Alergo vol. 11 (4/2014)

Vol. XI – Nr. 4 / octombrie – decembrie 2014

Revista

Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică Journal

ISSN 1584-7330

www.versamedia.ro

SUMARUL REVISTEI

of the Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology

Editorial Editorial

Referate generale Review Articles

Lucrări originale Original Papers

Educaţie medicală continuă în alergologie Continuous Medical Learning In Allergology

Actualităţi medicale Medical Updates

Ghiduri de practică Practice Guides

National Editorial Board Editor-in-Chief Diana Deleanu, Cluj-Napoca

Coordinating Editor

Adela Marinescu, București

Deputy Editor-in-Chief

Florin-Dan Popescu, București

Secretary

Adriana Bujor, Cluj-Napoca Editorial Board Roxana Silvia Bumbăcea, București Gabriel Samașca, Cluj-Napoca Ioana Agache, Brașov Victor Cristea, Cluj-Napoca Ioan Bradu Iamandescu, București Liliana Vereș, Iași Camelia Berghea, București Codruţ Sarafoleanu, București Poliana Mihaela Leru, București Corina Ureche, Târgu-Mureș Ioana Corina Bocșan, Cluj-Napoca Florica Popescu, Craiova Cristian Gheonea, Craiova Mariana Vieru, București Stela Goţia, Iași Georgeta Siniţchi, Iași Ioana Gabriela Crișan, Cluj-Napoca Adriana Mihaela Tudose, București Roxana Sfrent-Cornăţeanu, București Celina Stafie, Iași Alexis Cochino, București

Cuprins – Contents EDITORIAL

pagina/page 124 Florin-Dan Popescu

Referate generale Review Articles

pagina/page 126 Irena Manea, Elena Ailenei, Diana Deleanu

Sindromul de activare mastocitară Lucrări originale Original Papers

International Editorial Board

pagina/page 131 Ioana Corina Bocşan, Ioana Adriana Bujor, Diana Deleanu

Martin Church, UK Liviu Nicolae Ghilencea, UK Todor Popov, Bulgaria Nikolaos Papadopoulos, Greece Ludmila Baxan, Republic of Moldova Omer Kalayci, Turkey Michel Thibaudon, France Luminiţa Aurelia Stanciu, UK Diana Gârniţă, USA Caius Radu, USA Roxana Radu, USA

Efectul comparativ al levocetirizinei şi desloratadinei asupra calităţii vieţii la pacienţii cu rinită alergică la polen

Educaţie Medicală Continuă în Alergologie Continuous Medical Learning in Allergology

Redacţia și administraţia VERSA PULS MEDIA, S.R.L. Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, cod poștal 050883, București, OP 69 – CP 197 Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@versamedia.ro abonamente@versamedia.ro www.versamedia.ro

pagina/page 138 Florin-Dan Popescu

EDUCAŢIA PACIENTULUI ASTMATIC PENTRU UTILIZAREA DISPOZITIVULUI INHALATOR RESPIMAT® DE ADMINISTRARE A BROMURII DE TIOTROPIU Actualităţi Medicale Medical updates

pagina/page 141 Florica Popescu, Liviu Nicolae Ghilencea

DISCUSSION ON THE MOLECULAR MECHANISMS OF IMMUNOSUPRESSANT AGENTS USED IN DRUG ELUTING STENTS GHIDURI DE PRACTICĂ PRACTICE GUIDES

pagina/page 144 Traducere după Paul A Greenberger de Mihaela Barbu, Adriana Muntean, Diana Deleanu

ALB

CEO: Jan MAŠEK Manager Editorial: Eugenia BUDUREA Manager Evenimente: Elena OLTEANU Manager Vânzări: George PAVEL Manager Financiar & Administrativ: Alexandra CHIRILESCU Art Director: Petr HONZATKO DTP și Prelucrare Foto: Radu LEONTE Corectură: Viorica DUMITRENCO S.R.A.I.C. Clinica Medicală III, Str. Croitorilor 19-23, Cluj-Napoca Tel.: 0264-43 99 89; 0264-43 96 96 (int. 195; 141; 189) Fax: 0264-43 34 27

Reclamă AIC11(4)0101

Ghid de bună practică în urticaria cronică Revista Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică este o publicaţie cu apariţie de 4 ori pe an. Revista se distribuie gratuit membrilor cotizanţi ai SRAIC. În afara abonamentelor, VERSA PULS MEDIA, S.R.L. și SRAIC își rezervă dreptul de a alege aria de distribuţie a revistei. Costul unui abonament pe anul 2014, pentru instituţii din ţară și străinătate și pentru persoanele fizice interesate, este de 180 euro.

Copyright © 2014 SRAIC. Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv SRAIC. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al SRAIC. Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor.

Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

ISSN – 1584-7330

Florin-Dan Popescu Redactor‑șef adjunct

Editorial

124

tarea recentă de către autoritățile de reglementare din Uniunea Europeană a tiotropiu SMI pentru astm.

La rubrica Actualităţi medicale, profesor univ. dr.

Florica Popescu, de la Disciplina de Farmacologie, U.M.F. Craiova, împreună cu șef de lucrări dr. Liviu Nicolae Ghilencea, de la Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ Bucureşti, discută mecanismele moleculare complexe ale agenţilor imunosupresivi antiproliferativi, utilizaţi modern pe suprafața stenturilor coronariene active farmacologic sirolimus, zotarolimus, everolimus şi umirolimus/biolimus, inclusiv calea mTOR și imunofilinele.

La rubrica In memoriam, profesor univ. dr. Diana Deleanu, preşedintele S.R.A.I.C., aduce un omagiu dr. Itu Ilie, amintind v iața sa profesională şi activ itatea ca alergolog.

Transmitem în continuare invitaţia tuturor membrilor SR AIC pentru a contribui cu opinii, date de actualitate şi rezultate ale activităţii clinice sau de cercetare la jurnalul societăţii noastre.

Conf. univ. dr. Florin-Dan Popescu Şeful Disciplinei de Alergologie Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ Bucureşti Vicepreşedinte al Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Reclamă AIC11(4)0102

Acest număr al „Rev istei Societ ăţ ii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică“ (SRAIC) a fost realizat de un colectiv de cadre didactice din mai multe centre universitare. În primul articol de la rubrica Referate generale, Irena Manea, de la Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“, împreună cu Elena Ailenei, de la Royal Stroke University Hospital, University Hopsitals of North Midlands NHS Trust, Marea Britanie, și profesor universitar dr.

Diana Deleanu, de la Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca, prezintă sindromul de activare mastocitară, noțiuni de diagnostic și abordare terapeutică.

La rubrica Lucrări originale, dr. Ioana Corina Bocşan, de la Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu“, Departamentul de Farmacologie, Toxicologie şi Farmacologie Clinică, împreună cu dr. Ioana-Adriana Bujor şi profesor universitar Diana Deleanu, de la aceeaşi universitate, prezintă rezultatele unui studiu în care au evaluat calitatea vieții pacienților cu rinită alergică la polen și efectul comparativ a două antihistaminice H 1 orale nesedative în ameliorarea simptomelor de rinită și a calității vieții pacienților.

La rubrica Educaţie medicală continuă în alergologie, am prezentat un articol referitor la educaţia pacientului astmatic pentru utilizarea unui dispozitiv inhalator modern de administrare a bromurii de tiotropiu şi accep-

Al III-lea Congres al Societăţii Române de Alergologie şi Imunologie Clinică

CONTROVERSE ÎN ALERGOLOGIE Poiana Brașov, Hotel Sport, 8-10 mai 2015

25 ANI JUBILEU

Celebrăm 25 de ani de activitate a SRAIC în România

Referate generale

Sindromul de activare mastocitară Irena Manea 1, Elena Ailenei 2 , Diana Deleanu1 1. Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu“, Cluj-Napoca, România 2. Royal Stroke University Hospital, University Hospitals of North Midlands NHS Trust, United Kingdom

Rezumat Spectrul afecţiunilor ce au drept substrat activarea mastocitară este intens heterogen şi insuficient definit în prezent.

Ultimii ani aduc progrese considerabile în acest registru, prin introducerea unui nou concept în medicină, cel al sindromului de activare mastocitară non-clonală. Acesta din urmă emerge drept entitate patologică de sine stătătoare şi reprezintă un pas important în identificarea şi abordarea terapeutică eficientă a pacienţilor cu tablou clinic compatibil activării mastocitare, ce nu poate fi plasat în contextul unei afecţiuni alergice sau mastocitare clonale.

Cuvinte-cheie: mastocitoză, activare mastocitară, sindromul de activare mastocitară non-clonală

Mast cell activation syndrome Abstract The spectrum of diseases that clinically manifest as a result of mast cell activation is highly heterogeneous and still not fully characterized. Recent advances in medicine have brought considerable progress in this register, by introducing a new concept, namely the non-clonal mast cell activation syndrome. The latter emerges as an independent clinical entity. It represents an important step in the identification and effective therapeutic approach of patients presenting with a clinical picture compatible with mast cells activation and which cannot be placed in the context of an allergic or clonal mast cells disorder.

Keywords: mastocitosis, mast cell activation, non-clonal mast cell activation syndrome

Introducere Spectrul afecţiunilor ce au drept substrat activarea mastocitară este intens heterogen şi insuficient definit în prez ent . P rog re s e con sider abi le s - au î n reg i st r at î n caracterizarea sub aspect clinic şi paraclinic a mastocitozei, precum şi din perspectiva algoritmului diagnostic.

Mastocitoza cuprinde un grup complex de entităţi patologice, caracterizate prin proliferarea clonală, la nivelul unuia sau a mai multor organe, a unor mastocite aberante morfologic şi imunofenotipic(1). Impactul clinic al activării mastocitare şi al eliberării consecutive de mediatori moleculari variază în limite largi, de la flushing şi alte manifestări cutanate până la simptome neuropsihiatrice (spre exemplu, cefalee sau tulburări cognitive)(2). Conform World Allergy Organization (WAO), mastocitoza este o afecţiune sub umbrela căreia se regăsesc mai multe variante clinice (tabelul 1). Criteriile cu rol diagnostic conturează un tipar strict (tabelul 2)(3).

Trăsăturile clinice secundare activării sistemice mastocitare sunt întâlnite în mod obişnuit şi în cadrul reacţiilor de hipersensibilitate imediată, IgE-mediată(4). Ultimii ani pun în lumină o nouă entitate clinică patologică, şi anume sindromul de activare mastocitară. În această categorie sunt incluşi pacienţii care exprimă semne şi simptome de activare mastocitară, în absenţa dovezilor care să susţină prezenţa unei afecţiuni clonale sau alergice. În lucrarea de faţă ne propunem să sumarizăm datele din literatura de specialitate referitoare la sindromul de activare mastocitară, din perspectivă clinică, precum şi modalităţile terapeutice actuale.

126

Sindromul de activare mastocitar ă Afecţiunile generate de activarea mastocitară pot fi clasificate, în linii mari, în trei categorii: primare (mastocitoza sistemică), secundare(5) (afecţiuni autoimune, boli infecţioase cronice, neoplazii, urticaria fizică) şi idiopatice (sindromul de activare mastocitară). Toate acestea au în comun substratul molecular al eliberării sistemice de mediatori mastocitari şi consecinţele clinice aferente.

Astfel, sindromul de activare mastocitară, cunoscut şi sub denumirile de sindromul de activare mastocitară non-clonală sau idiopatic, cuprinde pacienţii care prezintă un tablou clinic compatibil cu activarea mastocitară şi la care nu pot fi aduse argumente care să pledeze în favoarea unei afecţiuni alergice sau hematologice clonale.

Cauza sindromului de activare mastocitară non-clonală este, actual, subiect de studiu şi interpretare. Diferite ipoteze au fost propuse, precum hiperreactivitatea mastocitară faţă de stimuli externi (factori fizici, temperaturi extreme, presiune, medicamente precum narcoticele, consumul de alcool etc.) sau răspunsul tisular exagerat la cantităţi fiziologice de mediatori mastocitari. Nici una din aceste ipoteze nu a fost demonstrată până în prezent.

Tabloul clinic variază în limite largi şi include manifestări cutanate (flushing, dermatografism, prurigo, leziuni urticariene), gastrointestinale (dureri abdominale, sindrom diareic), respiratorii (wheezing, dispnee, congestie şi prurit nazal), cardiace (tahicardie, sincopă), neurologice (cefalee, tulburări de memorie) şi manifestări constituţionale, nespecifice (astenie şi fatigabilitate). Conform datelor publicate până în prezent, cele mai frecvente

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Review Articles Variante

Subvariante

Mastocitoza cutanată (≈85%) Mastocitoza sistemică (MS) latentă (≈10%) MS asociată cu afectare clonală hematologică, non-mastocitară (≈1%)

Urticaria pigmentosa (mastocitoza cutanată maculopapulară) Mastocitoza cutanată difuză Mastocitomul cutanat Mastocitoza izolată a măduvei osoase MS dormantă MS asociată cu leucemie mieloidă acută MS asociată cu sindrom mielodisplazic MS asociată cu sindrom mieloproliferativ MS asociată cu sindrom hipereozinofilic MS asociată cu leucemie mielo-monocitară cronică MS asociată cu limfom non-Hodgkin

Mastocitoza sistemică agresivă (≈5%)

MS limfadenopatică asociată cu eozinofilie

Leucemia cu mastocite (< 1%)

Forma clasică Forma aleucemică

Sarcomul cu mastocite (<1%) Mastocitomul extracutanat (<1%) Tabelul 1. Clasificarea mastocitozei, conform WAO

Majore

Infiltrat multifocal mastocitar (>15%), în secţiunile de măduvă osoasă sau organe extracutanate, confirmat prin imunohistochimie pentru tripază

Minore

>25% din mastocitele din secţiunile bioptice din măduva osoasă sau organe extracutanate sunt atipice sau imature Test pozitiv pentru mutaţia c-KIT (sânge, măduvă osoasă sau ţesut extracutanat) Mastocitele din sânge, măduva osoasă sau ţesuturile extracutanate exprimă CD2 şi/sau CD25 Nivel persistent crescut al triptazei serice (>20 ng/ml), în absenţa unei mielopatii clonale asociate.

Tabelul 2. Mastocitoza sistemică - criterii de diagnostic*, conform WAO * Diagnosticul pozitiv de SM impune prezenţa unui criteriu major şi a unui criteriu minor sau a cel puţin trei criterii minore

manifestări clinice sunt reprezentate de flushing, dureri abdominale, sindrom diareic şi tulburări cognitive(6,7).

Printre factorii care precipită activarea mastocitară se numără: consumul de alcool, alimente histamino-eliberatoare, medicamente (opioide, substanţa de radiocontrast, AINS), factorii fizici şi emoţionali (exerciţiu fizic, stres psihic, expunerea la temperaturi extreme, grataj, vibraţii), veninul de Hymenoptere. Acesta din urmă poate demasca o afecţiune mastocitară latentă.

Simptomele compatibile activării mastocitare aparţinând a două organe şi sisteme diferite sunt argumentele clinice care ridică suspiciunea de sindrom de activare mastocitară. De asemenea, reacţiile sistemice cauzate de expunerea la veninul de Hymenoptere impun investigarea în sensul unei afecţiuni mastocitare.

Diagnosticul de sindrom de activare mastocitară nonclonală este unul de excludere. În general, această afecţiune este suspectată atunci când alte cauze, alergice şi ne-alergice (mastocitoza), au fost infirmate.

Algoritmul diagnostic la un pacient cu istoric semnificativ porneşte de la investigarea unei potenţiale afecţiuni clonale. Se acceptă în prezent că biopsia medulară trebuie efectuată la pacienţii cu nivel seric al triptazei mai mare de 20 ng/ml, precum şi la cei cu nivel de peste 11,4 ng/ml şi istoric de lipotimii repetate sau hipotensiune ce nu pot

fi explicate în alt context. De asemenea, puncţia biopsie medulară este indicată la pacienţii cu leziuni cutanate de urticaria pigmentosa, anomalii hematologice ce ar putea sugera asocierea SM cu alte afecţiuni hematologice clonale(8) sau la pacienţii cu istoric de anafilaxie severă la înţepătura de Hymenoptere şi teste in vitro (IgE specifice) negative(9). Excluderea diagnosticului de afectare mastocitară clonală beneficiază de imunofenotiparea pentru CD2 şi CD25 a aspiratului medular, precum şi de investigarea pentru mutaţia D816V cKIT. Aceste teste oferă rezultate negative la pacienţii cu sindrom de activare mastocitară non-clonală(10). Protocolul de investigare este ghidat de manifestările clinice. Astfel, la un pacient cu manifestări gastrointestinale este recomandată investigarea endoscopică şi biopsierea eventualelor leziuni. În cazul pacienţilor cu istoric clinic compatibil pentru activarea mastocitară şi la care se exclude prezenţa unei afecţiuni clonale, pasul următor este reprezentat de dozarea mediatorilor moleculari. Conform ghidurilor de diagnostic al sindromului de activare mastocitară non-clonală, creşterea nivelului seric al triptazei (comparat cu nivelul bazal) în context clinic semnificativ indică activarea mastocitară(11).

Alte teste care vizează documentarea activării mastocitare au fost propuse. În acest registru se înscriu dozarea N-metilhistaminei şi a prostaglandinei D2. Cu toate acestea,

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

127

Referate generale la momentul de faţă, nu există un consens referitor la relevanţa metodelor de evaluare a activării mastocitare.

Abordarea terapeutică a acestei afecţiuni vizează evitarea factorilor precipitanţi şi tratamentul farmacologic.

Acesta din urmă constă în antihistaminice H1 nesedative de generaţia a doua, stabilizatori ai membranei mastocitare, cromone (eficiente la pacienţii cu manifestări digest ive), modi f icator i de leukot r iene (la pacienţ ii cu manifestări respiratorii) sau corticoterapie sistemică. În cazurile refractare la terapia convenţională, terapia cu agenţ i biolog ici ant i-IgE (omalizumab) s - a dovedit benefică(12,13,14,15).

BIBLIOGR AFIE

9. Sonneck K, Florian S, Mullauer L, Wimazal F, Fodinger M, Sperr WR, et al. Diagnostic and subdiagnostic accumulation of mast cells in the bone marrow of patients with anaphylaxis: Monoclonal mast cell act ivat ion sy ndrome. Internat ional archives of allerg y and immunology. 2007;142(2):158–164. PubMed PMID: 17057414 10. Escribano L, Diaz-Agustin B, Lopez A, Nunez Lopez R, Garcia-Montero A, Almeida J, et al. Immunophenotypic analysis of mast cells in mastocytosis: When and how to do it. Proposals of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) Cytometry Part B, Clinical cytometry. 2004 Mar;58(1):1–8. PubMed PMID: 14994369.

11. Valent P, Akin C, Arock M, Brockow K, Butterfield JH, Carter MC, et al.

Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposa l. Inter nat iona l a rchives of a l lerg y a nd immunology. 2012;157(3):215–225. PubMed PMID: 22041891. Pubmed Central PMCID: 3224511.

12. Douglass JA, Carroll K, Voskamp A, Bourke P, Wei A, O’Hehir RE. Omalizumab is effective in treating systemic mastocytosis in a nonatopic patient. Allergy. 2010 Jul;65(7):926–927. PubMed PMID: 19889117.

13. Carter MC, Robyn JA, Bressler PB, Walker JC, Shapiro GG, Metcalfe DD. Omalizumab for the treatment of unprovoked anaphylaxis in patients with systemic mastocytosis. The Journal of allergy and clinical immunology. 2007;119(6):1550–1551.

14. Bell MC, Jackson DJ. Prevention of anaphylaxis related to mast cell activation syndrome with omalizumab. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. 2012 May;108(5):383–384. PubMed PMID: 22541416. Pubmed Central PMCID: 3340573.

15. Molderings GJ, Raithel M, Kratz F, Azemar M, Haenisch B, Harzer S, et al. Omalizumab treatment of systemic mast cell activation disease: experiences from four cases. Intern Med. 2011;50(6):611–615. PubMed PMID: 21422688.

Reclamă AIC11(4)0103

1. Manea I, Ailenei E, Candrea E, Dima D, Deleanu D. Diagnostic challenge in a patient with severe pruritic rash. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015 Jan;114(1):65-7. doi:10.1016/j.anai.2014.10.009.

2. Castells M, Austen K F. Mastocytosis: mediator-related signs and symptoms. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:147-52.

3. Horny HP, Akin C, Metcalfe DD, et al. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. World Health Organization (WHO) Classification of Tumours. Vol 2. Lyon, France: IARC Press; 2008. Mastocytosis (Mast cell disease). pp. 54 – 63. Patholog y & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.

4. Frieri M. Anaphylaxis. In: Raoof S, editor. Manual of Critical Care. Philadelphia, PA: American College of Physicians, McGraw Hill Co; 2009. pp. 721–730 5. Valent P, Akin C, Arock M, Brockow K, Butterfield JH, Carter MC, et al.

Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. International archives of allergy and immunology. 2012;157(3):215– 225. PubMed PMID: 22041891. Pubmed Central PMCID: 3224511.

6. Alvarez-Twose I, Gonzalez de Olano D, Sanchez-Munoz L, Matito A, Esteban-Lopez MI, Vega A, et al. Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. The Journal of allergy and clinical immunology. 2010 Jun;125(6):1269–1278.e2. PubMed PMID: 20434205 7. Kassab D, Koterba A, Jiang Y, Akin C. Elevated Baseline Tryptase Levels in Patients with Mast Cell Activation Syndromes without Evidence of Ma stoc y tosis. The Jour nal of allerg y and clinical immunology.2008;121(2):S67.

8. Valent P, Akin C, Escribano L, Fodinger M, Hartmann K, Brockow K, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. European journal of clinical investigation. 2007 Jun;37(6):435– 453. PubMed PMID: 17537151.

Concluzii Afecţiunile mastocitare cuprind un spectru larg de entităţi patologice cu substrat molecular şi tipar clinic comun.

Ultimii ani aduc progrese considerabile în acest registru, prin introducerea unui nou concept în medicină, cel al sindromului de activare mastocitară non-clonală. Acesta emerge drept entitate clinică de sine stătătoare şi reprezintă un pas important în contextul optimizării identificării şi abordării terapeutice a pacienţilor care prezintă tablou clinic compatibil activării mastocitare, în absenţa unor dovezi concludente de afecţiuni alergice sau mastocitare clonale. n

128

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Original Papers

Efectul comparativ al levocetirizinei şi desloratadinei asupra calităţii vieţii la pacienţii cu rinită alergică la polen Ioana Corina Bocşan¹, Ioana Adriana Bujor2 , Diana Deleanu 2 1. Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu“, Departamentul de Farmacologie, Toxicologie şi Farmacologie Clinică, Cluj-Napoca, România 2. Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu“, Departamentul de Alergologie, Cluj-Napoca, România

Rezumat Obiective: În studiul de faţă s-au evaluat calitatea vieţii pacienţilor cu rinită alergică la polen şi efectul comparativ a două antihistaminice H1 în ameliorarea simptomelor de rinită şi a calităţii vieţii acestor pacienţi.

Material şi metodă: 61 de pacienţi, cu vârsta medie 28,40±7,90 ani, cu rinită alergică la polen au fost incluşi în studiu. Pacienţii au fost evaluaţi clinic privind prezenţa şi intensitatea simptomelor de rinită. Pe baza scorului simptomelor s-a stabilit severitatea rinitei alergice. Evaluarea calităţii vieţii pacienţilor s-a realizat pe baza chestionarului RQLQ. Cele două evaluări au fost efectuate anterior tratamentului şi după 4 săptămâni de tratament cu desloratadină 5 mg/zi sau levocetirizină 5 mg/zi. Pacienţilor li s-au efectuat teste cutanate prick la alergeni de mediu.

Rezultate: 80,3% din pacienţi au prezentat forme moderat‑severe de boală. 27,9% din pacienţi au prezentat doar sensibilizare la polen, iar 72,1% dublă sensibilizare (polenuri şi alergeni de interior). Majoritatea pacienţilor (86,9%) au prezentat sensibilizare la polen de graminee. Pacienţii din mediul urban au prezentat forme mai severe de boală decât cei din mediul rural (p=0,04), iar percepţia acesteia apreciată prin scorul RQLQ a fost semnificativ diferită (p=0,017). Strănutul şi pruritul ocular au fost semnificativ mai severe la bărbaţi decât la femei (p=0,05, respectiv p=0,026). Levocetirizina şi desloratadina ameliorează semnificativ toate simptomele de rinită alergică şi calitatea vieţii pacienţilor. Nu există diferenţe între cei doi compuşi în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor şi a calităţii vieţii pacienţilor cu rinită alergică la polen.

Concluzii: Rinita alergică la polen afectează calitatea vieţii pacienţilor. Antihistaminicele de generaţia a doua ameliorează simptomele de rinită şi calitatea vieţii pacienţilor, fără să existe diferenţe între cei doi compuşi, levocetirizină şi desloratadină. Chestionarul RQLQ poate constitui un alt instrument de evaluare a bolii şi a răspunsului la tratament în practica clinică.

Cuvinte-cheie: rinită alergică, calitatea vieţii, antihistaminice H1

Reclamă AIC11(4)0104

Comparative effect of levocetirizine and desloratadine on quality of life in patients with allergic rhinitis to pollen Abstract Aims of the study: In the present study we evaluate the quality of life in patients with allergic rhinitis to pollen and the comparative effect of two H1 antihistamines in improving symptoms and quality of life in those patients.

Material and methods: 61 patients (mean age 27.97±13.85 years) with allergic rhinitis to pollen were included in the study. Patients were clinically evaluated regarding the presence and intensity of rhinitis symptoms. Based on the symptoms score it was established the severity of the disease. The quality of life was measured based on RQLQ questionnaire. Both evaluation were done before and after 4 -week treatment with Desloratadine 5 mg/day or Levocetirizine 5 mg/day. All the patients had skin prick tests to inhalant allergens.

Results: 80.3% of the patients had moderate severe forms of allergic rhinitis. 27.9% of the patients were sensitized only to pollen, while 72.1% of them had double sensitization (pollens and indoor allergens). Most of the patients (86.9%) had sensitization to grass pollen. Patients from urban area had more severe forms of rhinitis compared to patients from rural area (p=0.04), and a more impared quality of life (p=0.017). Sneeze and ocular itching were more severe in male compared to female patients (p=0.05, respectively p=0.026). Levocetirizine and Desloratadine significantly improved all the symptoms and patients’ quality of life. There is no difference between the compounds regarding symptoms and quality of life improvment in patients with allergic rhinitis to pollen.

Conclusions: Allergic rhinitis to pollen affects the quality of life of patients. Second generation H1 antihistamines relieve the symptoms of allergic rhinitis and improve quality of life, with no differences between Levocetirizine and Desloratadine. RQLQ could be another tool for disease assessment and treatment response in clinical practice.

Keywords: allergic rhinitis, quality of life, H1 antihistamines Corresponding author: Bocşan Ioana Corina, „Iuliu Haţieganu“ UMF, Department of Clinical Pharmacology 6 Pasteur St. 400349 Cluj-Napoca, Romania e-mail: corinabocsan@yahoo.com Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

131

Lucrări originale Introducere Rinita alergică este o manifestare a atopiei, care afectează între 10% și 25% din populaţia generală, deşi în unele ţări prevalenţa acesteia a atins 40%(1). Prevalenţa bolii este în continuă creştere, acest lucru având multiple implicaţii terapeutice şi socio-economice. Creşterea surprinzătoare a prevalenţei rinitei alergice în ultimii 20 de ani nu poate fi explicată doar prin modificări genetice.

Din acest motiv, şi modificările mediului ambiant pot fi considerate responsabile de schimbările evolutive ale bolii.

Factorii din mediu includ în primul rând alergenii şi expunerea la aceştia. Majoritatea pacienţilor cu rinită alergică prezintă o agravare a simptomelor în momentul expunerii(2), afectând starea de bine a pacientului(3). Simptomele specifice ale rinitei alergice includ prurit nazal, strănut, rinoree, obstrucţie nazală, uneori fiind asociate şi manifestări oculare, în special în cazurile de sensibilizare la polen. Rinita alergică afectează calitatea vieţii pacienţilor, reducând per formanţele şcolare şi profesionale ale acestora(1,4).

Prevalenţa alergiei la polen este estimată în prezent la puţin peste 40% în populaţia generală(5). Granulele de polen reprezintă principalii cărăuşi ai alergenelor specifice. Concentraţia granulelor de polen influenţează gradul simptomelor de polinoză. În zonele urbane unde există construcţii înalte care limitează curenţii de aer, concentraţia şi depunerea polenurilor este mult mai mare comparativ cu zonele rurale. Studiile clinice au demonstrat că subiecţii care locuiesc în zonele urbane sunt mai afectaţi de boli respiratorii induse de polen decât cei din zonele rurale(6). Polenurile pot fi regăsite la distanţe mari de sursă. Aceste observaţii permit înţelegerea unor cazuri de sensibilizare la polenuri care nu există în arealul geografic în care locuieşte pacientul. În România, cele mai frecvente polenuri implicate în declanşarea polinozei sunt polenurile de graminee şi de ierburi de toamnă (ambrosia şi artemisia). În ultimii ani a crescut importanţa includerii în evaluarea clinică a pacienţilor cu diferite afecţiuni şi a impactului bolii asupra calităţii vieţii lor(7). A fectarea vieţii pacienţilor cu rinită alergică constituie de fapt un criteriu important în clasificarea severităţii acestei boli, delimitând astfel cele două forme de prezentare: rinită uşoară sau moderat‑severă, conform clasificării Aria(1). Astfel, afectarea somnului, a activităţii zilnice profesionale, sportive, a modului de petrecere a timpului liber semnifică o formă moderat‑severă a rinitei alergice. Chiar dacă rinita alergică nu este o boală ameninţătoare de viaţă, ea duce la o afectare dramatică a calităţii vieţii, în special formele sezoniere determinate de sensibilizarea la polen(8).

Aprecierea calităţii vieţii poate fi realizată de medicul investigator, dar şi de către pacient, prin utilizarea unor chestionare de apreciere a calităţii vieţii. Chestionarul RQLQ este o metodă validă şi reproductibilă de apreciere a calităţii vieţii la pacienţii cu rinită alergică, atât la adulţi, cât şi la copii(4,9). Chestionarul RQLQ evaluează statusul emoţional, fizic şi social al pacientului(10), putându-se astfel decela modificări în calitatea vieţii pacienţilor cu rinită alergică induse de terapia administrată.

Antihistaminicele H1 sunt medicamente cu largă utilizare în tratamentul afecţiunilor alergice. Ele reprezintă prima opţiune terapeutică în toate formele de rinită alergică(1,11,12). Sunt preferate antihistaminicele de generaţia a

132

doua, întrucât au un potenţial sedativ scăzut, datorită penetrării reduse a barierei hemato-encefalice(1,12). Pentru aceşti compuşi s-a dovedit eficienţa lor în rinita alergică în numeroase trialuri clinice, însă există puţine date care să aprecieze efectul lor în condiţii reale de v iaţ ă a pacienţilor(3,13).

Studiul de faţă are ca obiectiv principal evaluarea calităţii vieţii pacienţilor cu rinită alergică la polen şi analiza comparativă a efectului a doi compuşi antihistaminici de generaţia a doua, levocetirizină şi desloratadină, asupra calităţii vieţii pacienţilor.

Material şi metodă Au fost incluşi în studiu 61 de pacienţi cu rinită alergică la polen evaluaţi în A mbulatorul de A lergologie al Institutului Regional de Gastroenterologie „O. Fodor“, Cluj-Napoca. Studiul a fost aprobat de Comisia de Etică a UMF, iar fiecare pacient a semnat un consimţământ informat anterior includerii în studiu. Criteriile de excludere au fost: infecţii acute de căi respiratorii superioare în ultimele 30 de zile, utilizarea antihistaminicelor H1, a corticoizilor intranazali sau sistemici în ultimele 4 săptămâni.

Evaluarea clinică a pacienţilor s-a făcut iniţial şi după 4 săptămâni de tratament cu levocetirizină 5 mg/zi sau desloratadină 5 mg/zi.

Evaluare clinică Anamnestic s-au evaluat simptomatologia rinitei alergice, precum şi datele legate de debutul bolii şi durata acesteia, mediul de provenienţă. Severitatea simptomelor de rinită - rinoree, obstrucţie nazală, strănut, prurit nazal şi ocular - a fost evaluată pe o scală de la 0 la 3, iar ulterior s-a calculat scorul total al simptomelor (TTS). Un scor total de 3-6 semnifică o rinită moderat‑severă, iar un scor <6 înseamnă rinită uşoară(1).

Chestionarul RQLQ Impactul pe care îl are rinita alergică asupra calităţii vieţii pacienţilor a fost evaluat prin chestionarul pentru calitatea vieţii RQLQ, administrat pacienţilor la includerea în studiu şi după 4 săptămâni de tratament. Chestionarul include 28 de întrebări divizate în 7 domenii: activităţile zilnice, somnul, problemele generale, simptomele generale în afara celor nazale, simptomele nazale, simptomele oculare şi starea emoţională. Fiecare item are o scală de apreciere de la 0 la 6, „0“ însemnând „nu mă deranjează“, iar „6“ însemnând „extrem de deranjat“, suma tuturor întrebărilor alcătuind un scor total de calitate a vieţii.

Teste cutanate prick Diagnosticul de alergie a fost stabilit pe baza testelor cutanate prick. Testarea cutanată s-a realizat conform ghidurilor internaţionale de diagnostic(14) şi a particularităţilor expunerii la alergeni în România. Panelul de alergeni a inclus: acarieni, polen de graminee amestec, polen de ierburi, polen betulacee, mucegaiuri amestec, păr de pisică şi câine. S -au utilizat extracte alergenice (Stallergens, Franţa).

Analiza statistică Analiza statistică s-a realizat prin utilizarea programului SPSS 21 (Chicago, IL, USA). S-au utilizat testele Anova, Chi-Square şi Fisher. S-a considerat semnificaţie statistică la valori ale p<0,05.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Original Papers

,

, , , , , , , ,

Tabelul 1. Datele demografice ale pacienţilor

Rezultate Datele demografice ale pacienţilor incluşi în studiu sunt prezentate în tabelul 1.

Toţi pacienţii incluşi în studiu au prezentat rinită alergică persistentă. Pe baza scorului total al simptomelor pacienţii au fost împărţiţi în cele două grupe de severitate, 80,3% au prezentat forme moderat‑severe de boală, doar 19,7% au avut rinită alergică uşoară (tabelul 1). Nu se observă o predominanţă a formelor moderat severe la pacienţii care prezintă dublă sensibilizare la alergeni de interior şi exterior (p=0,673).

,

Majoritatea pacienţilor (86,9%, 53 de pacienţi) au prezentat sensibilizare la polen de graminee. Dintre aceştia, 60,3% au prezentat rinită alergică doar la acest tip de polen, 11 pacienţi au prezentat sensibilizare concomitentă şi la polenul de ierburi, iar 6 pacienţi şi la polenul de arbori. 5 pacienţi au prezentat sensibilizare cutanată la toate cele 3 tipuri de polenuri testate. Nu există o corelaţie între formele moderat‑severe de boală şi tipul de polen care a indus apariţia simptomelor de rinită alergică (p=0,328).

Evaluarea clinică a medicului a presupus analiza celor 5 simptome menţionate anterior. Strănutul, rinoreea, obstrucţia nazală, precum şi scorul total al simptomelor (STS) au fost mai mari la pacienţii care prezentau sensibilizare atât la polenuri, cât şi la alergenii de interior, însă diferenţele nu au fost semnificative statistic (p > 0,05). De asemenea, nu s-a observat o diferenţă semnificativă statistic între scorul simptomelor la cei cu sensibilizare la polen de graminee versus alte tipuri de polenuri. S -a observat un scor al simptomelor semnificativ mai mare la pacienţii proveniţi din mediul urban, decât la cei din mediul rural (9,44±3.34 vs 6,71±2,56, p=0,04). Pacienţii de sex masculin au prezentat simptome mai severe decât femeile, diferenţele fiind semnificative în ceea ce priveşte strănutul (p=0,05) şi pruritul ocular (p=0,026). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două grupe de pacienţi, împărţite în funcţie de tipul de tratament urmat (p>0,05) (tabelul 2).

, ,

,

, ,

,

,

, ,

,

, ,

,

Tabelul 2. Scorul simptomelor de rinită alergică şi scorul total al simptomelor (TSS) înainte şi după tratament (exprimate ca mediană şi percentile 25-75; semnificaţie statistică p<0,05) Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

133

Lucrări originale

Tabelul 3. Scorul pe domenii şi scorul total al chestionarului RQLQ înainte şi după tratament (exprimate ca mediană şi percentile 25-75; semnificaţie statistică p<0,05)

Chestionarul RQLQ completat anterior evaluării de către medic relevă o afectare importantă a calităţii vieţii pacienţilor cu rinită. Nu se constată o diferenţă a percepţiei bolii la pacienţii care prezintă doar sensibilizare la polenuri comparativ cu cei care prezintă şi sensibilizare la alergeni de interior (p>0,05). De asemenea nu există diferenţe în percepţia bolii în funcţie de tipul de polen care determină prezenţa simptomelor (p>0,05).

Afectarea calităţii vieţii este percepută mai intens de pacienţii care provin din mediul urban comparativ cu cei din mediul rural. Această observaţie este relevată de un scor al chestionarului RQLQ semnif icativ mai mare (p=0,017). Dintre cele 7 domenii ale chestionarului, desfăşurarea activităţilor, simptomele oculare şi cele nazale, precum şi problemele generale sunt semnificativ mai afectate la pacienţii din mediul urban faţă de cei din mediul rural (p=0,05; p=0,005; p=0,005 respectiv p=0,043). Nu exist ă diferenţe de percepţ ie înt re cele două sexe (p > 0,05).

Există o bună corelare între evaluarea realizată de medic, exprimată prin STS, şi autoevaluarea pacientului prin chestionarul RQLQ (R=0,623, p=0,000, vezi figura 1).

134

Tratamentul cu antihistaminice H1 ameliorează semnificativ statistic toate simptomele nazale şi pruritul ocular după o lună de tratament (vezi tabelul 2). Această ameliorare este reliefată de scăderea scorului tuturor simptomelor şi a STS. Nu există diferenţe semnificative statistic între cei doi compuşi investigaţi, levocetirizină şi desloratadină, în ameliorarea simptomelor de rinită alergică (p >0,05).

Efectul benefic asupra simptomelor de rinită al antihistaminicelor H1 este perceput şi de către pacient. Se constată o scădere semnificativă a scorului chestionarului RQLQ după 4 săptămâni de tratament cu levocetirizină şi desloratadină. De asemenea, pentru fiecare domeniu al chestionarului se constată o scădere semnificativă a scorului (p=0,000). Nu există diferenţă între levocetirizină şi desloratadină în ceea ce priveşte scorul chestionarului RQLQ sau scorurile pe fiecare domeniu în parte (p>0,05) (tabelul 3).

S-a observat însă că activităţile sunt semnificativ ameliorate la cei care au doar sensibilizare la polen comparativ cu cei cu dublă sensibilizare (p=0.024). Pentru celelalte domenii ale chestionarului şi pentru scorul total RQLQ

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Original Papers 16 14 12 10 8 6 4

STS

2 0 -2 -80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

scor total RQLQ Figura 1. Corelaţie între STS şi scorul obţinut în urma evaluării prin chestionarul RQLQ

nu se observă diferenţe semnificative în funcţie de tipul de sensibilizare. De asemenea, se observă o percepţie semnificativ mai bună a ameliorării simptomelor oculare la cei din mediul urban faţ ă de cei din mediul rural (p=0,036). Nu există diferenţe de percepţie a ameliorării simptomelor între bărbaţi şi femei (p > 0,05) sau în funcţie de tipul de polen (p > 0,05).

Discuţii Calitatea vieţii pacienţilor cu rinită alergică la polen este afectată, în special a celor cu rinită alergică la polen şi sensibilizare concomitentă la alergeni de interior.

Afectarea calităţii vieţii este mai accentuată la pacienţii d in med iu l u rba n faţ ă de cei d in med iu l r u r a l.

Antihistaminicele H1 ameliorează simptomele de rinită şi calitatea vieţii pacienţilor, în special la cei cu sensibilizare doar la polen.

STS este o metodă facilă de evaluare a rinitei alergice pe care o realizează medicul. Acest scor este însă mai util medicului în vederea stadializării rinitei alergice şi pentru indicaţia terapeutică, însă există suficiente evidenţe care sugerează o slabă corelaţie între markerii convenţionali ai

inflamaţiei mucoasei nazale şi afectarea calităţii vieţii pacienţilor(1,15). Se recomandă utilizarea STS în special în evaluarea răspunsului la tratament(16), dar trebuie avute în vedere şi scorurile fiecărui simptom în parte, pentru a avea o imagine de ansamblu asupra mecanismelor fiziopatologice asociate.

Percepţia bolii de către pacient este în concordanţă cu evaluarea clinică realizată de medic prin STS, întrucât scorul total şi scorurile pe fiecare domeniu în cadrul chestionarului de evaluare a calităţii vieţii RQLQ sunt semnificativ mai mari la cei cu rinită moderat/severă, ceea ce era de aşteptat, întrucât prin definiţia ARIA(1), în formele uşoare nu este afectată calitatea vieţii. În studiul de faţă există o strânsă corelaţie între STS şi scorul RQLQ (R=0,623, p=0,000), pacienţii cu rinită severă au o afectare mai mare a calităţii vieţii, cu influenţă asupra principalelor activităţi şi a muncii. Concordanţa între cele două scoruri este relevată şi de alte studii, atât în populaţia adultă(8,17), cât şi în cea pediatrică(9,18). Pentru o evaluare mai bună a rinitei alergice şi în special pentru a evalua tratamentul optim pentru un pacient este necesară măsurarea prin chestionarul RQLQ, întrucât acesta identifică

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

135

Lucrări originale problemele specifice fiecărui pacient şi permite individualizarea terapiei(19).

Atât STS, cât şi scorul total RQLQ sunt semnificativ mai mari la pacienţii cu dublă sensibilizare (externi şi de interior), ceea ce este în concordanţă cu datele din literatură(20,21,22). Includerea pacienţilor s-a făcut în momentul prezentării, deci în timpul sezonului de polenizare, ceea ce poate explica severitatea mai mare a rinitei alergice, exprimată prin STS şi scor RQLQ mai mari.

De asemenea, STS, cât şi scorul total RQLQ sunt semnificativ mai mari la pacienţii din mediul urban faţă de cei din mediul rural. Rezultate similare au fost relevate şi în alte studii din Europa(6,23), fiind cunoscut faptul că în ţările dezvoltate rinita alergică este mai frecvent întâlnită în mediul urban decât în cel rural(24), unde poluarea este mai accentuată, ceea ce modifică alergenicitatea polenului. Şi studiile din ţara noastră au relevat aceeaşi distribuţie(25), probabil prin adoptarea stilului de viaţă vestic şi prin faptul că pacienţii din mediul urban au o accesibilitate mai mare la servicii medicale de specialitate.

Tratamentul continuu timp de 4 săptămâni cu antihistaminice de generaţia a doua ameliorează simptomatologia specifică de rinită alergică (strănut, rinoree, prurit nazal, congestie nazală), precum şi simptomele oculare asociate.

Acest efect este relevat de reducerea semnificativă a scorului total al simptomelor. Antihistaminicele H1 sunt considerate tratamentul standard pentru pacienţii cu rinită alergică, în toate formele de severitate, în monoterapie sau în asociere cu alţi compuşi(1). Efectul lor este în principal simptomatic, acţionând asupra simptomelor de rinită alergică, cu influenţă majoră asupra strănutului, pruritului nazal şi rinoreei. Majoritatea studiilor au relevat o reducere a scorului total al simptomelor la pacienţii cu rinită alergică, atât în formele sezoniere, cât şi în cele persistente, în populaţia adultă şi în cea pediatrică(26 -29). În studiul de faţă nu se constată diferenţe între cele două antihistaminice investigate în ceea ce priveşte efectul acestora asupra simptomelor nazale. În literatura de specialitate au fost semnalate diferenţe între anumiţi compuşi cu efect antihistaminic (rupatadină vs. levocetirizină(30), levocetirizină vs. loratadină(31), levocetirizină vs. cetirizină(26)), însă toate antihistaminicele de generaţia a doua reduc semnificativ statistic simptomele de rinită alergică comparativ cu placebo. În ceea ce priveşte studiile comparative între levocetirizină şi desloratadină, mai multe studii relevă faptul că levocetirizina determină o scădere mai accentuată a simptomelor la pacienţii cu rinită sezonieră, comparativ cu desloratadina(25,28,29).

Prin reducerea simptomatologiei de rinită se ameliorează implicit şi calitatea vieţii pacienţilor, observaţie care este menţionată şi în studiul de faţă. Antihistaminicele administrate timp de o lună reduc scorul total RQLQ, deci Bibliografie

1. Bousquet J1, Khaltaev N, Cruz A A, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, Zuberbier T, Baena- Cagnani CE, Canonica GW, van Weel C, Agache I, Aït-Khaled N, Bachert C, Blaiss MS, Bonini S, Boulet LP, Bousquet PJ, Camargos P, Carlsen KH, Chen Y, Custovic A, Dahl R, Demoly P, Douagui H, Durham SR, van Wijk RG, Kalayci O, Kaliner MA, Kim Y Y, Kowalski ML, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma. Allergy 2008;63:7-160.

2. Platts Mills TAE. Indoor allergens. In: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse W W, et al. Middleton’s Allergy Principles and Practice, 7th edition, vol 1, ed Mosby, 2008:539-553.

3. Demoly P, Chiriac AM, Berge B, Rostin M. Reasons for prescribing second generation antihistamines to treat allergic rhinitis in real-life conditions and patient response. Allergy Asthma Clin Immunol.

136

îmbunătăţesc calitatea vieţii pacienţilor. Nu se constată diferenţe semnificative între cei doi compuşi, levocetirizină şi desloratadină. Această observaţie este menţionată şi în alte studii din literatură, antihistaminicele H1 de generaţie nouă ameliorează calitatea vieţii pacienţilor cu rinită alergică persistentă(26,30,32), ameliorare care apare chiar din prima săptămână de tratament. Similar cu situaţia menţionată anterior, există studii care relevă diferenţe între antihistaminice în ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor cu rinită alergică(30), însă acest fapt nu a fost confirmat în studiul de faţă, observaţie remarcată şi de Passalaqua şi colab.(33).

Reducerea STS şi a scorului RQLQ sub tratament cu antihistaminice H1 este semnificativ mai mare la pacienţii care prezintă monosensibilizare la polenuri. Această observaţie poate fi explicată prin faptul că pacienţii incluşi în studiul de faţă au fost evaluaţi în perioada de activitate a bolii, deci în momentul de maximă expunere la polen, iar evaluarea ulterioară la o lună a fost realizată în alte condiţii care ar fi putut fi caracterizate printr-o reducere semnificativă a concentraţiei de alergeni în mediu.

Studiul de faţă este unul din primele efectuate în România în care includerea pacienţilor s-a efectuat pe baza clasificării ARIA în rinită intermitentă şi persistentă, şi nu pe baza vechii clasificări (rinită sezonieră şi perenă).

Similar studiului lui Demoly(3) au fost incluşi pacienţi cu ambele forme de rinită, uşoară şi moderat‑severă, nu doar forme severe, ca în majoritatea trialurilor clinice. Studiul de faţă confirmă efectul simptomatic al antihistaminicelor H1 de generaţia a doua în reducerea simptomelor specifice şi în ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor. Nu s-a putut realiza o evaluare intermediară a pacienţilor cu rinită alergică pe parcursul lunii de tratament, astfel încât nu avem date legate de debutul efectului antihistaminicelor H1. O altă limitare a studiului este absenţa lotului de control, cu voluntari sănătoşi, însă obiectivul studiului a fost evaluarea comparativă a efectului antihistaminicelor de generaţia a doua asupra simptomelor de rinită şi asupra calităţii vieţii pacienţilor. În concluzie, putem afirma că prezenţa simptomelor de rinită alergică afectează calitatea vieţii pacienţilor cu rinită alergică la polen. Antihistaminicele de generaţia a doua ameliorează simptomele de rinită şi calitatea vieţii pacienţilor. Nu există diferenţe între levocetirizină şi desloratadină în ameliorarea simptomelor de rinită alergică şi în îmbunăt ăţ irea calit ăţ ii v ieţ ii pacienţ ilor.

Chestionarul RQLQ poate constitui un alt instrument de evaluare a bolii şi a răspunsului la tratament.

Această lucrare s-a realizat în cadrul unui proiect de cercet a re 27020/4 8/2011 su sţ i nut de U M F „ Iu l iu Haţieganu“, Cluj-Napoca, România.

2014 Jun 6;10(1):29.

4. Juniper EF, Guyatt GH, Griffith LE, Ferrie PJ. Interpretation of rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire data. J Allergy Clin Immunol 1996;98(4):843-845.

5. D’Amato G, Cecchi L, Bonini S, et al. Allergenic pollen and pollen allergy in Europe. Allergy 2007;62:976 -990.

6. von-Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, et al. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:358–364.

7. Juniper EF. Measuring health-related quality of life in rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 1997 Feb;99(2):S742-9.

8. Bosquet J, Bullinger M, Fayol C, Marquis P, Valentin B, Burtin B. Assesment of quality of life in patients with perennial allergic

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Original Papers rhinit is w ith t he French version of the SF-36 Healt h St atus Questionaire. J Allergy Clin Immunol.1994;1:182-188.

9. Juniper EF, Guyatt GH, Dolovich J. Assessment of quality of life in adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: Development and testing of a questionnaire for clinical trials, J Allergy Clin Immunol 1994;93:413–423.

10. Juniper EF, Guyatt GH. Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 1991;21(1):77-83.

11. Dumitraşcu Diana. Anthistaminicele H 1. În: Dumitraşcu Diana, Prezent şi viitor în bolile alergice, Ed Medicală Universitară «Iuliu Haţieganu», Cluj-Napoca 2004: 112-122.

12. Skidgel RA, Erdos EG. Histamine, bradykinin, and their antagonists. În: Bruton LL, Lazo JS, Parker K L (editori), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, ediţia 11, ed. The McGraw-Hill, New York 2006.

13. Valovirta E. The voice of the patients: allergic rhinitis is not a trivial disease. Curr Opinion Allergy Immunol 2008;8(1):1-9.

14. Bousquet J, Heinzerling L, Bachert C, Papadopoulos NG, Bousquet PJ, Burney PG, Canonica GW, Carlsen K H, Cox L, Haahtela T, Lodrup Carlsen KC, Price D, Samolinski B, Simons FE, Wickman M, Annesi-Maesano I, Baena- Cagnani CE, Bergmann KC, BindslevJensen C, Casale TB, Chiriac A, Cruz A A, Dubakiene R, Durham SR, Fokkens WJ, Gerth-van-Wijk R, Kalayci O, Kowalski ML, Mari A, Mullol J, et al. Practical guide to skin prick tests in allerg y to aeroallergens. Allergy. 2012 Jan;67(1):18-24.

15. de Graaf-in t Veld C, Garrelds IM, Koenders S, Gerth van Wijk R. Relat ionship bet ween na sa l hy per react iv it y, med iator s a nd eosinophils in patients with perennial allergic rhinitis and controls.

Clin Exp Allergy 1996;26(8):903-908.

16. Linder A. Symptom scores as measures of the severity of rhinitis.

Clin Allergy 1988;18(1):29-37.

17. Leynaert B, Neukirch C, Liard R, et al. Quality of life in allergic rhinitis and asthma. A population-based study of young adults. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1391–1396.

18. Nascimento Silva M, Naspitz C, Sole D. Evaluation of quality of life in children and teenagers with allergic rhinitis: adaptation and validation of the Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ). Allergol Immunopathol2001;29:111–118.

19. Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Roberts JN. Validation of the standardized version of the Rhinconcjunctivitis Quality of life Questionnaire. J Allergy Clin Immunol 1999;104(2):364 -369.

20. Bousquet J, Annesi-Maesano I, Carat F, et al. Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group.

Clin Exp Allergy 2005;35(6):728-732.

21. Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe. Eur Respir J 2004;24:758–764.

22. Li J, Huang Y, Lin X, et al . Inf luence of degree of specific allergic sensitivity on severity of rhinitis and asthma in Chinese allergic patients. Respir Res 2011;15;12:95.

23. Char pin D, Sibbald B, Weeke E, Wuthr ich B. Epidemiologic identification of allergic rhinitis. Allergy 1996;51:293–298.

24. Anastassakis K K, Chatzimichail A, Androulakis I, et al. Skin prick test reactivity to common aeroallergens and ARIA classification of a l lerg ic rh i n it i s i n pat ient s of C ent r a l G reece. Eu r A rch Otorhinolaryngol 2010;267(1):77-85.

25. Bocsan IC, Bujor A, Miron N, Negulescu V, Cristea V. Levocetirizine and Desloratadine have inf luence on pro-inf lammatory cytokines pla smat ic level in pat ient s w it h persistent a llerg ic rhinit is.

Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology, 2011;XV(3):205210.

26. Ciprandi G, Alesina R, Ariano R, et al. Characteristics of patients with allergic polysensitization: the POLISM AIL study. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2008;40(3):77-83.

27. Ciprandi G, Cirillo I, Vizzaccaro A, Civardi E, et al. Desloratadine and Levocetirizine improve nasal symptoms, airf low, and allergic inf lammation in patients with perennial allergic rhinitis: a pilot study. Int Immunopharmacol 2005;5:1800-1808.

28. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, et al; ACCEPT-2 Study Group.

Efficacy of desloratadine in persistent allergic rhinitis-a GA²LEN study. Int Arch Allergy Immunol 2010;153(4):395-402.

29. Lee CF, Sun HL, Lu K H, et al. The comparison of cetirizine, levocetirizine and placebo for the treatment of childhood perennial allergic rhinitis. Pediatr Allergy Immunol 2009;20(5):493-409.

30. Maiti R, Rahman J, Jaida J, et al. Rupatadine and levocetirizine for seasonal allergic rhinitis: a comparative study of efficacy and safety.

Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010;136(8):796 -800.

31. Mösges R, König V, Köberlein J. The Effectiveness of Levocetirizine in Comparison with Loratadine in Treatment of Allergic Rhinitis -A Meta-Analysis. Allergol Int. 2011 Dec;60(4):541-6.

32. Lukat K, Rivas P, Roger A, Kowalski M, Botzen U, Wessel F, Sanquer F, Agache I, Izquierdo I. A direct comparison of efficacy between desloratadine and rupatadine in seasonal allergic rhinoconjunctivitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Asthma Allergy. 2013;6:31-9.

33. Passalacqua G1, Canonica GW. A review of the evidence from comparative studies of levocetirizine and desloratadine for the symptoms of allergic rhinitis. Clin Ther. 2005 Jul;27(7):979-92.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

137

Educaţie medicală continuă în alergologie

EDUCAŢIA PACIENTULUI ASTMATIC PENTRU UTILIZAREA DISPOZITIVULUI INHALATOR RESPIMAT® DE ADMINISTRARE A BROMURII DE TIOTROPIU FLORIN-DAN POPESCU Conf. univ. dr., Disciplina de Alergologie, U.M.F. „Carol Davila“, Bucureşti

Rezumat În ciuda opțiunilor terapeutice actuale, mai mult de jumătate dintre pacienții astmatici prezintă încă simptome, iar acceptarea recentă de către autoritățile de reglementare din Uniunea Europeană a tiotropiului Respimat ® pentru astm este un progres semnificativ în tratamentul acestei afecțiuni cronice. Educația pacientului astmatic pentru utilizarea corectă a inhalatorului, preparat farmaceutic care conţine bromură de tiotropiu ca anticolinergic cu durată lungă de acțiune, este importantă pentru că acest dispozitiv modern este unic și reprezintă un tip special de inhalator dozator fără gaz propulsor, SMI (Soft Mist™ Inhaler).

Cuvinte‑cheie: educație, inhalator fără gaz propulsor, bromura de tiotropiu, astm

ASTHMATIC PATIENT EDUCATION FOR THE USE OF RESPIMAT ® INHALER FOR ADMINISTERING TIOTROPIUM BROMIDE Abstract Despite the current treatment options, more than half of asthmatic patients still experience symptoms, and the recent acceptance by the regulatory authorities in the European Union of tiotropium Respimat ® for asthma is a significant advance in the treatment of this chronic disease. Asthmatic patient education for the proper use of this inhaler for administration of tiotropium bromide as a long-acting anticholinergic is important because this modern device is unique and represents a special type of propellant-free metered dose inhaler, SMI (Soft Mist™ Inhaler).

Keywords: education, propellant-free inhaler, tiotropium bromide, asthma

În ciuda implementării ghidurilor internaționale pentru diagnosticul și tratamentul astmului și a gamei diverse de tratamente antiastmatice disponibile, studii ample realizate în ultimul deceniu la nivel european și nord-american relevă faptul că peste o jumătate dintre pacienții astmatici continuă să sufere din cauza unui control deficitar al simptomelor și prezintă risc ulterior de agravare a bolii(1-5).

Cercetările clinice au dovedit faptul că obținerea și menținerea controlului astmului este un obiectiv realizabil.

Cu toate acestea, observații din viața reală sugerează că o proporție semnificativă de pacienți nu au simptome controlate optim, ceea ce le deteriorează calitatea vieții(6).

Arsenalul farmacoterapeutic disponibil pentru pacienții astmatici nu s-a schimbat semnificativ în ultimii ani, dar potențialul tratamentului anticolinergic inhalator ca nouă indicație este important și binevenit. Mecanismele prin care antagoniștii muscarinici cu durată lungă de acțiune au efecte terapeutice benefice în astm sunt complexe și includ: legarea de receptorii M3 de la nivelul musculaturii netede bronșice cu antagonizarea efectelor bronhoconstrictoare ale acetilcolinei și relaxarea musculaturii netede bronșice; efecte asupra remodelării bronșice prin reducerea hiperplaziei fibrelor musculare netede și inhibarea expresiei unor gene proinflamatorii la nivelul celulelor musculare netede și a epiteliului bronșic. Date recente de cercetare clinică au dovedit faptul că administrarea inhalatorie suplimentară a bro-

138

murii de tiotropiu ca anticolinergic cu durată lungă de acțiune la pacienții cu astm simptomatic, în ciuda utilizării de glucocorticosteroizi inhalatori și beta2-agoniști cu durată lungă de acțiune, îmbunătățește funcția pulmonară, reduce riscul exacerbărilor severe și de agravare a astmului și ameliorează controlul astmului, cu profil de siguranță similar cu placebo(7-14).

Bromura de tiotropiu administrată cu dispozitiv inhalator modern Respimat® este singurul anticolinergic inhalator cu durată lungă de acțiune aprobat de autoritățile de reglementare din Uniunea Europeană din septembrie 2014 ca tratament bronhodilatator de întreţinere asociat (add-on), cu administrare o dată pe zi, la pacienţi adulţi cu astm(14).

Indicația se referă la pacienții diagnosticați cu astm, aflați în tratament cu combinaţie de întreţinere de corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie (≥800 µg budesonidă pe zi sau echivalent) împreună cu beta2‑agonist cu durată lungă de acţiune, şi care au manifestat una sau mai multe exacerbări severe în ultimul an, exacerbări definite ca deteriorare a simptomelor astmatice care necesită inițiere sau cel puțin dublare a corticoterapiei sistemice pentru ≥ 3 zile(9,15,16). Este de menționat, pentru a interpreta doza de glucocorticosteroid inhalator, că o doză măsurată de 400 µg budesonidă prin dispozitiv cu pulbere uscată cu rezervor este echivalentă cu 320 µg budesonidă ca doză eliberată (la ieșirea din piesa bucală a dispozitivului)(17).

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Continous Medical Learning in Allergology

Figura 1.

Piese componente ale inhalatorului Respimat® SMI(15)

Dispozitivul inhalator inovativ Respimat® pentru administrarea inhalatorie a bromurii de tiotropiu are o serie de avantaje farmaceutice, farmacotehnologice și farmacoterapeutice: sistem duză uniblock cu reproductibilitate a dozelor emise (doze consistente și precise), generare de aerosol monodispersat cu particule cu depunere pulmonară crescută datorită dimensiunilor optime ale acestora, vitezei și duratei norului de aerosol fără gaz propulsor (aerosol fin cu deplasare lentă, de unde și denumirea Respimat® Soft Mist™ Inhaler, SMI), precizie și rezistență a pieselor componente, grad înalt de protecție a substanței medicamentoase (soluție stabilă în cartuș), risc minim de erori, blocare automată după consumarea dozelor, absența gazului propulsor sau a aditivilor dăunători pentru pacient sau pentru mediul înconjurător(18,19).

Educația pacientului astmatic pentru utilizarea corectă a Respimat® în vederea administrării bromurii de tiotropiu ca anticolinergic cu durată lungă de acțiune pe cale inhalatorie(15) este importantă, pentru că acest dispozitiv modern este unic (figura 1) și reprezintă un tip special de inhalator dozator, fără gaz propulsor, SMI. Introducerea cartuşului Respimat® SMI se realizează rapid (figura 2) Cu capacul menţinut închis, se apasă clema de siguranţă (E), se mobilizează în exterior baza transparentă (G) și se scoate cartuşul (H) din cutie. Se apasă capătul cartuşului în inhalator până când se fixează în locaşul său. Cartuşul trebuie împins ferm pe o suprafaţă dură pentru fixare (nu se scoate cartuşul odată introdus) și se repune pe poziţie baza transparentă (nu se scoate din nou baza repusă)(15).

Pregătirea pentru prima utilizare a Respimat® SMI nu este complicată (figura 3) Ţinându-se inhalatorul drept, cu capacul verde (A) închis, se roteşte baza (G) în direcţia săgeţilor de pe etichetă până se fixează şi se aude un sunet de clic ( jumătate de rotaţie). Se deschide capacul (A) până când orificiul este eliberat complet, apoi se îndreaptă inhalatorul în jos, spre sol, se apasă butonul de eliberare a dozei (D) și se închide capacul verde (A)(15). Se repetă etapele menționate până la apariţia unui nor de aerosol, apoi se repetă etapele încă de trei ori, pentru a se asigura faptul că inhalatorul este pregătit pentru utilizarea regulată.

Utilizarea regulată a Respimat® SMI este simplă (figura 4).

Respimat® SMI se utilizează regulat, zilnic, o dată pe zi, după cum urmează(15). Ținându-se inhalatorul drept, cu capacul verde (A) închis pentru a evita eliberarea accidentală a dozei, pacientul roteşte baza (G) în direcţia săgeţilor roşii de pe etichetă, până când aceasta se fixează şi se aude un

Figura 2. Introducerea cartuşului Respimat ® SMI(15)

Figura 3. Pregătirea Respimat ® SMI pentru prima utilizare(15)

Figura 4. Avantaje farmacoeducaționale ale inhalatorului Respimat ® SMI la utilizare regulată(15)

sunet de clic (jumătate de rotaţie).

Pacientul deschide capacul (A) până când orificiul este eliberat. Apoi va expira încet şi complet, şi ulterior va strânge buzele în jurul capătului piesei bucale, fără a acoperi orificiile de aerisire (C). În timp ce pacientul inspiră lent, adânc, pe gură, va apăsa butonul de eliberare a dozei (D), cu continuarea inspirului. Apneea post-inspir va fi de 10 secunde sau cât este confortabil. Apoi va închide capacul verde până la următoarea utilizare.

Bromura de tiotropiu se administrează numai prin inhalare. Doza eliberată este de 2,5 µg tiotropiu per puf şi reprezintă echivalentul a 3,124 micrograme bromură de tiotropiu monohidrat. Doza eliberată este doza disponibilă pentru pacient la ieşirea din piesa bucală(15).

Doză zilnică recomandată pentru adulţii astmatici este de 5 µg tiotropiu, sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat ®, o dată pe zi (o.d.), la aceeaşi oră(15).

Două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat ® SMI reprezintă o doză terapeutică, care nu trebuie depăşită.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

139

Educaţie medicală continuă în alergologie În tratamentul astmului, beneficiul terapeutic va fi complet constatat după administrarea mai multor doze de medicament anticolinergic.

Schimbarea dispozitivului Respimat® SMI consumat nu pune probleme Inhalatorul Respimat ® conţine 60 de pufuri (30 de doze terapeutice de tiotropiu), ca tratament pentru o lună.

Indicatorul de doze arată aproximativ cât medicament a mai rămas în cartuş. Atunci când indicatorul pătrunde în zona roşie înseamnă că mai există medicament pentru aproximativ 7 zile (14 pufuri). La acest moment este necesar ca pacientul să solicite o nouă prescripţie medicală.

Odată ce indicatorul de doză a ajuns la capătul zonei roşii (adică au fost utilizate toate cele 30 de doze), inhalatorul este gol (figura 5) şi se blochează automat. În acest moment baza nu mai poate fi rotită(15). Este de menționat că pacientul trebuie să utilizeze dispozitivul zilnic, regulat, dar dacă din motive speciale nu a fost utilizat tot medicamentul, inhalatorul trebuie înlocuit la 3 luni după utilizare.

Dispozitivul Respimat® SMI este ușor de întreținut Piesa bucală, inclusiv partea metalică din interiorul piesei bucale, se curăţă cu o pânză umedă sau cu un şerveţel, cel puţin o dată pe săptămână. Orice modificare minoră a culorii piesei bucale nu influenţează funcţionarea inhalatorului.

Exteriorul se poate curăța cu pânză umedă. Trebuie subliniat faptul că se evită temperaturi de îngheț și că dispozitivul nu trebuie lăsat la îndemâna copiilor(15).

Bibliografie

1. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, Pedersen SE; GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170(8): 836-844.

2. FitzGerald JM, Boulet LP, McIvor RA, Zimmerman S, Chapman KR. Asthma control in Canada remains suboptimal: the Reality of Asthma Control (TRAC) study. Can Respir J. 2006; 13(5): 253-259.

3. Partridge MR, van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulm Med. 2006 Jun 13; 6:13.

4. Demoly P, Paggiaro P, Plaza V, Bolge SC, Kannan H, Sohier B, Adamek L. Prevalence of asthma control among adults in France, Germany, Italy, Spain and the UK. Eur Respir Rev. 2009; 18(112): 105-112.

5. Partridge MR, Dal Negro RW, Olivieri D. Understanding patients with asthma and COPD: insights from a European study. Prim Care Respir J. 2011; 20(3): 315-323.

6. Braido F. Failure in asthma control: reasons and consequences.

Scientifica (Cairo). 2013; 2013: 549252.

7. Kapoor AS, Olsen SR, O’Hara C, Puttagunta L, Vethanayagam D. The efficacy of tiotropium as a steroid-sparing agent in severe asthma. Can Respir J. 2009; 16(3): 99-101.

8. Adams KS, Lowe DK. Tiotropium for adults with inadequately controlled persistent asthma. Ann Pharmacother. 2013; 47(1): 117-123.

9. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, Sigmund R, Seibold W, Moroni-Zentgraf P, Bateman ED. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012; 367(13): 1198-1207.

10. Befekadu E, Onofrei C, Colice GL. Tiotropium in asthma: a systematic review. J Asthma Allergy. 2014; 7: 11-21.

11. Price D, Fromer L, Kaplan A, van der Molen T, Román-Rodríguez M. Is there a rationale and role for long-acting anticholinergic bronchodilators in asthma? NPJ Prim Care Respir Med. 2014; 24: 14023.

12. Hyland ME, Whalley B, Jones RC, Masoli M. A qualitative study of the impact of severe asthma and its treatment showing that treatment burden is neglected in existing asthma assessment scales. Qual Life Res.

140

Figura 5. Schimbarea dispozitivului Respimat ® SMI consumat(15)

În concluzie, caracteristicile avantajoase ale dispozitivului inhalator Respimat ® SMI din perspectiva pacientului derivă atât din facilitatea utilizării – etape de utilizare a dispozitivului inhalator simple și intuitive, manevre de pregătire necomplicate, tehnică inhalatorie simplă (cu fereastră de oportunitate mai mare între activare și inhalare), administrare o dată pe zi (complianţă bună), dispozitiv cu doze multiple (asigură tratament pentru o lună), dispozitiv cu contor de doze și sistem de blocare la consumarea medicamentului – cât și din aspecte legate de satisfacție și preferințe: desing plăcut, ușurința transportării, piesă bucală confortabilă cu capac protector, raport favorabil cost-eficiență și acceptare de către majoritatea pacienților, cu disponibilitate de continuarea a tratamentului pe termen lung(18-21). n

2014. PMID: 25201169.

13. Alagha K, Palot A, Sofalvi T, Pahus L, Gouitaa M, Tummino C, Martinez S, Charpin D, Bourdin A, Chanez P. Long-acting muscarinic receptor antagonists for the treatment of chronic airway diseases. Ther Adv Chronic Dis. 2014; 5(2): 85-98.

14. Price D, Kaplan A, Jones R, Freeman D, Burden A, Gould S, von Ziegenweidt J, Ali M, King C, Thomas M. Long-acting muscarinic antagonist use in adults with asthma: real-life prescribing and outcomes of add-on therapy with tiotropium bromide. J Asthma Allergy. 2015; 8: 1-13.

15. Spiriva Respimat 2,5 micrograme soluţie de inhalat. Rezumatul caracteristicilor produsului. Boehringer Ingelheim International GmbH, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale, Autorizaţie de punere pe piaţă nr. 5642/2013/01-04, revizuită 2014, www.anm.ro 16. Beeh KM, Moroni-Zentgraf P, Ablinger O, Hollaenderova Z, Unseld A, Engel M, Korn S. Tiotropium Respimat® in asthma: a double-blind, randomised, dose-ranging study in adult patients with moderate asthma.

Respir Res. 2014; 15: 61.

17. Leuppi JD, Salzberg M, Meyer L, Bucher SE, Nief M, Brutsche MH, Tamm M. An individualized, adjustable maintenance regimen of budesonide/formoterol provides effective asthma symptom control at a lower overall dose than fixed dosing. Swiss Med Wkly. 2003; 133(21-22): 302-309.

18. Dalby R, Spallek M, Voshaar T. A review of the development of Respimat Soft Mist Inhaler. Int J Pharm. 2004; 283(1-2): 1-9.

19. Dalby RN, Eicher J, Zierenberg B. Development of Respimat® Soft Mist™ Inhaler and its clinical utility in respiratory disorders. Med Devices (Auckl). 2011; 4: 145-155.

20. Hodder R, Reese PR, Slaton T. Asthma patients prefer Respimat Soft Mist Inhaler to Turbuhaler. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009; 4: 225-232.

21. Willson J, Bateman ED, Pavord I, Lloyd A, Krivasi T, Esser D. Cost effectiveness of tiotropium in patients with asthma poorly controlled on inhaled glucocorticosteroids and long-acting β-agonists. Appl Health Econ Health Policy. 2014;12(4): 447-459.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Medical Updates

DISCUSSION ON THE MOLECULAR MECHANISMS OF IMMUNOSUPRESSANT AGENTS USED IN DRUG ELUTING STENTS Florica Popescu1, Liviu Nicolae Ghilencea 2 1. Department of Pharmacology, University of Medicine and Pharmacy of Craiova 2. Elias Emergency University Hospital, „Carol Davila“ University of Medicine and Pharmacy, Bucharest

Rezumat Stenturile active farmacologic folosesc agenți imunosupresori antiproliferativi, cum ar fi sirolimus, zotarolimus și everolimus, cu scopul de a reduce riscul de restenoză intrastent. Căile moleculare complexe implică calea mTOR și imunofiline intracelulare. O discuție despre efectul inhibitor asupra canalului ionic selectiv pentru calciu Orai1 și căii calmodulin kinazei/CREB este de asemenea importantă pentru înțelegerea mecanismelor de suprimare a proliferării fibrelor musculare netede.

Cuvinte‑cheie: inhibitori mTOR, stenturi active farmacologic

DISCUȚIE REFERITOARE LA MECANISMELE MOLECULARE ALE AGENȚILOR IMUNOSUPRESORI DIN STENTURILE ACTIVE FARMACOLOGIC Abstract Drug eluting stents use antiproliferative immunosuppressive agents, such as sirolimus, zotarolimus and everolimus, in order to lower the risk of in stent restenosis. The complex molecular pathways involve the mTOR pathway and intracellular immunophilins. A discussion on the inhibitory effect on the Orai1 calcium selective ion channel and calmodulin kinase/CREB pathway is also important for understanding the mechanisms of the suppression of smooth muscle proliferation.

Keywords: mTOR inhibitors, drug eluting stents

Coronary artery disease is a leading cause of morbidity and mortality worldwide, its treatment strategies including both pharmacotherapy and catheter based percutaneous coronary intervention (PCI) with drug eluting stents (DES).

Understanding of the underlying pathophysiology of restenosis led to the development of DES, which dramatically reduced restenosis rates, and dual anti-platelet therapy with aspirin and a thienopyridine agent, such as clopidogrel or prasugrel, is used to prevent late thrombotic complications (Habib and Finn, 2014; K atz et al., 2015).

Advancements in the stent design address the stent platform, the pharmacologically active substance and/or the drug carrier (Sternberg et al., 2013).

Strategies to minimize or eliminate in-stent restenosis (consisting mainly of inflammatory reaction and neointima formation as a consequence of the mechanical injury of the vessel) include the controlled release of immunosuppressive antiproliferative agents with anti-inf lammatory properties from the stent surface. The molecular pathways involved in the in-stent restenosis engage the mTOR pathway and the intracellular receptor immunophilins. mTOR (mechanistic target of rapamycin / mammalian target of rapamycin) is also known as FK 506 -binding protein 12-rapamycin-associated protein 1. Important current developments of DES are focused on immunomodulatory compounds, including structural relatives of tacrolimus

(FK506), such as sirolimus, everolimus, zotarolimus, and umirolimus/biolimus, which are released over time into the artery wall around the stent to inhibit neointimal hyperplasia and help preventing the vessel from re-narrowing. These agents act at intracelular molecular level mTOR-inhibitors, with pleiotropic anti-atherosclerotic actions. Moreover, statins are known to inhibit mTOR via AMPK activation with beneficial effects (Tamburino and Capodanno, 2009; Niccoli et al., 2012; Giordano et al., 2011; Granada et al., 2011; Wu et al., 2014; Martinet et al., 2014). Very recently, evaluation of bioresorbable everolimus-eluting scaffold versus a metallic everolimus-eluting stent for ischaemic heart disease was published (Di Mario and Caiazzo, 2015). Optical coherence tomography (OCT) is a modern tool for the assessment of the mechanism of resorption, neointimal coverage, shrinkage and late lumen enlargement (Di Mario et al., 2010; Mattesini et al., 2014).

Figures 1 and 2 (Photo archive: Professor Carol Di Mario and Liviu Ghilencea) present OCT images of endothelization of the struts of the DES and in stent restenosis. mTOR inhibitor immunomodulator y compounds, which are referred sometimes to as “limus” drugs, interact with FK506 binding proteins (FKBPs), thus suppressing cellular proliferative pathways by divergent mechanisms.

Specifically, at vascular level, mTOR inhibitors exert complex cellular actions. The primary interaction partners are

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

141

Actualităţi medicale

Figure 1. Endothelization of the struts of the DES. Left Anterior Descending (LAD) Artery

Figure 2. In stent restenosis. Left Anterior Descending (LAD) Artery

immunophilins, such as FK BP12, but also its relatives FKBP12.6 and FKBP52. FKBP, or FK506 binding protein, is a family of proteins that have prolyl isomerase activity and are related to the cyclophilins in function, though not in amino acid sequence. FKBPs function as protein folding chaperones for proteins containing proline residues.

A long with cyclophilin, FK BPs belong to the immunophilin family. FK506 binding proteins (FKBPs) are the intracellular ligands of FK506 (tacrolimus) and rapamycin, two compounds with powerful and clinically efficient immunosuppressive activity. Drug-associated immunophilins inhibit distinct pathways of transcriptional and translational control, such as nuclear factor of activated T-cell (NFAT) dephosphorylation or mTOR phosphorylation.

DES mTOR inhibitors bind to FKBP12, and the resulting complexes interfere with distinct intracellular signaling pathways driven, respectively, by the mammalian target of rapamycin and calcineurin phosphatase. These pathways are related to T-cell activation and growth. Binding to FK BP molecular targets prevents the function of these molecules as prolyl-peptidyl isomerases and modifies the interaction of FK BPs with other signaling molecules, including ion channels (Balbach and Schmid, 2000; Romano et al., 2010; Cioffi et al., 2011; Gui et al., 2011; König et al., 2013; Sternberg et al., 2013).

As mentioned above, the intracellular action of mTOR inhibitor agents involve binding to immunophilins like FK 506 binding protein (FK PB12) as an initial step.

Complexes of tacrolimus with FKBP12 inhibit the Ca2+dependent calcineurin (CaN)/NFAT pathway, whereas the sirolimus-FKPB12 complex binds and inhibits the serin/ threonin kinase mammalian target of rapamycin. Some authors recently suggested than sirolimus has an additional inhibitory effect on the Orai-mediated Ca2+-entry and calmodulin kinase (CaMKII)/CREB pathway, a mechanism that is crucial for suppression of human smooth muscle

proliferation. CREB (cAMP response element-binding protein) is a cellular transcription factor. It was revealed an inhibitory action of sirolimus (rapamycin) on the smooth muscle Ca2+ signaling pathway formed by Orai1 and on downstream Ca2+-dependent control mechanisms of gene expression (König et al., 2013).

One of the most ubiquitous pathways involved in regulated Ca2+ inf lux into cells is the store-operated Ca2+ entry (SOCE) pathway. Ca2+ signaling plays important roles in vascular smooth muscle cell remodeling, via largely unclear mechanisms. Orai1-encoded store-operated Ca2+ entry has recently emerged as an important player in vascular smooth muscle cell remodeling (Motiani et al., 2013; González-Cobos et al., 2013).

New insights into the mTOR signaling system are helping to unravel the functionality of key mTOR components and their possible role in angiogenesis. Everolimius and zotarolimus are new approved molecules for DES, added to sirolimus (also known as rapamycin) (Baldo et al., 2008).

Zotarolimus (ABT-578) is a semi-synthetic analogue of rapamycin, obtained by substituting a tetrazole ring for the native hydroxyl group at position 42 in rapamycin.

Zotarolimus is highly effective in inhibiting both smooth muscle cell and endothelial cell proliferation. Zotarolimus is mechanistically similar to sirolimus in having high-affinity binding to the immunophilin FKBP12 (Garcia-Touchard et al., 2006; Chen et al., 2007). Everolimus exhibits the immunosuppressive activity which is comparable to that of rapamycin. It also has antiangiogenic/vascular properties distinct from a VEGFR tyrosine kinase inhibitor (Lane et al., 2009). Umirolimus/biolimus is a highly lipophilic derivative of sirolimus used also for DES. Very recently it was shown that a durable-polymer-coated zotarolimus-eluting stent is non-inferior to the biodegradable-polymer-coated biolimus-eluting stent (Raungaard et al., 2015).

142

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Medical Updates It is also worth mentioning that there is increasing evidence that metformin, a commonly prescribed oral antidiabetic drug, has anti-proliferative properties through its action on the mTOR pathway. Metformin in combination with newer generation DES “limus” drugs acts to impair stent endothelialization despite improvements in stent design. It was previously revealed that metformin and mTOR inhibitors, such as sirolimus, converge on S6 kinase, a downstream target of the mTOR complex 1, leading to suppression of key regulators of the S/G1 cycle progression such as cyclin D1 (Habib et al., 2013). FKBP mediated inhibition of mTOR complex 1 (mTORC1) by sirolimus, represents a well-known mechanism of action, which is typically observed at low medium nanomolar concentrations. The translational repression by sirolimus, involving the mTOR/ S6K pathway, is well documented for the arterial muscle.

These additional antiproliferative mechanisms are potentially involved in the superior action of sirolimus over its

References

1. Balbach J, Schmid FX. Proline isomerization and its catalysis in protein folding. In: Mechanisms of protein folding (2nd ed.), Pain RH, Oxford: Oxford University Press. 2000; pp. 212-237.

2. Baldo P, Cecco S, Giacomin E, Lazzarini R, Ros B, Marastoni S. mTOR pathway and mTOR inhibitors as agents for cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets. 2008; 8(8): 647-65.

3. Chen Y W, Smith ML, Sheets M, Ballaron S, Trevillyan JM, Burke SE, Rosenberg T, Henry C, Wagner R, Bauch J, Marsh K, Fey TA, Hsieh G, Gauvin D, Mollison KW, Carter GW, Djuric SW. Zotarolimus, a novel sirolimus analogue with potent anti-proliferative activity on coronary smoot h mu scle cel l s a nd reduced potent ia l for s y stem ic immunosuppression. J Cardiovasc Pharmacol. 2007; 49(4): 228-35.

4. Cioffi DL, Hubler TR, Scammell JG. Organization and function of the FKBP52 and FKBP51 genes. Curr Opin Pharmacol. 2011; 11(4): 308-13.

5. Di Mario C, Iakovou I, van der Giessen WJ, Foin N, Adrianssens T, Tyczynski P, Ghilencea L, Viceconte N, Lindsay AC. Optical coherence tomog raphy for g uidance in bi f urcat ion lesion t reat ment.

EuroIntervention. 2010; 6 Suppl J: J99-J106.

6. Di Mario C, Caiazzo G. Biodegradable stents: the golden future of angioplasty? Lancet. 2015; 385(9962): 10-2.

7. Garcia-Touchard A, Burke SE, Toner JL, Cromack K, Schwartz RS. Zotarolimus-eluting stents reduce experimental coronary artery neointimal hyperplasia after 4 weeks. Eur Heart J. 2006; 27(8): 988-93.

8. Giordano A, Romano A. Inhibition of human in-stent restenosis: a molecular view. Curr Opin Pharmacol. 2011; 11(4): 372-7.

9. González-Cobos JC, Zhang X, Zhang W, Ruhle B, Motiani RK, Schindl R, Muik M, Spinelli AM, Bisaillon JM, Shinde AV, Fahrner M, Singer HA, Matrougui K, Barroso M, Romanin C, Trebak M. Store-independent Orai1/3 channels activated by intracrine leukotriene C4: role in neointimal hyperplasia. Circ Res. 2013; 112(7): 1013-25.

10. Granada JF, Milewski K, Zhao H, Stankus JJ, Tellez A, Aboodi MS, Kaluza GL, Krueger CG, Virmani R, Schwartz LB, Nikanorov A. Vascular response to zotarolimus-coated balloons in injured superficial femoral arteries of the familial hypercholesterolemic Swine. Circ Cardiovasc Interv. 2011; 4(5): 447-55.

11. Gui Y, He G, Walsh MP, Zheng XL. Signaling mechanisms mediating uridine adenosine tetraphosphate-induced proliferation of human vascular smooth muscle cells. J Cardiovasc Pharmacol. 2011; 58(6):65462.

12. Habib A, Karmali V, Polavarapu R, Akahori H, Pachura K, Finn AV. Metformin impairs endothelialization after placement of newer generation drug eluting stents. Atherosclerosis. 2013; 229(2): 385-7.

13. Habib A, Finn AV. Endothelialization of drug eluting stents and its impact on dual anti-platelet therapy duration. Pharmacol Res. 2014; 93C: 22-27.

14. Katz G, Harchandani B, Shah B. Drug-eluting stents: the past, present, and future. Curr Atheroscler Rep. 2015; 17(3): 485.

15. König S, Browne S, Doleschal B, Schernthaner M, Poteser M, Mächler

congener pimecrolimus. NFAT signaling represents the classical target of pimecrolimus action, but is also a potential target of sirolimus. Interestingly, mTOR has also been reported as a regulator of NFAT nuclear translocation, and suppression of mTORC1 might therefore be considered as the basis of sirolimus effects on NFAT translocation (König et al., 2013).

The effects of sirolimus on G protein-coupled receptor function and phospholipase-C signaling is tightly linked cellular Ca2+ homeostasis, as well as inhibitory effects of sirolimus on SOCE into human arterial smooth muscle.

In conclusion, the molecular basis of the superior efficacy of some mTOR inhibitors to prevent proliferation in the human coronary system is still elusive, and seems to include suppression of smooth muscle Ca2+ signaling, specifically of SOCE based on Orai channels and downstream Ca2+dependent transcriptional control specifically of CREB activation (König et al., 2013).

H, Wittchow E, Braune M, Muik M, Romanin C, Groschner K. Inhibition of Orai1-mediated Ca2+ entry is a key mechanism of the antiproliferative action of sirolimus in human arterial smooth muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 305(11): H1646-57.

16. Lane HA, Wood JM, McSheehy PM, Allegrini PR, Boulay A, Brueggen J, Littlewood-Evans A, Maira SM, Martiny-Baron G, Schnell CR, Sini P, O’Reilly T. mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) has antiangiogenic/ vascular properties distinct from a VEGFR tyrosine kinase inhibitor.

Clin Cancer Res. 2009; 15(5): 1612-22.

17. Martinet W, De Loof H, De Meyer GR. mTOR inhibition: a promising strategy for stabilization of atherosclerotic plaques. Atherosclerosis.

2014; 233(2): 601-7.

18. Mattesini A, Pighi M, Konstantinidis N, Ghione M, Kilic D, Foin N, Dall’ara G, Secco GG, Valente S, Di Mario C. Optical coherence tomography in bioabsorbable stents: mechanism of vascular response and guidance of stent implantation. Minerva Cardioangiol. 2014; 62(1): 71-82.

19. Motiani RK, Stolwijk JA, Newton RL, Zhang X, Trebak M. Emerging roles of Orai3 in pathophysiology. Channels (Austin). 2013; 7(5): 392401.

20. Niccoli G, Sgueglia GA, Cosentino N, Piro M, Toma A, Cataneo L, Fracassi F, Porto I, Leone AM, Burzotta F, Trani C, Crea F. Impact of gender on clinical outcomes after mTOR-inhibitor drug-eluting stent implantation in patients with first manifestation of ischaemic heart disease. Eur J Prev Cardiol. 2012; 19(5): 914-26.

21. Raungaard B, Jensen LO, Tilsted HH, Christiansen EH, Maeng M, Terkelsen CJ, Krusell LR, Kaltoft A, Kristensen SD, Bøtker HE, Thuesen L, Aarøe J, Jensen SE, Villadsen AB, Thayssen P, Veien KT, Hansen KN, Junker A, Madsen M, Ravkilde J, Lassen JF; for the Scandinavian Organization for Randomized Trials with Clinical Outcome (SORT OUT). Zotarolimus-eluting durable-polymer-coated stent versus a biolimus-eluting biodegradable-polymer-coated stent in unselected patients undergoing percutaneous coronary intervention (SORT OUT VI): a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2015 Jan 15. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25601789.

22. Romano S, Di Pace A, Sorrentino A, Bisogni R, Sivero L, Romano MF. FK506 binding proteins as targets in anticancer therapy. Anticancer Agents Med Chem. 2010; 10(9): 651-6.

23. Sternberg K, Grabow N, Petersen S, Weitschies W, Harder C, Ince H, Kroemer HK, Schmitz KP. Advances in coronary stent technology-active drug-loaded stent surfaces for prevention of restenosis and improvement of biocompatibility. Curr Pharm Biotechnol. 2013; 14(1): 76-90.

24. Tamburino C, Capodanno D. Evolution of stents: past, present and future. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009; 7(5): 443-446.

25. Wu G, Sun G, Zhao R, Sun M. Clinical outcomes of second- versus firstgeneration drug-eluting stents in patients with acute myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Med Sci. 2014; 10(4): 643-50.

Ghiduri de practică

Ghid de bună practică în urticaria cronică Traducere și adaptare: Mihaela Barbu, Adriana Muntean, Diana Deleanu după Paul A Greenberger – Chronic urticaria: new management options World Allergy Organization Journal 2014, 7:31 doi:10.1186/1939-4551-7-31 http://www.waojournal.org/content/7/1/31

Rezumat Urticaria cronică se definește ca o erupție cutanată episodică sau zilnică, cu durata de cel puţin 6 săptămâni, şi care afectează calitatea vieţii. Urticaria cronică cuprinde două subtipuri principale: urticaria cronică idiopatică (spontană) şi urticaria la frig, dar unii pacienţi pot prezenta urticarie vasculitică. Urticaria cronică autoimună implică eliberarea histaminei sau a celulelor mastocitare, activarea autoanticorpilor la Ig E sau Fc∈RI, receptorul cu cea mai mare afinitate de pe mastocite şi bazofile. La pacienţii care nu sunt controlaţi cu doze mari de antihistaminice există dovezi de reducere a urticariei la creşterea dozei de până la patru ori. Modificatorul biologic, omalizumab, ajută la reducerea leziunilor de urticarie cronică în 1-2 săptămâni.

Cuvinte‑cheie: urticarie cronică, vasculită, antihistaminice, receptor H1, omalizumab, imunosupresoare

Chronic urticaria: new management options Abstract Chronic urticaria is defined as episodic or daily hives lasting for at least 6 weeks and impairing the quality of life. Two main subtypes include chronic idiopathic (spontaneous) urticaria and inducible (physical) urticaria, but some patients have urticarial vasculitis. „Autoimmune chronic urticaria“ implies the presence of histamine releasing or mast cell activating autoantibodies to IgE or Fc∈RI, the high affinity receptor on mast cells and basophils. In patients not readily controlled with labeled dosages of second generation H1 receptor antagonists (antihistamines), there is evidence for reduction of urticaria using up to 4 fold increases in labeled dosages. The biologic modifier, omalizumab, helps to reduce lesions of chronic urticaria within 1–2 weeks.

Keywords: chronic urticaria, vasculitis, antihistamine, H1 receptor, omalizumab, immunosuppressive

Introducere Prevalența urticariei cronice, definite ca erupţie cutanată episodică sau zilnică, cu o durată de cel puţin 6 săptămâni, apare la aproximativ 1,8% din populaţia adultă cu o prevalenţă periodică (ultimele 12 luni) de 0,6% până la 0,8%(1-3).

La copii, urticaria cronică apare în proporție de 0,1%-0,3%(4).

Pe lângă reducerea calităţii vieţii şi creșterea absenteismului de la şcoală şi de la locul de muncă(5), durata urticariei cronice la adulţi a fost raportată după cum urmează: 6-12 săptămâni în proporție de 52,8%, 3-6 luni 18,5%, 7-12 luni 9,4%, 1-5 ani 8,7% şi peste 5 ani în 11,3% din cazuri(3). În perspectivă, prevalența urticariei acute este de 8-20%(1-3).

Histologia urticariei cronice Examenul histologic al biopsiilor de la nivelul leziunilor prezente la pacienţii cu urticarie cronică poate demonstra prezența de celule mononucleare (CD4+, limfocite Th1 şi Th2), eozinofile, neutrofile, atât eozinofile, cât şi neutrofile, bazofile, mastocite (crescute, de asemenea, şi la nivelul tegumentului integru) şi macrofage activate(6-10). Unele biopsii prezintă edem cu o cantitate scăzută sau chiar absența infiltratului celular, pe când alte biopsii prezintă aspectul de „perivasculită“ din cauza infiltratului mononuclear care nu duce la deteriorarea peretelui vascular(7,10). Cu toate acestea, vasculita leucocitoclastică poate exista (prezența infiltratelor celulare la nivelul peretelui vascular va duce la distrugerea acestuia şi extravazarea hematiilor) în ciuda fenotipului urticarian; aceasta nu va lăsa pigment rezidual sau echimoze(7,10). Leziunile de urticarie cronică idiopatică sunt ilustrate în figura 1.

144

Terminologie Urticaria cronică idiopatică, care este sinonimă cu urticaria cronică spontană, este un subtip al urticariei cronice(2,11,12). Alte subtipuri de urticarie cronică includ urticaria fizică, urticaria cronică autoimună şi vasculita urticariană. Urticaria fizică poate coexista cu urticaria cronică idiopatică (spontană). Ghidurile Academiei Europene de Alergologie şi Imunologie Clinică/ Global Allergy and Asthma European Network/ European Dermatology Foundation/ World Allergy Organization (EAACI/ GA2LEN/EDF/WAO) şi WAO stabilesc denumirea de urticarie indusă (dermografism, de contact la rece şi cald, solară, de presiune, aquagenică, colinergică, de contact, vibratorie). Urticaria cronică autoimună implică eliberarea histaminei sau a celulelor mastocitare, activarea autoanticorpilor la Ig E sau Fc∈RI şi este un subtip de urticarie cronică idiopatică (spontană)(2,11,12).

Abordarea pacientului În stabilirea planului de tratament, este util să se ia în considerare o serie de factori de prognostic nefavorabil enumeraţi în tabelul 1(2,4,13-21). În primul rând, lista se bazează pe studii efectuate la populaţia adultă, urticaria fizică fiind recunoscută ca un factor de prognostic nefavorabil la copii(4). Dacă o biopsie cutanată este posibilă, aceasta poate oferi date informative, dar de obicei pacienţii cu urticarie cronică rezistentă la antihistaminice nu prezintă la bază vasculită urticariană. Registrul medical trebuie să cuprindă tratamentele (şi dozele acestora) care au fost încercate, măsurile de reducere a extinderii pruritului, erupţiile şi angioedemul şi oricare alte reacţii nedorite apărute. Punctul de vedere al pacientului cu privire la urticaria cronică şi la tratamentul acesteia

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Practice Guides Factor Comentariu Lipsa controlului urticariei cronice cu Explorarea calității vieții antihistaminic H1 în doză standard Evoluție de lungă durată (6 luni sau mai mult) la momentul prezentării Angioedem Până la 40% dintre pacienți Anamneză și teste atunci Urticarie la factori fizici când sunt indicate Rezultate teste/boli autoimune* Test cutanat intradermic pozitiv la Utilizare de ser și plasmă cu ser autolog sau plasmă autologă cea mai mare precauție (unele studii) IgG anti-IgE sau IgG anti-FcεRI seric Hipertensiune Activare subclinică a căii extrinseci a coagulării (detectare fragmente protrombină) sau evidențiere fibrinoliză (D-Dimer > 500 ng/mL) Activare bazofile (CD203c+) Figura 1. Leziuni eritematoase de tip placarde prezente la nivelul membrelor inferioare la o femeie cu urticarie cronică rezistentă la antihistaminice H1

trebuie evaluat. Unii pacienţi pot avea îndoieli că un medic sau un profesionist din domeniul sanitar le poate fi de ajutor, din cauza persistenței urticariei cronice, sau pot deveni neîncrezători în privinţa raportului risc-beneficiu al tratamentelor noi neîncercate anterior. Vei fi capabil de a crea un parteneriat cu pacientul, având aceleaşi obiective pentru tratamente şi monitorizarea lor?

Noi abordări terapeutice pentru urticaria cronică persistentă Terapia biologică Omalizumabul este eficient în urticaria cronică rezistentă la antihistaminice(22-28). Spre deosebire de tratamentul astmului sever, când pacientul este evaluat după 4-6 luni de la începerea administrării de omalizumab, reducerea pruritului şi a leziunilor urticariene apar la o săptămână după administrarea unei singure injecţii subcutanate de 150 sau 300 mg omalizumab(22). Severitatea şi durata urticariei cronice la pacienţii incluşi în studiu sunt ilustrate prin 4 mijloace terapeutice şi o durată a leziunilor de 6,8 ani(22). Subiecţii au fost evaluaţi conform unui sistem de notare a severităţii pruritului, unde cel mai mare scor era 21, ce reprezenta prezenţa unui număr mare de simptome şi impactul acestora asupra subiecţilor.

Scorul de bază (în medie 14) a fost comparat cu ultima săptămână a unui interval activ de 12 săptămâni(22). Grupului placebo i s-a administrat un singur antihistaminic de generaţia a doua înaintea începerii omalizumab - placebo cu difenhidramină la nevoie.

Reducerea scorului prurit - severitate a fost de 36% pentru grupul placebo, comparativ cu 70% pentru tratamentul activ cu omalizumab 300 mg(22). Astfel rezultă numărul de pacienţi care trebuie să fie trataţi pentru ca un pacient să aibă un beneficiu, comparativ cu grupul de control într-un studiu clinic (NNT) sau:

Omalizumabul este aprobat în SUA pentru tratarea urticariei cronice idiopatice rezistente la antihistaminice la pacienţii cu vârsta peste 12 ani. Doza este 150 sau 300 mg la fiecare

*se aplică la adulți dar nu la copii pentru patologie tiroidiană/autoanticorpi

Tabelul 1. Factori asociaţi urticariei cronice cu durată mai lungă sau mai dificil de tratat(2,4,13 -21)

4 săptămâni, administrarea fiind subcutanată. Nu au fost identificate noi probleme de siguranţă în tratamentul pacienților cu urticarie cronică, lucru ce este liniştitor.

Răspunsul rapid la tratament poate fi explicat prin: 1) legarea omalizumabului la anticorpii IgE liberi, care are loc la câteva ore de la administrare, ceea ce duce la reducerea legării IgE la receptorul cu afinitate înaltă Fc∈RI de pe suprafaţa bazofilelor şi mastocitelor; 2) reducerea exprimării Fc∈RI de la suprafaţa bazofilelor în sângele integral (în 2 săptămâni) şi mastocitelor (în 8 săptămâni) (22).

Dacă efectele farmacologice pot fi extrapolate din alte studii efectuate la pacienţii cu rinită alergică, omalizumabul a fost asociat atât cu reducerea dimensiunii erupţiei induse de alergen, cât şi cu recrutarea tardivă a eozinofilelor la nivel cutanat(29). Eozinofilele sunt prezente la unii pacienţi cu urticarie cronică, iar activarea acestora la nivelul leziunilor cutanate a fost demonstrată prin evidenţierea proteinei bazice majore în ţesutul extracelular(30). Această proteină bazică majoră poate activa celulele mastocitare sau poate efectul antieozinofilic al omalizumabului este un alt mecanism de a reduce leziunile de urticarie cronică spontană la unii pacienţi.

Durata tratamentului rămâne a fi stabilită. După a treia şi ultima injecţie de omalizumab la 8 săptămâni, subiecţii incluşi în studiu au fost evaluaţi pentru încă 20 de săptămâni. S-a putut observa o revenire graduală a pruritului şi a urticariei în săptămâna 20. Datele sugerează că o durată a tratamentului de 4 săptămâni este lipsită de eficacitate. Această constatare sugerează nevoia unui tratament de lungă durată pentru unii pacienţi, în timp ce pacienţii cu astm bronşic persistent moderat şi sever pot întrerupe tratamentul cu omalizumab din cauza lipsei de beneficiu, şi nu a efectelor adverse.

Similar altor terapii, decizia de a continua administrarea omalizumabului pentru urticaria cronică trebuie să includă evaluarea beneficiului terapeutic şi a efectelor nedorite.

Doze crescute de antagonişti ai receptorului H1 La adulţi, creșterea de 4 ori a dozei de antagonişti ai receptorului H1 de generaţia a doua, levocetirizina şi desloratadina, s-a dovedit că reduce simptomele cu aproximativ 75% la pacienţii cu urticarie cronică idiopatică (incluzând şi pacienţii cu urticarie fizică concomitentă(32). Cei 80 de pacienţi randomizaţi

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

145

Ghiduri de practică cu urticarie cronică „dificil de tratat“ au inclus 58 (72,5%) de pacienţi care au primit corticoterapie orală cu trei săptămâni înaintea randomizării. La pacienţii incluşi în studiu nu s-a putut obţine controlul simptomelor nici cu antihistaminice de generaţia I, nici cu cele de a doua generaţie. Studiul este unul randomizat, orb, ce a presupus administrarea unui tratament activ încrucişat fie cu levocetirizină, fie cu desloratadină, la ambele începându-se cu o doză de 5 mg. La interval de o săptămână, doza de antihistaminic de generaţia a doua a fost crescută la 10 mg, apoi la 20 mg, dacă controlul simptomelor nu a fost atins. În cazul în care pacienţii au devenit asimptomatici timp de 3 zile, ei nu au continuat brațul încrucișat al studiului.

Rezultatele studiului au inclus următoarele observaţii: dublarea dozei la 10 mg a fost eficace cu ambele tratamente active(1); rata de succes iniţială (cu o creştere a dozei la 20 mg atunci când a fost nevoie) a fost superioară cu levocetirizină (22/40 de subiecţi) comparat cu desloratadină (12/37 de subiecţi)(2); atunci când subiecţii simptomatici au fost schimbaţi pe braţul de tratament alternativ, beneficiul terapeutic a fost observat la pacienţii trataţi cu levocetirizină, fără a fi însă observat la cei aflaţi sub tratament cu desloratadină(3). De exemplu, la 7 din 25 dintre subiecții incluși în studii, controlul simptomelor nu a putut fi atins cu 20 mg desloratadină, dar au devenit asimptomatici după administrarea a 20 mg levocetirizină(32).

Alternativ, la 0/18 pacienți la care nu s-a obținut o ameliorare a simptomatologiei cu 20 mg levocetirizină s-a observat o îmbunătăţire sub tratament cu 20 mg desloratadină(32); somnolența a fost neschimbată sau chiar inferioară cu ambele tratamente active(4). Consiliul Științific și pe Probleme Clinice WAO și EAACI/GA2LEN/EDF/WAO sugerează ca, în locul corticoizilor orali folosiți ca a doua linie de tratament la pacienții cu urticarie cronică, să fie folosite doze crescute de antagoniști ai receptorului H1 de generația a doua.

Medicamente de generaŢie mai veche cu eficacitate în tratarea urticariei cronice Antidepresive triciclice Antidepresivul triciclic doxepină a fost studiat în două trialuri controlate, dublu‑orb(33,34). Doxepina a fost administrată timp de cel puțin 30 de ani și rămâne în continuare un antagonist potent al receptorului H1 (și al receptorului H2), eficient la unii pacienți fără ca aceștia să prezinte intoleranță sau somnolență. Într-un studiu în care au fost incluși 50 de pacienți, administrarea a 10 mg de doxepină de 3 ori pe zi a fost comparată cu administrarea a 25 mg de difenhidramină de 3 ori pe zi(33). Dispariția pruritului și a leziunilor urticariene a fost observată la 43% din pacienții tratați cu doxepină și doar la 5% din pacienții aflați sub tratament cu difenhidramină(33). Într-un alt studiu în care au fost incluși 16 adulți, doxepina a fost superioară placebo. La cei la care s-a administrat doxepină s-au redus plăcile urticariene produse de histamină și codeină(34). Reacții adverse anticolinergice, cum ar fi constipația și uscăciunea mucoasei bucale, pot să apară suplimentar față de sedare. Cu toate acestea, doxepina (și alte antidepresive triciclice, cum ar fi nortriptilina) poate fi benefică în tratamentul urticariei cronice dificil de controlat.

Antagoniști ai receptorilor de leucotriene Deoarece injecțiile intradermice cu doze foarte mici de LTD4 pot cauza vezicule/eritem(35,36), antileucotriene precum zafirlukast(37) şi montelukast au fost testate la pacienții cu urticarie

146

cronică idiopatică. În al doilea braț, al unui trial placebo-controlat, adăugarea a 20 mg de zafirlukast de două ori pe zi la tratamentul cu cetirizină 10 mg pe zi a condus la o reducere modestă, dar semnificativă pe o scară vizuală analogă, dacă evaluarea se face pe o perioadă de trei săptămâni, comparativ monoterapiei cu cetirizină(37). Retrospectiv, pacienții care au avut test cutanat pozitiv la ser autolog au șanse mai mari să răspundă la montelukast ca terapie „add-on“(37). Într-un studiu dublu-orb, placebo‑controlat, nu a existat nici o diferență între administrarea a 10 mg montelukast - ca tratament adjuvant - și placebo (incluzând și pacienții care prezentau concomitent intoleranță la aspirină) (39) . În 2009, un review sistematic a concluzionat că „montelukastul poate fi eficient la cei cu urticarie cronică indusă de administrarea de ASA, cu hipersensibilitate la aditivi alimentari sau cu test pozitiv la ser autolog, atunci când este administrat împreună cu un antihistaminic, dar nu și în urticaria cronică ușoară sau moderată (urticarie fără alte cauze secundare posibile)“(40). În literatură este sugerat faptul că răspunsul la tratamentul cu antileucotriene este posibil, și acesta apare în primele 3 săptămâni. Astfel, se poate încerca administrarea de antileucotriene timp de 3-4 săptămâni, dar dacă după această perioadă nu apare nici o îmbunătățire a simptomatologiei, tratamentul cu antileucotrienele trebuie întrerupt. Este de interes faptul că tratamentul cu antagoniștii receptorilor de leucotriene a fost raportat a fi eficace în unele tipuri de urticarie fizică, cum ar fi urticarie la rece, urticaria la presiune şi dermatografismul(40).

Medicamente imunosupresoare Medicamentele imunosupresoare pot avea efect terapeutic în monoterapie la pacienții cu urticarie cronică necontrolată.

Un răspuns clar la medicamentele imunosupresoare poate exista în primele 1-4 săptămâni de tratament. Unii dintre pacienți răspund după 3-5 luni de tratament. Riscurile şi beneficiile tratamentului trebuie evalute, iar pacienții trebuie să fie monitorizați clinic şi paraclinic periodic. Ciclosporina(41-45), tacrolimusul(46), mycofenolatul mofetil(47,48), metotrexatul(49), azatioprina(50) și mizoribina(51) s-au dovedit a fi eficiente la unii pacienți cu urticarie cronică corticodependentă tipică. Există multiple păreri în legătură cu alegerea tratamentului la pacienții care nu au răspuns la alte terapii(52-56). Dozele zilnice de ciclosporină au fost inițial de 5 mg/kg, dar pentru a evita hipertensiunea și pierderea funcției renale (de multe ori reversibilă), au fost utilizate doze mai mici, cum ar fi doze de 1,5-2,5 mg/kg pe zi(41). La debutul tratamentului, tensiunea arterială se măsoară de două ori pe săptămână, iar funcția renală se verifică la fiecare două săptămâni. Dacă apare o creștere de 30% a creatininei serice, doza de ciclosporină este redusă. Tratamentul se întrerupe în cazul în care creatinina nu revine la valorile inițiale în decurs de 4 săptămâni(41). Doza zilnică de tacrolimus este de 0,05-0,07 mg/ kg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, apoi este redusă la jumătate timp de încă 6 săptămâni(46). Eventual, doza a fost 1 mg pe zi. Din cauza reacțiilor adverse (dureri abdominale, diaree, cefalee etc.), acest autor începe cu o doză de 5 mg pe zi la adulți, pentru a determina tolerabilitatea şi siguranța. Khan a sugerat începerea tratamentului cu o doză de 1 mg de două ori pe zi(52).

Mycofenolatul mofetil nu provoacă insuficiență renală, poate crește riscul de infecții, doza de start fiind de 1.000 mg, de două ori pe zi(52). Azatioprina este eficace în monoterapie, dar poate provoca dureri abdominale acute, greață, artralgii, valori anormale ale funcţiei hepatice și citopenie. Doza de inițiere de azatioprină la adulți este de 100 mg pe zi. Testele de laborator trebuie efectuate la fiecare 2 săptămâni în primele 2 luni, apoi la intervale mai lungi de timp dacă există un răspuns la tratamentul cu azatioprină.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Practice Guides Agenți diferiți Colchicina(57-59), dapsona(60-62) și sulfasalazina(63-64) au efecte antiinflamatorii, care pot contribui la reducerea severității și frecvenței leziunilor urticariene în cazul urticariei cronice rezistente la tratament. Acești agenți au reacții adverse specifice, cum ar fi diareea în cazul colchicinei, hemoliza și methemoglobinemia în cazul dapsonei, și simptome gastrointestinale, cefalee, erupții cutanate, leucopenie, creșterea transaminazelor în cazul sulfasalazinei. Cele mai multe experiențe reies din evaluări retrospective. La adulți, dozele de start sunt următoarele: colchicină 0,6 mg pe zi, timp de o săptămână, apoi de două ori pe zi(57); dapsonă 25-100 mg pe zi; și de 500 mg pe zi, crescând săptămânal până la 2.000 mg pe zi pentru sulfasalazină(64).

Concentrațiile ridicate de D-dimeri reflectă activarea căii externe a coagulării și fibrinoliza. Pacienții cu urticarie cronică rezistentă la tratament au primit o heparină cu greutate moleculară mică, nadroparină (11.400 UI) pe zi, și acid tranexamic p.o. ca inhibitor al fibrinolizei(65). La 5 din 8 pacienți nu a fost remarcată nici o îmbunătățire remarcabilă în decurs de 2 săptămâni(65).

Concentrația D-dimerilor a scăzut atât la cei care au răspuns la tratament, cât şi la cei care nu au răspuns. Factorul tisular este suspectat, acesta ducând la activarea cascadei coagulării, și este derivat din eozinofile în urticaria cronică(66). Warfarina a fost raportată ca un posibil tratament într-un studiu dubluorb, controlat, în care INR a fost între 2 și 2,5(67).

La pacienții care au prezentat o îmbunătățire a simptomatologiei, nu a existat o reducere a răspunsului la injecțiile intradermice cu histamină sau cu activator al celulelor mastocitare(67).

Pe lângă inhibarea trombinei și reducerea sintezei proteinei C și a factorilor de coagulare dependenți de vitamina K (protrombină și VII, IX, X), warfarina reduce producerea de kinină, actiBibliografie

1. Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Mauer M: Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exper Dermatol 2010, 35:869-73.

2. Sanchez-Borges M, Asero R, Ansotegui IJ, Baiardini I, Bernstein JA, Canonica GW, Gower R, Kahn DA, Kaplan AP, Katelaris C, Maurer M, Park HS, Potter P, Saini S, Tassinari P, Tedeschi A, Ye YM, Zuberbier T, WAO Scientific and Clinical Issues Council: Diagnosis and treatment of urticaria and angioedema: a worldwide perspective. WAO J 2012, 5:125-47.

3. Gaig P, Olona M, Munoz Lejarazu D, Caballero MT, Dominguez FJ, Echechipia S, Garcia Abujeta JL, Gonzalo MA, Lleonart R, Martinez Cocera C, Rodriguez A, Ferrer M: Epidemiology of urticaria in Spain. J Invest Allergol Clin Immunol 2004, 14:214-20.

4. Kkakoo G, Sofianou-Katsoulis A, Perkin MR, Lack G: Clinical features and natural history of physical urticaria in children. Pediatr Allergy Immunol 2008, 19:363-6.

5. Ferrer M: Epidemiology, healthcare, resources, use and clinical features of different types of urticaria. Allergologica 2005. J Investig Allergol Clin Immunol 2009, 19(Suppl 2):21-6.

6. Elias J, Boss E, Kaplan AP: Studies of the cellular infiltrate of chronic idiopathic urticaria: prominence of T-lymphocytes, monocytes, and mast cells. J Allergy Clin Immunol 1986, 78:914-18.

7. Farkas Natbony S, Phillips ME, Elias JM, Godfrey HP, Kaplan AP: Histologic studies of chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1983, 71:177-83.

8. Haas N, Toppe E, Henz BM: Microscopic morphology of different types of urticaria. Arch Dermatol 1998, 134:41-46.

9. Sabroe RA, Poon E, Orchard GE, Lane D, Francis DM, Barr RM, Black MM, Black AK, Greaves MW: Cutaneous inflammatory cell infiltrate in chronic idiopathic urticaria: a comparison of patients with and without anti-FcepsilonRI or anti-IgE autoantibodies. J Allergy Clin Immunol 1999, 103:484-93.

10. Phanuphak P, Kohler PF, Stanford RE, Schocket AL, Carr RI, Claman HN: Vasculitis in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1980, 65:436-44.

11. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, Church MK, Ensina LF, Gimenez-Arnau A, Godse K, Goncalo M, Grattan C, Hebert J, Hide M, Kaplan A, Kapp A, Abdul Latiff AH,

varea complementului, și reduce activitatea moleculelor de adeziune celulară.

Inhibitorul de protein-kinază B, miltefosina, aprobată pentru leishmanioză, datorită activității antiparazitare și recunoscută ca un medicament cu efecte antineoplazice, a fost raportat a reduce scorul de activitate al urticariei la pacienții rezistenți la antihistaminice (UAS7) pe o perioadă de 4 săptămâni, comparativ cu placebo(68). Intensitatea pruritului nu a fost diminuată.

Efectele secundare includ vărsături, diaree, creșterea transaminazelor și a creatininei serice. Administrarea miltefosinei la pacienții cu urticarie cronică dificil de controlat rămâne să fie ulterior determinată.

Rezumat Urticaria cronică afectează calitatea vieții și aproximativ o jumătate din pacienți nu răspund la doze crescute de un singur antagonist al receptorului H1. În timp ce creșterea dozelor de până la 4 ori a unui agent de generația a doua, levocetirizină(32) sau desloratadină(32), s-a dovedit a fi utilă la unii pacienți, acest lucru este aproape echivalent cu utilizarea unui antagonist potent al receptorului H1 cu durată lungă de acțiune de primă generație (25 mg de hidroxizină este comparabilă cu 10 mg de cetirizină)(54).

Posibilitatea de a trata urticaria cronică idiopatică cu omalizumab oferă o abordare sigură, care a dus la reducerea pruritului și a numărului de leziuni urticariene în decurs de o săptămână de la prima administrare subcutanată(22).

Numărul de pacienți care trebuie să fie tratați pentru ca un pacient să aibă un beneficiu în urma tratamentului cu omalizumab este de 2,9, un număr foarte favorabil. Pe viitor este important să se determine dacă tratamentul pe termen lung poate determina o remisiune a bolii. n

Mathelier-Fusade P, Metz M, Nast A, Saini SS, Sanchez-Borges M, SchmidGrendelmeier P, Simons FER, Staubach P, Sussman G, Toubi E, Vena GA, Wedi B, Zhu XJ, Maurer M: The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014, 69:868-87.

12. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, Sheikh J, Weldon D, Zuraw B, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph CR, Schuller DE, Spector SL, Tilles SA, Wallace D: The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol 2014, 133:1270-7.

13. Van Der Valk PGM, Moret G, Kiemeney ALM: The natural history of chronic urticaria and angioedema in patients visiting a tertiary referral centre. Br J Dermatol 2002, 146:110-13.

14. Hiragun M, Hiragun T, Mihara S, Akita T, Tanaka J, Hide M: Prognosis of chronic spontaneous urticaria in 117 patients not controlled by a standard dose of antihistamine. Allergy 2013, 68:229-35.

15. Sahiner UM, Civelek E, Tuncer A, Tolga Yavuz S, Karablut E, Sackesen C, Sekerel BE: Chronic urticaria: Etiology and natural course in children.

Int Arch Allergy Immunol 2011, 156:224-30.

16. Rabelo-Filardi R, Daltro-Oliveira R, Campos RA: Parameters associated with chronic spontaneous urticaria duration and severity: a systematic review. Int Arch Allergy Immunol 2013, 161:197-204.

17. Nebiolo F, Bergia R, Bommarito L, Bugiani M, Heffler E, Carosso A, Castiglioni G, Guida G, Badiu I, Pizzimenti S, Mietta S, Ferrero N, Rolla G: Effect of arterial hypertension on chronic urticaria duration. Ann Allergy Asthma Immunol 2009, 103:407-10.

18. Ye Y-M, Yang E-M, Yoo H-S, Shin Y-S, Kim S-H, Park H-S: Increased level of basophil CD203c expression predicts severe chronic urticaria. J Korean Med Sci 2014, 29:43-7.

19. Asero R: D-dimer: a biomarker for antihistamine-resistant chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2013, 132:983-5.

20. Toubi E, Kessel A, Avshovich N, Bamberger E, Sabo E, Nusem D, Panasoff J: Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy 2004, 59:869-73.

21. Magen E, Mishal J, Zeldin Y, Schlesinger M: Clinical and laboratory features of antihistamine-resistant chronic idiopathic urticaria. Allergy Asthma Proc 2011, 32:460-6.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

147

Ghiduri de practică 22. Maurer M, Rosen K, Hsieh H-J, Saini S, Grattan C, Gimenez-Arnau A, Agarwal S, Doyle R, Canvin J, Kaplan A, Casale T: Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med 2013, 368:924-35.

23. Vestergaard C, Deleuran M: Two cases of severe refractory chronic idiopathic urticaria treated with omalizumab. Acta Derm-Venereol 2010., 90 doi:10.2340/00015555-0884.

24. Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M: Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis. J Dermato Sci 2013, 73:57-62.

25. Saavedra M, Sur S: Down regulation of the high-affinity IgE receptor associated with successful treatment of chronic idiopathic urticaria with omalizumab. Clin Molec Allergy 2011, 9:2.

26. Saini S, Rosen KE, Hsieh H-J, Wong DA, Conner E, Kaplan A, Spector S, Maurer M: A randomized, placebo-controlled, dose ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2011, 128:567-73.

27. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali JL, Conner E, Veith J, Kamath N, Stabach P, Jakob T, Stirling RG, Kuna P, Berger W, Maurer M, Rosen K: Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/ spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol 2013, 132:101-9.

28. Sussman G, Hebert J, Barron C, Bian J, Caron-Guay RM, Laflamme S, Stern S: Real-life experiences with omalizumab for the treatment of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2013, 112:170-4.

29. Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S: Omalizumabinduced reductions in mast cell Fc∈RI expression and function. J Allergy Clin Immunol 2004, 114:527-30.

30. Kay AB, Ying S, Ardelean E, Mlynek A, Kita H, Clark P, Maurer M: Elevations in vascular markers and eosinophils in chronic spontaneous urticarial weals with low-level persistence in uninvolved skin. Br J Dermatol 2014, 171:505-11.

31. Piliponsky AM, Gleich GJ, Bar I, Levi-Schaffer F: Effects of eosinophils on mast cells: a new pathway for the perpetuation of allergic inflammation.

Mol Immunol 2001, 38:1369-72.

32. Staevska M, Todor TA, Kralimarkova T, Lazarova C, Kraeva S, Popova D, Church DS, MD , Dimitrov V, Church MK: The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times the conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010, 125:676-82.

33. Greene SL, Reed CE, Schroeter AL: Double-blind crossover study comparing doxepin with diphenhydramine for the treatment of chronic urticaria. J Am Acad Dermatol 1985, 12:669-75.

34. Goldsobel AB, Rohr AS, Siegel SC, Spector SL, Katz RM, Rachelefsky GS, Drayton G, Indianer L, Peter JB, Barr RJ, et al.: Efficacy of doxepin in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1986, 78:867-73.

35. Bernstein JA, Greenberger PA, Patterson R, Glass M, Krell R, Thyrum PT: The effect of the oral leukotriene antagonist, ICI 204, 219, on leukotriene D4 and histamine-induced cutaneous vascular reactivity in man. J Allergy Clin Immunol 1991, 87:93-8.

36. Soter NA, Lewis RA, Corey EJ, Austen KF: Local effects of synthetic leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4, and LTB4) in human skin. J Invest Derm 1983, 80:115-9.

37. Bagenstose SE, Levin L, Bernstein JA: The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test results. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:134-40.

38. Erbagci Z: The leukotriene receptor antagonist montelukast in the treatment of chronic idiopathic urticaria: A single-blind, placebocontrolled, crossover clinical study. J Allergy Clin Immunol 2002, 110:4848.

39. Kosnik M, Subic T: Add-on montelukast in antihistamine-resistant chronic idiopathic urticaria. Resp Med 2011, 105:S84-S88.

40. Di Lorenzo G, D’Alcamo A, Rizzo M, Leto-Barone MS, Lo Bianco C, Ditta V, Politi D, Castello F, Pepe I, Di Fede G, Rini GB: Leukotriene receptor antagonists in monotherapy or in combination with antihistamines in the treatment of chronic urticaria: a systematic review. J Asthma Allergy 2009, 2:9-16.

41. Boubouka C, Charissi C, Kouimintzis D, Kalogeromitros D, Stavro-Poulos P, Katsarou A: Treatment of autoimmune urticaria with low-dose cyclosporine A: a one-year follow-up. Acta Derm Venerol 2011, 91:50-4.

42. Kessel A, Toubi E: Cyclosporine-A in severe chronic urticaria: the option for long-term therapy. Allergy 2010, 65:1478-82.

43. Vena GA, Cassano N, Colombo D, Peruzzi E, Pigatto P: Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. J Am Acad Dermatol 2006, 55:705-9.

44. Inaloz HS, Ozturk S, Akcali C, Kirtak N, Tarakcioglu M: Low-dose and short-term cyclosporine treatment in patients with chronic idiopathic urticaria: a clinical and immunological evaluation. J Dermatol 2008, 35:276-82.

148

45. Grattan CE, O’Donnell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, Kobza Black A, Greaves M: Randomized double-blind study of cyclosporine in chronic «idiopathic» urticaria. Br J Dermatol 2000, 143:365-72.

46. Kessel A, Bamberger E, Toubi E: Tacrolimus in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria: An open-label prospective study. J Am Acad Dermatol 2005, 52:145-8.

47. Shahar E, Bergman R, Guttman-Yassky E, Pollack S: Treatment of severe chronic idiopathic urticaria with oral mycophenolate mofetil in patients not responding to antihistamines and/or corticosteroids. Int J Dermatol 2006, 45:1224-7.

48. Zimmerman AB, Berger EM, Elmariah SB, Soter NA: The use of mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune and chronic idiopathic urticaria: experience in 19 patients. J Am Acad Dermatol 2011, 66:767-70.

49. Perez A, Woods A, Grattan CEH: Methotrexate: a useful steroid-sparing agent in recalcitrant chronic urticaria. Br J Dermatol 2010, 162:191-4.

50. Tedeschi A: Paradoxical exacerbation of chronic urticaria by H1-antihistamines and montelukast. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2009, 41:187-9.

51. Hashimoto T, Kawakami T, Ishii N, Ishii K, Karashima T, Nakama T, Tsuruta D, Dainichi T, Hide M, Hamada T: Mizoribine treatment for antihistamine-resistant chronic autoimmune urticaria. Dermatol Ther 2012, 25:379-81.

52. Khan DA: Alternative agents in refractory chronic urticaria: Evidence and considerations on their selection and use. J Allergy Clin Immunol: In Practice 2013, 1:433-40.

53. Aseri R, Tedeschi A, Cugno M: Treatment of refractory chronic urticaria: current and future therapeutic options. Am J Clin Dermatol 2013, 14:4618.

54. Kaplan AP: Treatment of chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Immunol Res 2012, 4:326-331.

55. Joint Task Force on Practice Parameters: The diagnosis and management of urticaria: a practice parameter part I:acute urticaria/angioedema part II: chronic urticaria/angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2000, 85:521-44.

56. Ortonne J-P: Chronic urticaria: a comparison of management guidelines.

Expert Opinion Pharmacother 2011, 12:2683-93.

57. Georgy MS, Grammer LC, Greenberger PA, Peters AT: A retrospective chart review of the use of colchicine for the treatment of refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010, 125:AB96.

58. Martinez BA, Hanson IC, Davis CM: Colchicine use in resistant urticaria and angioedema patients: a case series. J Allergy Clin Immunol 2007, 119:S200.

59. Pho LN, Eliason MJ, Regruto M, Hull CM, Powell DL: Treatment of chronic urticaria with colchicine. J Drugs Dermatol 2011, 10:1423-8.

60. Engin B, Ozdemir M: Prospective randomized non-blinded clinical trial on the use of dapsone plus antihistamine vs. antihistamine in patients with chronic idiopathic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008, 22:481-6.

61. Cooke AJ, Morgan M, Rogers L, Huet-Adams B, Khan DA: Double-blind placebo controlled (DBPC) trial of dapsone in antihistamine refractory chronic idiopathic urticaria (CIU). J Allergy Clin Immunol 2013, 131:AB143.

62. Cassano N, D’Argento V, Filotico R, Veno GA: Low-dose dapsone in chronic idiopathic urticaria: preliminary results of an open study. Acta Derm Venerol 2005, 85:254-5.

63. McGirt LY, Vasagar K, Gober LM, Saini SS, Beck LA: Successful treatment of recalcitrant chronic idiopathic urticaria with sulfasalazine. Arch Dermatol 2006, 142:1337-42.

64. Orden RA, Timble H, Saini SS: Efficacy and safety of sulfasalazine in patients with chronic idiopathic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2014, 112:64-70.

65. Asero R, Tedeschi A, Cugno M: Heparin and tranexamic acid therapy may be effective in treatment-resistant chronic urticaria with elevated d-dimer: a pilot study. Int Arch Allergy Immunol 2010, 152:384-9.

66. Cugno M, Marzano AV, Tedeschi A, Fanoni D, Venegoni L, Asero R: Expression of tissue factor by eosinophils in patients with chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 2009, 148:170-4.

67. Parslew R, Pryce D, Ashworth J, Friedmann PS: Warfarin treatment of chronic idiopathic urticaria and angio-oedema. Clin Exper Allergy 2000, 30:1161-5.

68. Magerl M, Rother M, Bieber T, Biedermann T, Brasch J, Dominicus R, Hunzelmann N, Jakob T, Mahler V, Popp G, Schäkel K, Schlingensiepen R, Schmitt J, Siebenhaar F, Simon JC, Staubach P, Wedi B, Weidner C, Maurer M: Randomized, double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of miltefosine in antihistamine-resistant chronic spontaneous urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013, 27:e363-9.

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

In Memoriam

Dr. Ilie Itu (1927 – 2014) În 2014, dr. Ilie Itu ne-a părăsit, după o lungă suferință, pe care a dus-o cu deosebită demnitate, așa cum, de fapt, a trăit zi de zi.

Dr. Itu a fost printre primii cursanți în domeniul alergologiei ai profesorului E. Seropian (1975 și 19781979). Prin intermediul dr. Ilie Itu s-au transmis școala și educația alergologică ale celui care a întemeiat alergologia în România către generațiile tinere de alergologi de astăzi.

Viața dr. Ilie Itu a fost armonioasă, cu o familie deosebită. Soția, medic pediatru, care i-a supraviețuit, și doi copii, o fată, care a urmat profesia tatălui, fiind azi un distins medic primar de boli infecțioase, și un băiat, care a urmat științele juridice. În viața profesională, dr. Itu a fost permanent într-o perioadă de învățare și acumulare (fără pauză până în ultimele zile de viață), toate informațiile obținute nefiind păstrate egoist pentru sine, ci le-a împărtășit cu colegii de activitate și le-a oferit cu deosebită căldură și spirit uman pacienților. A obținut specialitățile de Medicină internă și de Alergologie și imunologie clinică, Explorări funcționale respiratorii la gradul maxim de medic primar. A obținut și titlul de Doctor în științe medicale (1975). Experiența sa clinică a fost vastă, de peste 50 de ani, cu activitate la Clinica Medicală III din Cluj-Napoca, unde a și înființat şi dezvoltatat Ambulatoriului de Alergologie şi Explorări funcţionale respiratorii în 1971. Ulterior, dr. Itu a luptat cu vicisitudinile birocratice ale sistemului și a înființat și secția cu paturi de alergologie (prima din Transilvania și printre primele din ț ară – după București și Iași) în 1986.

Dr. Itu a avut onoarea să-l cunoască personal și pe profesorul Iuliu Hațieganu și să participe la cursuri susținute de întemeietorul școlii medicale clujene.

De la dr. Itu am putut afla că profesorul Hațieganu a diagnosticat și descris cazuri de alergie, inclusiv alimentară, într-o perioadă în care aceste afecțiuni nu erau cunoscute și acceptate pe plan mondial! Dr. Itu a lucrat și cu profesorul Octavian Fodor și cu profesorul Dumitru Dumitrașcu, sensibilizând prin prezentări, articole și referate medicii care își desfășurau activitatea în Clinica Medicală III în privința existenței bolilor alergice. Prin calitatea pregătirii, dr. Itu a fost solicitat să țină cursuri la studenți, medici secundari/rezidenți și specialiști despre bolile alergice.

Activitatea sa de medic a fost foarte bogat susținută și de activitatea de cercetător și editor. Dr. Ilie Itu. a fost autor unic a 3 monografii (ultimele două apărute în 2007, respectiv 2008, legate de bolile alergice).

Domnul dr. Ilie Itu a fost coautor la 3 monografii (una dintre ele a fost premiată de Academia Română).

Dintre acestea aș menționa „Intoleranțele alimentare“, unde descrie (la nivelul cunoștințelor mondiale) alergia alimentară. Dr. Ilie Itu a fost autor și coautor sau colaborator la 100 de lucrări ştiinţifice: comunicări, articole, rezumate, comunicate sau publicate în ţară sau peste hotare.

Pentru întreaga sa activitate ca alergolog, Societatea Română de Alergologie i‑a oferit Premiul E. Seropian domnului dr. Ilie Itu în mai 2011, la Al 2-lea Congres de Alergologie și Imunologie Clinică.

Domnul dr. Ilie Itu a mai primit și alte distincții și premii: Premiul Academiei Române (coautor) 1984 și 1987, Medalia Interasma Congres VIII, 1975, Vlissinger, Medalia de Onoare a Comitetului Naționalîmpotriva Tuberculozei și Maladiilor Respiratorii (Franța 1991).

Pentru toată dragostea Dumneavoastră de alergologie, de colegi, de pacienți, stimate domnule dr. Ilie Itu, nu te vom uita!

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

SRAIC

149

Instrucţiuni pentru autori

Revista Societăţii Române de Alergologie și Imunologie Clinică publică referate generale, lucrări originale, prezentări de cazuri, noutăţi, rubrica specialistului, rubrica rezidentului, evenimente știinţifice naţionale și internaţionale, cursuri de educaţie medicală continuă în Alergologie și Imunologie Clinică și alte domenii interdisciplinare conexe.

Manuscrisele se pot transmite în format electronic, via e-mail, sau pe suport electronic și trebuie să fie redactate într-un limbaj știinţific în limba română și să conţină două rezumate, în limbile română și engleză, limitate la 250 de cuvinte fiecare, precum și cuvinte-cheie (până la 5).

Prima pagină va conţine titlul (concis și descriptiv, nu mai mult de 100 de caractere) în limbile română și engleză, apoi numele autorilor, instituţia pe care o reprezintă și adresa completă de corespondenţă.

Deși articolele sunt subiectul revizuirii și editării, revista nu își asumă responsabilitatea pentru nici un enunţ al autorilor.

Autorii trebuie să respecte regulile academice de publicare.

Materialele trimise nu vor fi publicate altundeva, în orice altă limbă, fără acordul scris al editorului. Articolele publicate în această revistă sunt protejate de copyright.

Textul materialului trimis nu trebuie să depășească 7.000 de cuvinte (excluzând rezumatele, legendele figurilor și bibliografia) pentru referate generale, 3.000 de cuvinte pentru lucrări originale și 1.500 pentru celelalte articole.

Figurile și tabelele sunt importante în referate și lucrări originale și pot fi incluse în text, până la 10 figuri și tabele (în total).

Tabelele trebuie numerotate și însoţite de titluri adecvate. Vor fi acceptate figurile, incluzând fotografii și ilustraţii originale, color sau alb-negru. De asemenea, figura trebuie numerotată și însoţită de text explicativ în partea de jos. Graficele trebuie trimise în format EPS sau TIFF cu o rezoluţie minimă de 800 dpi. Imaginile se pot trimite în format TIFF cu rezoluţie 300 dpi.

Bibliografia de la sfârșitul articolului trebuie să includă până la 35 de lucrări selectate, în stilul Vancouver (Bibliografia trebuie numerotată consecutiv în ordinea în care este prima oară menţionată în text). Referinţele trebuie indicate în text, tabele și legende prin cifre arabe în paranteze rotunde.

Pot fi utilizate numai abrevierile și simbolurile internaţional acceptate.

Lucrările originale trebuie să includă: introducere, obiective, materiale și metodă (care se referă la selecţia participanţilor, criterii de includere și excludere, informaţii tehnice legate de modul de efectuare a studiului, metoda statistică folosită la prelucrarea datelor), rezultate, discuţii și concluzii.

Cazurile clinice trebuie să conţină introducere, prezentarea cazului, discuţii.

Notă: Dacă articolul citat este publicat în rezumat (ex. revistă, volum cu rezumatele unor manifestări știinţifice), indicarea sursei va fi precedată de “Rez. in:” sau “Abstr. in:” Exemplu: Lems WF, Ader HJ, Lodder MC etc. Reproductibility of bone mineral density measurements in daily practice. Ann Rheum Dis 2004;63:285-289.

Textul martor va fi trimis via e-mail în format Microsoft Word *.doc (în atașament) pe adresa office@target-consulting.ro

150

Journal of Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology vol. XI, nr. 4, 2014

Reclamă AIC11(4)0105

Referinţele se redactează după cum urmează: nn Cărţi citate în întregime: Autori/editori, cu numele și iniţiala prenumelui (fără punct). Titlul, Ediţia (dacă este cazul).

Locul pu­blicării. Editura. Anul apariţiei. nn Exemplu: Iagaru N. Reumatologie Pediatrică. nn București, Editura Medicală Amaltea, 2003. nn Capitole din cărţi sau tratate, semnate de autori distincţi: Autorul capitolului, cu numele și iniţiala prenumelui (fără punct); Titlul capitolului; particula „In:“ urmată de autorii sau editorii volumului. Apoi Titlul volumului în caractere ita­­lice, Ediţia (dacă este cazul); nn Locul publicării: Editura, Anul apariţiei, urmat de două puncte; Paginile între care este cuprins capitolul. nn Exemplu: Boloșiu HD, Man L, Rednic S. The effect of methylprednisolone pulse therapy in polymyositis/dermato-myositis.

In: Mallia C, Uitto J. Current Issues in Rheumatology and Dermatology. New York: Kulver Academic and Plenum Press, 1999:349-358. nn Articole: Autori, cu numele și iniţiala prenumelui fără punct (numai primii trei, urmaţi de „și colab.“, în cazul în care sunt mai mulţi de patru). Titlul articolului. Titlul revistei în prescurtare internaţională, în italice. Anul, urmat de punct și virgulă. Volumul, urmat de două puncte: nn Paginile între care este cuprins articolul.