Revista ALERGOLOGIA Volumul V, nr.3 2021

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.5.3.2021

editorial

Promo ALG 5(3)0101

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Dragi colegi, Deschidem primul număr coordonat de noua echipă de conducere a societății noastre cu promisiunea de a continua și dezvolta ceea ce s-a clădit în ultimii ani. Efortul tuturor colegilor care au publicat în paginile revistei merită a fi evidențiat, din perspectiva aducerii către dumneavoastră a noutăților din domeniul alergologiei dar și a creditării revistei de către CMR și a indexării BDI a revistei.

Revista unei organizații este un indiciu cu privire la nivelul profesional al membrilor săi, dar și al organizației ca întreg. Sarcina și misiunea pe care ne-o asumăm este să creștem constant nivelul științific al revistei, să atragem autori recunoscuți din țară și din străinătate, cu gândul la recunoașterea internațională într-un viitor mai mult sau mai puțin îndepărtat. Până atunci, trebuie să ajungem în stadiul în care tot mai mulți dintre membrii SRAIC să dorească să publice în revista societății, să existe o competiție vie pentru publicare și să putem publica numere tematice, pe subiecte de interes, care să reflecte noile direcții de diagnostic și tratament în bolile alergice. În speranța că, în curând, vom publica numerele de revistă exclusiv tematic, ceea ce ar reprezenta un succes extraordinar pentru o societate așa cum este a noastră, vă propun o trecere în revistă a articolelor pe care le veți putea lectura în acest număr, care este unul interesant și dinamic, cu subiecte variate şi bine documentate. Începem acest număr cu o lucrare originală, referitoare la un studiu interesant, realizat la Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca de conf. dr. Ioana-Corina Bocșan și colab., în care nivelul plasmatic al interleukinei 31 este corelat cu manifestările clinice și funcția pulmonară la pacienții cu astm sau BPOC, pentru a investiga posibilul său rol în patogeneza acestor afecțiuni respiratorii.

Rubrica Specialistului debutează cu un articol realizat de șef lucr. dr. Laura Haidar și colab., referitor la recomandările Academiei Europene de Alergologie și Imunologie Clinică și ale Organizației Mondiale de Alergologie privind organizarea activității în clinicile de alergologie, precum și la unele particularități ale managementului pacienților alergici, în contextul pandemiei COVID-19.

Urmează o actualizare a cunoștințelor în ceea ce privește diagnosticul și managementul proctocolitei alergice indusă de proteine alimentare, în care dr. Maria Caraghiulea și colab. atrag atenția asupra acestei patologii frecvent întâlnită în gastroenterologia pediatrică și alergologia pediatrică, dar al cărei mecanism imunopatologic este încă incomplet elucidat. În continuare se regăsește un articol foarte actual, realizat de asit. univ. dr. Mariana Vieru și colab., care prezintă rolul alergologiei moleculare în diagnosticul aspergilozei bronhopulmonare alergice, care relevă avantajele diagnosticului de precizie, care poate să ghideze și tratamentul acestei afecțiuni. În ultimul articol selectat pentru acest număr, colectivul coordonat de prof. dr. Carmen Panaitescu realizează o trecere în revistă a principalelor aspecte referitoare la anafilaxie, al cărei diagnostic este frecvent întârziat sau omis, ceea ce poate duce la întârzierea administrării tratamentului, pornind de la cele mai noi recomandări ale EAACI și WAO. Le mulţumim tuturor cititorilor și colaboratorilor noştri pentru încrederea şi sprijinul acordate.

Vă invităm să citiţi articolele din acest număr, şi vă încurajăm încă o dată să ne fiți alături şi să colaborăm în toate acţiunile întreprinse în specialitatea noastră.

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Prof. dr. Carmen Panaitescu Președinte SRAIC Editor in-chief

Șef lucr. dr. Laura Haidar Associate editor

103

SUMAR 103 EDITORIAL

Laura Haidar, Carmen Panaitescu

LUCRĂRI ORIGINALE

107 IL-31 în astm și BPOC

Ioana‑Corina Bocșan, Honey Calebrant, Ioana‑Adriana Muntean, Raluca‑Maria Pop, Sergiu Pașca, Maria Neag, Diana Deleanu, Anca‑Dana Buzoianu

RUBRICA SPECIALISTULUI

112 Organizarea activității în clinicile de alergologie în contextul pandemiei de COVID-19

Laura Haidar, Carmen Tatu, Roxana-Maria Buzan, Manuela Grijincu, Carmen Panaitescu

122 Proctocolita alergică indusă de proteine alimentare – actualități de diagnostic și tratament

Maria Caraghiulea, Cezara Motei, Mădălina Avram, Laura Voicu, Diyana Ognyanova Ogneva, Elena Camelia Berghea

127 Abordarea diagnostică moleculară în aspergiloza bronhopulmonară alergică

Mariana Vieru, Irina‑Gabriela Bucur, Carmen‑Saviana Ganea, Diana-Luiza Neagu, Lorena‑Mihaela Gheorghiță, Florin-Dan Popescu

135 Rolul diagnosticului molecular în anafilaxie

VOL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

EDITOR-IN-CHIEF Prof. dr. Carmen PANAITESCU (Timișoara) ASSOCIATE EDITOR Șef lucr. dr. Laura HAIDAR (Timișoara) EDITORIAL BOARD Ioana‑Octavia AGACHE (Brașov) Camelia BERGHEA (București) Ioana‑Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Roxana‑Silvia BUMBĂCEA (București) Alexis COCHINO (București) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Poliana‑Mihaela LERU (București) Ioana‑Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (București) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (București) Mihai CRAIU (București) Claudia TOMA (București) Raluca GRIGORE (București) Selda ALI (București) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (France) Martin CHURCH (UK) Alina DUMITRU (UK) Omer KALAYACI (Turkey) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Greece) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germany) DTP & PHOTOPROCESSING Radu LEONTE PROOFREADING Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN

Carmen Panaitescu, Maria Bodnari, Carmen Tatu, Laura Haidar

CEO Simona MELNIC DEPUTY CEO MULTICHANNEL & EVENTS MANAGER Lavinia SIMION EDITORIAL MANAGER Oana NEACȘU SALES MANAGER Mircea TOMESCU ADMINISTRATIVE MANAGER Dana STUPARIU SUBSCRIPTION MANAGER Cristina GRECU, Amelia SAVU abonamente@medichub.ro

Copyright © 2021 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii.

ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor le aparţine în întregime autorilor.

Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă ALG 5(3)0102

FOTO: SHUTTERSTOCK

COMPANY ADDRESS MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate Office Building, 22 Tudor Vladimirescu Blvd., 11th Floor, District 5, 050883, Bucharest, Romania Phone: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro

Prima și singura combinaţie fixă cu particule extrafine, care aduce beneficii clinice pacienţilor cu astm sau BPOC1-6

1. Scichilone et al., J Asthma Allergy 2013; 6: 11-21. 2. Muller et al., BMC Pulm Med 2011; 11:40.

3. Allegra et al., Resp Med 2012; 106: 205-214. 4. Terzano et al., Resp Res 2012; 13-112.

5. Calverley et al., Respir Med 2010; 104(12): 1858-1868. 6. Singh et al., BMC Pulm Med 2014; 14:43 Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății.

Acest produs se eliberează pe baza de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului Foster 100/6 mcg.

006/CR/Foster/03-2021

Beclometazonă + Formoterol

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC).

Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină).

Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune.

B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată.

Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ.

Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate.

Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: Infecții și infestări: Frecvente - Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente - Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* - Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli. Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare - Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastro- intestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente - Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 3 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Septembrie 2019. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

006/CR/Foster/03-2021 Acest material promoțional este destinat profesioniștilor din domeniul sănătății.

Chiesi România SRL – Str. Venezuela nr. 10, sector 1, 011834 – București – România Tel +40 21 202 36 42 – Fax +40 21 202 36 43 www.chiesi.ro – www.chiesi.com

lucrări originale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

IL-31 în astm și BPOC IL-31 in asthma and COPD Ioana‑Corina Bocșan1, Honey Calebrant2, Ioana‑Adriana Muntean3, Raluca‑Maria Pop1, Sergiu Pașca1, Maria Neag1, Diana Deleanu3, Anca‑Dana Buzoianu1 1. Disciplina de Farmacologie, Toxicologie și Farmacologie Clinică, UMF „Iuliu Hațieganu”, Cluj‑Napoca, România 2. Departamentul de Dermatologie, County Hospital, Kalmar, Suedia 3. Disciplina de Alergologie și Imunologie, UMF „Iuliu Hațieganu”, Cluj‑Napoca, România Autor corespondent: Ioana‑Corina Bocșan; e-mail: bocsan.corina@umfcluj.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Background and aim. Cytokines represent key mediators in the onset and persistence of inflammatory process, in asthma and COPD. IL-31, which belongs to the IL-6 family, might act in a similar way as IL-6 at the beginning of the inflammatory process.

Its role in atopic skin diseases has already been demonstrated, but there are conflicting results related to its role in respiratory allergic diseases. The aim of this study was the evaluation of IL-31 plasmatic level in patients with asthma or COPD and its correlation with clinical and lung function parameters.

Materials and method. A total of 40 consecutive patients with bronchoobstructive diseases were included in the study.

Twenty-two patients presented asthma and 18 patients had COPD. The evaluation included: the number of exacerbations in the last year, disease severity, spirometry. The plasmatic levels of IL-31 were determined in all patients.

Results. The mean age was higher in patients with COPD (43.4±13.3 vs. 64.94±6.95 years old; p=0.003). COPD was most frequently observed in males (77.8% vs. 26.3%; p=0.004), while asthma was diagnosed frequently in females (72.7% vs. 22.2%).

IL-31 was significantly higher in patients with asthma (median 1269 pg/ml [338.36-2785.99)] versus COPD [median 481.79 pg/ml [178.74-1402.72]; p=0.015). IL-31 was positively correlated with the number of exacerbations in the last year (R=0.456; p=0.033) and asthma severity (R=0.541; p=0.009) and negatively correlated with FEV1 (R=-0.413; p=0.05) in patients with asthma.

In patients with COPD, the number of exacerbations was negatively correlated with vital capacity (R=-0.523; p=0.026), but there were no correlations between the IL-31 level and the clinical and functional parameters.

Conclusions. IL-31 had increased plasmatic levels in patients with asthma. IL-31 may play a role in the severity and regression of lung function in asthmatic patients, but not in COPD patients.

Keywords: asthma, IL-31, COPD

Introducere și scop. Citokinele reprezintă mediatori-cheie în inițierea și persistența răspunsului inflamator atât în astm, cât și în BPOC. IL-31, care aparține familiei IL-6 de citokine, ar putea acționa similar cu IL-6, fiind implicată mai probabil în inițierea procesului inflamator. Rolul său în bolile alergice cutanate a fost deja demonstrat, dar rezultatele sunt contradictorii în ceea ce privește implicarea sa în bolile respiratorii alergice. Scopul studiului de față este acela de a evalua nivelul plasmatic al IL-31 la pacienții cu astm sau BPOC și corelarea sa cu manifestările clinice și parametrii funcționali respiratori.

Materiale și metodă. 40 de pacienți cu boală bronhoobstructivă au fost incluși în studiul de față: 22 de pacienți cu astm și 18 pacienți cu BPOC. Pacienții au fost evaluați clinic la includerea în studiu și s-au analizat numărul de exacerbări de boală în ultimul an anterior prezentării, severitatea bolii și funcția pulmonară evaluată prin spirometrie. Nivelul plasmatic al IL-31 a fost analizat la toți pacienții.

Rezultate. Vârsta medie a fost mai mare la pacienții cu BPOC (43,4 ± 13,3 față de 64,94 ± 6,95 ani, p = 0,003). BPOC a fost mai frecvent diagnosticat la bărbați (77,8% față de 26,3%, p = 0,004), în timp ce astmul bronșic a fost mai frecvent la femei (72,7% față de 22,2%). IL-31 a fost semnificativ mai mare la pacienții cu astm față de cei cu BPOC [1269 (338,36‑2785,99) pg/ml versus 481,79 (178,74‑1402,72)] pg/ml (p = 0,015). La pacienții astmatici, IL-31 s-a corelat pozitiv cu numărul de exacerbări din ultimul an (R = 0,456, p = 0,033) și cu severitatea bolii (R = 0,541, p = 0,009), respectiv s-a corelat negativ cu FEV1 (R = –0,413, p = 0,05 ). La pacienții cu BPOC, numărul exacerbărilor a fost corelat negativ cu capacitatea vitală (R = –0,523, p = 0,026), dar nu au existat corelații între nivelul IL-31 și parametrii clinici și funcționali.

Concluzii. IL-31 este crescută la pacienții cu astm. IL-31 poate reprezenta un marker de apreciere a severității și regresiei funcției pulmonare la pacienții astmatici, dar nu și la pacienții cu BPOC. Cuvinte-cheie: astm, IL-31, BPOC

Introducere

Primit: 13.10.2021 Acceptat: 17.10.2021

Bolile pulmonare cronice reprezintă o patologie complexă, cu morbiditate și mortalitate semnificative, în ciuda unor terapii de generație nouă care pot asigura un control adecvat al bolii. Astmul bronșic și BPOC-ul afectează aproximativ 1 miliard de oameni, iar în țările în curs de dezvoltare prevalența acestor două boli este în creștere, fie din cauza condițiilor de viață, fie din cauza diagnosticului întârziat și a inaccesibilității la terapiile moderne(1,2).

Bolile bronhoobstructive pulmonare sunt afecțiuni cu etiologie multifactorială în care atât factorii genetici, cât și cei de mediu joacă un rol crucial(3). Sunt afecțiuni extrem de eterogene, ceea ce face dificilă selecția terapiei optime.

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Deși sunt afecțiuni cu manifestări și prognostic diferite, în ambele boli se decelează un răspuns inflamator cronic. În BPOC, inflamația cronică se caracterizează prin creșterea numărului de neutrofile, macrofage și de limfocite B și T în căile aeriene(4). La pacienții cu astm bronșic este descrisă o varietate de mecanisme fiziopatologice, chiar dacă manifestările clinice sunt similare(5). Eterogenitatea complexă a astmului este determinată de multitudinea de celule și mediatori implicați în patogeneza bolii(6). Variabilitatea clinică inter‑ și intraindividuală este sugerată de mecanisme fiziopatologice diferite. În astmul bronșic, în special cel alergic, decelăm un răspuns inflamator mediat Th2, dar există și fenotipuri de astm în care ambele căi de răspuns, Th1 și Th2, sunt prezente(5,6).

107

lucrări originale Citokinele reprezintă mediatori-cheie în generarea și persistența procesului inflamator. Ele sunt sintetizate și eliberate în fazele inițiale ale procesului inflamator atât în astm, cât și în BPOC. Sunt responsabile de recrutarea altor celule inflamatorii și de activarea moleculelor de adeziune(7). În astmul bronșic alergic s-a observat că o serie de citokine determină producția de IgE specifice, între acestea regăsindu-se IL-4, IL-5 și IL-13(8). Terapiile țintite anti-IL-5 și anti-IL-4/IL-13 au condus la un control optim al astmului sever, însă există cazuri care nu prezintă un fenotip inflamator tipic răspunsului Th2. În BPOC însă, cercetările s-au axat în principal pe studiul citokinelor proinflamatorii specifice răspunsului de tip Th1 – și în special asupra TNF-α. TNF-α este un activator al NF-κB, ceea ce ar putea amplifica răspunsul inflamator. Dar lipsa de răspuns a pacienților cu BPOC la terapia anti-TNF-α se datorează mai probabil implicării altor citokine proinflamatorii în cascada inflamatorie(3). În ultimii ani, un interes deosebit a fost reprezentat de studiul IL-31 și IL-33 ca posibili markeri ai inflamației în astm. IL-31 aparține familiei de citokine IL-6, fiind produsă în special de limfocitele Th2 și în concentrație mai mică de mastocite și de celulele dendritice. Acționează asupra receptorilor specifici IL-31R, principalele sale ținte fiind fibroblastul și eozinofilul(8). Însă recent au fost identificate și alte izoforme ale IL-31, care sunt molecule solubile sau prezintă structură similară cu a altor citokine de tip Th1(8,9). Receptorul pentru IL-31 este exprimat în special în tegumente și endoteliu, sugerând faptul că IL-31 ar putea juca un rol principal în reglarea funcțională la aceste niveluri(8). Unele studii sugerează că IL-31 stimulează citokinele proinflamatorii și reglează proliferarea celulară și remodelarea tisulară (9,10). IL-31 a fost intens studiată în bolile cutanate mediate Th2, cum ar fi dermatita atopică (8), însă recent a fost studiată și în patogeneza astmului bronșic. IL-31 este implicată în procesul inflamator și de remodelare de la nivelul căilor aeriene (11).

Nivelul de IL-31 este semnificativ mai mare în serul și în lichidul bronhoalveolar la pacienții cu astm comparativ cu voluntarii sănătoși, nivelul său fiind corelat cu severitatea bolii(12). Moaaz et al. au raportat rezultate similare și la copiii astmatici, niveluri crescute de IL-31 fiind decelate la cei cu fenotipul atopic(13). În ceea ce privește rolul IL-31 în procesul inflamator din BPOC, datele lipsesc.

Studiul de față are ca obiectiv principal evaluarea nivelului plasmatic al IL-31 și corelarea acestuia cu manifestările clinice și funcția pulmonară la pacienții cu astm sau BPOC.

Materiale și metodă

Studiul de față este un studiu analitic transversal care a inclus 40 de pacienți cu boală bronhoobstructivă pulmonară. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comisia de Etică a Universității de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca. Fiecare pacient a semnat consimțământul informat anterior includerii în studiu.

Pacienții au fost împărțiți în două subgrupuri, în funcție de diagnosticul de boală: 18 pacienți cu BPOC și 22 de pacienți cu astm.

108

Criteriile de includere au fost: pacienți de peste 18 ani, cu diagnostic de novo de astm bronșic sau BPOC. Criteriile de excludere au fost: alte boli bronhoobstructive cronice, rinita alergică drept unică manifestare a atopiei, bronșite acute sau cronice infecțioase, alte boli autoimune cu componentă inflamatorie, astm sau BPOC care au primit anterior tratament cronic cel puțin trei luni anterior prezentării.

Diagnosticul pozitiv de astm bronșic sau BPOC, precum și evaluarea severității bolii s-au stabilit pe baza criteriilor menționate în ghidurile de diagnostic și tratament(14,15).

La includerea în studiu, pacienții au fost evaluați clinic. Din anamneză s-au înregistrat: datele demografice – vârstă, sex, mediul de locuit (urban/rural); debutul bolii; tipurile de simptome și severitatea acestora; antecedentele familiale de boală bronhoobstructivă; comorbiditățile; factori de risc asociați – fumatul.

Pe baza severității simptomelor s-a stabilit gradul de severitate al bolii.

După evaluarea clinică s-a efectuat explorarea funcției pulmonare prin spirometrie și s-au înregistrat următorii parametri: capacitate vitală, VEMS și PEF. Probele de sânge (5 ml de sânge recoltat fără anticoagulant) s-au prelevat la vizita de includere în studiu. Probele prelevate au fost centrifugate în prima oră după recoltare timp de 5 minute, la 3000 rpm și s-a separat serul. Serurile astfel obținute au fost stocate la –80 °C până în momentul determinării. IL-31 a fost determinată din ser prin metoda ELISA (ELISA duoset R&D, USA). Probele și standardele au fost pregătite și diluate conform specificațiilor producătorului. S-au considerat limitele de detecție cele specificate de producător, iar valorile normale au fost considerate cele obținute la voluntarii sănătoși și au fost menționate de producător în manualul de utilizare.

Prelucrarea statistică

Datele obținute au fost incluse în tabele Excel și ulterior au fost analizate cu ajutorul programului de statistică SPSS version 20 (Chicago, IL, USA). Datele au fost exprimate ca variabile continue sau nominale. Variabilele nominale au fost exprimate sub formă de procente. Pentru variabilele continue s-a testat distribuția normală/nonnormală cu ajutorul testului Kolmogorov-Smirnov și au fost exprimate ca medie și deviație standard.

Testele statistice utilizate au fost selecționate în funcție de tipul de distribuție a datelor. S-a utilizat testul Mann-Whitney pentru analiza univariată a variabilelor continue. Testul ANOVA s-a utilizat în cazul comparării mai multor grupuri. Pentru a analiza corelația între doi parametri numerici s-au utilizat coeficienții de corelație Pearson/Spearman. Testul chi pătrat s-a utilizat pentru a compara două variabile nominale. Nivelul de semnificație statistică a fost stabilit la o valoare p < 0,05.

Rezultate

Datele demografice ale pacienților incluși în studiu sunt prezentate în tabelul 1.

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Datele demografice ale pacienților incluși în studiu Astm bronșic (n=22)

BPOC (n=18)

Vârstă (medie+DS)

43,4±13,3 ani

64,94± 6,95 ani

Sex M F

27,3% (n=6) 72,7% (n=16)

77,8% (n=14) 22,2% (n=4)

Mediul de locuit Rural Urban

36,4% (n=8) 63,6% (n=14)

27,8% (n=5) 72,2% (n=13)

Tabelul 2

Prezența manifestărilor clinice la pacienții cu astm și BPOC

Simptom Astm bronșic (n=22) BPOC (n=18) p Tuse seacă 40,9% 44,4% 1 Tuse productivă 22,7% 16,7% 0,7 Dispnee 77,3% 100% 0,05 Wheezing 59,1% 0% <0,001 Scăderea capacității de efort 72,7% 72,2% 1

Tabelul 3

Funcția pulmonară la pacienții cu astm și BPOC

Parametru Astm bronșic (n=22) Capacitate vitală (CV) 74,16±27,29 VEMS 60,83±29,90 PEF 55,58±27,24

BPOC (n=18) 51,62±12,75 37,68±15,10 32,14±14,57

p 0,002 0,003 0,001

Valorile sunt exprimate ca procent din valoarea predictivă normală.

Vârsta pacienților cu BPOC a fost semnificativ mai mare decât a grupului cu astm bronșic (p = 0,003).

Distribuția pe sexe a fost de asemenea semnificativ diferită (p = 0,004). Astmul bronșic a fost mai frecvent observat la femei, în timp ce BPOC a fost semnificativ mai frecvent la bărbați. Mediul de locuit nu a diferit între cele două grupuri de studiu, majoritatea pacienților cu astm și BPOC locuiau în mediul urban (p = 0,737).

Evaluarea clinică inițială a vizat prezența și severitatea simptomelor specifice de astm și BPOC. S-au cuantificat dispneea, tusea, wheezingul și toleranța la efort.

Prezența simptomelor la includerea în studiu este redată în tabelul 2. Se observă că tusea, atât cea seacă, cât și cea productivă, este prezentă atât la pacienții cu astm, cât și la cei cu BPOC în procentaje similare. Dispneea este un simptom prezent la toți pacienții cu BPOC, în timp ce wheezingul este prezent doar la pacienții cu astm.

Capacitatea de efort a pacienților este afectată similar în cele două grupuri.

Numărul de exacerbări de boală care au condus la prezentarea la camera de gardă sau la medicul specialist a fost semnificativ mai mare la pacienții astmatici comparativ cu cei cu BPOC (p = 0,015). Majoritatea pacienților cu astm bronșic au prezentat forme moderat‑severe de boală, 77% ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Figura 1. Numărul de exacerbări/an la pacienții cu astm și BPOC

dintre pacienții incluși fiind cu medicație de fond de treapta 3-5. 13,3% au prezentat astm sever (treapta 5). La pacienții cu BPOC s-a observat că formele moderat‑severe (treapta 3-4 GOLD) au fost dominante, fiind prezente la 94,5% dintre pacienți. Acest aspect este confirmat și de valorile parametrilor funcționali. Funcția pulmonară este semnificativ redusă la pacienții cu BPOC comparativ cu cei cu astm (tabelul 3).

Nivelul seric al IL-31 a fost semnificativ mai mare la pacienții cu boală bronhoobstructivă comparativ cu voluntarii sănătoși (p = 0,001), fiind semnificativ crescut la pacienții cu astm comparativ cu cei cu BPOC (p = 0,015) (figura 1). Nivelul seric al IL-31 nu se corelează cu prezența unui simptom specific la pacienții cu astm sau BPOC. Însă există o corelație pozitivă între acesta și numărul de exacerbări de astm pe care pacienții le-au avut în anul anterior examinării (R = 0,458, p = 0,033). Nu se constată o corelație între nivelul seric al IL-31 și numărul de exacerbări de BPOC.

Figura 2. Nivelul seric al IL-31 la pacienții cu astm și BPOC

Nivelul seric al IL-31 este mai mare la pacienții cu forme moderat‑severe de astm, dar diferența nu este semnificativă statistic (p = 0,08) (figura 2). Nivelul seric al IL-31 nu se corelează cu treapta de severitate la pacienții cu BPOC.

109

lucrări originale

Figura 3. Nivelul seric al IL-31 la pacienții cu astm în funcție de treapta de severitate a bolii

Nivelul seric al IL-31 se corelează negativ cu valoarea VEMS la pacienții cu astm (R = –0,413, p = 0,05) și cu valoarea predictivă a capacității vitale la pacienții cu BPOC (R = –0,496, p = 0,041). Nivelurile plasmatice mai mari de IL-31 au fost raportate la pacienții fumători comparativ cu ex-fumătorii la pacienții cu BPOC, însă diferențele nu au fost semnificative statistic. În grupul de pacienți cu astm nu s-a înregistrat niciun pacient fumător, trei fiind foști fumători care au prezentat niveluri mai mari de IL-31 comparativ cu nefumătorii.

Discuție

Studiul de față evaluează rolul IL-31 la pacienții cu astm și BPOC, cu scopul de a investiga posibilul rol al său în patogeneza bolilor respiratorii bronhoobstructive.

Diferite mecanisme fiziopatologice sunt responsabile de inflamația cronică din căile aeriene superioare și inferioare la pacienții cu astm bronșic și BPOC. Manifestările clinice specifice bolii pot să apară în corelație cu aceste modificări fiziopatologice, deși sunt descrise cazuri fără simptomatologie clinic manifestă în care modificări minime inflamatorii sunt prezente în căile aeriene (16).

Există câteva diferențe bine stabilite între elementele celulare și umorale implicate în ambele procese inflamatorii cronice(17). În ambele afecțiuni, răspunsul imun nu conduce la rezoluția răspunsului inflamator, ci contribuie la progresia sa ulterioară. Este bine stabilit că mecanismele de apărare deficitare reprezintă principala cauză a progresiei BPOC, dar în cazul pacienților cu astm dezechilibrul mecanismelor imunoreglatoare reprezintă cauza inflamației cronice(17,18). În studiul de față au fost incluși pacienți cu astm și BPOC. Vârsta medie a pacienților cu astm a fost semnificativ mai mare comparativ cu cea din alte studii publicate.

Este cunoscut faptul că astmul este o boală a copilăriei, dar poate să apară și la vârsta adultă, în evoluția marșului alergic sau ca astm cu debut tardiv la vârsta adultă(14,19-21).

Acest rezultat poate fi explicat prin faptul că în studiul de față au fost incluși doar pacienți adulți cu forme persistente de astm, deci cu o evoluție de durată. Nu au fost incluși

110

copii. Vârsta medie a pacienților cu BPOC a fost similară cu cea raportată în alte studii(14,21).

Diferențele de prevalență a bolii între bărbați și femei ar putea fi explicate prin etiologia diferită a bolii. Bolile alergice, printre care și astmul bronșic, sunt mai frecvent întâlnite la femei la vârsta adultă (20,21), similar cu rezultatele obținute în studiul de față. BPOC este semnalat mai frecvent la bărbați, deoarece fumatul este mai frecvent întâlnit la aceștia, fiind bine cunoscut faptul că fumatul reprezintă principala cauză a BPOC (14,21) .

Majoritatea pacienților incluși în studiu provin din mediul urban, procentul fiind mai mare în rândul pacienților cu BPOC. Probabil că în mediul urban expunerea la particulele poluante este mai mare decât în zonele rurale, ceea ce explică o severitate mai mare a simptomelor și un număr mai mare de exacerbări care conduc pacientul la medicul specialist. Pe de altă parte, accesibilitatea pacienților la serviciile de specialitate de alergologie și pneumologie este mai mare în mediul urban decât în cel rural.

Simptomele la prezentare au fost asemănătoare, dar au existat și diferențe între pacienții cu astm și cei cu BPOC. Tusea seacă a fost cel mai frecvent întâlnit simptom în ambele grupuri de studiu. Deși se cunoaște că în astm tusea seacă este mai frecvent întâlnită(15,22), în BPOC predomină tusea productivă cu expectorație (14) .

Wheezingul a fost complet absent la pacienții cu BPOC, în timp ce dispneea a fost prezentă la toți acești pacienți.

Mai probabil, pacienții incluși în studiu nu au prezentat exacerbare în momentul evaluării, ci simptomatologie continuă cronică. La pacienții cu astm, dispneea a lipsit din tabloul clinic la cinci pacienți, mai probabil aceștia prezentând un fenotip de astm tusigen. În urma evaluării simptomatologiei s-a constatat că majoritatea pacienților prezent forme moderat‑severede boală în ambele grupuri de studiu, similar cu alte studii anterior publicate(14,15). În general, formele ușoare de astm pot fi tratate și în mediu familial sau pot fi controlate la domiciliu, pe baza unui plan de acțiune în astm prestabilit de către medicul specialist. Pacienții cu BPOC au avut de asemenea forme moderat severe, doar un pacient fiind cu stadiul II. BPOC este o boală cronică progresivă și formele moderat‑severesunt cele cu prezentare la medicul specialist pentru evaluare.

Nivelul plasmatic al IL-31 a fost semnificativ mai mare la pacienții cu astm sau BPOC comparativ cu valorile observate la voluntarii sănătoși, în special la cei cu astm.

IL-31 este o citokină care caracterizează răspunsul inflamator de tip Th2 prezent în astm și niveluri crescute în ser au fost detectate și în alte afecțiuni alergice, însă recent s-a ridicat ipoteza că IL-31 ar putea interveni în progresia răspunsului inflamator alergic în căile aeriene (11,23,24). Rezultate similare au fost obținute și în alte studii(11,12,23,24). De asemenea, Lai et al. au observat o corelație pozitivă între nivelul plasmatic al IL-31 și severitatea simptomelor de astm(12). În studiul de față s-a observat o creștere progresivă și proporțională a IL-31 în formele moderat‑severe de astm, însă diferențele notate nu au atins pragul de semnificație statistică. Dar numărul de ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

exacerbări de astm în anul anterior prezentării se corelează cu nivelul plasmatic al IL-31, ceea ce ar sugera o implicare a IL-31 în formele severe de boală. Rezultate similare care au arătat corelarea severității astmului cu nivelul bazal de IL-31 au fost raportate și în studiul lui Lai et al.(12) Nu s-a observat însă o corelare între severitatea BPOC, numărul de exacerbări pe an și nivelul de IL-31, ceea ce demonstrează că IL-31 este o componentă a răspunsului imun de tip Th2 întâlnit în astm, și nu în BPOC. IL-31 este implicată și în reglarea funcției pulmonare, fiind negativ corelată cu parametrii funcționali atât în astm, cât și BPOC. Faptul că IL-31 nu se corelează cu manifestările clinice, dar nivelul său este negativ corelat cu capacitatea vitală la pacienții cu BPOC sugerează faptul că IL-31 intervine în procesul de reparare bronșică, ceea ce determină creșterea rezistenței la fluxul aerian și obstrucția bronșică. Rezultate similare au fost raportate și în studiul lui Lai et al.(12), care au arătat o corelație negativă între valoarea IL-31 și VEMS la pacienții astmatici. IL-31 induce o exprimare crescută a citokinelor de tip Th2, cu augmentarea procesului inflamator cronic și agravarea simptomelor clinice și a parametrilor funcționali respiratori. Astfel, IL-31, responsabilă de menținerea inflamației cronice, 1. World Health Organization. Chronic Respiratory Diseases.[Internet; cited 2019 March 11]. Available from: https://www.who.int/respiratory/about_topic/en/ 2. Burney P, Jarvis D, Perez-Padilla R. The global burden of chronic respiratory disease in adults. Int J Tuberc Lung Dis. 2015 Jan;19(1):10-20.

3. Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jul;138(1):16-27.

4. Barnes PJ. Targeting cytokines to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2018 Jul;18(7):454-466.

5. Russell RJ, Brightling C. Pathogenesis of asthma: implications for precision medicine. Clin Sci (Lond). 2017 Jun 30;131(14):1723-1735.

6. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45‑56.

7. Barnes PJ. Asthma. In: Loscalzo J. Harrison’s Pulmonary and Critical Care Medicine.

2nd edition. United States of America:Mcgraw Hill Education;2013.pag 66-76 8. Murdaca G, Greco M, Tonacci A, Negrini S, Borro M, Puppo F, Gangemi S. IL-33/IL-31 Axis in Immune-Mediated and Allergic Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2019; 20(23):5856.

9. Zhang Q, Putheti P, Zhou Q, Liu Q, Gao W. Structures and biological functions of IL-31 and IL-31 receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2008, 19, 347–356.

10. Gibbs BF, Patsinakidis N, Raap U. Role of the Pruritic Cytokine IL-31 in Autoimmune Skin Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 1–6.

11. Ip WK, Wong CK, Li ML, Li PW, Cheung PF, Lam CW. Interleukin-31 induces cytokine and chemokine production from human bronchial epithelial cells through activation of mitogen-activated protein kinase signalling pathways: Implications for the allergic response. Immunology 2007, 122, 532–541.

12. Lai T, Wu D, Li W, Chen M, Yi Z, Huang D, et al. Interleukin-31 expression and relation to disease severity in human asthma. Sci Rep. 2016, 6, 1–9 13. Moaaz M, Abo El-Nazar S, Abd El-Rahman M, Soliman E. Stem Cell Factor and Interleukin-31 Expression: Association with IgE among Egyptian Patients with Atopic and Nonatopic Bronchial Asthma. Immunol. Invest. 2016, 45, 87–106.

14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD).Global strategy for the

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

poate agrava bronhospasmul, cu apariția wheezingului, fapt observat și la pacienții astmatici din studiul de față. În ceea ce privește rolul IL-31 în BPOC, până în prezent nu au fost publicate date în literatură. Rezultatele acestui studiu confirmă ipoteza că IL-31 acționează în conjuncție cu alți mediatori pentru a stimula progresia inflamației cronice atât în astm, cât și în BPOC, având o influență mai mare în astm, unde predomină răspunsul de tip Th2.

Studiul de față evaluează pentru prima dată rolul IL-31 în două afecțiuni bronhoobstructive cu mecanisme fiziopatologice diferite și uneori intricate. Principala limită a studiului este reprezentată de numărul mic de pacienți incluși în ambele grupuri. Din această cauză, nu s-a putut realiza analiza univariată pe subgrupuri de pacienți (de exemplu, fumători, trepte de severitate etc.).

De asemenea, nu s-a evaluat evoluția IL-31 sub tratament specific antiinflamator inhalator.

Concluzii

Nivelul IL-31 este crescut la pacienții cu astm și BPOC, fiind semnificativ mai mare la astmatici. La pacienții astmatici, IL-31 se corelează cu severitatea bolii și cu declinul funcției pulmonare. n diagnosis,management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2018[Internet].Chapter 1:Definition and overview.[updated 2018; cited March 11].

Available from: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS 15. Global initiative for asthma(GINA). Global strategy for asthma management and prevention, 2018. Available from:https://ginasthma.org/wp-content/ uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-V1.3-002 16. Canonica GW, Complati E. Minimal persistent inflammation in allergic rhinitis: implications for current treatment strategies. Clin Exp Immunol. 2009;158:260-271.

17. Saetta M. Airway pathology of COPD compared with asthma. Eur Respir Rev. 1997; 7: 211‑215.

18. Stankiewicz W1, Dabrowski MP, Chcialowski A, Plusa T. Cellular and cytokine immunoregulation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. Mediators Inflamm. 2002 Oct;11(5):307-12.

19. Daneshmandi S, Pourfathollah AA, Pourpak Z, Heidarnazhad H, Kalvanagh PA. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level.

Mol Biol Rep. 2012;39(2):1845-53 20. de Marco R, Cappa V, Accordini S, Rava M, Antonicelli L, Bortolami O, et al. Trends in the prevalence of asthma and allergic rhinitis in Italy between 1991 and 2010. Eur Respir J. 2012;39(4):883-92.

21. de Marco R, Marcon A, Rossi A, Antó JM, Cerveri I, Gislason T, et al. Asthma, COPD and overlap syndrome: a longitudinal study in young European adults. Eur Respir J. 2015;46(3):671-9.

22. Kay AB. Allergy and allergic diseases. N Engl J Med. 2001;344:30-37.

23. Chattopadhyay S, Tracy E, Liang P, et al. Interleukin-31 and oncostatin-M mediate distinct signaling reactions and response patterns in lung epithelial cells. J Biol Chem. 2007;282:3014–26.

24. Lei Z, Liu G, Huang Q, et al. SCF and IL-31 rather than IL-17 and BAFF are potential indicators in patients with allergic asthma. Allergy. 2008;63:327–32.

111

rubrica specialistului

Organizarea activității în clinicile de alergologie în contextul pandemiei de COVID-19 Organizing the activity in allergology clinics in the context of the COVID-19 pandemic Laura Haidar, Carmen Tatu, Roxana-Maria Buzan, Manuela Grijincu, Carmen Panaitescu Departamentul III Științe Funcționale, Disciplina Fiziologie, Centrul de Imunofiziologie și Biotehnologii (CIFBIOTEH), Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara; Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen – Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara Autor corespondent: Carmen Panaitescu, e-mail: cbunu@umft.ro

ABSTRACT

REZUMAT

COVID-19 is the disease associated with severe acute respiratory syndrome 2 coronavirus (SARS-CoV-2). This is a new strain of coronavirus, which was first detected in humans in December 2019 in Wuhan, China. It spread rapidly around the world and was declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) on March 11, 2020. SARS-CoV-2 is a contagious virus, social distancing being the key intervention in reducing its spread. Therefore, urgent changes to health care procedures, including the implementation of remote services, were needed in order to prevent the spread of the virus.

Organizations such as EAACI or WAO have developed international recommendations on the reorganization of activity in allergy and immunology clinics. The main recommendations include the use of telemedicine, restricting clinical consultations to reduce face-to-face interactions, and delaying procedures, especially aerosol-generating ones. It is also recommended to continue the prescribed therapy for allergic diseases, including inhaled and oral corticosteroids or biological treatments.

Keywords: COVID-19, allergy practice, telemedicine, EAACI recommendations

COVID-19 este boala asociată coronavirusului sindromului respirator acut sever 2 (SARS-CoV-2). Aceasta este o nouă tulpină de coronavirus, care a fost depistată la oameni pentru prima dată în decembrie 2019 în Wuhan, China. S-a răspândit rapid în întreaga lume și a fost declarată pandemie de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) la 11 martie 2020. SARS-CoV-2 este un virus contagios, distanțarea socială reprezentând intervenția-cheie în reducerea răspândirii acestuia.

Prin urmare, au fost necesare modificări urgente ale procedurilor de îngrijire a sănătății, inclusiv implementarea de servicii la distanță, pentru a preveni răspândirea virusului.

Organizații precum EAACI sau WAO au elaborat recomandări internaționale cu privire la reorganizarea activității în clinicile de alergologie și imunologie. Printre principalele recomandări se numără utilizarea telemedicinei, restricționarea consulturilor în clinică pentru a reduce interacțiunile față în față și întârzierea unor proceduri, în special a celor generatoare de aerosoli. De asemenea, se recomandă continuarea terapiei prescrise pentru bolile alergice, inclusiv a corticosteroizilor inhalatori și orali sau a tratamentelor biologice.

Cuvinte-cheie: COVID-19, alergologie, telemedicină, recomandări EAACI

Introducere

Clinicile de alergologie și imunologie au fost nevoite să se supună unor modificări în practica de zi cu zi, conform recomandărilor Academiei Europene pentru Alergologie și Imunologie Clinică (EAACI), în contextul pandemiei de COVID‑19, încercând să asigure siguranța personalului medical și a pacienților, fără a scădea calitatea actului medical. În prezent există date limitate cu privire la implementarea acestor măsuri în clinicile de alergologie în România.

O mai bună informare cu privire la aceste recomandări și înțelegerea raționamentelor pe care se bazează acestea vor ajuta la implementarea unui plan standardizat de activitate în clinicile de alergologie, care ar putea fi utilizat și în contextul altor evenimente similare locale sau globale.

Primit: 12.10.2021 Acceptat: 15.10.2021

COVID‑19: evoluție clinică la pacienții alergici

Coronavirusurile – la fel ca alte virusuri cu tropism la nivelul mucoasei respiratorii, precum rinovirusurile sau virusul sincițial respirator – se pot asocia cu agra-

112

varea exacerbărilor astmului prin stimularea producției de citokine de tip 2 în celulele epiteliale infectate (Gaspar-Marques et al., 2021). O altă caracteristică a bolilor alergice este că acestea pot predispune la infecții virale sau la un clearance viral deficitar din cauza producției întârziate și deficitare a interferonului de tip I și III și/sau a afectării funcției barierei epiteliale prin leziuni induse viral.

Până în prezent sunt disponibile cunoștințe limitate cu privire la evoluția infecțiilor cu SARS-CoV‑2 la pacienții alergici comparativ cu cei nonalergici. Trei studii din Wuhan, China, au raportat boli alergice (astm, rinită alergică, dermatită atopică, urticarie sau hipersensibilitate la medicamente) printre comorbiditățile pacienților cu COVID‑19 (Pfaar et al., 2021). Pe de altă parte, într-un studiu din Lombardia, Italia, care a inclus peste 1500 de pacienți, 13% dintre pacienții cu COVID‑19 internați la terapie intensivă au avut astm. În niciunul dintre aceste studii nu s-a raportat o evoluție prelungită sau agravată a bolii la pacienții cu boli alergice, comparativ cu cazurile ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Debut brusc al simptomelor (în rinita alergică sezonieră)

Debut brusc sau treptat al simptomelor

Coronavirus (COVID‑19)

Simptome ușoare până la severe

Debut brusc al simptomelor

Durata simptomelor

Săptămâni

Variabilă

7-25 zile

7-14 zile

sub 14 zile

Tuse

Rar* (seacă)

Frecvent (seacă sau productivă)

Frecvent (de obicei seacă)

Frecvent (de obicei seacă)

Frecvent (ușoară)

Wheezing

Nu*

Frecvent

Nu

Nu*

Nu*

Dispnee

Nu*

Frecvent

Uneori

Nu*

Nu*

Constricţie sau durere toracică

Nu*

Frecvent

Uneori

Nu*

Nu*

Tahipnee

Nu*

Frecvent

Uneori

Nu*

Nu*

Strănut

Frecvent

Posibil**

Nu

Nu

Frecvent

Rinoree sau obstrucție nazală

Frecvent

Posibil**

Rar

Uneori

Frecvent

Durere în gât

Uneori (de obicei ușoară)

Posibil**

Uneori

Uneori

Frecvent

Febră

Nu

Nu

Frecvent

Frecvent

Pe o perioadă scurtă

Fatigabilitate

Uneori

Uneori

Uneori

Frecvent

Uneori

Cefalee

Uneori (dacă se asociază sinuzita)

Rar

Uneori

Frecvent

Rar

Dureri musculare

Nu

Nu

Uneori

Frecvent

Frecvent

Greaţă, vomă, diaree

Nu

Nu

Uneori

Uneori

Rar

Frisoane

Nu

Nu

Uneori

Uneori

Nu

Anosmie sau ageuzie

Rar

Nu

Uneori

Rar

Rar

Simptome

Rinită alergică

Astm alergic

Gripă

Alte viroze respiratorii

Debut treptat al simptomelor

* Alergiile, gripa și alte viroze respiratorii pot declanșa exacerbări ale astmului ** Astmul alergic se asociază frecvent cu rinita alergică (prezentare educațională cu modificare după Pfaar et al., 2021)

Figura 1. Comparație între simptomele de rinită alergică, astm alergic, infecție cu SARS‑CoV‑2 și viroze respiratorii

nonalergice incluse. În SUA s-au constatat prevalențe mai crescute ale astmului la pacienții adulți spitalizați cu COVID‑19, în special la cei cu vârste cuprinse între 18 și 49 de ani. Cu toate acestea, nu au fost disponibile informații cu privire la etiologia alergică sau nealergică a acestuia (Lombardi et al., 2021). Un raport preliminar recent a sugerat scăderea nivelurilor receptorilor ACE-2 în inflamația de tip 2, care ar putea arunca o nouă lumină asupra rolului imunității de tip 2 în infecțiile cu SARS‑CoV‑2 și evoluția COVID‑19. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe dovezi științifice pentru a răspunde la întrebarea dacă bolile alergice sau tratamentul bolilor alergice ar putea predispune pacienții la dezvoltarea COVID‑19 și la o evoluție mai gravă a bolii (Pfaar et al., 2021).

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Considerații specifice în gestionarea diferitelor boli alergice

Simptomele tipice ale COVID‑19 includ stare generală de rău, febră, probleme respiratorii, în special tuse și dispnee. Acestea prezintă atât similitudini, cât și deosebiri față de rinita alergică, astmul alergic, gripă și virozele comune (figura 1).

Potrivit OMS, pacienții cu risc de a dezvolta COVID‑19 sau cu COVID‑19 diagnosticat ar trebui să își continue tratamentul pentru orice altă boală (aceasta include și boala alergică), în conformitate cu recomandările specifice actuale. O atenție specială ar trebui acordată interferenței medicamentelor cu COVID‑19 sau invers. În general, se recomandă ca pacienții să aibă o cantitate de

113

rubrica specialistului medicamente suficientă pentru cel puțin 14 zile de carantină. În cazul în care sunt puse în aplicare măsuri mai stricte sau pentru perioade mai lungi de izolare, trebuie luată în considerare disponibilitatea medicamentelor și potențialii înlocuitori ai tratamentelor actuale, în cazul în care nu se pot obține anumite medicamente. Pacienții ar trebui să aibă un plan de acțiune pentru a se asigura că aceste probleme sunt acoperite.

Telemedicina s-a dovedit a fi utilă, dar nu poate înlocui toate consultațiile în persoană, în special cele obligatorii pentru administrarea imunoterapiei alergenice subcutanate. Cu toate acestea, înainte de consultarea față în față pot fi clarificate printr-o consultație de telemedicină întrebările care identifică contraindicații ale terapiei. Multe dintre substanțele biologice utilizate pentru tratamentul bolilor alergice (de exemplu, omalizumab, benralizumab, mepolizumab și dupilumab) sunt înregistrate pentru autoadministrare dacă pacienții sunt instruiți în mod adecvat privind tehnica de injectare și în evaluarea și gestionarea efectelor secundare. În timpul vizitelor de telemedicină, tehnicile de injecție pot fi reverificate și se poate răspunde la întrebările pacienților cu privire la tratament. De asemenea, pot fi discutate rezultatele testelor funcționale pulmonare și managementul controlului bolii, iar tratamentele pot fi adaptate.

Pacienții pot fi instruiți și cu privire la măsurile de evitare a alergenelor și la modalitățile de tratament.

Aceștia pot arăta medicamentele pe care le au la domiciliu și pot fi instruiți cu privire la tehnicile de utilizare a inhalatoarelor și a spray-urilor nazale. Pacienții care suferă de anafilaxie pot fi instruiți în utilizarea autoinjectoarelor cu adrenalină. Toate aceste informații cresc siguranța și pot îmbunătăți și calitatea vieții pacientului.

Ca regulă generală, pacienții cu boală alergică severă care se af lă pe terapii biologice și au infecție cu SARS‑CoV‑2 ar trebui să le întrerupă. Administrarea terapiei biologice trebuie reinițiată după rezoluția infecției cu SARS‑CoV‑2. Managementul adecvat și tratamentul de fond al bolii alergice (corticosteroizi inhalatori sau alte medicamente) trebuie continuate conform prescrierii.

Rinoconjunctivita alergică (RA)

Există cunoștințe limitate despre relația dintre susceptibilitatea la infecția cu SARS‑CoV‑2, riscul de dezvoltare a formelor severe de COVID‑19 și RA. S-a demonstrat că expresia ACE2, receptorul SARS‑CoV‑2, în celulele epiteliale nazale este mai scăzută la pacienții cu RA și astm alergic decât la persoanele sănătoase (Qiu et al., 2021). Se consideră că probabil RA nu crește susceptibilitatea de a dezvolta COVID‑19 și nici riscul de a dezvolta forme severe, dar sunt necesare mai multe studii pentru confirmarea acestor observații (Suzaki et al., 2021).

S-a raportat inițial că „preparatele corticosteroide” aplicate local (corticosteroizi intranazali) pot crește riscul de a dezvolta COVID‑19 sau pot provoca o evoluție mai severă a bolii. Această opinie a îngrijorat numeroși pacienți care suferă de RA, rinosinuzită cronică sau astm (Lombardi et al., 2021). Protocolul actual al ARIA și

114

EAACI privind tratamentul rinitei alergice afirmă că INCS reprezintă standardul terapeutic pentru tratamentul RA, indiferent de simptome și inflamații. În dozele aprobate, INCS nu crește riscul de infecție cu SARS‑CoV‑2 și nici nu declanșează o evoluție mai severă a COVID‑19.

Reducerea inf lamației alergice a mucoasei prin INCS poate chiar să scurteze durata și să scadă severitatea simptomelor în infecțiile virale ale tractului respirator superior la pacienții cu RA, dar pare să nu aibă efecte marcante asupra simptomelor virozelor comune la pacienții fără RA (Qiu et al., 2021). Prin urmare, se recomandă ca pacienții cu RA să continue utilizarea regulată a INCS în doza prescrisă individual și nu se recomandă ca aceștia să schimbe sau chiar să oprească tratamentul fără a consulta medicul. Întreruperea INCS poate agrava simptomele RA, inducând rinoree crescută și strănut, ceea ce poate favoriza transmiterea virală a picăturilor de la pacienții infectați cu SARS‑CoV‑2 la persoanele sănătoase. În plus, agravarea RA poate declanșa o exacerbare a astmului, care este considerat factor de risc pentru evoluția severă a COVID‑19. Corticosteroizii sistemici în general au mai multe efecte adverse dacă se administrează pe termen lung. Pentru RA, aceștia ar trebui utilizați cu mai multă precauție în timpul pandemiei actuale de COVID‑19 și numai când nu sunt disponibile alternative terapeutice, din cauza riscului de imunosupresie temporară, care ar crește riscul de a contracta o infecție cu SARS‑CoV‑2 sau de progresie la boală severă.

Astmul alergic

Până în prezent, există foarte puține informații disponibile cu privire la pacienții cu astm și COVID‑19. În general, s-a demonstrat că virusurile, inclusiv rinovirusurile și virusurile sincițiale respiratorii, induc episoade de astm sau exacerbări. Infecțiile și colonizarea bacteriană au fost, de asemenea, asociate cu exacerbarea și wheezingul, efecte care pot fi independente sau un cofactori cu virusurile. În plus, anumiți indivizi pot avea o predispoziție genetică spre wheezing indus viral și spre dezvoltarea astmului. Rămâne de văzut dacă acest lucru se aplică și infecției cu SARS‑CoV‑2. Cu toate acestea, bolile alergice ale căilor respiratorii, inclusiv astmul, nu par să reprezinte un factor de risc pentru COVID‑19 sau pentru o evoluție clinică severă (Hosoki et al., 2020); cu toate acestea, contribuția sa efectivă la risc poate depinde de prezența altor factori de mediu și de comportament (de exemplu, fumatul, comorbiditățile), de tipul și severitatea astmului (de exemplu, fenotipuri de astm non-tip 2, astm necontrolat), de tratamentele pentru astm și de respectarea terapiei. Pacienții imunocompromiși – inclusiv persoanele în vârstă, cei cu diabet zaharat sau cei sub corticoterapie sistemică – pot prezenta un risc crescut de infecție și o evoluție mai severă a COVID‑19 (Lombardi et al., 2021).

Controlul optim al bolii este prima apărare împotriva factorilor declanșatori ai exacerbărilor astmului.

Terapia de întreținere cu bronhodilatatoare și cortico­ steroizi inhalatori nu trebuie oprită în timpul pandemiei COVID‑19. Întreruperea tratamentului poate induce un risc crescut de agravare a simptomelor astmului și ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

e­ xacerbări acute ale căilor respiratorii. În plus, riscul ca astmul să se deterioreze într-o manieră amenințătoare și să necesite vizite neprogramate la medic sau internări – potențial responsabile pentru contactul cu pacienții cu COVID‑19 – este mult mai periculos pentru pacienții astmatici decât un posibil risc crescut de infecție cu SARS‑CoV‑2 datorată unei imunodepresii teoretice locale induse de corticosteroizii inhalatori. Având în vedere lipsa dovezilor că aceștia afectează negativ evoluția COVID‑19, experții și societățile profesionale din domeniul respirator și alergologic – inclusiv Global Initiative for Asthma (GINA), Academia Americană de Alergie, Astm și Imunologie (AAAAI), Societatea Respiratorie Europeană (ERS) și EAACI – subliniază importanța controlului bolilor. În afară de măsurile de evitare aplicabile în general, emise de guverne, societățile recomandă ca pacienții să continue administrarea medicamentelor care conțin corticosteroizi și alte terapii de întreținere (inclusiv terapii biologice), așa cum este detaliat în planul lor personal de astm, și să solicite ajutor medical în cazul deteriorării controlului bolii (Hosoki et al., 2020). O întrerupere a substanțelor biologice poate duce la o înrăutățire a bolii de bază, care, la rândul său, ar putea avea un impact negativ asupra evoluției unei infecții cu SARS‑CoV‑2. Exacerbările astmului cauzate de virusuri apar mai rar sau sunt mai puțin severe sub tratament biologic, așa cum s-a demonstrat pentru omalizumab, dar nu există suf iciente informații în contextul COVID‑19. Cu toate acestea, când este autorizată de organismele internaționale de reglementare (de exemplu, Agenția Europeană pentru Medicamente și Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente – FDA), autoadministrarea trebuie întotdeauna recomandată pentru a reduce expunerea la medii cu risc ridicat, cum ar fi spitalele și clinicile. În absența terapiei biologice, pacienților, în special celor cu astm sever, ar trebui să li se recomande corticoterapia sistemică, cu toate că acest lucru poate avea efecte negative asupra apărării imune împotriva SARS‑CoV‑2. Aceste recomandări se aplică atât adulților, cât și copiilor cu boli inflamatorii cronice ale căilor respiratorii, precum și celor cu COV ID‑19 sau cu suspiciunea de a avea infecția.

Contactul cu furnizorii de servicii medicale ar trebui să fie digital cât mai mult posibil.

Rinosinuzita cronică

Simptome ca obstrucția nazală, rinoreea, presiunea facială și anosmia sau hiposmia apar regulat în rinosinuzita cronică. Tratamentul acesteia se bazează pe corticosteroizi intranazali, corticosteroizi sistemici sau terapii antiinflamatorii specifice, orientate pe endotipul T2, în funcție de severitatea bolii. Terapia cu corticosteroizi intranazali nu se întrerupe nici de către pacienții infectați cu SARS‑CoV‑2. Tratamentele chirurgicale trebuie reduse la minimum, fiind indicate doar pacienților cu complicații locale și celor pentru care nu există alte opțiuni de tratament. Corticosteroizii sistemici trebuie evitați pe cât posibil (Lee et al., 2021).

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Dermatita atopică

Se recomandă continuarea tratamentului imunomodulator în dermatita atopică, deoarece exacerbările bolilor subiacente pot avea un impact negativ puternic asupra pacientului. Tratamentul cu imunosupresoare sistemice convenționale precum ciclosporina poate interacționa cu mecanismele de apărare împotriva bolilor virale, în timp ce dupilumab, care este înregistrat în multe țări pentru tratamentul dermatitei atopice moderate până la severe, modulează selectiv inflamația de tip 2 și, în general, nu este considerat a crește riscul de infecții virale. Se recomandă o procedură igienică atentă de spălare și dezinfectare a mâinilor cu săpunuri neiritante, urmată de aplicarea de creme emoliente. În cazul pacienților cu dermatită atopică cu COVID‑19, este necesară efectuarea unui consult interdisciplinar de evaluare a acestora și, în conformitate cu recomandările actuale privind infecțiile active și terapia sistemică, terapia imunomodulatoare poate fi sau nu întreruptă (Miodońska et al., 2021). Dacă tratamentul sistemic este întrerupt, este importantă optimizarea tratamentului topic.

Urticaria

Infecțiile virale reprezintă un potențial factor declanșator – și uneori principalul agent etiologic – în urticaria acută sau cronică. Manifestările cutanate legate de infecția cu SARS‑CoV‑2 sunt similare cu cele care apar în timpul infecțiilor virale obișnuite. Ca o consecință a acestor observații, urticaria acută ar putea fi o indicație pentru testarea pentru SARS‑CoV‑2 (Kaplona et al., 2021).

Conform recomandărilor, antihistaminicele H1 de a doua generație stau la baza tratamentului urticariei și trebuie continuate în timpul pandemiei. Dacă urticaria nu poate fi controlată cu antihistaminice în doze de patru ori mai mari decât cele din prospect, omalizumab este recomandat ca tratament suplimentar. Omalizumab este înregistrat pentru autoadministrare după ce pacienții au fost instruiți cu privire la tehnica injectării și la evaluarea efectelor secundare alergice (Cruz-Teran et al., 2021).

Doar primele două injecții trebuie administrate în spital, din cauza riscului de anafilaxie. Prin urmare, mai ales în timpul pandemiei de COVID‑19, tratamentul la domiciliu este de preferat.

Vaccinarea anti-COVID‑19 la pacienții cu boli alergice

Pe baza datelor din studiile actualizate, se poate concluziona că pentru pacienții cu boli alergice (de exemplu, rinoconjunctivită alergică, astm alergic, alergii alimentare, alergii la veninul de insecte, alergii la medicamente) nu există o probabilitate crescută de reacție anafilactică după vaccinarea anti-COVID‑19 (Hosoki et al., 2020). O treime din cazurile cu reacții alergice observate nu prezintă istoric alergic. Majoritatea cazurilor în care reacțiile au avut loc în câteva minute după vaccinare au fost diagnosticate ca reacții nonimunologice (cum ar fi sincopa vasovagală) (Sharma et al., 2020).

Pacienții cu anafilaxie anterioară la vaccinare, anafilaxie idiopatică cunoscută, mastocitoză sistemică

115

rubrica specialistului ­ iagnosticată sau cu alergii confirmate la o mare varietate d de medicamente din diferite clase pot fi observați o durată mai lungă postvaccinare (Varghese et al., 2021). Centrele de vaccinare ar trebui să fie echipate cu personal medical care poate administra tratament de urgență pentru reacții potențial severe. Medicamentele de urgență, inclusiv autoinjectoarele cu adrenalină, și echipamentele de perfuzie și intubație trebuie păstrate la îndemână, iar personalul trebuie instruit în resuscitare (Sampath et al., 2021).

Pacienții care se află sub terapie antialergică (antihistaminice, antagoniști ai leucotrienelor, corticosteroizi topici și sistemici), cei care se află sub imunoterapie alergenică sau cei care primesc terapie cu substanțe biologice pentru boala alergică (de exemplu, omalizumab, dupilumab, benralizumab, mepolizumab, reslizumab, reslizumab) pot fi vaccinați. În general, se recomandă ca imunoterapia alergenică subcutanată și terapiile biologice să fie administrate cu una până la două săptămâni îna inte sau după vaccina rea anti- COV I D ‑19.

Imunoterapia alergenică sublinguală poate continua să fie luată ca de obicei, posibil cu o pauză în ziua vaccinării anti-COVID‑19 și, eventual, una până la două zile după aceea, pentru a distinge posibilele reacții adverse legate de vaccin de reacțiile la imunoterapie.

Conform cunoștințelor actuale, reacțiile alergice sau anafilactice la noile vaccinuri COVID‑19 sunt foarte rare, dar de până la aproximativ zece ori mai frecvente decât la vaccinurile ​​ convenționale (Shavit et al., 2021).

Pacienții cu atopii cunoscute și boli alergice nu prezintă un risc crescut de reacție alergică la vaccinare.

Nanoparticulele lipidice din vaccinurile ARN (vaccinurile Pfizer și Moderna) și, în special, PEG conținute în acestea sunt suspectate ca agent declanșator al reacțiilor de hipersensibilitate (Altrichter et al., 2021). În vaccinurile cu vectori virali (vaccinurile AstraZeneca și Johnson & Johnson), polisorbatul 80 este un posibil alergen. Din păcate, procedurile de testare care permit predicția reacțiilor de intoleranță (pseudo-) alergică la vaccinările anti‑COVID‑19 sau le exclud sunt disponibile doar într-o măsură foarte limitată (Sampath et al., 2021).

Considerații sociopsihologice pentru pacienții alergici și îngrijirea optimă în timpul și după pandemie

Răspunsurile alergice sunt afectate de factori psihologici precum stresul și anxietatea și pot fi modulate prin alte intervenții decât terapia convențională cu medicamente. Aceste mecanisme psihologice joacă un rol important în dezvoltarea, exacerbarea și percepția simptomelor.

Reacțiile negative ale altor persoane la pacienții care prezintă simptome respiratorii alergice în timpul pandemiei de COVID‑19 sunt amplificate. Aceste reacții, împreună cu reglementările guvernamentale (de exemplu, distanțarea socială) pentru tratarea pandemiei, induc o stigmatizare suplimentară și sporesc astfel stresul psihosocial pentru pacienții alergici (Asselah et al., 2021).

Dezvoltarea simptomelor și percepția simptomelor sunt provocate doar parțial de mecanismele biologice ale alergiei și mulți pacienți raportează simptome somatice

116

care sunt dezvoltate în principal prin efecte psihologice (efecte nocebo). Mecanismele psihologice relevante pentru dezvoltarea simptomelor includ: așteptări negative, creșterea autoobservării reacțiilor somatice, percepția catastrofală a simptomelor (evaluare disfuncțională), precum și temeri și afectare negativă. Pentru mulți pacienți (și, uneori, chiar și pentru medicul lor), simptomele raportate sunt un conglomerat de potențiale simptome alergice, potențiale simptome ale COVID‑19 și alte temeri care sunt aproape imposibil de separat. Aceste simptome nocebo pot fi prezente la până la 80% dintre pacienții cu afecțiuni medicale (Owji et al., 2020). În timpul pandemiei de COVID‑19, populația generală este extrem de sensibilă la percepția persoanelor care prezintă simptome respiratorii. Acest lucru crește riscul de stigmatizare a pacienților cu alergii, crescând în continuare stresul psihosocial al pacienților. Consecințele neuroendocrine și imunologice ale expunerii la stres sunt la rândul lor capabile să amplifice dezvoltarea simptomelor alergice. Efectele negative asupra disponibilității pacienților de a se expune acestor contacte (de exemplu, la locul de muncă, în rețelele sociale private) sunt în continuare consecințe potențiale cu impact negativ asupra condițiilor de sănătate. Acest lucru este și mai problematic, deoarece contactul social și sprijinul social pot diminua efectele negative ale stresului și pot reduce simptomele bolii.

Îngrijirea pacienților alergici: etapa preclinică și trierea pacienților

Furnizarea nivelului adecvat de îngrijire medicală necesară pentru pacienții cu boli alergice trebuie să se bazeze pe următoarele principii.

Amânarea consulturilor ambulatorii, care presupune: evaluarea capacității și a resurselor pacientului de ✔ a se adapta la monitorizarea la domiciliu; selectarea pacienților care necesită consultație în ✔ persoană pe baza unor protocoale adecvate de screening (figura 2).

Reprogramarea oricăror proceduri neesențiale care ar putea avea un impact asupra siguranței pacientului și a personalului medical (de exemplu, testarea funcției pulmonare, testele de provocare, rinoscopiile).

Implementarea instrumentelor de asistență medicală la distanță (Waibel et al., 2019; Matricardi et al., 2020).

Multe clinici și cabinete medicale folosesc deja aceste instrumente de îngrijire a sănătății la distanță pentru triajul și gestionarea pacienților ca parte a practicilor uzuale. Cu toate acestea, există mai multe proceduri de bază care trebuie luate în considerare. În primul rând, ar trebui identificat un număr suficient de furnizori de servicii medicale pentru a efectua interacțiuni telefonice și de telesănătate cu pacienții pentru a identifica simptomele de COVID‑19 (Asselah et al., 2021). De asemenea, trebuie diferențiate simptomele de COVID‑19 de simptomele cauzate de virozele respiratorii comune, gripă, rinită alergică, rinosinuzită cronică și astm alergic. În acest scop, telemedicina este un instrument util, dar ar trebui să fie furnizat de personal medical dedicat, ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 2. Criterii propuse pentru consultarea, în persoană, a pacienților alergici. Aceste recomandări ar trebui considerate instrucțiuni generale care trebuie întotdeauna adaptate pentru a se potrivi nevoilor fiecărui pacient, facilităților în sine și care trebuie să respecte regulile relevante și actuale ale agenției guvernamentale responsabile.

ACT – test de control al astmului; AD – dermatită atopică; RA – rinită alergică; CRS – rinosinuzită cronică; EOE – esofagită eozinofilică; EPIT – imunoterapie epicutanată; AIT – imunoterapia alergenică; PEF – fluxul expirator maximal; OIT – imunoterapie orală; SCIT – AIT subcutanată. Prezentare educațională cu modificare după Pfaar et al., 2021

respectând strict condițiile generale ale tehnologiei informației.

Triajul cazurilor urgente este extrem de important pentru a determina persoanele care au nevoie de proceduri de consultație și diagnostic în persoană și cele care pot fi gestionate eficient prin telemedicină sau programate pentru date ulterioare (Owji et al., 2020). Cu toate acestea, acest triaj important nu ar trebui să fie efectuat de un operator de centru de apel fără pregătire medicală.

Cererile pentru testele alergologice in vivo trebuie evaluate individual de către medicii specialiști, pe baza efectuării unui istoric alergologic riguros. Tehnica documentării istoricului alergologic în telemedicină urmează principiile general acceptate ale conversației medicale. Chestionarele standardizate și validate pentru ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

cuantificarea simptomelor pot facilita analiza istoricului; acestea pot fi completate de pacient înainte de consultarea prin telemedicină, documentându-se datele colectate și facilitându-se evaluarea asistată de computer. Pacienții cu o nevoie clară de consultare personală în clinică trebuie identificați, trimiși la clinică și instruiți cu privire la procedurile care trebuie urmate în clinică (Sharma et al., 2021). În formele mai ușoare, pacienților trebuie să li se ofere soluții alternative ori de câte ori este posibil pentru a evita orice riscuri inutile asociate cu o consultație din viața reală: de exemplu, livrarea de dispozitive electronice de monitorizare a inhalării, peak-flowmetre și furnizarea de rețete pentru medicație. În special, pacienții alergici cu simptome ușoare care frecventează în mod regulat ambu-

117

rubrica specialistului

Figura 3. Măsurători diagnostice generale în tratamentul pacientului post-COVID‑19. Decizia privind testul diagnostic sau teste adiționale înainte de reînceperea tratamentului antialergic trebuie luată în funcție de fiecare pacient și/sau în urma consultării interdisciplinare.

latoriul trebuie instruiți să continue să-și administreze medicamentele, inclusiv corticosteroizii inhalatori și intranazali, imunoterapia alergenică și terapiile biologice care vizează răspunsul imun T2, conform prescrierii (Suzaki et al., 2021). Ori de câte ori este posibil, administrarea la fața locului în clinici a imunoterapiei și a terapiilor biologice ar trebui înlocuită cu autoadministrarea la domiciliu, cu o monitorizare atentă, și ar trebui furnizate suficiente medicamente pacienților. Organizațiile comunitare locale și serviciile de sănătate ar putea fi angajate pentru a ajuta pacienții care sunt tratați acasă și care ar putea avea nevoie de servicii de sprijin pentru a asigura îngrijirea optimă. În plus, acești pacienți ar trebui să fie bine instruiți cu privire la măsurile de prevenire adecvate pentru controlul expunerii la alergene – de

118

exemplu, folosind diferite aplicații, măsurători ale fluxului expirator maximal și evitarea unor alimente (în special atunci când și expedierilor online, în cazul în care nu este posibilă o selecție individuală a alimentelor). Aceștia ar trebui, de asemenea, să fie motivați să își anunțe medicul curant sau medicul de familie în caz de exacerbare ori deteriorare a simptomelor care nu pot fi gestionate în mod adecvat acasă.

O atenție specială trebuie acordată pacienților care se află în convalescență post-COVID‑19, mai ales în cazul formelor moderate sau severe de boală. Înainte de reînceperea administrării tratamentelor, care este posibil să fi fost întrerupte pe durata COVID‑19, inclusiv pe durata unei potențiale spitalizări, este necesară evaluarea funcției pulmonare, cardiace, renale și hepatice (figura 3).

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Considerații specifice pentru procedurile de diagnostic la pacienții alergici

mentul personal de protecție recomandat și să respecte, de asemenea, măsurile de precauție standard când manipulează probe clinice, toate acestea putând conține materiale potențial infecțioase. După colectare, probele trebuie plasate într-un recipient primar etanș și introduse într-un ambalaj secundar etanș cu material absorbant.

Acest pachet trebuie plasat într-un ambalaj exterior rigid cu etichetare adecvată. Prelucrarea probelor trebuie efectuată în conformitate cu practicile de nivel 2 de biosecuritate (BLS-2), standardul actual în laboratoarele clinice.

Aerosolii pot proveni din centrifugare, pipetare, vortexare, amestecare, decantarea lichidelor, încărcarea și vărsarea probelor sau curățarea deversărilor. Suprafețele și echipamentele de lucru trebuie decontaminate în mod corespunzător, iar deșeurile de laborator ar trebui tratate ca agenți periculoși biologici. Inactivarea probelor de ser suspectate a fi contaminate cu SARS‑CoV‑2 trebuie efectuată urmând procedura recomandată de OMS pentru probele de ser (Pfaar et al., 2021).

Examinarea ORL și testele de provocare nazală

Provocarea la medicamente

Deoarece SARS‑CoV‑2 se răspândește în principal prin aerosoli respiratori, sunt afectate căile respiratorii, dar și alte organe posibil afectate de alergie. Indicația și urgența pentru proceduri de diagnostic în diferite boli alergice într-un cadru clinic în timpul pandemiei actuale ar trebui stabilite anterior, de exemplu printr-o vizită inițială efectuată prin telemedicină. Acestea cuprind examenele ORL (inclusiv endoscopia), bronhoscopia, testele de provocare nazale și bronșice, testele funcției pulmonare, testarea cutanată și recoltarea probelor de sânge, testele de provocare la medicamente, provocările orale la alimente și examenele esofagiene. În timpul vizitei inițiale prin telemedicină pot fi clarificate contraindicațiile pentru aceste teste, ceea ce poate ajuta la evitarea consultării inutile cu pacienții în timpul pandemiei de COVID‑19.

SARS‑CoV‑2 se răspândește în principal prin aerosoli respiratori și s-au detectat încărcături virale mai mari în tampoanele nazale în comparație cu alte locuri (Sharma et al., 2021). Astfel, rinoscopia, endoscopia nazală, testele de provocare nazală, testarea mirosului și gustului și prelevarea de probe sunt proceduri cu risc ridicat (Van Gerven et al., 2020). Testele de provocare nazală trebuie evitate, în timp ce rinoscopia, endoscopia și prelevarea de probe nazale trebuie limitate la pacienții cu nevoie urgentă de examinare (Suzaki et al., 2021).

Examinatorul trebuie să poarte echipamentul personal de protecție adecvat: mască de față FFP2 sau FFP3, ochelari de protecție sau scut de unică folosință care acoperă fața și părțile laterale ale feței, mănuși curate și halat de izolare curat (Zou et al., 2020).

Testarea funcției pulmonare și testele de bronhoprovocare

În timpul spirometriei, al testelor de bronhoprovocare, al măsurării oxidului nitric expirat fracționat (FeNO) se pot genera aerosoli. Prin urmare, testarea de rutină a funcției pulmonare și procedurile conexe trebuie suspendate în general în timpul pandemiei actuale (Pfaar et al., 2021). În caz de nevoie extremă, personalul trebuie să utilizeze echipament de protecție individuală și să respecte celelalte măsuri de siguranță descrise anterior.

Testele cutanate și recoltarea probelor de sânge pentru diagnostic

Testele cutanate ar trebui, în general, suspendate în timpul pandemiei actuale, deoarece presupun contact apropiat între medic și pacient. Cu toate acestea, excepțiile pot fi luate în considerare după o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu sau pot fi înlocuite cu teste de laborator. Când colectează probe biologice sau efectuează teste cutanate, personalul trebuie să utilizeze echipa-

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Tusea, strănutul sau rinoreea pot apărea în timpul testelor de provocare la medicamente. Prin urmare, aceste proceduri nu trebuie efectuate în general în timpul pandemiei actuale. Cu toate acestea, se pot lua în considerare excepții după o evaluare adecvată a raportului risc-beneficiu, de exemplu chimioterapia la pacienții oncologici, medicamentele perioperatorii sau mediile de radiocontrast la pacienții care au nevoie de proceduri urgente sau antibioticele la persoanele infectate care nu primesc niciun alt medicament eficient (Aberer et al., 2003; Romano et al., 2020; Kowalski et al., 2019)

Provocarea orală la alimente și examenul esofagian

Provocarea orală la alimente poate induce simptome respiratorii cu potențial generator de aerosoli, împreună cu vărsături și diaree. Important, virusul poate persista în lichide gastrointestinale pentru o perioadă mai lungă decât în probele respiratorii. Prin urmare, provocările la alimente pe cale orală ar trebui evitate în timpul pandemiei actuale, deoarece acestea nu sunt urgențe.

Diagnosticul de esofagită eozinofilă necesită o biopsie esofagiană ghidată de gastroscopie. Efectuarea unei gastroscopii nu este recomandată în timpul pandemiei actuale, din cauza posibilei persistențe a virusului în fluidele biologice. În cazul unei nevoi extreme (de exemplu, impactarea frecventă a alimentelor), ar trebui efectuată o evaluare adecvată a raportului risc-beneficiu (Eiwegger et al., 2019; Chen et al., 2020; Pettersson et al., 2018).

Extinderea bruscă a pandemiei de COVID‑19 a impus modificări drastice ale practicii medicale, provocând dificultăți în tratarea bolilor cronice pentru majoritatea pacienților. Deși domeniul s-a adaptat pentru a rămâne operațional în timpul acestei provocări semnificative, este important să se aplice lecțiile învățate pentru a optimiza îngrijirile acordate pacienților, atât pe parcursul pandemiei, cât și după terminarea acesteia. n

119

16. Pettersson ME, Koppelman GH, Flokstra-de Blok BMJ, Kollen BJ, Dubois AEJ. Prediction of the severity of allergic reactions to foods. Allergy. 2018;73(7):1532-1540. doi: 10.1111/all.13423. PubMed PMID: 29380392 17. Pfaar O, Klimek L, Jutel M, Akdis CA, Bousquet J, Breiteneder H, Chinthrajah S, Diamant Z, Eiwegger T, Fokkens WJ, Fritsch HW. COVID‐19 pandemic: Practical considerations on the organization of an allergy clinic - An EAACI/ARIA Position Paper. Allergy. 2021 Mar;76(3):648-76. doi: 10.1111/all.14453. PubMed PMID: 32531110 18. Qiu H, Zheng R, Wang X, Chen Z, Feng P, Huang X, Zhou Y, Tao J, Dai M, Yuan L, Wang X, Zhang L, Yang Q. Using the Internet Big Data to Investigate the Epidemiological Characteristics of Allergic Rhinitis and Allergic Conjunctivitis. Risk Manag Healthc Policy. 2021; 14: 1833–1841. doi: 10.2147/RMHP.S307247. PubMed PMID: 33986620 19. Ramakrishna RK, Heialy SA, Hamid Q. Implications of preexisting asthma on COVID-19 pathogenesis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021 May 1; 320(5): L880– L891. doi: 10.1152/ajplung.00547.2020. PubMed PMID: 33759572 20. Romano A, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, et al. Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta-lactams – an EAACI position paper. Allergy.

2020;75(6):1300-1315. doi: 10.1111/all.14122. PubMed PMID: 31749148 21. Sampath V, Rabinowitz G, Shah M, Jain S, Diamant Z, Jesenak M, Rabin R, Vieths S, Agache I, Akdis M, Barber D. Vaccines and Allergic reactions: the past, the current COVID‐19 pandemic, and future perspectives. Allergy. 2021 Feb 9. doi: 10.1111/ all.14840. PubMed PMID: 33811364 22. Sharma A, Farouk AA, Lal SK. COVID-19: A Review on the Novel Coronavirus Disease Evolution, Transmission, Detection, Control and Prevention. Viruses. 2021 Feb; 13(2): 202. doi: 10.3390/v13020202. PubMed PMID: 33572857 23. Sharma O, Sultan AA, Ding H, Triggle CR. A Review of the Progress and Challenges of Developing a Vaccine for COVID-19. Front Immunol. 2020; 11: 585354. doi: 10.3389/ fimmu.2020.585354. PubMed PMID: 33163000 24. Shavit R, Maoz-Segal R, Iancovici-Kidon M, Offengenden I, Yahia SH, Maayan DM, Lifshitz-Tunitsky Y, Niznik S, Frizinsky S, Deutch M, Elbaz E. Prevalence of Allergic Reactions After Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccination Among Adults With High Allergy Risk. JAMA Network Open. 2021 Aug 2;4(8):e2122255-. doi: 10.1001/ jamanetworkopen.2021.22255. PubMed PMID: 34463744 25. Suzaki I, Kobayashi H. Coronavirus Disease 2019 and Nasal Conditions: A Review of Current Evidence. In vivo. 2021 May 1;35(3):1409-17. doi: 10.21873/invivo.12393.

PubMed PMID: 33910818 26. Van Gerven L, Hellings PW, Cox T, et al. Personal protection and delivery of rhinologic and endoscopic skull base procedures during the COVID-19 outbreak.

Rhinology 2020;58(3):289-294. doi: 10.4193/Rhin20.119. PubMed PMID: 27. Varghese PM, Tsolaki AG, Yasmin H, Shastri A, Ferluga J, Vatish M, Madan T, Kishorea U. Host-pathogen interaction in COVID-19: Pathogenesis, potential therapeutics and vaccination strategies. Immunobiology. 2020 Nov; 225(6): 152008. doi: 10.1016/j. imbio.2020.152008. PubMed PMID: 33130519 28. Waibel KH, Bickel RA, Brown T. Outcomes From a Regional. Synchronous TeleAllergy Service. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(3):1017-1021. doi: 10.1016/j. jaip.2018.10.026. PubMed PMID: 30385405 29. Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper. Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med. 2020;382(12):1177-1179. doi: 10.1056/ NEJMc2001737. PubMed PMID: 32074444

Promo ALG 5(3)0103

Bibliografie

1. Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. European Network for Drug Allergy (ENDA); EAACI interest group on drug hypersensitivity. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy.

2003;58(9):854-863. doi: 10.1034/j.1398-9995.2003.00279.x. PubMed PMID: 12911412 2. Altrichter S, Wöhrl S, Horak F, Idzko M, Jordakieva G, Untersmayr E, Szepfalusi Z, Zieglmayer P, Jensen-Jarolim E, Wiedermann U, Rosenkranz A. Answers to burning questions for clinical allergologists related to the new COVID-19 vaccines. Allergo Journal International. 2021 Jul 14:1-7. doi: 10.1007/s40629-021-00177-3. PubMed PMID: 34277326 3. Asselah T, Durantel D, Pasmant E, Lau G, SchinazI RF. COVID-19: Discovery, diagnostics and drug development. J Hepatol. 2021 Jan; 74(1): 168–184. doi: 10.1016/j.jhep.2020.09.031. PubMed PMID: 33038433 4. Chen Y, Chen L, Deng Q, et al. The presence of SARS-CoV-2 RNA in the feces of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020;92(7):833-840. doi: 10.1002/jmv.25825. PubMed PMID: 32243607 5. Cruz-Teran C, Tiruthani K, McSweeney M, Ma A, Pickles R, Laia SK. Challenges and opportunities for antiviral monoclonal antibodies as COVID-19 therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2021 Feb; 169: 100–117. doi: 10.1016/j.addr.2020.12.004. PubMed PMID: 33309815 6. Eiwegger T, Hung L, San Diego KE, O'Mahony L, Upton J. Recent developments and highlights in food allergy. Allergy. 2019;74(12):2355-2367. doi: 10.1111/all.14082.

PubMed PMID: 31593325 7. Gaspar-Marques J, van Zeller M, Carreiro-Martins P, Chaves Loureiroe C. Severe asthma in the era of COVID-19: A narrative review. Pulmonology. 2021 Apr 30, doi: 10.1016/j.pulmoe.2021.04.001. PubMed PMID: 34053902 8. Hosoki K, Chakraborty A, Sur S. Molecular mechanisms and epidemiology of COVID-19 from an allergist’s perspective. J Allergy Clin Immunol. 2020 Aug; 146(2): 285–299. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.033. PubMed PMID: 32624257 9. Kaplona H, Reichert JM. Antibodies to watch in 2021. MAbs. 2021; 13(1): 1860476. doi: 10.1080/19420862.2020.1860476. PubMed PMID: 33459118 10. Kowalski ML, Agache I, Bavbek S, et al. Diagnosis and management of NSAIDExacerbated Respiratory Disease (N-ERD)-a EAACI position paper. Allergy.

2019;74(1):28-39. doi: 10.1111/all.13599. PubMed PMID: 30216468 11. Lee SW, Kim SY, Yong Moon S, Yang, MD JM, Ha EK, Jee HM, Shin J, Cho SH, Yon DK, Suh DI. Estimating COVID-19 Infection and Severity Risks in Patients with Chronic Rhinosinusitis: A Korean Nationwide Cohort Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jun; 9(6): 2262–2271.e2. doi: 10.1016/j.jaip.2021.03.044. PubMed PMID: 33931377 12. Lombardi C, Gani F, Berti A, Comberiati P, Peroni D, Cottini M. Asthma and COVID-19: a dangerous liaison?. Asthma Research and Practice. 2021 Dec;7(1):1-4. doi: 10.1186/ s40733-021-00075-z. PubMed PMID: 34261543 13. Matricardi PM, Dramburg S, Alvarez-Perea A, et al. The role of mobile health technologies in allergy care: An EAACI position paper. Allergy. 2020;75(2):259-272. doi: 10.1111/all.13953. PubMed PMID: 31230373 14. Miodońska M, Bogacz A, Mróz M, Mućka S, Bożek A. The Effect of SARS-CoV-2 Virus Infection on the Course of Atopic Dermatitis in Patients. Medicina (Kaunas). 2021 Jun; 57(6): 521. doi: 10.3390/medicina57060521. PubMed PMID: 34067403 15. Owji H, Negahdaripour M, Hajighahramanic N. Immunotherapeutic approaches to curtail COVID-19. Int Immunopharmacol. 2020 Nov; 88: 106924. doi: 10.1016/j. intimp.2020.106924. PubMed PMID: 32877828

120

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

rubrica specialistului

Proctocolita alergică indusă de proteine alimentare – actualități de diagnostic și tratament Food protein-induced allergic proctocolitis: update of diagnosis and treatment Maria Caraghiulea1, Cezara Motei2, Mădălina Avram1, Laura Voicu1, Diyana Ognyanova Ogneva2, Elena Camelia Berghea3, 4 1. Clinica de Alergologie și imunologie clinică, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București 2. Compartimentul de Alergologie și imunologie clinică, Spitalul de Nefrologie „Dr. Carol Davila”, București 3. Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Maria Sklodowska Curie”, București 4. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București Autor corespondent: Maria Caraghiulea; e-mail: mariacm2211@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Food protein-induced allergic proctocolitis (FPIAP) is a benign entity characterized by inflammatory changes of the distal portion of the large intestine, generated by hypersensitivity reactions non-IgE mediated, induced by various food proteins.

Cow’s milk proteins are the most commonly incriminated. It typically starts in the first weeks or months of life, with stools containing fresh blood, with or without mucus, in an apparently healthy child. The diagnosis is mostly based on clinical data, although various invasive or noninvasive investigations can be used for the differential diagnosis. Treatment consists of a diet that excludes suspected dietary protein. It is a self-limiting condition, most often the resolution of symptoms occurring around the age of 1-year-old.

Keywords: dietary proteins, fresh blood, elimination diet

Proctocolita alergică indusă de proteine alimentare (PAIPA) este o entitate benignă caracterizată de modificări inflamatorii la nivelul porțiunii distale a intestinului gros, generate de reacții de hipersensibilitate non-IgE mediate, induse de diverse proteine alimentare. Proteinele laptelui de vacă sunt cel mai frecvent incriminate. PAIPA debutează tipic în primele săptămâni sau luni de viață cu scaune care conțin sânge proaspăt, cu sau fără mucus, care apar la un copil aparent sănătos. Diagnosticul se stabilește în principal pe criterii clinice, metodele actuale de investigare invazive sau neinvazive fiind utile mai ales pentru diagnosticul diferențial.

Tratamentul constă în dieta de excludere a proteinei alimentare suspectate. Este o afecțiune autolimitantă, cel mai adesea rezoluția simptomatologiei având loc în jurul vârstei de 1 an.

Cuvinte-cheie: proteine alimentare, sânge proaspăt, dietă de excludere

Introducere

Numeroase afecțiuni pediatrice gastrointestinale sunt generate de reacții de hipersensibilitate cu mecanisme imune induse de alimente(1). Proctocolita alergică indusă de proteine alimentare (PAIPA), cunoscută și sub denumirile de proctocolită alergică (PA), proctocolită eozinofilică sau colită alergică, reprezintă cea mai frecventă cauză de scaune sangvinolente în primii ani de viață (2). În ciuda prevalenței crescute, mecanismul imunopatologic este încă incomplet elucidat(3).

Epidemiologie

Primit: 16.10.2021 Acceptat: 20.10.2021

Un studiu recent publicat indică o incidență a PAIPA de 17%, procentaj care cuprinde cazurile cu sângerare gastrointestinală dovedită. Valoarea înregistrată este mai mare decât alte estimări publicate până acum. Autorii subliniază posibilitatea supradiagnosticării, factorii cauzatori fiind lipsa de confirmare a diagnosticului prin test de provocare sau utilizarea testului de hemoragie ocultă în scaun, în ciuda lipsei de validare a acestuia(4).

Datele privind prevalența PAIPA nu sunt numeroase, iar rezultatele obținute sunt extrem de variabile, ca

122

urmare a diferențelor metodologice în identificarea cazurilor (4). Se estimează valori între 18% și 64% în rândul copiilor cu sângerare rectală (5). Trebuie subliniat și în acest caz faptul că doar 72,4% dintre cazurile suspectate au avut rezultat pozitiv la testul de provocare orală desfășurat între două și trei luni de la excluderea din dietă a proteinei incriminate. Așadar, fără efectuarea testării, prevalența poate fi supraestimată (6).

PAIPA debutează cu precădere la copiii cu vârstă mai mică de 6 luni. Cei mai mulți sunt diagnosticați în jurul vârstei de 2 luni. Au fost descrise cazuri rare de PAIPA la copii mai mari (cu vârste de peste 1,5 sau 2 ani) sau chiar la adulți(4,2). De asemenea, a fost înregistrată o ușoară predominanță în rândul copiilor de sex masculin (61,6%)(6).

Patogeneză

PAIPA face parte din categoria alergiilor alimentare non-IgE mediate, celulele T având un rol important în medierea reacției(3). În ciuda varietății extrem de mari a proteinelor alimentare la care este expus constant tractul gastrointestinal, alergiile alimentare apar ca o excepție, și nu ca o regulă, ca urmare a instalării toleranței ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

orale față de antigenele alimentare(7). În procesul de obținere a toleranței imunologice, limfocitele reglatorii Th3, care sunt limfocite T CD4 cu fenotip similar limfocitelor T reglatorii convenționale, ambele produc TGF-β și IL-10, dar limfocitele Th3 sintetizează și IL-4. Celulele Th3 se dezvoltă din limfocite T CD4 naive sub acțiunea TGF-β și au rol important în inducerea toleranței orale față de antigene non-self. Se consideră că flora comensală a tractului gastrointestinal este de asemenea implicată în generarea acestor celule. Ca urmare, administrarea de probiotice nou-născuților potențial atopici ar putea preveni sensibilizarea. Datele obținute din studii indică, în cazul copiilor cu alergii alimentare multiple, un deficit în a produce numărul normal de limfocite tolerogene, fapt care se traduce prin lipsa de dezvoltare a toleranței orale și apariția sensibilizărilor la alergene alimentare(8).

Acest fenomen pare a fi important și în apariția PAIPA. Au fost înregistrate date privind activitatea diverselor citokine în patogeneza PAIPA. TNF-α (tumor necrosis factor-α), moleculă care alterează joncțiunile intercelulare și afectează bariera intestinală, prezintă niveluri crescute în biopsiile de mucoasă colonică ale copiilor cu PAIPA. De asemenea, TGF-β a înregistrat niveluri semnificativ scăzute în mucoasa duodenală a copiilor de vârstă mai mare diagnosticați cu PAIPA(2).

Deși există ipoteze, mecanismul prin care proteinele alimentare induc inflamație doar la nivelul colonului distal este necunoscut(9). O caracteristică definitorie a PAIPA este prezența infiltratelor eozinofilice dense la nivelul mucoasei intestinale, cu precădere în lamina propria (10).

Este bine cunoscută implicarea eozinofilelor atât în generarea inflamației, cât și în răspunsurile imune înnăscute și adaptative, prin interacțiunile stabilite cu limfocitele T și celulele prezentatoare de antigen, dar și prin intermediul numeroșilor mediatori preformați sau nou sintetizați pe care îi eliberează(9,11).

Factori alimentari declanșatori

Alimentele care provoacă PAIPA pot varia în funcție de tipul de alimentare a sugarului, exceptând laptele de vacă (60-100% dintre pacienții implicați în studii PAIPA), cel mai frecvent trigger pentru PAIPA, indiferent de tipul de alimentare (alăptare/formule de lapte)(5,11).

Aproximativ jumătate dintre pacienții care dezvoltă PAIPA sunt alimentați exclusiv cu lapte matern și dezvoltă simptome prin trecerea alergenelor din alimentația mamei în lapte(5,12).

Alte alimente care pot provoca PAIPA sunt soia (5‑6%; din formulă pe bază de soia), oul (15‑16%), grâul (7%) și porumbul (2‑5%; prin laptele matern).

Aproximativ 8% dintre pacienți prezintă triggeri alimentari multipli(1,5,11,12).

Date clinice

Principalele manifestări clinice menționate în studii sunt prezența striurilor de sânge și mucus, cu scaune normal formate sau cu consistență ușor scăzută și, mai rar, meteorism, dureri abdominale, vărsături intermitente și tranzit intestinal încetinit, dificil sau dureros(5,11).

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Majoritatea pacienților cu PAIPA au o stare generală bună, fără alterarea dispoziției, și un examen clinic normal, fără stagnare staturală sau ponderală (5,11,12).

Diagnostic

Diagnosticul PAIPA are la bază istoricul de sângerare rectală, excluderea infecțiilor și a altor cauze de sângerare rectală și răspunsul la o dietă de eliminare, care de obicei duce la o rezolvare clinică a sângerării macroscopice în decurs de 72-96 de ore și la reapariția simptomelor după testul de provocare orală. Pierderile oculte de sânge pot persista mai mult timp. Documentele de referință cu privire la diagnosticul acestei afecțiuni nu recomandă testarea cutanată prick sau patch, dozarea IgE (exceptând situația în care pacientul asociază dermatită atopică sau alte manifestări atopice) sau a altor biomarkeri, precum IgG și IgG4, întrucât valoarea lor diagnostică în alergiile mediate non-IgE nu este suficient de bine studiată(6,13,14).

Testarea hemoragiilor oculte din scaun reprezintă o metodă neinvazivă care pune în evidență sângerarea rectală secundară proctocolitei alergice, cu o sensibilitate înaltă (84%), dar specificitate redusă (66%). Prin urmare nu este recomandată de rutină în stabilirea acestui diagnostic(15). Detectarea prezenței granulelor eozinofilice în materiile fecale este o altă metodă de diagnostic cu specificitate redusă, care nu poate realiza o diferențiere clară între proctocolita și enterocolita alergică sau alte tipuri de colită nespecifică(16). Calprotectina fetală cu valori crescute indică prezența inflamației la nivelul mucoasei intestinale sau a sângerării pe tractul gastrointestinal, fără să poată preciza mecanismul sau cauza inflamației și, din acest motiv, dozarea ei de rutină nu este recomandată(11,17).

Ecografia și ecografia Doppler color pot demonstra prezența inflamației la nivelul colonului când suspiciunea clinică a fost ridicată. Se pot identifica o vascularizație mai abundentă și pereți intestinali îngroșați(11).

Investigațiile invazive pot fi necesare pentru excluderea diagnosticelor diferențiale, când elementele clinice nespecifice nu permit acest lucru. Sigmoidoscopia și colonoscopia vor arăta leziuni nespecifice, precum eritem focal cu pierderea desenului vascular, ulcerații sau nodularitate difuză, iar biopsia demonstrează prezența infiltratului eozinofilic la nivelul mucoasei intestinale și al laminei proprii(18).

Diagnostic diferențial

Diferențierea PAIPA se face într-o primă etapă de restul cauzelor de sângerare rectală. Cele mai importante sunt: infecțiile gastrointestinale – trebuie luate în considerare când tabloul clinic include febră, dureri abdominale și tenesme, în prezența unui context epidemiologic; fisurile anale – cea mai frecventă cauză de hemoragie rectală la pacienții cu vârsta mai mică de 1 an; examenul clinic stabilește diagnosticul, iar tratarea constipației duce la ameliorarea patologiei; invaginația intestinală – manifestată prin dureri abdominale severe cu debut brusc, crampe progresive, asociate cu poziție de flexie a picioarelor pe abdomen și, uneori, cu letargie;

123

rubrica specialistului Tabelul 1

Caracteristici ale reacțiilor gastrointestinale non-IgE mediate induse de proteine alimentare

Entitate clinică

Simptome majore

Alte simptome

Alimente declanșatoare

acut: paloare, letargie, diaree, hipovolemie, SEIPA acut: vărsături în 1-4 h după ingestie SEIPA hipotensiune SEIPA cronic: vărsături și diaree intermitente, dar progresive

SEIPA cronic: falimentul creșterii

Proteine din lapte de vacă, soia, orez, ovăz, grâu, carne, pește

PAIPA

Scaune sangvinolente

Scaune cu mucus, ocazional scaune apoase, dureri abdominale, excoriații anale

Proteine din lapte de vacă și soia

EIPA

Falimentul creșterii, diaree

Scaune cu mucus, dureri abdominale, balonare, dezvoltare ponderală nesatisfăcătoare, hipoalbuminemie

Proteine din lapte de vacă, soia, ou și grâu

SEIPA

Adaptat după Meyer R et al. Diagnosis and management of non-IgE gastrointestinal allergies in breastfed infants—an EAACI position paper(14)

diverticulul Meckel (anomalie involutivă a canalului omfalo-mezenteric) – caracterizat prin hemoragii rectale nedureroase, la un copil aparent sănătos, deseori asimptomatic, sub vârsta de 6 luni; enterocolita și enteropatia alergică induse de proteine alimentare, alte forme de alergie mediată nonIgE se pot manifesta de asemenea prin sângerare rectală, însă sunt asociate cu manifestări clinice variate, precum stagnare ponderală consecutivă malabsorbției, vărsături incoercibile, cu sau fără diaree și deshidratare, până la șoc hipovolemic(3,12).

Alte patologii luate în considerare pentru realizarea diagnosticului diferențial pot fi: gastroenterita eozinofilică, fiind caracterizată prin inflamație cu infiltrat eozinofilic la nivelul pereților tractului gastrointestinal; enterocolita necrotizantă, manifestată clinic în prima lună de viață, la sugarii cu boală preexistentă.

Diagnosticul diferențial al PAIPA poate include, de asemenea, alergiile alimentare mediate IgE, asociate frecvent cu vărsături, diaree, dureri abdominale și erupții cutanate, urticarie, dificultăți de respirație, simptome debutate în câteva minute după ingestia alergenului sensibilizant. Hemoragia rectală apare cu o frecvență redusă în aceste cazuri(12).

Tratament

Tratamentul actual în PAIPA este reprezentat de excluderea din dieta mamei (copil alăptat la sân) sau a sugarului (copil hrănit cu formulă) a proteinelor alimentare incriminate în declanșarea patologiei.

Pentru sugarul alăptat la sân, primul aliment exclus din dieta mamei va fi laptele de vacă, inclusiv produsele derivate din lapte. Recomandarea actuală este eliminarea tuturor tipurilor de lapte de mamifer, din cauza posibilei reactivități încrucișate (11,12). Alternativa terapeutică o reprezintă formulele de lapte praf extensiv hidrolizat sau pe bază de aminoacizi(10). În majoritatea cazurilor, hematochezia dispare sub dieta empirică în primele 72-96 de ore, fiind recomandată reexpunerea la aliment pentru clarificarea diagnosticului. Apariția simptomelor obligă la introducerea dietei de eliminare a alimentului minimum trei luni(11). Dacă simptomatologia sub dietă persistă mai mult de două săptămâni, se va reevalua dieta mamei, pentru a

124

certifica excluderea completă a surselor de proteine din laptele de vacă. În caz de persistență a simptomelor, este recomandată, de asemenea, excluderea proteinelor din soia (posibilă cosensibilizare 10‑40%) și ulterior a proteinelor din oul de pasăre din dieta mamei. Dacă simptomele nu se remit, este utilă hrănirea cu o formulă de lapte praf pe bază de aminoacizi(10,11). Pentru sugarii cu simptomatologie severă se recomandă de primă intenție formula de lapte praf pe bază de aminoacizi 3-5 zile, timp în care mama își va pompa și arunca laptele, urmând să se poată relua alăptarea sub dietă de excludere. Pentru sugarii cu simptomatologie ușoară/intermitentă sub dietă de eliminare, se poate alege continuarea alăptării sau trecerea pe formule de lapte praf extensiv hidrolizat sau pe bază de aminoacizi. Prima opțiune prezintă un risc mic de a dezvolta complicații (de exemplu, anemie) și o posibilitate mare ca sugarul să devină asimptomatic după 6 luni. Ca terapie adjuvantă, se pot administra enzime pancreatice(12,19).

Varianta de tratament pentru copiii hrăniți exclusiv cu lapte praf va fi trecerea pe o formulă extensiv hidrolizată. Chiar dacă aceasta poate modifica culoarea și consistența scaunelor la mulți sugari, se continuă tratamentul. Aproximativ 5% dintre sugarii cu PAIPA nu răspund la formula extensiv hidrolizată, fiind necesară trecerea pe formule de lapte praf pe bază de aminoacizi(12).

Studii limitate sugerează că suplimentarea cu probiotic Lactobacillus rhamnosus GG poate aduce beneficii privind recuperarea și obținerea toleranței alimentare(20).

Durata dietei de excludere va fi de 6-12 luni. Nu se indică reintroducerea alimentului mai devreme de 6 luni, din cauza riscului crescut de hematochezie(11). În strategia terapeutică se va ține cont de durata hematocheziei, astfel: sub o lună, se așteaptă rezoluția spontană fără dietă de eliminare; peste o lună, se adoptă dieta de excludere, cu pașii discutați anterior. De asemenea, se va ține cont și de patologia asociată, care poate influența managementul terapeutic (de exemplu, dermatita atopică)(21,22).

Reintroducerea alimentului în dietă, în majoritatea cazurilor, se face la vârsta de 1 an. Cantitatea reintrodusă treptat în dieta mamei va fi de 30 ml de lapte de vacă sau un produs lactat echivalent, crescând zilnic doza cu 30 ml, timp de cinci zile. Sugarii tratați cu formulă de lapte extensiv hidrolizat vor trece pe formulă de lapte din proteine din lapte de vacă sau soia. Cei care au fost tratați cu formulă ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

de lapte pe bază de aminoacizi vor trece timp de două luni pe formulă de lapte extensiv hidrolizat și apoi se vor reintroduce în dietă 30 ml formulă de lapte cu proteine din laptele de vacă la formula de lapte extensiv hidrolizat, crescându-se doza la 2-3 zile cu încă 30 de ml, până va ajunge să consume o cantitate întreagă de formulă cu proteine din laptele de vacă. În timpul reintroducerii se urmăresc eventuale schimbări clinice, cum ar fi apariția de scaune cu sânge, diaree, vărsături și iritabilitate. Dacă reintroducerea laptelui de vacă a eșuat, atunci se va încerca introducerea lui sub formă bine preparată termic (la cuptor). Reapariția simptomelor de PAIPA impune reluarea dietei de restricție încă șase luni, cu posibilitatea de a reintroduce alimentul după acest interval de timp(10-12).

Prognosticul PAIPA este favorabil, toleranța alimentară în majoritatea cazurilor fiind obținută la vârsta de 1 an, cu posibilitate de extindere la 18 luni – 8 ani în anumite cazuri(11,22). Extrem de rar, PAIPA poate progresa către o alergie alimentară persistentă sau o colită cronică (boală

1. Sánchez-Salguero CA. Food Protein-Induced Proctocolitis. The shadow of allergic disorders. Allergologia et Immunopathologia, 2018;46(1), 1–2.

2. Ozen A, Gulcan EM, Saricoban HE, Ozkan F, Cengizlier R. Food Protein-Induced Non-Immunoglobulin E-Mediated Allergic Colitis in Infants and Older Children: What Cytokines Are Involved? International Archives of Allergy and Immunology.

2015;168(1), 61–68.

3. Boné J, Claver Á, Guallar I, Plaza AM. Allergic proctocolitis, food-induced enterocolitis: immune mechanisms, diagnosis and treatment. Allergologia et Immunopathologia. 2009;37(1), 36–42.

4. Martin VM, Virkud YV, Seay H, Hickey A, Ndahayo R, Rosow R, Southwick C, Elkort M, Gupta B, Kramer E, Pronchick T, Reuter S, Keet C, Su KW, Shreffler WG, Yuan Q. Prospective Assessment of Pediatrician-Diagnosed Food Protein–Induced Allergic Proctocolitis by Gross or Occult Blood. Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2020;8(5), 1692-1699.

5. Chebar Lozinsky A, de Morais M. Eosinophilic colitis in infants. Jornal de Pediatria, 2014, 90 (1), 16-21.

6. Gonzaga TA, Alves FA, Cheik MFA, de Barros CP, Rezende ERMA, Segundo GRS. Low efficacy of atopy patch test in predicting tolerance development in non-IgEmediated cow’s milk allergy. Allergologia et Immunopathologia. 2018;46(3), 241–246.

7. Chehade M, Mayer L. Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities.

Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2005;115(1), 3-12 8. Pérez-Machado MA, Ashwood P, Thomson MA, Latcham F, Sim R, Walker-Smith JA, Murch SH. Reduced transforming growth factor-beta1-producing T cells in the duodenal mucosa of children with food allergy. Eur J Immunol. 2003;33(8), 2307- 2315.

9. Lake AM. Food-Induced Eosinophilic Proctocolitis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2000;30(1), S58-S60.

10. Labrosse R, Graham F, Caubet JC. Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergies in children: An update. Nutrients. 2020;12(7), 1–28.

11. Mennini M, Fiocchi AG, Cafarotti A, Montesano M, Mauro A, Villa MP, Di Nardo G. Food protein-induced allergic proctocolitis in infants: Literature review and proposal of a management protocol. World Allergy Organization Journal. 2020;13(10), 100471.

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

inflamatorie intestinală). PAIPA cu simptomatologie severă (anemie feriprivă, hematochezie de lungă durată) poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea patologiilor gastrointestinale funcționale până la vârsta de 4 ani(23).

Concluzii

PAIPA este o patologie frecvent întâlnită în practica clinică a gastroenterologiei pediatrice și a alergologiei pediatrice. În prezent, diagnosticul se pune pe baza tabloului clinic, iar tratamentul constă în eliminarea proteinelor alimentare din dieta mamei și/sau a sugarului. Sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica mecanismul fiziopatologic și pentru îmbunătăți diagnosticarea patologiei și managementul terapeutic al acesteia. n Abrevieri: PAIPA – proctocolită alergică indusă de proteinele alimentare; FPIAP – Food Protein-Induced Allergic Proctocolitis.

12. Llacouras C. Food protein-induced allergic proctocolitis of infancy. UpToDate. 2019;1–18.

13. Bock SA. AAAAI support of the EAACI position paper on IgG4. J Allergy Clin Immunol.

2010;125(6), 1410.

14. Nowak-Węgrzyn A. Food protein-induced enterocolitis syndrome and allergic proctocolitis. Allergy and Asthma Proceedings. 2015;36(3), 172–184.

15. Concha S, Cabalin C, Iturriaga C, et al. [Diagnostic validity of fecal occult blood test in infants with food protein-induced allergic proctocolitis]. Rev Chil Pediatr.

2018;89(5), 630–637.

16. Chang JW, Wu TC, Wang KS, Huang IF, Huang B, Yu IT. Colon mucosal pathology in infants under three months of age with diarrhea disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;35(3), 387–390.

17. Savino F, Castagno E, Viola S. Fecal calprotectin in infants with presumptive allergic colitis. J Pediatr. 2010;157(1), 174‑175.

18. Diaz Del Arco C, Taxonera C, Olivares D, Fernandez Acenero MJ. Eosinophilic colitis: case series and literature review. Pathol Res Pract. 2018;214, 100‑104.

19. Bunik M, Chantry CJ, Howard CR, Lawrence RA, Marinelli KA, Noble L, Powers NG, Taylor JS. ABM clinical protocol #24: Allergic proctocolitis in the exclusively breastfed infant. Breastfeeding Medicine. 2011;6(6), 435‑440.

20. Qamer S, Deshmukh M, Patole S. Probiotics for cow’s milk protein allergy: a systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pediatr. 2019;178(8), 1139.

21. Miceli Sopo S, Monaco S, Bersani G, Romano A and Fantacci C. Proposal for management of the infant with suspected food protein-induced allergic proctocolitis. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29, 215-218.

22. Meyer R, Chebar Lozinsky A, Fleischer DM, Vieira MC, Du Toit G, Vandenplas Y, Dupont C, Knibb R, Uysal P, Cavkaytar O, Nowak-Wegrzyn A, Shah N, Venter C. Diagnosis and management of Non-IgE gastrointestinal allergies in breastfed infants – An EAACI Position Paper. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;75(1), 14–32.

23. Di Nardo G, Cremon C, Frediani S, Lucarelli S, Villa MP, Stanghellini V, La Torre G, Martemucci L, Barbara G. Allergic Proctocolitis Is a Risk Factor for Functional Gastrointestinal Disorders in Children. J Pediatr. 2018;195, 128.

125

18 noiembrie 2021

Singura conferinţă dedicată leadershipului în domeniul medical din România

by

&

Detalii la: +4 0758 012 326 evenimente@medichub.ro

rubrica specialistului REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Abordarea diagnostică moleculară în aspergiloza bronhopulmonară alergică Molecular diagnosis approach in allergic bronchopulmonary aspergillosis Mariana Vieru1,2, Irina‑Gabriela Bucur2, Carmen‑Saviana Ganea2, Diana-Luiza Neagu3, Lorena‑Mihaela Gheorghiță3, Florin-Dan Popescu1,2 1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București 2. Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București 3. Medic rezident specialitatea Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa“ București

Promo ALG 5(3)0104

Autor corespondent: Florin-Dan Popescu; e-mail: florindanpopescu@ymail.com

Primit: 16.10.2021 Acceptat: 20.10.2021

ABSTRACT

REZUMAT

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a disease that occurs in patients with asthma or cystic fibrosis who have positive skin tests for immediate hypersensitivity against Aspergillus fumigatus, and elevated levels of serum IgE and IgG antibodies against fungal‑specific antigen,​​determined by fluoroimmunoenzymatic assay. In this review, we present the diagnostic criteria for ABPA revised in the last decade by several expert groups. The officially recognized molecular allergens of Aspergillus fumigatus used in commercially available singleplex and multiplex immunoassays for the determination of serum specific IgE are mitogillin Asp f 1 from ribonuclease family, fibrinogen binding-protein Asp f 2, peroxisomal membrane protein Asp f 3, group 4 fungal allergen Asp f 4, and Mn superoxide dismutase Asp f 6. The detailed evaluation of IgE sensitization molecular profiles, using the panel of recombinant allergenic components of Aspergillus fumigatus, is useful in clinical practice to identify genuine versus crossreactive sensitization in patients sensitized to Aspergillus fumigatus, including patients with comorbid atopic dermatitis and sensitization to other fungi with cross-reactive allergenic components, for an accurate molecular allergy diagnosis of ABPA, and to distinguish ABPA from asthma with Aspergillus fumigatus sensitization without ABPA. Keywords: allergic bronchopulmonary aspergillosis, molecular diagnosis, immunoassay methods

Aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA) este o afecțiune care apare la pacienți cu astm sau fibroză chistică și care prezintă teste cutanate de hipersensibilitate imediată pozitive la Aspergillus fumigatus și valori serice crescute ale anticorpilor IgE și IgG față de antigen fungic specific, determinate prin metodă de analiză fluoroimunoenzimatică. În această recenzie, prezentăm criteriile de diagnostic pentru ABPA revizuite în ultimul deceniu de mai multe grupuri de experți. Alergenele moleculare ale Aspergillus fumigatus recunoscute oficial și utilizate în metodele de imunoanaliză singleplex și multiplex disponibile comercial pentru determinarea IgE specifice serice sunt: mitogilina Asp f 1 din familia ribonucleazelor, proteina de legare a fibrinogenului Asp f 2, proteina membranală peroxizomală Asp f 3, alergenul fungic de grup 4 Asp f 4 și Mn superoxid dismutaza Asp f 6. Evaluarea detaliată a profilurilor moleculare de sensibilizare IgE, utilizând panelul de componente alergenice recombinante pentru Aspergillus fumigatus, este utilă în practica clinică pentru identificarea sensibilizării autentice față de cea cross-reactivă la pacienții sensibilizați la Aspergillus fumigatus, inclusiv la pacienții cu dermatită atopică asociată și sensibilizare la alți fungi cu componente alergenice cu reactivitate încrucișată, pentru diagnosticul alergologic molecular de precizie al ABPA și pentru a distinge ABPA de astmul cu sensibilizare la Aspergillus fumigatus fără ABPA. Cuvinte-cheie: aspergiloză bronhopulmonară alergică, diagnostic molecular, metode de imunoanaliză

Aspergillus fumigatus este un fung filamentos trimorfic din încrengătura Ascomycota, clasa Eurotiomycetes, ordinul Eurotiales, familia Aspergillaceae, care prezintă în ciclul de viață(1,2) conidii (spori asexuați de 2,5 μm, cu propagare aeriană, produși în lanțuri pe fialide dezvoltate pe conidiofori), ascospori (spori sexuați de 4-5 μm, dormanți și implicați în supraviețuirea în compost) și micelii (forme vegetative cu hife filamentoase, care apar în sol pe materia organică în descompunere și la nivel pulmonar)(3-5). Aspergillus fumigatus este răspândit la nivel global și este comun în multe medii.

Este prezent în aer, în sol și în vegetația în descompunere, se găsește în cantități mari în solul de grădină și de seră și în depozitele de compost. Deși este capabil să provoace afecțiuni variate la om, Aspergillus fumigatus nu colonizează în mod obișnuit tractul respirator(5,6).

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

La oameni umani, speciile de Aspergillus determină un spectru variat de boli. În funcție de statusul imunitar al fiecărui individ, afecțiunile produse de Aspergillus spp. pot fi clasificate în trei mari grupuri cu mecanisme patogenice și manifestări clinice distincte, cu sau fără diferite grade de suprapunere: la pacienți imunocompetenți – aspergilom, aspergiloză pulmonară cronică; la pacienți cu imunodepresie severă – aspergiloză pulmonară invazivă, aspergiloză bronșică invazivă, aspergiloză extrapulmonară la nivelul sistemului nervos central; la pacienți cu hipersensibilitate imunologică – astm sever cu sensibilizare fungică, aspergiloză bronhopulmonară alergică (4).

127

rubrica specialistului Tabelul 1

Criteriile de diagnostic ABPA ale Societății Internaționale de Micologie Umană și Animală (ISHAM; International Society of Human and Animal Mycology)(7,13)

Condiții predispozante prezente (dacă aceste condiții predispozante sunt absente, micoza bronhopulmonară alergică este probabilă)

astm fibroză chistică

Criterii obligatorii (ambele trebuie să fie prezente)

test cutanat de hipersensibilitate imediată pozitiv la Aspergillus fumigatus sau valori serice crescute ale anticorpilor IgE specifici față de antigen de Aspergillus fumigatus (>0,35 kUA/L)* niveluri serice crescute ale IgE totale ≥1000 UI/mL (valori ale IgE totale serice <1000 UI/mL pot fi acceptate dacă pacientul îndeplinește toate celelalte criterii)

Alte criterii obligatorii (cel puțin două trebuie să fie prezente)

anticorpi precipitanți (precipitine) sau anticorpi IgG serici specifici față de antigenul de Aspergillus fumigatus (>27 mgA/L)* eozinofilie în sânge periferic >500/μL opacități radiologice pulmonare sugestive pentru ABPA, care pot fi tranzitorii sau permanente**

*M etoda singleplex de analiză imunoenzimatică cu antigen din extract natural derivat din conidii și micelii de Aspergillus fumigatus (m3) cuplat la polimer celulozic activat ca fază solidă (capsulă) și detectare fluorimetrică (metodă fluoroimunoenzimatică) ** Modificări radiologice tranzitorii: condensare pulmonară, opacități nodulare, opacități tranzitorii, opacități de tip „șine de tramvai”, de tip „deget de mănușă”/„pastă de dinți” și permanente: opacități liniare paralele și inelare rotunde, bronșectazii, fibroză pleuropulmonară

Tabelul 2

Criteriile de diagnostic ABPA ale ISHAM revizuite(13)

Criterii obligatorii (toate trebuie să fie prezente)

astm anticorpi IgE specifici față de antigenul de Aspergillus fumigatus (>0,35 kUA/L)* niveluri serice crescute ale IgE totale ≥500 UI/mL

Alte criterii obligatorii (cel puțin două trebuie să fie prezente):

anticorpi IgG serici specifici față de antigen de Aspergillus fumigatus (>27 mgA/L)* eozinofilie în sânge periferic >500/μL bronșectazii prezente la tomografie computerizată (CT) toracică

*M etoda singleplex de analiză imunoenzimatică cu antigen din extract natural derivat din conidii și micelii de Aspergillus fumigatus (m3) cuplat la polimer celulozic activat ca fază solidă (capsulă) și detectare fluorimetrică (metodă fluoroimunoenzimatică)

Aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA) este o afecțiune de hipersensibilitate la Aspergillus fumigatus, care afectează aproximativ 2‑15% dintre pacienții cu fibroză chistică și 1‑3,5% dintre cei cu astm. În plus, ABPA este detectată la circa 25‑35% dintre pacienții cu astm și test cutanat prick pozitiv la Aspergillus fumigatus(7,8). În afară de fungul filamentos termotolerant Aspergillus fumigatus, alți fungi care posedă termotoleranță, cum ar fi fungii filamentoși Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Penicillium spp., Schizophyllum commune, dar și Candida albicans, pot provoca patologii similare, denumite micoze bronhopulmonare alergice (MBPA)‌(9,10). Fungii termotoleranți, în mod tipic Aspergillus fumigatus și Candida albicans, pot coloniza căile respiratorii, în timp ce fungii care sunt rareori capabili să se dezvolte la 37 ⁰C, cum ar fi cei nontermotoleranți Alternaria alternata și Cladosporium herbarum, exacerbează astmu l, acționând ca aeroalergene(9-11).

De-a lungul timpului, criteriile de diagnostic pentru ABPA au fost reevaluate, fiind subliniată importanța reacțiilor de hipersensibilitate mediate IgE (de tip I) și mediate IgG (de tip III), a determinării nivelurilor serice ale IgE, respectiv IgG specifice fungice, împreună cu aspectele imagistice pulmonare sugestive(12).

Criteriile de diagnostic pentru ABPA au fost revizuite în ultimul deceniu de către mai multe grupuri de experți(7,9,13), fiind prezentate în continuare (tabelele 1 și 2).

128

Deoarece Aspergillus fumigatus este cel mai frecvent fung care provoacă ABPA, criteriile de diagnostic ale ABPA se bazează pe reactivitatea imunologică a pacientului la extractul fungic natural specific. Cu toate acestea, din cauza reactivității încrucișate dintre extractele alergenice native din diferiți fungi, sensibilizarea aparentă la astfel de extracte nu este întotdeauna autentică la Aspergillus fumigatus (14,15).

Aspergillus fumigatus este un fung ubicuitar peren în mediul interior și exterior, fiind atât un agent patogen sau oportunist asociat cu multe afecțiuni patologice, cât și o sursă majoră de aeroalergene(16,17).

Spectrul alergenelor produse de acest fung este extins pe o mare varietate de structuri moleculare, incluzând enzime și proteine secretate, intracelulare sau structurale. Clasificarea în alergene majore și minore este dificilă, deoarece sensibilizarea pe un profil foarte variabil de componente alergenice depinde semnificativ de statusul imunologic și patologic al fiecărui individ. Alergia la Aspergillus fumigatus afectează rareori persoane atopice fără astm sau fibroză chistică, cunoscute ca afecțiuni cu multe fenotipuri(14).

Alergenele moleculare ale Aspergillus fumigatus recunoscute oficial și utilizate în metodele de imunoanaliză singleplex sau multiplex pentru IgE specifice serice sunt: mitogilina Asp f 1 din familia ribonucleazelor, proteina de legare a fibrinogenului Asp f 2, proteina ­membranală ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 3

Componente alergenice moleculare ale Aspergillus fumigatus recunoscute oficial și utilizate în metodele de imunoanaliză pentru IgE specifice serice disponibile comercial(18-20)

Alergen molecular

Descriere structurală și biologică

Greutate moleculară

Cod alergen

Asp f 1

Ribonuclează din familia mitogilinei

18 kDa

m218

Asp f 2

Proteină de legare a fibrinogenului

37 kDa

m219

Asp f 3

Proteină membranală peroxizomală

19 kDa

m220

Asp f 4

Alergen fungic de grup 4

30 kDa

m221

Asp f 6

Mn superoxid dismutază

26,5 kDa

m222

N.B. Deși Asp r 1 de la Aspergillus restrictus nu este unul dintre alergenele moleculare clasificate oficial, merită menționare în nota de subsol a acestui tabel datorită disponibilității sale comerciale.

­ eroxizomală Asp f 3, Mn superoxid dismutaza Asp f 6 și p alergenul fungic de Grup 4 Asp f 4 (tabelul 3).

Alte componente alergenice ale Aspergillus fumigatus recunoscute oficial(18,20), care nu sunt utilizate în imunoanalizele IgE disponibile actual sunt: proteaze – metaloproteaza Asp f 5 (40 kDa), aspartat proteaza Asp f 10 (34 kDa), serin proteaza alcalină Asp f 13 (34 kDa), serin proteaza vacuolară cerevisina Asp f 18 (34 kDa); izomeraze – peptidil-prolil izomeraza Asp f 11 (24 kDa), ciclofilina/rotamaza Asp f 27 (18 kDa); proteine ribozomale și de șoc termic – proteine ribozomale P2 Asp f 8 (11 kDa) și L3 Asp f 23 (44 kDa), proteina de șoc caloric P90 Asp f 12 (90 kDa); enolaze – enzima glicolitică Asp f 22 (46 kDa); tioredoxine – oxidoreductazele Asp f 28 (13 kDa) și Asp f 29 (13 kDa); glicozil hidrolaze – Asp f 16 (43 kDa), Asp f 9 (34 kDa); proteine ale peretelui celular – cerato-platanina Asp f 15 (16 kDa); galactomananproteina Asp f 17 (27 kDa), proteina PhiA din peretele celular Asp f 34 (20 kDa); alte alergene moleculare fără funcție biologică definită – Asp f 7 (12 kDa).

Cu atât de multe alergene moleculare aprobate oficial de Subcomitetul pentru nomenclatura alergenelor al Organizației Mondiale a Sănătății și al Uniunii Internaționale a Societăților de Imunologie (OMS/IUIS), Aspergillus fumigatus reprezintă una dintre cele mai complexe surse de alergene cunoscute până în prezent.

Aplicarea unui diagnostic alergologic molecular de precizie (PAMD) în ABPA este o abordare recent discutată, cunoscută anterior și sub numele de diagnostic bazat pe componente alergenice (21). De-a lungul timpului au existat mai multe încercări menite să facă diferența dintre ABPA și astmul cu sensibilizare mediată IgE la Aspergillus fumigatus fără ABPA, prin aplicarea diagnosticului alergologic molecular (15).

Componentele a lergenice moleculare a le Aspergillus fumigatus utilizate uzual în PAMD pentru ABPA sunt Asp f 1, Asp f 2, Asp f 3, Asp f 4 și Asp f 6.

Asp f 1 este o ribonuclează fungică de 18 kDa din familia mitogilinei. Această ribotoxină, inhibitoare potentă a sintezei proteinelor eucariote, este un alergen major produs de miceliile de Aspergillus fumigatus. Nu este prezent în spori și este produs după germinarea și ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

creșterea fungică, de aceea sensibilizarea IgE la Asp f 1 poate fi considerată biomarker specific pentru expunerea la Aspergillus fumigatus care a germinat în căile respiratorii ale pacienților. Niveluri semnificative de anticorpi IgE specifici față de Asp f 1 sunt prezente la majoritatea pacienților cu ABPA din stadiile incipiente ale bolii(14,22-24).

Asp f 1 este un alergen specific speciei Aspergillus fumigatus și nu are omologie cu niciun alergen fungic cunoscut, cu excepția restrictocinei Asp r 1, care este aproape identică cu Asp f 1(15). Asp f 1 a fost raportat ca inductor potent de răspunsuri IgE și IgG specifice la pacienții cu ABPA, dar nu și la indivizii sănătoși, sugerându-se astfel utilitatea sa ca biomarker pentru ABPA(25).

Asp f 2 este o proteină de legare a fibrinogenului, alergen major de 37 kDa al Aspergillus fumigatus, majoritatea persoanelor sensibilizate la acest fung având anticorpi IgE specifici serici față de Asp f 2. Cea mai mare parte a pacienților cu ABPA au anticorpi IgE direcționați împotriva rAsp f 2(26,27). Asp f 2 poate fi, de asemenea, considerat ca alergen relativ specific pentru Aspergillus fumigatus și/ sau alți fungi din genul Aspergillus. Similar Asp f 1, Asp f 2 poate fi considerat biomarker pentru sensibilizarea IgE autentică la Aspergillus fumigatus. Sensibilizarea și nivelurile serice crescute de IgE specifice la Asp f 2 somatic și Asp f 1 secretat au fost raportate la 60‑100% dintre pacienții cu ABPA. Nivelurile de IgE specifice pentru Asp f 2 și Asp f 1 sunt raportate discriminant, dar nivelul‑prag optim diferă de la un studiu la altul(27-30).

Asp f 3 este o proteină membranală peroxizomală de 19 kDa care poate fi considerată panalergen în alergia fungică. Asp f 3 prezintă omologie structurală semnificativă cu proteinele membranale peroxizomale din Candida spp. și Malassezia spp. Sensibilizarea la Asp f 3 indică niveluri stabile ale IgE de-a lungul timpului, în ciuda episoadelor de exacerbare și remisiune ale ABPA, sporind astfel diferențierea pacienților cu ABPA de cei non-ABPA(31-35). Frecvențele crescute ale sensibilizării IgE la Asp f 1, Asp f 2 și Asp f 3 indică faptul că aceste trei componente alergenice pot fi considerate alergene majore ale Aspergillus fumigatus pentru ABPA(15,36).

Asp f 4 este un alergen fungic de grup 4 cu greutate moleculară de 30 kDa și specificitate crescută pentru Aspergillus fumigatus. Sensibilizarea mediată IgE la Asp f 4 este un biomarker foarte specific pentru ABPA(15,37).

Asp f 4, cu funcție biologică necunoscută, împreună cu

129

rubrica specialistului Asp f 6 sunt proteine somatice considerate alergene minore (mai puțin50% dintre pacienții non-ABPA sensibilizați la Aspergillus fumigatus prezintă IgE specifice la aceste componente moleculare). Sensibilizările IgE la aceste alergene moleculare sunt raportate ca biomarkeri specifici pentru diagnosticul ABPA, atât la pacienții cu fibroză chistică, dar și la cei astmatici(30).

Asp f 6 este o superoxid dismutază de 26,5 kDa, foarte specifică ca alergen pentru ABPA și care aparține familiei de proteine superoxid dismutaze cu mangan (MnSOD).

Diagnosticul serologic bazat pe rAsp f 4 și rAsp f 6 al ABPA are specificitate de 100% și atinge o sensibilitate de 90% la pacienții astmatici sensibilizați la Aspergillus fumigatus, în timp ce distincția serologică dintre sensibilizarea Aspergillus fumigatus și ABPA la pacienții care suferă de fibroză chistică ajunge la 100%(14,38,39). Asp f 6 este de asemenea un panalergen în alergia fungică. În particular, Mala s 11, care este MnSOD cross-reactivă din Malassezia sympodialis, reprezintă un alergen major implicat în dermatita atopică (32-35).

Combinațiile de mai multe molecule alergenice fungice au fost sugerate pentru a ajuta diagnosticul ABPA în diferite studii. Pacienții cu ABPA au niveluri semnificativ mai ridicate de IgE specifice la Asp f 1 și Asp f 2 decât cei cu astm alergic(21). IgE specifice la rAsp f 2, rAsp f 4 și rAsp f 6 au fost detectate semnificativ mai frecvent în serul pacienților cu ABPA relevantă clinic în comparație cu subiecții sănătoși sau astmatici(20). Într-o metaanaliză de studii, IgE specifice la Asp f 1 și Asp f 3 au fost biomarkerii cei mai specifici pentru ABPA(40). Ratele de pozitivitate pentru Asp f 1, Asp f 2, Asp f 4 și Asp f 6, precum și nivelurile de IgE specifice la Asp f 1, Asp f 4 și Asp f 6 sunt mai mari la pacienții cu ABPA decât la pacienții cu astm și sensibilizare la Aspergillus fumigatus. Marea majoritate a pacienților cu ABPA și majoritatea pacienților cu astm sensibilizați la Aspergillus fumigatus au sensibilizare la cel puțin un alergen molecular fungic(41). Detectarea IgE la alergenele specifice Asp f 1 și Asp f 2 confirmă sensibilizarea autentică la Aspergillus fumigatus, în timp ce IgE la Asp f 3, Asp f 4 și Asp f 6 indică gradul de complexitate al răspunsurilor IgE la Aspergillus fumigatus. Interesant, Asp f 3, Asp f 4 și Asp f 6 nu sunt secretate, ci proteine somatice, spre deosebire de Asp f 1 și Asp f 2, care sunt secretate extracelular. Distribuirea extinsă a răspunsurilor IgE față de alergene secretate ca sensibilizare benignă spre cele somatice în ABPA poate indica faptul că sistemul imunitar luptă împotriva unei încărcături mai mari de Aspergillus fumigatus sau împotriva unei devieri mai pronunțate către Th2 a răspunsului imunitar la Aspergillus fumigatus. În ambele cazuri, un răspuns IgE mai complex la acest fung poate fi predictiv pentru un risc mai mare de deteriorare clinică(30).

Astmul poate fi frecvent asociat cu dermatita atopică, care este asociată la rândul ei cu sensibilizarea transdermică la Malassezia spp. Ca urmare a reactivității încrucișate între unele alergene moleculare ale Malassezia spp. și Aspergillus fumigatus, dermatita atopică trebuie luată în considerare drept comorbiditate în studiile de evaluare a diagnosticului alergologic molecular în alergia fungică(15).

130

Malassezia, denumită anterior Pityrosporum, constituie o familie de fungi lipofili care cuprinde mai multe specii diferite aparținând microflorei normale a pielii adulților sănătoși, dar care, în anumite condiții, pot acționa ca agenți patogeni oportuniști. Mai multe studii au raportat că Malassezia spp. au un rol important în eczema ­atopică(35).

Mal f 2 și Mal f 3, izolate din fungul lipofil Malassezia furfur, au omologie de secvență cu două proteine membranale peroxizomale ale Candida boidinii și alergenul cu Asp f 3 al Aspergillus fumigatus(33). Mala s 10 (hsp-70) și Mala s 11 (MnSOD) sunt alergene majore ale Malassezia sympodialis.

Mala s 11 are identitate structurală de 56% cu alergenul MnSOD Asp f 6 al Aspergillus fumigatus(35). Mai mult, trebuie avertizat că Asp f 6 are reactivitate încrucișată cu alergene omoloage ale altor fungi, care ar trebui să fie luată în considerare în cazul dermatitei atopice asociate(30). În plus, dovezile de reactivitate încrucișată între Asp f 6 și alergenul de Alternaria alternata Alt a 14 în cazul ABPA sugerează existența unui mecanism care poate fi legat de patogenia afecțiunii de hipersensibilitate(42).

Metodele de analiză imunoenzimatică pentru IgE specifice față de componente alergenice din Aspergillus fumigatus sunt de tip singleplex sau multiplex.

Metoda singleplex de analiză imunoenzimatică cu componente alergenice cuplate la polimer celulozic activat ca fază solidă (capsulă) și detectare fluorimetrică poate fi utilizată pentru determinarea IgE specifice față de cele mai importante alergene moleculare recombinante ale Aspergillus fumigatus: Aspergillus fumigatus rAsp f 1 Aspergillus fumigatus rAsp f 2 Aspergillus fumigatus rAsp f 3 Aspergillus fumigatus rAsp f 4 Aspergillus fumigatus rAsp f 6 (43).

Metoda singleplex de imunoanaliză prin chemiluminiscență amplificată enzimatic cu alergene moleculare în fază lichidă poate fi utilizată pentru determinarea IgE specifice față de componenta alergenică nativă recombinantă nAsp r 1 a Aspergillus restrictus (44).

Metoda multiplex de analiză imunoenzimatică cu componente alergenice imobilizate în microarray pe lamă de sticlă preactivată ca fază solidă (chip) și detectare fluorimetrică poate fi utilizată pentru determinarea IgE specifice față de următoarele alergene moleculare recombinante ale Aspergillus fumigatus: Aspergillus fumigatus rAsp f 1 Aspergillus fumigatus rAsp f 3 Aspergillus fumigatus rAsp f 6(44).

Metoda multiplex de explorare alergologică prin analiză imunoenzimatică cu componente alergenice cuplate cu nanoparticule activate depozitate în macroarray pe membrană de nitroceluloză ca fază solidă (chip) și detectare colorimetrică poate fi utilizată pentru determinarea IgE specifice față de alergenele moleculare recombinante importante ale Aspergillus fumigatus: Aspergillus fumigatus rAsp f 1 Aspergillus fumigatus rAsp f 3 Aspergillus fumigatus rAsp f 4 Aspergillus fumigatus rAsp f 6 (45).

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Abordarea alergologică moleculară în algoritmul de diagnostic pentru ABPA este importantă, investigarea IgE serice specifice față de componentele alergenice moleculare importante ale Aspergillus fumigatus, prin metodele de imunoanaliză singleplex sau multiplex prezentate anterior, fiind utilă în practica clinică pentru diagnosticul ABPA, conform schemei decizionale prezentate mai jos(46) și având potențialul de a revizui suplimentar criteriile de diagnostic în viitor. ►Dacă factorii predispozanți pentru ABPA sunt prezenți – astm, fibroză chistică, bronhopneumopatie obstructivă cronică sau prezența anomaliilor de structură bronhopulmonară – și dacă două criterii majore sunt prezente: nivel seric crescut ale IgE specifice față de Aspergillus fumigatus >0,35 kUA /L (sau test cutanat de hipersensibilitate imediată pozitiv în cazul în care determinarea IgE specifice nu este posibilă) și nivel seric al IgE totale >500 UI/mL (evaluare imunologică de primă linie): plus prezența a cel puțin două criterii minore dintre următoarele trei: precipitine sau IgG serice specifice față de Aspergillus fumigatus, modificări imagistice CT concludente pentru ABPA, eozinofilie în sânge periferic >500/μL (actuală sau în istoric)  diagnos­ tic de ABPA plus absența a cel puțin două criterii minore dintre următoarele trei: precipitine sau IgG specifice serice față de Aspergillus fumigatus, modificări imagistice CT concludente pentru ABPA, eozinofilie în sânge periferic >500/μL (actuală sau în istoric) (evaluare diagnostică de a doua linie, dificilă din cauza caracterului fluctuant al unor criterii)  Considerare: sensibilizare la Aspergillus fumigatus fără alergie, BPOC sau astm cu alergie la Aspergillus fumigatus, sau apli­ carea diagnosticului molecular pentru ABPA (evaluare moleculară de a treia linie): dacă sunt detectate IgE specifice serice crescute z față de rAsp f 1 sau rAsp f 2 sau rAsp f 3 și dacă sunt detectate IgE specifice serice crescute față de rAsp f4 sau rAsp f6  ABPA probabilă dacă sunt detectate IgE specifice serice crescute z față de rAsp f 1 sau rAsp f 2 sau rAsp f 3 și dacă nu sunt detectate IgE specifice serice crescute față de rAsp f4 sau rAsp f6  se repetă evaluarea ­eozinofiliei și a imagisticii toracice și/sau se consideră diagnosticul de MBPA (micoză bronhopulmonară alergică) dacă nu sunt detectate IgE specifice serice crescute z față de rAsp f 1 sau rAsp f 2 sau rAsp f 3  diag­ nostic de ABPA improbabil (!) și se poate considera diagnosticul de MBPA. ►Dacă factorii predispozanți pentru ABPA sunt prezenți: astm, fibroză chistică, bronhopneumopatie obstructivă cronică sau prezența anomaliilor de structură bronhopulmonară, dar dacă nu sunt prezente ambele criterii majore: nivel seric crescut ale IgE specifice față de Aspergillus fumigatus >0,35 kUA/L (sau test cutanat de hipersensibilitate imediată pozitiv în cazul în care determinarea IgE specifice nu este posibilă), nivel seric al IgE serice totale >500 UI/mL  diag­ nosticul de ABPA este exclus.

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Criteriile clinice actualizate pentru diagnosticul de micoză bronhopulmonară alergică (MBPA) sunt prezentate în continuare(9). Pacienții fără fibroză chistică care prezintă cel puțin 6 dintre cele 10 criterii sunt diagnosticați definitiv cu MBPA, iar cei care au doar 5 criterii sunt diagnosticați cu MBPA probabilă.

Cele 10 criterii pentru diagnosticul MBPA sunt: astm sau simptome astmatice, inclusiv wheezing, z preexistente sau actuale; eozinofilie în sânge periferic >500/μL; z niveluri serice crescute ale IgE totale ≥ 417 UI/mL; z test cutanat de hipersensibilitate imediată pozitiv z la fungi filamentoși sau valori serice crescute ale anticorpilor IgE specifici față de antigen de fungi filamentoși; anticorpi precipitanți (precipitine) sau anticorpi z IgG serici specifici față de fungi filamentoși* (corelați la nivel de gen cu criteriul anterior); fungi filamentoși* prezenți în spută sau lavaj bronz hopulmonar (cultura fungică pozitivă poate fi considerată când există același gen fungic cu testele serice din criteriile anterioare); prezența hifelor fungice în dopurile de mucus z bronșic; bronșectazii centrale prezente la tomografie comz puterizată toracic; dopuri de mucus în bronhiile centrale (CT/bronz hoscopie/anamnestic, dopuri de mucus în expectorație); dopuri de mucus hiperdense la CT cu rezoluție z crescută (HRCT). *Aplicabile fungilor filamentoși, dar nu și fungilor de tip Candida spp.

Concluzii

Evaluarea detaliată a profilurilor moleculare de sensibilizare IgE, utilizând panelul de componente alergenice recombinante pentru Aspergillus fumigatus din metodele de imunoanaliză disponibile comercial este utilă în practica clinică pentru identificarea sensibilizării autentice față de cea cross-reactivă la pacienții sensibilizați la Aspergillus fumigatus, inclusiv la pacienții cu dermatită atopică asociată și sensibilizare la alți fungi cu componente alergenice cu reactivitate încrucișată, pentru diagnosticul alergologic molecular de precizie al ABPA și pentru a distinge ABPA de astmul cu sensibilizare la Aspergillus fumigatus fără ABPA. Sunt necesare mai multe cercetări la diferite populații pentru a confirma validitatea generală a acestor abordări alergologice moleculare. n Bibliografie 1. Steenwyk JL, Shen XX, Lind AL, Goldman GH, Rokas A. A Robust Phylogenomic Time Tree for Biotechnologically and Medically Important Fungi in the Genera Aspergillus and Penicillium. mBio. 2019 Jul 9;10(4):e00925-19. doi: 10.1128/mBio.00925-19.

2. Thines M, Aoki T, Crous PW, Hyde KD, Lücking R, Malosso E, May TW, Miller AN, Redhead SA, Yurkov AM, Hawksworth DL. Setting scientific names at all taxonomic ranks in italics facilitates their quick recognition in scientific papers. IMA Fungus. 2020 Nov 17;11(1):25. doi: 10.1186/s43008-020-00048-6.

3. Tekaia F, Latgé JP. Aspergillus fumigatus: saprophyte or pathogen? Curr Opin Microbiol.

2005 Aug;8(4):385-92. doi: 10.1016/j.mib.2005.06.017.

4. Latgé JP, Chamilos G. Aspergillus fumigatus and Aspergillosis in 2019. Clin Microbiol Rev. 2019 Nov 13;33(1):e00140-18. doi: 10.1128/CMR.00140-18.

131

5. van de Veerdonk FL, Gresnigt MS, Romani L, Netea MG, Latgé JP. Aspergillus fumigatus morphology and dynamic host interactions. Nat Rev Microbiol. 2017 Nov;15(11):661-674. doi: 10.1038/nrmicro.2017.90.

6. Wéry N. Bioaerosols from composting facilities – a review. Front Cell Infect Microbiol.

2014;4:42. Published 2014 Apr 4. doi:10.3389/fcimb.2014.00042 7. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, Moss R, Denning DW; ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013 Aug;43(8):850-73. doi: 10.1111/cea.12141. PMID: 23889240.

8. Patel AR, Patel AR, Singh S, Singh S, Khawaja I. Diagnosing Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: A Review. Cureus. 2019 Apr 27;11(4):e4550. doi: 10.7759/cureus.4550.

9. Asano K, Hebisawa A, Ishiguro T, Takayanagi N, Nakamura Y, Suzuki J, Okada N, Tanaka J, Fukutomi Y, Ueki S, Fukunaga K, Konno S, Matsuse H, Kamei K, Taniguchi M, Shimoda T, Oguma T; Japan ABPM Research Program. New clinical diagnostic criteria for allergic bronchopulmonary aspergillosis / mycosis and its validation. J Allergy Clin Immunol. 2021 Apr;147(4):1261-1268.e5. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.029.

10. Chowdhary A, Agarwal K, Kathuria S, Gaur SN, Randhawa HS, Meis JF. Allergic bronchopulmonary mycosis due to fungi other than Aspergillus: a global overview.

Crit Rev Microbiol. 2014 Feb;40(1):30-48. doi: 10.3109/1040841X.2012.754401.

11. Woolnough KF, Richardson M, Newby C, Craner M, Bourne M, Monteiro W, Siddiqui S, Bradding P, Pashley CH, Wardlaw AJ. The relationship between biomarkers of fungal allergy and lung damage in asthma. Clin Exp Allergy. 2017 Jan;47(1):48-56. doi: 10.1111/cea.12848.

12. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, Knutsen AP, Greenberger P, Judson MA, Denning DW, Crameri R, Brody AS, Light M, Skov M, Maish W, Mastella G; Participants in the Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis – state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis. 2003 Oct 1;37 Suppl 3:S225-64. doi: 10.1086/376525.

13. Saxena P, Choudhary H, Muthu V, Sehgal IS, Dhooria S, Prasad KT, Garg M, Saikia B, Aggarwal AN, Chakrabarti A, Agarwal R. Which Are the Optimal Criteria for the Diagnosis of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis? A Latent Class Analysis.

J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jan;9(1):328-335.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.043.

14. Crameri R, Zeller S, Glaser AG, Vilhelmsson M, Rhyner C. Cross-reactivity among fungal allergens: a clinically relevant phenomenon? Mycoses. 2009 Mar;52(2):99-106. doi: 10.1111/j.1439-0507.2008.01644.x.

15. Tanimoto H, Fukutomi Y, Yasueda H, Takeuchi Y, Saito A, Watai K, Sekiya K, Tsuburai T, Asano K, Taniguchi M, Akiyama K. Molecular-based allergy diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in Aspergillus fumigatus-sensitized Japanese patients. Clin Exp Allergy. 2015 Dec;45(12):1790-800. doi: 10.1111/cea.12590.

16. Horner WE, Helbling A, Salvaggio JE, Lehrer SB. Fungal allergens. Clin Microbiol Rev. 1995 Apr;8(2):161-79. doi: 10.1128/CMR.8.2.161.

17. Kodzius R, Rhyner C, Konthur Z, Buczek D, Lehrach H, Walter G, Crameri R. Rapid identification of allergen-encoding cDNA clones by phage display and highdensity arrays. Comb Chem High Throughput Screen. 2003 Mar;6(2):147-54. doi: 10.2174/1386207033329751.

18. Allergen databases: http://allergen.org, www.allergome.org 19. Popescu FD, Vieru M. Precision medicine allergy immunoassay methods for assessing immunoglobulin E sensitization to aeroallergen molecules. World J Methodol. 2018 Nov 29;8(3):17-36. doi: 10.5662/wjm.v8.i3.17.

20. Kespohl S, Raulf M. Mould allergens: Where do we stand with molecular allergy diagnostics?: Part 13 of the series Molecular Allergology. Allergo J Int. 2014;23(4):120125. doi:10.1007/s40629-014-0014-4 21. Steering Committee Authors; Review Panel Members. A WAO - ARIA - GA2LEN consensus document on molecular-based allergy diagnosis (PAMD@): Update 2020.

World Allergy Organ J. 2020 Mar 7;13(2):100091. doi: 10.1016/j.waojou.2019.100091.

22. Matricardi PM, Kleine-Tebbe J, Hoffmann HJ, Valenta R, Hilger C, Hofmaier S, Aalberse RC, Agache I, Asero R, Ballmer-Weber B, Barber D, Beyer K, Biedermann T, Bilò MB, Blank S, Bohle B, Bosshard PP, Breiteneder H, Brough HA, Caraballo L, Caubet JC, Crameri R, Davies JM, Douladiris N, Ebisawa M, EIgenmann PA, Fernandez-Rivas M, Ferreira F, Gadermaier G, Glatz M, Hamilton RG, Hawranek T, Hellings P, Hoffmann-Sommergruber K, Jakob T, Jappe U, Jutel M, Kamath SD, Knol EF, Korosec P, Kuehn A, Lack G, Lopata AL, Mäkelä M, Morisset M, Niederberger V, Nowak-Węgrzyn AH, Papadopoulos NG, Pastorello EA, Pauli G, Platts-Mills T, Posa D, Poulsen LK, Raulf M, Sastre J, Scala E, Schmid JM, Schmid-Grendelmeier P, van Hage M, van Ree R, Vieths S, Weber R, Wickman M, Muraro A, Ollert M. EAACI Molecular Allergology User’s Guide. Pediatr Allergy Immunol. 2016 May;27 Suppl 23:1-250. doi: 10.1111/pai.12563.

23. Sporik RB, Arruda LK, Woodfolk J, Chapman MD, Platts-Mills TA. Environmental exposure to Aspergillus fumigatus allergen (Asp f I). Clin Exp Allergy. 1993 Apr;23(4):326-31. doi: 10.1111/j.1365-2222.1993.tb00330.x.

24. Mayer C, Hemmann S, Faith A, Blaser K, Crameri R. Cloning, production, characterization and IgE cross-reactivity of different manganese superoxide dismutases in individuals sensitized to Aspergillus fumigatus. Int Arch Allergy Immunol. 1997 May-Jul;113(1-3):213-5. doi: 10.1159/000237550.

25. Arruda LK, Platts-Mills TA, Longbottom JL, el-Dahr JM, Chapman MD. Aspergillus fumigatus: identification of 16, 18, and 45 kd antigens recognized by human IgG and IgE antibodies and murine monoclonal antibodies. J Allergy Clin Immunol. 1992 Jun;89(6):1166-76. doi: 10.1016/0091-6749(92)90301-h.

26. Banerjee B, Kurup VP, Greenberger PA, Kelly KJ, Fink JN. C-terminal cysteine residues determine the IgE binding of Aspergillus fumigatus allergen Asp f 2. J Immunol. 2002 Nov 1;169(9):5137-44. doi: 10.4049/jimmunol.169.9.5137.

27. Banerjee B, Kurup VP, Greenberger PA, Hoffman DR, Nair DS, Fink JN. Purification of a major allergen, Asp f 2 binding to IgE in allergic bronchopulmonary aspergillosis, from culture filtrate of Aspergillus fumigatus. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jun;99(6 Pt 1):821-7. doi: 10.1016/s0091-6749(97)80017-6.

28. Bowyer P, Fraczek M, Denning DW. Comparative genomics of fungal allergens and epitopes shows widespread distribution of closely related allergen and epitope orthologues. BMC Genomics. 2006 Oct 9;7:251. doi: 10.1186/1471-2164-7-251.

29. Denning DW, O’Driscoll BR, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J. 2006 Mar;27(3):615-26. doi: 10.1183/09031936.06.00074705.

30. Carsin A, Romain T, Ranque S, Reynaud-Gaubert M, Dubus JC, Mège JL, Vitte J. Aspergillus fumigatus in cystic fibrosis: An update on immune interactions and molecular diagnostics in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy. 2017 Nov;72(11):1632-1642. doi: 10.1111/all.13204.

31. Lindborg M, Magnusson CG, Zargari A, Schmidt M, Scheynius A, Crameri R, Whitley P. Selective cloning of allergens from the skin colonizing yeast Malassezia furfur by phage surface display technology. J Invest Dermatol. 1999 Aug;113(2):156-61. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00661.x.

32. Hemmann S, Blaser K, Crameri R. Allergens of Aspergillus fumigatus and Candida boidinii share IgE-binding epitopes. Am J Respir Crit Care Med. 1997 Dec;156(6):195662. doi: 10.1164/ajrccm.156.6.9702087.

33. Yasueda H, Hashida-Okado T, Saito A, Uchida K, Kuroda M, Onishi Y, Takahashi K, Yamaguchi H, Takesako K, Akiyama K. Identification and cloning of two novel allergens from the lipophilic yeast, Malassezia furfur. Biochem Biophys Res Commun.

1998 Jul 20;248(2):240-4. doi: 10.1006/bbrc.1998.8944. PMID: 9675120.

34. Flückiger S, Scapozza L, Mayer C, Blaser K, Folkers G, Crameri R. Immunological and structural analysis of IgE-mediated cross-reactivity between manganese superoxide dismutases. Int Arch Allergy Immunol. 2002 Aug;128(4):292-303. doi: 10.1159/000063862.

35. Andersson A, Rasool O, Schmidt M, Kodzius R, Flückiger S, Zargari A, Crameri R, Scheynius A. Cloning, expression and characterization of two new IgE-binding proteins from the yeast Malassezia sympodialis with sequence similarities to heat shock proteins and manganese superoxide dismutase. Eur J Biochem. 2004 May;271(10):1885-94. doi: 10.1111/j.1432-1033.2004.04098.x.

36. Knutsen AP, Hutcheson PS, Slavin RG, Kurup VP. IgE antibody to Aspergillus fumigatus recombinant allergens in cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy. 2004 Feb;59(2):198-203. doi: 10.1046/j.1398-9995.2003.00310.x.

37. Li BCM, Huh SM, Prieto MD, Hong G, Schwarz C, Moss RB, Quon BS. Biomarkers for the Diagnosis of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis in Cystic Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 May;9(5):1909-1930.e4. doi: 10.1016/j.jaip.2020.12.064.

38. Hemmann S, Menz G, Ismail C, Blaser K, Crameri R. Skin test reactivity to 2 recombinant Aspergillus fumigatus allergens in A fumigatus-sensitized asthmatic subjects allows diagnostic separation of allergic bronchopulmonary aspergillosis from fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol. 1999 Sep;104(3 Pt 1):601-7. doi: 10.1016/s0091-6749(99)70330-1.

39. Hemmann S, Nikolaizik WH, Schöni MH, Blaser K, Crameri R. Differential IgE recognition of recombinant Aspergillus fumigatus allergens by cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis or Aspergillus allergy. Eur J Immunol. 1998 Apr;28(4):1155-60. doi: 10.1002/(SICI)15214141(199804)28:04<1155::AID-IMMU1155>3.0.CO;2-6. PMID: 9565354.

40. Muthu V, Sehgal IS, Dhooria S, Aggarwal AN, Agarwal R. Utility of recombinant Aspergillus fumigatus antigens in the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis: A systematic review and diagnostic test accuracy meta-analysis. Clin Exp Allergy. 2018 Sep;48(9):1107-1136. doi: 10.1111/cea.13216. Epub 2018 Jul 24. PMID: 29927507.

41. Luo W, Hu H, Wu Z, Wei N, Huang H, Zheng P, Liu Y, Sun B. Molecular allergen sensitization of Aspergillus fumigatus between allergic bronchopulmonary aspergillosis and A fumigatus-sensitized asthma in Guangzhou, Southern China.

J Clin Lab Anal. 2020 Oct;34(10):e23448. doi: 10.1002/jcla.23448. Epub 2020 Jul 2.

PMID: 32614101; PMCID: PMC7595924.

42. Gabriel MF, Postigo I, Gutiérrez-Rodríguez A, Suñén E, Guisantes J, Tomaz CT, Martínez J. Characterisation of Alternaria alternata manganese-dependent superoxide dismutase, a cross-reactive allergen homologue to Asp f 6.

Immunobiology. 2015 Jul;220(7):851-8. doi: 10.1016/j.imbio.2015.01.006. Epub 2015 Jan 22. PMID: 25657116.

43. www.abacusdx.com/autoimmunity/new-thermo-fisher-2021-product-cataloguenow-available/ 44. www.siemens-healthineers.com/laboratory-diagnostics/assays-by-diseasesconditions/allergy/laboratorian-information 45. www.macroarraydx.com/products/alex 46. Lukaszewicz R, Mahay G, Boyer O, Martinet J. Medical algorithm: Aspergillus fumigatus components in the diagnosis of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis.

Allergy. 2021 Jul 12. doi: 10.1111/all.15001. Epub ahead of print. PMID: 34252208.

Promo ALG 5(3)0105

Bibliografie (continuare)

rubrica specialistului

132

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

EDITURA MEDICHUB MEDIA

SUB EGIDA SOCIETĂȚII ROMÂNE DE PEDIATRIE

TR ATAT de PEDIATRIE EDIȚIA I

Coordonator științific: PROF. DR. DOINA ANCA PLEȘCA 74 DE AUTORI

15 SECȚIUNI

896 DE PAGINI Lucrarea se bazează pe experiența dobândită de-a lungul anilor de către autori – în marea lor majoritate, cadre didactice de renume din centre universitare de prestigiu din țară.

400 lei

+ taxă de transport

Pentru comenzi online accesați www.medichub.ro

ABONARE Alergologia

Publicație creditată cu

10 EMC pentru medici

Denumire produs

Detalii produs

Suma

Alergologia Digital

4 numere format digital

89 lei

Alergologia Tipărit

4 numere format tipărit

119 lei

Combo 1 Digital

2 reviste format digital

149 lei

Combo 1 Tipărit

2 reviste format tipărit

199 lei

Plată online securizată*

Ordin de plată sau transfer bancar pe coordonatele: MEDICHUB MEDIA SRL, Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5,050883, București, OP 69 – CP 197, CUI 16136719, J40/2001/2004. Cont IBAN RO73RNCB0617140595120003,deschis la BCR. *Plată online prin platforma medichub.ro

rubrica specialistului REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Rolul diagnosticului molecular în anafilaxie The role of molecular diagnosis in anaphylaxis Carmen Panaitescu1,2, Maria Bodnari3, Carmen Tatu1,2, Laura Haidar1 1. Departamentul III Științe Funcționale, Disciplina Fiziologie, Centrul de Imunofiziologie și Biotehnologii (CIFBIOTEH), Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara 2. Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen – Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara 3. Spitalul Clinic Județean de Urgență „Pius Brînzeu”, Timișoara Autor corespondent: Carmen Panaitescu; e-mail: cbunu@umft.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Anaphylaxis is a severe, potentially fatal allergic reaction, characterized by the acute onset of symptoms involving various systems and organs, and requiring immediate medical intervention.

The incidence of anaphylaxis has increased in recent years, and its diagnosis is often delayed or omitted, being confused with asthma or urticaria, which sometimes leads to delayed administration of appropriate treatment with intramuscular adrenaline. Patients treated with new chemotherapeutic agents and humanized monoclonal antibodies show non-classical symptoms of anaphylaxis, and some clonal pathologies of mast cells may lead to confusion with idiopathic or hymenoptera-induced anaphylaxis.

This article describes the pathophysiological mechanisms of anaphylaxis, as well as its characteristic phenotypes, endotypes and biomarkers. Updating the knowledge regarding the diagnosis of anaphylaxis will allow the prompt establishment of the diagnosis and the correct management of symptoms, thereby increasing patient’s safety and decreasing morbidity and mortality.

Keywords: anaphylaxis, biomarkers, endotype, phenotype, precision medicine, component-resolved diagnosis, food allergy, venom allergy, drug allergy, mastocytosis

Anafilaxia reprezintă o reacție alergică severă, cu potențial letal, caracterizată prin debutul acut al simptomelor și care necesită intervenție medicală imediată. Incidența anafilaxiei a crescut în ultimii ani, iar diagnosticul acesteia este frecvent întârziat sau omis, fiind confundată cu astmul sau urticaria, ceea ce duce uneori la întârzierea administrării tratamentului adecvat cu adrenalină intramusculară. Pacienții tratați cu noi agenți chimioterapici și anticorpi monoclonali umanizați prezintă simptome nonclasice de anafilaxie, iar unele patologii clonale ale mastocitelor pot duce la confuzii cu anafilaxia idiopatică sau indusă de himenoptere. În acest articol sunt descrise mecanismele fiziopatologice ale anafilaxiei, precum și fenotipurile, endotipurile și biomarkerii caracteristici.

Actualizarea cunoștințelor despre diagnosticul anafilaxiei va permite stabilirea promptă a diagnosticului și gestionarea corectă a simptomelor, alături de creșterea siguranței pacienților, cu reducerea morbidității și mortalității.

Cuvinte-cheie: anafilaxie, biomarkeri, endotip, fenotip, mastocitoză, alergie alimentară, alergie la venin, alergie la medicamente

Promo ALG 5(3)0106

Introducere

Primit: 19.10.2021 Acceptat: 22.10.2021

Anafilaxia reprezintă cea mai severă manifestare clinică a reacțiilor alergice sistemice acute, din cauza asocierii sale cu moartea subită, fie prin colaps cardiovascular, fie prin asfixiere provocată de edemul laringian. Simptomele anafilaxiei pot fi similare celor întâlnite în unele afecțiuni frecvente, precum astmul și urticaria, iar hipotensiunea poate fi absentă, ceea ce duce la un diagnostic incorect sau întârziat în 80% dintre cazuri. Publicațiile recente arată o incidență globală a anafilaxiei între 50 și 112 episoade la 100 000 de persoane-ani, în timp ce prevalența estimată pe durata vieții este de 0,3‑5,1%, fiind mai frecventă la sexul feminin. S-a observat faptul că manifestările reapar la 26,5‑54,0% dintre pacienții cu anafilaxie într-un interval de timp de 1,5 ani până la 25 de ani. În ciuda tendinței de creștere a timpului de spitalizare din cauza anafilaxiei, mortalitatea rămâne scăzută, fiind estimată la 0,05-0,51 la un milion de persoane/an pentru anafilaxia la medicamente, la 0,03-0,32 pentru anafilaxia la alimente și la 0,09-0,13 pentru cea indusă de veninurile de himenoptere (Cardona et al., 2020). Anafilaxia ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

poate fi unul dintre cele mai traumatizante evenimente din viața unui pacient, cu sechele de lungă durată.

Scopul acestui material este de a redefini fenotipurile și endotipurile anafilaxiei în lumina noilor informații din literatura de specialitate, facilitând astfel recunoașterea simptomelor, gestionarea imediată și corectă a situației și luarea celei mai bune decizii pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacienților (Jimenez-Rodriguez et al., 2018).

Anafilaxia – definiție și criterii de diagnostic

Anafilaxia reprezintă cea mai severă formă a unei reacții alergice. În momentul de față, în literatura de specialitate sunt folosite diferite definiții pentru anafilaxie. Definițiile mai vechi susțin implicarea mai multor organe în această afecțiune, dar observații mai recente arată că simptomele severe pot fi prezente doar într-un singur sistem de organe (LoVerde et al., 2017).

Mulți autori definesc anafilaxia drept o reacție gravă, cu potențial letal, însă literatura de specialitate indică faptul că evenimentele letale sau aproape letale sunt

135

rubrica specialistului Tabelul 1

Criteriile clinice de diagnostic al anafilaxiei

Anafilaxia este foarte probabilă atunci când este îndeplinit oricare dintre următoarele trei criterii: Afectarea funcției respiratorii (de exemplu: dispnee, wheezing – bronhospasm, stridor, PEF Apariția acută a unei boli (minute-ore) cu afectarea redus, hipoxemie) pielii, a mucoasei sau a ambelor (de exemplu: urticarie generalizată, prurit sau flushing, edemul buzelor, al limbii Scăderea TA sau simptome asociate disfuncției de organ (de exemplu: hipotonie [colaps], sau al uvulei, ȘI CEL PUȚIN UNA DINTRE URMĂTOARELE: sincopă, incontinență) Implicarea tegumentelor sau a mucoaselor (de exemplu: urticarie generalizată, prurit, flushing, edemul buzelor, al limbii sau al uvulei) Două sau mai multe dintre următoarele, care apar rapid Afectarea funcției respiratorii (de exemplu: dispnee, wheezing – bronhospasm, stridor, PEF după expunerea la un alergen probabil pentru acel pacient redus, hipoxemie) (minute-ore): Scăderea TA sau simptome asociate (de exemplu: hipotonie [colaps], sincopă, incontinență) Simptome gastrointestinale persistente (de exemplu: crampe abdominale, vărsături) Sugari și copii: TA sistolică scăzută (specifică vârstei) sau scădere >30% a TA sistolice* Scăderea TA după expunerea la un alergen cunoscut Adulți: TA sistolică <90 mmHg sau scădere cu >30% de la valoarea bazală a persoanei pentru acel pacient (minute-ore) respective PEF – debitul expirator de vârf; TA – tensiune arterială. *Tensiunea arterială sistolică scăzută pentru copii este definită ca <70 mmHg de la 1 lună la 1 an, mai mică de (70 mmHg + [2 x vârstă ani]) de la 1 la 10 ani și <90 mmHg de la 11 la 17 ani Prezentare educațională cu modificare după Muraro et al., 2021

Tabelul 2

Sistemul WAO de evaluare a reacțiilor alergice sistemice

Nu este anafilaxie Gradul 1 Gradul 2 Sunt prezente simptom(e)/ Sunt prezente semn(e) de la 1 sistem de simptom(e)/semn(e) de organe la ≥2 sisteme de organe Cutanat

ANAFILAXIE Gradul 4

Gradul 3 Căi respiratorii inferioare

Căi respiratorii inferioare

Gradul 5 Căi respiratorii inferioare sau superioare

Bronhospasm ușor, tuse, Bronhospasm sever, care nu respirație șuierătoare, dispnee răspunde sau se agravează, care răspunde la tratament în ciuda tratamentului

Insuficiență respiratorie și/sau

Urticarie și/sau eritem – căldură și/sau prurit, altele decât localizate la locul injectării Și/sau Furnicături sau prurit ale buzelor* sau angioedem (nu laringian)**

Și/sau

Și/sau

Cardiovascular

Gastrointestinal

Căi respiratorii superioare

Colaps/hipotensiune

Crampe abdominale** și/sau vărsături/diaree

Edem laringian cu stridor

Și/sau

Sau căi respiratorii superioare

Altele

Orice simptom(e)/semn(e) din gradele 1 sau 3 ar fi incluse

Pierderea stării de conștiență (a se exclude cauzele vasovagale)

Simptome nazale (de exemplu: strănut, rinoree, prurit nazal și/sau congestie nazală)

Crampe uterine

Și/sau

Orice simptom (e)/semn (e) din gradul 1 ar fi incluse

Orice simptom(e)/semn(e) din gradele 1, 3 sau 4 ar fi incluse

Dregerea vocii (prurit faringian)* Și/sau Tuse care nu este datorată bronhospasmului Sau conjunctival Eritem, prurit sau lăcrimare Sau altele Greață Gust metalic * R eacțiile la locul de aplicare ar fi considerate reacții locale. Simptomele mucoasei bucale, cum ar fi pruritul, după administrarea imunoterapiei sublinguale (SLIT), sau căldura și/sau pruritul la locul injecției subcutanate cu produs imunoterapic ar fi considerate o reacție locală. ** Reacțiile tractului gastrointestinal după SLIT sau imunoterapia orală (OIT) ar fi, de asemenea, considerate reacții locale, cu excepția cazului în care apar împreună cu alte manifestări sistemice. Reacțiile SLIT sau OIT asociate cu tractul gastrointestinal și alte manifestări sistemice ar fi clasificate ca reacții alergice sistemice.

Prezentare educațională cu modificare după Cox LS et al., 2017, și Passalacqua G et al., 2020

136

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

rare chiar și atunci când boala nu este tratată corespunzător (Reber et al., 2017). Semnele cutanate sunt absente la 10‑20% dintre cazuri, lucru frecvent întâlnit în anafilaxia fatală, ceea ce poate duce la întârzieri în recunoașterea ei (Poziomkowska-Gęsicka et al., 2020).

Prin urmare, Organizația Mondială a Alergiilor (World Allergy Organization; WAO) a propus următoarea definiție: „Anafilaxia este o reacție de hipersensibilitate sistemică severă, care are de obicei un debut rapid și poate provoca moartea. Anafilaxia severă se caracterizează prin afectarea căilor respiratorii, a funcției respiratorii și/sau circulatorii, cu potențial de a pune viața în pericol și poate apărea fără modificări caracteristice la nivel cutanat sau modificări caracteristice șocului circulator” (Cardona et al., 2020). Criteriile de diagnostic pentru anafilaxie, conform recomandărilor Acade­ miei Europene pentru Alergologie și Imunologie Clinică din 2021, sunt cele din tabelul 1.

Tabelul 3

Dileme diagnostice frecvente

Factori și cofactori ai anafilaxiei

Profilul factorilor declanșatori ai anafilaxiei este dependent de vârstă și variază între diferite zone geografice. Cele mai frecvente grupuri de factori declanșatori la nivel mondial sunt alimentele, veninul de insecte și medicamentele (figura 1).

Cei mai frecvenți factori declanșatori ai anafilaxiei alimentare la copii sunt oul de găină (la sugari și la preșcolari), laptele de vacă, grâul și arahidele. Anafilaxia alimentară a pacientului adult variază în funcție de regiune și de expunerea la alimentele locale (Conrado et al., 2021). În Europa Centrală, cei mai frecvenți factori declanșatori ai anafilaxiei alimentare sunt arahidele, nucile, semințele (susan și grâu) și crustaceele. În sudul Europei sunt implicate frecvent alimentele vegetale care conțin proteine de transfer lipidic, frecvent asociate cu cofactori.

Anafilaxia indusă de veninuri prezintă la rândul său caracteristici regionale, în funcție de distribuția speciilor de himenoptere care o declanșează (Turner et al., 2016).

Anafilaxia medicamentoasă este cel mai frecvent declanANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Criză de astm Sincopă (leșin) Anxietate / atac de panică Urticarie generalizată acutăa Aspirația unui corp străin Cauze cardiovasculare (infarct miocardica, embolie pulmonară) Evenimente neurologice (convulsii, evenimente cerebrovasculare)

Scombroidozăb Sindromul de alergie la polen-alimentec Sindroame postprandiale Glutamat monosodic Sulfiți Toxiinfecție alimentară

Sistemul WAO de evaluare a reacțiilor alergice sistemice

Sistemul de clasificare WAO, conceput inițial pentru a clasifica reacțiile sistemice datorate imunoterapiei alergenice, a fost adaptat pentru reacții sistemice de orice cauză (tabelul 2). În această clasificare doar gradele 3-5 ar fi în concordanță cu definiția anafilaxiei, în timp ce gradele 1-2 reprezintă non‑anafilaxie. În domeniul pediatric pot fi luate în considerare și unele simptome suplimentare, precum salivarea sau simptomele neurologice (Cardona et al., 2020; Cox et al., 2017).

Diagnosticul diferențial al anafilaxiei include criza de astm, angioedemul localizat, sincopa și atacurile de anxietate/panică (tabelul 3) (Cardona et al., 2020; Passalacqua et al., 2020).

Având în vedere imposibilitatea de a prezice evoluția manifestării, toate reacțiile anafilactice trebuie tratate cu adrenalină intramusculară, pentru a reduce riscul de deces (Alvarez-Perea et al., 2017).

Diagnosticul diferențial al anafilaxiei

Exces de histamină endogenă

Mastocitoză/afecțiune clonală a mastocitelor Leucemie bazofilică

Sindroame cu flushing

Perimenopauză Sindrom carcinoid Epilepsie autonomă Carcinom medular tiroidian

Afecțiuni nonorganice

Disfuncție de corzi vocale Hiperventilație Episod psihosomatic

Șoc

Hipovolemic Cardiogenic Distributiv Septic

Altele

Angioedem nonalergic Angioedem ereditar de tip I, II și III Angioedem asociat cu IECA Sindromul de extravazare capilară sistemică Sindromul omului roșu – eritrodermie (vancomicină) Feocromocitom (răspuns paradoxal)

a

S imptomele crizei de astm, urticaria acută generalizată sau simptomele infarctului miocardic pot apărea și în timpul unui episod anafilactic.

b

I ntoxicație cu histamină din pește, ou sau ton păstrat la temperatură ridicată; de obicei, sunt afectate mai multe persoane care au consumat alimentul respectiv.

S indromul polen-alimente este declanșat de fructe sau de legume care conțin proteine din plante ce reacționează încrucișat cu aeroalergenele; simptomele tipice sunt de alergie orală (prurit, furnicături și angioedem al buzelor, al limbii, al palatului, al gâtului și al urechilor) după consumul de fructe și legume crude, neprocesate termic. d Șocul distributiv poate apărea din cauza anafilaxiei sau prin lezarea măduvei spinării. e În mastocitoză sau în afecțiunile clonale ale mastocitelor există un risc crescut de anafilaxie, aceasta putând fi chiar prima formă de manifestare a bolii. c

Prezentare educațională cu modificare după Cox LS et al., 2017, și Passalacqua G et al., 2020

șată de antibiotice și antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cu variații la nivel mondial în funcție de vârstă și de zona geografică (Xing et al., 2018). Principala cauză de deces prin anafilaxie la adulți este reprezentată de medicamente. Au fost identificate și substanțe medicamentoase noi implicate în declanșarea reacțiilor anafilactice, precum substanțe biologice care conțin alfa-gal (cetuximab), molecule mici sau chimioterapice noi (olaparib).

Acestea pot fi induse de asemenea și de dezinfectanți (clorhexidină) sau excipienți (polietilenglicol, metilceluloză). Alte grupuri de factori declanșatori sunt: latexul

137

rubrica specialistului Figura 1. Factori și cofactori ai anafilaxiei * Factori asociați vârstei, patologii concomitente, mai multe medicamente administrate concomitent pot contribui la declanșarea anafilaxiei severe sau fatale.

Cofactorii pot amplifica anafilaxia. Multipli factori și cofactori contribuie probabil la unele episoade anafilactice. **IECA: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. ***AINS: antiinflamatoare nesteroidiene.

Prezentare educațională cu modificare după Cardona et al., 2020

138

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

din cauciuc natural, lichidul seminal, substanțele de contrast, coloranții medicali și o varietate de substanțe utilizate în intervențiile chirurgicale (suxametoniu, rocuroniu, tiopental, propofol, opioide, protamină, clorhexidină, substituenții de plasmă). Rezultatul și severitatea unei reacții anafilactice nu depind doar de factorul declanșator și de doza acestuia, ci și de prezența cofactorilor, care pot influența debutul și severitatea reacției. De asemenea, tulburările mastocitare ar trebui excluse chiar și atunci când se găsește un factor declanșator, mai ales în cazul anafilaxiei induse de înțepăturile de himenoptere (Cardona et al., 2020).

Fiziopatologia anafilaxiei

În 2003, WAO a propus două clasificări ale anafilaxiei pe baza mecanismului fiziopatologic implicat în reacție. Termenul de „anafilaxie alergică” denotă reacții mediate de un mecanism imunologic corespunzător căilor clasice de reacții de hipersensibilitate (RHS) descrise de Gell și Coombs; termenul de „anafilaxie nonalergică” denotă reacții mediate de alte mecanisme (de exemplu, activarea directă de către bradikinină sau complement), care sunt de obicei declanșate de agenți sau de evenimente care induc activarea bruscă a mastocitelor sau a bazofilelor (Jimenez-Rodriguez et al., 2018). Anafilaxia IgE-mediată este considerată mecanismul clasic și cel mai frecvent; este declanșată de interacțiunea unui alergen (de obicei o proteină) cu complexul IgE alergen specific – receptor de înaltă afinitate (FcεRI) exprimat predominant pe mastocite și bazofile, urmată de eliberarea mediatorilor de sinteză preformați și de novo. Anafilaxia non-IgE-mediată poate fi imunologică sau nonimunologică. Cele mai relevante mecanisme imunologice non-IgE mediate implicate în anafilaxie sunt activarea sistemului complement (anafilatoxine, C3a și C5a), sistemul kininelor și sistemul coagulării, sau anafilaxia IgG-mediată (figura 2) (Kow et al., 2019; Cardona et al., 2020).

Recent, a fost publicat un document care propune o nouă abordare, bazată pe medicina de precizie, prin intermediul fenotipurilor. Această nouă clasificare cuprinde RHS clasice descrise de Gell și Coombs, precum și reacții în afara clasificării (Jimenez-Rodriguez et al., 2018) (figura 3).

Anafilaxia: fenotipuri, endotipuri și biomarkeri

Fenotipurile sunt definite prin prezentarea clinică, iar endotipurile se referă la mecanismele celulare și moleculare ale reacțiilor de hipersensibilitate (RHS) definite de biomarkerii diagnostici (testarea cutanată, triptaza, IgE, interleukina IL-6 și altele). Fenotipurile anafilaxiei sunt clasificate, după prezentarea lor clinică, în reacții de tip I, reacții de eliberare a citokinelor (REC), reacții mixte și, în cele din urmă, reacții de tip bradikinină și complement (Simionescu et al., 2021).

Endotipurile corespunzătoare care stau la baza acestor fenotipuri includ mecanisme IgE și non-IgE-mediate, mecanisme mediate de citokine, procese mixte și actiANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

varea directă a celulelor imune fie de complement, fie de bradikinină, așa cum reiese din figura 3 (JimenezRodriguez et al., 2018).

Reacțiile de tip I Anafilaxia mediată de IgE este mecanismul principal care stă la baza anafilaxiei alergice. Complexul IgE antigen-alergen specific se leagă de receptorul FcεRI de pe mastocite și/sau bazofile, activează și degranulează aceste celule, eliberând astfel mediatori preformați, enzime și citokine, facilitând totodată sinteza mediatorilor inflamatori de novo. O cale alternativă similară este cea mediată de complexele IgG, care se leagă de receptorul cu afinitate scăzută (FcγRIII) de pe macrofage, stimulând astfel eliberarea de PAF (în loc de histamină).

PAF determină agregarea trombocitelor și eliberarea de tromboxan A2 și serotonină, cu puternic efect vasoconstrictor; acționează direct asupra celulelor endoteliale vasculare pentru a crește permeabilitatea vasculară; scade debitul cardiac, ceea ce poate produce hipotensiune și disfuncții cardiace; și crește contracția musculaturii netede a căilor respiratorii, a intestinului și a uterului. Anticorpii monoclonali IgG himerici (mAbs), cum ar fi rituximab, s-au dovedit a induce anafilaxie chiar și în absența IgE, sugerând anafilaxie IgGdependentă (Sawaguchi et al., 2012). Rapoarte recente cu privire la activarea directă a mastocitelor, independentă de cea IgE-mediată, indică faptul că receptorul uman cuplat cu proteina G – MRGPRX2 – poate fi receptorul multor medicamente și proteine cationice, cum ar fi antibioticele din grupul quinolonelor (de exemplu, ciprof loxacină, levof loxacină), relaxantele musculare (de exemplu, atracuroniu, rocuroniu), icatibantul și alți compuși ai tetrahidroizochinolinei (THIQ). Eliberarea mediatorilor mastocitari și bazofilici provoacă înroșirea feței, prurit, urticarie, angioedem, dispnee, wheezing, greață, vărsături, diaree, hipotensiune arterială, desaturarea oxigenului și colaps cardiovascular. Factorii declanșatori comuni pentru aceste reacții includ alimentele, medicamentele, latexul, veninul de himenoptere și alergenele din mediu. Cele mai frecvente alergene alimentare sunt arahidele, laptele, ouăle, nucile, crustaceele, fructele și legumele; antibioticele (β-lactamice), antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), chimioterapicele (platina și taxanii), anticorpii monoclonali himerici umanizați, relaxantele musculare și produsele imunoterapice reprezintă alergene comune atât la copii, cât și la adulți (Jimenez-Rodriguez et al., 2018).

Reacții de eliberare a citokinelor (REC) Fenotipul REC este provocat de eliberarea de mediatori proinflamatori, precum factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), IL-1β și IL-6, iar celulele lor țintă (endotip) includ monocite, macrofage, mastocite și alte celule imune cu receptor Fc gama (FcγR) – un participant esențial în multe funcții efectoare ale sistemului imunitar, inclusiv eliberarea mediatorilor inflamatori și citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi.

Declanșatorii acestor reacții includ anticorpii mono-

139

rubrica specialistului Figura 2. Fiziopatologia anafilaxiei Prezentare educațională cu modificare după Kow et al., 2019, și Cardona et al., 2020

140

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

clonali himerici, umanizați și umani și agenții chimioterapeutici. Simptomele includ frisoane, febră și durere; acestea răspund la administrarea de ibuprofen și fluide și au fost corelate clinic cu concentrații plasmatice crescute de IL-6. REC-urile nu sunt, de obicei, la fel de severe ca reacțiile de tip furtună de citokine. Reacțiile de tip furtună de citokine reprezintă complicații sistemice acute, severe și potențial letale datorate producției masive de citokine și chemokine, care joacă un rol patologic în dezvoltarea simptomelor sistemice. IL-6 și alte citokine inflamatorii, precum IL-8, TNF-α, interferonul gama (IFN-γ) și IL-1β, induc inactivarea cadherinei, care mediază aderența celulară, ceea ce duce la creșterea permeabilității capilare și la extravazare vasculară; de asemenea, induce formarea factorului tisular (tromboplastină) pe suprafața monocitelor, cu activarea ulterioară a căii de coagulare extrinsecă. Efectele citokinelor inflamatorii joacă un rol patologic în dezvoltarea durerii, a hipoxiei tisulare, a hipotensiunii arteriale, a disfuncției miocardice și, în cele din urmă, a coagulării intravasculare diseminate (DIC) și a disfuncției multiorganice. IL-6 este un excelent biomarker al reacțiilor de tip furtună de citokine, dată fiind corelația sa cu severitatea reacției și longevitatea sa în ser. Acest fenotip se caracterizează prin frisoane, febră și stare generală de rău, urmate de hipotensiune arterială, desaturare și colaps cardiovascular. Premedicația cu inhibitori antiinflamatori COX-1 și corticosteroizi poate reduce intensitatea acestor simptome, dar nu protejează de reacții severe (Jimenez-Rodriguez et al., 2018).

Reacții mixte (tip I/REC) Reacțiile mixte apar sub forma unui amestec de fenotipuri de tip I și REC și, de obicei, sunt observate în timpul chimioterapiei și/sau al RHS la anticorpi monoclonali, în care simptomele reacțiilor IgE-mediate (eritem, prurit, urticarie, angioedem, dispnee, wheezing, greață, vărsături, diaree, hipotensiune arterială, desaturare, colaps cardiovascular) se suprapun cu simptomele secundare eliberării de citokine și chemokine proinflamatorii (frisoane, febră, stare generală de rău, hipotensiune arterială, desaturare și colaps cardiovascular), făcând astfel imposibilă diferențierea între mecanisme (Jimenez-Rodriguez et al., 2018).

Reacții asemănătoare cu cele mediate de bradikinină/complement Aceste reacții implică activarea directă a mastocitelor și a altor celule imune prin activarea complementului, precum și activarea directă și indirectă a căii intrinseci de coagulare. Complexele imune pot activa sistemul complementului, generând anafilatoxinele C3a și C5a, care se pot lega de receptorii pentru complement, rezultând în eliberarea de histamină, leucotriene și prostaglandine, care pot induce înroșirea feței, urticarie, hipoxie, vasodilatație și hipotensiune arterială.

Acest mecanism a fost descris pentru vancomicină, substanțe de radiocontrast, membrane de dializă și medicamente suspendate în anumite vehicule lipidice, ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

precum Cremophor EL, polisorbat 80 și polietilen glicol.

De asemenea, complementul poate avea un rol important în anafilaxia indusă de veninurile de himenoptere, exacerbând reacția IgE-mediată ca urmare a activării complementului de către proteazele prezente în venin.

Calea moleculară a reacțiilor mediate de bradikinină implică o creștere a concentrației heparinei și a sistemului de contact derivat din factorul XII, ceea ce are ca rezultat producerea bradikininei și creșterea permeabilității vasculare (clinic, apar hipotensiune arterială și desaturare). Aceste simptome au fost asociate cu contaminarea heparinei cu sulfat de condroitină suprasulfatat (Jimenez-Rodriguez et al., 2018).

Rolul biomarkerilor în diagnosticul anafilaxiei

Triptaza Triptaza este o serin-protează și cel mai abundent mediator format și depozitat în mastocitele și bazofilele umane. Activitățile in vitro ale triptazei mature includ generarea de anafilatoxine ale complementului, inactivarea fibrinogenului, stimularea mai multor tipuri celulare și amplificarea răspunsului alergic (Jimenez-Rodriguez et al., 2018). Triptaza matură eliberată din mastocite și bazofile poate fi detectată în ser la câteva minute după simptomele inițiale ale anafilaxiei. Această creștere este tranzitorie, valorile revenind la normal de obicei în 24 până la 48 de ore. Triptaza prezintă două izoforme, codificate de gene separate și secretate ca proenzime inactive din mastocitele în repaus: α-protriptaza și β-protriptaza. Spre deosebire de α-protriptază, β-protriptaza este stocată în forma sa matură în granulele mastocitare și eliberată după degranularea acestora ca teramer legat de heparină și sulfat de condroitină. Prin urmare, triptaza serică măsurată în timpul anafilaxiei este reprezentată predominant din izoforma β. Concentrația serică mai mare de 11,4 ng/ml indică activarea acută a mastocitelor/ bazofilelor. Cu toate acestea, pacienții cu niveluri bazale scăzute ale triptazei pot avea creșteri în timpul anafilaxiei care nu depășesc intervalul normal (Beck et al., 2019). Specificitatea triptazei este ridicată, dar sensibilitatea sa este redusă, deoarece este eliberată din diferite subseturi de mastocite și bazofile, în funcție de factorul declanșator. Nivelurile de triptază sunt mai scăzute în mastocitele din mucoase decât în mastocitele cutanate și perivasculare, iar reacțiile anafilactice la medicamentele intravenoase pot provoca creșteri mai mari și mai persistente decât cele provocate de factori declanșatori orali, cum ar f i alimentele (Jimenez-Rodriguez et al., 2018). Nivelurile totale de triptază pot fi crescute (>20 ng/ml) la majoritatea pacienților cu mastocitoză sistemică – o tulburare clonală asociată cu mutații ale tirozin kinazei membranare; valori crescute se observă și în alte afecțiuni, cum ar fi tulburări hematologice (leucemie mielocitară acută, sindroame mielodisplazice), tulburări imunologice (sindrom hipereozinofilic), insuficiență renală severă sau afecțiuni genetice precum triptasemia familială – o

141

rubrica specialistului

Figura 3. Căile fiziopatologice ale anafilaxiei. Fenotipurile anafilaxiei includ reacții de tip I, reacții de tip eliberare de citokine/furtună de citokine și reacții mixte. Endotipurile anafilaxiei includ reacții IgE și non-IgE-mediate, activarea directă a mastocitelor și a bazofilelor, eliberarea de citokine și reacțiile mixte. Biomarkerii includ triptaza, histamina și alți mediatori mastocitari sau bazofilici, precum și citokine, cum ar fi TNF-α, IL-1β și IL-6. Desensibilizarea este indicată în reacțiile de tip I și în cazurile selectate în reacțiile de tip furtună de citokine și în reacțiile mixte, dar nu în reacțiile de tip activare directă a mastocitelor/bazofilelor. MCAS – sindromul de activare a mastocitelor; PAF – factorul de activare a trombocitelor. Prezentare educațională cu modificare după Jimenez-Rodriguez et al., 2018

boală caracterizată recent, care este asociată cu afectare multisistemică din cauza expresiei a mai mult de două gene de α-triptază (Boehm et al., 2019). Dacă se suspectează anafilaxia, prelevarea de sânge pentru măsurarea triptazei trebuie făcută între primele 30 de minute și 3 ore de la inițierea reacției, pentru a determina valoarea maximă a triptazei. Creșterile se corelează cu hipotensiunea și susțin diagnosticul de anafilaxie, deși nivelurile normale nu exclud diagnosticul (Jimenez-Rodriguez et al., 2018).

Testarea cutanată Testarea cutanată se poate face în decurs de două până la șase săptămâni după anafilaxie, din cauza pierderii temporare a activității cutanate în urma anafilaxiei și a restaurării complete, care poate dura până la șase săptămâni (Castells, 2017, Jimenez-Rodriguez et al., 2018). Testele cutanate sunt foarte specifice pentru reacțiile de tip I (dovada implicării IgE și a mastocitelor) la alimente, medicamente (de exemplu, platine, antibiotice β-lactamice, relaxante musculare) și veninuri de himenoptere. Deoarece extractele actuale pentru testarea cutanată ar putea să nu conțină toate componentele alergenice, după un rezultat negativ al testului

142

cutanat, standardul de aur pentru a demonstra absența sensibilizării la alimente și medicamente este testul de provocare. Testarea cutanată este sigură pentru pacienții cu antecedente de anafilaxie și mastocitoză, cu o condiție: comorbiditățile, cum ar fi astmul, să fie controlate și administrarea de medicamente, cum ar fi beta‑blocantele și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), să fie întreruptă înainte de testare (Brockow et al., 2021). Pacienții cu reacții asemănătoare furtunii de citokine și activarea complementului vor avea probabil rezultate negative ale testelor cutanate, ceea ce indică lipsa participării IgE, dar pacienții cu reacții mixte pot avea rezultate pozitive la testele cutanate (Jimenez-Rodriguez et al., 2018).

Serologie și IgE specific Performanța diagnostică a demonstrației nivelurilor crescute de IgE alergen-specific ar putea fi superioară testelor cutanate, din pricina eterogenității, a lipsei de evaluare a potenței și a variabilității între loturi și producători de extracte alergenice. Diagnosticul molecular a permis progresul recent în medicina de precizie, prin identificarea anticorpilor IgE specifici direcționați împotriva diferitelor componente (Varney et al., 2019).

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

IgE specifice pentru medicamente IgE specifice pentru penicilină au o sensibilitate scăzută, această investigație fiind rezervată în prezent pacienților cu anafilaxie aproape fatală, la care testarea cutanată poate fi considerată nesigură. S-a demonstrat că IgE specifice pentru platine au o sensibilitate mai mică și o specificitate mai mare decât testele cutanate. Un avantaj major al IgE specifice pentru platine este capacitatea de a detecta anticorpii IgE la scurt timp după reacție, fără a fi nevoie de a aștepta câteva săptămâni pentru a determina sensibilizarea prin testele cutanate, această aștepta putând afecta răspunsul la tratamentul oncologic.

Un alt avantaj este detectarea reactivității încrucișate, care se observă la pacienții cu IgE specifice pentru carboplatină și cisplatină, care reacționează la oxaliplatină (Jimenez-Rodriguez et al., 2018).

Testul de activare a bazofilelor Evaluarea directă a mastocitelor umane este dificilă, fiind limitată la obținerea, prin biopsie, a specimenelor de țesuturi specifice, neexistând mastocite circulante mature. Din acest motiv, bazofilele pot reprezenta un surogat pentru mastocite. Activarea bazofilelor in vitro cu alergene alimentare, venin de himenoptere sau medicamente și măsurarea markerilor de activare de suprafață sau a eliberării mediatorilor (histamină sau leucotriene) se consideră că ref lectă sensibilizarea și activarea mastocitelor tisulare. Testele de activare a bazofilelor cu alergene medicamentoase precum platinele au relevat corelații între expresia mai crescută a CD203c, respectiv sensibilizarea CD63 și severitatea reacției (Castells, 2017).

Diagnosticul molecular Progresele în medicina de precizie au făcut posibilă identificarea și caracterizarea unor molecule prezente în extractele de alergene, iar acest lucru a dus la utilizarea pe scară tot mai largă a diagnosticului molecular în alergologie, care a revoluționat înțelegerea profilurilor de sensibilizare și a reactivității încrucișate și a îmbunătățit capacitatea de a identifica fenotipuri clinice specifice (Dodd et al., 2021). De asemenea, a permis determinarea riscului relativ al severității reacțiilor în cazuri specifice, cum ar fi alergiile la soia, arahide și alune, precum și prezicerea severității reacției alergice – ca în cazul Ara h 1, 2 și 3, asociate cu anafilaxia indusă de arahide, spre deosebire de pacienții cu IgE specifice pentru Ara h 8, 9 și 10, care sunt asociate cu sindromul de alergie orală provocat de reactivitatea încrucișată cu alergenele din polenul unor arbori și care s-ar putea să nu se încadreze la risc de anafilaxie. Au fost observate, de asemenea, variații geografice ale profilului de

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

sensibilizare (Salter et al., 2020). Studiile arată că diagnosticul molecular a oferit o specificitate mai mare, dar o sensibilitate mai scăzută în cazul alimentelor; prin urmare, utilizarea sa este complementară în excluderea unei alergii alimentare. În caz de alergie la himenoptere, acesta a devenit un instrument foarte util pentru a face distincția între sensibilizarea autentică și reactivitatea încrucișată, deoarece veninul acestora conține alergene cu potențial de reactivitate încrucișată între albină și viespe, cum ar fi Api m 2 și Ves v 2 (hialuronidaze), Api m 5 și Ves v 3 (dipetidilpeptidaze), Api m 12 și Ves v 6 (vitelogenine) și alergene specifice pentru veninul albinelor (Api m 1, Api m 3, Api m 4 și Api m 10), respectiv pentru cel al viespilor (Ves v 1 și Ves v 5); acești markeri permit discriminarea în situațiile clinice în care pacienții au un profil de sensibilizări multiple.

Diagnosticul molecular este util și în cazul anafilaxiei alimentare induse de cofactori, al anafilaxiei întârziate la carnea roșie și al anafilaxiei idiopatice (Kuhlen, 2018).

Concluzii

Anafilaxia este cea mai gravă dintre toate reacțiile alergice, având potențial letal. Manifestările clinice nu includ întotdeauna modificări la nivelul pielii și al mucoaselor, iar hipotensiunea și șocul pot să nu fie prezente, astfel încât diagnosticul ei este întârziat frecvent sau este stabilit eronat ca astm ori urticarie.

Diagnosticul de anafilaxie trebuie luat în considerare când apar simptome în două sau mai multe organe și/‌sau modificări bruște ale semnelor vitale la pacienții cu sau fără expunere evidentă la alergene. Astfel, pentru a identifica și trata prompt anafilaxia, un nou sistem de clasificare bazat pe medicina de precizie, folosind fenotipuri, endotipuri și biomarkeri, a extins clasificarea Gell și Coombs. Simptomele atipice, precum durerea, frisoanele, rigorul și febra, au fost recunoscute ca parte a unei noi expresii fenotipice a anafilaxiei în timpul reacției la medicamente precum chimioterapice și anticorpi monoclonali. Nivelul de triptază, detectabil de la 30 de minute până la 3 ore după declanșarea unei reacții anafilactice, este cel mai bun biomarker în prezent, putând identifica și pacienții cu tulburări clonale ale mastocitelor. Valoarea adăugată a diagnosticului molecular în anafilaxie constă în faptul că permite caracterizarea prof ilului de sensibilizare și excluderea reactivității false la panalergene, precum și prezicerea riscului asociat cu alergenul incriminat. Extinderea cunoștințelor cu privire la prezentarea, cauzele și factorii declanșatori ai anafilaxiei în rândul furnizorilor de servicii medicale va îmbunătăți diagnosticul și gestionarea acesteia, va crește siguranța pacienților și va reduce morbiditatea și mortalitatea. n

143

1. Alvarez-Perea A, Kase Tanno L, Baeza ML. How to manage anaphylaxis in primary care. Clin Transl Allergy. 2017; 7: 45. doi: 10.1186/s13601-017-0182-7. PMID: 29238519 2. Beck SC, Wilding T, Buka RJ, Baretto RL, Huissoon AP, Krishna MT. Biomarkers in Human Anaphylaxis: A Critical Appraisal of Current Evidence and Perspectives. Front Immunol. 2019; 10: 494. doi: 10.3389/fimmu.2019.00494. PMID: 31024519 3. Boehm T, Reiter B, Ristl R, Petroczi K, Sperr W, Stimpfl T, Valent P, Jilma P, Massive release of the histamine‐degrading enzyme diamine oxidase during severe anaphylaxis in mastocytosis patients. Allergy. 2019; 74(3): 583–593. doi: 10.1111/ all.13663. PMID: 30418682 4. Boldeanu ES, Avram M, Rezmeriţă L. Sindromul de activare mastocitară, tablou clinic și criterii de diagnostic. Alergologia Medichub 2021 DOI: 10.26416/Aler.5.1.2021.4445 5. Brockow K, Plata-Nazar K, Lange M, Nedoszytko B, Niedoszytko M, Valent P. Mediator-Related Symptoms and Anaphylaxis in Children with Mastocytosis. Int J Mol Sci. 2021; 22(5): 2684. doi: 10.3390/ijms22052684, PMID: 33799959 6. Cardona V, Ansotegui IJ, Ebisawa M, El-Gamal Y, Fernandez Rivas M, Fineman S, Geller M, Gonzalez-Estrada A, Greenberger PA, Sanchez Borges M, Senna G, Sheikh A, Tanno LK, Thong BY, Turner PJ, Worm M. World allergy organization anaphylaxis guidance 2020. World Allergy Organ J. 2020 Oct 30;13(10):100472. PMID: 33204386. doi: 10.1016/j.waojou.2020.100472.

7. Castells M. Diagnosis and management of anaphylaxis in precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2017 Aug;140(2):321-333. doi: 10.1016/j.jaci.2017.06.012. PMID: 28780940 8. Conrado AB, Ierodiakonou D, Gowland MH, Boyle RJ, Turner PJ. Food anaphylaxis in the United Kingdom: analysis of national data, 1998-2018. BMJ. 2021; 372: n251. doi: 10.1136/bmj.n251. PMID: 33597169 9. Cox LS, Sanchez-Borges M, Lockey RF. World Allergy Organization Systemic Allergic Reaction Grading System: Is a Modification Needed? J Allergy Clin Immunol Pract.

2017; 5(1):58-62.e5. doi: 10.1016/j.jaip.2016.11.009. PMID: 28065342 10. Dodd A, Hughes A, Sargant N, Whyte AF, Soar J, Turnere PJ. Evidence update for the treatment of anaphylaxis. Resuscitation. 2021; 163: 86–96. PMID: 33895231. doi: 10.1016/j.resuscitation.2021.04.010 11. Jimenez-Rodriguez TW, Garcia-Neuer M, Alenazy LA, Castells M. Anaphylaxis in the 21st century: phenotypes, endotypes, and biomarkers. J Asthma Allergy. 2018 Jun 20;11:121-142. doi: 10.2147/JAA.S159411. PMID: 29950872 12. Kow ASF, Chik A, Soo K, Khoo LW, Abas F, Tham CL. Identification of Soluble Mediators in IgG-Mediated Anaphylaxis via Fcγ Receptor: A Meta-Analysis. Front Immunol. 2019; 10: 190. doi: 10.3389/fimmu.2019.00190, PMID: 30809224

13. Kuhlen JL, Virkud YV. Pathogenesis, Newly Recognized Etiologies, and Management of Idiopathic Anaphylaxis. Discov Med; 2015; 19(103): 137–144. PMID: 25725228 14. LoVerde D, Iweala OI, Eginli A, Krishnaswamy G. Anaphylaxis. Chest. 2018; 153(2): 528–543. doi: 10.1016/j.chest.2017.07.033, PMID: 28800865 15. Muraro A, Worm M, Alviani C, Cardona V, DunnGalvin A, Garvey LH, Riggioni C, de Silva D, Angier E, Arasi S, Bellou A. EAACI guideline: Anaphylaxis (2021 update).

Allergy. 2021 Aug 3. doi: 10.1111/all.15032, PMID: 34343358 16. Passalacqua G, Bagnasco D, Canonica GW. 30 years of sublingual immunotherapy.

Allergy. 2020; 75:1107–1120, doi.org/10.1111/all.14113 17. Poziomkowska-Gęsicka I, Kurek M. Clinical Manifestations and Causes of Anaphylaxis. Analysis of 382 Cases from the Anaphylaxis Registry in West Pomerania Province in Poland. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(8): 2787. doi: 10.3390/ ijerph17082787. PMID: 32316622 18. Reber LL, Hernandez JD, Galli SJ. The pathophysiology of anaphylaxis. Allergy Clin Immunol. 2017; 140(2): 335–348. Doi: 10.1016/j.jaci.2017.06.003, PMID: 28780941 19. Salter SM, Marriott RJ, Murray K, Stiles SL, Bailey P, Mullins RJ,. Sanfilippoe FM. Increasing anaphylaxis events in Western Australia identified using four linked administrative datasets. World Allergy Organ J. 2020; 13(11): 100480. doi: 10.1016/j. waojou.2020.100480, PMID: 33294113 20. Sawaguchi M, Tanaka S, Nakatani Y, Harada Y, Mukai K, Matsunaga Y. Role of mast cells and basophils in IgE responses and in allergic airway hyperresponsiveness. J Immunol. 2012; 88:1809–18. doi: 10.4049/jimmunol.1101746, PMID: 22250079 21. Simionescu AA, Stanescu AM, Popescu FD. State-of-the-Art on Biomarkers for Anaphylaxis in Obstetrics. Life (Basel). 2021; 11(9): 870. doi: 10.3390/life11090870.

PMID: 34575019 22. Turner PJ, Campbell DE. Epidemiology of severe anaphylaxis: can we use population-based data to understand anaphylaxis? Curr Opin Allergy Clin Immunol.

2016; 16(5): 441–450. doi: 10.1097/ACI.0000000000000305, PMID: 27490124 23. Varney VA, Nicholas A, Warner A, Sumar N. IgE-Mediated Systemic Anaphylaxis And Its Association With Gene Polymorphisms Of ACE, Angiotensinogen And Chymase.

J Asthma Allergy. 2019; 12: 343–361. doi: 10.2147/JAA.S213016, PMID: 31632094 24. Xing Y, Zhang H, Sun S, Ma X, Pleasants RA, Tang H, Zheng H, Zhai S, Wang T. Clinical features and treatment of pediatric patients with drug-induced anaphylaxis: a study based on pharmacovigilance data. Jur J Pediatr. 2018; 177(1): 145–154. doi: 10.1007/ s00431-017-3048-z, PMID: 29168013

Promo ALG 5(3)0107

Bibliografie

rubrica specialistului

144

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

instrucțiuni pentru autori

Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol Să aibă între 10.000 şi 40.000 de caractere, cu spaţii cu tot, în limba română (cu diacritice)/limba engleză; titlurile să nu fie foarte lungi.

Titlul, rezumatul şi cuvintele-cheie trebuie redactate în limba română şi în limba engleză.

Trimiterea materialelor – responsabilitatea integrală asupra caracterului original al materialelor trimise spre publicare aparţine în întregime autorilor.

Publicarea sau trimiterea spre publicare – ca anterior.

Nu vor fi luate în consideraţie articolele publicate anterior în alte reviste.

Primirea articolelor se face în următoarele condiții: o declarație de originalitate a articolului și de nepublicare/trimitere la o altă revistă medicală semnată de autorul corespondent (adresa de e‑mail a acestuia) cu înregistrarea datei primirii articolului cu înregistrarea datei acceptării articolului.

Redactarea articolelor

Structura rezumatului

Va avea aproximativ 10-15 rânduri, maximum 150 de cuvinte şi va cuprinde obiectivul sau scopul studiului (motivaţie), metoda folosită (studiu clinic, experimental, metaanaliză), principalele rezultate şi principalele concluzii – semnificaţia rezultatelor. Se vor sublinia aspectele noi ale studiului.

Figurile, imaginile și tabelele

Figurile sunt trimise separat, nu în cadrul documentului. În document se citează numai figurile, consecutiv, cu cifre arabe, cu un titlu şi legendă. Imaginile, tabelele şi figurile trebuie să fie în format jpeg, de minimum 300 dpi. Figurile (desene, scheme) vor fi reprezentate grafic profesional. Fiecare fotografie va avea menţionat în subsol numărul, titlul articolului şi primul autor, iar partea superioară a figurii va fi indicată cu o săgeată (dacă nu se poate deduce care este aceasta). Toate ilustraţiile vor fi numerotate cu cifre arabe. Autorii vor indica în text unde trebuie plasate ilustraţiile.

Legendele ilustraţiilor

Se recomandă exprimarea rezultatelor în unităţi de măsură internaţionale şi în SI. Vor fi utilizate abrevierile acceptate internaţional. n

Reclamă ALG 5(3)0108

Articolele se trimit în format Microsoft Word 2000 sau altă versiune mai recentă, Times New Roman 12, justified. Exemplarele vor fi corectate, inclusiv bibliografia, şi trebuie să fie coerente ştiinţific şi lingvistic.

Articolele trebuie să conţină: titlu (în limba română şi în limba engleză), subtitlu, numele complet al autorilor și afilierea acestora, rezumat (în limba română şi în limba engleză), cuvinte-cheie (în limba română şi în limba engleză), textul propriu-zis, bibliografie, legenda figurilor

şi tabelelor. Autorul(ii) îşi asumă responsabilitatea că documentul electronic este complet şi corect la momentul trimiterii, după revizuire şi acceptare.

146

ANUL V v NR. 3 v OCTOMBRIE 2021

Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal suspensie. Compoziția calitativă și cantitativă: efect cunoscut:o acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă.

Indicaţii terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale Doze şi mod de administrare. Doze: Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă) (dimineaţa şi seara). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie. renală şi hepatică Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucţiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa. Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: După punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni

administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puţin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii şi adolescenţi, glaucom şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii şi adolescenţi). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să reacţiilor adverse sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele

în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia de vedere sau la pacienţii cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă. Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal.La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netratată, sau care au suferit recent o intervenţie tratamentului cu Dymista spray nazal. Dymista conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi bronhospasm. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenţie deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul Fertilitatea, sarcina şi alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina Alăptarea potenţial la nou născuţi/copii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje: de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, Reacţii adverse: Foarte frecvente: epistaxis; Frecvente: cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puţin frecvente: discomfort nazal (incluzând iritaţie nazală, înţepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritaţie la nivelul gâtului; Rare: uscăciunea gurii; Foarte rare somnolenţă, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforaţie de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greaţă, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune; Cu frecvenţă necunoscută: vedere încețoșată, ulcerații nazale. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă, tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări Lista excipienţilor: edeteat disodic, Perioada de valabilitate: Flacoane cu Precauţii speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela. Natura şi conţinutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1.D-61352 Bad Homburg, Germania. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă:11003/2018/01-04. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei: Autorizare – Aprilie 2013. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2018.

Data revizuirii textului: Ianuarie 2019. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripție mediacală PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizaţi următoarele date de contact: Tel.: 0372.579.004 Fax: 0371.600.328; Email: pv.romania@viatris.com

Tratament de primă alegere în rinita alergică*,1,2 Cel mai rapid debut de acţiune dintre toate opţiunile de tratament al RA - 5 minute de la administrare.§,3,4 Prima linie în recomandările internaţionale de tratament al RA.5,6,7

tratamentul RA.8

001_01_02-21_LB-Dymi-RO

* Rinita alergică sezonieră și perenă, moderată până la severă. § Vs. placebo; studiu de expunere controlată la alergeni.

RA: rinita alergică 1. Carr W et al. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1282-89; 2. Leung DYM et al. the Editors’ choice – MP29-02: a major advancement in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1216; 3. Bousquet J et al. JACI Pract. 2018; 4. Bachert C et al. Clin Transl Allergy 2018; 5. Brozek J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. JACI 2017; 6. Bousquet J et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(1): 70-80; 7. Bousquet J et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138(2): 367-74; 8. Meltzer E et al. Int Arch Allergy immunol 2013;161(4):369-77.

Clădirea Equilibrium 1, Str. Gara Herăstrău 2, Et. 3, sector 2, cod poştal 020334, Bucureşti Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326; E-mail: office.ro@viatris.com

Material promoţional destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii.

Informaţiile de prescriere a medicamentului sunt atașate acestui material.

Pentru informaţii detaliate consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului.