Revista ALERGOLOGIA Volumul IV, nr.3 2020 by MedicHub

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.4.3.2020

02.2020 RO_BOR-02-2020_V1_ ADV

Septembrie 2019 Septembrie 2019 Septembrie 2019

editorial REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Dragi colegi și prieteni,

Conf. dr. Roxana Silvia Bumbăcea Președinte SRAIC Redactor-șef Alergologia

Reclamă ALG 4(3)0101

Sper că acest număr al revistei Alergologia să vă găsească sănătoși și cu resurse de optimism, privind spre un viitor mai liniștit. Traversăm o perioadă dificilă și, deși ne-am obișnuit cu o viață profesională diferită față de cea anterioară (în special pentru aceia dintre noi care lucrăm în spitale COVID sau suport COVID), încă nu știm cum va arăta ziua de mâine. Tocmai de aceea mi se pare extrem de important să ne păstrăm bunele obiceiuri anterioare, care ne țineau legați unii de alții în jurul profesiei noastre. Și, dacă nu ne-am mai putut vedea fizic în ultimele șase luni, iată că cititul revistei Alergologia ne poate crea senzația că suntem împreună, în jurul articolelor din acest număr. Primele două articole sunt documente de poziție ale Academiei Europene de Alergologie și Imunologie Clinică (EAACI). Ele au fost traduse de membrii Comitetului de Juniori NAS EAACI (NAS-JM) și se referă la hipersensibilitatea la medicamente: „Clasificarea manifestărilor cutanate în reacțiile de hipersensibilitate la medicamente”, de Knut Brockow, Michael R. Ardern-Jones, Maja Mockenhaupt, Werner Aberer, Annick Barbaud, Jean-Christoph Caubet, Radoslaw Spiewak, María José Torres, Charlotte G. Mortz, și, respectiv, „Diagnosticul și managementul anafilaxiei induse de medicamente la copii”, de Marina Atanaskovic-Markovic, Eva Gomes, Josefina Rodrigues Cernadas, George du Toit, Mona Kidon, Semanur Kuyucu, Francesca Mori, Claude Ponvert, Ingrid Terreehorst, Jean-Christoph Caubet. Considerăm bine-venite aceste documente în limba română și sperăm să le utilizați ca repere în practica clinică de zi cu zi. Următoarele patru articole sunt lucrări originale. Colectivul dr. Mara Mihai aduce informații actuale asupra infecției cu Molluscum contagiosum în dermatita atopică. Dr. Paul Grama și colaboratorii analizează efectele adverse neuropsihice induse de montelukast. Dr. Larisa Ștefănescu și colaboratorii prezintă un update asupra reacțiilor de hipersensibilitate induse de coliruri. În ultimul articol selectat pentru acest număr, dr. Emilia Andreea Stavrică realizează o trecere în revistă a principalelor etiologii ale eozinofiliilor sangvine. Întregul număr al revistei este și rodul muncii exigente a noului redactor-șef adjunct, dr. Corina Bach, secretar general al SRAIC. Îi mulțumim extrem de călduros dr. Cristina Vlaicu pentru tot efortul investit alături de noi până acum și îi urăm bun venit „la bord” dr. Corina Bach. Să ne revedem sănătoși!

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

107

SUMAR 107 EDITORIAL

Roxana Bumbăcea

REFERATE GENERALE

111 Document EAACI – Clasificarea manifestărilor cutanate în reacțiile de hipersensibilitate la medicamente

Knut Brockow, Michael R. Ardern-Jones, Maja Mockenhaupt, Werner Aberer, Annick Barbaud, Jean-Christoph Caubet, Radoslaw Spiewak, María José Torres, Charlotte G. Mortz

125 Document EAACI – Diagnosticul și managementul anafilaxiei induse de medicamente la copii

Marina Atanaskovic-Markovic, Eva Gomes, Josefina Rodrigues Cernadas, George du Toit, Mona Kidon, Semanur Kuyucu, Francesca Mori, Claude Ponvert, Ingrid Terreehorst, Jean-Christoph Caubet

LUCRĂRI ORIGINALE

VOL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

EDITOR-IN-CHIEF Roxana Silvia BUMBĂCEA (Bucharest) ASSOCIATE EDITOR Corina Mihaela BACH (Bucharest) EDITORIAL BOARD Ioana AGACHE (Brașov) Camelia BERGHEA (Bucharest) Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Carmen BUNU-PANAITESCU (Timișoara) Alexis COCHINO (Bucharest) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Poliana Mihaela LERU (Bucharest) Mara MIHAI (Bucharest) Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (Bucharest) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (Bucharest) Cristina VLAICU (Bucharest)

137 Efecte adverse neuropsihice induse de montelukast

INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (France) Martin CHURCH (UK) Alina DUMITRU (UK) Omer KALAYACI (Turkey) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Greece) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germany)

142 Reacții de hipersensibilitate induse de coliruri – scurt

DTP & PHOTOPROCESSING Radu LEONTE

134 Actualizări asupra infecției cu Molluscum contagiosum în dermatita atopică

Raluca Lutuc, Liliana Gabriela Popa, Cristina Beiu, Mara Mădălina Mihai Paul Grama, Corina Ureche, Corina-Adelina Zah, Ioana Corina Bocșan

update

Larisa Ionela Ștefănescu, Elena-Cristina Bălă, Selda Ali, Roxana Silvia Bumbăcea

PROOFREADING Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN

146 Etiologii multiple ale eozinofiliei sangvine

Emilia Andreea Stavrică, Lorena Mihaela Gheorghiță, Lucian Rezmeriță

INSTRUCȚIUNI PENTRU AUTORI

154 Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol

CEO Simona MELNIC DEPUTY CEO MULTICHANNEL & EVENTS MANAGER Lavinia SIMION EDITORIAL MANAGER Oana NEACȘU SALES MANAGER Mircea TOMESCU ADMINISTRATIVE MANAGER Dana STUPARIU SUBSCRIPTION MANAGER Alina ROȘU abonamente@medichub.ro

Copyright© 2020 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii. ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor le aparţine în întregime autorilor. Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă ALG 4(3)0102

FOTO: SHUTTERSTOCK

COMPANY ADDRESS MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate Office Building, 22 Tudor Vladimirescu Blvd., th 11 Floor, District 5, 050883, Bucharest, Romania Phone: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro

Chiesi România – Member of Chiesi Eastern Europe Chiesi România SRL - Str. Venezuela nr.10, sector 1, București, România Tel +40/21 202 36 42 – Fax +40/21 202 36 43, www.chiesi.ro – www.chiesi.com

1. Scichilone et al., J Asthma Allergy 2013; 6:11-21; 2. Muller et al., BMC Pulm Med 2011; 11:40; 3. Allegra et al., Resp Med 2012; 106:205-214; 4. Terzano et Al., Resp Res 2012; 13:112; 5. Calverley et al., Respir Med 2010; 104(12): 1858-1868; 6. Singh et al., BMC Pulm Med 2014; 14:43

007/CR/FOSTER/09-2020

Beclometazonă+Formoterol

Prima și singura combinație fixă cu particule extrafine, care aduce beneficii clinice pacienților cu astm sau BPOC1-6

Acest produs se eliberează pe bază de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune. B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: Infecții și infestări: Frecvente - Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente - Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare - Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* - Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli. Tulburări oculare: Foarte rare Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare - Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare - Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastrointestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente - Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 3 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Septembrie 2019. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 007/CR/FOSTER/09-2020

referate generale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

Tradus de:

Elena Simona Boldeanu, Ana-Maria-Antoaneta Cristea, Mihaela Manole, Andreea-Florentina Mitra, Adriana Maria Ștefan, Elvira Gabriela Tucu Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology (RSACI) Typesetting:

Sabina Loredana Corcea, Ileana Maria Ghiordănescu, Raluca Silvia Luțuc, Andreea-Florentina Mitra Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology (RSACI) European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI)

DOCUMENT DE POZIȚIE

Document EAACI – Clasificarea manifestărilor cutanate în reacțiile de hipersensibilitate la medicamente Knut Brockow1

| Michael R. Ardern-Jones2,3 | Maja Mockenhaupt4 |

Werner Aberer5 | Annick Barbaud6 | Jean-Christoph Caubet7 | Radoslaw Spiewak8 | María José Torres9

| Charlotte G. Mortz10

Department of Dermatology und Allergology Biederstein, Technical University of Munich, Munich, Germany Department of Dermatology, Southampton General Hospital, University Hospitals Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, UK 3 Department of Dermatoimmunology, Sir Henry Wellcome Laboratories, Clinical, Experimental Sciences, Faculty of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK 4 ”Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen” (dZh), Department of Dermatology, Medical Center and Medical Faculty, University of Freiburg, Freiburg, Germany 5 Department of Dermatology, Medical University of Graz, Graz, Austria 6 Department of Dermatology and Allergology, Tenon Hospital (AP-HP), Sorbonne Universities, Pierre et Marie Curie University, Paris 6, France 7 Pediatric Allergology Unit, Geneva University Hospitals, Geneva, Switzerland 8 Department of Experimental Dermatology and Cosmetology, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland 9 Allergy Unit, IBIMA- Regional University Hospital of Malaga-UMA, Aradyal, Malaga, Spain 10 Department of Dermatology and Allergy Center, Odense Research Center for Anaphylaxis (ORCA), Odense University Hospital, Odense, Denmark 1 2

Corespondență: Knut Brockow, Department of Dermatology and Allergology Biederstein, Technical University of Munich, Biedersteiner Str. 29, 80802 München, Germany (knut.brockow@tum.de).

Abstract Reacțiile de hipersensibilitate la medicamente (RHM) sunt comune, iar pielea este

organul cel mai frecvent implicat într-un spectru larg de reacții. Diagnosticul de RHM

cutanată (RHMC) poate fi uneori dificil de stabilit din cauza multiplelor diagnostice

diferențiale. Este important să avem o clasificare corectă pentru a putea diagnostica și

trata aceste reacții. Cu ajutorul acestor ghiduri, ne propunem să stabilim definiții concrete și să oferim sprijinul necesar pentru ca medicii să poată clasifica corect RHM.

1 | IN T RO D UC ER E Reacțiile de hipersensibilitate la medicamente (RHM) afectează mai

mult de 7% din populație și sunt un motiv de preocupare, atât pentru Primit: 18.08.2020

medici, cât și pentru pacienți.1,2 Pielea este, de departe, organul cel

Acceptat: 03.09.2020

morfologie, cronologie și mecanisme diferite.4 Există unele tipuri de

mai frecvent implicat,1,3 având o varietate mare de manifestări cu

reacții de hipersensibilitate ce nu au doar evoluție clinică particulară,

ci necesită și metode de diagnostic și de management specifice. În

acest document sunt descrise tipuri particulare de reacții de

hipersensibilitate la medicamente, pentru care există o diferențiere

clară, atât din punct de vedere clinic, cât și din punct de vedere al prognosticului, de exemplu: EFM (eritem fix medicamentos), sindrom

DRESS (reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și afectare

Abrevieri: AINS - antiinflamatoare nesteroidiene; CMV - citomegalovirus; DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) - reacție indusă medicamentos cu eozinofilie și afectare sistemică; EBV (Epstein-Barr virus) - virus Epstein-Barr; EFGBM - erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos; EFM - eritem fix medicamentos; EGFR (epidermal growth factor receptor) - receptorul factorului de creștere epidermal; EMP - exantem maculo-papulos; EPM - EP (eritem polimorf major) cu afectarea mucoaselor; NE - necroliză epidermică/epitelială; NET necroliză epidermică toxică; PCR (polymerase chain reaction) - reacție de polimerizare în lanț; PEGA - pustuloză exantematică generalizată acută; RHM - reacție de hipersensibilitate la medicamente; RHMC - reacție de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată; SCAR (severe cutaneous adverse reactions) - reacții cutanate adverse severe; SDRIFE (symmetrical drugrelated intertriginous and flexural exanthema) - exantem flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos; SSJ - sindrom Stevens-Johnson; TNF (tumour necrosis factor) - factor de necroză tumorală.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

111

referate generale Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

sistemică), SSJ/NET (sindrom Stevens-Johnson / necroliză epidermică

stabilirea diagnosticului și sunt explicate și sintetizate în Figura S1 și

toxică) și anafilaxie. Pentru exantemele benigne, s-a încercat o

Tabelul S2.*

papulos), dar acești termeni sunt pur descriptivi deoarece nu există

cutanate pot fi găsiți în Tabelul S3.*

subclasificare a acestora (ex. morbiliform, lichenoid sau maculo-

dovezi ale implicațiilor patologice sau prognostice în distingerea

Termenii utilizați în descrierea aspectului morfologic al leziunilor Reacțiile de hipersensibilitate la medicamente au fost, de

acestor fenotipuri benigne. Prin urmare, toate erupțiile de tip exantem

asemenea, clasificate în funcție de cronologie ca fiind: RHM imediate

O clasificare greșită poate duce la diagnosticul și managementul

apar aproape întotdeauna în prima oră și RHM non-imediate (tardive)

benign sunt catalogate ca fiind exanteme maculo-papuloase (EMP).

eronat al reacției. Acest ghid se axează pe manifestările clinice ale

(acute), reprezentate de urticarie, angioedem și/sau anafilaxie, care

sub formă de exanteme ce apar după 6 ore, cel mai frecvent în primele

reacțiilor de hipersensibilitate în vederea stabilirii unei clasificări

24 ore după administrarea medicamentului. Deși morfologia

privind RHM este de a utiliza termenul de reacție de hipersensibilitate

cronologia

diagnostice corecte. Recomandarea dată de Consensul Internațional

la medicamente în cazul reacțiilor care produc simptome și/sau

semne reproductibile obiectiv, inițiate de expunerea la un anumit

medicament, la o doză tolerată de subiecții normali și care se

leziunilor și manifestările clinice rămân cele mai importante, uneori evenimentelor

oferă

indicii

suplimentare

pentru

diagnosticarea/excluderea unei RHMC sau diferențierea între diverse

tipuri de RHMC. De exemplu, cronologia este foarte utilă în a distinge erupția urticariană de debutul unui EMP (Tabelul 1). Este important

aseamănă clinic cu o reacție alergică. Sunt vizate, în special, reacțiile

de subliniat faptul că detaliile oferite și cronologia evenimentelor

Alți termeni utilizați pentru denumirea RHMC sunt explicați în Tabelul

subiective furnizate de către pacient. Aspectul leziunilor este de

privește managementul unei RHM, prin oferirea unei abordări corecte

experimentați, deoarece sunt necesare o descriere și o clasificare

RHMC, în speranța că acestea vor deveni instrumente standard de

erupție generalizată (întinsă, cu afectarea întregului corp), diseminată

de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată (RHMC).1 S1.* Acest ghid își propune să vină în ajutorul medicilor în ceea ce

care să permită clasificarea RHMC. Au fost stabilite definiții clare ale referință. Acest ghid include: criteriile de diagnostic pentru RHMC; prezentarea generală și clasificarea RHMC; descrierea detaliată a

morfologiei pielii; diferențele dintre erupțiile cutanate de tip urticarian

și exanteme; diagnosticul diferențial; modalitățile de diferențiere între

după momentul acut pot fi inexacte, deoarece depind de informațiile

preferat să fie obiectivat în faza acută a erupției, de către medici corectă a acestora. Gradul de extensie al erupției poate fi clasificat în:

(afectarea câtorva regiuni cutanate) sau localizată (limitată la o anumită zonă a corpului).

importante privind diagnosticul și managementul.

3.2 | Tipuri clinice de RHM generalizată sau diseminată

în descrierea leziunilor cutanate, dar și de a stabili anumite informații

3.2.1 | Urticarie, angioedem și anafilaxie

diferitele forme de RHMC; semnalele de alarmă și considerentele

Un alt rol important al acestui ghid este acela de a ajuta pacientul

cheie ce vor fi oferite de către medic pacienților. La final, vor fi incluse recomandări pentru evaluare periodică și monitorizare (audit).

Urticaria este caracterizată prin apariția bruscă a leziunilor

caracteristice (zone bine delimitate, eritemato-edematoase, cu localizare în dermul superficial) în număr și cu dimensiuni variabile,

2 | M AT ER I A L E Ș I M ET O D E

însoțite sau nu de angioedem (Figurile 1 și 2).5 Aceste leziuni pot fi

Acest ghid a fost solicitat de către Academia Europeană de

persistența leziunilor mai puțin de 24 ore,5 cu revenirea pielii la

Alergologie și Imunologie Clinică (European Academy of Allergy and

Clinical Immunology - EAACI) și realizat de către Grupul de Lucru responsabil

clasificarea

reacțiilor

hipersensibilitate

localizate oriunde la nivelul corpului. Au caracter fugace, cu

aspectul anterior, fiind caracteristice reapariția de leziuni noi și

dispariția acestora.6 Atunci când edemul este mai important și implică

dermul profund ± țesutul subcutanat, afecțiunea poartă denumirea

medicamente cu afectare cutanată. Este bazat pe dovezi și opinia

de angioedem. Angioedemul vizează, adesea, fața (obrajii, pleoapele,

și cuvintele cheie enumerate în Tabelul S1. Am limitat conținutul

mucoasa bucală, limba, laringele și faringele. Este frecvent însoțit de

experților. Documentarea s-a realizat folosind baza de date MEDLINE acestui articol la RHMC apărute după administrarea pe cale sistemică

buzele sau urechile) și organele genitale, dar poate include și

durere și căldură locală și mai puțin de prurit. Remisiunea este mai

a medicamentului. Pe parcursul realizării acestui ghid au avut loc

lentă decât în cazul leziunilor urticariene și poate dura câteva zile.7

aprilie 2017 și Helsinki - iunie 2017. Comentariile și sugestiile au fost

cazuri. Urticaria și angioedemul pot fi însoțite de afectare sistemică

întâlniri pentru consultare în München - noiembrie 2016, Zürich -

evaluate și aprobate de către întregul Grup de Lucru.

3 | DES CR I E RE A RH M CU T A N AT E 3.1 | Cum se clasifică RHM cutanate Clasificarea corectă a RHMC în entități bine definite, se face printr-un

examen clinic detaliat și prin descrierea corectă a morfologiei

leziunilor cutanate. Leziunile cutanate sunt considerate esențiale în

Urticaria și angioedemul se asociază în aproximativ jumătate din

(mai frecvent sunt afectate aparatul cardiovascular și respirator),

situație care a fost definită ca anafilaxie8, ce poate duce la colaps

respirator, șoc și deces.9 Anafilaxia este însoțită, cel mai frecvent, de

erupție urticariană sau flush, rareori însă poate să apară și în absența

acestora. Erupția urticariană, angioedemul sau anafilaxia de cauză medicamentoasă debutează, de obicei, în mai puțin de 1 oră de la

administrarea medicamentului. Cu toate acestea, angioedemul (fără

urticarie) indus de inhibitorii de enzimă de conversie ai angiotensinei (IECA) poate debuta după luni sau chiar ani de la inițierea

* Tabelele și figurile menționate cu S în text pot fi descărcate de la linkul: all13562-sup-0001-Supinfo.docx

112

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

TABEL 1

Intervale de timp tipice între administrarea medicamentului și apariția simptomelor

Reacția de

hipersensibilitate

Intervalul de timp de la

Urticarie/angioedem , a

Anafilaxie SSJ/NET

PEGA

expunere până la reacție

De obicei, în mai puțin de 1 h

4-28 zile de la inițierea tratamentului

1-12 zile de la inițierea tratamentului

Cei mai comuni factori a

declanșatori Penicilină

Proporția cazurilor cu trigger medicamentos Adesea produse spontan, fără trigger

Cefalosporine

medicamentos

AINS

Alopurinol, anumite antiepileptice

Antibiotice din clasa sulfonamidelor

Cel mai frecvent induse medicamentos

Nevirapină

Oxicami - AINS

Antibiotice beta-lactaminice Macrolide

Majoritatea induse medicamentos

Diltiazem

Terbinafină Vasculită

7-21 zile după inițierea

DRESS

2-8 săptămâni de la inițierea

SDRIFEd EMP

EFM

tratamentului

Până la 7 zile

4-14 zile după inițierea tratamentului

30 min-8 h după readministrare

(Hidroxi-)clorochină

Antibiotice beta-lactaminice AINS

Antibiotice din clasa sulfonamidelor Anumite antiepileptice Alopurinol

Rareori induse de medicamente

Majoritatea induse de medicamente

Dapsonă

Antibiotice din clasa sulfonamidelor Antibiotice beta-lactaminice

Majoritatea induse de medicamente

Antiepileptice

exantematoase

Antibiotice Alopurinol AINS

Antibiotice din clasa sulfonamidelor AINS

Adesea exanteme în context infecțios, boli

Majoritatea induse de medicamente

Barbiturice

Tetracicline

Carbamazepine Reacții sistemice fotoalergice

Zile-ani

Metamizol AINS

Mai ales induse de medicamente

Prometazină

Clorpromazină

AINS - antiinflamatoare nesteroidiene; DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) - reacție indusă medicamentos cu afectare

sistemică și eozinofilie; EFM - eritem fix medicamentos; EMP - exantem maculo-papulos; NET - necroliză epidermică toxică; PEGA - pustuloză exantematică generalizată acută; SDRIFE (symmetrical drug‐related intertriginous and flexural exanthema) - exantem intertriginos și flexural, simetric, indus medicamentos; SSJ - Sindrom Stevens-Johnson.

Inhibitorii ECA (enzima de conversie a angiotensinei) induc un tip de angioedem ce nu este asociat cu urticaria și care poate începe chiar după luni

sau ani de la inițierea tratamentului. b

Uneori durata de timp este mai mare la alopurinol.

În cea mai mare parte apare la 1-2 zile după antibiotice și 7-12 zile după alte medicamente.

d e

Afectare sistemică în DAC.

Intervalul de timp în cazul reacțiilor repetate este, de obicei, mai scurt comparativ cu prima reacție. În reacțiile maculo-papuloase la medicamente,

reacția apare, de obicei, după 1-4 zile; intervalul de timp specific în cazul reacțiilor repetate nu a fost investigat în PEGA, SSJ, NET și DRESS. Sursă: adaptare după Brockow et al.48

tratamentului, dar acest tip de reacție nu este cu adevărat o reacție

„înflorire” sau „extensie”, evidențiindu-se astfel apariția bruscă a

de „hipersensibilitate”.

erupției și variabilitatea cromatică a leziunilor pe perioada evoluției

3.2.2 | Exantem difuz/generalizat

leziuni de tip macule sau papule eritematoase, de dimensiuni mici,

bolii. Exantemul este definit ca o erupție extinsă alcătuită din multiple rotund-ovalare, cu diferite grade de confluență. Leziunile individuale

Exantemul nu este o afecțiune per se, dar face parte din tabloul clinic

persistă timp de mai multe zile (spre deosebire de urticarie, unde

exantemului. Dicționarele medicale îl definesc ca fiind o erupție

trebuie excluse alte tipuri de exantem în care se asociază leziuni

al unei boli. Nu există un consens în ceea ce privește definirea cutanată cu aspect de rash, rash generalizat sau rash rapid eruptiv

care poate avea aspect de erupție debutată în context infecțios. În

limba Greacă, exantemul (ἐξάνθημα exánthēma) se traduce prin

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

leziunile dispar mai rapid). Înainte de a se stabili diagnosticul de EMP,

buloase, pustule sau care au o distribuție specială (Tabelul 2, Figurile

1 și 2).

113

referate generale Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

Suspiciune de reacție de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată Diagnostice diferențiale luate în considerare (consultați capitolul de diagnostic diferențial, Tabelul S5) Momentul expunerii la medicament (vezi Tabelul 1) Tablou clinic compatibil (vezi Tabelul 2) Diseminată sau generalizată nu

Urticarie și/sau angioedem

Afectare de organ (exceptând pielea)

Urticarie indusă medicamentos / angioedem

Anafilaxie **

Exantem

Fără afectare sistemică, multiple leziuni ovalare, eritematoase, cu bulă centrală

EFGBM

Stare generală modificată, afectarea mucoaselor, eritem confluent cu leziuni „în țintă”

SSJ/NET

cu pustule

Pustule, eritem extins, neutrofilie

PEGA

cu purpură

Purpură palpabilă

Vasculită***

Afectare de organ (exceptând pielea)

DRESS

Eritem flexural

SDRIFE

cu bule

Macule / doar papule ****

Exantem maculo-papulos Localizat

Eritem discoid violaceu ± bule?

Eritem difuz pe zonele expuse la soare, descuamare ± vezicule

Reacție fotoalergică

La locul expunerii la medicament (ex. locul de injectare/de contact) ± edem, ± indurație locală

Reacție la locul de injectare

Eritem fix medicamentos

Sunt luate în considerare alte diagnostice precum dermatita de contact alergică, urticaria de contact (vezi capitolul despre diagnosticul diferențial) F I G U R A 1 Algoritmul privind reacțiile de hipersensibilitate la medicamente cu afectare cutanată. *Acesta este un algoritm sugestiv axat pe cele mai importante caracteristici ale reacțiilor sistemice la medicamente și nu o recomandare exhaustivă pentru procedurile diagnostice. **Pentru criteriile de diagnostic ale anafilaxiei consultați Muraro A, et al. Allergy 2014; 69: 1026-1045. ***Erupția vasculitică pură indusă de medicamente este rară și poate complica alte reacții de hipersensibilitate. ****Erupția veziculoasă minimă, pustulele, purpura sau eczema pot apărea, în anumite cazuri, în cadrul exantemului maculo-papulos sau în reacția indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și afectare sistemică (DRESS), caz în care nu se respectă clasificarea de mai sus.

Exantem bulos

diferențiată de eritemul polimorf major (EP cu implicarea mucoaselor;

mai severe entități sunt SSJ și NET. SSJ și NET sunt considerate același

altele plane, unele având minimă detașare epidermică centrală, însă

Vezicule și pustule de mici dimensiuni pot apărea în orice EMP. Cele

tip de boală, dar de severitate diferită, stabilindu-se de curând

denumirea de necroliză epidermică/epitelială (NE)10 și trebuie

114

EPM). Pacienții cu EPM prezintă leziuni tipice „în țintă”, unele reliefate,

leziunile nu confluează. EPM este adesea limitat la nivelul membrelor, dar poate fi uneori diseminat.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

(A)

(B)

(D)

(E)

(F)

(G)

(H)

(I)

(C)

F I G U R A 2 Imagini ale reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente. A: urticarie cu leziuni papuloase ce persistă <24 h în același loc, B: Sindromul Stevens-Johnson cu eroziuni și cruste la nivelul mucoaselor și leziuni atipice „în țintă” și macule cu bule ce confluează și eroziuni, C: Erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos cu bule centrale pe un fond eritemato-violaceu bine delimitat, D: Pustuloză exantematică generalizată acută cu pustule superficiale pe fond eritematos, E: Vasculită cu purpură palpabilă, F: Reacție indusă medicamentos cu leziuni eritematoase infiltrate și diseminate, cu eozinofilie și afectare sistemică, G: Exantem flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos, H: Exantem maculo-papulos - erupție extinsă alcătuită din macule și papule, I: Reacție la locul injectării subcutanate a unui medicament - placard indurat, violaceu.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

115

referate generale Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

TABEL 2

Manifestări clinice cutanate tipice în reacțiile de hipersensibilitate la medicamente Leziunea primară și

Urticarie Angioedem

caracteristici tipice

Distribuție

Papule

Papulă unică sau erupție

Edem profund

De obicei, la nivelul feței

extinsă

(pleoape, buze), mai rar la nivelul extremităților și organelor genitale

SSJ/NETa

Macule roșu-violacee și leziuni atipice „în țintă” cu bule pe

Adesea asimetric

Leziuni izolate/cu tendință la confluare

suprafață

EFGBM

PEGA

Plăci și placarde

eritematoase bine

delimitate, cu bule Pustule pe fond

eritematos, edemațiat

Vasculită

Papule purpurice

DRESS

Variabilă: macule,

papule, mici pustule superficiale sau

Leziuni diseminate cu zone extinse de piele indemnă

Debutează tipic la nivelul feței sau zonei

intertriginoase, cu extindere progresivă în câteva ore

importante/constatări/complicații

Teste de diagnostic

Eventual poate asocia și angioedem,

Clinic, persistența leziunilor

Poate asocia urticarie,

Clinic

Risc de anafilaxie

Risc de anafilaxie, Implicarea

papuloase

laringelui, epiglotei  obstrucția

căilor respiratorii superioare (stridor) Febră ca prodrom, simptome date

Clinic, Histologie

superioare

profundă, imunofluorescență

de afectarea căilor respiratorii

Frecvent apar simptome sistemice Mucoasele pot fi implicate

Nu prezintă simptome sistemice Febră, leucocitoză, neutrofilie,

uneori insuficiență renală tranzitorie

(bule subepidermice, necroză negativă)

Clinic (adesea mucoasele nu

sunt afectate, stare generală bună)

Clinic, cultură recoltată din pustulă (pustule sterile)

Extremitățile inferioare - în

Afectare sistemică uneori prezentă,

Clinic (purpură), Histologie

Față, parte superioară trunchi,

Febră

Clinic, hemoleucogramă,

principal

extremități, diseminată

leziuni hemoragice și/sau necrotice Eozinofilie

(leucocitoclazie)

insuficiență de organ,

Limfadenopatie

Hepatită, miocardită, pneumonie și

eczematiforme,

limfadenită

nefrită interstițială, tiroidită, artrită

leziuni „în țintă”, purpură

Alte simptome

Afectarea mucoaselor

vezicule, leziuni

SDRIFE

Eritem bine delimitat

Zone flexurale și

De obicei fără afectare sistemică

Clinic (afectarea pliurilor)

EMP

Macule, papule

Trunchiul > extremitățile

Poate fi însoțit de febră ușoară,

Clinic, analize de sânge

EFM

Maculă(e), papulă(e)

Leziune solitară sau mai

Prin readministrarea

Clinic (medicație inductoare

Reacții

sistemice

fotoalergice Reacție la locul de

eritematoase Dermatită

Plăci eritematoase

injectare

intertriginoase

multe leziuni

Zonele expuse la soare, se poate extinde și la nivelul altor zone

Locul de injectare a medicamentului

prurit și eozinofilie

medicamentului leziunile apar în același loc

(lipsește afectarea sistemică) tipică)

Nu apare imediat după expunerea la

Clinic (zone foto-expuse), Test

Fără simptome sistemice

Clinic (istoric de tratament

soare (întârziere)

În cazuri extreme poate evolua către EMP

fotopatch

injectabil)

DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) - reacție indusă medicamentos cu eozinofilie și simptome sistemice; EFGBM - erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos; EFM - eritem fix medicamentos; EMP - exantem maculo-papulos; NET - necroliză epidermică toxică;

PEGA - pustuloză exantematică generalizată acută; SDRIFE (symmetrical drug‐related intertriginous and flexural exanthema) - exantem flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos; SSJ - Sindrom Stevens-Johnson. Vezi textul cu detaliile despre diagnostic.

Decolare/detașare cutanată SSJ <10%, overlap SSJ/NET 10%-30%, NET >30%.

În contrast, erupția în SSJ/NET este alcătuită din macule și leziuni

atipice „în țintă”, care confluează și pe care se formează bule ce duc

la detașarea pielii în grade variate. Leziunile hemoragice ale

mucoaselor și febra apar în ambele tipuri de afecțiuni, motiv pentru

care acestea nu pot fi considerate criterii de diferențiere.11 EPM este, în principal, dacă nu exclusiv, cauzat de infecții (mai ales viroze

respiratorii sau infecții cu Mycoplasma pneumoniae) și este, adesea,

116

însoțit chiar de simptome pseudogripale. SSJ/NET sunt, în majoritatea

cazurilor, declanșate de medicamente. SSJ/NET debutează, de obicei,

cu mici bule care apar pe fondul unor macule violacee și cu leziuni

atipice, plate, „în țintă”, care sunt extinse, dar, de obicei, predomină la nivelul trunchiului. Inițial, pacientul poate prezenta disestezie.

Leziunile buloase se dezvoltă rapid, adesea în 12 ore, atât pe piele,

cât și la nivelul mucoaselor (orală, nazală, conjunctivală, genitală,

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

anală). Pacienții au stare generală alterată și frecvent dezvoltă febră.

Suprafața cu bule confluate ce determină decolarea tegumentului

Reacție indusă medicamentos însoțită de eozinofilie și afectare sistemică

este <10% (procent calculat ca în cazul arsurilor) din totalul suprafeței

Reacția indusă medicamentos cu eozinofilie și afectare sistemică

Nikolsky este pozitiv (extensia în lateral a unei bule după aplicarea

evoluează cu afectare multiplă de organ. Edemul eritematos

corporale în SSJ, 10%-30% în overlap SSJ/NET și >30% în NET. Semnul

reprezintă o afecțiune severă ce debutează frecvent cu EMP și care

unei presiuni digitale ușoare). Mortalitatea este mare (9% în SSJ, 29%

centrofacial este o manifestare tipică în cadrul acestei afecțiuni. Febra,

pacientului și extinderea decolării cutanate.12 Din punct de vedere al

circulația periferică se observă frecvent eozinofilie, leucocitoză și

administrarea medicamentului.13 Perioada de latență dintre inițierea

Semnele de severitate sunt date de afectarea organelor interne, cel

săptămâni, dar se poate extinde până la 8 săptămâni pentru

(dublarea valorilor la interval de 2 zile, cel puțin două determinări).

cel mai frecvent implicate în etiologia SSJ/NET sunt alopurinolul,

colită, pancreatită sau artrită. Exantemul debutează, de obicei, tardiv,

în overlap SSJ/NET, 48% în NET) și depinde, în general, de vârsta

starea generală alterată sau limfadenopatia apar în mod frecvent. În

prognosticului, este important momentul în care a fost întreruptă

limfocite atipice. Uneori se pot observa agranulocitoză și anemie.

tratamentului și debutul erupției pentru SSJ/NET este între 4 zile și 4

mai frecvent întâlnită este hepatita cu creșterea transaminazelor

medicamentele cu un timp de înjumătățire mai lung. Medicamentele

Rareori pot fi afectate și alte organe ducând la nefrită, pneumonie,

anumite antibiotice din clasa sulfonamidelor - inclusiv sulfasalazina,

după 2-12 săptămâni de la inițierea tratamentului. Ca și în cazul

fenobarbitalul, fenitoina), nevirapina și oxicamii - antiinflamatoare

medicamentului incriminat.

anumite medicamente antiepileptice (carbamazepina, lamotrigina,

nesteroidiene (AINS).14

Uneori poate apărea EFM cu localizare multiplă. Dacă leziunile

SSJ/NET și PEGA, DRESS apare la prima administrare continuă a

mai

A fost raportată o rată a mortalității de 2%, care se datorează cel frecvent

insuficienței

hepatice.20

Evoluția

erupției

este

sunt buloase și extinse la nivelul întregului corp, poartă denumirea de

îndelungată și poate prezenta exacerbări chiar și după întreruperea

deosebire de pacienții cu SSJ/NET, pacienții cu EFGBM nu au

frecvent reactivări ale virusurilor herpetice (virusul herpetic uman tip

erupție fixă generalizată buloasă indusă medicamentos (EFGBM). Spre

simptome sistemice, leziunile sunt bine delimitate și mucoasele sunt

administrării medicamentului. În cazul pacienților cu DRESS apar

6/7, Epstein Barr [EBV] și citomegalovirusul [CMV]), care pot explica

rareori sau doar minim implicate. De obicei, medicamentul implicat a

uneori prezența exacerbărilor după sistarea expunerii la medicament.

sunt raportate reacții anterioare, dar de intensitate mai scăzută. Cu

antiepilepticele

la o rată de mortalitate crescută în rândul persoanelor vârstnice (până

recent s-a observat că alopurinolul și carbamazepina sunt implicate

Pustuloză exantematică acută generalizată

Apariția subită de pustule mici, sterile, nonfoliculare, pe un fond

Exantem flexural și intertriginos simetric indus medicamentos

diagnosticului de pustuloză exantematică acută generalizată (PEGA).

zonele de flexie și intertriginoase, ce poartă denumirea de exantem

pot conflua producând detașări superficiale ale pielii, fapt ce poate

sub formă de eritem bine delimitat, localizat la nivel genital, anal,

Pacienții prezintă febră, leucocitoză cu neutrofilie și, uneori, discretă

decât femeile. În anumite cazuri poate apărea o erupție pustuloasă

absentă, dar a fost observată în cazul pacienților vârstnici. Vindecarea

PEGA/SDRIFE. Pacienții cu SDRIFE au o stare generală bună, fără

extinsă. Mortalitatea a fost calculată ca fiind 4% și vizează în principal

Aminopenicilinele sunt cel mai des implicate în declanșarea SDRIFE.6

mai fost administrat și tolerat anterior (perioadă de sensibilizare) și

Medicamentele cu risc crescut de a declanșa DRESS sunt:

toate acestea, recurența reacțiilor poate duce la creșterea severității și

fenitoina), minociclinele, alopurinolul și dapsona. Într-un studiu

la 22%).

în 38% dintre cazurile de DRESS.20

eritematos

extins

ce confluează,

sunt

aspecte

caracteristice

(carbamazepina,

lamotrigina,

fenobarbitalul,

Reprezintă un tip aparte de EMP cu o distribuție specifică implicând

Zonele intertriginoase și trunchiul sunt adesea implicate. Pustulele

flexural și intertriginos, simetric, indus medicamentos (SDRIFE). Apare

orienta în mod eronat medicul către diagnosticul de SSJ/NET.

axilar și alte zone intertriginoase. Bărbații sunt mai frecvent afectați

eozinofilie în sângele periferic. Afectarea sistemică este, de obicei,

discretă, situație în care se ridică suspiciunea unui sindrom overlap

erupției se face cu descuamare reziduală și, uneori, cu denudare

pacienții vârstnici. Medicamente cu un risc ridicat pentru PEGA sunt aminopenicilinele, cefalosporinele, macrolidele și alte antibiotice, dar

și terbinafina, hidroxiclorochina și diltiazemul. Reacția apare, de

obicei, după 1-2 zile de tratament pentru antibioticele administrate

pe cale sistemică, dar are nevoie de mai mult timp pentru alte medicamente, de exemplu pentru diltiazem - până la 11 zile.16

afectare sistemică și prezintă, adesea, descuamare reziduală.

Exantem maculo-papulos

Formele de RHM cel mai frecvent întâlnite sunt de tip EMP.21,22 EMP

apare, de obicei, între 4 și 14 zile de la administrarea medicamentului.

Cu toate acestea, la o persoană deja sensibilizată, simptomele inițiale pot apărea în mai puțin de câteva ore și pot progresa către un

exantem tipic în 1-2 zile. EMP poate debuta și la câteva zile după ce

tratamentul a fost întrerupt. Maculele eritematoase și papulele

Vasculită

O erupție vasculitică este frecvent suspectată și rareori confirmată ca

infiltrate sunt primele leziuni care apar. Cel mai des afectate regiuni

mai frecvent întâlnită de vasculită, se prezintă ca o purpură palpabilă,

este simetrică. Cu toate acestea, uneori exantemele se pot generaliza,

dificil de diferențiat de alte vasculite. Se poate suspecta o reacție de

nu apar denudări cutanate, în formele tardive se pot produce

hematurie, proteinurie sau limfadenopatii. Reacțiile de tip boala

Febra și manifestările sistemice pot apărea uneori, dar sunt de

fiind reacție la medicamente.17,18 Vasculita leucocitoclazică, forma cea

sunt trunchiul și zonele proximale ale extremităților, iar distribuția lor

cu peteșii și leziuni buloase asociate ce pot evolua spre necroză și este

pot conflua și pot evolua către eritrodermie. Deși în formele inițiale

tip boala serului atunci când pacientul prezintă febră, artralgii,

descuamări. Mucoasele nu sunt afectate, iar pruritul este prezent.

serului au fost descrise la copii după administrarea de Cefaclor.

intensitate scăzută. Este important de subliniat faptul că exantemele

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

117

referate generale Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

cu macule și papule pot fi semnele inițiale ale unor RHMC severe (ex.

„crescendo” ce persistă câteva zile după întreruperea expunerii, diferit

ore (vezi semnele de alarmă).

eliminarea factorului declanșator (medicament, lumină).24 Testarea

DRESS, SSJ/NET), care frecvent devin evidente în mai puțin de 48 de

Diferențierea între EMP și alte exanteme diseminate și generalizate

de reacțiile fototoxice care se estompează, de obicei, imediat după

fotopatch cu medicamentele suspectate este esențială pentru diagnostic.27

Este important de reținut că EMP este, în principiu, un diagnostic de

3.3.3 | Reacții la locul de injectare

sistemice ușoare și rareori vezicule sau pustule, ei nu prezintă

RHMC la locul de injectare sunt, de obicei, reacții non-imediate,

excludere. Deși pacienții cu EMP pot dezvolta febră, simptome particularitățile diagnostice ale afecțiunilor severe descrise anterior.

Evoluția EMP trebuie monitorizată periodic la debut pentru a putea exclude semnele inițiale de alarmă ale unor afecțiuni severe precum DRESS, SSJ/NET sau PEGA. Diagnosticul de EMP este sugerat de

tabloul clinic și de evoluția benignă a reacției.

Există cazuri în care caracteristicile clinice a două entități diferite

se pot suprapune, de exemplu DRESS și SSJ/NET, PEGA și SSJ/NET sau PEGA și SDRIFE sau oricare dintre acestea și EMP. Nu este încurajată

utilizarea termenului de „overlap” și se recomandă utilizarea unui

singur diagnostic bazat pe caracteristicile clinice care predomină, deși acest lucru poate fi uneori dificil de realizat în practică.

reprezentate de pete sau plăci eritematoase, pruriginoase, indurate, uneori edematoase, care se dezvoltă la câteva ore până la câteva zile

de la injectarea intramusculară sau subcutanată a medicamentelor.28

În cazuri extreme, se poate declanșa un EMP dacă administrarea

medicamentului este continuată. Reacțiile mai severe se pot prezenta cu vezicule sau bule, necroză sau ulcerații.

3.4 | Tipuri de reacții clinice specifice la chimioterapice și terapii biologice Chimioterapia și terapiile biologice sunt asociate cu urticarie și

anafilaxie (adesea provocate de săruri de platină,29 taxani30 și

3.3 | Reacții localizate

medicamente biologice precum cetuximab, infliximab sau rituximab).

3.3.1 | Eritem fix medicamentos

varietate de RHMC cu o cronologie distinctă și trăsături clinice

În plus, chimioterapicele și tratamentele biologice pot duce la o

Eritemul fix medicamentos se manifestă sub forma unei plăci

caracteristice, eritemato-violacee, uneori edematoasă, care poate forma central o bulă. Această leziune apare întotdeauna în același loc

<2 zile după reexpunerea la medicamentul inductor. Tipic, leziunea se remite cu hiperpigmentare reziduală. Eritemul fix medicamentos forma buloasă extinsă poate, de asemenea, să apară (vezi mai sus

EFGBM).

alopecia și stomatita, sunt frecvente în cazul multor chimioterapice.

Suplimentar, este important de punctat că reacțiile cutanate la

medicamente, mediate imunologic, dar fără un mecanism alergic,

sunt asociate cu multe tratamente chimioterapice moderne. Deși o document,

sistemic

declanșează

după

sunt

discutate

selectiv

următoarele:

(a)

Agenții

antiangiogenetici, precum sorafenib, pot provoca sindromul mână-

Reacțiile de fotosensibilitate și fototoxice la medicamentele administrarea

medicamentului sensibilizant, pe zonele expuse la lumină, care are rolul de a iniția un răspuns imun sau fototoxic. În cazul reacțiilor de

fotosensibilitate, manifestarea clinică rezultă din interacțiunea dintre

sistemul imun și o foto-haptenă. Reacțiile fototoxice sunt mediate de

stresul foto-oxidativ indus medicamentos la nivelul epidermului, și nu

printr-un mecanism de hipersensibilitate clasică. Fotosensibilitatea sistemică provoacă dermatită (eczemă) care afectează predominant zonele expuse la soare (se poate extinde și la nivelul regiunilor

acoperite ale corpului), în timp ce reacțiile fototoxice induc modificări similare arsurilor (eritem bine delimitat, cu sau fără vezicule și bule și

hiperpigmentare reziduală). Debutul reacției variază de la câteva zile

până la 3 ani după expunerea zilnică la medicamentul inductor.23-26 O astfel de variabilitate se poate datora faptului că dezvoltarea

fotosensibilității este, de asemenea, dependentă de expunerea

imprevizibilă a indivizilor la lumină. Diferențierea reacțiilor de

fotosensibilitate de cele fototoxice poate fi dificilă și necesită, deseori,

evaluare de specialitate. În cazul reacțiilor de fotosensibilitate,

marginile zonelor afectate sunt, de obicei, slab delimitate, eritemul, edemul și papulele adesea interesând și zonele acoperite ale pielii.

Erupția fotoalergică prezintă, adesea, un pattern de agravare

118

adverse cutanate severe, cum ar fi SSJ/NET sau DRESS, sunt rare,

reacțiile adverse toxice cutanate și la nivelul mucoaselor, cum ar fi

revizuire completă a acestor reacții este în afara scopului acestui

3.3.2 | Reacții fotoalergice sistemice administrate

specifice caracteristice medicamentului implicat. În timp ce reacțiile

picior, leziuni eczematoase și eritrodisestezie palmo-plantară.31 (b) Sindromul mână-picior este o RHMC specifică ce debutează la 2 zile

până la 3 săptămâni după o cură de chimioterapie, cu eritem și

senzație de furnicături sau arsură la nivel palmo-plantar, cu evoluție către eritem simetric, bine delimitat, care poate asocia bule dureroase, fisuri și edem. Leziunile se pot extinde și în restul corpului, în special

în zonele intertriginoase (de exemplu axile, inghinal). (c) Dermatozele

flagelate sunt reprezentate prin leziuni liniare eritemato-pruriginoase, cu sau fără evidențiere prin grataj, cu localizare la nivelul trunchiului

sau extremităților,32 care se vindecă cu hiperpigmentare reziduală și

pot apărea la 12 ore până la 6 luni de la inițierea chimioterapiei (de

exemplu, bleomicină). (d) Reacțiile de la locul injectării sunt cauzate

frecvent de substanțe biologice injectabile, în timp ce exantemele sunt mai rar întâlnite. (e) De obicei, inhibitorii de tip checkpoint induc prurit și vitiligo. Cu toate acestea, RHMC autentice sunt, de asemenea, frecvente, variind de la ușoare (EMP) la severe (de exemplu, erupții

medicamentoase buloase). (f) Fototoxicitatea este, de asemenea, o problemă frecventă, în special pentru erlotinib și vemurafenib. De

asemenea, vemurafenibul determină adesea foliculită, chisturi, prurit și exanteme.33,34 (g) Inhibitorii receptorului factorului de creștere

epidermal (EGFR) (cetuximab, panitumumab, gefitinib, erlotinib) pot determina o erupție papulo-pustuloasă (erupție acneiformă), care se dezvoltă după 1-2 săptămâni sau mai târziu. Papulele și pustulele pot

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

fi pruriginoase sau dureroase.35 Reacțiile EGFR includ, de obicei, regiunea centrofacială, toracele superior și posterior36, iar severitatea se corelează cu răspunsul bolii la terapie. De asemenea, se pot dezvolta dermatite eczematoase, localizate în principal pe față și

dinamică (hemogramă completă, funcție hepatică și renală). Edemul facial și inflamația edematoasă la nivel cutanat pot indica o reacție

mai severă. Edemul facial poate fi prezent atât în DRESS, cât și în

PEGA, iar efectuarea unei hemograme poate facilita diagnosticul

membre, care uneori predomină în zonele foto-expuse. Xeroza poate

diferențial între cele două, evidențiind eozinofilie în DRESS și

anomalii ale unghiilor sau ale părului și paronichie dureroasă.

nu se poate confunda cu EMP, pentru că eritemul extins e distribuit

4 | PR OB L E M E D E DI A GN OS T I C, C A PC AN E Ș I IN D IC II

este tipică în PEGA, DRESS și SSJ/NET, dar rareori poate să apară și în

EMP.

4.1 | Identificarea tabloului clinic

enzimelor hepatice și a parametrilor renali, dar aceste creșteri nu

fi izolată sau asociată cu eritem și prurit.35 Fanerele pot fi implicate, cu

Un diagnostic diferențial important, și uneori foarte dificil de realizat, este cel între urticarie și exantem. Ambele manifestări pot fi

diferențiate prin aspectul leziunilor cutanate primare care este diferit (Tabelul S2). Leziunea urticariană tipică este întotdeauna temporară și

va dispărea în 24 (-36) ore, în timp ce, fiecare leziune dintr-un

exantem va persista câteva zile, din cauza infiltratului inflamator de la nivel cutanat. În urticarie, terapia prealabilă cu corticosteroizi sau

antihistaminice reduce componenta edematoasă, erupția având doar

un aspect maculos. Este recomandată încercuirea cu pixul a uneia sau

neutrofilie în PEGA. Dintre RHMC severe, PEGA la debut, în general,

caracteristic. Numeroase pustule nonfoliculare apar, de obicei, în

decursul a 1-2 zile după apariția eritemului. Febra acută (≥ 38,5°C)

În PEGA și SSJ/NET putem observa creșterea tranzitorie a

prezintă valoare diagnostică. Cu toate acestea, anomaliile biochimice sunt caracteristice DRESS, în care succesiunea evenimentelor este variabilă. Majoritatea reacțiilor debutează cu o erupție cutanată, urmată în câteva zile de apariția eozinofiliei (de obicei mai mult de o

săptămână) și de afectare hepatică după încă o săptămână. Astfel,

repetarea testelor de laborator este necesară pentru a confirma sau a exclude DRESS, mai ales când o erupție cutanată extinsă se asociază

cu simptome constituționale.37,38

mai multor leziuni urticariene ale pacientului și verificarea persistenței

4.3 | DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

bolii și a duratei persistenței leziunilor (± rar examen histopatologic),

Există o multitudine de diagnostice diferențiale pentru RHMC. Cel mai

acestora după 1-2 zile. Evoluția cronologică, monitorizarea evoluției pot fi necesare pentru a face diagnosticul diferențial.

Exantemele pot fi împărțite, din punct de vedere morfologic, în

funcție de 1) leziunile cutanate primare predominante, 2) forma sau

3) asemănarea cu alte afecțiuni, în: exantem maculo-papulos, exantem lichenoid (asemănător cu lichenul plan), exantem urticarian

(asemănător cu urticaria, dar cu leziuni persistente pentru mai mult

timp), exantem morbiliform (similar cu rujeola), exantem veziculos (cu vezicule), exantem pustulos (cu pustule), exantem acneiform

(asemănător cu acneea vulgară) (Tabelul S4). Încadrăm toate aceste

important diagnostic diferențial al unui exantem indus medicamentos este reprezentat de exantemele de cauză infecțioasă.39,40

La nivel populațional, în special în cazul copiilor, cea mai

frecventă cauză de exantem este, de obicei, o infecție virală.41 Au fost descrise șase tipuri de exanteme infecțioase clasice, respectiv: rujeola

(infecția cu virusul rujeolic), scarlatina (infecția cu Streptococul de

grup A), rubeola (infecția cu virusul rubeolic), eritemul infecțios (cunoscut și sub numele de „boala obrajilor pălmuiți”/„boala a

cincea”; infecția cu parvovirus B19) și exantemul subit (cunoscut și sub

forme în diagnosticul de EMP pentru a evita confuzia legată de

numele de „Roseola infantum”; infecția cu HHV-6). Boala Duke, sau „a

de obicei nu este stabil și uniform la nivelul tuturor zonelor pielii.

exanteme prezintă trăsături patognomonice (Tabelul S5). Exantemele

nomenclatură și pentru că tabloul clinic se poate schimba în evoluție,

4.2 | SEMNE DE ALARMĂ Este important de reținut că EMP și SSJ/NET sau DRESS sunt entități

diferite și că, în general, se consideră că un EMP persistent nu poate

evolua către o RHMC severă. Cu toate acestea, o RHMC la debut (primele 2 zile) se poate asemăna cu EMP, iar criteriile de identificare (semnele de alarmă) ale unei RHMC severă trebuie evaluate periodic.

Semnele de alarmă precoce specifice, care indică un posibil SSJ/NET,

sunt prezența de mici vezicule sau cruste, gri-violacee sau închise la culoare, senzația de durere sau arsură resimțită la nivel cutanat sau la

nivelul mucoaselor, însoțite de febră și stare generală alterată. Când

sunt prezente și eroziuni hemoragice ale mucoaselor și decolarea

tegumentelor, gradul de severitate este, în mod evident, mai mare, iar

diagnosticul diferențial al SSJ/NET cu alte boli buloase trebuie luat în

considerare. În cazurile de DRESS, leziunile cutanate pot fi

asemănătoare unui EMP la debut, dar extinderea leziunilor pe mai

mult de 50% din suprafața corpului ar trebui să determine recurgerea la alte metode de diagnostic, cum ar fi evaluare paraclinică în

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

patra boală”, nu mai este considerată o entitate per se. Aceste „atipice”,42 cauzate de o varietate de virusuri sau bacterii, precum Streptococcus spp., sunt și mai frecvente și cu atât mai dificil de

diferențiat de un exantem medicamentos, cu cât într-o infecție virală

și/sau bacteriană, medicamentele sunt frecvent prescrise. S-a

demonstrat că majoritatea exantemelor care apar în timpul

tratamentelor antibiotice se datorează, de fapt, unei infecții virale.39,40

Diferențierea, în timpul fazei acute, între cauza infecțioasă și cea

medicamentoasă, este dificilă. Cronologia evoluției exantemelor raportată la timpul de expunere la medicament, poate oferi indicii importante (Tabelul 1). Uneori, examenul histopatologic poate fi util

pentru orientare, deși rareori prezintă valoare diagnostică. Serologia virală sau reacția de polimerizare în lanț (PCR) pot fi de ajutor în

diagnostic, deși prezența unei infecții acute concomitente nu exclude

complet o reacție de hipersensibilitate la medicamente (de exemplu: EBV și hipersensibilitatea la amoxicilină).39,43 În cazurile în care o RHMC nu poate fi exclusă pe baza prezentării clinice, evitarea triggerului medicamentos este obligatorie după rezoluția episodului

acut până în momentul în care testarea alergologică poate fi efectuată, dacă aceasta este indicată.1

119

referate generale Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

TABEL 3

Chestionar de hipersensibilitate la medicamente (scurtat de la 47)

HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE

MEDIC INVESTIGATOR:

Nume: ...................................................................................................................... Adresă: .....................................................................................................................

Nr. Protocol: .......................

Dată protocol: ..................... Centru: ................................................................................................................ Tel./Fax/E-mail: ..................................................................................................

PACIENT:

Nume: .............................................................................. Data nașterii: ......................... Vârstă: .......... ani Greutate: .......... kg Înălțime: .......... cm Profesie: ................................................................................................................. Origine: ........................................................................ Sex: □ M □ F Grupuri de risc □ Personal medical □ Industrie farmaceutică □ Fermier □ Altele (precizați): ............................................................................................

ACUZE/SIMPTOME CURENTE: ............................................................................................................................................................................................

.................................................................................................................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................................................................................... ....................................................................................................................................................................................................................................................................

REACȚIA LA MEDICAMENTE:

DATA REACȚIEI: ..................... (Pot fi bifate variante multiple; se subliniază varianta, dacă este necesar; cronologia poate fi caracterizată prin numerotare) ■ MANIFESTĂRI CUTANATE □ Exantem maculo-papulos □ Exantem maculos □ Exantem urticarian □ PEGA (Pustuloză exantematoasă generalizată acută) □ Exantem eczematos □ Eritem polimorf exudativ □ Exantem bulos □ Sdr. Stevens Johnson /TEN (M. Lyell) □ Eritem fix medicamentos □ Purpură  Nr. trombocite: ............................. □ palpabilă □ necrotico-hemoragică □ afectare viscerală concomitentă: ................................................................ □ Dermatită de contact □ Cauză locală □ Cauză hematogenă □ ............... □ Urticarie vasculitică □ DOAR prurit □ Angioedem/localizare: ........................................................................................ □ Conjunctivită □ Altele (precizați): ................................................................................................ ............................................................................................................................. □ Morfologie/localizare: ........................................................................................ ............................................................................................................................. ■ DETALIERE: Distribuție / Dinamică (/)

■ MANIFESTĂRI GASTROINTESTINALE ȘI RESPIRATORII □ Greață / Vărsături □ Diaree □ Crampe abdominale

■ EVOLUȚIE Intensitate

□ generalizat ■ SIMPTOME ASOCIATE □ Afectare concomitentă: □ Hepatică □ Renală □ Altele (precizați): .......... □ Febră: .....°C □ Stare generală alterată □ Durere/Senzație de arsură □ Localizare: ............................................ □ Edem □ Localizare: ................................................................................... □ Artralgii/Mialgii □ Localizare: ................................................................ □ Limfadenopatie □ Altele (precizați): ............................................................................................

Tuse Disfonie Dispnee PEFR sau FEV1: ............................. Wheezing / Bronhospasm

□ □ □ □ □

Rinită Rinoree Strănut Obstrucție nazală Altele (precizați): ................................................................................................. □ Vertij

■ COFACTORI □ Infecții virale: □ Sindrom pseudogripal □ Altele ................................... □ Febră □ Suspiciune de fotosensibilitate: □ Da □ Nu □ Necunoscut □ Stres □ Efort fizic □ Altele (precizați): ............................................................................................ .........................................................................................................................

Ore/zile

□ □ □ □

■ SIMPTOME PSIHICE □ Frică/Atac de panică □ Lipotimie □ Parestezii/Hiperventilație

■ DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL □ ......................................................................................................................... ......................................................................................................................... □ ......................................................................................................................... ......................................................................................................................... □ ......................................................................................................................... .........................................................................................................................

■ SIMPTOME CARDIOVASCULARE □ Tahicardie AV: .......... /min □ Hipotensiune TA: .................... mmHg □ Colaps/Sincopă □ Aritmie □ Altele (precizați): ............................................................................................ ■ AFECTARE CONCOMITENTĂ A ALTOR ORGANE: (ex. neuropatie periferică, afectare pulmonară, citopenie etc.) □ ......................................................................................................................... (Continuare)

120

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

TABEL 3

Continuare

□ Transpirații □ Altele (precizați): ..............................................................................................

□ ...................................................................................................................... □ ......................................................................................................................

■ EVOLUȚIE CLINICĂ ................................................................................................................................................................................................................ ............................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ■ Notați toate medicamentele administrate înaintea debutului reacției, inclusiv medicamente eliberate fără prescripție medicală, remedii naturale și aditivi alimentari: ...................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ■ MEDICAMENTE SUSPECTATE: Denumirea generică a Doza zilnică / Calea de administrare medicamentului ± aditivi / Indicații: / Durata tratamentului:

Intervalul dintre momentul administrării și apariția reacției

Tratament anterior cu același medicament: □ Nu □ Necunoscut □ Da  □ Simptome □ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............. mg/zi; .............; ............ zile

□ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............. mg/zi; .............; ............ zile

□ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............. mg/zi; .............; ............ zile

□ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

............. mg/zi; .............; ............ zile

□ Nu □ Necunoscut □ Da  Simptome

□ Antihistaminice ............................................................................. □ Beta-blocante .................................................................................

MANAGEMENTUL FARMACOTERAPEUTIC AL REACȚIEI: □ Fără tratament □ Oprirea medicamentului suspect Nr. # ...................................................................................................................................................... □ Antihistaminice □ local □ sistemic □ Corticosteroizi □ local □ sistemic □ Bronhodilatatoare □ local □ sistemic □ Măsuri de resuscitare volemică □ Epinefrină (Adrenalină) □ Soluții coloidale □ ......................................................................... □ Înlocuire cu un substituent: □ Tip/Nume: ........................................................................................................................................................................... □ Toleranță: ............................................................................................................................................................................ □ Alte/Conform specificației: ................................................................................................................................................. □ Ajustarea dozei (medicamentul ..........................) ..................................................................................................................................... □ Altele (precizați):: ......................................................................................................................................................................................

ANTECEDENTE PERSONALE: 1) AU FOST OBSERVATE SIMPTOME SIMILARE ÎN ABSENȚA ADMINISTRĂRII MEDICAMENTELOR SUSPECTATE? □ Da □ Nu □ Nu știu 2) ISTORIC MEDICAL: □ Astm □ Boli autoimune (Sindrom Sjögren, Lupus, etc.) □ Urticarie pigmentosa / Mastocitoză sistemică □ Rinosinuzită cronică polipoasă □ Boli limfoproliferative (LLA, LLC, Hodgkin, etc.) □ Urticarie cronică □ Fibroză chistică (Mucoviscidoză) □ Intervenție chirurgicală disc intervertebral □ HIV pozitiv □ Diabet zaharat □ Hepatice: .......................................................... □ Renale: ................................................................. □ Altele (precizați): ..................................................................................................................................................................................................................... 3) AFECȚIUNI ALERGICE: .............................................................................................................................................................................................................. (ex.: polinoză, dermatită atopică, alergii alimentare, alergie la veninul de himenoptere, alergie la latex, etc.) 4) REACȚII LA MEDICAMENTE ÎN TIMPUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE ANTERIOARE: ................................................................................... □ Dentist □ Anestezie locală □ Anestezie generală (Nr. ....) 5) REACȚII POST-VACCINARE: ......................................................................... □ Poliomielită □ Tetanos □ Rubeolă □ Rujeolă □ Difterie □ Altele: ......................................................................................................................................................................................

□ Hepatită B □ Necunoscut

ANTECEDENTE FAMILIALE (Alergii / Alergii medicamentoase):

OBSERVAȚII: ..............................................................................................................................................................................................................................

............................................................................................................................................................................................................................................................... ............................................................................................................................................................................................................................................................... ...............................................................................................................................................................................................................................................................

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

121

referate generale Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

Alte afecțiuni dermatologice pot mima o RHMC și de aceea

trebuie recunoscute. Cel mai important diagnostic diferențial al

Sunt

prezente

manifestări

clinice

tipice

(Tabelul

2).

Caracteristicile diferă semnificativ în funcție de patologia clinică.

urticariei induse medicamentos se face cu urticaria acută spontană.

Pentru a stabili diagnosticul corect pe baza aspectului clinic, este

triggeri în afara medicamentelor și pot avea apariție spontană (forme

identificate (Tabel S2) și ca termenii alergologici (Tabelul S1) și

Urticaria, angioedemul și anafilaxia sunt frecvent declanșate și de alți idiopatice). Cronologia reacțiilor este importantă atunci când suspectăm medicamentele ca factor declanșator (Tabelul 1). Urticaria

acută poate fi primul semn al unei anafilaxii în evoluție. Totuși, dacă

esențial ca leziunile primare și cele secundare să fie corect cei dermatologici să fie utilizați în mod adecvat (Tabelul S3).

Majoritatea cazurilor sunt induse de medicamente clasic asociate

urticaria este în desfășurare de mai mult timp, fără să asocieze, în

cu RHMC (Tabel 1). Totuși, RHMC ar trebui luate în considerare ca

anafilaxie este improbabilă.

condițiile de la punctele 1 și 2. Anamneza și tabloul clinic sunt

lichenul plan, eczema și pitiriazisul rozat. Leziunile caracteristice de

planificarea testelor diagnostice care vor fi efectuate ulterior. Ori de

primele ore de la debut, afectarea unui alt organ, evoluția către o Diagnosticul diferențial al exantemelor include: psoriazisul,

psoriazis se prezintă tipic ca plăci eritematoase, bine delimitate, cu

scuame albe, argintii, numulare sau gutate, cu distribuție tipică la nivelul scalpului, zonelor de extensie ale coatelor și genunchilor.

fiind induse de medicamente non-clasice dacă sunt îndeplinite

importante în managementul fazelor acute ale reacțiilor și pentru câte ori este posibil, pacienții ar trebui evaluați de către specialiști în

timpul fazei acute a reacției, o abordare care facilitează excluderea

diagnosticelor diferențiale, prin evaluarea tabloului clinic și examen

Varianta de psoriazis pustulos poate pune probleme de diagnostic

histopatologic,

psoriazisul (de exemplu: beta-blocantele sau chiar blocanții factorului

interesați există un chestionar standardizat pentru înregistrarea

diferențial cu PEGA. Unele medicamente pot declanșa sau exacerba

de necroză tumorală [TNF] imunologic.

44-46

psoriazis,

alfa) printr-un mecanism non-

La o persoană cu predispoziție genetică de a dezvolta exantem

indus medicamentos poate

declanșa

psoriazisul. Lichenul plan este caracterizat de prezența de papule plane, violacee, netede și cu localizare preferențială la nivelul

articulației pumnului, antebrațelor, interesând frecvent mucoasa

bucală. Sunt descrise mai multe variante clinice. Diferențierea unui

EMP indus medicamentos cu aspect lichenoid de un lichen plan poate reprezenta o provocare.

În eczemă, prezentarea clinică a leziunilor este mai neclară, cu

clasificarea

manifestărilor

clinice,

înregistrarea

medicației folosite și monitorizarea evoluției reacției. Pentru cei informațiilor relevante47 (Tabelul 3), iar utilizarea acestuia este

recomandată pentru stocarea informațiilor pertinente necesare managementului pacientului. Traduceri ale acestui chestionar în diferite limbi

sunt

disponibile

la următoarea adresă

(link):

http://eaaci.org/organisation/eaaci-interest-groups/ig-on-drug-

allergy/resources.html. Frecvent, informațiile privind reacțiile clinice provin de la pacient sau aparținătorul acestuia, și, uneori, și din

documente medicale (ex: bilet de externare, fișe medicale, protocoale anestezice). În aceste cazuri, fotografii ale erupțiilor preluate de către

pacient (de obicei cu telefonul) sunt extrem de utile și ar trebui

descuamare primară ce indică inflamația epidermului (în comparație

solicitate pentru a identifica patternul leziunilor și distribuția acestora.

primele zile în EMP). Eritrodermia (Tabelul S3) poate fi, de asemenea,

identificarea principalelor informații legate de reacție. Cu toate

dermatita atopică, psoriazis, pitiriazis rubra pilar sau limfomul cutanat.

furnizate de pacient sunt supuse erorii, cu limitări semnificative, în

cu leziunile mai mici, diseminate și fără descuamare, observate în indusă de medicamente, dar, de cele mai multe ori, este cauzată de

Pitiriazisul rozat este o afecțiune discret pruriginoasă, auto-limitată și apare, de obicei, la adolescenți și adulți tineri. Această afecțiune prezintă, la debut, o placă bine delimitată, localizată la nivelul toracelui, care este ulterior urmată de o erupție alcătuită din

Anexa S1 prezintă un chestionar pentru pacient, care să îl ajute la

acestea, este important să se țină cont de faptul că informațiile

principal din cauza lipsei educației medicale a acestuia. Pentru monitorizarea standardelor interne ale acestor recomandări, se organizează evaluare periodică (Tabelul S6).

numeroase plăci acoperite central de scuame fine, dispuse sub formă de „pom de Crăciun”. Alte afecțiuni dermatologice care pot mima un

exantem indus medicamentos sunt: lupusul eritematos sistemic (LES)

CONFLICTE DE INTERES

și dermatomiozita, iar în cazul afecțiunilor buloase: afecțiunile

Autorul corespondent și coordonatorul acestui document declară că

depozite liniare de IgA. Boala Kawasaki, exantemul laterotoracic

de către co-autori. Toți autorii au fost implicați în întâlniri de grup, în

autoimune buloase, cum ar fi pemfigoidul bulos sau dermatoza cu unilateral și purpura Henoch-Schönlein sunt diagnostice diferențiale

ale RHMC la copii.

5 | CON C L U ZI I Ș I P E RS P EC TI V E Diagnosticul de RHMC poate fi dificil din cauza existenței multor diagnostice diferențiale ce trebuie luate în considerare, cel mai

frecvent urticaria acută spontană și exantemele infecțioase, dar și alte afecțiuni dermatologice. O RHMC trebuie suspectată atunci când: 1.

nu au conflicte de interes. Nu există nici un conflict de interes declarat colectarea de informații referitoare la RHM în diferite țări și în discutarea și aprobarea documentului final. ORCID Knut Brockow María José Torres Charlotte G. Mortz

http://orcid.org/0000-0002-2775-3681 http://orcid.org/0000-0001-5228-471X http://orcid.org/0000-0001-8710-0829

Un medicament nou a fost introdus (sau readministrat) cu un

interval specific de timp între administrare și apariția simptomelor (Tabelul 1) și

122

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

REFERINȚE 1. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, et al. International consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69:420‐437. 2. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:309‐316. 3. Bigby M. Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol. 2001;137:765‐770. 4. Brockow K. Drug Allergy: Definitions and Phenotypes. St. Louis, MO: Elsevier; 2018. 5. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, Gimenez-Arnau A, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy. 2009;64:1417‐1426. 6. Ardern-Jones MR, Friedmann PS. Skin manifestations of drug allergy. Br J Clin Pharmacol. 2011;71:672‐683. 7. Greaves M, Lawlor F. Angioedema: manifestations and management. J Am Acad Dermatol. 1991;25(1 Pt 2):155‐161; discussion 161-155. 8. Simons FE. 9. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2008;2(Suppl): S402‐S407. 9. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology. 2005;209:123‐129. 10. Roujeau JC, Mockenhaupt M, Guillaume JC, Revuz J. New evidence supporting cyclosporine efficacy in epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2017;137:2047‐2049. 11. Paulmann M, Mockenhaupt M. Fever in Stevens‐Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in pediatric cases: laboratory work‐up and antibiotic therapy. Pediatr Infect Dis J. 2017;36:513‐515. 12. Mockenhaupt M. Stevens‐Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: clinical patterns, diagnostic considerations, etiology, and therapeutic management. Semin Cutan Med Surg. 2014;33:10‐16. 13. Garcia-Doval I, LeCleach L, Bocquet H, Otero XL, Roujeau JC. Toxic epidermal necrolysis and Stevens‐Johnson syndrome: does early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death? Arch Dermatol. 2000;136:323‐327. 14. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, et al. Stevens‐Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR‐study. J Invest Dermatol. 2008;128:35‐44. 15. Lipowicz S, Sekula P, Ingen-Housz-Oro S, Liss Y, Sassolas B, Dunant A, et al. Prognosis of generalized bullous fixed drug eruption: comparison with Stevens‐Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol. 2013;168:726‐732. 16. Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bavinck JN, Naldi L, et al. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)‐ results of a multinational case–control study (EuroSCAR). Br J Dermatol. 2007;157:989‐996. 17. Merkel PA. Drugs associated with vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1998;10:45‐50. 18. Antiga E, Verdelli A, Bonciani D, Bonciolini V, Quintarelli L, Volpi W, et al. Drug‐induced cutaneous vasculitides. G Ital Dermatol Venereol. 2015;150:203‐210. 19. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, Saretta F, Mori F, Blanca-Lopez N, et al. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy. 2016;71:149‐ 161. 20. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer D, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol. 2013;169:1071‐1080. 21. Fiszenson-Albala F, Auzerie V, Mahe E, Farinotti R, Durand-Stocco C, Crickx B, et al. A 6‐month prospective survey of cutaneous drug reactions in a hospital setting. Br J Dermatol. 2003;149:1018‐1022. 22. Bircher AJ. Uncomplicated drug‐induced disseminated exanthemas. Chem Immunol Allergy. 2012;97:79‐97.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

23. Horio T. Photosensitivity reaction to dibucaine. Case report and experimental induction. Arch Dermatol. 1979;115:986‐987. 24. Spiewak R. Systemic photoallergy to terbinafine. Allergy. 2010;65:1071‐1072. 25. Foti C, Cassano N, Vena GA, Angelini G. Photodermatitis caused by oral ketoprofen: two case reports. Contact Dermatitis. 2011;64:181‐ 183. 26. Sanchez-Borges M, Gonzalez-Aveledo LA. Photoallergic reactions to angiotensin converting enzyme inhibitors. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:621‐622. 27. Bruynzeel DP, Ferguson J, Andersen K, Goncalo M, English J, Goossens A, et al. Photopatch testing: a consensus methodology for Europe. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:679‐682. 28. Zeltser R, Valle L, Tanck C, Holyst MM, Ritchlin C, Gaspari AA. Clinical, histological, and immunophenotypic characteristics of injection site reactions associated with etanercept: a recombinant tumor necrosis factor alpha receptor: Fc fusion protein. Arch Dermatol. 2001;137:893‐899. 29. Leguy-Seguin V, Jolimoy G, Coudert B, Pernot C, Dalac S, Vabres P, et al. Diagnostic and predictive value of skin testing in platinum salt hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:726‐730. 30. Feldweg AM, Lee CW, Matulonis UA, Castells M. Rapid desensitization for hypersensitivity reactions to paclitaxel and docetaxel: a new standard protocol used in 77 successful treatments. Gynecol Oncol. 2005;96:824‐829. 31. Lipworth AD, Robert C, Zhu AX. Hand‐foot syndrome (hand‐foot skin reaction, palmar‐plantar erythrodysesthesia): focus on sorafenib and sunitinib. Oncology. 2009;77:257‐271. 32. Reyes-Habito CM, Roh EK. Cutaneous reactions to chemotherapeutic drugs and targeted therapies for cancer: part I. Conventional chemotherapeutic drugs. J Am Acad Dermatol. 2014;71:203.e201‐ 203.e212. 33. Sinha R, Edmonds K, Newton-Bishop JA, Gore ME, Larkin J, Fearfield L. Cutaneous adverse events associated with vemurafenib in patients with metastatic melanoma: practical advice on diagnosis, prevention and management of the main treatment‐related skin toxicities. Br J Dermatol. 2012;167:987‐994. 34. Luu M, Lai SE, Patel J, Guitart J, Lacouture ME. Photosensitive rash due to the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2007;23:42‐45. 35. Reguiai Z, Bachet JB, Bachmeyer C, Peuvrel L, Beylot-Barry M, Bezier M, et al. Management of cutaneous adverse events induced by anti‐ EGFR (epidermal growth factor receptor): a French interdisciplinary therapeutic algorithm. Support Care Cancer. 2012;20:1395‐1404. 36. Braden RL, Anadkat MJ. EGFR inhibitor‐induced skin reactions: differentiating acneiform rash from superimposed bacterial infections. Support Care Cancer. 2016;24:3943‐3950. 37. Paulmann M, Mockenhaupt M. Severe drug‐induced skin reactions: clinical features, diagnosis, etiology, and therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2015;13:625‐645. 38. Paulmann M, Mockenhaupt M. Severe drug hypersensitivity reactions: clinical pattern, diagnosis, etiology and therapeutic options. Curr Pharm Des. 2016;22:6852‐6861. 39. Caubet JC, Kaiser L, Lemaitre B, Fellay B, Gervaix A, Eigenmann PA. The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: a prospective study based on drug rechallenge. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:218‐222. 40. Atanaskovic-Markovic M, Gaeta F, Medjo B, Gavrovic-Jankulovic M, Cirkovic Velickovic T, Tmusic V, et al. Non‐immediate hypersensitivity reactions to beta‐lactam antibiotics in children – our 10‐year experience in allergy work‐up. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:533‐ 538. 41. Goodyear HM, Laidler PW, Price EH, Kenny PA, Harper JI. Acute infectious erythemas in children: a clinico‐microbiological study. Br J Dermatol. 1991;124:433‐438. 42. Folster-Holst R, Kreth HW. Viral exanthems in childhood–infectious (direct) exanthems. Part 2: other viral exanthems. J Dtsch Dermatol Ges. 2009;7:414‐419.

123

referate generale Publicat inițial în Allergy. 2019;74:14–27. DOI: 10.1111/all.13562

43. Onodi‐Nagy K, Kinyo A, Meszes A, Garaczi E, Kemeny L, Bata‐Csorgo Z. Amoxicillin rash in patients with infectious mononucleosis: evidence of true drug sensitization. Allergy Asthma Clin Immunol. 2015;11:1. 44. Rongioletti F, Fiorucci C, Parodi A. Psoriasis induced or aggravated by drugs. J Rheumatol Suppl. 2009;83:59‐61. 45. Park JJ, Choi YD, Lee JB, Kim SJ, Lee SC, Won YH, et al. Psoriasiform drug eruption induced by anti‐tuberculosis medication: potential role of plasmacytoid dendritic cells. Acta Derm Venereol. 2010;90:305‐ 306. 46. Wollina U, Hansel G, Koch A, Schonlebe J, Kostler E, Haroske G. Tumor necrosis factor‐alpha inhibitor‐induced psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J Clin Dermatol. 2008;9:1‐14. 47. Demoly P, Kropf R, Bircher A, Pichler WJ. Drug hypersensitivity: questionnaire. EAACI interest group on drug hypersensitivity. Allergy. 1999;54:999‐1003. 48. Brockow K, Przybilla B, Aberer W, Bircher AJ, Brehler R, Dickel H, et al. Guideline for the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: S2K‐ Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) and the German Dermatological Society (DDG) in collaboration with the Association of German Allergologists

(AeDA), the German Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the German Contact Dermatitis Research Group (DKG), the Swiss Society for Allergy and Immunology (SGAI), the Austrian Society for Allergology and Immunology (OGAI), the German Academy of Allergology and Environmental Medicine (DAAU), the German Center for Documentation of Severe Skin Reactions and the German Federal Institute for Drugs and Medical Products (BfArM). Allergo J Int. 2015;24:94‐105.

Cum se citează acest articol: Brockow K, Ardern‐Jones MR,

Mockenhaupt M, et al. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity.

Allergy Immunol. 74:14–27. https://doi.org/10.1111/all.13562

INFORMAȚII UTILE Informații utile suplimentare pot fi găsite online în secțiunea „Informații utile” de la sfârșitul articolului.

* Tabelele și figurile menționate cu S în text pot fi descărcate de la linkul: all13562-sup-0001-Supinfo.docx

Această traducere v-a fost oferită de către membrii Comitetului de Juniori NAS EAACI (NAS-JM): Dr. Elena Simona Boldeanu1 E-mail boldeanu.elena@gmail.com Dr. Sabina Loredana Corcea2 E-mail sabinacorcea@yahoo.com Dr. Ana-Maria-Antoaneta Cristea1 E-mail ana_savoiu@yahoo.com Dr. Ileana Maria Ghiordănescu3 E-mail ileana.ghiordanescu@gmail.com Dr. Raluca Silvia Luțuc3 E-mail lutuc_raluca@yahoo.com Dr. Mihaela Manole4 E-mail zait.m.mihaela@gmail.com Dr. Andreea-Florentina Mitra1 E-mail dr.Andreea.Mitra@gmail.com Dr. Adriana Maria Ștefan1 E-mail adriana_stefan2006@yahoo.com Dr. Elvira Gabriela Tucu5 E-mail tucu.elvira@gmail.com Revizor Senior: Asist. Universitar Dr.Selda Ali2 E-mail aliselda.ct@gmail.com Conf. Dr. Roxana Silvia Bumbăcea2 E-mail roxana.bumbacea@gmail.com 1. Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București, România. 2. U.M.F. „Carol Davila”, Disciplina „Alergologie și Imunologie clinică” Spitalul Clinic de Nefrologie „Dr. Carol Davila", București, România. 3. Spitalul Universitar de Urgență „Elias”, București, România. 4. Clinica „Medicover”, București, România. 5. Spitalul Clinic de Nefrologie „Dr. Carol Davila”, București, România.

124

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

Tradus de:

Elena Cristina Bălă, Elena Simona Boldeanu, Ileana Maria Ghiordănescu, Laura Daniela Ionus, Adriana Maria Ștefan, Larisa Ionela Ștefănescu Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology (RSACI) Typesetting:

Ileana Maria Ghiordănescu, Raluca Silvia Luțuc, Andreea-Florentina Mitra Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology (RSACI) European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI)

DOCUMENT DE POZIȚIE

Document EAACI – Diagnosticul și managementul anafilaxiei induse de medicamente la copii

Marina Atanaskovic-Markovic1

| Eva Gomes2 | Josefina Rodrigues Cernadas3 |

George du Toit4,5,6 | Mona Kidon7,8 Claude Ponvert11,12

| Semanur Kuyucu9

| Francesca Mori10 |

| Ingrid Terreehorst13 | Jean-Christoph Caubet14

University Children’s Hospital, Faculty of Medicine University of Belgrade, Belgrade, Serbia

Allergy and Clinical Immunology Service, Centro Hospitalar e Universitário do Porto, Porto, Portugal

Department of Allergy and Clinical Immunology, Head of Drug Allergy Clinic - Centro Hospitalar Universitário, Hospital S.João, Porto, Portugal

Paediatric Allergy Group, Department of Women and Children’s Health, School of Life Course Sciences, King’s College London, London, UK

Peter Gorer Department of Immunobiology, School of Immunology & Microbial Sciences, King’s College London, London, UK

Children’s Allergy Service, Guy’s and St. Thomas' NHS Foundation Trust, London, UK

Angioedema and Allergy Unit, Pediatric Allergy Clinic, Safra Children’s Hospital and the Clinical Immunology, Chaim Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel

Faculty of Pediatric Medicine, Sackler Medical School, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

Faculty of Medicine, Department of Pediatric Allergy and Immunology, Mersin University, Mersin, Turkey

Allergy Unit, Department of Pediatric Medicine, Anna Meyer Children’s University Hospital, Florence, Italy

Pulmonology and Allergy Unit, Department of Paediatrics, Hôpital des Enfants Malades, Paris, France

Faculty of Medicine, Paris Descartes University, Paris, France

Department of ENT, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Pediatric Allergy Unit, Department of Child and Adolescent, Geneva University Hospitals, Geneva, Switzerland Corespondență Jean‐Christoph Caubet, Pediatric Allergy Unit, Department of Child and Adolescent, Geneva University Hospitals, Geneva, Switzerland. E-mail: Jean-Christoph.Caubet@hcuge.ch Editat de: Philippe Eigenmann

Abstract Reacțiile de hipersensibilitate medicamentoasă (RHM) constituie o problemă de sănătate

publică majoră și frecvent întâlnită, în special la copii. Una dintre cele mai severe manifestări

ale RHM, anafilaxia, prezintă potențial amenințător de viață. De aceea, în ultimele decenii atenția Clinicienilor și a Cercetărilor a fost îndreptată spre această afecțiune și, ca urmare, au

fost elaborate ghiduri și recomandări care au fost recent publicate. Întrucât majoritatea

publicațiilor raportează anafilaxie indusă de medicamente la adulți, puține sunt cunoscute despre rolul medicamentelor ca inductori ai anafilaxiei în populația pediatrică. Antibioticele

beta-lactaminice și antiinflamatoarele nesteroidiene sunt medicamentele inductoare cel mai

frecvent implicate, un fenomen care probabil se datorează ratei de prescripție crescute la Primit: 18.08.2020 Acceptat: 03.09.2020

această grupă de vârstă. Diagnosticul anafilaxiei se bazează pe recunoașterea unei constelații de simptome și pe o evaluare alergologică specifică completă, inclusiv prin teste cutanate și/sau IgE specifice. Chiar și în aceste condiții, valoarea diagnostică reală a acestor teste utilizate Claude Ponvert retired from Faculty of Medicine, Paris Descartes University, Paris, France.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

125

referate generale Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

pentru diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate imediate la copii este departe de a fi clar

definită în cazul unui număr semnificativ de medicamente. Pentru a confirma sau a infirma o

reacție de hipersensibilitate imediată indusă medicamentos la copii trebuie luată în discuție o provocare medicamentoasă.

Deși, în general, evitarea medicamentului incriminat (și a

substanțelor înrudite) este regula, pentru anumite subgrupuri de pacienți desensibilizarea rapidă poate fi utilă. Sunt necesare studii multicentrice, efectuate pe un număr mare de pacienți, pentru a evalua valoarea diagnostică reală a testelor cutanate care sunt disponibile

momentan. De asemenea, dezvoltarea de noi metode de diagnostic, care să îmbunătățească managementul acestor copii pe viitor, este crucială.

CUVINTE CHEIE alergie la medicamente, anafilaxie, aspecte clinice, copii, management, pediatric, reacții la medicamente.

1 | IN T RO D UC ER E Anafilaxia este definită ca o reacție de hipersensibilitate cu afectare

Mesaj cheie

sistemică, amenințătoare de viață, cu debut brusc, fiind considerată

Reacțiile de hipersensibilitate medicamentoasă (RHM)

afecțiuni i‐a fost acordată o atenție deosebită în mod justificat, recent

întâlnită, în special la copii. Una dintre cele mai severe

cea mai severă manifestare a unei alergii.

1,2

În ultimii ani, acestei

fiind publicat un consens internațional privind anafilaxia.3 Cele mai

constituie o problemă de sănătate publică majoră și frecvent

manifestări ale RHM este anafilaxia, care prezintă potențial

alimentele,

amenințător de viață. În ultimii ani, acestei afecțiuni i‐a fost

diferențe în ceea ce privește triggerii și frecvența manifestărilor clinice

publicat un consens internațional privind anafilaxia. Acest

frecvent trigger, o observație confirmată și de un studiu recent care

anafilaxia indusă de medicamente la copii, cu accent pe

frecvente

cauze

inductoare

anafilaxie

sunt:

medicamentele și veninurile de himenoptere.3 Au fost raportate

între adulți și copii. La copii, alergia alimentară reprezintă cel mai

prezintă 1.970 de cazuri de anafilaxie la copii. În acest studiu,

medicamentele au fost raportate ca fiind implicate în doar 5% din

totalul cazurilor de anafilaxie.4 Chiar dacă anafilaxia medicamentoasă

este frecvent descrisă la adulți, puține lucruri sunt cunoscute despre

rolul medicamentelor în anafilaxia la copii. Acest manuscris își

acordată o atenție deosebită în mod justificat, recent fiind

manuscris are scopul de a revizui datele publicate privind

aspectele

epidemiologice,

medicamentele

manifestările clinice și management.

implicate,

reacțiilor.5,16‐19 O analiză retrospectivă recentă publicată în SUA, care

evaluează vizitele la camera de gardă pentru anafilaxie (2005‐2014),

propune să revizuiască datele disponibile publicate privind anafilaxia

raportează o rată crescută a anafilaxiei la toate grupele de vârstă, cu

medicația inductoare, manifestările clinice și management.

Frecvența anafilaxiilor de cauză alimentară a crescut, de asemenea, cu

medicamentoasă la copii, cu accent pe aspectele epidemiologice,

2 | EP I DE M I O LO GI E Existența unor definiții diferite pentru anafilaxia indusă medicamentos

utilizate în diverse publicații, constituie o problemă majoră atunci

când vine vorba de prelevarea de date epidemiologice privind

incidența și prevalența, compararea studiilor fiind dificilă. Se constată, de asemenea, o variabilitate semnificativă și în descrierea efectelor

anafilaxiei, acestea incluzând vizite la departamentul de urgență,

internări în spital, înregistrări în baze de date sau fișe electronice ale pacienților și prescrierea de adrenalină.5‐7

În plus, diagnosticul precis al anafilaxiei la copii poate constitui o

provocare. Această situație se datorează parțial imposibilității copiilor de a realiza o descriere acurată a simptomele, lipsei de manifestări

cutanate în până la 40% din cazuri, nerecoltării triptazei în cele mai multe situații și dificultății măsurării cu precizie a tensiunii arteriale, mai ales în cazul sugarilor.8‐12 O analiză recentă a cazurilor de

anafilaxie la copiii care se prezintă la Camera de Gardă a arătat că, în aproape 50% din cazuri, diagnosticul este omis.13 Din acest motiv,

datele privind incidența anafilaxiei în populația pediatrică variază de

la 10,5 la 70 episoade la 100.000 indivizi‐ani.14,15 Majoritatea studiilor

raportează o creștere a frecvenței anafilaxiei în ultimele decenii la toate grupele de vârstă, cu risc crescut de evoluție nefavorabilă la

adolescenți/adulți tineri, la cei cu astm asociat și severitate crescută a

126

creșterea cea mai evidentă la grupa 5‐17 ani (196% creștere).

124%, și cea a anafilaxiei medicamentoase înregistrează un trend

evident crescător (212%).18

Reacțiile alergice bifazice, survenite după recuperarea inițială, au

fost raportate la până la 15% dintre copiii care se prezintă cu anafilaxie,4,20,21 cu o rată care poate fi mai mare în cazul reacțiilor la

medicamente.23

Datele privind anafilaxia fatală sunt, în general, puține. Într‐un

studiu Australian efectuat pe copii și adulți, cauzele de anafilaxie

fatală au fost medicamentele, sau „probabil” medicamente, în 58%

din cazuri.24 În Statele Unite, a fost observată o creștere semnificativă a anafilaxiei medicamentoase fatale peste vârsta de 12 ani, de la 0,27 pe milion în 1999‐2001 la 0,51 pe milion în 2008‐2010, iar

medicamentele s‐au dovedit a fi cea mai frecventă cauză de deces

prin anafilaxie, atât la adulți, cât și la copii.25

Un studiu retrospectiv al anafilaxiei ce raportează 108 cazuri de

copii internați într‐un spital pentru copii, a arătat o rată a fatalității de

2%. În acest studiu, 25% dintre episoadele anafilactice au fost legate de expunerea la medicamente, dar niciunul dintre cazurile de

fatalitate nu a fost provocat de medicamente.21 Simptomele

cardiovasculare și șocul sunt mai frecvente la pacienții adulți

comparativ cu copiii și/sau adolescenții.26 Cu toate acestea, există date care indică o afectare cardiovasculară mai frecventă la copiii cu

anafilaxie indusă medicamentos comparativ cu cei cu anafilaxie

alimentară sau după înțepătură de insectă.11,23,27

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

Datele publicate în Registrul European de Anafilaxie în 2016

privind 1.970 de copii cu anafilaxie raportează că, dintre acestea, doar 101 cazuri (5%) au fost induse de medicamente.4 Cu toate acestea,

alte documente oferă o perspectivă diferită asupra impactului

În mai multe studii, antibioticele, în particular beta-lactaminicele,

au fost identificate ca principali inductori ai anafilaxiei la copii.11,34 În cazul antibioticelor non-beta-lactaminice, puține cazuri de anafilaxie la macrolide au fost raportate la copii până în prezent. Astfel,

anafilaxiei indusă de medicamente în populația pediatrică, prin

anafilaxia indusă de azitromicină a fost confirmată prin testare

anafilaxie într-o manieră dependentă de vârstă.

de-a doua cauză principală a anafilaxiei indusă medicamentos în

menționarea creșterii importanței medicamentelor ca triggeri pentru Într-un studiu multicentric efectuat în Turcia, în care au fost

cutanată la doar 3 copii.35 Anafilaxia indusă de AINS reprezintă cea populația pediatrică. N.B. Potrivit unui număr mic de studii

raportate 224 de cazuri de anafilaxie pediatrică (137 copii),

epidemiologice, hipersensibilitatea la AINS ocupă primul loc în topul

Comparând rezultatele pe grupe de vârstă și etiologie, s-a constatat

Ensina și colaboratorii37 au raportat dipirona (metamizol) ca

medicamentele au fost implicate în 47 dintre episoade (21,0%). o rată a anafilaxiilor induse de alimente semnificativ mai mare la

cauzelor medicamentoase.26,29,31,36

principala cauză a anafilaxiei induse de AINS, urmată de ibuprofen

grupele de vârstă 0-2 și 3-6 ani (OR: 25,06 și respectiv OR: 5,7), în timp

(75%) și acetaminofen (50%), în timp ce Faria și colaboratorii38

7-11 ani (OR: 3,6) iar anafilaxia indusă de medicamente la grupele de

acidul acetil salicilic și paracetamol.

ce anafilaxia la venin de himenoptere a predominat la grupa de vârstă

vârstă 7-11 ani și respectiv >12 ani (OR: 2,6 și respectiv OR: 2,9).28

identifică ibuprofenul ca principala cauză de anafilaxie, urmat de În Singapore, au fost analizate registrele ce includ 485 cazuri

Un studiu brazilian efectuat pe 191 pacienți pediatrici cu istoric

pediatrice care s-au prezentat cu anafilaxie în departamentul de

induse de medicamente odată cu înaintarea în vârstă și evidențiază

fost identificată ca cea mai frecventă cauză medicamentoasă (39

de anafilaxie remarcă, de asemenea, o creștere a ponderii anafilaxiilor medicamentele ca fiind principalii triggeri pentru anafilaxie (44% din total) după vârsta de 12 ani.29

Într-un alt studiu dedicat anafilaxiei la copii, care a inclus 96 de

pacienți evaluați într-o clinică de alergologie pediatrică dintr-un

centru terțiar, 27% dintre cazurile de anafilaxie au fost atribuite medicamentelor30 iar, într-o altă raportare ce descrie 34 de cazuri de

anafilaxie severă la copii care s-au adresat unui departament de alergologie pediatrică, 61,8% dintre cazurile analizate au fost cauzate

de medicamente.19

Un studiu thailandez care evaluează triggerii și aspectele clinice

ale anafilaxiei la copii și raportează 172 de evenimente anafilactice,

remarcă implicarea medicamentelor în 33% dintre cazuri23, procent de

altfel similar cu cel identificat într-o serie de cazuri din Singapore.27

Două studii portugheze care se adresează anafilaxiei la copii,

raportează medicamentele ca triggeri în 8%31 și respectiv 11%32 dintre cazuri.

O analiză sistematică din 2017 privind prevalența alergiei la

urgențe pediatrice (2007-2014), iar anafilaxia indusă de ibuprofen a pacienți, 47,6%).39

În general, inhibitorii preferențiali de COX-1 par să dețină un rol

major în anafilaxia indusă de AINS. Așa cum

a fost

ilustrat într-un studiu recent efectuat în

Portugalia, în care au fost raportate 87 de cazuri de anafilaxie indusă medicamentos, hipersensibilitatea la vaccinuri poate fi suspicionată la

copii.40 Cu toate acestea, hipersensibilitatea de tip imediat reală la

vaccinuri rămâne o cauză rară de anafilaxie indusă medicamentos, cu

o probabilitate de apariție care variază între 1 la 50.000 și 1 la

1.000.000 de doze.41,42

Referitor la anafilaxia survenită în situații particulare, de exemplu

perianestezie, importanța medicamentelor este crucială. Un studiu

pediatric francez desfășurat pe o perioadă de 12 ani, evaluează acest

scenariu particular și estimează frecvența anafilaxiei IgE-mediate la 1

la 2.100 de proceduri anestezice, agenții blocanți neuromusculari și latexul fiind responsabili pentru majoritatea reacțiilor, urmați de antibiotice și AINS. Incidența crescută a fost parțial explicată prin

influența exercitată de criteriile de includere pentru populația de

medicamente, auto-raportate (mostra compozit de la 126.306

studiu, care au dus la înrolarea unui număr mare de copii cu

raportate de către 10,8% dintre participanții care au declarat o alergie

repetate.43

participanți) a arătat că anafilaxia și reacțiile sistemice au fost

malformații congenitale, ce au necesitat intervenții chirurgicale

la medicamente. În studii care au evaluat în mod specific anafilaxia,

Într-un studiu mai recent, incidența globală a reacțiilor

frecvența în rândul participanților a fost de 7,6% pentru copii și de 9,3% pentru adulți.

În mare, informațiile epidemiologice referitoare la anafilaxia survenită

la copii tratează anafilaxia ca pe un concept general, fără a se axa pe cazurile induse de expunerea la medicamente, ceea ce face dificilă o

evaluare a importanței reale a medicamentelor ca triggeri.

Toate medicamentele, independent de doză, au potențialul de a reacții

anafilactice

incidența reacțiilor generate de blocanții neuromusculari la 1:81.275

proceduri.44 În acest studiu, latexul, și nu medicamentele, a fost cel

3 | M ED IC A M EN TE I N CR I M IN AT E

genera

anafilactice perianestezie a fost estimată la 1:7.741 proceduri iar

însă,

copii,

antiinflamatoarele

mai frecvent trigger identificat, rezultatul fiind în acord cu datele ce

provin din alte publicații care evaluează anafilaxia perioperatorie la

copii.45

4 | FA CTO R I D E R IS C Antecedentele de reacție anafilactică, astm asociat, atopie și afecțiuni atopice sunt raportate ca fiind factori de risc majori pentru reacțiile

nesteroidiene (AINS) și antibioticele reprezintă cele mai frecvent

anafilactice în general, atât în cazul adulților, cât și al copiilor.22,46,47

la aceste clase de medicamente se datorează probabil prescrierii

reacțiile anafilactice la copii poate să varieze în funcție de etiologie.

incriminate medicamente.26 Prevalența mai mare a reacțiilor alergice frecvente și la nivel global a acestora la copii.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

Cu toate acestea, importanța atopiei ca factor de risc pentru

Astfel, un studiu multicentric retrospectiv ce a vizat 224 de episoade

de anafilaxie la copii, analizează factorii de risc după etiologie, și

127

referate generale Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

TABEL 1

Criterii clinice pentru diagnosticul de anafilaxie

Predominanța genului feminin, observată în general în anafilaxia

Anafilaxia este foarte probabilă atunci când oricare dintre următoarele

perioperatorie, nu se menține și în populația pediatrică.45

1. Debutul acut al simptomelor (minute până la câteva ore), cu

dezvoltarea anafilaxiei, atât la adulți, cât și la copii. Un studiu care

trei criterii este prezent după expunere la un alergen medicamentos: interesarea pielii, mucoaselor sau amândurora (de exemplu

urticarie generalizată, prurit sau flushing, angioedem de buzelimbă-uvulă) și cel puțin una dintre următoarele:

a Afectare respiratorie (de exemplu dispnee, wheezing, bronhospasm, stridor, PEF redus, hipoxemie)

b Hipotensiune arterială sau simptome asociate disfuncției de

organe-țintă (de exemplu hipotonie [colaps], sincopă, incontinență)

2. Două sau mai multe dintre următoarele, care apar rapid după expunerea la un alergen probabil pentru pacientul respectiv (minute până la câteva ore):

a Interesarea tegumentului și a mucoaselor (de exemplu urticarie generalizată, prurit-flush, angioedem de buze-limbă-uvulă)

b Afectare respiratorie (de exemplu dispnee, wheezing,

Mastocitoza a fost raportată ca fiind un alt factor de risc pentru

evaluează anafilaxia la pacienții cu mastocitoză, observă o incidență

cumulată a anafilaxiei la acești pacienți, mai mare la adulți (49%)

comparativ cu copii (9%). Este de menționat că în studiu au fost incluși

doar copiii cu forme severe de mastocitoză, interesare cutanată

extensivă și/sau nivel crescut al triptazei serice. Din totalul de 46 de

cazuri de mastocitoză interesând copiii, un singur caz de anafilaxie, și

acesta indus de administrarea unui vaccin, a fost raportat. Ca urmare, s-a elaborat recomandarea ca, la copiii cu formă severă de mastocitoză și/sau istoric de anafilaxie, să se prescrie medicație de

urgență.50

O publicație spaniolă recentă arată o frecvență a anafilaxiei

perioperatorii ce pare să fie mai mare la copiii cu mastocitoză

bronhospasm, stridor, PEF redus, hipoxemie)

comparativ cu populația generală.51 În plus, o lucrare ce compară

hipotonie [colaps], sincopă, incontinență)

medicamentoasă cu grade diferite de severitate cu cel al grupului

c Hipotensiune arterială sau simptome asociate (de exemplu,

nivelul seric al triptazei bazale la copiii cu reacții de hipersensibilitate

d Simptome gastro-intestinale persistente (de exemplu crampe abdominale dureroase, vărsături)

hipersensibilitate medicamentoasă, nu demonstrează o diferență

3. Hipotensiune arterială după expunerea la un alergen cunoscut pentru pacientul respectiv (minute până la câteva ore):

a La sugari și copii: TA sistolică scăzută (pentru categoria de vârstă)

sau scădere cu >30% a TA sistolice (plecând de la valoarea inițială)*

control de aceeași vârstă și sex și fără istoric de reacții de

între cele două grupuri.52 Întrucât datele privind contribuția diverșilor factori de risc la anafilaxia indusă medicamentos la copii sunt

inconsecvente și uneori contradictorii, acesta pare a fi un domeniu care necesită investigare suplimentară.

TA - tensiune arterială, PEF (peak expiratory flow) - debitul expirator maxim instantaneu de vârf.

5 | DI A GN OS T IC

grupe de vârstă diferite și este definită după cum urmează: <70 mmHg

5.1 | Diferențierea anafilaxiei de alte reacții adverse acute induse de medicamente

*Tensiunea arterială sistolică scăzută la copii are valori specifice pentru pentru grupa de vârstă 1 lună‐1 an; <70 mmHg + [2 × vârsta] pentru

grupa de vârstă 1-10 ani; <90 mmHg pentru grupa de vârstă 11-17 ani.

Diagnosticul de anafilaxie indusă de medicamente se bazează, în constată o frecvență a bolilor atopice semnificativ crescută la copii cu

anafilaxie de cauză alimentară (OR: 3,9, 95% CI: 1,6‐9,7) comparativ cu

copii cu anafilaxie indusă de veninul de himenoptere (OR: 0,2, 95%

CI: 0,09‐0,5). În cazul anafilaxiilor de cauză medicamentoasă, studiul

nu identifică astmul, atopia sau bolile atopice ca factori de risc

semnificativi.28 De asemenea, într-o analiză care raportează 485 de

reacții anafilactice la pacienții pediatrici, nu a putut fi identificată o

asociere semnificativă statistic între severitatea reacției anafilactice și factorul etiologic sau istoricul de atopie, singurul predictor

independent pentru severitatea reacției identificat fiind istoricul raportat de reacție de hipersensibilitate medicamentoasă.39

O altă publicație ce raportează 264 de cazuri de anafilaxie indusă

de medicamente, dintre care 49 la copii, constată chiar o frecvență

mai scăzută a reacțiilor severe la pacienții cu astm (38,6% față 61,4%)

sau atopie (43% față de 59%).26

Rolul atopiei în cazul anafilaxiei perioperatorii nu a fost

demonstrat nici la adulți, nici la copii.

În condițiile în care evenimentele anterioare reprezintă un factor

de risc pentru reacțiile ulterioare, este interesant de remarcat că, până

la 65% dintre copiii care se prezintă cu anafilaxie, nu relatează o reacție anterioară.21,48

Demografic, anafilaxia de orice cauză, inclusiv medicamentoasă,

în populația pediatrică comparativ cu cea adultă, este mai frecventă

la băieți, ceea ce o diferențiază de populația adultă.4,21,40,49

128

principal, pe prezența de semne și simptome clinice sugestive; în multe situații, de exemplu în cazul reacțiilor ce debutează

perianestezie, istoricul pacientului înregistrat de către doctor și o

descriere detaliată a episodului acut, devin esențiale. Este important

ca reacțiile anafilactice să fie diferențiate de alte manifestări clinice

care apar concomitent/coincident cu expunerea la un medicament, cum ar fi reacțiile vasovagale sau sindromul oculo-respirator, care a

fost descris după administrarea de vaccin antigripal și care se

manifestă prin conjunctivită bilaterală, edem facial și simptome la nivelul căilor respiratorii superioare.53

Diagnosticul de anafilaxie este foarte probabil atunci când

oricare dintre criteriile enumerate în Tabelul 1 sunt îndeplinite.1,54,55

Majoritatea anafilaxiilor induse de medicamente interesează

pielea (simptome cutanate); absența acestora însă nu poate exclude

diagnosticul de anafilaxie, așa cum, de altfel, reiese și din criteriile

menționate anterior (Tabel 1). În general, testele de laborator nu sunt

utile pentru diagnosticul anafilaxiei în faza acută, deși dozarea

histaminei și a triptazei serice pot fi de folos. Nivelul histaminei serice

crește rapid în paralel cu instalarea simptomelor, dar concentrația serică nu se menține după 30-60 minute.

S-a observat că nivelul triptazei serice este mai frecvent crescut

în cazul anafilaxiilor induse medicamentos, comparativ cu anafilaxiile

alimentare. Fenomenul ar putea fi explicat printr-un efect alergen-

specific, deși doza și calea de expunere par să joace un rol important, numeroase evenimente anafilactice survenind după administrarea

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

intravenoasă a medicației. Nivelul triptazei serice atinge valoarea

dictată de elemente clinice, este imperativă. În cazul în care

maximă la 60‐90 minute de la debutul simptomelor și rămâne crescut

simptomele sunt înalt sugestive pentru o reacție de hipersensibilitate

activate, în timp ce α‐triptaza este secretată constitutiv de către

provocării medicamentoase ar trebui să fie mai degrabă identificarea

până la 5 ore. β‐triptaza este eliberată prin degranularea mastocitelor

mastocite. Efectuarea raportului triptază totală / β‐triptază este utilă

pentru efectuarea diagnosticului diferențial între mastocitoză

sistemică și anafilaxie. Astfel, un raport ≤ 10 pledează pentru

anafilaxie, în timp ce un raport ≥ 20 este sugestiv pentru mastocitoză sistemică.59

medicamentoasă sau prezintă grad de severitate crescut, scopul

unei alternative sigure, care să poată fi utilizată pe viitor. Au fost

propuse diverse protocoale deși, așa cum a fost menționat anterior,

nespecifice pentru populația pediatrică.60,61,67 Este important de

menționat că, atât testarea cutanată, cât și testele de provocare

medicamentoasă, ar trebui să se desfășoare în condiții de siguranță,

în clinici ambulatorii dotate corespunzător, cu personal experimentat;

în cazul pacienților cu risc crescut, monitorizarea într‐o unitate

5.2 | Confirmarea sau identificarea medicației inductoare

spitalicească fiind necesară.63

Referitor la hipersensibilitatea la vaccinuri, ghiduri specifice care

Potrivit ghidurilor ENDA (European Network on Drug Allergy) EAACI,

la 4‐6 săptămâni după remisiunea episodului acut ar trebui efectuate

teste in vitro (IgE specifice, test de activare a bazofilelor) și/sau testare

se adresează testării diferitelor componente, precum și a vaccinului însuși, au fost recent publicate.68,69

in vivo pentru a se identifica medicația care a generat reacția.60,61 În

6 | M AN A GE M EN T

susținută de dovezi științifice de înaltă calitate. Pentru anumite

6.1 | Management-ul evenimentelor acute ale anafilaxiei induse medicamentos la copii

cazul copiilor însă, metodologia folosită pentru diagnostic nu este

medicamente, ghidurile actuale recomandă utilizarea testelor

cutanate pentru diagnostic.60,61 Testarea intradermică la medicamente însă, în general, nu este bine standardizată, necesită resurse logistice

pentru organizare, este relativ dureroasă și, din aceste cauze, este mai

rar utilizată la copii și sugari comparativ cu grupele de vârstă mai

mare.62 În momentul de față există ghiduri publicate care detaliază

Anafilaxia este definită ca o reacție alergică severă, amenințătoare de

viață. Caracterul imediat, urgent al reacțiilor și natura amenințătoare de viață, impun tratament imediat. Management‐ul anafilaxiilor induse medicamentos se face similar altor situații, independent de

concentrațiile recomandate pentru testarea cutanată cu diverse

mecanismul sau cauza declanșatoare. Într‐o instituție medicală este

testarea

blocanți

populației pediatrice, echipament pentru resuscitare și personal

concentrații non‐iritative. Chiar și în aceste condiții, în cazul majorității

interesează această categorie de vârstă. În 2014, EAACI a publicat un

medicamente.62 Prin urmare, chiar dacă numărul de reactivi pentru cutanată

neuromusculari),

este

alte

redus

(ex:

medicamente

peniciline

pot

și

testate

utilizând

obligatoriu să existe un protocol care să includă și doze adecvate medical pregătit pentru identificarea și gestionarea anafilaxiilor care

medicamentelor, valoarea predictivă a testării cutanate nu este

ghid pentru management‐ul anafilaxiilor, care pune la dispoziția celor

diluții mai mari, urmată de titrare lentă până la atingerea concentrației

anafilactice.3 Pe scurt, protocolul ar trebui să includă următoarele3:

suficientă pentru a schimba decizia clinică. Testarea cutanată inițial cu

uzuale,

este,

în

general,

recomandată.

Informațiile

din

interesați un plan general pentru abordarea fazei acute a reacțiilor

recomandările actuale, în marea lor majoritate, provin din studiile

• Tratamentul de primă linie care să includă adrenalină, administrată

populației pediatrice rezultând din cele câteva studii publicate.64,65 Cu

intramusculară a adrenalinei (epinefrinei) se face la nivelul feței

efectuate pe populația adultă, un număr mic de date specifice toate acestea, au fost evidențiate diferențe între adulți și copii. Un

exemplu îl reprezintă rata reacțiilor sistemice dezvoltate în timpul testării cutanate cu antibiotice beta‐lactaminice care este mai redusă

la copii comparativ cu adulții. Mai mult decât atât, unele centre

folosesc direct concentrația terapeutică pentru testarea cutanată.66 Sunt necesare studii suplimentare pentru a se evalua valoarea

intramuscular

înainte

orice

altă

intervenție.

Injectarea

laterale a coapsei într‐o doză de 0,01 mg/kgc până la o doză

maximă de 0,5 mg în unitățile medicale, sau cu ajutorul unui

dispozitiv de auto‐injectare în doză corespunzătoare de 0,15, 0,3 sau 0,5 mg în afara cadrului medical (comunitate). Doza se poate repeta la 5‐15 minute. Dacă se instalează stopul cardiorespirator,

resuscitarea cardiopulmonară trebuie începută de urgență.

diagnostică a acestor teste, precum și protocolul optim pentru

• A doua linie de intervenție o reprezintă îndepărtarea cauzei, după

validarea utilizării dozării serice de IgE specifice la medicamente sunt

medicamentos, și necesită implicarea promptă a unei echipe de

populația pediatrică. De asemenea, dovezile necesare pentru departe de a fi suficiente.67

În marea majoritate a cazurilor, provocarea medicamentoasă ar

efectuarea

unui

diagnostic

clinic

anafilaxie

indusă

intervenție specializată în resuscitare pediatrică, dacă o astfel de

echipă este disponibilă. În plus, pacienții care dezvoltă o reacție

trebui să fie luată în discuție pentru confirmarea sau infirmarea unei

anafilactică trebuie pozitionați corect iar administrarea de oxigen în

de provocare medicamentoasă (TPM) sunt indicate, în principal, la

administrarea de perfuzii intravenoase trebuie inițiată prompt iar,

reacții de hipersensibilitate medicamentoasă de tip imediat. Testele pacienții la care probabilitatea, bazată pe suspiciunea clinică de

alergie medicamentoasă, este redusă. La un copil cu diagnostic probabil de anafilaxie indusă medicamentos, TPM nu ar trebuie să fie efectuate, cu excepția situațiilor în care administrarea tratamentului,

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

flux

în

trebuie

cazul

începută.

pacienților

pacienții

instabili

simptome

hemodinamic,

sugestive

pentru

bronhoobstrucție, se recomandă tratament cu beta‐2 agoniști.

• A treia linie de intervenție este reprezentată de administrarea de antihistaminice H1 și H2 și de glucocorticoizi, care sunt considerați

129

referate generale Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

F I G U R A 1 Algoritm pentru managament‐ul anafilaxiei indusă medicamentos la copii

Suspiciune de anafilaxie indusă medicamentos la copii

Evitare medicație incriminată și cu reactivitate încrucișată până la inițierea evaluării alergologice

Prescriere dispozitiv cu adrenalină injectabilă la pacienții cu risc crescut

Testare în vitro*

Test cutanat cu medicația posibil implicată (TCP și testare i.d. cu citire imediată)

Test de provocare medicamentoasă cu medicamentul incriminat

Nu se indică evitarea medicamentului

Înregistrare în documentul privind patologia alergică

Se confirmă HS

Desensibilizare la medicamentul incriminat

(când înlocuirea cu medicație alternativă nu este posibilă)

Se indică evitarea medicamentului

Evaluare alergologică în vederea identificării alternativelor medicamentoase *Dacă testele sunt disponibile

TCP - testare cutanată prick; i.d. - intradermic; HS - hipersensibilitate. utili pentru prevenirea anafilaxiilor prelungite sau bifazice. N.B.

Glucocorticoizii ar putea avea, cel puțin teoretic, un rol în gestionarea

anafilaxiilor induse de AINS în care mecanismul presupus a fi implicat

în generarea reacțiilor este eliberarea de eicosanoide.61 Cu toate

6.2 | Management-ul anafilaxiei induse medicamentos la copii, după remisiunea evenimentului acut

acestea, glucocorticoizii nu ar trebui să fie folosiți ca medicație de

După remisiunea evenimentului acut, atenția personalului medical

suficient de rapid pentru a asigura remisiunea edemului laringian, a

inductor al medicamentului și efectuarea de investigații (Figura 1). Se

primă linie sau ca monoterapie întrucât acțiunea lor nu se instalează

bronhospasmului sau a hipotensiunii în timp util.70,71

Perioada de monitorizare postcritic poate fi ajustată în funcție de

scenariul clinic individual al fiecărui pacient și ghidată de severitatea

reacției, răspunsul la tratament, comorbidități (ex: astm, afecțiuni cardiovasculare) și timpul de înjumătățire al medicației responsabile.

Se recomandă ca pacientul să fie ținut sub observație pentru cel puțin 6‐8 ore în caz de afectare respiratorie și pentru cel puțin 12‐24 ore

trebuie îndreptată către înregistrarea, atenționarea potențialului

vor

lua

în

considerare

aspecte

specifice

alergiei

induse

medicamentos. Copiii la care s‐a ridicat suspiciunea de anafilaxie indusă medicamentos trebuie îndrumați prompt către un centru de

alergologie specializat în diagnosticul și managementul reacțiilor de hipersensibilitate medicamentoasă survenite la această grupă de

vârstă. Un bilanț alergologic complet, ca cel descris mai sus, va fi efectuat pentru a se confirma sau infirma diagnosticul și, de asemenea, pentru a se identifica alternative sigure dacă alergia este

pentru pacienții care au prezentat hipotensiune. Această abordare

confirmată.

apară la 0‐15% dintre copii după remisiunea completă inițială a

anumit medicament (sau clasă de medicamente), evitarea completă a

tensiunii, frecvenței și funcției cardiace și saturației frecvent, la

mai multe ori, după diagnostic, nu este necesară prescrierea de

facilitează recunoașterea și tratamentul reacțiilor bifazice, care pot să anafilaxiei și în absența continuării expunerii la alergen. Monitorizarea intervale regulate de timp sau monitorizarea continuă ori de câte ori

este posibil sunt, de asemenea, recomandate.

130

După stabilirea diagnosticului și demonstrarea implicării unui

medicamentului respectiv reprezintă alegerea cea mai sigură. De cele adrenalină injectabilă ca parte a planului de urgență.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

Adrenalina auto‐injectabilă poate fi însă recomandată părinților

recurgerea la testele de provocare medicamentoasă, este nevoie ca

fenotip de alergii medicamentoase multiple și, implicit, prezintă risc

management‐ul copiilor cu anafilaxie să poată fi realizat în condiții de

pacienților, sau pacienților înșiși, dacă aceștia aparțin unui subgrup cu

crescut de a reacționa la medicamente neînrudite și în cazurile în care diagnosticul nu a fost confirmat printr‐o evaluare alergologică

completă. Comunicarea eficientă între pacienți, familie și întregul

personal medical reprezintă cheia unui management corect, atât prin

instruirea în vederea evitării medicamentelor responsabile de

generarea reacției, cât și prin identificarea de alternative sigure.

Purtarea de brățări medicale, sau alte dispozitive medicale de alertă, pot fi recomandate copiilor prin programe educaționale.

În situațiile în care alternative terapeutice (preferabil dintr‐o clasă

diferită) nu sunt disponibile, se poate tenta administrarea medicației incriminate prin protocol de desensibilizare efectuat de către profesioniști din domeniul medical, cu experiență.

7 | PR OTO CO A L E D E DE S EN S I B I LI Z A R E Atunci când înlocuirea cu o alternativă terapeutică nu este posibilă,

desensibilizarea rapidă reprezintă soluția clinică pentru prevenirea

apariției unei reacții alergice severe la pacienții sensibilizați, care au

indicație de continuare/reluare a tratamentului care a produs

sensibilizarea. Scopul desensibilizării este de a induce toleranța

temporară, care se menține pe toată durata expunerii la medicament.

Multiple protocoale de desensibilizare rapidă la medicamente,

aparținând unor clase diferite, au fost publicate. Majoritatea presupun

creșterea progresivă a dozelor, obținută, în general, prin dublarea

dozei precedente la intervale scurte de timp, pe o perioadă de câteva ore, până la atingerea dozei terapeutice. Dintre acestea însă, un

număr redus se adresează populației pediatrice.72,73

Copiii la care suspiciunea de anafilaxie indusă de vaccin(uri) este

confirmată, pot continua totuși schema de vaccinare dacă

administrarea vaccinului se face gradat, de exemplu după protocolul propus de Academia Americană de Pediatrie.68,69

8 | UR M Ă R IR E A E V O L U Ț I E I Evoluția naturală a reacțiilor de hipersensibilitate la majoritatea

claselor de medicamente la copii rămâne, în mare parte, necunoscută.

O parte dintre alergiile IgE‐mediate la peniciline pot să dispară cu

trecerea timpului; cu toate acestea, resensibilizarea după expunere a fost documentată.74 Anecdotic, se vorbește despre dispariția

completă la copii a reacțiilor de hipersensibilitate la AINS, forma cu exacerbarea afecțiunii cutanate preexistente ‐ urticarie cronică, odată

cu dispariția fenomenelor de urticarie.75

9 | CON C L U ZI I Anafilaxia indusă de medicamente, deși rară în rândul copiilor, rămâne

o afecțiune amenințătoare de viață. De aceea, identificarea corectă a

pacienților la risc, prezintă importanță majoră, nu doar prin

potențialul de evitare a reacțiilor severe, ci și pentru reducerea numărului de copii fals etichetați ca alergici. În momentul de față sunt

necesare studii multicentrice, efectuate pe un număr mare de pacienți, care să permită evaluarea puterii diagnostice reale a testelor

cutanate, în special în cazul pacienților cu anafilaxie. Pentru a se evita

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

noi metode de diagnostic să fie imaginate, în așa fel încât

siguranță.

CONFLICTE DE INTERES G du Toit este membru al Grupului de Dezvoltare a Ghidurilor pentru

ghidul „NICE Drug Allergy: diagnosis and management”. Restul autorilor nu au niciun conflict de interes de declarat. ORCID Marina Atanaskovic-Markovic Mona Kidon

https://orcid.org/0000‐0001‐5199‐5827

Semanur Kuyucu Claude Ponvert

https://orcid.org/0000‐0003‐1354‐6072

https://orcid.org/0000‐0003‐1999‐6496 https://orcid.org/0000‐0002‐6564‐9359

Jean-Christoph Caubet

https://orcid.org/0000‐0001‐5006‐5724

REFERINȚE 1. Muraro A, Werfel T, Hoffmann‐Sommergruber K, et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014;69:1008‐1025. 2. Johansson S, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the nomenclature review committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:832‐836. 3. Simons F, Ardusso L, Bilò MB, et al. International consensus on (ICON) anaphylaxis. World Allergy Organ J. 2014;7:9. 4. Grabenhenrich LB, Dolle S, Moneret‐Vautrin A, et al. Anaphylaxis in children and adolescents: the European Anaphylaxis Registry. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:1128‐1137.e1. 5. Ben‐Shoshan M, Clarke AE. Anaphylaxis: past, present and future. Allergy. 2011;66:1‐14. 6. Kemp AS. EpiPen epidemic: suggestions for rational prescribing in childhood food allergy. J Paediatr Child Health. 2003;39:372‐375. 7. Simons FE, Peterson S, Black CD. Epinephrine dispensing patterns for an out‐of‐hospital population: a novel approach to studying the epidemiology of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2002;110:647‐ 651. 8. Topal E, Bakirtas A, Yilmaz O, et al. Anaphylaxis in infancy compared with older children. Allergy Asthma Proc. 2013;34:233‐238. 9. Rudders SA, Banerji A, Clark S, Camargo Jr CA. Age‐related differences in the clinical presentation of food‐induced anaphylaxis. J Pediatr. 2011;158:326‐328. 10. Simons FE, Sampson HA. Anaphylaxis: unique aspects of clinical diagnosis and management in infants (birth to age 2 years). J Allergy Clin Immunol. 2015;135:1125‐1131. 11. Xing Y, Zhang H, Sun S, et al. Clinical features and treatment of pediatric patients with drug‐induced anaphylaxis: a study based on pharmacovigilance data. Eur J Pediatr. 2018;177:145‐154. 12. Goh SH, Soh JY, Loh W, et al. Cause and clinical presentation of anaphylaxis in Singapore: from infancy to old age. Int Arch Allergy Immunol. 2018;175:91‐98. 13. Thomson H, Seith R, Craig S. Downstream consequences of diagnostic error in pediatric anaphylaxis. BMC Pediatr. 2018;18:40. 14. Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS. Epidemiology of anaphylaxis among children and adolescents enrolled in a health maintenance organization. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:536‐542. 15. Decker WW, Campbell RL, Manivannan V, et al. The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota: a report from the

131

referate generale Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

16. 17. 18. 19. 20.

21. 22. 23.

24. 25. 26. 27. 28. 29.

30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.

Rochester Epidemiology Project. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:1161‐1165. Dinakar C. Anaphylaxis in children: current understanding and key issues in diagnosis and treatment. Curr Allergy Asthma Rep. 2012;12:641‐649. Worm M, Francuzik W, Renaudin J‐M, et al. Factors increasing the risk for a severe reaction in anaphylaxis: an analysis of data from the European Anaphylaxis Registry. Allergy. 2018;73:1322‐1330. Motosue MS, Bellolio MF, Van Houten HK, Shah ND, Campbell RL. Risk factors for severe anaphylaxis in the United States. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;119(356–61):356‐361.e2. Topal E, Bakirtas A, Yilmaz O, et al. Severe anaphylaxis in children: a single‐center experience. Pediatr Neonatol. 2014;55:320‐322. Alqurashi W, Stiell I, Chan K, Neto G, Alsadoon A, Wells G. Epidemiology and clinical predictors of biphasic reactions in children with anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115:217‐223. e2. Lee JM, Greenes DS. Biphasic anaphylactic reactions in pediatrics. Pediatrics. 2000;106:762‐766. Muraro A, Roberts G, Clark A, et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European academy of allergology and clinical immunology. Allergy. 2007;62:857‐871. Manuyakorn W, Benjaponpitak S, Kamchaisatian W, Vilaiyuk S, Sasisakulporn C, Jotikasthira W. Pediatric anaphylaxis: triggers, clinical features, and treatment in a tertiary‐care hospital. Asian Pac J Allergy Immunol. 2015;33:281‐288. Liew WK, Williamson E, Tang ML. Anaphylaxis fatalities and admissions in Australia. J Allergy Clin Immunol. 2009;123:434‐442. Jerschow E, Lin RY, Scaperotti MM, McGinn AP. Fatal anaphylaxis in the United States, 1999–2010: temporal patterns and demographic associations. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:1318‐1328.e7. Jares EJ, Baena‐Cagnani CE, Sánchez‐Borges M, et al. Drug‐induced anaphylaxis in Latin American countries. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3:780‐788. Liew WK, Chiang WC, Goh A, et al. Paediatric anaphylaxis in a Singaporean children cohort: changing food allergy triggers over time. Asia Pac Allergy. 2013;3:29‐34. Orhan F, Canitez Y, Bakirtas A, et al. Anaphylaxis in Turkish children: a multi‐centre, retrospective, case study. Clin Exp Allergy. 2011;41:1767‐1776. Solé D, Ivancevich JC, Borges MS, et al. Anaphylaxis in Latin American children and adolescents: the Online Latin American Survey on Anaphylaxis (OLASA). Allergol Immunopathol (Madr). 2012;40:331‐ 335. Vezir E, Erkoçoğlu M, Kaya A, et al. Characteristics of anaphylaxis in children referred to a tertiary care center. Allergy Asthma Proc. 2013;34:239‐246. Gaspar A, Santos N, Piedade S, et al. One‐year survey of paediatric anaphylaxis in an allergy department. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2015;47:197‐205. Silva R, Gomes E, Cunha L, Falcao H. Anaphylaxis in children: a nine years retrospective study (2001–2009). Allergol Immunopathol (Madr). 2012;40:31‐36. Sousa‐Pinto B, Fonseca JA, Gomes ER. Frequency of self‐reported drug allergy: a systematic review and meta‐analysis with meta‐ regression. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;119:362‐373.e2. Lee S‐Y, Ahn K, Kim J, et al. A multicenter retrospective case study of anaphylaxis triggers by age in Korean children. Allergy Asthma Immunol Res. 2016;8:535‐540. Mori F, Pecorari L, Pantano S, et al. Azithromycin anaphylaxis in children. Int J Immunopathol Pharmacol. 2014;27:121‐126. Gabrielli S, Clarke AE, Eisman H, et al. Disparities in rate, triggers, and management in pediatric and adult cases of suspected drug‐induced anaphylaxis in Canada. Immun Inflamm Dis. 2018;6:3‐12. Ensina LF, de Lacerda AE, de Andrade DM, Machado L, Camelo‐Nunes I, Sole D. Drug‐induced anaphylaxis in children: nonsteroidal anti‐ inflammatory drugs and drug provocation test. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2:825.

132

38. Faria E, Rodrigues‐Cernadas J, Gaspar A, et al. Drug‐induced anaphylaxis survey in Portuguese allergy departments. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24:40‐48. 39. Ganapathy S, Lwin Z, Ting DH, Goh LS, Chong SL. Anaphylaxis in children: experience of 485 episodes in 1,272,482 patient attendances at a tertiary paediatric emergency department from 2007 to 2014. Ann Acad Med Singapore. 2016;45:542‐548. 40. Ribeiro‐Vaz I, Marques J, Demoly P, Polonia J, Gomes ER. Drug‐ induced anaphylaxis: a decade review of reporting to the Portuguese Pharmacovigilance Authority. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69:673‐681. 41. Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, et al. Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics. 2003;112:815‐ 820. 42. Zent O, Arras‐Reiter C, Broeker M, Hennig R. Immediate allergic reactions after vaccinations–a post‐marketing surveillance review. Eur J Pediatr. 2002;161:21‐25. 43. Karila C, Brunet‐Langot D, Labbez F, et al. Anaphylaxis during anesthesia: results of a 12‐year survey at a French pediatric center. Allergy. 2005;60:828‐834. 44. Dewachter P, Mouton‐Faivre C. [Allergic risk during paediatric anaesthesia]. Ann Fr Anesth Reanim. 2010;29:215‐226. 45. Mertes PM, Alla F, Trechot P, Auroy Y, Jougla E. Anaphylaxis during anesthesia in France: an 8‐year national survey. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:366‐373. 46. Hsin YC, Huang JL, Yeh KW. Clinical features of adult and pediatric anaphylaxis in Taiwan. Asian Pac J Allergy Immunol. 2011;29:307‐312. 47. Gonzalez‐Perez A, Aponte Z, Vidaurre CF, Rodriguez LA. Anaphylaxis epidemiology in patients with and patients without asthma: a United Kingdom database review. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(1098– 104):1098‐1104.e1. 48. Dibs SD, Baker MD. Anaphylaxis in children: a 5‐year experience. Pediatrics. 1997;99:E7. 49. Lieberman P. Epidemiology of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008;8:316‐320. 50. Brockow K, Jofer C, Behrendt H, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy. 2008;63:226‐232. 51. Matito A, Morgado JM, Sánchez‐López P, et al. Management of anesthesia in adult and pediatric mastocytosis: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA) based on 726 anesthetic procedures. Int Arch Allergy Immunol. 2015;167:47‐56. 52. Cavkaytar O, Karaatmaca B, Arik Yilmaz E, et al. Basal serum tryptase is not a risk factor for immediate‐type drug hypersensitivity during childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27:736‐742. 53. Skowronski DM, Strauss B, De Serres G, et al. Oculo‐respiratory syndrome: a new influenza vaccine‐associated adverse event? Clin Infect Dis. 2003;36:705‐713. 54. Cheng A. Emergency treatment of anaphylaxis in infants and children. Paediatr Child Health. 2011;16:35‐40. 55. Kim H, Fischer D. Anaphylaxis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2011;7(Suppl 1):S6. 56. Sampson HA, Muñoz‐Furlong A, Bock SA, et al. Symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:584‐591. 57. Sampson HA, Muñoz‐Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report–Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:391‐397. 58. Simons F, Ebisawa M, Sanchez‐Borges M, et al. 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J. 2015;8:32. 59. Simons FE, Ardusso LR, Bilo MB, et al. World Allergy Organization anaphylaxis guidelines: summary. J Allergy Clin Immunol. 2011;127:587‐593.e1‐22. 60. Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy. 2002;57:45‐51.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Publicat inițial în Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. (DOI: 10.1111/pai.13034)

61. Blanca M, Romano A, Torres MJ, et al. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy. 2009;64:183‐193. 62. Brockow K, Garvey Lh, Aberer W, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2013;68:702‐712. 63. Brockow K, Romano A. Skin tests in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions. Curr Pharm Des. 2008;14:2778‐2791. 64. Atanaskovic‐Markovic M, Gavrovic‐Jankulovic M, Jankovic S, et al. Immediate allergic reaction to methylprednisolone with tolerance of other corticosteroids. Srp Arh Celok Lek. 2012;140:233‐235. 65. Milojevic I, Simic D, Markovic M, Atanaskovic‐Markovic M, Milosevic K, Trifunovic B. Anaphylactic reaction during general anaesthesia associated with positive skin test to fentanyl. Anaesth Intensive Care. 2009;37:502‐503. 66. Ponvert C, Perrin Y, Bados‐Albiero A, et al. Allergy to betalactam antibiotics in children: results of a 20‐year study based on clinical history, skin and challenge tests. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:411‐418. 67. Gomes Er, Brockow K, Kuyucu S, et al. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy. 2016;71:149‐161. 68. Dreskin SC, Halsey NA, Kelso JM, et al. International Consensus (ICON): allergic reactions to vaccines. World Allergy Organ J. 2016;9:32. 69. Caubet JC, Rudzeviciene O, Gomes E, Terreehorst I, Brockow K, Eigenmann PA. Managing a child with possible allergy to vaccine. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:394‐403.

70. Nurmatov UB, Rhatigan E, Simons FE, Sheikh A. H2‐antihistamines for the treatment of anaphylaxis with and without shock: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;112:126‐131. 71. Choo KJ, Simons FE, Sheikh A. Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;CD007596. 72. Cernadas JR, Brockow K, Romano A, et al. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity ‐ a consensus statement. Allergy. 2010;65:1357‐1366. 73. Cernadas JR. Desensitization to antibiotics in children. Pediatr Allergy Immunol. 2013;24:3‐9. 74. Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta‐lactam antibiotics. Allergy. 2003;58:961‐ 972. 75. Blanca‐Lopez N, Cornejo‐Garcia JA, Plaza‐Seron MC, et al. Hypersensitivity to nonsteroidal anti‐inflammatory drugs in children and adolescents: cross‐intolerance reactions. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25:259‐269.

Cum se citează acest articol: Atanaskovic‐Markovic M, Gomes E, Cernadas JR, et al. Diagnosis and management of drug induced anaphylaxis in children: An EAACI position paper. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30:269–276. https://doi.org/10.1111/pai.13034

Această traducere v-a fost oferită de către membrii Comitetului de Juniori NAS EAACI (NAS-JM): Dr. Elena Cristina Bălă1 E-mail elena.cristina1793@gmail.com Dr. Elena Simona Boldeanu2 E-mail boldeanu.elena@gmail.com Dr. Ileana Maria Ghiordănescu3 E-mail ileana.ghiordanescu@gmail.com Dr. Laura Daniela Ionus4 E-mail lauradanielavasile@gmail.com Dr. Raluca Silvia Luțuc3 E-mail lutuc_raluca@yahoo.com Dr. Andreea-Florentina Mitra2 E-mail dr.Andreea.Mitra@gmail.com Dr. Adriana Maria Ștefan2 E-mail adriana_stefan2006@yahoo.com Dr. Larisa Ionela Ștefănescu1 E-mail stefanescularisam@gmail.com Revizor Senior: Șef Lucrări Elena Camelia Berghea5 E-mail bcamelia@gmail.com 1. Spitalul Clinic de Nefrologie „Dr. Carol Davila”, București, România. 2. Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București, România. 3. Spitalul Universitar de Urgență „Elias”, București, România. 4. Clinica „Progresul”, București, România. 5. U.M.F. „Carol Davila”, Spitalul Clinic de Urgență pentru copii „MS Curie”, București, România.

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

133

lucrări originale

Actualizări asupra infecției cu Molluscum contagiosum în dermatita atopică Updates on Molluscum contagiosum infection in atopic dermatitis Raluca Lutuc1, Liliana Gabriela Popa1,2, Cristina Beiu1,2, Mara Mădălina Mihai1,2 1. Departamentul de Dermatologie și Alergologie, Spitalul Universitar de Urgență „Elias”, București 2. Disciplina Dermatologie Oncologică – Spitalul Universitar de Urgență „Elias”; Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București Autor corespondent: Liliana Gabriela Popa; e-mail: lilidiaconu@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Molluscum contagiosum (MC) infection is relatively common in the pediatric population and affects the skin and/or mucous membranes. MC can affect the patients’ quality of life, often with visible locations, and it can raise concerns regarding the children’s integration in the community, since it is a communicable disease. Most studies have shown an association between atopic dermatitis (AD) and MC viral infection, with eczema proving to be more common in children with MC compared to the general population. Although the studies to date have not elucidated the pathogenic relationship between AD and MC, in practice, measures can be taken to prevent the onset or spread of the viral infection. The introduction of new therapies in the management of AD may contribute to the further diminishing of the immune defense capacity against infections, including the possibility of worsening or the occurrence of MC infection. Although apparently benign, MC may influence the course of biological therapy, with dose reductions or even its cessation. Future studies should focus on the impact of classic or modern atopic dermatitis therapies on MC infection and also address the identification of new MC therapies that can be tolerated by pediatric patients, without significant adverse reactions such as worsening of AD. Keywords: atopic dermatitis, molluscum contagiosum, dupilumab

Infecția cu Molluscum contagiosum (MC) este relativ frecvent întâlnită la populația pediatrică și afectează tegumentele și/sau mucoasele. Infecția poate afecta calitatea vieții pacientului, având deseori localizări expuse privirii celor din jur, și poate pune probleme de integrare în colectivitate a copiilor, afecțiunea fiind una de natură infecțioasă, transmisibilă. Majoritatea studiilor au evidențiat o asociere între dermatita atopică (DA) și infecția virală cu MC, eczema dovedindu-se a fi mai frecventă la copiii cu MC comparativ cu populația generală. Deși studiile efectuate până în prezent nu au elucidat relația patogenică dintre DA și MC, în practică pot fi adoptate măsuri pentru a preveni debutul sau extensia infecției virale. Introducerea noilor terapii în managementul DA poate să contribuie la diminuarea suplimentară a capacității de apărare împotriva infecțiilor, inclusiv cu posibilitatea agravării sau a apariției infecției cu MC. Deși aparent benignă, aceasta ar putea influența cursul terapiei biologice, cu reduceri de doză sau chiar sistarea acesteia. Studiile viitoare ar trebui să urmărească impactul terapiilor clasice sau moderne din dermatita atopică asupra infecției cu MC, precum și să abordeze identificarea unor noi terapii ale MC care să fie tolerate de pacienții pediatrici, fără reacții adverse semnificative, precum agravarea DA. Cuvinte-cheie: dermatită atopică, Molluscum contagiosum, dupilumab

Introducere

Primit: 15.08.2020 Acceptat: 03.09.2020

Infecția cu Molluscum contagiosum (MC) este relativ frecvent întâlnită la populația pediatrică și afectează tegumentele și/sau mucoasele. Infecția poate afecta calitatea vieții pacientului, având deseori localizări expuse privirii celor din jur, și poate pune probleme de integrare în colectivitate a copiilor, afecțiunea fiind una de natură infecțioasă, transmisibilă. Aspectul clinic este sugestiv, stabilind cel mai frecvent diagnosticul: una sau mai multe papule de mici dimensiuni (1-5 mm), de culoarea pielii, rotunjite, în formă de cupolă și ombilicate central, cu suprafața netedă, lucioasă (figura 1)(1). În România nu s-au realizat studii populaționale largi care să evidențieze frecvența infecțiilor cu MC. În 1993, L. Fejes a raportat o frecvență de 74% a MC la 50 de copii cu sindromul imunodeficienței umane dobândite (SIDA), aflați în Orfelinatul Cernavodă, Constanța, România(3). În 1999, R. Popescu et al. au declarat o incidență a MC de 0,27% la un grup de 1114 copii școlari cu vârstele cuprinse între 6 și 12 ani(4). R. Diaconu et al. au raportat în 2015 un caz de infecție cu MC la un copil în vârstă de 6 ani(5).

134

Majoritatea studiilor au evidențiat o asociere între dermatita atopică (DA) și infecția virală cu MC, eczema dovedindu-se a fi mai frecventă la copiii cu MC comparativ cu populația generală. Prevalența diagnosticului de DA la copiii cu MC consultați în ambulatoriile de specialitate este variabilă, fiind cuprinsă între 24%(6) și 43%(7). Totuși, nu se cunoaște cu exactitate natura relației de cauzalitate dintre cele două afecțiuni și nici nu a fost stabilită relația temporală dintre acestea.

Molluscum contagiosum după diagnosticul de dermatită atopică

DA este asociată cu anomalii care țin de reglarea imunității și cu o susceptibilitate crescută la o serie de infecții cutanate. Pacienții cu DA sunt predispuși la infecții virale, acesta fiind și un criteriu minor în diagnosticul eczemei, conform lui Hanifin și Rajka(2). Defectele de barieră cutanată, precum și gratajul și eroziunile secundare pruritului cutanat alterează suplimentar epidermul și predispun la inoculare sau autoinoculare virală(8), iar terapia topică antiinflamatoare (corticosteroidă sau cu inhibitori de calcineurină) poate diminua apărarea imună(9). ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 1. Dermatită de contact la un produs topic cu extract din ceai verde destinat tratamentului leziunilor de Molluscum contagiosum, la o pacientă în vârstă de 5 ani, cunoscută cu dermatită atopică. În imagini se evidențiază atât leziunile caracteristice de Molluscum contagiosum, cât și pliul Dennie‑Morgan, un alt element clinic sugestiv pentru suferința atopică(2). Sursă foto: arhiva personală – dr. Mara Mihai

Un studiu prospectiv de cohortă realizat în Marea Britanie, care a avut ca scop determinarea riscului de infecție cu MC la copiii cu DA, a reușit să demonstreze faptul că pacienții cu eczemă au un risc cu 13% mai mare de a dezvolta MC decât copiii care nu au acest diagnostic(1). Mai mult, A.M. McCollum et al. au constatat o probabilitate crescută ca pacienții cu vârsta <5 ani care s-au prezentat în serviciul ambulatoriu din SUA cu un diagnostic de infecție cu MC să aibă un diagnostic anterior sau actual de DA, comparativ cu grupul de control(10). Cu toate acestea, un studiu din Brazilia nu a găsit nicio diferență semnificativă statistic privind frecvența infecțiilor cu MC la copiii cu DA comparativ cu cei fără DA(11). Totuși, numărul zonelor afectate de MC și prezența eczemei și a pruritului perilezional au fost mai crescute la pacienții cu DA(11). M. Sevray et al. au raportat cazul unui pacient de 47 de ani care a prezentat o agravare a erupției datorate infecției cu MC, după tratamentul DA cu dupilumab(9). Pacientul era cunoscut cu DA severă din copilărie, alopecia areata totalis dezvoltată în ultimii cinci ani și, mai recent, o erupție diseminată de MC(9). După eșecul terapiilor standard, s-a inițiat tratament cu dupilumab, un anticorp monoclonal antagonist al lanțului alfa al receptorului pentru interleukinele 4 (IL-4) și 13 (IL-13), care inhibă răspunsul imun umoral coordonat de limfocitele T helper 2 (TH2)(9). Dupilumab are indicație în tratamentul DA severe sau moderate la adulți, dar utilizarea medicamentului nu a fost deocamdată aprobată în România. Deși pacientul a răspuns la tratament, prin remisiunea dermatitei și reapariția pilozității corporale, erupția cauzată de MC s-a agravat semnificativ, fapt care a condus la stoparea tratamentului(9).

Molluscum contagiosum înaintea diagnosticului de dermatită atopică

Silverberg NG et al. au urmărit 50 de copii care s-au prezentat la consultație pentru MC, spre a identifica proporția pacienților la care infecția virală a fost urmată de debutul sau exacerbarea DA(12). S-a observat că pacienții la care MC a declanșat un episod de eczemă aveau o dispoziție predominant flexurală (regiunea poplitee, picioare) a leziunilor cauzate de MC și un istoric familial de DA(12). Într-un studiu efectuat în Grecia au fost incluși 110 copii cu MC și s-a comparat prevalența DA cu cea dintr-un studiu național transversal(13). S-a constatat o prevalență de 18,2% a DA în cohorta cu MC, comparativ cu 5% în sondajul național(13). Mai mult, s-au observat diferențe în ceea ce privește ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

debutul infecției cu MC în funcție de climat, acesta fiind la 4,8 ani în studiul din Grecia, comparativ cu 10-12 ani în țările cu un climat rece(13).

Discuții și concluzii

Deși studiile efectuate până în prezent nu au elucidat relația patogenică dintre DA și MC, în practică pot fi adoptate măsuri pentru a preveni debutul sau extensia infecției virale. S-a observat o reducere a numărului de leziuni cauzate de infecția cu MC după instituirea corticoterapiei locale la pacienții atopici(1). Mai mult, îngrijirea corectă a pielii pacienților cu DA conduce la restabilirea barierei cutanate și poate să influențeze evoluția infecției cu MC, cu prevenția extensiei erupției virale. Introducerea noilor terapii în managementul DA poate să contribuie la diminuarea suplimentară a capacității de apărare împotriva infecțiilor, inclusiv cu posibilitatea agravării sau a apariției infecției cu MC. Deși aparent benignă, aceasta ar putea influența cursul terapiei biologice, cu reduceri de doză sau chiar sistarea acesteia. Studiile viitoare ar trebui să urmărească impactul terapiilor clasice sau moderne din DA asupra infecției cu MC, precum și să abordeze identificarea unor noi terapii ale infecției cu MC care să fie tolerate de pacienții pediatrici, fără reacții adverse semnificative precum agravarea DA. n Bibliografie 1. Olsen JR, Piguet V, Gallacher J, et al. Molluscum contagiosum and associations with atopic eczema in children: a retrospective longitudinal study in primary care. Br J Gen Pract. 2016;66(642):e53-58. 2. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol (Stockh). 1980; Suppl 92:44–47. 3. Fejes L. [Incidence of Molluscum contagiosum in children with AIDS at the Cervanoda Orphanage, District of Constanta, Romania]. Bull Soc Pathol Exot. 1993;86(5):327-328. 4. Popescu R, Popescu CM, Williams HC, et al. The prevalence of skin conditions in Romanian school children. Br J Dermatol. 1999;140(5):891-896. 5. Diaconu R, Oprea B, Vasilescu MM, et al. Inflamed Molluscum contagiosum in a 6-yearold boy: a case report. Rom J Morphol Embryol. 2015;56(2 Suppl):843-845. 6. Dohil MA, Lin P, Lee J, et al. The epidemiology of Molluscum contagiosum in children. J Am Acad Dermatol. 2006;54(1):47-54. 7. Osio A, Deslandes E, Saada V, et al. Clinical characteristics of Molluscum contagiosum in children in a private dermatology practice in the greater Paris area, France: a prospective study in 661 patients. Dermatology. 2011;222(4):314-320. 8. Damevska K, Emurlai A. Molluscum Contagiosum in a Patient with Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2017;377(21):e30. 9. Sevray M, Dupre D, Misery L, et al. Hair regrowth and dissemination of Molluscum contagiosum: two unexpected effects with dupilumab. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(8):e296-e298. 10. McCollum AM, Holman RC, Hughes CM, et al. Molluscum contagiosum in a pediatric American Indian population: incidence and risk factors. PLoS One. 2014;9(7):e103419. 11. Seize MP, Ianhez M, Cestari S. A study of the correlation between Molluscum contagiosum and atopic dermatitis in children. An Bras Dermatol. 2011;86(4):663-668. 12. Silverberg NB. Molluscum contagiosum virus infection can trigger atopic dermatitis disease onset or flare. Cutis. 2018;102(3):191-194. 13. Kakourou T, Zachariades A, Anastasiou T, et al. Molluscum contagiosum in Greek children: a case series. Int J Dermatol. 2005;44(3):221-223.

135

ABONARE 2020 Publicație creditată cu

10 EMC

Detalii produs

Suma

Alergologia Digital

4 numere format digital

89 lei

Alergologia Tipărit

4 numere format tipărit

119 lei

Combo 1 Digital

2 reviste format digital

149 lei

Combo 1 Tipărit

2 reviste format tipărit

199 lei

Plată online securizată*

Ordin de plată sau transfer bancar pe coordonatele: MEDICHUB MEDIA SRL, Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5,050883, București, OP 69 – CP 197, CUI 16136719, J40/2001/2004. Cont IBAN RO73RNCB0617140595120003,deschis la BCR. *Plată online prin platforma medichub.ro

Reclamă ALG 4(3)0103

Denumire produs

lucrări originale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Efecte adverse neuropsihice induse de montelukast Neuropsychiatric side effects induced by montelukast Paul Grama1, Corina Ureche2, Corina-Adelina Zah1, Ioana Corina Bocșan3 1. Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca 2. Clinica Medicală 1, Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie „George Emil Palade”, Târgu-Mureș 3. Disciplina Farmacologie, Toxicologie și Farmacologie Clinică, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca Autor corespondent: Paul Grama; e-mail: paul.grama95@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Montelukast is a drug included in the leukotriene receptor antagonist class and is being used for treating asthma. Even though considered a safe drug, it can produce a broad range of side effects, among them the neuropsychiatric ones being remarkable. The aim of this paper is to underline the importance of the adverse reactions from this category, by analyzing published papers about neuropsychiatric side effects induced by montelukast. We remarked that the most often described subtypes are sleep, concentration and adaptation disorders, followed by anxiety and depression. We also noted that there is an inequal repartition of occurrence among genders and age. It is important for the prescribing physician to recall these types of side effects when the patient or his relatives remark symptoms of neuropsychiatric type occurring after starting the treatment with montelukast. Keywords: neuropsychiatric, montelukast, asthma

Montelukast este un medicament din clasa antagoniștilor receptorilor de leucotriene și este utilizat în tratamentul astmului bronșic. Deși considerat un medicament sigur, acesta poate produce un spectru larg de reacții adverse, printre care remarcabile sunt cele din sfera neuropsihică. Scopul acestei lucrări este evidențierea importanței tipurilor de efecte secundare din această categorie. Am analizat studiile și prezentările de caz publicate în bazele de date PubMed care au inclus efectele adverse neuropsihice induse de montelukast. Am observat că cele mai frecvente efecte adverse sunt tulburările de somn, de concentrare, de adaptare și cele din spectrul anxios și depresiv. De asemenea, am remarcat repartiția inegală pe sexe și pe vârste a apariției simptomatologiei. Este important pentru medicul curant să ia în calcul aceste tipuri de reacții adverse în momentul în care pacientul sau aparținătorii remarcă apariția simptomatologiei din sfera neuropsihică debutată ulterior începerii tratamentului cu montelukast. Cuvinte-cheie: neuropsihic, montelukast, astm bronșic

Introducere

Primit: 15.03.2020 Acceptat: 22.05.2020

Montelukastul sodic este un medicament utilizat în terapia de întreținere a astmului bronșic. Mecanismul său de acțiune constă în antagonizarea receptorilor de leucotriene (LTRA), prin legarea de receptorul specific de tip 1 pentru cisteinil-leucotriene (CysLT1). Astfel, efectul farmacologic este obținut prin inhibarea acțiunii mediatorilor inflamatori (LTB4, LTC4, LTD4) responsabili de apariția bronhoconstricției în astm. Comparând eficiența acestuia cu a budesonidului, s-a dovedit că poate fi chiar superioară, în special în cazul pacienților cu forme de astm moderat, atât în privința intensității, cât și în cea a persistenței efectului terapeutic(1). Deși montelukast este un medicament utilizat pe scară largă, pacienții tratați pot prezenta diverse reacții adverse. După o analiză a literaturii până în momentul de față, s-a ajuns la concluzia că efectele adverse sunt diverse, pot interesa tegumentele, sistemul hepatobiliar și pancreatic, sistemul imunitar, pulmonar sau urinar, dar notabile sunt efectele adverse neuropsihice. Scopul acestei lucrări îl reprezintă prezentarea și analizarea cazurilor de efecte adverse neuropsihice induse de montelukast publicate în literatură până în prezent, pentru a putea clarifica legătura între montelukast și aceste tipuri de reacții adverse. ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

Materiale și metodă

Prin intermediul motorului de căutare PubMed, autorii au urmărit să identifice toate cazurile de efecte adverse din sfera neuropsihică publicate până în momentul de față în bazele de date anexate MEDLINE. Datorită specificității acestui tip de reacții adverse, nu au fost impuse constrângeri temporale. Termenii utilizați pentru efectuarea căutării au fost „neuropsychiatric”, „neurophysica l ”, „ side ef fect ”, „adverse reaction” „montelukast”. Aceștia au fost folosiți atât în combinații individuale, cât și sub formă de căutare complexă: „(neuropsychiatric OR neurophysical) AND (side effect OR side effects OR adverse reaction) AND montelukast”. Criteriile de includere au constat din articolele scrise în limba engleză, conținând prezentări de caz sau analize de baze de date ale subiecților umani. Studiile care nu au îndeplinit criteriile de selecție au fost excluse din lucrarea de față. Au mai fost incluse lucrări corespunzătoare identificate în capitolul de referințe bibliograf ice ale articolelor selectate inițial. Au fost identificate în total un număr de 16 studii conforme criteriilor de selecție, conținând însumat un număr de 33166 de cazuri. De asemenea, a fost consultată baza de date de farmacovigilență EudraVigilence, selectând Montelukast

137

lucrări originale din rubrica „Suspected adverse drug reaction reports for substances” și analizând cantitativ efectele adverse raportate din grupurile „Nervous system disorders” și „Psychiatric disorders”. Numărul total de cazuri de interes pentru prezenta lucrare din această bază de date a fost 5526 la momentul efectuării căutării.

Cazuri publicate în literatură

Un număr important de articole publicate în ultima decadă subliniază posibilitatea apariției efectelor adverse neuropsihice induse de montelukast. În tabelul 1 sunt prezentate cercetările care au analizat cazuri concrete, numărul acestora, vârsta pacienților la care s-au observat reacțiile adverse și tipul acestora. Analizând studiile menționate, unii autori au raportat doar cazuri(2,3), iar alții au investigat datele raportate în sistemele naționale de farmacovigilență (4,5). Reacțiile neuropsihice sunt extrem de variate. Astfel G. Cereza et al. au analizat 24 de cazuri din baza de date spaniolă de farmacovigilență, descriind tulburări de somn, respectiv coșmaruri, insomnie, dar și agitație psihomotorie, halucinații, agresivitate, iritabilitate și anxietate. Autorii menționează că în rândul copiilor coșmarurile au fost mai frecvente, fapt atribuit fiziologiei somnului, care este diferită în funcție de vârstă. Tinerii prezintă un număr mai mare de cicluri REM decât pacienții mai în vârstă (4). Somnambulismul este un alt efect advers raportat la copii, uneori fiind trecut cu vederea de medic, deoarece nu este evaluat. Astfel a fost cazul unui pacient de 9 ani, astmatic sub tratament cu montelukast, care a prezentat dificultăți de a adormi, somnambulism și anxietate. Răspunsul la tratamentul psihiatric a fost minim, însă mama, alertată de prospectul medicamentului, a ridicat suspiciunea implicării montelukastului. După oprirea tratamentului cu acest medicament, simptomele au dispărut (2). Același efect advers a fost raportat și la o pacientă de 16 ani, alături de parasomnii de tipul vorbitului în somn și al somnambulismului. Reacțiile adverse au fost puse pe seama montelukastului, algoritmul Naranjo calculat având scorul de 8 (reacție adversă probabil indusă medicamentos)(3). Halucinațiile vizuale au fost de asemenea menționate ca fiind reacții adverse induse de montelukast. Acestea apar imediat după începerea tratamentului și dispar la 24 de ore după întrerupere (6). Printre reacțiile adverse neuropsihice s-au enumerat și tulburări comportamentale. Callero-Viera a descris patru cazuri de pacienți de 8, 9, respectiv 14 ani, care au prezentat agresivitate (n=4), tulburări comportamentale în viața de zi cu zi (n=3) și coșmaruri (n=1)(7). Printre cele mai îngrijorătoare efecte adverse se numără tendința de automutilare și suicidul. H. Jick a analizat informațiile din baza de date a medicilor generaliști din Marea Britanie, care a cuprins 23500 de pacienți cu 252593 de prescripții de montelukast din 1998 până în 2007. Un caz al unei femei de 61 de ani a fost categoric pus pe seama unui ca efect advers postadministrare a acestui medicament(5). Manalai et al. confirmă, de

138

asemenea, deși cu o șansă mică de apariție, posibilitatea apariției tendinței de automutilare și suicid(8). Un alt studiu a descris rezultatele a două metaanalize, ambele solicitate de FDA, subliniind o șansă mică de apariție a ideației de suicid. Același studiu prezintă trei cazuri, ale unor pacienți de 1, 18 și 32 de ani, care au prezentat tentative de suicid și automutilare (9). Un alt autor a efectuat studii pe aceeași temă, ajungând la concluzia că suicidul este un efect advers rar întâlnit, dar că analiza riscului înainte de a include montelukastul în schema terapeutică individualizată îi aparține medicului curant (10). Conform unui studiu populațional din Taiwan, se poate afirma că pacienții astmatici au o tendință mai crescută pentru automutilare și suicid(11). F. Khalid a publicat un review pe aceeași temă, concluzionând că există o asociere între antagoniștii receptorilor de leucotriene și tendința de suicid(12). Un articol cuprinzând trei prezentări de caz, respectiv pacienți în vârstă de 2,5, 6 și 16 ani, menționează convulsiile drept un efect advers după administrarea montelukastului. Doi dintre pacienți erau cunoscuți cu antecedente de epilepsie (13). A fost publicată o prezentare de caz care oferă informații legate de efectele adverse ale montelukastului de tip neurologic cu afectare a vederii, respectiv metamorfopsie în cazul unui pacient pediatric. În literatură sunt menționate patru cazuri de metamorfopsie indusă de montelukast (14). Ibarra-Barrueta ridică problema utilizării concomitente a montelukastului și a efavirenzului în cazul pacienților HIV-pozitivi, existând un risc mai mare de apariție a efectelor adverse neuropsihice. Se descrie și un caz concret, al unei paciente de 41 de ani, care a prezentat, după administrarea combinației terapeutice menționate anterior, insomnie, coșmaruri, iritabilitate, confuzie și tulburări de concentrare (15). Au mai fost publicate și studii cuprinzând un număr mai mare de pacienți care au prezentat reacții adverse neuropsihice. Unul dintre primele studii de farmacovigilență care a analizat siguranța LTRA a raportat efecte neuropsihice de tipul cefaleei, insomniei, dar și amețeli și sedare(16). Perona et al. au analizat în 2015 baza de date a OMS, pentru eventualele reacții adverse induse de montelukast. Dintre 14670 de pacienți cu efecte secundare, 2630 au raportat tulburări psihiatrice și 1225, neurologice (17). Un alt studiu a inclus 898 de persoane cu vârste cuprinse între 5 și 18 ani, menționând aceleași tipuri de reacții adverse ca și în studiul lui Perona et al.(18) M.M. Ali a mai identificat 1920 de pacienți pediatrici cu acuze din aceleași categorii(19). Efecte similare au fost raportate și în studiul lui B. Bernard et al., care a inclus 25 de pacienți pediatrici, cu vârste între 1 și 17 ani(20).

EudraVigilance

Conform bazei de date de farmacovigilență EudraVigilance, până în momentul accesării (6.05.2020) au fost raportate un număr de 5526 de reacții adverse din sfera neuropsihică induse de montelukast. Femeile au fost în număr de 2794 (50,5%), iar bărbații, 2458 (44,48%). ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Cazuri prezentate în literatură de reacții adverse de tip neuropsihic induse de montelukast

Referință Număr bibliografică cazuri Vârstă Byrne F, 2012(2)

Alkhuja S, 2013(3)

Cereza G, 2012(4)

Jick H, 2009(5)

Kocyigit A, 2013(6)

Callero-Viera A, 2012(7)

Philip G, 2009(9) Khalid F, 2018(12) Erdem S, 2016(13) Carnovale C, 2016(14)

3 1 3 1

IbarraBarrueta, 2014(15)

Biswas P, 2001(16)

15612

Referință Număr bibliografică cazuri Vârstă

Reacții adverse raportate

Insomnie Somnambulism Anxietate Vorbit în somn 16 Somnambulism Coșmaruri (n=24) Insomnie (n=5) (n=4) Adulți Agitație psihomotorie (n=3) și copii Halucinații Agresivitate (n=2) Iritabilitate (n=2) Anxietate (n=1) 61 Suicid Halucinații 13 Anxietate Insomnie Agresivitate (n=4) 8, 9, 14 Tulburări comportamentale (n=3) Coșmaruri (n=1) 1, 18, 32 Automutilare Tentativă de suicid 9

Perona AA, 2015(17)

Suicid

14670

<18

Glocken-Lauf SD, 2019(18)

898

5-18

Ali MM, 2015(19)

1920

<18

1-17

2,5, 6, 15 Convulsii 12

Metamorfopsie

Insomnie Coșmaruri 41 Iritabilitate Confuzie Tulburări de concentrare Cefalee (n=188) Adulți Insomnie (n=42) și copii Amețeli (n=39) Sedare (n=14)

Bernard B, 2017(20)

TOTAL

Tabelul 2

Reacții adverse raportate Tulburări psihiatrice (n=2630) Tulburări de personalitate și comportament (n=955) Tulburări de somn (n=957) Tulburări de dispoziție (n=955) Anxietate (n=823) Automutilare și suicid (n=674) Depresie (n=608) Tulburări neurologice (n=1225) Anxietate (n=436) Tulburări de somn (n=234) Tulburări de dispoziție (n=153) Tulburări de personalitate și comportament (n=14) Schizofrenie (n=13) Agitație psihomotorie (n=12) Tulburări psihiatrice (n=1637) Tulburări de adaptare (n=337) Tulburări de dispoziție (n=223) Tulburări bipolare (n=25) Tulburări de personalitate (n=8) Schizofrenie (n=8) Tulburări neuropsihiatrice (n=1007) Deficit de atenție (n=466) Anxietate (n=282) Depresie (n=198) Tulburări de somn (n=33) Delir (n=11) Automutilare și suicid (n=10) Halucinații (n=4) Iritabilitate (n=9) Agresivitate (n=8) Agitație psihomotorie (n=6) Tulburări de dispoziție (n=5) Cefalee (n=5) Tulburări de comportament (n=4) Anxietate (n=3) Coșmaruri (n=2) Amețeli (n=2) Depresie (n=1) Insomnie (n=1)

33166

Reacții adverse neuropsihice induse de montelukast raportate pe platforma EudraVigilance(21) Număr de cazuri

Vârstă / Sex

Feminin

Masculin

Nespecificat

Total

Nespecificat

372

283

205

860

2 luni – 2 ani

128

222

364

3-11 ani

536

1080

1650

12-17 ani

260

250

517

18-64 de ani

1176

456

1644

65-85 de ani

293

150

443

Peste 85 de ani

2794

2458

274

5526

0-1 luni

Total

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

139

lucrări originale Categoriile de vârstă cele mai afectate au fost 3-11 ani (1650; 29,85%) și 18-64 de ani (1644; 29,75%), fiind urmate de 12-17 ani (517; 9,35%), 65-68 de ani (443; 8,01%), 2 luni – 2 ani (364; 6,58%). Cel mai puțin afectate categorii de pacienți au fost persoanele cu vârsta de peste 85 de ani (46; 0,83%) și cei având sub 1 lună (2; 0,036%)(21). Diferența procentuală până la 100% este reprezentată de cazuri în care nu au fost specificate datele luate în calcul.

Discuție

1. Shin J, Oh S, Petigara T, Tunceli K, Urdaneta E, Navaratnam P, et al. Comparative effectiveness of budesonide inhalation suspension and montelukast in children with mild asthma in Korea. J Asthma. 2019 Aug 6;1–11. Available at: https://doi.org/10 .1080/02770903.2019.1648504 2. Byrne F, Oluwole B, Whyte V, Fahy S, Mcguinness D. Delayed Onset of Neuropsychiatric Effects Associated with Montelukast. Ir J Psychol Med. 2012 Jan; 29(2):125-127. 3. Alkhuja S, Gazizov N, Alexander ME. Case Report Sleeptalking! Sleepwalking! Side Effects of Montelukast. Case Rep Pulmonol. 2013;2013:813786. 4. Cereza G, Dolade NG, Laporte J-R. Nightmares induced by montelukast in children and adults. Eur Respir J. 2012;40(6):5–6. 5. Jick H, Hagberg KW, Egger P. Rate of Suicide in Patients Taking Montelukast. Pharmacotherapy. 2009;29(2):165–6. 6. Kocyigit A, Oksuz BG, Yarar F, Uzun F, Igde M, Islek I. Hallucination Development with Montelukast in a Child with Asthma: Case Presentation. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2013 Aug 28;12(4):397–9. 7. Callero-Viera A, Infante S, Fuentes-Aparicio V, Zapatero L, Alonso-Lebrero E. Neuropsychiatric Reactions to Montelukast. J Investig Allergol Clin Immunol 2012; 2012;22(6):437–59. 8. Manalai P, Woo J, Postolache TT, Manalai P, Woo J, Postolache TT. Suicidality and montelukast. Expert Opinion on Drug Safety. 2009;8(3):273–8. 9. Philip G, Hustad C, Noonan G, Malice M, Ezekowitz A, Reiss TF, et al. Reports of suicidality in clinical trials of montelukast. J Allergy Clin Immunol. 2008;124(4):691696.e6. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2009.08.010 10. Schumock GT, Lee TA, Joo MJ, Valuck RJ, Stayner LT, Gibbons RD. Association between Leukotriene-Modifying Agents and Suicide. What is the Evidence ? Drug Saf. 2011;34(7):533–44. 11. Chen VC, Wang T, Liao Y, Chin T, Stewart R, Lee CT. Asthma and self-harm: A population-based cohort study in Taiwan. J Psychosom Res. 2014;77(6):462–7. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpsychores.2014.08.017 12. Khalid F, Aftab A, Khatri S. The Association Between Leukotriene-Modifying Agents

Concluzii

Montelukastul poate produce efecte adverse neuropsihice. Acestea pot debuta după perioade variabile la oricare categorie de vârstă, deși sunt mai frecvente în rândul persoanelor între 3 și 11 ani, respectiv între 18 și 64 de ani. Medicul curant trebuie să ia în calcul aceste tipuri de reacții adverse în momentul în care pacientul sau aparținătorii observă o simptomatologie din sfera neuropsihică debutată ulterior începerii tratamentului cu acest medicament. Tratamentul astmului bronșic trebuie efectuat conform ghidului GINA actualizat în 2019, iar utilizarea antagoniștilor receptorilor de leucotriene trebuie evitată pe scară largă. n and Suicidality: A Review of Literature. Psychosomatics. 2018;59(1):19–27. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.psym.2017.08.005 13. Erdem SB, Karaman S, Nacaroglu H, Karkiner CS, Yazici S, Can D. Seizures as a rare but serious adverse effect of leukotriene receptor. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Jul;117(1):99–101. 14. Carnovale C, Gentili M, Antoniazzi S, Radice S, Clementi, EmilioPharmad MG, Pharmad SA, et al. Montelukast-induced metamorphopsia in a pediatric patient. A case report and a pharmacovigilance database analysis. Ann Allergy, Asthma Immunol. 2016;116(4):370–1. Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2016.01.013 15. Ibarra-barrueta O, Palacios-zabalza I, Mora-atorrasagasti O, Mayo-suarez J. Effect of Concomitant Use of Montelukast and Efavirenz on Neuropsychiatric Adverse Events. Ann Pharmacother. 2014 Jan;48(1):145-8. 16. Biswas P, Wilton L, Pearce G, Freemantle S, Shakir S, Mann R. Pharmacosurveillance and safety of the leukotriene receptor antagonist (LTRA), montelukast. Clin Exp Allergy Rev. 2001;1(3):300–4. 17. Perona AA. Psychiatric Disorders and Montelukast in Children: A Disproportionality Analysis of the VigiBase®. Drug Saf. 2016 Jan; 39(1):69-78. 18. Glockler-Lauf SD, Finkelstein Y, Zhu J, Feldman LY, To T. Montelukast and Neuropsychiatric Events in Children with Asthma. J Pediatr. 2019;209:176-182.e4. Available at: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2019.02.009 19. Ali MM, Brien CEO, Cleves MA, Martin BC. Exploring the possible association between montelukast and neuropsychiatric events among children with asthma: a matched nested case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015 Apr;24(4):435-45. 20. Benard B, Bastien V, Vinet B, Yang R, Krajinovic M, Ducharme FM. Neuropsychiatric adverse drug reactions in children initiated on montelukast in real-life practice. Eur Respir J. 2017 Aug 17;50(2):1700148. Available at: http://dx.doi. org/10.1183/13993003.00148-2017 21. European database of suspected adverse drug reaction reports [Internet]. Cited: 2020 May 6. Available at: https://bi.ema.europa.eu/analyticsSOAP/saw. dll?PortalPages

Reclamă ALG 4(3)0104

Bibliografie

Apariția efectelor adverse din sfera neuropsihică reprezintă un semnal important de alarmă în terapia cu montelukast. Ca urmare a incidenței în creștere a bolilor atopice, prescrierea de montelukast se af lă într‑un trend ascendent, medicamentul fiind folosit în principal în tratamentul astmului bronșic și off-label în dermatita atopică și urticaria cronică spontană. Din această cauză putem presupune că vor fi raportate mai frecvent și efecte adverse. Efectele adverse raportate în studiile analizate pot avea un impact profund negativ asupra calității vieții pacientului. Dată fiind frecvența mai crescută în rândul pacienților din segmentul de vârstă 3-11 ani, manifestările din spectrul anxios, depresiv și tulburările de adaptare pot avea un puternic impact asupra dezvoltării psihice, sociale și intelectuale a individului. Tulburările de somn (coșmaruri, insomnie, somnambulism) au fost menționate în 591 de situații. Concentrarea a fost afectată în 467 de cazuri, iar adaptarea, în 337 de cazuri. Anxietatea (724 de cazuri), depresia (199 de cazuri) și tulburările de dispoziție (381 de cazuri) pot apărea de asemenea.

Dată fiind strânsa legătură între procesele cognitive, statusul mintal, comportament și somn, reacțiile adverse menționate se pot potența una pe cealaltă, acest cumul negativ putând prezice un prognostic nefast pentru pacient. În unele situații rare s-au menționat și tentative de suicid (15 cazuri). Din baza de date europeană de farmacovigilență, un aspect notabil îl constituie proporția diferită pe sexe a apariției acestor tipuri de efecte secundare în funcție de segmentul de vârstă(21). Pentru pacienții cu vârste între 0 luni și 11 ani, raportul M:F este semnificativ în favoarea sexului masculin (1304:554, adică aproape 2:1). În cadrul segmentului de vârstă 12-17 ani, raportul este aproape egal 1:1 (260:250). În rândul pacienților de peste 18 ani, proporția este total diferită, fiind în favoarea sexului feminin, raportul M:F fiind de 1:2,4 (621:1496). Se poate observa o frecvență mai crescută la băieți în copilărie, în adolescență raportul dintre sexe nu este semnificativ diferit, iar în rândul persoanelor majore sexul feminin este preponderent afectat.

140

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

lucrări originale

Reacții de hipersensibilitate induse de coliruri – scurt update Hypersensitivity reactions to ophthalmic solutions – short update Larisa Ionela Ștefănescu1, Elena-Cristina Bălă1, Selda Ali1,2, Roxana Silvia Bumbăcea1,2 1. Compartimentul de Alergologie și Imunologie Clinică, Spitalul Clinic de Nefrologie „Doctor Carol Davila”, București 2. Disciplina Alergologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București Autor corespondent: Elena-Cristina Bălă; e-mail: elena.cristina1793@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Hypersensitivity reactions induced by eye drops administration are one of the reasons patients address the allergist. Eye drops are commonly used and are widely recommended by ophthalmologists, but can also be purchased without a prescription. The clinical manifestations are similar for allergic and irritant contact reactions. Although the most common reactions are local, we should not overlook the possibility of developing systemic reactions. Given the composition of eye drops, which contain both active substances and excipients, it is often difficult to determine the culprit allergen. The allergological diagnosis implies a thorough anamnesis and patch testing. The lack of standardization of patch skin test materials and methods can make the diagnostic process difficult. Keywords: eye drops, conjunctivitis, allergic contact dermatitis, patch testing

Reacțiile de hipersensibilitate induse de coliruri reprezintă unul dintre motivele de adresabilitate a pacienților către medicul specialist alergolog. Colirurile sunt utilizate frecvent și sunt recomandate pe scară largă de medicii specialiști oftalmologi, dar pot fi procurate și fără prescripție medicală. Manifestările clinice sunt similare atât pentru reacțiile alergice, cât și pentru cele iritative de contact. Deși cele mai frecvente reacții sunt locale, nu trebuie să trecem cu vederea posibilitatea dezvoltării reacțiilor sistemice. Având în vedere compoziția colirurilor, acestea conținând atât substanțe active, cât și excipienți, identificarea alergenului incriminat este deseori dificilă. Diagnosticul alergologic implică o anamneză riguroasă, alături de efectuarea testării cutanate patch. Lipsa standardizării materialelor și a metodelor de testare cutanată patch pentru coliruri poate îngreuna diagnosticul. Cuvinte-cheie: coliruri, conjunctivită, dermatită alergică de contact, testare patch

Introducere

Colirurile reprezintă prima linie terapeutică utilizată în practica oftalmologică curentă. Acestea conțin o gamă eterogenă de substanțe și constituie tratamentul principalelor afecțiuni ale globului ocular și ale anexelor (conjunctivă, pleoape, aparat lacrimal) (1) . Administrarea topică asigură o concentrație crescută a medicamentului în segmentul ocular anterior și în același timp limitează efectele adverse sistemice (2).

Farmacologie

Primit: 09.09.2020 Acceptat: 18.09.2020

Majoritatea colirurilor conțin una sau mai multe substanțe active, la care se adaugă excipienți, care contribuie la conservarea, menținerea stabilității, a vâscozității și a pH-ului produsului (3) . Excipienții cei mai comuni sunt reprezentați de parahidroxibenzoat, clorobutanol, surfactanți cationici, precum clorura de benza lcon iu , compu și orga no -mercu r ici, precu m tiomersalul sau acetatul fenilmercuric, și alcooli aromatici(2,4). Deși rolul excipienților este foarte important, aceștia pot determina frecvent afectare corneană, favorizând absorbția unei doze mai mari de medicament. De asemenea, pot provoca ei înșiși reacții adverse prin toxicitatea directă asupra țesuturilor oftalmice, dar și prin reacții de hipersensibilitate, determinate în special de compușii mercurici(4). Cele mai utilizate coliruri sunt

142

cele care conțin substanțe active din următoarele clase terapeutice: antibiotice, corticosteroizi, simpatomimetice, beta-blocante, parasimpatomimetice și antiinflamatoare nesteroidiene (tabelul 1)(1). Varietatea substanțelor care pot intra în compoziția colirurilor, dar și absorbția facilă a acestora prin bariera hemato-oculară influențează apariția unui spectru vast de reacții secundare. Având în vedere administrarea topică, este evidentă proporția mai mare a reacțiilor locale, dintre care cele mai importante sunt reacțiile de contact iritative sau alergice (2,5). Dintre factorii predispozanți ai apariției reacțiilor de contact postadministrare de coliruri se pot enumera: expunerea la o cantitate mare sau pe o perioadă lungă la medicamentul incriminat; absorbția crescută la nivelul pleoapelor; leziunile iritative și transferul alergenic prin intermediul mâinilor în condițiile fricțiunii/atingerii oculare frecvente (6). Sunt descrise însă în literatură și reacții sistemice, iar unele dintre acestea pot fi severe sau chiar amenințătoare de viață. Dintre reacțiile sistemice, ar fi de menționat erupțiile cutanate fixe postmedicamentoase, reacțiile cutanate generalizate (de exemplu, necroliza epidermică toxică, dermatita de contact sistemică), reacțiile lichenoide, crizele de bronhospasm și chiar anafilaxia(1,5). ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Clasificarea colirurilor. Prezentare educațională adaptată după Andre Farkouh, Peter Frigo și Martin Czejka (2016)(1)

Clasă terapeutică

Indicații

Antibiotice (aminoglicozide, fluorochinolone, sulfonamide, azitromicină, cloramfenicol, acid fusidic)

Infecții bacteriene oftalmice: conjunctivite acute, blefarite ulceroase, Prurit, senzație de arsură, iritații, erupții cutanate, dermatite alergice de blefaro-conjunctivite, ulcere corneene, contact keratite, kerato-hipopion, dacriocistite

Corticosteroizi (dexametazonă, betametazonă, fluorometolon, hidrocortizon)

Conjunctivite alergice/neinfecțioase, uveite anterioare/posterioare cronice, postchirurgical (cataractă)

Hipertensiune oculară, cataractă, ptoză, toxicitate sistemică

Simpatomimetice (fenilefrină)

Conjunctivite alergice/neinfecțioase, dilatarea pupilelor pentru examinare

Dermatită de contact, efecte sistemice, de obicei la administrarea unor doze crescute (HTA, aritmii, chiar infarct miocardic)

Beta-blocante (timolol, betaxolol, carteolol)

Glaucom (previn distrugerea nervului optic)

Urticarie, dermatită de contact, rash psoriaziform, alopecie Reacții sistemice: aritmii, bradicardie, sincopă, hipotensiune arterială, amaurosis fugax sau AIT; la astmatici, pot produce crize de bronhospasm

Parasimpatomimetice (pilocarpină)

Rar administrate în tratamentul glaucomului

Dermatită alergică de contact a regiunii periorbitale Efecte sistemice: confuzie, tulburări de memorie, agitație, probleme de concentrare și comportament

Inhibitori de anhidrază carbonică (dorzolamidă, brinzolamidă)

Hipertensiune oculară, glaucom cu unghi deschis

Dermatită de contact Efecte sistemice: depleție de potasiu, litiază renală, acidoză, parestezii, fatigabilitate

Analogi de prostaglandine (latanoprost, bimatoprost, travoprost, tafluprostum)

Glaucom

Prurit, arsură, înțepătură, hiperlacrimație, rash, flush facial, creșterea perspirației, hiperpigmentarea și alungirea genelor, pigmentarea irisului La pacienții astmatici poate determina agravarea simptomatologiei

AINS (indometacin, diclofenac, bromfenac, nepafenac, pranoprofen, piroxicam)

Afecțiuni diverse inflamatorii, postoperatoriu

Dermatită alergică de contact La astmatici pot provoca crize de bronhospasm datorită sintezei crescute de leukotriene, secundare blocării sintezei prostaglandinelor

Aspecte clinice ale reacțiilor alergice locale oculare

Suprafața oculară care are primul contact cu mediul exterior – și, astfel, și cu alergenii din coliruri – este reprezentată de conjunctivă. Din acest motiv conjunctiva este cel mai frecvent afectată, uneori chiar existând f uziunea termenu lui „alerg ie ocu lară” cu „conjunctivită alergică”. Reacțiile de hipersensibilitate provocate de coliruri pot fi însă localizate și la nivelul corneei (keratită), pleoapelor (dermatită, afectarea conjunctivei tarsale) și al uveei, constituită din iris, corp ciliar și coroidă (uveită) (7).

Principalele semne și simptome clinice în reacțiile alergice oculare

Pruritul ocular este simptomul definitoriu pentru o reacție de tip alergic, fiind provocat prin stimularea receptorilor h1 din terminațiile nervoase secundar eliberării de histamină din mastocitele conjunctivale. Eritemul, de obicei difuz (hiperemia oculară), este un semn important al reacțiilor alergice, fiind provocat de vasodilatația locală. Chemosisul (edemul conjunctival), semn tipic conjunctivitei alergice, poate fi observat direct dacă este proeminent sau cu aparatură oftalmologică specializată dacă este discret. ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

Reacții adverse

Edeme palpebrale. Hiperlăcrimarea este un alt semn frecvent prezent, dar fără specificitate, fiind de asemenea prezentă în conjunctivitele infecțioase sau traumatice. Secreții apoase sau seroase. Vedere încețoșată, ușoare tulburări de vedere reversibile. De remarcat afectarea oculară bilaterală în majoritatea reacțiilor alergice locale, fără a se exclude însă posibilitatea întâlnirii formelor unilaterale (8).

Clasificarea reacțiilor locale induse de coliruri

Reacții alergice de contact (conjunctivita, blefarita și dermatita perioculară) sunt reacții de hipersensibilitate de tip IV. Simptomatologia constă în eritem palpebral, hiperlăcrimare, prurit, hiperemie conjunctivală, senzație de înțepătură și senzație de presiune oculară sau palpebrală dacă se însoțește de angioedem. Vasodilatația urmată de apariția chemosisului și a secrețiilor oculare seroase denotă afectarea conjunctivală. Uneori se pot observa îngroșarea pleoapei, apariția unor ulcerații, vezicule, papule și pustule. Persistența inflamației poate conduce la obstrucția ductelor lacrimale, la cicatrizare conjunctivală, iar corneea se poate keratiniza. Pot exista tulburări temporare de vedere, dar pierderea ireversibilă a vederii nu este obișnuită.

143

lucrări originale Reacțiile iritative de contact pot apărea frecvent în contextul aplicării topice a medicamentelor, fără a fi nevoie de un contact sensibilizant anterior cu substanța respectivă. Din punctul de vedere al patogeniei reacțiilor iritative, se descriu perturbarea integrității barierei cutanate și eliberarea unor mediatori proinf lamatori keratinocitari (TNF-α, IL-1α, IL-1β), care induc apariția inflamației și a eczemei. Severitatea reacțiilor este de obicei proporțională cu durata expunerii, concentrația substanței și cu potențialul ei iritativ (9). Clinic, multe dintre semnele și simptomele reacțiilor iritative se suprapun cu cele ale reacțiilor alergice de contact. Xeroza, descuamarea cutanată, eritemul și lichenificarea sunt semnele clasice, urmate uneori de formarea fisurilor și ragadelor. De obicei, aceste reacții apar după expunerea repetată la un agent iritativ, reacția este bine delimitată, la nivelul locului de contact, iar pruritul nu este la fel de intens ca în reacțiile alergice. Conjunctivita alergică acută este definită ca o reacție imediată, care poate fi atât Ig E-mediată, cât și non-Ig E-mediată sau toxică. Clinic, se observă o afectare uni‑ sau bilaterală reprezentată de chemosis, eritem palpebral, angioedem, hiperlăcrimare și prurit, care poate persista 1-3 zile (10). Conjunctivita indusă medicamentos, secundară administrării de midriatice, agoniști alfa-adrenergici, medicamente topice pentru glaucom, antibiotice topice, coliruri cu extracte din plante și excipienți, precum clorura de benzalconiu, tiomersal, parabeni și EDTA (acid etiltendiaminotetraacetic). Mecanismul patogenic poate fi reprezentat de o acțiune toxică directă sau de o reacție de hipersensibilitate mediată celular. Din spectrul semnelor clinice pot face parte: o reacție foliculară însoțită de hiperemie, edemul sau obstrucția punctelor lacrimale, afectarea corneei (keratită punctată difuză), eritemul, edemul și escoriațiile pleoapei(10).

Workup alergologic

Testarea cutanată patch este folosită ca instrument diagnostic încă de la sfârșitul secolului al XIX-lea (11). Aceasta este o procedură nedureroasă, efectuată în cabinetul medicului alergolog și este folosită pentru diagnosticarea dermatitei alergice de contact, având o sensibilitate de 70% și o specificitate de 80% (12). În cadrul acestei proceduri, fiecare alergen se diluează conform protocoalelor într-o substanță numită vehicul. Până în prezent nu s-a descoperit niciun vehicul care să fie considerat optim pentru toate substanțele testate. Cel mai utilizat la momentul actual este petrolatumul, întrucât permite o ocluzie bună și are, de asemenea, capacitatea de a menține alergenii stabili (11) . Trebuie însă menționată incompatibilitatea chimică dintre anumiți alergeni și petrolatum, în aceste situații fiind necesară considerarea altui alt vehicul (de exemplu, formaldehida va fi dizolvată în apă)(13,14). Citirea testelor cutanate patch se face după 48 de ore, respectiv 72 de ore de la aplicarea acestora(12). Având în vedere că rezultatele testelor patch sunt dependente de tehnica folosită și că reacțiile nespecifice la nivelul

144

locului de testare sunt frecvente (13), citirea și interpretarea rezultatelor reprezintă un proces complex care necesită instruire și experiență. De asemenea, relevanța rezultatelor trebuie întotdeauna asociată istoricului clinic al dermatitei de contact (11). Identificarea alergenului de contact poate fi dificilă din mai multe motive: schimbarea medicației de către oftalmologi fără a cerceta o posibilă sensibilizare la compusul suspectat; lipsa unor concentrații standard folosite în cadrul testării patch; reacțiile iritative în regiunea periorbitală pot imita dermatita alergică de contact(13). Medicul alergolog întâmpină provocări diagnostice la pacienții cu dermatită alergică de contact în regiunea perioculară, deoarece testele patch sunt aplicate de obicei la nivelul spatelui, unde epidermul este considerabil mai gros. În acest sens ar fi de menționat și raportarea în literatura de specialitate a unor sensibilizări încrucișate în medicamentele cu structuri chimice similare (de exemplu, bufenol și carteolol). Când istoricul este puternic sugestiv, dar testul patch este negativ, se poate lua în considerare efectuarea testului de provocare cu alergenul suspectat. De asemenea, în anumite circumstanțe, se poate efectua testul de aplicare deschisă repetată (ROAT). Acesta constă în aplicarea zilnică a alergenului suspectat într-o zonă de tegument indemn, fără a face ocluzie (12). În cazul dermatitelor de contact provocate de coliruri, Feser, alături de colaboratorii săi au raportat tiomersalul ca fiind cel mai frecvent alergen, urmat de gentamicină, neomicină și fenilefrină (15). Nu trebuie însă ignorată posibila implicare a unui alergen dintr-o altă sursă în dezvoltarea reacțiilor perioculare de contact, cum ar fi produsele cosmetice și de îngrijire personală (creme, produse de make-up, săpunuri, geluri ș.a.). La momentul actual nu există un consens în ceea ce privește concentrațiile de testare pentru preparatele oftalmice. Tabelul 2 prezintă o parte dintre alergenii identificați în soluții oftalmice, concentrațiile folosite pentru testarea patch, cât și vehiculul utilizat. Pentru anumite preparate se pot observa variații mari în ceea ce privește concentrațiile folosite (de exemplu, maleatul de timolol: 0,25-5%)(12)

Concluzii

În tratamentul standard al celor mai frecvente afecțiuni oftalmologice este inclusă medicația topică oculară. Cu toate că această formă terapeutică este foarte eficientă și poate proteja împotriva unei toxicități sistemice crescute, substanțele din coliruri pot provoca frecvent reacții locale, precum dermatita de contact iritativă sau alergică. Simptomatologia din cadrul reacțiilor alergice oculare este eterogenă: pacientul acuză frecvent prurit, edem și eritem conjunctival și/sau palpebral, hiperlacrimație, iar în anumite cazuri poate asocia chiar tulburări ușoare de vedere cu caracter temporar. ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2

Alergenii identificați în preparatele oftalmice și concentrațiile folosite pentru testarea patch. Prezentare educațională adaptată după Mughal et al. (2012)(12)

ALERGEN

CONCENTRAȚIE TEST PATCH (%)

VEHICUL

CONSERVANȚI Clorhidrat de benzalconiu

0,005-0,13

Soluție apoasă

0,1

Nitrat fenilmercuric

0,05

Petrolatum

0,01

Soluție apoasă

0,1

Petrolatum

Tiomersal

BETA-BLOCANTE Timolol

0,5

Soluție apoasă

Maleat de timolol

0,25-5

Soluție apoasă

Betaxolol

1-5

Soluție apoasă

Carteolol

1-2

Soluție apoasă

Picături oftalmice MIDRIATICE

Sulfat de atropină

1-2

Soluție apoasă, petrolatum

Fenilefrină hidroclorid

1-10

Soluție apoasă

1-5

Petrolatum

ANESTEZICE Benzocaină

Istoricul clinic al pacientului dictează managementul alergologic în cazul reacțiilor locale perioculare. Testarea cutanată patch poate să nu fie întotdeauna utilă pentru diagnosticul dermatitei de contact survenite în contextul administrării de medicamente topice oculare, deoarece în mod obișnuit plasturii sunt aplicați pe spate, unde pielea este mai groasă. Standardizarea materialelor și a metodelor de testare patch este esențială pentru obținerea unor rezultate valide și fiabile. n Bibliografie 1. Farkouh A, Frigo P, Czejka M. Systemic side effects of eye drops: A pharmacokinetic perspectives. Clinical Ophthalmology. 2016 Dec 7;10:2433-2441. 2. Forrester JV, Dick AD, Paul McMenamin P et al. The eye. Basic sciences in practice. Saundres Ldt. 2015. 3. Weekes L, Ramzan I. Prescription of compounded ophthalmic medications: a pharmacy perspective. Clin Exp Optom. 2020. 4. American Academy of Ophtalmology. Fundamentals and Principles of Ophthalmology. 2017-2018. 5. Byrom L, Zappala T, Muir J. Dermatological reactions to ophthalmic preparations: More than meets the eyes. Australian Journal of Dermatology. 2014 May;55(2):95-98. 6. Pomies V, Ale I. Contact Allergy Due to Ophthalmic Drugs in Uruguay. World Allergy Organization Journal. February 2012;5(2):S133-S133. 7. Brémond-Gignac D. The Clinical Spectrum of Ocular Allergy. Current Allergy and Asthma Reports. 2002 Jul;2(4):321–324. 8. Leonardi A, Doan S, Fauquert JL, et al. Diagnostic tools in ocular allergy. Allergy. 2017 Oct;2(10):1485–1498. 9. Slodownik D, Lee A, Nixon R. Irritant contact dermatitis: a review. Australas J Dermatol. 2008 Feb;49(1):1-11. 10. Leonardi A, Bogacka E, Fauquert JL, Kowalski ML, Groblewska A, Jedrzejczak-Czechowicz M, Doan S, Marmouz F, Demoly P, Delgado L. Ocular allergy: recognizing and diagnosing hypersensitivity disorders of the ocular surface. Allergy. 2012;67:1327–1337. 11. Lazzarini R, Duarte I, Lindmayer Ferreira A. Patch tests. An Bras Dermatol. 2013;88(6):879-88. 12. Mughal AA, Kalavala M. Contact dermatitis to ophthalmic solutions. Clinical and Experimental Dermatology. 2012 Aug;37(6):593–597. 13. Lachapelle JM, Bruze M, Elsner PU. Patch Testing Tips. Recommendations from the ICDRG. Springer. 2014. 14. Chiang A, Maibach HI. Towards a perfect vehicle(s) for diagnostic patch testing: an overview. Cutaneous and Ocular Toxicology. 2013;32(1):60–66. 15. Feser A, Plaza T, Vogelgsang L, Mahler V. Periorbital dermatitis – a recalcitrant disease: causes and differential diagnoses. British Journal of Dermatology. 2008 Sep;159(4):858–863.

Petrolatum

ANTIBIOTICE Bacitracină

Cloramfenicol

1,5-10

Petrolatum

Gentamicină sulfat

Petrolatum

Kanamicină

Petrolatum

Soluție apoasă

Petrolatum

0,3-25

Petrolatum

Neomicină sulfat Sulfat de Polimixina B Tobramicină sulfat

DIVERSE D-penicilamină

1-3

Soluție apoasă

Diclofenac

1-2

Petrolatum

Prednisolon

0,5

Soluție apoasă

Nitrat de pilocarpină

Clorhidrat de pilocarpină

Petrolatum

Pilocarpină hidroclorid

Latanoprost

Picături oftalmice

NP – Neprecizat

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

145

lucrări originale

Etiologii multiple ale eozinofiliei sangvine Multiple etiologies of blood eosinophilia Emilia Andreea Stavrică, Lorena Mihaela Gheorghiță, Lucian Rezmeriță Medici rezidenți, Clinica de Alergologie, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, București Autor corespondent: Lorena Gheorghiță; e-mail: lorena_gheorghita@yahoo.co.uk

Primit: 08.09.2020 Acceptat: 23.09.2020

ABSTRACT

REZUMAT

Although they are a smaller subpopulation in the circulating blood, eosinophils generate a raising interest for the scientific community, due to their complex physiopathological role. After defining the terms related to eosinophilia, the multiple etiologies of blood eosinophilia – such as allergic diseases and other immunological diseases – as well as infectious and oncological pathologies, are presented in the review. Keywords: etiology, eosinophilia

Deși reprezintă o subpopulație mai restrânsă în sângele circulant, eozinofilele generează un interes din ce în ce mai mare din partea comunității științifice, acest fapt datorându-se rolului lor fiziopatologic complex. După definirea termenilor legați de eozinofilie, sunt trecute în revistă etiologiile multiple ale eozinofiliei sangvine, cum ar fi bolile alergice și alte afecțiuni imunologice, precum și patologii infecțioase și oncologice. Cuvinte-cheie: etiologie, eozinofile

În ciuda faptului că reprezintă o subpopulație mai restrânsă în sângele circulant, eozinofilele prezintă un interes din ce în ce mai mare din partea comunității științifice, acest fapt datorându-se rolului lor fiziopatologic complex într-o gamă largă de afecțiuni alergice, imunologice, precum și în patologii infecțioase și neoplazii(1). Eozinofilele sunt granulocite multifuncționale care contribuie la inițierea și modularea procesului inflamator eozinofilic. Deoarece au afinitate mare față de țesuturi, pot fi de câteva sute de ori mai abundente la nivel tisular decât sangvin. La indivizii sănătoși pot fi găsite în splină, ganglioni limfatici, timus și tract digestiv (cu excepția esofagului)(2). Recrutarea eozinofilelor în aceste țesuturi este mediată în principal de eotaxine, o familie de chemokine, care se leagă de receptori eozinofilici pentru citokine. Eozinofilia se definește ca fiind creșterea valorii relative sau absolute a eozinofilelor din sânge, măduva osoasă sau alte țesuturi. La adult, limita superioară a valorii procentuale normale a eozinofilelor este de 3-5%, cu o valoare absolută corespondentă de 350-500/μL în sângele periferic. Severitatea eozinofiliei este clasificată în mod arbitrar în ușoară (500-1500/μL), moderată (1500-5000/‌μ L) și severă (>5000/μL)(3). Numărul eozinofilelor este mai mare la nou-născuți și scade odată cu înaintarea în vârstă, fără a exista o diferență pe sexe sau în cadrul grupurilor etnice. Definiția eozinofiliei sangvine se face pe baza numărului de eozinofile în sângele periferic >0,5×10 9/L. Hipereozinofilia se definește pe baza valorilor numărului de eozinofile >1,5×10 9/L care persistă mai mult de o lună și pentru care nu ex istă o cauză ev identă (8) . Hipereozinofilia poate fi clasificată ca variantă ereditară

(familială), cu semnificație nedeterminată, primară (clonală/neoplazică) și secundară (reactivă)(4,5). Nivelul eozinofiliei este însă rareori util în identificarea cauzei, exceptând nivelurile extreme (eozinofilia ușoară se întâlnește în special în astm sau în rinită alergică, iar eozinofilia foarte severă, >20000/μL, ar putea fi mai degrabă cauza unui neoplasm mieloid). Între aceste două extreme există o gamă largă de diferite etiologii. În condiții normale, eozinofilele pot fi prezente și în organele limfoide sau la nivelul mucoasei tractului gastrointestinal ori la nivelul uterului, dar foarte rar în alte țesuturi. Activarea prelungită sau marcantă a eozinofilelor poate determina migrarea lor în țesuturi non‑native (piele, cord, plămân), unde pot determina deteriorarea organelor prin procese de tromboză și fibroză(7). Afecțiunile alergice și atopice sunt o cauză comună de eozinofilie. O mare varietate de astfel de afecțiuni sunt asociate cu eozinofilie, în general ușoară. De aceea, eozinofiliile moderate și severe ar trebui supuse prompt unor evaluări suplimentare. Dintre afecțiunile alergice trebuie menționate rinita alergică, rinosinuzita cronică, astmul alergic și dermatita/eczema atopică. Dermatita – sau eczema atopică – este o afecțiune inflamatorie cutanată cronică, fiind cauzată de alterarea funcției de barieră a epidermului și/sau disfuncții imunitare care pot fi asociate cu eozinofilie în sânge și în țesuturi. Dar eozinofilia >1500/μL este puțin probabilă în cadrul eczemei atopice clasice. Eozinofiliile severe, creșterea marcantă a IgE serice, infecțiile recurente sau alte caracteristici clinice necesită evaluare pentru imunodeficiențe primare la copil. Rinita alergică reprezintă o afecțiune comună manifestată prin strănut, rinoree, prurit și obstrucție nazală.

146

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Etiologii diverse ale eozinofiliei(8-10)

Afecțiuni alergice și atopice

dermatită/eczemă atopică, rinită/rinoconjunctivită alergică, astm alergic și eozinofilic

Alte afecțiuni respiratorii

rinosinuzită cronică cu polipoză nazală, ABPA, sindrom Löffler, sarcoidoză etc.

Vasculite sistemice

granulomatoză eozinofilică cu poliangeită (sindrom Churg-Strauss) etc.

Hipersensibilitate medicamentoasă

DRESS, nefrită interstițială acută medicamentoasă etc.

Alte afecțiuni cutanate

sindrom Wells (celulită eozinofilică) etc.

Boli infecțioase

Infecții parazitare

Infecții fungice și virale

nematode

Toxocara canis, Strongyloides stercoralis, Trichinella spiralis, Ascaris lumbicoides, Ancylostoma duodenale, Dirofilaria immitis, Anisakis simplex

trematode

Schistosoma spp., Fasciola hepatica

cestode

Echinococcus granulosus (intermitent)

ectoparaziți

Sarcoptes scabiei

Coccidioides spp., HIV etc.

Afecțiuni gastrointestinale

esofagită eozinofilică, boli inflamatorii intestinale, boala celiacă etc.

Boli autoimune/ reumatologice

artrită reumatoidă, fasciită eozinofilică (boala Schulman) etc.

Imunodeficiențe primare

sindroame hiper-IgE etc.

Alte cauze rare și diverse

embolii de colesterol, boală grefă-contra-gazdă, sindrom eozinofilie-mialgie, sindrom Gleich

Eozinofilie primară

neoplasme hematologice cu eozinofilie clonală, mastocitoză sistemică (și cauza secundară)

Alte neoplasme

neoplasme hematologice cu eozinofilie nonclonală, adenocarcinoame/alte tumori solide

Sindromul hipereozinofilic idiopatic Dacă este prezentă, eozinofilia este de obicei ușoară până la moderată. Astmul poate fi cauza eozinofiliei, dar și alte etiologii ale eozinofiliei pot fi implicate în inducerea bronhospasmului și astfel pot mima astmul (de exemplu, unele infecții parazitare tisulare). Este important de stabilit relația temporală între apariția simptomelor și a eozinofiliei, dacă este posibil. Eozinofilia asociată astmului este de obicei moderată (<1500/μL)(11). Valorile mai mari trebuie investigate și pentru alte afecțiuni pulmonare (de exemplu, aspergiloză bronhopulmonară alergică, eozinofilia granulomatoasă cu poliangeită) sau polipoza nazală asociată. În fenotipul de astm alergic eozinofilic, eozinofilia poate fi >2-3% în spută sau >150-300/μL în sângele periferic (12). Referitor la reacțiile adverse medicamentoase de hipersensibilitate, unele dintre acestea sunt asociate cu eozinofilie periferică, o parte dintre ele fiind asociate cu manifestări clinice în sindroame specifice. Relația temporală între administrarea medicamentului și apariția eozinofiliei este importantă, iar latența între expunerea la medicament și apariția eozinofiliei poate varia de la zile la ani. Sindromul reacției medicamentoase de hipersensibilitate, cu rash, eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), este o reacție de hipersensibilitate potențial amenințătoare de viață. Perioada dintre expunerea la medicament și dezvoltarea simptomatologiei poate fi relativ lungă (două până la șase săptămâni). Febra, curbatura, limfadenopatia și erupția cutanată sunt maniANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

festările inițiale cele mai comune, dar nu sunt prezente în toate cazurile. Erupția morbiliformă poate conflua și progresa către dermatită exfoliativă în unele cazuri. Simptomele sistemice adiționale pot fi legate de implicarea diverselor organe, precum ficatul, rinichii sau plămânii. Anomaliile hematologice sunt reprezentate de leucocitoză cu eozinofilie și/sau limfocitoză atipică. Hepatita eozinofilică poate fi asociată cu DRESS. Ca o mențiune de etapă, eozinofilia ușoară este prezentă deseori la pacienții alergici (>1500/μL), spre deosebire de sindroamele hipereozinofilice care se asociază cu eozinofilie crescută moderat-sever (>1500/μL). Rinita alergică și astmul alergic produc de obicei o eozinofilie ușoară. Dermatita atopică poate produce însă o eozinofilie marcantă dacă este afectată o zonă cutanată extinsă și în asociere cu o atopie semnificativă. Rinosinuzita cronică, în special cea asociată cu polipoză nazală recurentă, asociată cu hipersensibilitate la aspirină, poate produce o eozinofilie ușoară până la moderată. Deseori, pacienții se prezintă inițial cu simptome nazale sau astm, iar anomaliile de metabolizare ale acidului arahidonic au impact asupra simptomatologiei, precum și asupra evoluției eozinofiliei(13,14). Aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA) poate produce grade variate și uneori semnificative de eozinofilie, precum și creșterea IgE totale(15). ABPA este o afecțiune de hipersensibilitate la Aspergillus fumigatus, la pacienți cu condiții predispozante (astm sau fibroză chistică), care prezintă două criterii obligatorii: test cutanat de hipersensibilitate imediată pozitiv la A. fumigatus

147

lucrări originale sau valori crescute ale IgE specifice serice față de A. fumigatus (hipersensibilitate de tip I) și niveluri ale IgE totale serice >1000 UI/mL, iar dintre celelalte trei criterii, cel puțin două – prezența IgG precipitanți/specifici față de A. fumigatus (hipersensibilitate de tip III), eozinofilie în sânge periferic >500/μL în absența corticoterapiei și opacității radiologice pulmonare fixe sau tranzitorii. Bronșectaziile centrale/proximale, în absența celor distale, sunt considerate patognomonice pentru ABPA. Pot fi menționate și alte caracteristici: reacție cutanată tardivă la A. fumigatus, expectorarea de dopuri de spută maronie, cultură de spută pozitivă pentru Aspergillus spp. Sensibilizarea la alergene fungice, fără tablou complet de ABPA, este depistată adesea în astm, în special în astmul sever, denumit astm sever cu sensibilizare fungică. ABPA afectează 5-15% dintre pacienții cu fibroză chistică și sub 1% dintre adulții astmatici, fiind detectată la 25-35% dintre astmaticii cu testare cutanată prick pozitivă la A. fumigatus și la mai mult de 5% dintre pacienții cu astm sever(12). Sindromul eozinofilie-mialgie, atribuit ingestiei de preparate contaminate cu L-triptofan, precum și sindromul uleiului toxic, cauzat de ingestia de ulei de rapiță alterat sau denaturat, reprezintă sindroame induse de toxine. Este o afecțiune cronică, persistentă și multisistemică. Au fost raportate puține cazuri de când se cunosc agenții cauzatori. Ingestia uleiului de rapiță contaminat a fost asociată cu o afecțiune epidemică autolimitantă denumită sindromul uleiului toxic, în Spania, în anii 1980. Sindromul este caracterizat prin febră, mialgii, neuropatie, afectare cutanată de tip scleroză sistemică și hipertensiune pulmonară(16). O altă substanță implicată într-un sindrom toxic-epidemic de tip scleroză sistemică este L-triptofanul. Sindromul eozinofilie-mialgie cauzat de acesta a fost descoperit în SUA în anii 1980. Boala se manifestă prin fasciită și indurație la persoanele care au consumat suplimente nutriționale care conțin L-triptofan(17,18). Pacienții prezintă o simptomatologie debutată cu indurație cronică, difuză a pielii, neuropatie și miopatii, dar, spre deosebire de scleroza sistemică, nu prezintă fenomen Raynaud, anticorpi specifici sclerozei sistemice sau afectări viscerale. Un caz bine documentat de sindrom eozinofilie-mialgie a fost descris la un pacient care utiliza L-triptofan după ridicarea restricției impuse de FDA, în urma identificării legăturii de cauzalitate(19). Riscul de sindrom eozinofilie-mialgie este legat de doza de L-triptofan și de vârsta înaintată. Protecția postexpunere poate fi asociată cu anumite polimorfisme HLA(20). De asemenea, un alt supliment alimentar, 5-hidroxitriptofanul, a fost asociat cu un sindrom de tip eozinofilie-mialgie. Unele preparate conțin un produs de oxidare a 5-hidroxitriptofanului, care are proprietăți de neurotoxină, 4,5-triptofan-dionă, implicată și ea în cazuri asociate cu 5-hidroxitriptofanul(21). Nefrita interstițială acută indusă medicamentos este o afecțiune renală de hipersensibilitate care cauzează declinul clearence-ului creatininei și este caracterizată de apariția unui infiltrat inf lamator la nivelul interstițiului renal. Medicamentele posibil implicate în apariția acestui tip de nefrită de hipersensibilitate includ

148

antiinflamatoare nesteroidiene, beta-lactamine, rifampicină, f luorochinolone, sulfonamide antimicrobiene, diuretice, alopurinol, cimetidină, inhibitori de pompă de protoni și indinavir. Pacienții prezintă, de obicei, valori crescute ale creatininei serice asociate temporal cu administrarea medicamentului cauzator, iar clinic prezintă febră, erupție cutanată și eozinofilie. Sedimentul urinar arată prezența leucocitelor, hematiilor și a resturilor leucocitare. Eozinofiluria poate fi prezentă, dar nu este suficient de specifică sau sensibilă pentru a exclude sau a stabili diagnosticul de nefrită interstițială acută. Afecțiunile infecțioase trebuie menționate printre cauzele comune de eozinofilie secundară, această posibilitate fiind crescută în cazurile de expunere epidemiologică relevantă, cum ar fi rezidența sau călătoriile în zone endemice, în special în cazul unor pacienți cu eozinofile ≥1500/μL. Istoricul clinic trebuie să identifice semnele și simptomele pacientului, precum și debutul lor, fiind importante pentru stabilirea perioadei de incubație și a diagnosticului diferențial. De asemenea, este necesară identificarea expunerii epidemiologice relevante, unele cauze infecțioase de eozinofilie fiind asociate cu regiuni geografice specifice, iar altele fiind endemice la nivel global. Mai mult, trebuie considerate și alte expuneri relevante, cum ar fi consumul de fructe de mare sau de carne parțial preparată termic, înotul în natură, dar și istoricul medical și medicația pacientului. În general, helminții sunt cei mai frecvenți agenți infecțioși care determină eozinofilie(22). Sindromul Löffler și alte pneumonii eozinofilice induse de paraziți precum Ascaris lumbricoides (cel mai frecvent), dar și Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis, Toxocara canis pot prezenta wheezing, tuse și dispnee(12). Toxocaroza este o parazitoză determinată de Toxocara canis, frecvent întâlnită în relație cu animalele de companie, care se produce prin ingestia de ouă embrionate, fiecare conținând o larvă complet dezvoltată în stadiu secundar, din surse contaminate (sol, carne crudă, legume nespălate). Există trei sindroame principale: larva migrans viscerală, care cuprinde boli asociate cu organele interne, toxocaroza ocultă, variantă mai puțin severă, și larva migrans oculară, în care efectele patologice asupra gazdei sunt limitate la ochi și nervul optic(23). Strongyloides stercoralis este un geohelmint care are ca particularitate faptul că persistă chiar și zeci de ani după infecția inițială. Acest parazit se transmite prin contact cutanat cu solul sau apa contaminată și este endemic în zone rurale, în special din regiuni tropicale și subtropicale(24). Strongiloidoza poate fi asimptomatică sau poate cauza o erupție cutanată tranzitorie de tip larva currens, cu urticarie, angioedem și dureri abdominale, iar în cazul unui tratament cu glucocorticosteroizi sistemici în doze mari pot apărea infecții diseminate severe. Mai puțin comun, migrația pulmonară a larvelor se poate asocia cu tuse seacă, dispnee și wheezing, hemoptizii și infiltrate Löffler la examenul radiologic pulmonar. De asemenea, există o corelație între strongiloidoza severă și afecțiunile cu imunodeficiență, cum ar fi infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și unele malignități hematologice(2). ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Schistosomiaza este o infecție parazitară cauzată de trematode din genul Schistosoma. Infecțiile apar prin contactul cutanat cu apă dulce contaminată cu cercarii în timpul pescuitului și înotului. Schistosoma mansoni și Schistosoma japonicum cauzează schistosomiaza intestinală, iar Schistosoma hematobium determină infecție urinară. Trematodele au o durată lungă de viață, iar ouăle sunt implicate în manifestările clinice(26). Sindromul de schistosomiază acută (sindromul Katayama) este o infecție hematogenă caracterizată prin febră, urticarie și angioedem, frisoane, mialgii, artralgii, tuse seacă, diaree, dureri abdominale și cefalee. Se poate dobândi prin înotul în apă dulce contaminată cu cercarii (forma infecțioasă a parazitului). Este mai frecvent întâlnit în Africa, dar apare și în America de Sud, Asia de Est și Orientul Mijlociu. Perioada de incubație este de trei până la opt săptămâni(27). Ancylostoma duodenale – sau viermele‑cârlig – este un nematod parazitar care aparține superfamiliei Strongyloides, mai frecvent întâlnit în țările mediteraneene, Iran, India, Pakistan și în alte țări din Asia. Ankilostomiaza apare ca o consecință a penetrării tegumentului integru de către larve. Perioada de incubație este de 8 până la 21 de zile. Manifestările clinice includ erupții cutanate, simptome gastrointestinale, anemie și malnutriție nutrițională cronică. Pasajul larvar la nivelul tractul respirator este de obicei asimptomatic, dar poate fi asociat cu tuse(28). Filarioza este o parazitoză determinată de infecția cu nematode din specia Filarioidea, transmisă prin intermediul mușcăturii de țânțar. Dintre acestea, Wuchereria bancrofti, Brugia malayi și Brugia timori parazitează sistemul limfatic, inclusiv ganglionii limfatici, iar în cazurile cronice evoluează până la elefantiazis. Filarioza subcutanată se datorează infecției cu Loa loa, Mansonella streptocerca și Onchocerca volvulus, care se cantonează în țesutul subcutanat și determină rash cutanat, papule urticariene și artrită. Manifestările clinice se dezvoltă de obicei până la trei luni după infecție, iar diagnosticul se face pe baza identificării microfilariilor în frotiuri de sânge folosind colorație Giemsa și prin detecția antigenelor specifice filariozei(29). Trichineloza este o infecție parazitară determinată de nematode din genul Trichinella. Porcii sunt cea mai importantă sursă de infecție la om, deși o serie de alte animale pot fi gazde importante din punct de vedere epidemiologic. Modul principal de transmitere este consumul de carne crudă sau incomplet preparată termic, iar perioada de incubație este de una până la patru săptămâni. Parazitoza se asociază frecvent cu eozinofilie semnificativă. Manifestările clinice includ febră, mialgie (ocazional precedată de diaree), edem, inclusiv facial și periorbital. Diagnosticul se face pe baza confirmării serologice, dar nivelurile de anticorpi nu sunt detectabile până la peste trei săptămâni de la infecție. Un diagnostic de certitudine se poate stabili pe baza biopsiei musculare, dar care nu este în general necesară(30). În echinococoza umană, ruptura chisturilor poate produce febră, urticarie, eozinofilie și chiar anafilaxie; ruperea chistului poate duce, de asemenea, la diseminarea parazitului. ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

Scabia este o ectoparazitoză produsă de infestarea cutanată cu acarianul Sarcoptes scabiei. Transmiterea se realizează de obicei prin contact cutanat direct, dar și prin obiecte contaminate. Diagnosticul se face pe baza istoricului sugestiv și a examinării fizice, iar confirmarea se face prin examen microscopic(31). Infecțiile fungice se pot asocia cu eozinofilie, febră și simptome respiratorii. Este de menționat coccidioidomicoza, determinată de fungii Coccidioides, cu o perioadă de incubație între 7 și 21 de zile. Diagnosticul se stabilește pe baza serologiei sau a culturii pozitive. Histoplasmoza se transmite prin inhalarea particulelor aerosolizate și proliferează în sol contaminat cu excremente de păsări sau lilieci. Infecția se poate asocia cu o gamă largă de manifestări clinice pulmonare. Perioada de incubație este de 3 până la 17 zile, iar diagnosticul se determină prin examen histopatologic, cultură, detecția antigenelor și serologie(32). Aspergiloza bronhopulmonară alergică este o afecțiune pulmonară cu patogenie imunologică descrisă anterior, cauzată de hipersensibilitatea la fungul Aspergillus fumigatus (33). În contextul infecției cu virusul imunodeficienței umane, eozinofilia poate apărea ca rezultat al infecțiilor oportuniste concomitente sau al unor patologii asociate, cum ar fi foliculita eozinofilică. Infecția cu HTLV-1 (virusul leucemiei cu celule T a adultului), retrovirus corelat cu leucemia/limfomul cu celule T al adultului, poate fi asociată cu eozinofilie. Sindromul hipereozinofilic primar afectează preponderent sexul masculin, ca urmare a implicării genei de fuziune FIP1L1-PDGFRA, care apare aproape exclusiv la bărbați. Diagnosticul prin analiza sângelui periferic prin tehnici FISH (hibridizare fluorescentă in situ) și RT-PCR (reverse transcriptase – polymerase chain reaction) (34,35). Sindromul hipereozinofilic idiopatic (SHI) este caracterizat printr-un proces proliferativ eozinofilic marcant, cu producție susținut crescută de eozinofile. Pe lângă eozinofilia severă, sindromul se distinge prin predilecția pentru deteriorarea anumitor organe, inclusiv cordul. Dar fibroza miocardică nu apare doar în sindromul hipereozinofilic idiopatic, afectarea cardiacă similară se poate asocia și cu eozinofilii secundare. Totuși, nu toți pacienții cu hipereozinofilie dezvoltă afectare de organ caracteristică sindromului hipereozinofilic. Eozinofilia prelungită inexplicabilă și evidențierea afectării de organ orientează către SHI, care implică diagnostic diferențial de excludere a altor etiologii(21). Unele neoplasme se pot asocia cu hipereozinofilie secundară nonclonală. Referitor la tumorile solide (adenocarcinoame, carcinoame scuamoase etc.), s-a constatat că o varietate de neoplasme nonhematologice produc hipereozinofilie secundară reactivă, cu o prevalență de 0,5-7%. Tumorile solide, cum ar fi adenocarcinoamele pulmonare, uterine sau de tract digestiv, pot produce hipereozinofilie paraneoplazică. Acest tip de hipereozinofilie poate apărea și în cazuri cu metastaze avansate(36,37).

149

lucrări originale Hipereozinofilia reactivă apare într-un larg spectru de boli limfoproliferative cu limfocite B sau T. În limfomul Hodgkin, prevalența hipereozinofiliei este de aproximativ 15%, pe când în cel non-Hodgkin, oscilează între 2% și 20%, în ambele cazuri prevalența fiind mai mare pentru limfoamele cu celule B decât pentru cele cu celule T. Limfomul limfoblastic/leucemia acută limfoblastică trebuie menționate. În cazul leucemiei acute limfoblastice cu celule B, cu mutația t(5,14)(q31.1,32.1), hipereozinofilia este rezultatul implicării genei IL3 în proximitatea locusului IGH. Când eozinofilele fac parte din clona neoplazică, hipereozinofilia este mai degrabă primară decât reactivă (secundară), fiind un caz de neoplasm hematologic cu hipereozinofilie clonală (37,38,39). Sindromul hipereozinofilic cu varianta limfoproliferativă (L-HES) este cauzat de expansiunea de limfocite T clonale sau aberante fenotipic, în sângele periferic, cu o hipereozinofilie secundară reactivă, fără manifestarea unei boli limfoproliferative. Asemenea populații de limfocite T aberante au fost raportate la 17-27% din sindroamele hipereozinofilice fără altă explicație. Actualmente nu există un consens pentru criteriile de diagnostic, acesta bazându-se pe demonstrarea prezenței unei populații de celule T anormale, prin citometria în flux, cu o varietate mare de fenotipuri raportate, printre care: CD3CD4+, CD3+CD4-CD8- și CD3+CD4+CD7-. Manifestările fenotipice ale bolii sunt cu precădere cutanate, însă unii pacienți pot avea manifestări sistemice mai severe, precum cele neurologice sau cardiace. L-HES poate evolua spre limfom cu celule T sau sindrom Sézary, ceea ce evidențiază potențialul de transformare malignă(35,40,41). Referitor la hipereozinofilia clonală, un număr de neoplasme hematologice pot fi însoțite de eozinofilie, eozinofilele făcând parte din clona neoplazică, expansiunea hematologică fiind astfel primară. Eozinofilia clonală trebuie suspectată în cazul pacienților cu hipereozinofilie izolată fără cauză decelabilă, suspiciunea fiind de leucemie eozinofilică cronică (CEL), sau în cazul celor cu aspecte hematologice care sugerează leucemia cronică mielomonocitară cu eozinofilie (CMML-Eo) sau leucemia mieloidă cronică atipică cu eozinofilie (aCML-Eo). Neoplaziile care trebuie considerate în cazul acestor pacienți sunt cele cu JAK2V612 , KIT D816V sau rearanjamentul PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1, PCM1-JAK2 și, mai rar, BCR-JAK2, ETV6-JAK2, ETV6-ABL1 sau ETV6-FLT3. Pacienții cu leucemie mieloidă cronică și gena de fuziune BCR-ABL1 prezentă, aflați în faza cronică, nu prezintă hipereozinofilie, deși eozinofilele sunt clonale; cu toate acestea, hipereozinofilia apare în fazele de accelerare și de transformare blastică. În cazul leucemiei mieloide acute asociate cu t(8,21) (q22,q22.1) sau inv(16)(p13.1,q22), pacienții prezintă uneori hipereozinofilie proeminentă în sângele periferic (AML-Eo). Leucemia mieloidă acută cu hipereozinofilie poate reprezenta totodată transformarea unui neoplasm mieloproliferativ (MPN), cu rearanjamentul PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1(42-45). În cazul pacienților care prezintă leucemie limfoblastică acută asociată cu eozinofilie, aceasta poate fi ori

150

reactivă, ori o eozinofilie provenită dintr-o celulă STEM pluripotentă limfomieloidă, caz în care eozinofilele sunt clonale. Limfomul limfoblastic/leucemia acută limfoblastică cu hipereozinofilie clonală asociată poate apărea prin rearanjamentele PDGFRA sau FGFR1, precum și prin fuziunea ETV6-FLT3; un mic număr de cazuri de limfoame limfoblastice T și de faze de transformare limfoblastică nespecificată au fost totodată evidențiate în cadrul neoplasmelor mieloproliferative cu rearanjament PDGFRB. Limfomul limfoblastic cu celule B/leucemia acută limfoblastică cu celule B sunt afecțiuni rareori demonstrate în asociere cu rearanjamentul PDGFRA, ele fiind întâlnite mai des în cazul rearanjamentului FGFR1, acest rearanjament fiind observat totodată și în cazul fenotipului mixt de leucemie acută monoblastică-leucemie acută limfoidă cu precursor B. Cazuri de PCM1-JAK2 pot suferi o transformare limfoblastică cu celule B(46-50). Eozinofilia este întâlnită în mastocitoza sistemică, când poate fi dovedit faptul că aceasta este fie rezultatul acțiunii citokinelor, fie clonală, fie combinația celor două mecanisme. Mastocitoza sistemică este pusă în evidență prin nivelul crescut al triptazei serice în sângele periferic. Leucemia cronică eozinofilică (CEL) este prin definiție BCR-ABL1 negativă, fără rearanjamentul PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1. Cazurile cu PCM1-JAK2, ETV6-JAK2 sau BCR-JAK2 ar trebui, totodată, excluse. Numărul de eozinofile din sângele periferic trebuie să fie cel puțin 1,5x/L și, pentru a se deosebi de AML-Eo, numărul de blaști din măduvă sau din sângele periferic trebuie să fie sub 20%, iar t(8,21) și inv(16) trebuie să fie absente. Poate fi prezentă creșterea numărului de neutrofile și monocite sau, ocazional, a celui de bazofile. Pentru ca patologia să fie considerată leucemică, trebuie să existe o creștere a numărului de blaști în sângele periferic/măduvă, sau un diagnostic citogenetic, sau altă evidențiere a clonalității. Anomaliile citogenetice observate includ trisomia 8 și i(17q). Leucemia cronică eozinofilică este rară și agresivă, asociată cu o durată medie de supraviețuire de 20 de luni, precum și cu o rată mare de transformare acută (42,51,52). Afecțiunile autoimune și imunodeficiențele primare pot fi asociate și ele cu eozinofilie sangvină. Unele imunodeficiențe primare se asociază frecvent cu eozinofilie cu valori crescute ale IgE serice, eczemă severă cu debut precoce și cu infecții recurente. Dintre imunodeficiențele combinate, sindromul Omenn este o boală severă cu transmitere autozomal recesivă, consecutivă unor mutații la nivelul genei RAG, caracterizată prin absența limfocitelor B, eritrodermie difuză, exudativă, limfadenopatie, hepatosplenomegalie, diaree cronică și malnutriție(53). Sindromul Wiskott-Aldrich este o boală cu transmitere X-linkată, caracterizată prin mutații la nivelul genei WAS, cu anomalii citoscheletale ale limfocitelor T, Treg și B. Asociază microtrombocitopenie persistentă severă, eczemă și infecții oportuniste recurente, precum și modificări paraclinice, cum ar fi eozinofilie sangvină, niveluri crescute ale imunoglobulinelor E și A și incapacitatea de a genera anticorpi împotriva antigenelor polizaharidice (54). ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Sindromul Netherton este o genodermatoză autozomal recesivă, rară, caracterizată prin eritrodermie ihtioziformă sau ihtioză liniară circumflexă, tricorexis invaginat cu aspect microscopic al părului de bambus, niveluri crescute ale IgE serice și hipereozinofilie, cauzată de mutații ale genei SPINK5. Sindromul IPEX este o afecțiune cu transmitere X-linkată, cauzată de mutații la nivelul genei FOXP3, și implică absența limfocitelor Treg, enteropatie autoimună acută cu diaree severă, endocrinopatie cu diabet zaharat de tip 1 uneori asociat cu tiroidită autoimună, anemie hemolitică și trombocitopenie autoimună. Sindroamele hiper-IgE sunt imunodeficiențe primare asociate cu valori crescute ale IgE, eczeme și cu infecții recurente cutanate și pulmonare. Sindromul hiper-IgE autozomal dominant, denumit sindromul Job-Buckley, se datorează mutațiilor genei factorului de transcriere STAT3, cu reducere marcantă a limfocitelor Th17 și creșterea expresiei factorului BAFF de activare a celulelor B, cu valori foarte crescute ale IgE totale serice și cu eozinofilie. Manifestările clinice includ eczemă cronică precoce cu abcese cutanate stafilococice, uneori fără fenomene inflamatorii locale (abcese „reci”), candidoză cutaneomucoasă cronică, pneumonii recurente, în special stafilococice, cu formare de pneumatocele, dismorfism facial distinctiv (punte nazală lată, bosă frontală, facies leonin) cu anomalii osteorticulare (osteoporoză cu fracturi la traumatisme minore, retenția dentiției primare, scolioză, articulații hiperextensibile) și risc crescut de limfom. Alte sindroame hiper-IgE, cu transmitere autozomal recesivă, sunt deficiența proteinei de semnalizare DOCK8 și deficiența fosfoglicomutazei PGM3(12,55). Diverse boli autoimune, precum și vasculite sistemice se pot asocia, într-o anumită măsură, cu eozinofilie periferică, eozinofilele fiind asociate procesului inflamator, deși nu sunt implicate obligatoriu în patogenia bolii(56). În artrita reumatoidă a fost evidențiată eozinofilie, de obicei ușoară și tranzitorie, și pare să indice un răspuns mai puțin favorabil la medicamente antireumatice modificatoare de boală (57). Poliarterita nodoasă (PAN) se caracterizează prin inflamația și injuria arterelor mici și mijlocii, producând ischemie și hemoragii în diverse țesuturi și organe, dar rinichii nu sunt de obicei afectați. Eozinofilia poate fi detectată ocazional și ridică probleme de diagnostic diferențial cu granulomatoza eozinofilică cu poliangeită. Alte patologii care pot asocia eozinofilie sunt dermatomiozita, sindromul Sjögren, granulomatoza cu poliangeită (denumită anterior sindrom Wegener), sarcoidoza, tromboangeita obliterantă și boala Behçet. Granulomatoza eozinofilică cu poliangeită (EGPA, denumită anterior sindrom Churg-Strauss), caracterizată prin inflamație granulomatoasă necrotizantă bogată în eozinofile extravascular, care afectează de obicei tractul respirator, și vasculită necrotizantă a vaselor mici-medii, uneori asociată ANCA, care apare la pacienți cu astm (cu debut tardiv, de obicei sever, 25-30% având cu sensibilizare alergică, precedă cu până la 10 ani vasculita), frecvent asociată cu rinosinuzită cronică cu polipoză nazală ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

de obicei recidivantă postoperatoriu, și eozinofilie în sângele periferic >1000-1500/μL sau >10% din totalul leucocitelor. Vasculita sistemică este asociată uneori cu ANCA prezenți la 10-40% dintre pacienți (75-85% fiind p-ANCA/MPO-ANCA, perinuclear/antimieloperoxidază) și se manifestă prin purpură palpabilă, dar și prin hemoragie alveolară, neuropatie periferică (mononeuropatie multiplă/mononevrită multiplex sau polineuropatie) și glomerulonefrită (acestea din urmă mai frecvente în cazurile ANCA-pozitive). Adițional, ca urmare a inflamației eozinofilice, pot fi asociate infiltrate pulmonare migratorii, cardiomiopatie eozinofilică și gastroenterită eozinofilică (12). Testele serologice negative pentru ANCA nu exclud boala (58). În cadrul evaluării pacienților suspecți de EGPA, ultimele recomandări ale consensului din 2015 sugerează evaluarea prin teste serologice pentru toxocaroză și HIV, IgE specifice și IgG serice pentru Aspergillus spp., examen de spută și/sau lichid din lavajul bronhoalveolar pentru diagnosticul diferențial cu aspergiloza bronhopulmonară alergică, triptaza serică, nivelul vitaminei B12 pentru diagnosticul diferențial cu sindromul hipereozinofilic mieloproliferativ, frotiu de sânge periferic pentru identificarea eozinofilelor displazice sau blaști sugerând un proces eozinofilic primar la nivelul măduvei, iar ca investigații imagistice este indicată tomografia computerizată pulmonară (59). Afecțiunile gastrointestinale asociate cu eozinofilie(58,61) sunt prezentate în continuare. Afecțiunile gastrointestinale primare care pot fi asociate cu eozinofilie sunt esofagita eozinofilică primară, gastrita eozinofilică primară și colita eozinofilică primară, iar caracteristicile sunt: o largă varietate de simptome în funcție de segmentul gastrointestinal afectat, fatigabilitate, disfagie, pierdere ponderală, vărsături, dismotilitate gastrică sau diaree. Eozinofilia nu este obligatorie. Diagnosticul implică anamneza extensivă, precum și examinarea și evaluarea potențialelor cauze secundare de eozinofilie gastrointestinală, dar și a rezultatelor probelor biopsice. Pancreatita cronică se poate asocia cu eozinofilie, cu incidență mai mare în cazul pancreatitelor autoimune. Bolile inflamatorii intestinale – atât colita ulcerativă, cât și boala Crohn – se pot asocia cu eozinofilie. Colita ulcerativă cu eozinofilie este un fenotip clinic mai sever. Boala celiacă se poate asocia cu esofagită eozinofilică. Alte cauze diverse de eozinofilie sangvină sunt prezentate în continuare. Expunerea la radiații poate induce eozinofilie în funcție de condițiile de expunere(62). Emboliile de colesterol se pot manifesta ocazional ca eozinofilie izolată (63). Insuficiența corticosuprarenală se asociază cu eozino filie, probabil prin scăderea cortizolului endogen. Eozinofilia se poate asocia cu insuficiență adrenală secundară unor afecțiuni precum tuberculoză, infecții oportuniste la pacienții infectați cu HIV etc. IL-2 umană recombinantă (rhIL-2, aldesleukina) utilizată ca imunoterapie oncologică induce eozinofilie, uneori cu manifestări severe(64).

151

lucrări originale

1. Ramirez GA, Yacoub MR, Ripa M, et al. Eosinophils from Physiology to Disease: A Comprehensive Review. BioMed Research International, 2018, 1-28 2. Weller PF. The immunobiology of eosinophils. N Engl J Med 1991; 324:1110 3. Rothenberg ME. Eosinophilia. N Engl J Med. 1998; 338:1592-1600 4. Chusid MJ, Dale DC, West BC et al. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore). 1975; 54: 1-27. 5. Valent P, Klion D, Horny HP, et al. Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 607-612. 6. Valent P, Klion A D, Rosenwasser L J, et al. ICON: Eosinophil disorders. World Allergy Organization Journal, 2012; 5(12): 174-181. 7. Gleich GJ. Mechanisms of eosinophil-associated inflammation. J Allergy Clin Immunol, 2000; 105, 651-663 8. Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(11):1243-1259. 9. Kahn JE, Groh M, Lefèvre G. (A Critical Appraisal of) Classification of Hypereosinophilic Disorders. Front Med (Lausanne). 2017;4:216. 10. Butt NM, Lambert J, Ali S, et al. Guideline for the investigation and management of eosinophilia. Br J Haematol. 2017;176(4):553-572. 11. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323:1033. 12. Popescu FD. Alergologie: Note de curs. Craiova: Ed. Sitech, 2019 ISBN 978-606-11-7138-5 13. Stevens WW, Ocampo CJ, Berdnikovs S, et al. Cytokines in chronic rhinosinusitis. role in eosinophilia and aspirin-exacerbated respiratory disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192(6):682–694 14. Laidlaw TM, Boyce JA. Aspirin-exacerbated respiratory disease–new prime suspects. N Engl J Med. 2016; 374(5):484–488. 15. Saxena S, Madan T, Shah A, et al. Association of polymorphisms in the collagen region of SP-A2 with increased levels of total IgE antibodies and eosinophilia in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111(5):1001–1007. 16. Zenarola P, Melillo L, Bisceglia M, et al. NERDS syndrome: an additional case report. Dermatology 1995; 191:133 17. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323:1033. / Winter HS, Madara JL, Stafford RJ, et al. Intraepithelial eosinophils: a new diagnostic criterion for reflux esophagitis. Gastroenterology 1982; 83:818. 18. Brown LF, Goldman H, Antonioli DA. Intraepithelial eosinophils in endoscopic biopsies of adults with reflux esophagitis. Am J Surg Pathol 1984; 8:899. 19. Karttunen TJ, Niemelä S, Kerola T. Blood leukocyte differential in Helicobacter pylori infection. Dig Dis Sci 1996; 41:1332. 20. Ettinghausen SE. Collagenous colitis, eosinophilic colitis, and neutropenic colitis. Surg Clin North Am 1993; 73:993. 21. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994; 83:2759. 22. Wilson ME, Weller PF. Eosinophilia. In: Tropical Infectious Diseases: Principles, Pathogens and Practice, 3rd ed, Guerrant RL, Walker DH, Weller PF (Eds), Saunders Elsevier, Philadelphia 2011. p.939 23. Marty A. Toxocariasis Chapter 27. In Meyers WM, Neafie RC, Marty AM, Wear DJ (eds.). Pathology of Infectious Diseases. I: Helminthiases. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology. 2000; pp. 411–421 24. Greaves D , Coggle S, Pollard C, et al. Strongyloides stercoralis infection. BMJ, 2013; 347; 4610 25. Nucci M, Portugal R, Pulcheri W, et al. Strongyloidiasis in patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis. 1995;21:675–677 26. Wouter FW, Bierman J, Wetsteyn C et al. Presentation and Diagnosis of Imported Schistosomiasis: Relevance of Eosinophilia, Microscopy for Ova, and Serology. J Travel Med. 2005;12(1):9-13 27. Kapoor S. Katayama syndrome in patients with schistosomiasis. Asian Pac J Trop Biomed. 2014; 4(3): 244 28. Loukas A, Hotez PJ, Diemert D, et al. Hookworm infection. Nat Rev Dis Primers 2016; 2:16088 29. Mendoza N, Li A, Gill A, et al. 2009. Filariasis: diagnosis and treatment. Dermatologic Therapy, 22(6): 475–490. 30. Murrell KD, Bruschi F. Clinical trichinellosis. Prog Clin Parasitol 1994; 4:117. 31. Heukelbach J, Feldmeier H. Scabies. Lancet 2006; 367:1767. 32. Wheat LJ, Conces D, Allen SD, et al. Pulmonary histoplasmosis syndromes: recognition, diagnosis, and management. Semin Respir Crit Care Med. 2004; 25:129 33. Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest. 2009; 135:805 34. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome, 1994; 83, 2759-2779 35. Ogbogu, PU, Bochner BS, Butterfield JH, et al.Hypereosinophilic syndrome: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy, 2009; 124: 1319-1325 36. Klion AD. How I treat hypereosinophilic syndromes. Blood. 2015 Aug 27;126(9):106977.

În concluzie, eozinofilia sangvină și hipereozinofilia reprezintă biomarkeri hematologici cu orientare diagnostică etiologică spre o afecțiune alergică, infecțioasă, autoimună, malignă sau cu alte diverse cauze mai rare. Colaborarea interdisciplinară și multidisciplinară este foarte importantă pentru evaluarea complexă a unui astfel de pacient. n 37. Montgomery ND, Dunphy CH, Mooberry M, et al. Diagnostic complexities of eosinophilia. Arch Pathol Lab Med. 2013 Feb;137(2):259-269. 38. Hudson VB, Linch DC, Macintyre EA, et al. Selective peripheral blood eosinophilia associated with survival advantage in Hodgkin's disease (BNLI Report No 31). British National Lymphoma Investigation, 1987; 40, 247- 250; 39. Grimaldi JC, Meeker TC. The t(5;14) chromosomal translocation in a case of acute lymphocytic leukemia joins the interleukin-3 gene to the immunoglobulin heavy chain gene. Blood. 1989;73(8):2081-2085. 40. Simon HU, Plotz SG, Dummer R, et al. Abnormal clones of T cells producing interleukin-5 in idiopathic eosinophilia. N Eng J Med. 1999 Oct 7;341(5):1112-1120. 41. Roufosse F. Hypereosinophilic syndrome variants: diagnostic and therapeutic considerations. Haematologica. 2009 Sep;94(9):1188-1193. 42. Bain BJG, Vardiman JW, Horny HP. Chronic eosinophilic leukaemia, not otherwise specified. In: World Health Organisation Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008;68-73. IARC Press, Lyon. 43. Bain BJ, Ahmad S. Should myeloid and lymphoid neoplasms with PCM1-JAK2 and other rearrangements of JAK2 be recognized as specific entities? Br J Haematol. 2014 Sep;166(6):809-817. 44. Nand R, Bryke C, Kroft SH, et al. Myeloproliferative disorder with eosinophilia and ETV6-ABL gene rearrangement: efficacy of second-generation tyrosine kinase inhibitors. Leuk Res. 2009 Aug;33(8):1144-1146. 45. Walz C, Erben P, Ritter M, et al. Response of ETV6-FLT3-positive myeloid/lymphoid neoplasm with eosinophilia to inhibitors of FMS-like tyrosine kinase. Blood. 2011 Aug 25;118(3):2239- 2242. 46. Chmielecki J, Peifer M, Viale A, et al. Systematic screen for tyrosine kinase rearrangements identifies a novel C6orf204-PDGFRB fusion in a patient with recurrent T-ALL and an associated myeloproliferative neoplasm. Genes Chromosomes Cancer. 2012 Jan; 51(1):54-65. 47. Ondrejka SL, Jegalian AG, Kim AS, et al. PDGFRB-rearranged T-lymphoblastic leukemia/lymphoma occurring with myeloid neoplasms: the missing link supporting a stem cell origin. Haematologica. 2014 Sep;99(9):e148-151. 48. Metzgeroth G, Schwaab J, Gosenca D, et al. Long-term follow-up of treatment with imatinib in eosinophilia-associated myeloid/lymphoid neoplasms with PDGFR rearrangements in blast phase. Leukemia. 2013 Nov;27(11):2254-2256. 49. Trempat P, Villalva C, Laurent G, et al. Chronic myeloproliferative disorders with rearrangement of the platelet-derived growth factor alpha receptor: a new clinical target for STI571/Glivec. Oncogene. 2003 Aug 28;22(36):5702-5706. 50. Yamamoto K, Kawano H, Nishikawa S, et al. A biphenotypic transformation of 8p11 myeloproliferative syndrome with CEP1/FGFR1 fusion gene. Eur J Haematol. 2006 Oct;77(4):349-354. 51. Helbig G, Soja A, Bartkowska-Chrobok A, et al. Chronic eosinophilic leukemia-not otherwise specified has a poor prognosis with unresponsiveness to conventional treatment and high risk of acute transformation. Am J Haematol. 2012 Jun;87(6):643645. 52. Klion AD. Eosinophilic myeloproliferative disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:257-63. 53. Wang YQ, Cui YX, Feng J. Clinical phenotype and gene diagnostic analysis of Omenn syndrome. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2013; 51: 64-8. 54. Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, et al. A multiinstitutional survey of the WiskottAldrich syndrome. J Pediatr. 1994;125(6):876-85 55. Chu EY, Freeman AF, Jing H, et al. Cutaneous manifestations of DOCK8 deficiency syndrome. Arch Dermatol. 2012;148(1):79–84 56. Kargili A, Bavbek N, Kaya A, et al. Eosinophilia in rheumatologic diseases: a prospective study of 1000 cases. Rheumatol Int. 2004; 24(6): 321-324. 57. Guellec D, Milin M, Cornec D et al. Eosinophilia predicts poor clinical outcomes in recent-onset arthritis: results from the ESPOIR cohort. RMD Open,1,2015; e000070. 58. Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 1994; 83:2759-2779 59. Groh M, Pagnoux C, Baldini C, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. Eur J Intern Med. 2015; 26(7):545–553. 60. Calman P. Eosinophilic Gastroenteritis and Related Eosinophilic Doisorders. Gastroenterol. Clin N Am. 2014; 317-327. 61. Zuo L, Rothenberg ME. Gastrointestinal eosinophilia. Immunol Allergy Clin North Am. 2007; 27(3):443-455. 62. Lasser RC, Stenstrom KW, Radiation sickness: A study of its relation to adrenal cortical function and the absolute eosinophil count. Am. J. Roentgenol. Radium Therapy Nucl. Med. 1954; 72: 474-487. 63. Saric M, Kronzon I. Cholesterol embolization syndrome. Curr Opin Cardiol 2011; 26:472. 64. Macdonald D, Gordon AA, Kajitani H et al. Interleukin-2 treatment-associated eosinophilia is mediated by interleukin-5 production. Br J Haematol. 1990; 76(2):168-73 65. Khoury P, Herold J, Alpaugh A, et al. Episodic angioedema with eosinophilia (Gleich syndrome) is a multilineage cell cycling disorder. Haematologica. 2015; 100(3):300-307.

Reclamă ALG 4(3)0105

Bibliografie

Angioedemul episodic cu eozinofilie, cunoscut ca sindrom Gleich, este o afecțiune foarte rară a ciclului celular, caracterizată prin episoade recurente de angioedem, urticarie, febră, creștere în greutate și eozinofilie și cu valori crescute ale IgM serice, episoade care apar la intervale de 3-4 săptămâni și care se remit spontan sau după corticoterapie sistemică, fără să fie însoțite de manifestări de organ tipice HES(65).

152

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

instrucțiuni pentru autori

Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol Să aibă între 10.000 şi 40.000 de caractere, cu spaţii cu tot, în limba română (cu diacritice)/limba engleză; titlurile să nu fie foarte lungi. Titlul, rezumatul şi cuvintele-cheie trebuie redactate în limba română şi în limba engleză. Trimiterea materialelor – responsabilitatea integrală asupra caracterului original al materialelor trimise spre publicare aparţine în întregime autorilor. Publicarea sau trimiterea spre publicare – ca anterior. Nu vor fi luate în consideraţie articolele publicate anterior în alte reviste. Primirea articolelor se face în următoarele condiții: o declarație de originalitate a articolului și de nepublicare/trimitere la o altă revistă medicală semnată de autorul corespondent (adresa de e‑mail a acestuia) cu înregistrarea datei primirii articolului cu înregistrarea datei acceptării articolului.

Redactarea articolelor

Structura rezumatului

Va avea aproximativ 10-15 rânduri, maximum 150 de cuvinte şi va cuprinde obiectivul sau scopul studiului (motivaţie), metoda folosită (studiu clinic, experimental, metaanaliză), principalele rezultate şi principalele concluzii – semnificaţia rezultatelor. Se vor sublinia aspectele noi ale studiului.

Figurile, imaginile și tabelele

Figurile sunt trimise separat, nu în cadrul documentului. În document se citează numai figurile, consecutiv, cu cifre arabe, cu un titlu şi legendă. Imaginile, tabelele şi figurile trebuie să fie în format jpeg, de minimum 300 dpi. Figurile (desene, scheme) vor fi reprezentate grafic profesional. Fiecare fotografie va avea menţionat în subsol numărul, titlul articolului şi primul autor, iar partea superioară a figurii va fi indicată cu o săgeată (dacă nu se poate deduce care este aceasta). Toate ilustraţiile vor fi numerotate cu cifre arabe. Autorii vor indica în text unde trebuie plasate ilustraţiile.

Legendele ilustraţiilor

Se recomandă exprimarea rezultatelor în unităţi de măsură internaţionale şi în SI. Vor fi utilizate abrevierile acceptate internaţional. n

Reclamă ALG 4(3)0106

Articolele se trimit în format Microsoft Word 2000 sau altă versiune mai recentă, Times New Roman 12, justified. Exemplarele vor fi corectate, inclusiv bibliografia, şi trebuie să fie coerente ştiinţific şi lingvistic. Articolele trebuie să conţină: titlu (în limba română şi în limba engleză), subtitlu, numele complet al autorilor și afilierea acestora, rezumat (în limba română şi în limba engleză), cuvinte-cheie (în limba română şi în limba engleză), textul propriu-zis, bibliografie, legenda figurilor

şi tabelelor. Autorul(ii) îşi asumă responsabilitatea că documentul electronic este complet şi corect la momentul trimiterii, după revizuire şi acceptare.

154

ANUL IV v NR. 3 v OCTOMBRIE 2020

Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal suspensie. Compoziția calitativă și cantitativă: Fiecare gram de suspensie conţine clorhidrat de azelastină 1000 micrograme şi propionat de fluticazonă 365 micrograme. O acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorhidrat de azelastină 137 micrograme (= 125 micrograme de azelastină) şi propionat de fluticazonă 50 micrograme. Excipient cu efect cunoscut:o acţionare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă. Indicaţii terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră şi perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă. Doze şi mod de administrare. Doze: Utilizarea regulată este esenţială pentru beneficiul terapeutic complet. Contactul cu ochii trebuie să fie evitat. Adulţi şi adolescenţi (în vârstă de 12 ani şi peste această vârstă): O acţionare (doză) în fiecare fosă nazală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara). Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populaţie. Insuficienţă renală şi hepatică: Nu există date privind experienţa clinică la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică. Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucţiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. Înainte de prima utilizare a Dymista spray nazal, acesta trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa. Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândeţe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus şi în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. După suflarea nasului suspensia va fi pulverizată o singură dată în fiecare nară ţinând capul înclinat în jos. După utilizarea spray-ului vârful flaconului va fi şters, iar capacul protector va fi repus. Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare din excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: După punerea pe piaţă au existat raportări referitoare la interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic la pacienţii trataţi cu propionat de fluticazonă şi ritonavir care au determinat efecte corticosteroide sistemice inclusiv sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei. De aceea, utilizarea concomitentă a propionatului de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul reacţiilor adverse corticosteroide sistemice. Pot apărea reacţii adverse sistemice după administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceştia sunt prescrişi în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puţin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor şi pot varia de la pacient la pacient şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Potenţialele reacţii adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creştere la copii şi adolescenţi, glaucom şi mult mai rar un spectru de reacţii psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii şi adolescenţi). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să crească la pacienţii cu boală hepatică severă după administrarea intranazală a propionatului de fluticazonă. Aceasta poate conduce la o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse sistemice. Se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.Tratamentul cu corticosteroizi administraţi nazal cu doze mai mari decât cele recomandate, poate conduce la o supresie semificativă clinic a corticosuprarenalei. Dacă există dovezi referitoare la utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate a fi utilizate, ulterior trebuie luată în considerare administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici în timpul perioadelor de stres sau de intervenţii chirurgicale. În general doza de fluticazonă din formularea pentru administrare intranazală trebuie redusă la cea mai mică doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor de rinită. Retardul de creştere a fost raportat la copiii care au primit corticosteroizi administraţi nazal în doze aprobate. Retardul de creştere poate fi de asemenea posibil şi la adolescenţi. Dacă creşterea este încetinită terapia trebuie revizuită cu scopul reducerii dozei de corticosteroid administrat nazal, dacă este posibil, la cea mai mica doză la care este menţinut un control eficient al simptomelor. Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi. Este necesară o atentă monitorizare la pacienţii cu modificări de vedere sau la pacienţii cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom şi/ sau cataractă. Dacă există orice motiv să credem că funcţia corticosuprarenalei este afectată, o atenţie deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal.La pacienţii care au tuberculoză, orice tip de infecţie netratată, sau care au suferit recent o intervenţie chirurgicală sau un traumatism la nivelul nasului sau cavităţii bucale, beneficiul posibil al tratamentului cu Dymista spray nazal trebuie să depăşească riscurile posibile. Infecţiile căilor respiratorii nazale trebuie tratate cu chimioterapice antibacteriene sau antimicotice, dar nu constituie o contraindicaţie specifică a tratamentului cu Dymista spray nazal. Dymista conţine clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritaţii ale mucoasei nazale şi bronhospasm. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune: Propionatul de fluticazonă: Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacţii adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacţii adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacţiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenţie deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 3A4 (ex. ketoconazol), deoarece există un potenţial de expunere sistemică crescută la fluticazonă propionat. Clorhidrat de azelastină: Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienţii care primesc în acelaşi timp sedative sau alte medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos central, deoarece efectul sedativ poate fi amplificat. Alcoolul poate amplifica de asemenea acest efect. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina. Dymista spray nazal trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potential asupra fătului. Alăptarea. Dymista spray nazal poate fi utilizat în timpul alăptării, doar dacă beneficiile potențiale justifică riscul potenţial la nou născuţi/copii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utillaje: Dymista spray nazal are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, ameţeală sau slăbiciune, care pot fi de asemenea determinate de boala în sine. În aceste cazuri poate fi afectată capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Alcoolul poate amplifica acest efect. Reacţii adverse: Foarte frecvente: epistaxis; Frecvente: cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puţin frecvente: discomfort nazal (incluzând iritaţie nazală, înţepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritaţie la nivelul gâtului; Rare: uscăciunea gurii; Foarte rare: hipersensibilitate incluzând reacţii anafilactice, angioedem (edem la nivelul feţei sau limbii, eritem cutanat), bronhospasm, ameţeală, somnolenţă, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforaţie de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greaţă, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune; Cu frecvenţă necunoscută: vedere încețoșată, ulcerații nazale. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administraţi nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacţii de supradozaj. În caz de supradozaj după ingestia orală accidentală, pe baza rezultatelor studiilor experimentale la animale, pot fi aşteptate tulburări la nivelul sistemului nervos central (incluzând somnolenţă, comă, tahicardie şi hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări trebuie să fie simptomatic. Se recomandă lavajul gastric în funcţie de cantitatea înghiţită. Nu există un antidot cunoscut. Lista excipienţilor: edeteat disodic, glicerol, celuloză microcristalină, carmeloză sodică, polisorbat 80, clorură de benzalconiu, alcool feniletilic, apă purificată. Perioada de valabilitate: Flacoane cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml: 2 ani. Perioada de valabilitate în timpul utilizării (după prima utilizare): 6 luni. Precauţii speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela. Natura şi conţinutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă şi capac protector, care conţine 23 g (cel puţin 120 de acţionări). Mărimi de ambalaj:1 flacon cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml (cel puţin 120 de acţionări). Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1.D-61352 Bad Homburg, Germania. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă:11003/2018/01-04. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizaţiei: Autorizare – Aprilie 2013. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2018. Data revizuirii textului: Ianuarie 2019. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripție mediacală PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizaţi următoarele date de contact: Tel.: 0372.579.004 Fax: 0371.600.328; Email: pv.romania@mylan.com.

Tratament de primă alegere în rinita alergică*,1,2 Cel mai rapid debut de acțiune dintre toate opțiunile de tratament al RA – 5 minute de la administrare.§,3,4 Prima linie în recomandările internaționale de tratament al RA.5,6,7 De două ori mai eficace față de alte terapii de prima linie în tratamentul RA.8

003_11_02-20_LB-Dymi-RO

* Rinita alergică sezonieră și perenă, moderată până la severă. § Vs. placebo; studiu de expunere controlată la alergeni. RA: rinita alergică 1. Carr W et al. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1282-89; 2. Leung DYM et al. the Editors’ choice – MP29-02: a major advancement in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1216; 3. Bousquet J et al. JACI Pract. 2018; 4. Bachert C et al. Clin Transl Allergy 2018; 5. Brozek J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. JACI 2017; 6. Bousquet J et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 145(1): 70-80; 7. Bousquet J et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138(2): 367-74; 8. Meltzer E et al. Int Arch Allergy immunol 2013;161(4):369-77. Clădirea Equilibrium 1, Str. Gara Herăstrău 2, Et. 3, sector 2, cod poștal 020334, București Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326; E-mail: office.ro@mylan.com

Material promoțional destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Informațiile de prescriere a medicamentului sunt atașate acestui material. Pentru informații detaliate consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.