cuantificate în insectele comestibile pot proveni din contaminarea substratului furajer de către cele trei genuri de mucegaiuri menționate anterior, precum și din producția lor în intestinul insectelor. Această observație demonstrează că insectele comestibile pot constitui o preocupare potențială pentru siguranța alimentelor, în special din cauza efectelor acute și cronice pe care aceste toxine le pot avea atât asupra sănătății umane, cât și a celei animale(12). Dintre toate micotoxinele detectate și cuantificate la insectele comestibile, aflatoxinele sunt cele care ar constitui cea mai mare problemă pentru sănătate, care apare ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

în special în țările tropicale în curs de dezvoltare. Aflatoxinele sunt substanțe cancerigene dovedite. Un alt efect al acestora este încetinirea creșterii la copii(13). b) Metalele grele A fost documentată o posibilă acumulare de metale grele la insectele comestibile, care depinde de numeroși factori, inclusiv de speciile de insecte, faza de creștere și substratul de hrană. Metalele grele – de obicei considerate toxice sistemice – includ plumbul, mercurul, arsenicul și cadmiul și sunt elemente metalice capabile să inducă toxicitate la niveluri scăzute de expunere. Se știe că o contaminare a alimentelor cu metale grele provoacă efecte negative asupra sănătății, atât acute, cât și cronice, la om și animale. În prezent există cunoștințe limitate cu privire la siguranța alimentară legată de concentrația de metale grele din insecte(4). c) Pesticidele Pesticidele sunt o problemă în cazul insectelor adunate din sălbăticie și care nu au fost cultivate într-o fermă pentru consum uman. Uneori hrana lor poate fi tratată cu pesticide, ducând la acumularea acestora în organism. Astfel, consumatorii de insecte hrănite natural prezintă risc de intoxicație. În prezent, pentru prevenirea intoxicațiilor cu pesticide la consumatorii de insecte comestibile, este recomandată creșterea lor în ferme în care hrana poate fi controlată (2). 3. Riscuri alergenice induse de consumul de insecte Alergia alimentară este o problemă emergentă de sănătate publică, a cărei gestionare continuă să reprezinte o mare provocare pentru industrie și pentru practicienii din domeniul sănătății din întreaga lume. Deoarece cea mai mare componentă a insectelor comestibile sunt proteinele, este posibil ca unele insecte și alimente derivate din insecte să fie potențiale surse de alergene(14). Toate alergenele identificate până în prezent din insecte sunt proteine care aparțin familiilor de proteine conservate, și anume proteine musculare, precum tropomiozina, miozina și proteina sarcoplasmatică de legare a Ca, și enzime precum α-amilaza, chitinaza, glutationul S-transferaza (GST), arginin kinaza, proteaza serică și tripsina (15). a) Proteinele musculare Proteinele musculare – tropomiozina, miozina și proteina sarcoplasmatică de legare a Ca – au fost identificate ca alergenele majore din insectele comestibile. Toate aceste alergene din proteinele musculare prezintă o rezistență destul de mare atât la proteoliză, cât și la denaturarea termică. Conform relației filogenetice, literatura de specialitate demonstrează că insectele și crustaceele împărtășesc mai multe alergene comune. Insectele și crustaceele aparțin celei mai diversificate încrengături a regnului animal – artropodele. Ele sunt definite de exoscheletul lor și de corpurile lor segmentate. Pe lângă insecte și crustacee, ceilalți membri ai acestei mari familii sunt arahnidele (păianjeni, acarieni și scorpioni) și miriapodele (milipede și centipede)(16).

lucrări originale

Figura 1. Principalele specii de insecte care pot da reacții alergice încrucișate și relația lor filogenetică față de alte artropode și față de moluște

Tropomiozina insectelor este similară cu cea din crustacee. Trebuie luat în considerare faptul că acele persoanele care sunt alergice la crustacee pot dezvolta o reacție alergică după ingestia de insecte(17). Alergenele majore ale acarienilor – de exemplu, Der f 10 și Der p 10 din Dermatophagoides farinae și Dermatophagoides pteronys sinus – sunt, de asemenea, tropomiozine. Multe specii de crustacee și moluște conțin tropomiozina ca alergen muscular major. Anisakis simplex, care este un nematod, prezintă ca alergen major Ani s 3, tot o tropomiozină(15). În aceste condiții, tropomiozina apare ca un panalergen major, găsindu-se în mare parte în acarieni, insecte, crustacee, moluște și nematode(18). b) Enzimele Din insectele comestibile au fost identificate enzime cu potențial sensibilizant, inclusiv hidrolaze, precum α-amilaza, chitinaza, proteaza serică și tripsina, dar și enzime metabolice, cum sunt arginin kinaza, glutation S-transferaza și triozofosfat izomeraza (15). Arginin kinaza Arginin kinaza a fost identificată ca un panalergen răspândit pe scară largă din diferite insecte, cum sunt viermele de făină (Tenebrio molitor), greierul de câmp (Gryllus bimacu latus) și greierul de casă (Acheta domesticus), dar și în cazul creveților și al crabilor. Arginin kinazele sunt alergenele majore și ale gândacului de bucătărie german (Blattella germanica) și ale gândacului de bucătărie american (Periplaneta ameri cana). Multe alte alergene ale acarienilor, cum sunt Der f 20 din D. farinae, Der p 20 din D. pteronyssinus și Gly d 20 din G. destructor, fac parte din familia arginin kinazelor(15). Triozofosfat izomeraza Triozofosfat izomeraza (TPI) este o enzimă cu un rol important în glicoliză și care este esențială pentru pro-

ducția de energie. TPI a fost găsită în aproape fiecare organism, pornind de la mamifere și insecte, până la ciuperci, plante și bacterii. Aceasta a fost identificată în studiile recente ca alergen primar pentru caracatiță (Octopus fangsiao)(19) și pentru litchi (Litchi chinensis)(20). În plus, Scy p 8 este un alergen identificat pentru crab și cauzează frecvent reacții încrucișate cu celelalte crustacee. De asemenea, această TPI este considerată un alergen important și în cazul greierului de casă (15). c) Alte surse alergenice Alte proteine care sunt implicate în căile metabolice (tioredoxina) sau cele care prezintă funcții structurale (tubulinele) ori fiziologice (hemocianina și hexamerina) apar ca alergene minore din insectele comestibile(15). Hexamerina Folosind o abordare bazată pe proteomică și bioinformatică, au fost cercetate insectele comestibile, cum sunt greierul de casă (Acheta domesticus), lăcusta călătoare (Locusta migratoria) și viermele galben (Tenebrio molitor). Cele mai multe alergene constau în proteine filogenetice, răspândite pe scară largă în diferitele grupuri de artropode (acarieni, insecte, crustacee) și moluște. Hexamerinele sunt „proteine de stocaj” și au fost găsite la toate insectele studiate. Utilizarea lor principală este de a stoca și elibera energie în perioadele în care insectele se hrănesc mai puțin, cum ar fi în timpul pupației sau în stadiul adult. Se crede, de asemenea, că ar putea juca un rol în semnalul pupației. Datorită formei și mărimii lor, s-a emis ipoteza că această proteină derivă din hemocianina prezentă în crustacee. Cu toate acestea, hexamerina este o proteină foarte specifică pentru insectele comestibile(15). Deși hexamerina B1 a fost găsită ca alergen specific greierului, aceasta poate fi întâlnită ca alergen și în cazul altor insecte(2). ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Posibilele reactivități încrucișate ale greierului de casă (Acheta domesticus) cu alte nevertebrate

+ + +

+ +

+ + +

+ +

Viermele de făină (Tenebrio molitor)

Albina (Apis melifera)

Lăcusta călătoare (Locusta migratoria)

Fluturele de mătase (Bombyx mori)

Apolipoforina III și proteina cuticulară larvară Într-o măsură mai mică, alte proteine, cum ar fi apolipoforina III și proteina cuticulară larvară, au prezentat, de asemenea, o specificitate destul de bună pentru insectele comestibile. Aceste proteine, care aparent lipsesc sau sunt mult mai puțin reprezentate în alte grupuri de artropode, moluște și nematode, împărtășesc secvențe de aminoacizi bine conservate și structuri tridimensionale foarte similare între ele. Datorită capacității lor de a declanșa un răspuns alergic la persoanele sensibilizate, acestea ar trebui utilizate pentru detectarea specifică a proteinelor din insectele folosite ca ingrediente în diferite produse alimentare și pentru a evalua siguranța alimentară a acestora, din punct de vedere alergologic(21). Chitina Alergiile pot fi declanșate și de chitină, care este al doilea cel mai frecvent polizaharid din natură. Chitina poate fi găsită frecvent la organismele inferioare, cum sunt ciupercile, crustaceele sau insectele, dar nu și la mamifere. Studiile relevă că răspunsul imunologic la chitină și rolul său în inducerea alergiilor sunt dependente de mărimea particulelor substanței chitinice. Acest lucru înseamnă că, deși particulele de chitină de dimensiuni medii pot provoca un răspuns alergic, particulele de chitină de dimensiuni mai mici pot avea un efect opus și să reducă răspunsul alergic(22). Chitina exoscheletelor insectelor se comportă în organismul uman asemenea celulozei, pentru că nu poate fi digerată, și din această cauză a luat denumirea de „fibră ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

Viespea de hârtie europeană (Polistes dominula)

+ +

Greierul de casă tropical (Gryllodes Sigillatus)

+ + +

Greierul de câmp mediteraneean (Gryllus bimaculatus)

Gândacul de bucătărie (Blattella americanus)

+ +

Acarienii din făină (Dermatophagoides farinae)

Creveți

+ +

Acarienii din praful de casă (Dermatophagoides pteronyssimus)

Moluște

Miozina Proteine musculare Tropomiozina Troponina C Enzime Chitinaza 1. Hidrolaze α-amilaza Arginin kinaza 2. Metabolice Triozofosfat izomeraza Alte proteine Tubulina – lanț α structurale și funcționale Hexamerina B1 Chitina Polizaharide Apolipoforina III

Crustacee

+Acheta domesticus – familia de alergene

Gândacul german (Blattella germanica)

Posibile reactivități încrucișate

+ +

+ + +

animală”. Astăzi, din cauza lipsei de alimente care conțin chitină, există o deficiență a enzimei chitinază care scindează chitina. Unii indivizi au o cantitate atât de mică din această enzimă, încât consumul de insecte poate provoca o reacție alergică la aceștia. Persoanele cele mai expuse riscului sunt cele care sunt alergice la fructele de mare, cum sunt creveții(23).

Șocul anafilactic în urma ingestiei de insecte

În Asia a fost raportată anafilaxia la insectele ingerate. Un studiu retrospectiv efectuat în urma înregistrărilor pe parcursul a doi ani ale pacienților veniți în urgențe întrun spital din Thailanda a raportat șapte cazuri de anafilaxie cauzate în urma consumului de lăcuste și greieri. Dată fiind practica pe scară largă a entomofagiei în Asia, deși nu este menționat, s-a presupus că acești pacienți au fost sensibilizați anterior prin ingestia de insecte(3). Un studiu de cercetare din China a colectat din 1980 până în 2007 un număr de 358 de episoade de șoc anafilactic cauzate de ingestia de alimente. Printre cele mai frecvente alergene implicate au fost insectele comestibile, într-un procent de 14%(24). Prezența la toate insectele comestibile a alergenelor tropomiozină și arginin kinază, care reacționează încrucișat cu alergenele majore din componența creveților, acarienilor, moluștelor și chiar a nematodelor, sugerează că pacienții alergici la acestea sunt expuși riscului de reacții alergice când consumă insecte sau produse alimentare care conțin insecte.

lucrări originale Astfel, este important ca toți consumatorii să fie informați despre riscul de șoc anafilactic, prin etichetele adecvate pentru alimentele și produsele alimentare care conțin insecte(25).

Reactivitatea încrucișată în cazul greierului de casă

Într-un studiu din 2019 se arată că pacienții alergici la crustacee, acarienii din praful de casă și la musca domestică pot avea probleme din cauza unor reacții încrucișate cu proteinele din lăcusta de deșert și din greierul de casă. Astfel, pacienții care se cunosc alergici la acestea ar trebui avertizați înainte de a consuma insecte, deoarece sunt predispuși în mod special să reacționeze încrucișat. Relevanța in vivo a acestei observații a fost dovedită prin testarea prick cutanată a pacienților alergici la crustacee, unde s-au observat reacții doar la extractele nemodificate, dar nu și la cele care au fost modificate enzimatic sau prin încălzire. Prin urmare, o metodă adecvată de procesare a alimentelor poate reduce reactivitatea încrucișată și alergenicitatea la insectele comestibile(26).

Concluzii

Bibliografie

Malnutriția în cazul unui număr tot mai mare de oameni și poluarea mediului înconjurător sunt în prezent două provocări majore la nivel global. Factorii sociali, demografici și economici contribuie la schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare și pun presiune asupra resurselor pentru producerea hranei. În acest context, insectele comestibile reprezintă o alternativă și o sursă de nutrienți de calitate și pot juca un rol important în rezolvarea problemelor legate de nesiguranța alimentară și nutrițională(1).

1. FAO and WHO. 2019. Sustainable healthy diets – Guiding principles. Rome. 2. Fernandez-Cassi X, Supeanu A, Jansson A, Boqvist S, Vagsholm I. Novel foods: a risk profile for the house cricket (Acheta domesticus). EFSA Journal. 2018; doi:10.2903/j. efsa.2018.e16082. 3. Khan NU, Shakeel N, Makda A, Mallick AS, Ali Memon M, Hashmi SH, Khan UR, Razzak JA. Anaphylaxis: incidence, presentation, causes and outcome in patients in a tertiary-care hospital in Karachi, Pakistan. QJM: An International Journal of Medicine. 2013 Dec;106(12):1095–1101. 4. van Huis A, Van Itterbeeck J, Klunder H. Edible insects: future prospects for food and feed security. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Rome, 2013. 5. Imathiu S. Benefits and food safety concerns associated with consumption of edible insects. NFS Journal.2020; 18:1-11, https://doi.org/10.1016/j.nfs.2019.11.002. 6. Oonincx DGAB, de Boer IJM. Environmental Impact of the Production of Mealworms as a Protein Source for Humans – A Life Cycle Assessment. PLoS One. 2012;7(12):e51145, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051145. 7. Collavo A, Glew R, Huang Y-S, Chuang LT, Bosse R, Paoletti M. Housecricket Smallscale Farming. Science Publisher, 2005. 8. High Level Expert Forum on Addressing Food Insecurity in Protracted Crises, Report, 13-14 September 2012, Food and Agriculture Organization, HQ, Rome, Italy. 9. Stull VJ, Finer E, Bergmans RS, et al. Impact of Edible Cricket Consumption on Gut Microbiota in Healthy Adults, a Double-blind, Randomized Crossover Trial. Sci Rep. 2018 Jul 17;8(1):10762. 10. Chai JY, Shin EH, Lee SH, Rim HJ. Foodborne intestinal flukes in Southeast Asia. Korean J Parasitol. 2009;47:S69-S102. 11. Hanboonsong Y, Jamjanya T Durst PB. Six-legged livestock: edible insect farming, collection and marketing in Thailand. Food and Agriculture Organization of the United Nations Regional Office for Asia and the Pacific Bangkok; 2013. 12. van der Fels-Klerx HJ, Camenzuli L, Belluco S, Meijer N, Ricci A. Food safety issues related to uses of insects for feeds and foods. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2018;17:1172-1183. 13. Gong Y, Hounsa A, Egal S, Turner PC, Sutcliffe AE, Hall AJ, Cardwell K, Wild CP. Postweaning exposure to aflatoxin results in impaired child growth: a longitudinal study in Benin, West Africa Environ. Health Perspect. 2004;112:1334. 14. Francis F, Doyen V, Debaugnies F, Mazzucchelli G, Caparros R, Alabi T, Blecker C, Haubruge E, Corazza F. Limited cross reactivity among arginine kinase allergens from mealworm and cricket edible insects. Food Chemistry. 2019; 276:714-718. 15. Rouge P, Barre A. Allergy to Edible Insects: A Computational Identification of the IgE-Binding Cross-Reacting Allergen Repertoire of Edible Insects. 2017; doi:10.5772/68124.

În ciuda avantajelor pe care entomofagia le poate avea asupra planetei și asupra combaterii malnutriției, rămân riscuri serioase de luat în considerare. Printre riscurile majore se numără potențialul de reacții alergice, care se dovedește a fi important, ca urmare a posibilității crescute de reacții încrucișate. Reacțiile alergice la proteinele din insecte pot avea severități diferite, ajungând până la șoc anafilactic, având în vedere că sunt termostabile și rezistente la denaturarea enzimatică. Adevărata prevalență a alergiilor alimentare la insectele comestibile nu este complet cunoscută deocamdată. În schimb, se anticipează o înmulțire a cazurilor de alergie la insecte, acest lucru fiind datorat creșterii consumului și în țările occidentale(26). O altă problemă o constituie bacteriile, paraziții, pesticidele, metalele grele și toxinele care pot fi prezente în insectele comestibile(2). Un risc posibil este și consumul într-o etapă de dezvoltare inadecvată a insectei. La unele insecte este necesară îndepărtarea picioarelor înainte de consum, altfel putând duce la blocaje intestinale care pot avea consecințe fatale(27). Nu în ultimul rând, trebuie să fie puse în discuție modul de percepție și sentimentul pe care îl are fiecare individ față de consumul de insecte. Admițând că există viziuni diferite privind conceptul de dietă sustenabilă și sănătoasă, Organizația pentru Alimente și Agricultură a ONU și Organizația Mondială a Sănătății au definit conceptul de dietă sănătoasă și sustenabilă ca fiind dieta care promovează sănătatea individului și starea de bine în toate dimensiunile sale, are un impact minor asupra mediului, este accesibilă, convenabilă, sigură și echitabilă și este acceptabilă din punct de vedere cultural(25). n 16. Valentine JW. On the Origin of Phyla, University of Chicago Press, 2004; page 33, ISBN 978-0-226-84548-7. 17. Barre A, Velazquer E, Delplanque A, Caze-Subra S, Bienvenu F, Bienvenu J, Benoist H, Rouge P. Cross-reacting allergens of edible insects (article in French). Revue Francaise d’Allergologie. 2016;56:522–532. 18. Daul CB, Slattery M, Reese G, Lehrer SB. Identification of the major brown shrimp (Penaeus aztecus) allergen as the muscle protein tropomyosin. International Archives of Allergy and Immunology. 1994;105: 49–55. 19. Yang Y, Chen ZW, Hurlburt BK, Li GL, Zhang YX, Fei DX, Shen HW, Cao MJ, Liu GM. Identification of triosephosphate isomerase as a novel allergen in Octopus fangsiao. Mol Immunol. 2017 May;85:35-46. doi: 10.1016/j.molimm.2017.02.004. 20. Hoppe S, Steinhart H, Paschke A. Identification of a 28 kDa lychee allergen as a triose-phosphate isomerase. Food and Agricultural Immunology. 2006;17:1,9-19. 21. Barre A, Pichereaux C, Simplicien M, Burlet-Schiltz O, Benoist H, Rouge P. A Proteomicand Bioinformatic-Based Identification of Specific Allergens from Edible Insects: Probes for Future Detection as Food Ingredients. Foods. 2021 Jan 30;10(2):280. 22. Burton OT, Zaccone P. The potential role of chitin in allergic reactions. Trends in Immunology. 2007;28(10):419-422. 23. Kouřimska L, Adamkova A. Nutritional and sensory quality of edible insects. NFS Journal. 2016;4:22-26. 24. Ji K, Chen J, Li M, Liu Z, Wang C, Zhan Z, Wu X, Xia Q. Anaphylactic shock and lethal anaphylaxis caused by food consumption in China. Trends in Food Science & Technology. 2009;20(5):227-231. 25. Sokol WN, Wunschmann S, Agah S. Anaphylaxis After First Ingestion of Chapulines (Grasshopper) in Patients Allergic to House Dust Mite, Cockroach, and Crustaceans. Is Tropomyosin The Cause? Clin Immunol Infect Dis. 2017;1(1):1. 26. Pali-Scholl I, Meinlschmidt P, Larenas-Linnemann D, Purschke B, Hofstetter G, Rodriguez- Monroy FA, Einhorn L, Mothes-Luksch N, Jensen-Jarolim E, Jager H. Edible insects: Crossrecognition of IgE from crustacean- and house dust mite allergic patients, and reduction of allergenicity by food processing. World Allergy Organization Journal. 2019 Jan 26;12(1):100006. 27. Pali-Scholl I, Meinlschmidt P, Larenas-Linnemann D, Purschke B, Hofstetter G, Rodriguez- Monroy FA, Einhorn L, Mothes-Luksch N, Jensen-Jarolim E, Jager H. Edible insects: Crossrecognition of IgE from crustacean- and house dust mite allergic patients, and reduction of allergenicity by food processing. World Allergy Organization Journal. 2019 Jan 26;12(1):100006. 28. Kouřimska L, Adamkova A. Nutritional and sensory quality of edible insects. NFS Journal. 2016;4:22-26.

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

rubrica specialistului REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Specialistul în fața problemelor imunologice ale infertilității The specialist versus immunological disorders of infertility Ana-Virginia Gorbatovschi1, Corina Ureche1,2 1. Clinica Medicală I, Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu-Mureș 2. Clinica Medicală I, Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie „George Emil Palade”, Târgu-Mureș Autor corespondent: Ana-Virginia Gorbatovschi, e-mail: anavirginiamarinescu@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Recurrent miscarriage (RM) is a multifactorial disorder with a complex pathogenesis. The etiology is still unknown in more than 50% of cases, increasing the mental stress in affected couples, as well as in physicians, due to its therapeutic impact. For this article, we studied the literature regarding the immune mechanisms involved in RM and about the immunotherapeutic approaches. Although the lack of high-quality evidence means that immunotherapy is not feasible to use in every women with RM, it could be recommended in those with abnormal T and NK cells. Keywords: reccurent miscariage, natural killer cells, T regulatory cells, celiac disease, immunophenotyping

Avortul spontan recurent (ASR) este o maladie multifactorială cu o etiologie complexă. Etiologia rămâne neidentificată în peste 50% dintre cazuri. Din acrst motiv atât cuplurile afectate, cât și terapeutul resimt un stres major legat de alegerea și de impactul actului terapeutic. Pentru articolul de față, am studiat articole apărute despre mecanismele imune implicate în ASR și despre strategiile terapeutice. Cu toate că lipsa dovezilor de înaltă calitate nu permite folosirea imunoterapiei la toate femeile cunoscute cu ASR, există situații în care aceasta poate fi recomandată. Cuvinte-cheie: avort spontan recurent, celule natural killer, celule T regulatorii, boală celiacă, imunofenotipare

Introducere

Infertilitatea este definită prin incapacitatea conceperii sarcinii la un cuplu cu relații sexuale regulate și neprotejate timp de cel puțin 12 luni. Avortul spontan reprezintă pierderea spontană a sarcinii clinice înaintea vârstei gestaționale de 20 de săptămâni complete (18 săptămâni după fertilizare) sau dacă vârsta gestațională este necunoscută, pierderea embrionului/fătului cu mai puțin de 400 g(6), iar avortul spontan recurent (ASR) reprezintă pierderea spontană a două sau mai multe sarcini clinice(2,6). Eșecul reproductiv cauzează o suferință emoțională semnificativă și are un impact semnificativ asupra cuplurilor. Deși etiologia infertilității este pe larg studiată, cauzele subiacente putând fi genetice, malformațiile anatomice, trombofilia, sindromul antifosfolipidic, infecțiile și patologiile endocrine, în 50% dintre cazuri patologia parentală implicată rămâne neidentificată (7). ASR de etiologie neidentificată este denumit ASR idiopatic (ASRI) (8) . Studiile recente despre imunologia implantării și interacțiunilor embrio-maternale demonstrează că toleranța imunologică feto-maternală ar putea fi una dintre principalele cauze a ASRI(2,8). În cele ce urmează, descriem elementele-cheie imunologice implicate în etiologia problemelor de implantare și combinația patogenetică între boala celiacă și infertilitate: Primit: 01.03.2021 Acceptat: 02.03.2021

Celulele natural killer (NK) Celulele NK provin din celula stem limfoidă a măduvei osoase și sunt o componentă semnificativă a imunității înnăscute. Pot fi identificate două fenotipuri ale celulelor ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

NK: CD3- CD56+ CD16+ formează mai mult de 90% din NK din sângele periferic și CD3- CD56+ CD16- formează principala populație celulară uterină (NKu)(1,3). Celulele NK posedă o activitate citotoxică marcantă, aceasta fiind diminuată semnificativ în perioada incipientă a sarcinii(3). Rezultatele studiilor despre activitatea celulelor NK în ASR diferă: deși unele nu au evidențiat diferențe între procentul celulelor NK și activitatea celulelor NK între pacientele cu ASR și grupul de control, altele au relevat o creștere semnificativă a numărului celulelor NK față de grupul de control. Este necesară studierea mai aprofundată a celulelor NK, dar rezultatele ultimelor cercetări ne arată că reducerea numărului și activității celulelor NK poate induce toleranța materno-fetală(3). Celulele NKu sunt eterogene față de cele din sângele periferic, au o expresie înaltă a markerului CD56 și lipsa markerului CD16, și nu au rol fundamental în imunitatea înnăscută, astfel că nu sunt citotoxice (1,3,11). Valoarea acestora variază în permanență: de la 5% dintre celulele stromale în faza luteală timpurie și foliculară la 30-40% dintre celulele stromale în faza luteală mijlocie și târzie, când are loc implantarea. Celulele NKu pot constitui până la 70% dintre celulele stromale în momentul implantării(1). A fost descris că, în faza timpurie a dezvoltării sarcinii, celulele NKu au rol în dezvoltarea placentei, iar după implantare secretă factorul endotelial de creștere vasculară (VEGF), angiogenină și angiopoietină, pentru a asigura fluxul sangvin către făt (11). La rândul lor, trofoblaștii, având exprimate HLA-E, HLA-C și HLA-G, induc efectul supresor asupra celulelor NK citotoxice și determină toleranța materno-fetală (3).

rubrica specialistului Există o ipoteză care descrie că, în lipsa activării celulelor NK de către trofoblaști, ar rezulta o implantare ineficientă. Receptorul de pe suprafața celulei NK care detectează MHC de clasa I este denumit receptorul killer immunoglobulin‑like (KIR). Embrionul achiziționează statutul său HLA-C de la ambii părinți, astfel că partenerul ar avea o influență directă asupra funcției celulelor NKu. Sunt descrise două interacțiuni extreme în prezent, unul fiind inhibitor KIR-A cu HLA-C2 și celălalt fiind activator KIR-B cu HLA-C1. Combinațiile KIR-AA cu HLA-C2 au un risc crescut de preeclampsie și ASR. Prin urmare, în aceste combinații, tratamentul imunosupresiv poate f i dăunător sau cel puțin ineficient (1). Celulele T regulatorii (Treg) Celulele T constituie 10-20% dintre celulele imune deciduale în primul trimestru. Predominante sunt celulele T CD8+ și subclasele regulatorii. În patologiile reproductive, adesea se determină insuficiența celulelor Treg sau funcția deficitară a acestora, însoțite de creșterea numărului de celule T efectoare. Celulele Treg sunt esențiale în controlul inflamației din faza timpurie a sarcinii, prin asigurarea mediului receptiv decidual(10). Sunt descrise următoarele mecanisme: celulele Treg deciduale secretă IL10 și TGF-beta și CD25, CTLA4 și PDL1, mediatori distinctivi care inhibă funcția celulelor T efectoare în faza incipientă a sarcinii. Celulele Treg mai au funcția de a acționa asupra altor leucocite și asupra altor celule nehematopoietice pentru a favoriza procesul de implantare. Promovează fenotipurile tolerogene ale macrofagelor și ale celulelor dendritice prin eliberarea TGF-beta, IL-10 și prin mecanismul CTLA4mediat. Al doilea mecanism descris este despre coordonarea eliberării IL-15 de către celulele dendritice și inhibarea activității citolitice a celulelor NKu, având astfel o importanță în modularea fenotipului celulelor NKu și în procesul de implantare. Al treilea mecanism este despre inf luența celulelor Treg asupra celulelor NKu, în vederea dezvoltării placentare adecvate (9,10).

Figura 1. Clasificarea limfocitelor T(8)

Profilul citokinic al celulelor Treg și Th1/Th2/Th17 și căile de transformare patologice În funcție de tipul markerului de suprafață, celulele T sunt împărțite în celulele CD4+ T helper, celulele CD8+ citotoxice și Treg CD4+ CD25+ (mai sunt denumite celule T supresoare). În prezența IL-12 și a IFN‑γ, celulele T CD4+ naive se diferențiază în celule Th1, acestea la rândul lor produc IFN‑γ, TNF‑α și TNF‑β. Celulele Th2 sunt formate cu ajutorul IL-4 din celulele T CD4+ naive, care produc IL-4, IL-5 și IL-13. Celulele Th17 se diferențiază în prezența IL-1β, IL-6, IL-23, TGF‑β. Celulele Treg se dezvoltă preferențial în prezența TGF‑β. Un nivel mic de TGF‑β induce transformarea celulelor T CD4+ naive în celule Th17, pe când un nivel crescut stimulează aceste celule să se transforme în celule Treg(8). Este remarcată o cale patologică de transformare a celulelor Treg în celule proinflamatorii Th17 prin intermediul citokinelor IL-1 beta și IL-2, și chiar mai mult de atât, liniile celulare Th1/Th2/Th17 și Treg au capacitatea de a se transforma din unele în altele.

Boala celiacă și infertilitatea

Boala celiacă (BC) este o enteropatie autoimună care se dezvoltă la pacienții cu o predispoziție genetică, manifestată printr-un răspuns imun anormal la gluten. Dintre pacienții diagnosticați, 60% din populația pediatrică și 41% din populația adultă au o formă asimptomatică. BC nediagnosticată și netratată poate avansa spre dezvoltarea altor patologii autoimune (osteoporoză, infertilitate, limfom, dereglări neurologice și, în cazuri rare, cancer) (9,12,13) . În ultima perioadă a fost studiată intens asocierea între patologiile reproductive și BC, fiind pe larg recunoscută implicarea acesteia în infertilitate (9,11,12,14). Printre simptomele atipice ale BC ar trebui luate în considerare: menarha întârziată, menopauza timpurie, amenoreea sau infertilitatea și complicațiile din timpul gestației – restricția de creștere intrauterină, greutatea mică pentru vârsta gestațională și greutatea mică la naștere. De mult timp, se consideră deficiența de nutrienți datorată malabsorbției drept cauză a problemelor infertilității, prin mecanism deficitar hormonal. În studiile mai recente,

Figura 2. Diferențierea celulelor T CD4+ naive(8)

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

ABONARE

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Alergologia Publicație creditată cu

10 EMC pentru medici Denumire produs Alergologia Digital Alergologia Tipărit Combo 1 Digital

Detalii produs 4 numere format digital 4 numere format tipărit 2 reviste format digital

Suma Plată online securizată* 89 lei 119 lei 149 lei

Combo 1 Tipărit

2 reviste format tipărit

199 lei

Ordin de plată sau transfer bancar pe coordonatele: MEDICHUB MEDIA SRL, Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, 050883, București, OP 69 – CP 197, CUI 16136719, J40/2001/2004. Cont IBAN RO73RNCB0617140595120003, deschis la BCR. *Plată online prin platforma medichub.ro

sunt remarcate alte mecanisme patogenetice de implicare imună directă în timpul implantării și al dezvoltării placentare. Inducerea apoptozei trofoblaștilor de către Ac anti-transglutaminază Această ipoteză este susținută de faptul că transglutaminaza se găsește în diferite țesuturi și organe, în celule endometriale, stromale și în celulele trofoblastice placentare. Transglutaminaza din sincițiotrofoblaști poate fi ținta anticorpilor (Ac) maternali din BC, explicând astfel eșecul implantării(12). Ac anti-transglutaminază afectează angiogeneza endometrială Procesul de angiogeneză endometrială este inițiat de activarea factorilor de angiogeneză care stimulează eliberarea enzimelor proteolitice și de metaloproteinaze matriceale din celulele endoteliale. Ulterior are loc degradarea membranei bazale, cu invazia, migrarea și proliferarea celulelor prin matricea interstițială subiacentă și formarea de noi capilare. Transglutaminaza este prezentă pe celulele endoteliale endometriale, unde se poate lega de Ac anti-transglutaminază formați, complexul Ag-Ac având activitate inhibitorie asupra angiogenezei, demonstrată in vitro (12). Deși ar fi recomandat în ASRI și în infertilitatea idiopatică, din cauza studiilor insuficiente, screeningul serologic de rutină pentru BC nu este utilizat în practică (12). Trebuie să evidențiem însă importanța dietei de excludere totală a glutenului la pacientele cunoscute cu BC, în vederea performanțelor reproductive. ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

Imunofenotiparea

Imunofenotiparea reprezintă evaluarea numărului și tipului de leucocite și limfocite sangvine. În infertilitate, se recomandă determinarea: limfocitelor T supresoare (CD3+ CD8+) limfocitelor T NK (CD3+ CD56+) limfocitelor T regulatorii (CD3+ CD125+ CD27-) limfocitelor NK (CD3- CD56+ CD16+). Rezultatele modificate ne ajută în diagnosticul și managementul pacientelor cu patologii reproductive.

Tratament

Datele prezentate în literatură ca posibilități privind tratamentul imunologic al infertilității sunt încă sub semnul incertitudinii.

Figura 3. Mecanismele de leziune placentară mediate de Ac anti-transglutaminază(12)

rubrica specialistului

Imunoterapia limfocitară (IL) Datele din literatură susțin efectul benefic al utilizării IL în tratamentul ASRI. Se consideră că doze mici de IL reglează echilibrul Th1/Th2/Treg și descresc eliberarea citokinelor proinflamatorii din celulele Th17(4,8). În 2002, Food and Drug Administration (FDA) a limitat IL la nivelul studiilor, în urma unei cercetări a lui Ober et al. din 1999, care a relevat o creștere a ratei ASR. Ober a depozitat sângele câteva ore la temperatura de 1-6 grade, mai târziu însă a fost demonstrat efectul imunomodulator al celulelor CD200+ și scăderea numărului acestora în cazul depozitării sângelui la temperaturi joase. Cercetările ulterioare au evidențiat un efect terapeutic benefic la administrarea de IL proaspătă(4). Infuzia cu intralipid Această terapie oferă organismului femeii acizi grași esențiali, care ajută la diminuarea celulelor NK(4). Preparate anti-TNF‑α Terapia cu preparatele anti-TNF‑α reduce răspunsul inf lamator, neutralizând TNF‑α. Utilizarea terapiei anti-TNF‑α în combinație cu doze mici de aspirină, heparină și/sau Ig i.v. a oferit rezultate favorabile, crescând incidența nașterilor de feți vii la femeile cunoscute anterior cu infertilitate. Heparina cu greutate moleculară mică (LMWH) Clinicienii implicați în infertilitate au folosit pe larg LMWH ca regim terapeutic empiric pentru ASRI. Efectul anticoagulant și acțiunea inhibitorie asupra complementului explică efectul antiinflamator în patologia ASR. Rezultatele unui studiu au evidențiat descreșterea ratei de ASR cu 54% la femeile tratate cu LMWH în combinație cu doze mici de aspirină(8). Glucocorticoizii (GC) Se consideră că tromboza uteroplacentară și vasoconstricția rezultă din legarea anticorpilor de membrana fosfolipidică endotelială. GC au efect supresor asupra autoanticorpilor. Unele cercetări au evidențiat un efect favorabil al GC în deficiențele de implantare la pacientele cu autoanticorpi seropozitivi. Pe de altă parte, metaanalizele ulterioare nu au relevat o diferență semnificativă față de lotul de control.

Concluzii

Etiologia imunologică se consideră a fi cea mai importantă cauză a ASRI. Complexitatea sistemului imunitar este copleșitoare, manifestările clinice fiind adesea diverse și nespecifice, uneori având un răsunet clinic marcant, alteori rămânând neobservate. Acesta este motivul pentru care clinicienii, în fața provocărilor infertilității, ar trebui să ia în calcul și cele mai rare sau mai puțin studiate cauze. Predominanța celulelor și a citokinelor proinflamatorii în defavoarea celulelor Treg este descrisă în majoritatea articolelor despre ASRI(8,10). Cu toate că sunt necesare cercetări ulterioare aprofundate în vederea diagnosticului imunologic, asupra utilității și a siguranței imunoterapiei țintite, a fost remarcat un beneficiu evident în administrarea imunoterapiei la categorii selectate de femei cu disfuncții imunologice(7,8,15,16). n Bibliografie 1. Sacks G, Finkelstein E. Natural killer cells and reproductive success. Am J Reprod Immunol. 2020 Jun;20:e13291. 2. Bao SH, Wang XP, De Lin Q, Wang WJ, Yin GJ, Qiu LH. Decidual CD4+CD25+CD127dim/regulatory T cells in patients with unexplained recurrent spontaneous miscarriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Mar;155 (1):94-8. 3. Jafarpour R, Pashangzadeh S, Mehdizadeh S, Bayatipoor H, Shojaei Z, Motallebnezhad M. Functional significance of lymphocytes in pregnancy and lymphocyte immunotherapy in infertility: A comprehensive review and update. Int Immunopharmacol. 2020 Oct;87:106776. 4. Cavalcante MB, Sarno M, Araujo Júnior E, Da Silva Costa F, Barini R. Lymphocyte immunotherapy in the treatment of recurrent miscarriage: systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2017 Feb;295 (2):511-518. 5. Diejomaoh MF. Recurrent spontaneous miscarriage is still a challenging diagnostic and therapeutic quagmire. Med Princ Pract. 2015;24 Suppl 1 (Suppl 1):38-55. 6. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O, Mansour R, Nygren K, Sullivan E, van der Poel S, on behalf of ICMART and WHO, The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) Revised Glossary on ART Terminology, 2009, Human Reproduction. 2009; 24(11Pages 2683–2687 7. Woon EV, Day A, Bracewell-Milnes T, Male V, Johnson M. Immunotherapy to improve pregnancy outcome in women with abnormal natural killer cell levels/activity and recurrent miscarriage or implantation failure: A systematic review and meta-analysis. J Reprod Immunol. 2020 Nov;142:103189 8. Ali S, Majid S, Niamat Ali M, Taing S. Evaluation of T cell cytokines and their role in recurrent miscarriage. International Immunopharmacology. 2020 Mar 3;82:106347. 9. Comins-Boo A, Garcia-Segovia A, del Prado NN, de la Fuente L, Alonso J, et al. Evidence-based Update: Immunological Evaluation of Recurrent Implantation Failure. Reproductive Immunol Open Acc. 2016;1:24. 10. Sarah A. Robertson, Alison S. Care, Lachlan M. Moldenhauer. Regulatory T cells in embryo implantation and the immune response to pregnancy. J Clin Invest. 2018;128 (10):4224-4235. 11. Sojka DK, Yang L, Yokoyama WM. Uterine Natural Killer Cells. Front Immunol. 2019;10-960. 12. Tersigni C, Castellani R, de Waure C, Fattorossi A, De Spirito M, Gasbarrini A, Scambia G, Di Simone N. Celiac disease and reproductive disorders: meta-analysis of epidemiologic associations and potential pathogenic mechanisms. Hum Reprod Update. 2014 Jul-Aug;20 (4):582-93.Epub 2014 Mar 11. 13. Mooney PD, Hadjivassiliou M, Sanders DS. Coeliac disease. BMJ. 2014 Mar 3;348:g1561. 14. Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A. Celiac disease and risk of adverse fetal outcome: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005 Aug;129 (2):454-63. 15. Hviid MM, Macklon N. Immune modulation treatments-where is the evidence? Fertil Steril. 2017 Jun;107 (6):1284-1293. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.04.009. Epub 2017 May 10. PMID: 28501364. 16. Baczkowski T, Kurzawa R. Immunophenotypic profiles of peripheral blood lymphocytes on the day of embryo transfer in women undergoing in vitro fertilization. February 2007 Folia Histochemica et Cytobiologica 45 Suppl 1 (I):S73-7

Reclamă ALG 5(1)0105

Imunoglobulina intravenoasă (Ig i.v.) Ig i.v. reglează raportul Treg/Th17 în favoarea celulelor Treg, scade acțiunea citotoxică și numărul celulelor NK și interacționează cu complementul în scopul stimulării acțiunii antiinflamatorii. Există cazuri clinice descrise cu efect terapeutic favorabil în urma tratamentului administrat, însă rolul terapiei cu Ig i.v. pentru ASR, în urma mai multor studii și metaanalize, rămâne controversat(5,8).

ANUL V v NR. 1 v MARTIE 2021

Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal suspensie. Compoziția calitativă și cantitativă: efect cunoscut:o acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă. Indicaţii terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale Doze şi mod de administrare. Doze: Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă) (dimineaţa şi seara). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie. renală şi hepatică Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucţiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa. Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: După punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni

administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puţin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii şi adolescenţi, glaucom şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii şi adolescenţi). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să reacţiilor adverse sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele

în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia de vedere sau la pacienţii cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă. Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal.La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netratată, sau care au suferit recent o intervenţie tratamentului cu Dymista spray nazal. Dymista conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi bronhospasm. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenţie deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul Fertilitatea, sarcina şi alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina Alăptarea potenţial la nou născuţi/copii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje: de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, Reacţii adverse: Foarte frecvente: epistaxis; Frecvente: cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puţin frecvente: discomfort nazal (incluzând iritaţie nazală, înţepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritaţie la nivelul gâtului; Rare: uscăciunea gurii; Foarte rare somnolenţă, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforaţie de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greaţă, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune; Cu frecvenţă necunoscută: vedere încețoșată, ulcerații nazale. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă, tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări Lista excipienţilor: edeteat disodic, Perioada de valabilitate: Flacoane cu Precauţii speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela. Natura şi conţinutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1.D-61352 Bad Homburg, Germania. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă:11003/2018/01-04. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei: Autorizare – Aprilie 2013. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2018. Data revizuirii textului: Ianuarie 2019. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripție mediacală PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizaţi următoarele date de contact: Tel.: 0372.579.004 Fax: 0371.600.328; Email: pv.romania@viatris.com

Tratament de primă alegere în rinita alergică*,1,2 Cel mai rapid debut de acţiune dintre toate opţiunile de tratament al RA - 5 minute de la administrare.§,3,4 Prima linie în recomandările internaţionale de tratament al RA.5,6,7

tratamentul RA.8

001_01_02-21_LB-Dymi-RO

* Rinita alergică sezonieră și perenă, moderată până la severă. § Vs. placebo; studiu de expunere controlată la alergeni. RA: rinita alergică 1. Carr W et al. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1282-89; 2. Leung DYM et al. the Editors’ choice – MP29-02: a major advancement in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1216; 3. Bousquet J et al. JACI Pract. 2018; 4. Bachert C et al. Clin Transl Allergy 2018; 5. Brozek J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. JACI 2017; 6. Bousquet J et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(1): 70-80; 7. Bousquet J et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138(2): 367-74; 8. Meltzer E et al. Int Arch Allergy immunol 2013;161(4):369-77. Clădirea Equilibrium 1, Str. Gara Herăstrău 2, Et. 3, sector 2, cod poştal 020334, Bucureşti Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326; E-mail: office.ro@viatris.com

Material promoţional destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii. Informaţiile de prescriere a medicamentului sunt atașate acestui material. Pentru informaţii detaliate consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

Revista ALERGOLOGIA Volumul V, nr.1 2021

Articles inside

Sensibilizarea la acarienii din praful de casă – o interpretare moleculară

Hipersensibilitate la 2,5-diaminotoluen sulfat/vopsea de păr permanentă

PREZENTĂRI DE CAZ

LUCRĂRI ORIGINALE