Revista ALERGOLOGIA Volumul II, nr.1 2018 by MedicHub

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică ANUL II v NR. 1(2) v MARTIE 2018

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.2.1.2018

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

Tratamentul de primă alegere în tratarea simptomelor rinitei alergice 1,2

Indicat în ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră și perenă, moderate până la severe, dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată

003_15_03-17_MP-DYMI-RO

Flacon de 25ml cu 23g suspensie, ce conţine

Floreasca Business Park, Calea Floreasca 169A, Corp B, Parter, cod poștal 014459, sector 1, București Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326

Referințe: 1. Carr W et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1282-89 2. Leung DYM et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1216

Acest material promoţional este destinat exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătăţii. Rezumatul Caracteristicilor Produsului poate fi accesat pe site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului la adresa www.anm.ro, secţiunea „Caută medicament”. Pentru raportarea evenimentelor adverse, vă rugăm să vă adresaţi la Tel.: 0372 579 004; Fax: 0371 600 328; E-mail: pv.romania@mylan.com

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Reclamă ALG (2)0101

Continuăm drumul… Iată-ne ajunși la cel de-al doilea număr al revistei Alergologia, cu aprecieri și multe încurajări după lansarea revistei în cadrul Simpozionului de Alergii Medicamentoase, pe 17 noiembrie 2017. Ne bucurăm să avem și în paginile acestui număr articole reprezentând prezentări in extenso ale unor conferințe din cadrul acestui simpozion. În primul articol al rubricii Referate generale, doamna prof. Florica Popescu și conf. dr. Florin-Dan Popescu realizează o trecere în revistă a epidemiologiei hipersensibilității medicamentoase, reacțiile de hipersensibilitate medicamentoasă având un impact semnificativ asupra practicii clinice și a costurilor pentru sănătate. Atât subdiagnosticarea, cât și supradiagnosticarea frecventă a acestora arată necesitatea îmbunătățirii diagnosticului. Al doilea articol este dedicat abordării clinice practice de către medicul alergolog a pacientului cu risc de reacție alergică perianestezică. Doamna dr. Nadia OnitiuGherman insistă, încă o dată, asupra rolului fundamental al alergologului în cadrul echipei multidisciplinare de alergoanestezie în identificarea substanței incriminate în anafilaxie, bilanțul alergologic perianestezic reducând riscurile pacientului în cazul anesteziilor ulterioare. Doamna prof. Diana Deleanu și dr. Irena Nedelea se referă, în ultimul articol al acestei rubrici, la hipersensibilitatea la preparatele de insulină, care, deși rar întâlnită, ridică reale probleme de diagnostic și tratament, mai cu seamă în cazul sensibilizării la preparate multiple. Rubrica specialistului este deschisă de articolul doamnei dr. Monica Zamfirescu, dedicat hipersensibilității imediate la inhibitorii de pompă de protoni, o completă, practică și actualizată revizuire a acestui subiect pe marginea unui caz de anafilaxie la lansoprazol. Articolul aduce în atenția cititorilor clasificarea structurală a inhibitorilor de pompă de protoni, patternuri de cross-reactivitate, diagnostic alergologic, precum și alternative terapeutice, incluzând un protocol de desensibilizare la omeprazol. ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Dr. Cristina Vlaicu Associate editor

În cel de-al doilea articol, doamna dr. Ileana Ghiordănescu și dr. Iuliana Pantelimon se ocupă de reacțiile de hipersensibilitate întârziată la interferonul alfa, cu referire la managementul acestora, alegerea unei soluții dovedindu-se uneori extrem de dificilă, ca în cazul pacientului prezentat în loc de concluzii, care a beneficiat de un protocol de desensibilizare elaborat de către autorii articolului. În ultimul articol al acestei rubrici, doamna dr. Selda Ali aduce în atenția cititorilor tema antiinflamatoarelor nesteroidiene drept cofactor în reacțiile alergice la alimente, semnalând importanța luării în considerare a AINS ca factori de augmentare și prezentând un algoritm de diagnostic propus în literatură pentru reacțiile alergice alimentare ce au drept cofactor AINS. În cadrul rubricii Prezentări de caz, care încheie acest număr, doamna dr. Irina Bucur aduce în discuție un caz clinic în care prezența cofactorilor – în special AINS – poate masca triggerii reali, întârziind diagnosticul și supunând pacientul la riscuri ulterioare în caz de reexpunere. Și pentru că o profesie atât de complexă precum cea de medic nu poate fi realizată decât de persoane dispuse să aloce timp pentru formare profesională continuă, avem speranța că temele prezentate în acest număr vă vor fi utile în practica de zi cu zi și vă invităm să le citiți.

SUMAR

ANUL II v NR. 1(2) v MARTIE 2018

EDITORIAL

3 Continuăm drumul…

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Cristina Vlaicu

REFERATE GENERALE

7 Discuţii despre epidemiologia hipersensibilităţii medicamentoase

Florica Popescu, Florin-Dan Popescu

14 Abordarea clinică practică a pacientului cu risc

de reacţie alergică perianestezică – perspectiva alergologului Nadia Onitiu-Gherman

20 Hipersensibilitatea la preparatele de insulină Irena Nedelea, Diana Deleanu

RUBRICA SPECIALISTULUI

24 Hipersensibilitatea imediată la inhibitori de pompă de protoni – discuții pe marginea unui caz de anafilaxie la lansoprazol Monica Zamfirescu

EDITOR IN-CHIEF Roxana Silvia Bumbăcea (București) ASSOCIATE EDITOR Cristina Vlaicu (București) EDITORIAL BOARD Ioana Agache (Brașov) Corina Bach (București) Camelia Berghea (București) Corina Bocșan (Cluj-Napoca) Carmen Bunu-Panaitescu (Timișoara) Alexis Cochino (București) Diana Deleanu (Cluj-Napoca) Nadia Gherman-Ionică (Cluj-Napoca) Liviu Ghilencea (București) Poliana Mihaela Leru (București) Adriana Muntean (Cluj-Napoca) Florin-Dan Popescu (București) Corina Ureche (Târgu-Mureș) Mariana Vieru (București) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca Chiriac (Franța) Martin Church (Marea Britanie) Alina Dumitru (Marea Britanie) Omer Kalayaci (Turcia) Todor Popov (Bulgaria) Nikolaos Papadopoulus (Grecia) Carsten Schmidt-Weber (Germania)

30 Managementul reacțiilor de hipersensibilitate întârziată (RHI) la interferonul alfa (IFN α)

Ileana Ghiordănescu, Iuliana Pantelimon

36 Antiinflamatoarele nesteroidiene – cofactor în reacțiile alergice la alimente

PREZENTĂRI DE CAZ

40 Reacţiile de hipersensibilitate la AINS – adevăr sau provocare? Irina Bucur

TEHNOREDACTARE ȘI PROCESARE FOTO Radu LEONTE CORECTURĂ Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN CEO Simona MELNIC MANAGER EDITORIAL Eugenia BUDUREA MANAGER MARKETING Luiza NICHIFOR MANAGER VÂNZĂRI George PAVEL MANAGER EVENIMENTE Lavinia SIMION MANAGER ADMINISTRATIV Cătălina ENE MANAGER ABONAMENTE Alina ROȘU abonamente@medichub.ro REDACŢIA ȘI ADMINISTRAŢIA: MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, cod poștal 050883, București Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro Copyright © 2017 MEDICHUB MEDIA, S.R.L. Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA, S.R.L. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii. ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor. Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă ALG (2)2002

Selda Ali

Vei număra clipele frumoase, nu respiraţiile DIFEREN«A ESTE

referate generale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Discuţii despre epidemiologia hipersensibilităţii medicamentoase Discussions about epidemiology of drug hypersensibility Florica Popescu1, Florin-Dan Popescu2 1. Disciplina de Farmacologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova 2. Disciplina de Alergologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“ din București Autor corespondent: Florica Popescu E-mail: prof_floricapopescu@hotmail.com

Primit: 29.12.2017 Acceptat: 10.01.2018

ABSTRACT

REZUMAT

Epidemiological data on drug hypersensitivity are variable, the prevalence being generally higher in women, adults and inpatients. Although drug hypersensitivity reactions have a significant impact on clinical practice and health costs, pharmacoepidemiological studies are currently limited. Drug hypersensitivity is most commonly attributed to beta-lactam antibiotics and COX non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Collecting more accurate epidemiological data is needed to support the quality management of patients with drug allergy, and to facilitate optimal health decisions. Keywords: epidemiology, drug hipersensitivity

Datele epidemiologice referitoare la hipersensibilitatea la medicamente sunt variabile, prevalenţa fiind în general mai mare la femei, adulţi şi la pacienţii internaţi. Deşi reacţiile de hipersensibilitate medicamentoasă au un impact semnificativ asupra practicii clinice şi a costurilor pentru sănătate, studiile farmacoepidemiologice sunt limitate la momentul actual. Hipersensibilitatea la medicamente este atribuită cel mai frecvent antibioticelor beta-lactamice şi antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective COX. Colectarea de date epidemiologice mai precise este necesară pentru a sprijini managementul de calitate al pacienţilor cu alergii la medicamente şi pentru a facilita luarea deciziilor optime în domeniul sanitar. Cuvinte-cheie: epidemiologie, hipersensibilitate medicamentoasă

În farmacoepidemiologie, terminologia şi conceptele ar trebui translatate în coduri, ca din analiza datelor codificate să poată fi calculate statistic morbiditatea şi mortalitatea. Nu există însă studii epidemiologice sistematice detaliate şi ample pentru hipersensibilităţile medicamentoase. Codurile din lista tabelară a bolilor ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision), referitoare la clasificarea internaţională şi statistică a bolilor şi problemelor de sănătate înrudite, revizia 10, modificarea australiană (ICD-10-AM), aflată în vigoare în multe ţări, inclusiv în România, nu sunt nici specifice, nici sensibile pentru identificarea pacienţilor cu fenotipuri specifice alergiei la medicamente(1,2,3). Pentru a informa comunitatea alergologică şi pentru a asigura transparenţa procesului de revizuire, aşa cum este recomandat în agenda de revizuire a ICD-11 a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, a fost raportat progresul recent prin subsecţia „Hipersensibilitatea la medicamente“ a ICD-11. Noua clasificare adresată reacţiilor adverse de hipersensibilitate medicamentoasă va permite colectarea de date epidemiologice mai precise pentru a sprijini managementul de calitate al pacienţilor cu alergii la medicamente şi pentru a facilita luarea deciziilor optime în domeniul sanitar şi a măsurilor de sănătate publică de prevenire şi reducere a morbidităţii şi mortalităţii care pot fi atribuite acestor reacţii adverse(4). În ultimii ani au existat eforturi pentru definiţia fenotipurilor de alergie la medicamente, dezvoltarea de chestionare standardizate şi algoritmi de diagnostic, scoruri specifice de cauzalitate, pentru a ajuta la stabilirea proba-

bilităţii ca un anumit medicament să fie implicat într-o reacţie adversă de hipersensibilitate(3,5). Deşi cel mai bine documentat factor de risc pentru hipersensibilitatea la medicamente este istoricul unei reacţii anterioare, etichetarea unui pacient ca alergic la un anumit medicament ar trebui să se facă după evaluare alergologică detaliată(6). Colaborarea internaţională în domeniul astmului, alergiilor şi imunologiei (International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology; iCAALL), formată din Academia Europeană de Alergie şi Imunologie Clinică (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; EAACI), Academia Americană de Alergie, Astm şi Imunologie (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; AAAAI), Colegiul American de Alergie, Astm şi Imunologie (American College of Allergy, Asthma and Immunology; ACAAI) şi Organizaţia Mondială de Alergie (World Allergy Organization; WAO), a emis un Consens Internaţional (International CONsensus; ICON) privind alergia la medicamente, ca document de referinţă cuprinzător pentru diagnosticarea şi managementul reacţiilor adverse de hipersensibilitate la medicamente(7). Reacţiile de hipersensibilitate la medicamente afectează peste 7% din populaţia generală şi reprezintă o problemă de sănătate tot mai importantă la nivel mondial. Reacţiile adverse medicamentoase se înregistrează la aproximativ 10-20% dintre pacienţii internaţi în spital, iar dintre acestea, peste o treime pot fi încadrate ca reacţii adverse de hipersensibilitate prin mecanism imunologic (alergie medicamentoasă) sau nonimunologic (hipersensibilitate nealergică)(4,8,9). Atât subdiagnosticarea (din cauza raportărilor

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

referate generale deficitare), cât şi supradiagnosticarea (din cauza utilizării excesive şi improprii a termenului de alergie) sunt frecvente. Clasificarea greşită bazată exclusiv pe istoricul personal de reacţii adverse la medicamente, fără cunoaşterea detaliată a caracteristicilor farmacologice şi fără evaluare alergologică, în situaţiile în care se impune, poate afecta opţiunile terapeutice, poate avea consecinţe negative şi poate duce la utilizarea de medicamente mai costisitoare, mai puţin eficiente sau, în cazul antibioticelor, cu riscuri de rezistenţă microbiană(7,8,10,11). Reacţiile adverse medicamentoase la nivel global sunt, din nefericire, rareori individualizate şi confirmate în caz de alergie, de aceea sunt necesare îmbunătăţirea diagnosticului şi managementul adecvat pentru pacienţii cu hipersensibilitate medicamentoasă(8). Medicamentele care induc diferite tipuri de reacţii adverse imunologice, împreună cu hipersensibilitatea medicamentoasă nonalergică reprezintă 15% dintre reacţiile adverse medicamentoase. Reacţiile nonalergice de hipersensibilitate îmbracă aceleaşi forme clinice cu cele ale hipersensibilităţii alergice. Cele mai frecvente manifestări sunt erupţiile urticariene şi maculopapuloase, dar există şi multe alte forme clinice, unele dintre ele având potenţialul de a pune viaţa pacientului în pericol, necesitând spitalizări prelungite şi modificări ale farmacoterapiei. În acest context, reacţiile de hipersensibilitate prin mecanisme alergice sau nealergice, imediate sau tardive, reprezintă o problemă de sănătate publică importantă(7,12). Hipersensibilitatea la medicamente este atribuită cel mai frecvent antibioticelor beta-lactamice şi antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) neselective COX(13-19). Aproximativ 10% dintre pacienţi raportează istoric personal de hiperesensibilitate la un antibiotic din clasa penicilinei, dar dacă sunt evaluaţi pentru alergie la penicilină, până la 90% dintre aceştia tolereză penicilinele, iar etichetarea ca alergic la penicilină devine inutilă. Amoxicilina şi ampicilina sunt asociate cu erupţii cutanate maculopapuloase tardive, non-mediate IgE, la aproximativ 5-10% dintre pacienţi, în multe cazuri în prezenţa unei infecţii virale concomitente. Rata globală de reacţii de hipersensibilitate la cefalosporine este de aproximativ 10 ori mai mică în comparaţie cu penicilina, cele mai multe reacţii fiind probabil direcţionate spre catenele laterale mai degrabă decât structura beta-lactamică a moleculei. Studiile efectuate în ultimii treizeci de ani au arătat că aproximativ 2% dintre pacienţii cu hipersensibilitate mediată IgE la penicilină dovedită in vivo reacţionează prin hipersensibilitate la cefalosporine, dar unele dintre aceste reacţii pot fi anafilactice. Reacţiile de hipersensibilitate la antibiotice non-beta-lactamice sunt estimate la 1-3%. Sulfonamidele de tip cotrimoxazol predispun mai frecvent la astfel de reacţii, în special la persoanele infectate cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Vancomicina provoacă rar reacţii mediate IgE, dar mai mult de 50% dintre pacienţi prezintă eritem cutanat imediat şi prurit (sindromul „omului roşu“), care sunt rezultatul eliberării histaminei non-IgE-mediate(20). Hipersensibilitatea la acid acetilsalicilic (aspirină) afectează 0,5-1,9% din populaţia generală. Prevalenţa hipersen-

sibilităţii la AINS neselective COX la pacienţii astmatici adulţi, evaluată prin chestionare sau înregistrări medicale, variază între 4,3% şi 11% şi poate ajunge la 21% dacă diagnosticul include teste de provocare. Dintre pacienţii cu astm şi rinosinuzită cronică cu polipoză nazală, prevalenţa hipersensibilităţii la aspirină poate ajunge la 25,6%. Reacţiile cutanate la AINS pot afecta 0,3% din populaţia generală, iar prevalenţa hipersensibilităţii la acid acetilsalicilic poate fi de 20-40% la pacienţii cu urticarie cronică. AINS au fost raportate ca principalul sau al doilea grup de medicamente, după antibiotice, responsabil de reacţii anafilactice medicamentoase. Au fost observate reacţii de hipersensibilitate practic la toate AINS indiferent de structura lor chimică şi/sau potenţa antiinf lamatoare. Pirazolonele sunt medicamente analgezice care induc mai probabil reacţii de hipersensibilitate imediată. Inhibitorii selectivi COX-2 pot induce reacţii de hipersensibilitate, deşi cu o incidenţă foarte mică(20-24). Reacţii adverse de hipersensibilitate au fost raportate pentru aproape toţi agenţii chimioterapeutici antineoplazici frecvent utilizaţi. Reacţiile variază de la erupţii cutanate uşoare până la anafilaxie fatală. În grupul taxanilor, paclitaxelul şi docetaxelul produc reacţii anafilactice la cel puţin 42% dintre pacienţi la prima administrare, ceea ce sugerează un mecanism non-IgE-mediat. Compuşii pe bază de platină, cisplatină, carboplatină şi oxaliplatină cauzează, de obicei, reacţii de hipersensibilitate după terminarea mai multor cure de tratament, sugerând un mecanism imunologic(20). Alergia mediată IgE la medicamente în sindromul α-Gal este un tip special de hipersensibilitate medicamentoasă raportată pentru unele medicamente care conţin oligozaharidul alfa-Gal (galactoză-α-1,3-galactoză), cum ar fi cetuximab, anticorp monoclonal chimeric uman-murin. Riscul unor astfel de reacţii anafilactice este crescut la pacienţii cu antecedente de alergie la carnea roşie sau muşcături de căpuşe sau la cei cu anticorpi IgE faţă de cetuximab(25-26). Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) au două efecte adverse majore nealergice mediate de bradikinină (efecte de clasă): tuse şi angioedem. Tusea neproductivă apare la circa 20% dintre pacienţi, în timp ce incidenţa angioedemului fără urticarie asociat IECA este de aproximativ 0,1% până la 0,7%(20,27). Medicamentele antiretrovirale utilizate la pacienţii infectaţi cu HIV pot provoca reacţii alergice de diferite tipuri. Abacavirul este cel mai frecvent medicament antiHIV care provoacă reacţii alergice severe şi acest risc este asociat cu prezenţa HLA-B*5701. Tot din studii de farmacogenetică s-a constatat o asociere puternică între sindromul Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome; SJS)/necroliza epidermică toxică (Toxic Epidermal Necrolysis; TEN) la carbamazepină şi HLA-B*1502 la chinezii Han, indieni şi thailandezi, dar nu la pacienţi europeni şi japonezi. În schimb, HLA-A*3101 s-a dovedit a prezenta asociere, la nord-europeni, cu un spectru de reacţii adverse induse de carbamazepină, incluzând exantemele maculopapuloase, reacţiile de hipersensibilitate medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (Drug hypersensitivity Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; DRESS) şi SJS/TEN(20,28). ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

O serie de cercetări de farmacoepidemiologie a reacţiilor adverse de hipersensibilitate medicamentoasă sunt discutate mai detaliat în continuare. Multe studii din centre de alergologie şi clinici includ fie pacienţi din ambulatoriu, fie pacienţi internaţi, fie adulţi sau copii. Analiza datelor acestor studii nu reflectă adevărata incidenţă şi prevalenţă a reacţiilor de hipersensibilitate la medicamente într-o anumită comunitate(29). Multe studii farmacoepidemiologice relevă că femeile sunt mai frecvent afectate decât bărbaţii, iar adulţii sunt mai afectaţi decât copiii(8). Raportul femei:bărbaţi care au solicitat consultaţie pentru un prim episod de alergie medicamentoasă a fost evaluat la 2:1 în Spania(30). Similar, incidenţa raportării hipersensibilităţii medicamentoase în Portugalia a fost, de asemenea, mai mare la femei decât la bărbaţi(31), iar în Statele Unite ale Americii prevalenţa alergiei la antibiotice a fost depistată a fi mai mare la femei şi crescând cu vârsta (32). Hipersensibilitatea la medicamente afectează aproximativ 5% din populaţia internată în spital şi se asociază cu o durată mai lungă de spitalizare, costuri suplimentare semnificative şi mortalitate atribuibilă(31,33). Raportarea riguroasă a cazurilor conduce la o prevalenţă evaluată mai mare a reacţiilor adverse de hipersensibilitate medicamentoasă, cu o apreciere mai realistă a costurilor(34). Din date publicate în Franţa, anafilaxia indusă medicamentos necesită aproape întotdeauna spitalizare (94,8%), iar aproape un sfert din pacienţi (23,7%) sunt internaţi în secţii de terapie intensivă. Medicamentele incriminate sunt în marea parte a cazurilor antibiotice, miorelaxante şi AINS, mai rar fiind citate paracetamolul, substanţele de radioANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

contrast iodate, imunoterapia şi vaccinurile(35). Din punct de vedere al mortalităţii prin hipersensibilitate medicamentoasă imediată, într-o perioadă de zece ani (1992-2001), 88 de decese din 202 datorate anafilaxiei au fost induse de medicamente(36). O altă evaluare a relevat faptul că, în perioada 1992-1998, din 164 cazuri de anafilaxie fatală, 39% au reprezentat anafilaxie la medicamente, dintre care 27 de cazuri la anestezice, 16 la antibiotice şi 8 la substanţe de radiocontrast iodate(37). Reacţiile de hipersensibilitate perioperatorie sunt rare, dar pot pune în pericol viaţa pacientului. Ele pot fi mediate imunologic (alergie, de obicei mediată IgE, uneori mediată IgG) sau nealergice, nemediate imunologic. Incidenţa reacţiilor anafilactice în timpul anesteziei variază de la o ţară la alta, de la 1/1250 la 1/18600 per procedură. În Franţa, incidenţa estimată a reacţiilor alergice este de 100,6 (76,2-125,3)/1 milion per procedură, cu o predominanţă mai mare la femei. Proporţia reacţiilor alergice mediate IgE poate varia de la 50% la 60%. Se raportează variabilitate geografică substanţială privind diferitele medicamente sau substanţe implicate. Diferenţele de sensibilizare la agenţi de blocare neuromusculară se pot explica parţial prin sensibilizarea încrucişată cu folcodina, un ingredient în medicamentele antitusive disponibile în unele ţări. În timp ce blocantele neuromusculare sunt cele mai frecvente cauze ale hipersensibilităților perioperatorii în unele ţări, acest lucru nu este neapărat valabil în toate ţările. Reacţiile care implică antibiotice, coloranţi sau clorhexidină sunt raportate cu o frecvenţă în creştere, iar alergia la latex în scădere(38,39).

referate generale Deşi mulţi clinicieni apreciază că anumite alergii alimentare prezintă o problemă la utilizarea propofolului, unii autori consideră că nu este necesară contraindicarea propofolului la pacienţii alergici la ouă, soia sau arahide(40). Alergiile la ou sau soia sunt adesea citate drept contraindicaţii pentru administrarea propofolului, dar dovezile actuale publicate sunt neclare şi nu elucidează faptul că alergia la propofol şi alergiile alimentare sunt legate direct, de aceea acest medicament poate fi utilizat cu prudenţă la pacienţii cu alergii la ouă şi/sau ulei de soia(41). Hipersensibilitatea la medicamente este asociată cu o utilizare mai largă a serviciilor de asistenţă medicală, în particular la adult. Într-un studiu spaniol, alergia medicamentoasă a reprezentat al treilea motiv, după rinită şi astm, pentru consultaţii în serviciile de alergologie. Cel mai frecvent, au fost incriminate AINS şi antibioticele beta-lactamice, cu o frecvenţă în creştere pentru amoxicilină, dar s-a constatat şi o creştere a reacţiilor de hipresensibilitate la antibiotice non-beta-lactamice, în special fluorochinolone. Cele mai frecvente diagnostice au fost urticaria şi angioedemul induse medicamentos. Deseori, diagnosticul alergologic s-a pus pe baza istoricului clinic detaliat, a testelor cutanate alergologice şi a testelor in vitro, dar abordarea diagnostică prin teste de provocare medicamentoasă a fost necesară frecvent(42). În alte publicaţii se prezintă faptul că anafilaxia medicamentoasă este totuşi rareori documentată prin teste alergologice(35). Un alt aspect interesant este modificarea caracteristicilor hipersensibilităţii imediate la unele medicamente de-a lungul timpului, lucru demonstrat mai ales la beta-lactamine. Tradiţional, reacţiile de hipersensibilitate la antibiotice beta-lactamice sunt concentrate mai ales pe benzilpenicilină, dar în ultimii ani a crescut numărul raportărilor de reacţii de hipersensibilitate la amoxicilină şi cefalosporine, însă prevalenţa lor este diferită după populaţii şi ţări(43). Prevalenţa reală a reacţiilor adverse de hipersensibilitate non-imediată este necunoscută, în special în cazul reacţiilor mai puţin severe, pentru diferite motive care includ şi diagnosticul diferenţial cu afecţiuni virale şi alte boli cu componentă disimunitară. Mai mult, corelarea simptomelor în mod particular cu un anumit medicament poate fi dificilă din cauza intervalului mai mare între administrarea medicamentului şi apariţia simptomelor, mai ales în cazul pacienţilor care iau mai multe medicamente în acelaşi timp(44). Proiectul european RegiSCAR (International Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to drugs) este un registru pentru reacţii adverse cutanate severe (severe cutaneous adverse drug reactions; SCAR), incluzând pustuloza exantematoasă generalizată acută (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis; AGEP), DRESS, SJS şi TEN(45). Dintre formele severe de reacţii adverse cutanate, SJS şi TEN sunt pe cât de rare (0,93-7,1 cazuri/1 milion de persoane/an), pe atât de asociate cu mortalitate ridicată (până la 20-30%)(44,46,47). Medicamentele sunt principalul factor declanşator atât la adulţi, cât şi la copii. Riscul de SJS/TEN pare să fie limitat la primele opt săptămâni de tratament. Este puţin probabil ca medicamentele utilizate mai mult

timp să fie agenţi etiologici. Aproximativ 20-25% din cazuri şi probabil o proporţie şi mai mare a cazurilor pediatrice nu pot fi atribuite în mod clar unui medicament (5). Medicamentele cel mai frecvent implicate sunt alopurinolul, anticonvulsivantele, sulfonamidele, nevirapina şi oxicamii(48,49). Incidenţa DRESS nu este cunoscută. Un studiu prospectiv într-o populaţie generală din Caraibe a estimat o incidenţă anuală de 0,9/100,000. Agenţi antiepileptici precum carbamazepina, lamotrigina, fenitoina, fenobarbitalul şi alopurinolul sunt cauzele cel mai frecvent raportate. Studiile retrospective au raportat o rată a mortalităţii prin DRESS de 5-10%(50,51). AGEP are o incidenţă estimată grosier de 1 la 5/1 milion/an şi este cauzată de medicamente în aproximativ 90% din cazuri. Agenţii antiinfecţioşi (pristinamicina, ampicilina, amoxicilina, chinolonele, sulfonamidele, terbinafina, hidroxiclorochina) şi blocantul canalelor de calciu diltiazem sunt cei mai frecvenți factori declanşatori ai AGEP(52). Medicamentele antiinfecţioase sunt principala cauză a reacţiilor adverse de tip boala serului. La copii, acestea sunt de aproximativ 15 ori mai probabile pentru cefaclor decât pentru alte cefalosporine sau amoxicilină. La copiii cu vârsta sub cinci ani trataţi cu cefaclor, s-au raportat reacţii de tip boala serului în 0,024% până la 0,2% din curele de antibiotic(53). Erupţiile fixe medicamentoase (EFM) sunt mai puţin frecvente decât erupţiile exantematoase de tip morbiliform, care se estimează că reprezintă până la 95% din reacţiile adverse cutanate. EFM sunt produse cel mai frecvent de cotrimoxazol și apar la ambele sexe şi la toate grupele de vârstă, la copii reprezentând 14% până la 22% din reacţiile cutanate medicamentoase(54-57). Prevalenţa hipersensibilităţii alergice de contact la medicamente topice cutanate în populaţia generală nu este clar evaluată. Reacţiile pozitive la benzocaină, anestezic local de tip ester, sunt detectate la 0,5% până la 4% dintre pacienţii supuşi testării cutante patch cu serie de referinţă. Reacţiile pozitive la neomicină, antibiotic local aminoglicozidic, apar la aproximativ 9% dintre pacienţii testaţi cutanat, iar bacitracina – de asemenea, alergen de contact obişnuit – produce reacţii pozitive la aproximativ 8% dintre pacienţii supuşi testării patch(58). În concluzie, prevalența hipersensibilităţilor medicamentoase este foarte variabilă şi este mai mare la femei, adulţi şi pacienţii internaţi(59). Deşi reacţiile de hipersensibilitate medicamentoasă au un impact semnificativ asupra practicii clinice şi a costurilor pentru sănătate, studiile farmacoepidemiologice sunt limitate la momentul actual. Factorii de risc epidemiologici pentru reacţiile adverse de hipersensibilitate medicamentoasă nu sunt suficient de bine caracterizaţi şi pot fi influenţaţi de diferenţe regionale şi naţionale în prescripţiile medicamentoase şi disponibilitatea anumitor medicamente pe pieţele farmaceutice. Cu toate că orice medicament poate induce o reacţie adversă de hipersensibilitate, evaluările epidemiologice şi ale factorilor de risc rămân o necesitate majoră(7). n

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

1. Tanno LK, Calderon MA, Demoly P; Joint Allergy Academies. New Allergic and Hypersensitivity Conditions Section in the International Classification of Diseases-11. Allergy Asthma Immunol Res. 2016; 8(4): 383-388. 2. Tanno LK, Calderon MA, Smith HE, Sanchez-Borges M, Sheikh A, Demoly P; Joint Allergy Academies. Dissemination of definitions and concepts of allergic and hypersensitivity conditions. World Allergy Organ J. 2016; 9: 24. 3. Wheatley LM, Plaut M, Schwaninger JM, Banerji A, Castells M, Finkelman FD, Gleich GJ, Guttman-Yassky E, Mallal SA, Naisbitt DJ, Ostrov DA, Phillips EJ, Pichler WJ, PlattsMills TA, Roujeau JC, Schwartz LB, Trepanier LA. Report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases workshop on drug allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136(2): 262-271. 4. Tanno LK, Torres MJ, Castells M, Demoly P; Joint Allergy Academies. What can we learn in drug allergy management from World Health Organization’s international classifications? Allergy. 2017 Nov 6. doi: 10.1111/all.13335. PubMed PMID: 29105793. 5. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, Dunant A, Liss Y, Bork K, Haustein UF, Vieluf D, Roujeau JC, Le Louet H. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with casecontrol analysis. Clin Pharmacol Ther. 2010; 88(1): 60-68. 6. Brockow K, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Bavbek S, Bircher A, Bilo B, Blanca M, Bonadonna P, Burbach G, Calogiuri G, Caruso C, Celik G, Cernadas J, Chiriac A, Demoly P, Oude Elberink JN, Fernandez J, Gomes E, Garvey LH, Gooi J, Gotua M, Grosber M, Kauppi P, Kvedariene V, Laguna JJ, Makowska JS, Mosbech H, Nakonechna A, Papadopolous NG, Ring J, Romano A, Rockmann H, Sargur R, Sedlackova L, Sigurdardottir S, Schnyder B, Storaas T, Torres M, Zidarn M, Terreehorst I. Drug allergy passport and other documentation for patients with drug hypersensitivity - An ENDA/ EAACI Drug Allergy Interest Group Position Paper. Allergy. 2016; 71(11): 1533-1539. 7. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014; 69(4): 420-437. 8. Demoly P, Bousquet J. Epidemiology of drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2001; 1(4): 305-310. 9. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, Motala C, Ortega Martell JA, Platts-Mills TA, Ring J, Thien F, Van Cauwenberge P, Williams HC. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(5): 832-836. 10. Jones BM, Bland CM. Penicillin skin testing as an antimicrobial stewardship initiative. Am J Health Syst Pharm. 2017; 74(4): 232-237. 11. Penicillin Allergy in Antibiotic Resistance Workgroup. Penicillin Allergy Testing Should Be Performed Routinely in Patients with Self-Reported Penicillin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5(2): 333-334. 12. Demoly P, Pichler W, Pirmohamed M, Romano A. Important questions in Allergy: 1 – drug allergy/hypersensitivity. Allergy. 2008: 63: 616–619. 13. Gomes ER, Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 309-316. 14. Popescu FD, Vieru M. Studiu alergologic privind toleranţa la fluorochinolone a pacienţilor cu reacţii adverse la antibiotice beta-lactamice, În: Chimioterapia antibacteriană, antifungică şi antivirală actuală, Nechifor M (ed), Casa Cărţii de Știinţă, Cluj-Napoca, 2003; 267-279. 15. Popescu FD, Popescu F, Vieru M, Ionete O. Short term tolerability to low-moderate doses of a novel methylsulfone selective COX-2 inhibitor in hypersensitivity to nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs. Allergy. 2007; 62(Suppl. 83): 524. 16. Agmon-Levin N, Tal Y, Broides A, Asher I, Hersheko A, Staubers T, Confino-Cohen R. Allergy to drugs and contrast media-recommendations of the Israeli Allergy and Clinical Immunology Association. Harefuah. 2013; 152(9): 506-12, 565. 17. Bergmann M, Caubet JC. Specific Aspects of Drug Hypersensitivity in Children. Curr Pharm Des. 2016; 22(45): 6832-6851. 18. Bedolla-Barajas M, Puente-Fernández C, Flores-Merino MV, Morales-Romero J, Domínguez-García MV. Self-report prevalence and associated factors to drug hypersensitivity in Mexican young adults. Asia Pac Allergy. 2017; 7(3): 156-162. 19. Makris MP, Sergentanis TN, Aggelides X, Tzanninis S, Polyzou E, Rigopoulos D, Psaltopoulou T. Cross sectional questionnaire-based internet study: Self-perception and clinical course of drug allergy in Greece. Allergol Int. 2017; 66(1): 59-63. 20. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105(4): 259-273. 21. Cianferoni A, Novembre E, Mugnaini L, Lombardi E, Bernardini R, Pucci N, Vierucci A. Clinical features of acute anaphylaxis in patients admitted to a university hospital: an 11-year retrospective review (1985-1996). Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 87(1): 27-32. 22. Mullins RJ. Anaphylaxis: risk factors for recurrence. Clin Exp Allergy. 2003; 33(8): 1033-1040. 23. Layton D, Marshall V, Boshier A, Friedmann P, Shakir SA. Serious skin reactions and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in England. Drug Saf. 2006; 29(8): 687-696. 24. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M, Bavbek S, Bochenek G, Bousquet J, Bousquet P, Celik G, Demoly P, Gomes ER, Niżankowska-Mogilnicka E, Romano A, SanchezBorges M, Sanz M, Torres MJ, De Weck A, Szczeklik A, Brockow K. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDAand GA2LEN/HANNA. Allergy. 2011; 66(7): 818-829. 25. Chung CH, Mirakhur B, Chan E, Le QT, Berlin J, Morse M, Murphy BA, Satinover SM, Hosen J, Mauro D, Slebos RJ, Zhou Q, Gold D, Hatley T, Hicklin DJ, Platts-Mills TA. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose. N Engl J Med. 2008; 358(11): 1109-1117. 26. Villalta D, Cecchi L, Farsi A, Chiarini F, Minale P, Voltolini S, Scala E, Quercia O, Muratore L, Pravettoni V, Calamari AM, Cortellini G, Asero R. Galactose-α-1,3-galactose syndrome: an Italian survey. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2017; 49(6): 263-269. 27. Popescu FD, Vieru M, Popescu F. Classical complement pathway and angioedema related to renin-angiotensin system inhibitors. In: Adverse effects of pharmacologic active substances: from bench to bedside, Lupuşoru CE, Tarţău L, eds. Iași: Editura Junimea; 2009; p. 52-62.

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

28. Popescu FD, Udriştoiu I, Popescu F. Genetic predisposition of severe cutaneous adverse drug reactions induced by anticonvulsants used as mood stabilizers. Romanian Journal of Psychopharmacology. 2010; 10(4): 164-172. 29. Thong BY. Update on the management of antibiotic allergy. Allergy Asthma Immunol Res. 2010; 2(2): 77-86. 30. Gamboa PM. The epidemiology of drug allergy-related consultations in Spanish Allergology Services: Alergológica - 2005. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19: (Suppl. 2): 45–50. 31. Gomes E, Cardoso MF, Praça F, Gomes L, Mariño E, Demoly P. Self-reported drug allergy in a general adult Portuguese population. Clin Exp Allergy. 2004; 34(10): 1597-1601. 32. Macy E, Poon K-Y T. Self-reported antibiotic allergy incidence and prevalence: age and sex effects. Am J Med. 2009; 122(8): 778. 33. Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, Lloyd JF, Burke JP. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and atributable mortality. JAMA. 1997; 277(4): 301-306. 34. ASCIA (Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy) Economic Impact of Allergies. www.allergy.org.au/images/ stories/pospapers/ 2007_economic_ impact_allergies _report_13nov.pdf 35. Renaudin JM, Beaudouin E, Ponvert C, Demoly P, Moneret-Vautrin DA. Severe drug-induced anaphylaxis: analysis of 333 cases recorded by the Allergy Vigilance Network from 2002 to 2010. Allergy. 2013; 68(7): 929-937. 36. Demoly P, Bousquet PJ, Romano A. Antibiotic-induced anaphylaxis. In: Castells M. (eds) Anaphylaxis and Hypersensitivity Reactions. 2011, Totowa (NJ): Humana Press, p 171-182. 37. Pumphrey RSH. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000; 30: 1144-1150. 38. Garvey LH. Old, New and Hidden Causes of Perioperative Hypersensitivity. Curr Pharm Des. 2016; 22(45): 6814-6824. 39. Mertes PM, Volcheck GW, Garvey LH, Takazawa T, Platt PR, Guttormsen AB, Tacquard C. Epidemiology of perioperative anaphylaxis. Presse Med. 2016; 45(9): 758-767. 40. Dewachter P, Mouton-Faivre C, Castells MC, Hepner DL. Anesthesia in the patient with multiple drug allergies: are all allergies the same? Curr Opin Anaesthesiol. 2011; 24(3): 320-325. 41. Dziedzic A. Is Propofol Safe For Food Allergy Patients? A Review of the Evidence. SAAD Dig. 2016; 32: 23-27. 42. Doña I, Blanca-López N, Torres MJ, García-Campos J, García-Núñez I, Gómez F, Salas M, Rondón C, Canto MG, Blanca M. Drug hypersensitivity reactions: response patterns, drug involved, and temporal variations in a large series of patients. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012; 22(5): 363-371. 43. Demoly P, Viola M, Gomes ER, Romano A. Epidemiology and causes of drug hypersensitivity. Pichler WJ (ed): Drug Hypersensitivity. Basel, Karger, 2007, pp 2-17. 44. Doña I, Barrionuevo E, Blanca-Lopez N, Torres MJ, Fernandez TD, Mayorga C, Canto G, Blanca M. Trends in Hypersensitivity Drug Reactions: More drugs, More Response Patterns, More Heterogeneity. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014; 24(3): 143-153. 45. Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Bouwes Bavinck JN, Halevy S, Kardaun S, Sidoroff A, Liss Y, Schumacher M, Roujeau JC; RegiSCAR study group. Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2013; 133(5): 1197-1204. 46. Rzany B, Mockenhaupt M, Baur S, Schröder W, Stocker U, Mueller J, Holländer N, Bruppacher R, Schöpf E. Epidemiology of erythema exsudativum multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990-1992): structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemiol. 1996; 49(7): 769-773. 47. Dodiuk-Gad RP, Chung WH, Valeyrie-Allanore L, Shear NH. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: An Update. Am J Clin Dermatol. 2015; 16(6): 475-493. 48. Halevy S, Ghislain PD, Mockenhaupt M, Fagot JP, Bouwes Bavinck JN, Sidoroff A, Naldi L, Dunant A, Viboud C, Roujeau JC; EuroSCAR Study Group. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 2008; 58(1): 25-32. 49. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, Sidoroff A, Schneck J, Roujeau JC, Flahault A. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008; 128(1): 35-44. 50. Muller P, Dubreil P, Mahé A, Lamaury I, Salzer B, Deloumeaux J, Strobel M. Drug Hypersensitivity Syndrome in a West-Indian population. Eur J Dermatol. 2003; 13(5): 478-481. 51. Cacoub P, Musette P, Descamps V, Meyer O, Speirs C, Finzi L, Roujeau JC. The DRESS syndrome: a literature review. Am J Med. 2011; 124(7): 588-597. 52. Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Halevy S, Bavinck JN, Naldi L, Mockenhaupt M, Fagot JP, Roujeau JC. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)-results of a multinational case-control study (EuroSCAR). Br J Dermatol. 2007; 157(5): 989-996. 53. Vial T, Pont J, Pham E, Rabilloud M, Descotes J. Cefaclor-associated serum sicknesslike disease: eight cases and review of the literature. Ann Pharmacother. 1992; 26(7-8): 910-914. 54. Mahboob A, Haroon TS. Drugs causing fixed eruptions: a study of 450 cases. Int J Dermatol. 1998; 37(11): 833-838. 55. Lee AY. Fixed drug eruptions. Incidence, recognition, and avoidance. Am J Clin Dermatol. 2000; 1(5): 277-285. 56. Khaled A, Kharfi M, Ben Hamida M, El Fekih N, El Aidli S, Zeglaoui F, Ezzine N, Fazaa B, Kamoun MR. Cutaneous adverse drug reactions in children. A series of 90 cases. Tunis Med. 2012; 90(1): 45-50. 57. Bigby M. Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol. 2001; 137(6): 765770. 58. Warshaw EM, Belsito DV, Taylor JS, Sasseville D, DeKoven JG, Zirwas MJ, Fransway AF, Mathias CG, Zug KA, DeLeo VA, Fowler JF Jr, Marks JG, Pratt MD, Storrs FJ, Maibach HI. North American Contact Dermatitis Group patch test results: 2009 to 2010. Dermatitis. 2013; 24(2): 50-59. 59. Sousa-Pinto B, Fonseca JA, Gomes ER. Frequency of self-reported drug allergy: A systematic review and meta-analysis with meta-regression. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017; 119(4): 362-373.

Reclamă ALG (2)2003

Bibliografie

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune. B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Clasificarea pe aparate, sisteme și organe: Infecții și infestări: Frecvente - Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente - Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare - Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* - Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli. Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare - Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastro- intestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente - Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 5 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Iunie 2015. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 004/CR/Foster/02-2016

Beclometazonă+Formoterol

Prima și singura combinație fixă cu particule extrafine, pentru controlul astmului bronșic1-7

REACH

Depunere amplă și omogenă la nivel pulmonar1

TREAT

Tratament unitar al inflamației și al obstrucției bronșice3

BENEFIT

Chiesi Romania - Member of Chiesi Central Eastern Europe Chiesi Romania SRL - Str. Transilvaniei Nr. 9 - 010796 București - România Tel +40/21 202 36 42 - Fax +40/21 202 36 43 www.chiesi.ro - www.chiesi.com

1. De Becker et Al., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(3):137-148. 2. Papi et Al., Allergy 2007; 62:1182-1188. 3. Vos et Al., Respiration 2013; 86(5):393-401. 4. Muller et Al., BMC Pulm Med 2011; 11:40. 5. Allegra et Al., Resp Med 2012; 106:205-214. 6. Terzano et Al., Resp Res 2012; 13:112. 7. Huchon et Al., Resp Med 2009; 103(1):41-49. Acest produs se eliberează pe bază de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

004/CR/Foster/02-2016

Procent mai mare de pacienți controlați5

referate generale

Abordarea clinică practică a pacientului cu risc de reacţie alergică perianestezică – perspectiva alergologului A practical clinical approach to the patient at risk of perianaesthetic anaphylaxis – the allergist perspective Nadia Onitiu-Gherman Disciplina Imunologie şi Alergologie, UMF „Iuliu Haţieganu“ Cluj-Napoca Autor corespondent: Nadia Onitiu-Gherman E-mail: nadiaghermanionica@yahoo.com

ABSTRACT Perianaesthetic anaphylaxis is rare, but often a severe condition. Common causative culprits are neuromuscular blocking agents, antibiotics and latex. The allergologic survey of the patient with perianaesthetic anaphylaxis includes skin prick and intradermal tests, in vitro tests (specific IgE measurements, basophil activation tests) and, in selected cases, drug provocation tests, and identifies the substances responsible for the perianaesthetic anaphylaxis. It also offers safe alternative substances for subsequent anaesthesia. The experienced allergist has a central role in the allergoanaesthesic team, taking into account that the skin tests are the primary tools for diagnosis and in vitro tests are not a substitute for skin tests. Keywords: perianaesthetic anaphylaxis, allergologic survey, skin tests, neuromuscular blocking agents

Introducere

Primit: 22.01.2018 Acceptat: 26.01.2018

Bilanţul alergologic al pacientului cu risc de anafilaxie perianestezică reprezintă o etapă importantă în stabilirea dignosticului şi contribuie la reducerea riscului de anafilaxie la pacientul chirurgical. La acest demers participă o echipă multidisciplinară care cuprinde anestezişti, alergologi cu training în alergoanestezie şi medici de laborator cu experienţă în realizarea şi interpretarea tehnicilor de laborator, cum sunt dozările de IgE specifice la agenţi farmacologici, dozări de mediatori ai anafilaxiei sau teste celulare, cum ar fi activarea bazofilului în citometrie de flux. Bilanţul alergologic are rolul de a identifica prin teste alergologice specifice substanţa/substanţele care sunt incriminate în reacţia anafilactică perianestezică şi de a oferi alternative sigure care vor putea fi utilizate cu ocazia unei noi intervenţii. Bilanţul se realizează de către alergolog cu ajutorul testelor cutanate prick şi intradermice şi este completat cu rezultatele testelor in vitro la medicamente. Sinteza rezultatelor este înmânată medicului anestezist, care va folosi informaţiile pentru alege-

REZUMAT Anafilaxia perianestezică reprezintă un eveniment rar, însă adesea sever. Agenții etiologici cel mai frecvent implicați sunt curarele, antibioticele și latexul. Bilanțul alergologic al pacientului cu anafilaxie perianestezică include teste cutanate prick și intradermice, teste in vitro (dozări de IgE specifice, teste de activare a bazofilelor) și, în situații selecționate, teste de provocare la medicamente. Demersul identifică substanțele incriminate în declanșarea accidentului anafilactic perianestezic. De asemenea, bilanțul oferă și alternative sigure pentru pacient în cazul unei intervenții ulterioare. Alergologul cu experiență în efectuarea și interpretarea testelor la medicația specifică anestezică are un rol central în echipa de alergoanestezie, dat fiind faptul că testele cutanate reprezintă teste de referință în cadrul bilanțului și nu pot fi substituite de către testele in vitro. Cuvinte-cheie: anafilaxie perianestezică, bilanţ alergologic, teste cutanate, curare

rea unei tehnici anestezice cu risc minim pentru pacient. Identificarea unor factori de risc semnificativi pentru anafilaxia perioperatorie de către anestezist în cursul consultaţiei preanestezice constituie motivaţia pentru efectuarea bilanţului alergologic şi a altor investigaţii în cadrul unui seviciu de alergoanestezie(1).

Manifestări clinice

Reacţiile anafilactice perianestezice, ca şi reacţiile anafilactice apărute în context diferit, sunt în principal consecinţa eliberării masive de mediatori din mastocitele şi bazofilele sensibilizate. O parte dintre reacţiile alergice anafilactice sunt IgE mediate, iar altele sunt non-IgE mediate, după cum arată nomenclatura revizuită pentru alergii pentru uz global, în Raportul Comitetului pentru Revizuirea Nomenclaturii al Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), încă din 2003(2). Aproximativ 60-70% dintre reacţiile anafilactice perioperatorii sunt IgE mediate(3). Manifestările clinice cele mai sugestive pentru reacţiile IgE mediate sunt urticaria, angioedemul, bronhospasmul ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

GRADUL

Gradele de severitate ale reacţiilor de hipersensibilitate de tip imediat(3) TABLOU CLINIC

Semne cutanate: eritem generalizat, urticarie, angioedem

Semne obiective, dar care nu ameninţă viaţa: cutanate, respiratorii (tuse, dificultate respiratorie), cardiovasculare (tahicardie, hipotensiune)

III

Manifestări ameninţătoare de viaţă: colaps, tahicardie sau bradicardie, bronhospasm

Stop cardiac şi/sau respirator

şi şocul anafilactic. În cazul agenților medicamentoşi, se acceptă un interval de până la 6 ore din momentul contactului cu alergenul până la declanșarea manifestărilor clinice, deși uzual ele au loc în prima oră de la contact(4). Treptele de severitate pentru reacțiile de hipersensibilitate de tip imediat sunt ilustrate în tabelul 1. În general, reacțiile cu mecanism IgE mediat tind să fie mai severe decât cele non-IgE mediate. Simptomele apar frecvent imediat după administrarea medicației care induce anestezia; simptomele care apar mai târziu (până la o oră sau mai mult) pot fi cauzate de latex sau coloranți(3).

Date epidemiologice

Şocul anafilactic perianestezic nu constituie o manifestare frecventă. Conform datelor publicate de către autorii australieni, şocul anafilactic este raportat în 1/10000-20000 de proceduri anestezice(5), iar unele date anterioare menţionează o incidenţă a şocului anafilactic între 1/900 și 1/22000 (Boston Drug Surveillance)(6). În Franţa, frecvenţa reacţiilor este cuprinsă între 1/3500 şi 1/13000 de intervenţii(7,8). Cu toate că şocul anafilactic perianestezic este relativ rar, el reprezintă o manifestare cu o severitate deosebită, ameninţătoare de viaţă (9,10). Mortalitatea în şocul anafilactic perianestezic este de 4%, iar 2% dintre pacienţii afectaţi prezintă leziuni severe ale sistemului nervos central(5).

Etiologie

Agenții care pot să declanșeze reacții de hipersensibilitate perianestezice de tip imediat sunt multipli. În declanșarea reacțiilor IgE mediate au fost identificate antibiotice, agenți blocanţi neuromusculari (curare), latex, unele antiinflamatoare nesteroidiene, gelatine, dezinfectanți, coloranți, hipnotice, heparine, substanțe de contrast și anestezice locale. În reacțiile non-IgE mediate (așa-zis anafilactoide), pot fi incriminate unele curare, opioide, antiinflamatoare nesteroidiene sau unele substanțe de contrast(11). Există diferențe semnificative între rapoartele diferitelor țări în ceea ce privește implicarea substanțelor în declanșarea anafilaxiei. Curarele au fost implicate în 93,2% din cazuri în Norvegia, 58,08% în Franța, 37% în Spania și în 11,1% din cazuri în SUA. Pentru antibiotice, raportările sunt de 50% în SUA, 44% în Spania, ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

de 12,85% în Franța și lipsesc pentru Norvegia. Pentru latex, avem 19,65% în Franța, 16,6% în SUA, 7,4% în Spania și 5% în Norvegia(12). În România, agenții cauzali identificați au fost curarele (50%), hipnoticele (17%), latexul (11%), antibioticele (11%) şi anestezicele locale (6%)(13).

Factori de risc

Se recomandă identificarea sistematică a factorilor care favorizează materializarea unei reacţii anafilactice perianestezice în cursul consultaţiei preanestezice(1,3,12). Pacienţii care sunt alergici la una dintre substanţele care ar putea fi administrate în cursul anesteziei şi al căror diagnostic a fost stabilit prin investigaţii alergologice, pacienţii care au avut semne sugestive de reacţie alergică în cursul anesteziilor anterioare, cei care au dezvoltat manifestări clinice de alergie când au fost expuşi la latex (inclusiv cei care relatează alergii la fructe exotice), copiii cu spina bifida sau alte intervenţii multiple în antecedente şi pacienţii cu alergii la factori care pot da reacţii încrucişate cu substanţele folosite în perioada perioperatorie sunt consideraţi a fi la risc din punct de vedere alergologic în cursul unei anestezii(1,3,12,14,15). De asemenea, istoricul personal de anafilaxie de orice origine ar putea fi un factor de risc semnificativ pentru alergia perianes tezică (16) și ar putea fi inclus în anamneza din cadrul consultației preanestezice. Episoadele alergice severe perianestezice și reacțiile neexplicate în cursul anesteziei reprezintă factori de risc pentru anafilaxia perianes tezică (17). Comorbidităţile pot predispune la declanșarea reacțiilor perioperatorii sau pot influența nefavorabil evoluția acestora (1). Mastocitoza predispune la reacții non-IgE mediate, iar deficitul de C1 inhibitor predispune la apariția de edeme laringiene, cutanate sau ale peretelui intestinal în cursul intervenţiilor chirurgicale (18). Astmul bronșic la pacienții operatori nu crește frecvența reacțiilor anafilactice perianestezice, dar astmul necontrolat crește riscul de deces prin anafilaxie, dacă aceasta apare în cursul anesteziei(19). Cardiomiopatia ischemică și insuficienţa cardiacă sunt agravate de un episod anafilactic(20). Tratamentele cu β-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau inhibitori de angiotensină II modifică răspunsul la tratamentul de urgență al șocului anafilactic(1).

referate generale Algoritm decizional la pacientul care raportează o reacţie anafilactică perianestezică

Bilanțul alergologic nu este recomandat populației chirurgicale în general, ci se adresează numai acelui subset de pacienți la care se identifică factori de risc semnificativi(1,3). Pacienții care au prezentat reacții anafilactice documentate cu ocazia unor operații anterioare sau pacienții care au prezentat reacții suspecte, sugestive pentru o posibilă anafilaxie perianestezică, reprezintă grupul la care bilanțul alergologic este obligatoriu(1,3,17). Situațiile întâlnite în practica medicală, referitoare la pacienții cu istoric de anafilaxie perianestezică, pot fi diferite, iar acest lucru implică o abordare diferențiată. În cazul unei intervenții chirurgicale în regim de urgență, atunci când timpul nu permite efectuarea unui bilanț alergologic, se recomandă un mediu fără latex, alegerea anesteziei locale/regionale sau, dacă anestezia generală este obligatorie, evitarea substanțelor histamino-eliberatoare și evitarea curarelor. În cazul unei intervenții programate, există timpul și resursele necesare pentru un bilanț alergologic standardizat. Întotdeauna se va cere protocolul anestezic de la intervenția în cursul căreia s-a declanșat reacția anafilactică perianestezică relatată în istoric. Acesta oferă informații clare asupra tuturor substanțelor administrate și cronologia administrării, precum și asupra momentului declanșării reacției în raport cu expunerea la medicația specifică anestezică. Putem să întâlnim două situații posibile: Situația în care protocolul anestezic nu este disponibil. În acest caz, după consultația de alergoanestezie, se vor testa obligatoriu cutanat (prick, intradermic) toate curarele în uz și latexul, iar opțional se pot efectua și determinări de IgE specifice pentru acestea. Situația în care avem acces la protocolul anestezic. În acest caz, se verifică dacă istoricul este compatibil cu un diagnostic de anafilaxie, iar dacă răspunsul este afirmativ, după consultația de alergoanestezie, se efectuează testele alergologice specifice. Se vor testa obligatoriu cutanat (prick, intradermic) toate substanțele utilizate și latexul. În cazul în care testul cutanat este pozitiv pentru curara menționată în protocolul anestezic, trebuie testate cutanat toate curarele în uz, pentru identificarea reactivităţilor încrucișate posibile. Opțional se pot efectua dozări de IgE specifice. Pentru anestezicele locale, dacă testele cutanate (prick, intradermice) sunt negative, este necesară efectuarea testului de provocare subcutanat(3). Deşi ghidurile de specialitate încă nu recomandă de rutină efectuarea testelor de activare a bazofilelor în citometrie de flux(3,21), această metodă de diagnostic câștigă din ce în ce mai mult teren și este utilă în identificarea medicamentului incriminat în reacție, în special în situațiile în care testele cutanate sunt negative(22, 23).

Investigaţii recomandate în cadrul bilanţului alergologic perianestezic

Pacientul care a reprezentat subiectul unei reacții clinice sugestive pentru anafilaxie perianestezică trebuie să efectueze atât investigații imediate, care se realizează

în momentul reacției, după recunoașterea și tratamentul prompt al acesteia, cât și investigații la distanță, ideal la 4-6 săptămâni de la reacție (această perioadă reprezintă o fereastră negativă, în care testele cutanate pot să fie fals negative), dar nu mai mult de 6 luni de la reacție, dacă este posibil(3,21,24). Investigaţiile imediate se referă în special la dozarea de mediatori specifici ai anafilaxiei, şi anume triptaza şi histamina, însă opţional se pot doza şi IgE specifice(3,18,21,24). Dozarea triptazei în plasmă este recomandată de rutină(1). Triptaza este o serinprotează neutră cu origine mastocitară. Structural, este o moleculă tetramerică ce se găseşte sub două forme, α şi β, care prezintă o omologie de 90% în secvenţa lanţului de aminoacizi. Pro-β triptaza este secretată constituţional de către mastocite şi poate servi la aprecierea numerică a acestora. β-triptaza matură reflectă activarea mastocitară. Bazofilele conţin o cantitate de triptază de 300-700 de ori mai redusă decât mastocitele, astfel că dozarea triptazei plasmatice arată în special activarea mastocitelor în cursul anafilaxiei sistemice (1,25). În cursul anafilaxiei, triptaza realizează un peak la 15-60 de minute de la debutul reacţiei. Timpul de înjumătăţire al triptazei în ser este de aproximativ 90 de minute. Momentul optim pentru recoltarea probei este între 60 şi 120 de minute de la debutul reacţiei(3,26). Valorile net crescute (peste 25 µg/ml) comparativ cu valoarea bazală, determinată după rezoluţia completă a reacţiei, sugerează un mecanism IgE mediat. Valorile normale ale triptazei nu exclud total anafilaxia (3). Investigațiile la distanță în raport cu momentul anafilaxiei au ca obiectiv diagnosticul etiologic al reacțiilor anafilactice perinestezice și se realizează prin determinări in vivo, cum sunt testele cutanate și testele de provocare, și teste in vitro, cum sunt IgE specifice sau activarea bazofilelor (1,3,21,24). Descrierea testelor in vitro nu reprezintă obiectivul acestei lucrări, acestea nefiind realizate în mod nemijlocit de către specialistul alergolog, care folosește rezultatele testelor de laborator pentru optimizarea diagnosticului. Testele cutanate la medicația specifică anestezică reprezintă la ora actuală testele de referință pentru identificarea substanței/substanțelor implicate în declanșarea anafilaxiei perianestezice(1,3,21). Aceste teste trebuie efectuate numai de către medicul specialist alergolog cu experiență în interpretarea testelor cutanate la medicamente, și în special în alergoanestezie, efectuarea lor de către personal neexperimentat nefiind recomandată(3,21). De asemenea, testarea cutanată la medicația anestezică specifică nu este un mijloc de screening pentru populația chirurgicală în general(3,21,27). Pentru toate investigațiile alergologice realizate este obligatorie obținerea consimţământului informat al pacientului, etapă în cadrul căreia i se explică pacientului riscurile și beneficiile acestor metode diagnostice(1,3,21). Efectuarea testelor in vivo se face numai în unităţi cu facilităţi de terapie intensivă, ţinând cont de faptul că aceste teste prezintă un risc de a declanșa reacții sistemice severe(1,3,21). Tehnica de realizare a TCP și TCID respectă recomandările din ghidurile de specialitate(3,4,21,27). ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2

Concentraţii maximale nonreactive pentru diferite substanţe utilizate perioperator(3,4,18) Substanţa testată

Concentraţie maximală TCP publicată (mg/ml)

Concentraţie maximală TCID publicată (mg/ml)

Curare/ABNM Atracurium

0,01

Cis-atracurium

0,02

Mivacurium

0,2

0,002

Rocuronium

0,05

Vecuronium

0,4

Pancuronium

0,2

Suxamethonium

0,1

Decurarizante Sugammadex

Neostigmina

2,5

Hipnotice Midazolam

0,5

Etomidat

0,2

Ketamină

Propofol

Thiopental

2,5

Opioide Fentanyl

0,05

0,005

Alfentanyl

0,5

0,05

Sufentanyl

0,005

0,0005

Remifentanyl

0,05

0,005

Morfină

0,01

Meperidină

0,0025

Anestezice locale Bupivacaină

2,5

0,25

Lidocaină

Mepivacaină

Ropivacaină

0,2

Antiseptice Clorhexidină

0,5

0,005

Iod povidonă

100

Coloranţi Albastru patent

2,5

Albastru metilen

0.1 Altele

Protamină

0,05

Oxytocină*

0,1

Aprotinină*

10 000

100

TCP - test cutanat prick; TCID - test cutanat intradermic; * UI/ml - nu sunt date

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

referate generale Se testează numai produse comerciale sigilate, cu termen de valabilitate neexpirat și cu documentaţie atașată, în condiții de asepsie(1). Testul cutanat prick presupune așezarea unei picături din soluția de testat pe fața anterioară a antebrațului, urmată de înţeparea superficială, strict epidermică, a tegumentului, prin picătura de soluție. Înţeparea se realizează cu o lantetă prick, dar poate fi realizată și cu vârful unui ac de 25G(21,28). Diluţiile de alergen se realizează pornind de la preparatul comercial, cu ajutorul soluției saline fiziologice, până la concentraţia dorită. Interpretarea rezultatelor se realizează la 15-20 de minute de la aplicarea testului, prin măsurarea papulei rezultate. Aceasta se compară cu un martor de control negativ, respectiv soluția salină fiziologică, și un martor de control pozitiv, în cazul nostru histamină clorhidrat 1% sau codeină fosfat 9%. Un test se apreciază ca fiind pozitiv dacă dimensiunea papulei este cu cel puțin 3 mm mai mare decât controlul negativ sau măsoară cel puțin jumătate din dimensiunea martorului pozitiv (3,4). Formarea papulei este însoţită frecvent de eritem și prurit. Testul cutanat intradermic se realizează prin injectarea unui volum de soluție test de 0,02-0,03 ml strict intradermic, cu formarea unei papule de injecție (PI) de 3-4 mm, pe fața anterioară a antebrațului. Pentru test se utilizează seringi gradate de 1 ml, cu ace intradermice de 29-29½ G, care produc o traumă minimă la nivelul pielii. Interpretarea testului se face după 15-20 de minute de la injectare, prin măsurarea papulei rezultate, numită și papula edem (PO), şi a haloului de eritem care înconjoară papula. Un test este considerat pozitiv dacă diametrul papulei edem măsoară cel puțin dublul diametrului papulei de injecție. Controlul negativ este reprezentat de soluția salină fiziologică. Testarea cutanată începe cu testul prick, iar dacă acesta este negativ, se continuă cu testul intradermic, mai sensibil. Se recomandă realizarea unor diluţii succesive a soluțiilor de test până la atingerea concentrației maximale nonreactive(1,3,4,21). Concentraţiile maximale nonreactive sunt acele concentrații maxime ale soluțiilor de medicament pentru care nu apar reacții pozitive la pacienții nealergici. Depășirea acestora conduce la reacții fals pozitive (17). Concentraţiile maximale nonreactive pentru TCP și TCID la principalele substanțe utilizate perianestezic sunt prezentate în tabelul 2. Concentraţiile recomandate pentru alte clase, cum ar fi antibioticele, se regăsesc în alte publicații(29). Chiar dacă există recomandări ferme, pot exista diferențe de reactivitate cutanată, probabil la nivel populaţional. Unele studii de stabilire a concentrațiilor maximale nonreactive la medicamente pe voluntari sănătoși pot să arate valori diferite în raport cu ghidurile. De exemplu, pentru midazolam și ketamine, valoarea de 100 µg/‌ml respectă definiția pentru concentrația maximală nonreactivă pentru TCID la un grup studiat în țara noastră(30), aceeași cu cea sugerată pentru TCID în ghidul ANZAAG, cea mai recentă publicație-ghid referitoare la testarea cutanată în anafilaxia perianestezică(21). În cazul în care pacientul utilizează medicație care modifică reactivitatea cutanată, aceasta trebuie oprită înainte de test, intervalul

de timp depinzând de substanța utilizată, de pildă antihistaminice, medicație de uz psihiatric sau altele(3,21). Identificarea unor teste cutanate sau a unor IgE specifice pozitive la anumite substanțe, la pacienți fără istoric de reacție, poate să arate o sensibilizare latentă. Acest fapt se poate observa, de exemplu, la curare. În țările în care se depistează sensibilizare latentă la substanțe care conțin ion de amoniu substituit (suxamethoniu, morfină) se observă și o prevalență crescută a anafilaxiei perianestezice cauzată de curare(31,32). Administrarea de sirop de tuse care conține pholcodină (induce sinteză de Ac antiamoniu) în doze terapeutice la pacienți cu anafilaxie la curare în antecedente a produs creșterea dramatică a titrului de Ac anti-pholcodină, antimorfină și antisuxamethoniu(33). Retragerea pholcodinei de pe piață a condus în timp la reducerea prevalenței sensibilizării la curare și a numărului de cazuri de anafilaxie la curare(34), ceea ce arată importanţa sensibilizării latente la curare ca posibil factor predispozant pentru anafilaxia perianestezică indusă de curare. Inducerea sensibilizării la un grup de substanțe cum sunt curarele de către epitopi cross-reactivi este bine studiată și explicată (35). Cu toate acestea, în literatură, singurul factor predictiv pentru pozitivitatea TCP la medicația specifică anestezică la pacienții chirurgicali a fost istoricul pozitiv de alergie la medicamente, altele decât anestezicele(36). Tot în acest sens, istoricul de alergie la alte medicamente decât anestezicele (în special antibiotice) se corelează cu o prevalență semnificativă a sensibilizării latente la curare, evidențiată prin teste cutanate pozitive și teste pozitive de activare a bazofilelor la curare(37,38). Chiar dacă datele legate de sensibilizarea latentă la medicamente sunt foarte interesante, relevanța clinică a acestora nu este bine cunoscută și va reprezenta o provocare pentru aprofundare în viitor. Testele de provocare au o indicație limitată în alergoanestezie și sunt recomandate pentru anestezice locale, antibiotice, antiinflamatoare și antialgice, și nu la toate substanțele folosite în anestezie. Se stabileşte dacă testele cutanate sunt negative și, în general, pentru identificarea de alternative sigure pentru pacient(3,21). Rezultatele testelor realizate de către alergolog sunt înmânate într-un format clar anestezistului, care le va utiliza pentru selectarea tehnicii anestezice și a substanțelor adecvate, pentru a se reduce cât mai mult riscul de anafilaxie perianestezică în cursul unei intervenții chirurgicale(3). Impactul realizării bilanțului alergologic, cu identificarea substanței incriminate în reacție și oferirea spre utilizare a unor alternative sigure care permit reducerea riscului la reexpunere, este benefic pentru pacient(39).

Concluzii

Rolul alergologului în echipa multidisciplinară de alergoanestezie este esențial în identificarea substanței incriminate în anafilaxie. Testele cutanate sunt teste de referință în diagnosticul alergiei de tip imediat la medicația specifică anestezică (testele de provocare nu sunt etic acceptate la curare) și au rol important în diagnosticul alergiei la alte medicamente. Concentrațiile corecte ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

sunt esențiale pentru un rezultat valid la testarea cutanată și în acest sens există recomandări ferme în ghiduri. Testele biologice susțin, completează, dar nu înlocuiesc rezultatele de la testele cutanate. Testele de provocare la medicamente, unde este cazul, sunt efectuate de o echipă alergolog – anestezist, în condiții de siguranță (facilități 1. Gherman-Ionică N, Bologa R, Indrei C, Hagău D, Dîrzu D, Trancă S, Hagău N. The allergologic survey of the patient at risk of perioperative anaphylaxis. Romanian Journal of Anaesthesia and Intensive Care, 2009,16(1):44-54. 2. Johansson SG, Bieber T, Dahl R et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-836. 3. Mertes PM, Malinovsky JM, Jouffroy L; Working Group of the SFAR and SFA, Aberer W, Terreehorst I, Brockow K, Demoly P; ENDA; EAACI Interest Group on Drug Allergy. Reducing the risk of anaphylaxis during anesthesia: 2011 updated guidelines for clinical practice. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21(6):442-53. 4. P. Demoly, N. F. Adkinson, K. Brockow et al., International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014 Apr; 69(4):420-37. 5. Fisher MM, Baldo BA. The incidence and clinical features of anaphylactic reactions during anaesthesia in Australia. Ann Fr Anesth Reanim 1993; 12:97-104. 6. Porter J, Jick H. Drug related deaths among medical inpatients. JAMA 1977; 237:879881. 7. Murat I. Anaphylactic reactions during paediatric anaesthesia; results of the survey of the French Society of Paediatric Anaesthetists (ADARPEF). Paediatr Anaesth 1993; 3:339-343. 8. Laxenaire MC. Epidemiology of anesthetic anaphylactoid reactions. Fourth multicenter survey (July 1994-December 1996). Ann Fr Anesth Reanim 1999; 18:796809. 9. Levy JH, Yegin A. Anaphylaxis: what is monitored to make a diagnosis? How is therapy monitored? Anesthesiol Clin North Am 2001; 19:705-715. 10. Moss J. Allergy to anesthetics. Anesthesiology 2003; 99:521-523. 11. Trautmann A, Seidl C, Stoevesandt J, Seitz CS, General anaesthesia-induced anaphylaxis: impact of allergy testing on subsequent anaesthesia. Clin Exp Allergy. 2016 Jan;46(1):125-32. 12. Galvăo VR, Giavina-Bianchi P, Castells M. Perioperative anaphylaxis. Curr Allergy Asthma Rep. 2014 Aug; 14(8):452. 13. Gherman-Ionică N, Brezoski ES, Sfichi M, Bologa R, Hagau N. Perianaesthetic anaphylaxis. Initial results of the first Romanian allergo-anaesthesia center. Romanian Journal of Anaesthesia and Intensive Care, 2011, 18:87-94. 14. Mertes PM, Laxenaire MC, Lienhart A, et al. Reducing the risk of anaphylaxis during anaesthesia: guidelines for clinical practice. J Investig Allergol Clin Immunol 2005; 15(2): 91-101. 15. Ewan PW, Dugué P, Mirakian R, Dixon TA, Harper JN, Nasser SM; BSACI. BSACI guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis during general anaesthesia. Clin Exp Allergy. 2009; 40(1): 15-31. 16. Freundlich RE, Duggal NM, Housey M, Tremper TT, Engoren MC, Kheterpal S. Intraoperative medications associated with hemodynamically significant anaphylaxis. J Clin Anesth. 2016 Dec;35:415-423. 17. Fisher MM, Doig GS. Prevention of anaphylactic reactions to anaesthetic drugs. Drug Safety 2004; 27(6): 393-410. 18. Ebo DG, Fisher MM, Hagendorens MM, Bridts CH, Stevens WJ. Anaphylaxis during anaesthesia: diagnostic approach. Allergy 2007; 62: 471-487. 19. Simons FER. Anaphylaxis, killer allergy: Long-term management in the community. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 367-377. 20. Pascale Dewachter. Perioperative Anaphylaxis. Pichler WJ (ed). Drug Hypersensitivity. Basel, Karger, 2007: 204-215. 21. Kolawole H, Marshall SD, Crilly H, Kerridge R, Roessler P. Australian and New Zealand Anaesthetic Allergy Group/Australian and New Zealand College of Anaesthetists Perioperative Anaphylaxis Management Guidelines. Anaesth Intensive Care. 2017 Mar; 45(2):151-158.

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

ATI). Impactul bilanțului alergologic sistematizat asupra anesteziilor ulterioare este benefic, reducând riscurile pacientului legate de reexpunere. Mai mult, o consultație complexă, cu o discuție pertinentă între anestezist și alergolog, legată de caz, ajută la o interpretare cu o acuratețe optimă a testelor cutanate alergologice. n 22. Eberlein B, Wigand S, Lewald H, Kochs E, Ring J, Biedermann T, Darsow U. Utility of basophil activation testing to assess perioperative anaphylactic reactions in realworld practice. Immun Inflamm Dis. 2017 Dec; 5(4):416-420. 23. Petrişor C, Sfichi M, Gherman N, Cocis M, Hagau N. The performance of flowcytometry-assisted basophil activation tests in the diagnosis of drug-induced immediate-type hypersensitivity reactions. In Proof and Concepts in Rapid Tests and Technologies. Ed. InTech Open 2016 Croatia. http://dx.doi.org/10.5772/64178. 24. Dong SW, Mertes PM, Petitpain N, Hasdenteufel F, Malinovsky JM; GERAP . Hypersensitivity reactions during anesthesia. Results from the ninth French survey (2005-2007). Minerva Anestesiol. 2012 Aug; 78(8):868-78. 25. Caughey GH. Tryptase genetics and anaphylaxis. J allergy Clin Immunol 2006; 117: 1411-1414. 26. Laroche D, Vergnaud MC, Sillard B, Soufarapis H, Bricard H. Biochemical markers of anaphylactoid reactions to drugs. Comparison of plasma histamine and tryptase. Anesthesiology 1991; 75: 945-949. 27. Ewan PW, Dugué P, Mirakian R, Dixon TA, Harper JN, Nasser SM; BSACI. BSACI guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis during general anaesthesia. Clin Exp Allergy. 2010 Jan; 40(1):15-31. 28. Fisher MM, Bowey CJ. Intradermal compared with prick testing in the diagnosis of anaesthetic allergy. Br J Anaesth 1997; 79: 59-63. 29. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI DrugAllergy Interest Group position paper. Allergy. 2013 Jun;68(6):702-12. 30. Hagau N, Bologa R, Indrei C, Longrois D, Dirzu D, Gherman-Ionică N. Maximum non-reactive concentration of midazolam and ketamine for skin testing study in nonallergic healthy volunteers. Anaesth Intensive Care 2010; 38:513-518. 31. Floorvaag E, Johansson SG, Oman H et al. Prevalence of IgE antibodies to morphine. Relation to the high and low incidences of NMBA anapylaxis in Norway and Sweden, respectively. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 437-444. 32. Florvaag E, Johansson SG. IgE-mediated anaphylactic reactions to neuromuscular blocking agents: can they be prevented? Curr Allergy Asthma Rep. 2008 Sep; 8(5):375-6. 33. Harboe T, Johansson SG, Florvaag E, Oman H. Pholcodine exposure raises serum IgE in patients with previous anaphylaxis to neuromuscular blocking agents. Allergy. 2007 Dec; 62(12):1445-50. 34. de Pater GH, Florvaag E, Johansson SG, Irgens Å, Petersen MN, Guttormsen AB. Six years without pholcodine; Norwegians are significantly less IgE-sensitized and clinically more tolerant to neuromuscular blocking agents. Allergy. 2016 Nov 9. doi: 10.1111/all.13081. 35. Baldo BA, Fisher MM, Pham NH. On the origin and specificity of antibodies to neuromuscular blocking (muscle relaxant) drugs: an immunochemical perspective. Clin Exp Allergy. 2009 Mar;39(3):325-44. 36. Tamayo E, Alvarez FJ, Rodriguez-Ceron G, Gomez-Herreras JI, Castrodeza J. Prevalence of positive prick test to anaesthetic drugs in the surgical population. Allergy 2006; 61(8): 952–953. 37. Hagau N, Gherman-Ionică N, Hagau D, Petrisor C, Tranca S, Sfichi M, Longrois D. Is a positive history of non anaesthetic drug allergy a predictive factor for positive allergy tests to anaesthetics? Br J Clinical Pharmacology 2012. 38. Hagău N, Gherman N, Cociș M, Petrișor C. Antibiotic-induced immediate type hypersensitivity is a risk factor for positive allergy skin tests for neuromuscular blocking agents. Allergology International 2016;65:52-55. 39. Trautmann A, Seidl C, Stoevesandt J, Seitz CS, General anaesthesia-induced anaphylaxis: impact of allergy testing on subsequent anaesthesia. Clin Exp Allergy. 2016 Jan; 46(1):125-32.

referate generale

Hipersensibilitatea la preparatele de insulină Hypersensitivity to insulin preparations Irena Nedelea1, Diana Deleanu1,2,3 1. Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca, România 2. Ambulatoriul de Alergologie, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor“, Cluj-Napoca, România 3. Departamentul de Medicină Internă, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor“, Cluj-Napoca, România Autor corespondent: Irena Nedelea E-mail: irena.manea@gmail.com

ABSTRACT Hypersensitivity to insulin preparations represents the immunologically mediated reaction to insulin or additives contained in the preparation. It has reduced incidence, but it raises real diagnostic and treatment problems, especially in the case of multiplesensitization. Insulin desensitization is a potential therapeutic strategy in patients with multiple hypersensitivities and requiring insulin therapy. Keywords: insulin hypersensitivity, insulin desensitization

Introducere

Hipersensibilitatea la preparatele la insulină reprezintă reacția mediată imunologic față de insulină sau aditivii conținuți în preparat (protamină, crezol, fenol, zinc). Hipersensibilitatea la preparatele de insulină poate fi întâlnită la orice categorie de vârstă, survine în egală măsură în diabetul zaharat de tip 1 și de tip 2 și are o incidență redusă, care variază, în raport cu datele publicate, între 0,1% și 3%(1-3). Introducerea în anul 1980 a preparatelor de insulină umană purificată, în defavoarea preparatelor relativ impure, heterologe, de insulină bovină și/sau porcină, a condus la descreșterea semnificativă a ratei reacțiilor de hipersensibilitate(4).

Tablou clinic

Primit: 06.11.2017 Acceptat: 10.01.2018

Hipersensibilitatea la preparatele de insulină îmbracă următoarele forme clinice (tabelul 1): reacții locale(5-8); reacții sistemice(5,7,9,10). Severitatea manifestărilor clinice variază în limite largi, de la forme locale, ușoare, la forma severă, potențial fatală, a anafilaxiei, și diferă de la o administrare la alta (5). Au fost raportate cazuri de anafilaxie fatală la insulină (11-13). În raport cu momentul debutului, reacțiile locale și cele sistemice pot fi: imediate, ce debutează, în mod tipic, în decursul primei ore de la expunere și, în mod excepțional, la minute sau secunde de la administrare. În general, cu cât manifestările debutează mai repede, cu atât tabloul clinic este mai sever (14).

REZUMAT Hipersensibilitatea la preparatele la insulină reprezintă reacția mediată imunologic față de insulină sau aditivii conținuți în preparat. Aceasta are o incidență redusă, însă ridică reale probleme de diagnostic și tratament, mai cu seamă în cazul sensibilizării la preparate multiple. Desensibilizarea la insulină reprezintă o potențială strategie terapeutică la pacienții cu hipersensibilitate la preparate multiple și la care se impune insulinoterapia. Cuvinte-cheie: hipersensibilitate insulină, desensibilizare insulină

tardive, care debutează, în general, între 6 și 24 de ore de la expunere. Reacțiile de hipersensibilitate la preparatele de insulină debutează, de obicei, la un interval de luni sau ani de la inițierea tratamentului. Au fost raportate însă cazuri de hipersensibilitate la insulină cu ocazia primelor expuneri, ce ar putea fi interpretate drept reacții încrucișate față de determinanți antigenici conținuți în insulina endogenă sau la preparate de insulină administrate anterior(15,16).

Patogenie

Din perspectiva mecanismelor patologice implicate, reacțiile de hipersensibilitate la preparatele de insulină pot fi: 1. Reacții de hipersensibilitate de tipul I, imediate, IgE-mediate (reacții imediate locale și/sau sistemice)(17). 2. Reacții de hipersensibilitate de tipul III, mediate prin complexe imune (mai probabil responsabile pentru apariția nodulilor subcutanați)(6). 3. Reacții de hipersensibilitate de tipul IV, întârziate, mediate de limfocitele T (reacțiile tardive de tipul leziunilor eczematiforme la locul administrării, exantem maculopapulos; unii pacienți pot prezenta, alături de erupții cutanate tardive, manifestări sistemice, constituționale, nespecifice, precum astenie, fatigabilitate, greață, sindrom diareic, cefalee, ca manifestări ale hipersensibilității tardive, mediate de limfocitele T și eozinofile față de aditivii din preparatele de insulină, respectiv crezol, metacrezol, protamină, zinc)(3,8). Atât insulina umană, cât și analogii de insulină (de exemplu, lispro, apart, glarnin, glulisin, determir, ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Manifestări clinice în hipersensibilitatea la preparatele de insulină Reacții locale

edem eritem prurit

Reacții sistemice

1. IMEDIATE

2. TARDIVE leziuni eczematiforme noduli subcutanați, uneori pruriginoși/sensibili la palpare indurație debut: tipic, după o oră de la administrare (până la câteva ore – 1, 2 zile) de obicei, sunt tranzitorii, se remit spontan în decursul tratamentului la sediul administrării

Manifestări izolate sau asocierea oricăreia dintre următoarele: prurit (în general, palmo-plantar) urticarie, angioedem reactivarea unor reacții locale simultan, la sediul unor administrări anterioare rinită/rinoconjunctivită manifestări respiratorii (wheezing, dispnee, tuse, disfonie) manifestări digestive (greață, vărsături, diaree, sindrom dureros abdominal) manifestări cardiovasculare (hipotensiune, tahicardie, colaps cardiovascular) pierderea conștienței altele (convulsii, metroragii, incontinență sfincteriană, confuzie, tremor, diplopie, cefalee)

Reacții locale extinse edem; eritem; prurit pe suprafață extinsă (diametrul >10 cm) Reacțiile locale pot să preceadă manifestările sistemice Reacțiile locale se pretează la diagnostic diferențial cu reacțiile de tip iritativ, context în care se recomandă ca metode de profilaxie: sistarea utilizării de soluții iritative dezinfectante la locul injectării schimbarea frecventă a locului de administrare răcirea ușoară a locului vizat injectării masajul ușor al locului de administrare injectarea într-un mediu liniștit

deguldec) sunt potențial imunogene. Epitopul care induce răspuns imun poate fi: „self “ modificat; nou format (epitopi conformaționali, expuși ca urmare a procesului de manufacturare sau de purificare a preparatelor de insulină sau prin degradarea insulinei la nivel subcutanat); in cele mai multe cazuri, răspunsul imun este generat de un epitop „non-self “ (proteine recombinante, care au o structură terțiară diferită, sau componente neproteice din preparatul de insulină)(18,19). Protamina sulfat, izolată din lichid seminal de pește, contribuie la întârzierea absorbției insulinei. Cazuri de hipersensibilitate imediată, IgE-mediată față de protamină, au fost raportate atât în contextul administrării de preparate de insulină cu absorbție lentă, cât și în situația administrării acesteia ca antagonist al heparinei(12,20-22). Expunerea anterioară la protamină este un factor de risc pentru alergia la aceasta. Alergia la pește nu a fost validată ca factor de risc pentru alergia la protamină (23). Expunerea la protamină poate sensibiliza sau poate induce reacții imediate, ca urmare a activării sistemului complement(24). Crezolul, aditiv conținut în majoritatea preparatelor de insulină, poate induce reacții de hipersensibilitate imediată (25). Latexul (membranele dispozitivelor preparatelor de insulină conțin urme de latex), responsabil, arareori, pentru reacțiile de hipersensibilitate imediată. Actualmente, multe dintre seringile de insulină nu conțin latex(26,27). ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Abordarea diagnostică a pacientului cu suspiciune de alergie la preparate de insulină

Sistarea preparatului de insulină şi terapie adecvată (terapia reacțiilor de hipersensibilitate nu face obiectul lucrării de față). Investigarea sensibilizării la preparatul suspectat. Investigarea in vivo: testarea cutanată la insulină, precum și la aditivii din preparat (tabelul 2). Sensibilitatea și specificitatea testării cutanate la preparatele de insulină sunt incerte, din cauza datelor insuficiente (număr mic de pacienți cu reacții de hipersensibilitate la preparatele de insulină recombinantă). S-au raportat cazuri de sensibilizare in vivo și in vitro irelevantă clinic la pacienții tratați cu insulină umană (28). Interpretarea testării cutanate se face în context clinic; testarea cutanată la insulină și protamină poate aduce rezultate fals pozitive. Investigarea in vitro: IgE specifice față de insulină, latex, protamină. ✔✔ Testul de activare a bazofilelor (BAT; Basophil Acti ✔✔ vation Test) evaluează hipersensibilitatea de tipul I. IgG anti-insulină (sunt frecvent întâlniți la pacienții ✔✔ tratați cu insulină, nu au întotdeauna semnificație patologică). Titruri înalte ale IgG1 anti-insulină sunt detectate la pacienții cu reacții de hipersensibilitate locale(29,30). Testul de transformare limfoblastică evaluază răs✔✔ punsul specific al limfocitelor T față de insulină și poate fi util în investigarea hipersensibilității tardive.

referate generale Investigarea in vivo a sensibilizării la preparatele de insulină*(5,8,31)

Tabelul 2

Substanță

Test prick

Test intradermic

Discuții Majoritatea preparatelor de insulină au concentrația de 100 U/ml. Interpretarea tardivă, la 24-48 de ore – în cazul în care este pozitivă, pledează pentru o reacție de hipersensibilitate întârziată. Testul patch poate releva sensibilizarea tardivă.

Preparatul de insulină care a indus reacția

Nediluat

1/100 (1 U/ml)

Preparatul de insulină fără aditivi

Nediluat

1/100

În situația în care producătorul pune la dispoziție preparatul fără aditivi.

Preparate alternative de insulină

Nediluat

1/100

Scop: identificarea de alternative terapeutice

Crezol

Soluție 1,5 mg/ml

1/10-1/100 din concentrația folosită la testarea prick

Protamină 10 mg/ml

Diluție 1/30 333 mcg/ml

1/10-1/100 din concentrația pentru testarea prick

Latex

Extract standardizat Prick-to-prick la mănușă din latex

Nu se efectuează

La pacienții cu istoric de anafilaxie, se pornește de la diluții mai mari (1/100.000-1/10.000)**. Testul de provocare la latex elucidează diagnosticul în situațiile incerte (istoric clinic sugestiv, IgE specifice negative şi test cutanat prick negativ). Testul patch la latex investighează hipersensibilitatea tardivă. Testare patch

Zinc * testarea se face în funcție de substanțele disponibile; nu toți agenții menționați sunt disponibili **literatura raportează un caz de anafilaxie la test intradermic cu protamină în concentrația de 0,03 ng/ml(31)

Alte investigații utile: Biopsia cutanată poate aduce date suplimentare ✔✔ în cazul nodulilor subcutanați: caracterizarea infiltratului celular; confirmarea/excluderea vasculitei, a reacțiilor granulomatoase, a reacțiilor Arthus localizate (complexe imune, formate din IgG anti-insulină și insulină, care precipită în țesuturi)(6,29,30). Diagnosticul pozitiv este susținut de: istoricul ✔✔ clinic sugestiv; confirmarea sensibilizării la insulină sau la aditivii din preparatele de insulină și excluderea altor cauze de manifestări similare (tabelul 3) este importantă, întrucât testarea la preparatele de insulină poate să inducă reacții fals pozitive(31,32).

Tabelul 3

Diagnosticul diferențial al alergiei la preparatele de insulină(8) Urticarie cronică Urticarie acută Dermatită atopică Intoleranță la AINS Prurigo nodularis Psoriazis Dermatită de contact alergică Alte forme de răspuns imun la insulină (lipodistrofie)

Abordarea terapeutică a pacientului cu alergie la insulină

Obiective: Educarea pacientului asupra afecțiunii, consolidarea parteneriatului medic ‑ pacient. Completarea cardului pacientului, care include date privind: substanța incriminată, potențiale surse ascunse (protamina din preparatele de insulină), alternativele ce pot fi administrate în siguranță, trusa de urgență (antihistaminic, corticosteroizi, seringă preîncărcată cu adrenalină). Evitarea preparatului incriminat și investigarea toleranței la preparate alternative, sigure și eficiente. Managementul pacientului cu alergie la insulină este dificil în situația sensibilizării la multiple preparate. Atunci când nu se poate identifica o alterantivă față de care există toleranță imunologică, este indicată desensibilizarea la insulină.

Desensibilizarea la insulină

Constă în administrarea de doze progresiv crescătoare, subcutanată sau intravenoasă. Diferite protocoale sunt publicate în literatură. Premedicația (cu antihistaminic, corticosteroizi, modificatori de leucotriene) s-a dovedit eficientă în unele cazuri(33-38). Mecanismul prin care se induce toleranța imunologică este insuficient elucidat. O serie de mecansime au fost propuse: inducerea anergiei sau depleția limfocitelor T specifice, inducerea limfocitelor T reglatoare, modularea exprimării profilului citokinelor. Descreșterea IgE specifice și escaladarea titrului IgG specifice au fost documentate în cursul desensibilizării la insulină(39,40). Este indicată în cazul sensibilizării la multiple preparate de insulină și atunci când preparatul tolerat nu controlează glicemia. ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Este în general bine tolerată(41), însă au fost raportate cazuri în care statusul de desensibilizare nu a fost atins sau nu s-a obținut răspuns suținut(9,42). Posibile reacții adverse: reacții de hipersensibilitate imediată, locale sau sistemice, hipoglicemie, inducerea sintezei de IgG specifice antiinsulină, responsabile pentru rezistența la insulină. Terapia anti-IgE, transplantul pancreatic și terapia imunosupresoare (rituximab, micofenolat mofetil) au fost raportate drept alternative în cazurile complicate, refractare la desensibilizare(43-46).

Concluzii

Bibliografie

Deși hipersensibilitatea la preparatele de insulină este rar întâlnită, aceasta ridică reale probleme de diagnostic și tratament. 1. Fernández L, Duque S, Montalbán C, Bartolomé B. Allergy to human insulin. Allergy 2003; 58:1317. 2. Radermecker RP, Scheen AJ. Allergy reactions to insulin: effects of continuous subcutaneous insulin infusion and insulin analogues. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23:348. 3. Ghazavi MK, Johnston GA. Insulin allergy. Clin Dermatol 2011; 29:300. 4. Fernandez L, Duque S, Montalban C, Bartolome B. Allergy to human insulin. Allergy 2003; 58:1317.2. 5. Blanco C, Castillo R, Quiralte J, Delgado J, Garcı´a I, de Pablos P et al. Anaphylaxis to subcutaneous neutral protamine Hagedorn insulin with simultaneous sensitization to protamine and insulin. Allergy 1996; 51:421–424. 6. deShazo RD, Boehm TM, Kumar D, Galloway JA, Dvorak HF. Dermal hypersensitivity reactions to insulin: correlations of three patterns to their histopathology. J Allergy Clin Immunol 1982; 69:229–237. 7. Mandrup-Poulsen T, Molvig J, Pildal J, Rasmussen AK, Andersen L, Skov BG et al. Leukocytoclastic vasculitis induced by subcutaneous injection of human insulin in a patient with type 1 diabetes and essential thrombocytemia. Diabetes Care 2002; 25:242–243. 8. Bodtger U, Wittrup M. A rational clinical approach to suspected insulin allergy: status after five years and 22 cases. Diabet Med 2005; 22:102. 9. Chng HH, Leong KP, Loh KC. Primary systemic allergy to human insulin: recurrence of generalized urticaria after successful desensitization. Allergy 1995; 50:984. 10. Gonzalo MA, De Argila D, Revenga F, et al. Cutaneous allergy to human (recombinant DNA) insulin. Allergy 1998; 53:106. 11. Sharath MD, Metzger WJ, Richerson HB, et al. Protamine-induced fatal anaphylaxis. Prevalence of antiprotamine immunoglobulin E antibody. J Thorac Cardiovasc Surg 1985; 90:86. 12. Chu YQ, Cai LJ, Jiang DC, et al. Allergic shock and death associated with protamine administration in a diabetic patient. Clin Ther 2010; 32:1729. 13. Kaya A, Gungor K, Karakose S. Severe anaphylactic reaction to human insulin in a diabetic patient. J Diabetes Complications, 2007; 21:124. 14. Hasselmann C, Pecquet C, Bismuth E, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion allows tolerance induction and diabetes treatment in a type 1 diabetic child with insulin allergy. Diabetes Metab 2013; 39:174. 15. Patterson R, Lucena G, Metz R, Roberts M. Reaginic antibody against insulin: demonstra- tion of antigenic distinction between native and extracted insulin. J Immunol 1969; 103:1061. 16. Alvarez-Thull L, Rosenwasser LJ, Brodie TD. Systemic allergy to endogenous insulin during therapy with recombinant DNA (rDNA) insulin. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76:253. 17. Velcovsky HG, Federlin KF. Insulin-specific IgG and IgE antibody response in type I diabetic subjects exclusively treated with human insulin (recombinant DNA). Diabetes Care 1982; 5 Suppl 2:126. 18. Schernthaner G. Immunogenicity and allergenic potential of animal and human insulins. Diabetes Care 1993; 16 Suppl 3:155. 19. Grammer L. Insulin allergy. Clin Rev Allergy 1986; 4:189. 20. Porsche R, Brenner ZR. Allergy to protamine sulfate. Heart Lung 1999; 28:418. 21. Stewart WJ, McSweeney SM, Kellett MA, et al. Increased risk of severe protamine reactions in NPH insulin-dependent diabetics undergoing cardiac catheterization. Circulation 1984; 70:788. 22. Sharath MD, Metzger WJ, Richerson HB, et al. Protamine-induced fatal anaphylaxis. Prevalence of antiprotamine immunoglobulin E antibody. J Thorac Cardiovasc Surg 1985; 90:86. 23. Levy JH, Zaidan JR, Faraj B. Prospective evaluation of risk of protamine reactions in

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Reacțiile de hipersensibilitate pot fi cauzate de insulină sau de aditivii din preparat. Alergia la insulină îmbracă diferite forme de severitate, de la reacții ușoare, locale, până la anafilaxie fatală. Istoricul clinic permite, în general, diferențierea reacțiilor imediate de cele tardive, oferă informații privind mecanismul incriminat și ghidează evaluarea paraclinică ulterioară. Alergia la insulină este o adevărată provocare pentru clinician și pentru pacient deopotrivă, mai cu seamă în cazul sensibilizării la preparate multiple. Desensibilizarea la insulină reprezintă o potențială strategie terapeutică la pacienții cu hipersensibilitate la preparate multiple și la care se impune insulinoterapia. n patients with NPH insulin-dependant diabetes. Anesth Analg 1986; 65:739. 24. Weiss ME, Adkinson NF Jr. Allergy to protamine. Clin Rev Allergy 1991; 9:339. 25. Wheeler BJ, Taylor BJ. Successful management of allergy to the insulin excipient metacresol in a child with type 1 diabetes: a case report. J Med Case Rep 2012; 6:263. 26. Roest MA, Shaw S, Orton DI. Insulin-injection-site reactions associated with type I latex allergy. N Engl J Med 2003; 348:265. 27. Danne T, Niggemann B, Weber B, Wahn U. Prevalence of latex-specific IgE antibodies in atopic and nonatopic children with type I diabetes. Diabetes Care 1997; 20:476. 28. Velcovsky HG, Federlin KF. Insulin-specific IgG and IgE antibody response in type I diabetic subjects exclusively treated with human insulin (recombinant DNA). Diabetes Care 1982; 5 Suppl 2:126. 29. Silva ME, Mendes MJ, Ursich MJ, et al. Human insulin allergy-immediate and late type III reactions in a long-standing IDDM patient. Diabetes Res Clin Pract 1997; 36:67. 30. Darmon P, Castera V, Koeppel MC, et al. Type III allergy to insulin detemir. Diabetes Care 2005; 28:2980. 31. Lee AY, Chey WY, Choi J, Jeon JS. Insulin-induced drug eruptions and reliability of skin tests. Acta Derm Venereol 2002; 82:114. 32. Jaeger C, Eckhard M, Brendel MD, Bretzel RG. Diagnostic algorithm and management of immune-mediated complications associated with subcutaneous insulin therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112:416. 33. Näf S, Esmatjes E, Recasens M, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion to resolve an allergy to human insulin. Diabetes Care 2002; 25:634. 34. Nagai T, Nagai Y, Tomizawa T, Mori M. Immediate-type human insulin allergy successfully treated by continuous subcutaneous insulin infusion. Intern Med 1997; 36:575. 35. Pratt EJ, Miles P, Kerr D. Localized insulin allergy treated with continuous subcutaneous insulin. Diabet Med 2001; 18:515. 36. Sola-Gazagnes A, Pecquet C, Radermecker R, et al. Successful treatment of insulin allergy in a type 1 diabetic patient by means of constant subcutaneous pump infusion of insulin. Diabetes Care 2003; 26:2961. 37. Fujikawa T, Imbe H, Date M, et al. Severe insulin allergy successfully treated with continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes Res Clin Pract 2012; 97:e31. 38. Wu P, Ji C, Wang M, et al. Desensitization of allergy to human insulin and its analogs by administering insulin aspart and insulin glargine. Ann Endocrinol (Paris) 2013; 74:56. 39. Jutel M, Akdis M, Budak F, et al. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol 2003; 33:1205. 40. Mattson JR, Patterson R, Roberts M. Insulin therapy in patients with systemic insulin allergy. Arch Intern Med 1975; 135:818. 41. Heinzerling L, Raile K, Rochlitz H, et al. Insulin allergy: clinical manifestations and management strategies. Allergy 2008; 63:148. 42. Frigerio C, Aubry M, Gomez F, et al. Desensitization-resistant insulin allergy. Allergy 1997; 52:238. 43. Cavelti-Weder C, Muggli B, Keller C, et al. Successful use of omalizumab in an inadequately controlled type 2 diabetic patient with severe insulin allergy. Diabetes Care 2012; 35:e41. 44. Yong PF, Malik R, Arif S, et al. Rituximab and omalizumab in severe, refractory insulin allergy. N Engl J Med 2009; 360:1045. 45. Léonet J, Malaise J, Goffin E, et al. Solitary pancreas transplantation for lifethreatening allergy to human insulin. Transpl Int 2006; 19:474. 46. Léonet J, Malaise J, Squifflet JP. Refractory insulin allergy: pancreas transplantation or immunosuppressive therapy alone? Transpl Int 2010; 23:e39.

rubrica specialistului

Hipersensibilitatea imediată la inhibitori de pompă de protoni – discuții pe marginea unui caz de anafilaxie la lansoprazol Proton pump inhibitors immediate hypersensitivity – a lansoprazole anaphylaxis case discussion Monica Zamfirescu Medic primar Alergologie şi Imunologie Clinică, MedLife, Hyperclinica Unirii Autor corespondent: Monica Zamfirescu E-mail: monica_zamfirescu@yahoo.com

ABSTRACT Proton pump inhibitors are a class of medication widely used in practice, both as prescription and self administered – over the counter (OTC), due to a high incidence of chronic gastritis and gastric ulcer, as well as Helicobacter pylori infection. They have a good therapeutic index and a low incidence of side effects. Though, a few anaphylactic reactions for omeprazole and derivates have been described – case reports or small series. The reported cases have been explored using prick skin tests and intradermic reaction – a specific and quite sensitive method. The literature mentions only two reports of in vitro positive tests – one FAST and one CAST. I present the case of an episode of anaphylaxis to lansoprazole, preceded by isolated dermographic urticaria after the same drug administration, explored with a positive CAST-ELISA test (the third positive in vitro report in the whole world literature) and revised the specific allergologic diagnostic management. Keywords: anaphylaxis, lansoprazole, protone pump inhibitors, CAST, immediate drug hypersensitivity

Introducere

Primit: 09.01.2018 Acceptat: 15.01.2018

Aproximativ 25% din reacțiile adverse medicamentoase sunt reacții de hipersensibilitate, care pot fi cauzate de aproape toate clasele de medicamente, indiferent de structura chimică, complexitate sau calea de administrare(1). Anafilaxia reprezintă cea mai severă manifestare imediată de hipersensibilitate medicamentoasă, cu potențial letal. Într-o analiză a peste 4000 de cazuri de anafilaxie din Germania, Austria și Elveția, medicamentele se găseau pe locul al treilea în topul triggerilor (15,1% din cazuri, după veninul de insecte și alimente)(2). Incidența gastritei cronice și a ulcerului gastric este de aproximativ 10% din populația globală, conform raportărilor la nivelul anilor 2000. Actualmente, incidența pare

REZUMAT Inhibitorii de pompă de protoni reprezintă o clasă de medicamente frecvent utilizată în practica clinică, atât sub formă de prescripție medicală, cât și autoadministrate (OTC), în condițiile unei incidenţe mari a gastritei cronice și a ulcerului gastric, respectiv a infecției cu Helicobacter pylori. Inhibitorii de pompă de protoni au un indice terapeutic bun și o incidență redusă a evenimentelor adverse. Au fost însă înregistrate şi descrise câteva reacţii anafilactice la omeprazol şi alţi derivaţi din aceeași clasă – cazuri izolate sau serii mici de pacienți. Cazurile raportate au fost frecvent explorate prin testare cutanată prick și intradermoreacţie, metodă specifică și destul de sensibilă; în literatură există doar două raportări de teste in vitro pozitive, unul de tip FAST și altul CAST. Se descrie cazul unei paciente cu un episod de anafilaxie la lansoprazol, precedat de episoade de urticarie dermografică izolată după administrarea acestuia, obiectivată cu un test de eliberare de mediatori CAST-ELISA pozitiv (al treilea test in vitro pozitiv raportat în lume, conform literaturii consultate) și se revede conduita diagnostică alergologică specifică. Cuvinte-cheie: anafilaxie, lansoprazol, inhibitori de pompă de protoni, CAST, hipersensibilitate imediată medicamentoasă

a fi revizuită în scădere, mai ales în țările dezvoltate, în concordanță cu nivelul de trai crescut al populației. În același timp, infecția cu Helicobacter pylori, responsabilă în mare parte de sindromul dispeptic de tip ulceros, are o incidență de până la 35-50% din populație (cu vârfuri în Asia și America Centrală), incidență care crește odată cu înaintarea în vârstă. Persistența infecției este asociată în 15% din cazuri cu ulcerul gastric, iar în 0,5-2% din cazuri, chiar cu adenocarcinom gastric și limfom gastric MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). Ca urmare, inhibitorii de pompă de protoni (IPP) au o utilizare extrem de largă în cadrul populației, atât sub prescripție medicală, cât și în autoadministrare. În SUA se găsesc în top 10 medicamente prescrise, iar în Danemarca sunt folosite de 7,4% din populația adultă. ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Prezentare de caz

Este prezentat cazul unei paciente de 32 de ani, care a venit pentru o consultație alergologică a doua zi după o reacție sistemică, incluzând prurit și eritem generalizat, rinoree, obstrucție nazală, eritem conjunctival, greață și diaree, stare de slăbiciune/presincopă, apărute la ora 2 noaptea, la două ore după administrarea unui comprimat de lansoprazol pentru pirozis. Pacienta respectivă consumase cu 4 ore înainte masa de seară (salată de icre, pâine, struguri) și neagă ingestia de alcool, efectuarea vreunui efort fizic sau administrarea unei alte medicații în decursul acelei zile. Văzând reacția, și-a autoadministrat un comprimat de loratadină și un comprimat de metoclopramid și a chemat un echipaj de Salvare, care i-a administrat suplimentar hemisuccinat de hidrocortizon 200 mg i.v. și i-a recomandat să continue cu loratadină un comprimat pe zi și dexametazonă o fiolă injectabilă i.m. pe zi pentru încă două zile. Tratamentul cu lansoprazol a fost început în urmă cu 8 luni, inițial 40 de zile încontinuu, apoi intermitent, la nevoie, în cazul senzației de pirozis, aproximativ un comprimat la 1-2 luni, în cadrul indicaţiei gastroenterologice pentru o gastrită cronică obiectivată prin tranzit baritat. Ultima doză de lansoprazol înaintea zilei în care a apărut reacția descrisă fusese administrată cu 2-3 săptămâni în urmă. De câteva săptămâni, pacienta remarcase zile în care prezenta urticarie dermografică, pe care le-a identificat anamnestic ca fiind zilele în care lua, intermitent, câte un comprimat de lansoprazol. Ca antecedente personale patologice, se notează episoade recurente de lucită polimorfă, un episod de pitiriazis rozat Gilbert și o rinită persistentă ușoară, predominant obstructivă. Pe linia antecedentelor heredocolaterale marcante în sfera alergologică, pacienta a remarcat că tatăl său avea diagnostic de hipersensibilitate la AINS/pirazolonice (la aspirină). Analizele uzuale sunt fără modificări la nivelul HLG, biochimiei, complementului C3, C4, triptazei bazale serice, dar cu o valoare crescută a IgE totale, 210,5 UI/‌m l. Se efectuează testare cutanată screening pentru aeroalergene uzuale, care reiese negativă, înclinând orientarea spre un diagnostic secundar de rinită persistentă ușoară, probabil nealergică. Se pune diagnosticul prezumtiv de etapă de anafilaxie gradul II în observație postmedicamentoasă la lansoprazol și se indică deocamdată evitarea clasei inhibitorilor de pompă de protoni. Se recomandă reevaluare gastroenterologică și se efectuează endoscopie digestivă superioară, care decelează modificări minime de reflux gastroesofagian, ceea ce pare a fi liniștitor pentru a continua abstinența medicației din clasa inhibitorilor de pompă de protoni. Pacienta ia la nevoie în locul acestora și tolerează un antihistaminic H2 (famotidină), al cărui nucleu este 2-guanidino-thiazolic (înlocuind nucleul imidazolic al cimetidinei). La patru săptămâni de la reacție se realizează testul seric de determinare in vitro a mediatorilor de reacție ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

imediată la lansoprazol CAST (Cellular Antigen Stimulation Test) – ELISA, care revine pozitiv: 333 pg/‌m l (cut-off 200pg/ml). Testul CAST presupune expunerea bazofilelor extrase din serul pacientului în contact cu IL3 și cu alergenul, medicament sau altă substanță chimică. Bazofilele sensibilizate la alergen eliberează sulfidoleucotriene, care sunt măsurate printr-un test ELISA. Se determină astfel eliberarea de leucotriene printr-un mecanism fie IgE dependent, fie non-IgE mediat (3). Pacienta temporizează testarea cutanată și nu se mai prezintă inițial. Revine însă la un an, declarând că și-a autoadministrat esomeprazol și omeprazol, pe care le-a tolerat.

Discuții

După apariţia omeprazolului, în 1989, urmat de lansoprazol, în 1995, clasa inhibitorilor de pompă de protoni a cunoscut o extindere rapidă în utilizarea clinică, și datorită faptului că reacțiile adverse s-au dovedit a fi, în decursul anilor, puține și ușoare (la 1,5-3% dintre consumatori). Recent, a crescut însă numărul raportărilor unor reacții asociate cu un termen lung de utilizare a acestora (de exemplu, creșterea numărului fracturilor de şold, al pneumoniilor de aspirație, al enterocolitelor cu Clostridium difficile și, recent, al bolilor renale și insuficienței renale cronice cu 33% față de populația generală la pacienții care consumă continuu peste 1 an medicația de tip inhibitori de pompă de protoni). Este discutabil însă dacă unele sunt efecte ale acestei clase sau ale altor asocieri medicamentoase la IPP, cea mai frecventă fiind cu clasa AINS. IPP sunt administraţi eficient în patologii gastroenterologice frecvente, precum ulcerul, boala de ref lux gastroesofagian, gastrite, inclusiv cele provocate de AINS, sindromul Zollinger-Elison, precum și în eradicarea infecției cu Helicobacter pylori, fiind asociați dublei antibioterapii, unde clasa de IPP se dovedește fundamentală. Modul de acțiune este prin inhibarea competitivă a pompei gastrice parietale H+/K+ ATP-aza și prin creșterea pH-ului gastric. Structural, IPP sunt benzimidazoli modificați cu câte un inel piridinic. Actualmente, sunt 7 molecule de IPP: omeprazol (OTC în SUA), lansoprazol, dexlansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol și ultimul membru, ilaprazol, dezvoltat pe piața asiatică, actualmente în curs de aprobare de către Food and Drug Administration (FDA). Asemănările str uctura le îi împar t în două subgrupe: lansoprazolul și rabeprazolul (și desrabeprazolul) au substituenți diferiți pe inelul piridinic (trifluoroetoxi și, respectiv, metoxi-propoxi), dar nucleul lor benzimidazolic este identic; omeprazolul (și esomeprazolul), pantoprazolul și ilaprazolul au substituenți diferiți pe nucleul benzimidazolic (metoxi-, respectiv dif luorometoxi și -pirolic), având inelul piridinic identic.

rubrica specialistului Tabelul 1

Adaptat după C. Lombardo & Bonadonna, Hypersensitivity Reactions to Proton Pump Inhibitors(4)

Referință, an publicație

Nr. pacienți

IPP incriminat

Simptome principale

Latența reacției

IPP studiat

Teste IPP incriminate

Pattern de cross‑reactivitate

Haeney, 1992

Omeprazol

AE, U

2 ore

Omeprazol

TPO-

—

Bowlby, 1994

Omeprazol

AFX

1-3 ore

Omeprazol

TPO+

—

Ottervanger, 1996

Omeprazol

AFX

imediat

Omeprazol

TP-

—

Perez Roldan, 1999

Lansoprazol

AE glotic

45 minute

Lansoprazol

—

Galindo, 1999

Omeprazol

AFX

imediat

Om, La

TP+, IP+

Om‑La (întreg grupul?)

Natsch, 2000

Omeprazol, La, Pa

AFX

45 minute, ore

—

Kaatz, 2001

Pantoprazol

AFX

Pantoprazol

TP-, TPO-

—

Fardet, 2002

Pantoprazol

AFX

imediat

Pa, La

TPO+

Gonzales, 2002

Omeprazol

30 minute

Om, Pa, La

TP-

Ricciardi, 2003

Pantoprazol

AE, U

45 minute, 2 ore

Selectiv la Om (tip A) Om‑Pa‑La (întreg grupul?) —

Gamboa, 2003

Omeprazol

AE, U

15 minute

Omeprazol

TC+, BAT +

—

Kollmeier, 2004

Pantoprazol

AFX

3 ore

Pantoprazol

ID+

Garmendia Zallo, 2004

Omeprazol

AE, U

2 ore

Om, Pa, La

TP-, ID+

Porcel, 2005

Lansoprazol

AE, U

30 minute

Om, Pa, Es, La, Ra

TP+

— Om‑Pa‑La (întreg grupul?) La‑Ra (tip B)

Gratacos, 2005

Pantoprazol

AFX

4 ore

Demirkan, 2006

Lansoprazol

AFX

20 minute

La, Om, Pa

TP+

Confino-Cohen, 2006

Omeprazol

AFX

40 minute

Om, Pa

TP+

Perez-Pimiento, 2006

Lansoprazol

AFX

30 minute

La, Ra, Om, Pa

TP+, TPO+

Tip B

Stefanaki, 2008

Omeprazol

AFX

15 minute

Om, Pa, Es, La, Ra

TP+

Selectiv la omeprazol

Garrido S., 2008

Omeprazol

AFX

1 oră

Om, Pa, Es, La, Ra

TP+, ID+

Vovolis, 2008

Omeprazol

AFX

15 min, 1 oră

Om, Pa, Es, La, Ra

TP+, ID+

Lobera, 2009

Omeprazol

7 U, 2 AFX

30 minute - 4 ore

Om, Pa, La

TP/ID+ sau TPO+

Tot grupul 1 selectiv Om; 2 selectiv Om‑Pa 6: Om‑Pa (tip A); 1: Om‑La (tot grupul?)

Vlahos, 2009

Lansoprazol

10 minute

Om, Pa, La

TP-

Selectiv la La (tip B?)

— Selectiv la lansoprazol (tip B?) Om‑Pa (tip A)

Tayman, 2009

Omeprazol

Sindrom Kounis AFX

2 ore

Om, La

TP+, ID+

Om‑La (tot grupul?)

Sobrevia Elfau, 2010

Omeprazol

4 AFX, 1 U

5 min – 2 ore

Om, Pa, Es, La, Ra

TP+, ID+

Tot grupul

Vovolis, 2010

Rabeprazol

AFX

30 minute

Om, Pa, Es, La, Ra

TP+, ID+

Selectiv la Ra

Lai, 2011

Pantoprazol

AFX

5 minute

Pantoprazol

TP-

—

Perez-Esquerra, 2011

Omeprazol

AE sever

30 minute

Om, Pa, La, Ra

TP+, ID+

Tot grupul

Aksu, 2011

Lansoprazol

2 ore

La, Om

TPO+

Selectiv la La (sau tip B?)

Bonadonna, 2012

Toți IPP

—

Om, Pa, Es, La, Ra

TP/ID+ sau TPO-

Tip A și tip B

Karabakac, 2012

Lansoprazol

AE, U 44 ușormoderat, 9 AFX AE, U

30 minute

Om, Pa, Es, La, Ra

TP+

Selectiv la La

Choi, 2012

Omeprazol

AFX

10 min, 30 min

—

Razzak, 2012

Omeprazol

Toți IPP

Sanchez-Morillas, 2014 Păunescu, 2010

Omeprazol

7 AE/ U, 4 AFX

Omeprazol

AFX

49 pac < 1 oră 16 pac 1-24 ore 5 pac imediat; 6 pac >1 oră 50 minunute

Om, Pa

Kepil Ozdemir, 2013

4 U, 4 AFX 32 AE/U, 33 AFX

Om, Pa, Es, La, Ra Om, Pa, Es, La, Ra Om

ID+ sau TPOOm‑Pa (tip A?) TP/ID+ sau În general La‑Pa TPO+ TP/ID+ sau În general întreg grupul TPO+ TPO+ —

AE: angioedem; U: urticarie; AFX: anafilaxie; Om: Omeprazol; Pa: Pantoprazol; LA: Lansoprazol; RA: Rabeprazol; TP: testare prick; ID: testare intradermică; TPO: test de provocare orală

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Conform acestor asemănări structurale, se identifică patru modele diferite de cross-reactivitate în cadrul reacțiilor alergice, atât imediate, cât și tardive(4): Patternul A: pacienți alergici la omeprazol, esomeprazol, pantoprazol și ilaprazol, dar tolerând lansoprazolul și rabeprazolul. Patternul B: pacienți alergici la lansoprazol și rabeprazol, dar tolerând omeprazolul, esomeprazolul și pantoprazolul. Patternul C: pacienți cu sensibilizare selectivă la un singur IPP, care tolerează toți ceilalți membri ai clasei IPP. Patternul D: pacienți alergici la toate moleculele de IPP. În literatură există, în afara cazului de față, 36 de raportări de cazuri de hipersensibilitate imediată la medicamente din clasa IPP, însumând un număr de 185 de pacienți cu simptome de anafilaxie. Se poate observa, consultând tabelul 1, că majoritatea sunt raportări de unu sau două cazuri, existând doar două șiruri mari de 53 de cazuri (Bonadonna, 2012) și de 65 de cazuri (Kepil Ozdemir, 2013)(4). Cele două serii mai mari de cazuri raportează o frecvență a distribuției celor mai numeroase cazuri de anafilaxie ușor diferită: Bonadonna(5) raportează în 30% din cazuri ca agent etiologic esomeprazolul, 26,4% lansoprazolul și 18,9% omeprazolul, pe când Kepil Ozdemir(6) raportează în 68,3% din cazuri ca agent cauzal lansoprazolul, 20% pantoprazolul, 10% esomeprazolul, 6,7% rabeprazolul şi omeprazolul în 1,5% din cazuri. Aceasta poate fi și datorită unei prescripții diferite a IPP în cele două regiuni. Un alt aspect important al manifestărilor de hipersensibilitate la IPP este timpul de latenţă între momentul administrării dozei și apariția simptomelor. În general, acestea apar până într-o oră de la ingestie, dar există și frecvente raportări (25% în seria raportată de Kepil Ozdemir(6)) în care simptomele debutează între 1 şi 24 de ore, uneori începând de la 3 ore. Acest fapt poate fi explicat prin formularea farmaceutică de tip eliberare prelungită, care protejază IPP de degradarea acidă în stomac, absorbția având loc astfel în intestinul subțire proximal și întârziind astfel declanșarea simptomatologiei. În plus, într-un caz cu anafilaxie tardivă recurentă la pantoprazol s-a formulat ipoteza variației activității enzimelor citocromului P450, astfel încât metabolizatorii lenți prezintă o acumulare a medicamentului și o creștere a semivieții plasmatice. În 2013, Bose et al.(7) au publicat un review extensiv al cazurilor de hipersensibilitate la IPP și au arătat că la 86% din 118 pacienți erau imediate, toate la adulți, cu vârsta medie de 46±13 ani, cu excepția unui singur caz, la un adolescent cu simptome la două ore după administrarea omeprazolului. Tabelul 2

Deși inițial păreau foarte rare, recent s-a publicat însă și o serie de 69 de cazuri de reacții de hipersensibilitate tardivă, analizată de un grup de autori din Taiwan, între 2003 și 2016 (C.-y. Lin(8)). Mecanismul molecular al hipersensibilităţilor imediate şi tardive la IPP este încă neclar. Majoritatea IPP sunt metabolizați prin intermediul sistemului citocromului P450, cu principalele izoenzime CYPC19 și CYP3A4(8): omeprazolul și esomeprazolul sunt metabolizaţi predominant prin CYP2C19 (80% din clearance); lansoprazolul și rabeprazolul sunt metabolizaţi prin CYP2C19 și CYP3A4. pantoprazolul este metabolizat în principal de o enzimă din afara sistemului CYP, o sulfotransferază. Activitatea CYP2C19 variază destul de mult, în funcție de etnie, fiind mai scăzută în populația asiatică; se poate face o legătură cu prevalența aparent mai mare a hipersensibilității tardive la IPP în zona asiatică. Timpul de înjumătățire plasmatică al omeprazolului, lansoprazolului și rabeprazolului este scurt: 1-2 ore.

Teste de diagnostic

Conform recomandărilor recente (2016) publicate de Grupul de Interes pentru Medicamente din cadrul EAACI(9), diagnosticul hipersensibilității medicamentoase imediate se efectuează prin testare cutanată prick și intradermică, teste serologice (IgE specific, teste de activare a bazofilelor), urmate de test de provocare orală în cazuri selecționate. Testarea cutanată a fost realizată în majoritatea cazurilor raportate ca reacții de hipersensibilitate la IPP, din păcate nu și în cazul pacientei noastre. Recomandările din „Concentrațiile pentru testarea cutanată pentru medicația administrată sistemic – Position paper al grupului de interes în alergiile medicamentoase al EA ACI/ENDA“ (10) din 2013 privind concentrațiile non-iritante de testare ale IPP sunt: testare cutanată prick cu soluțiile de uz parenteral nediluate (în cazul omeprazolului, esomeprazolului, pantoprazolului) sau cu un comprimat sfărâmat și dizolvat în 1 ml ser fiziologic (pentru lansoprazol și rabeprazol, unde nu există formă farmaceutică pentru administrare parenterală); testare intradermică la concentrație de 40 mg/ml cu soluțiile de uz parenteral. Cu toate acestea, concentrațiile utilizate de diverși autori pentru testarea intradermică variază destul de mult, conform tabelului 2.

Concentraţii IPP pentru testarea prick, intradermică IPP

Omeprazol Pantoprazol Esomeprazol Lansoprazol Rabeprazol

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Testare prick (mg/ml) 40 20-40 20-40 30 10-40

Testare intradermică (mg/ml) 0,04 - 0,4 - 4 (Omez, Losec) 0,2 - 2 sau 0,004 - 0,04 - 0,4 - 4 (Controloc) 0,2 - 2 sau 0,4 - 4 sau 0,008 - 0,08 (Nexium) — —

rubrica specialistului Testarea intradermică s-a efectuat, în funcție și de istoricul reacției, cu concentrații variabile ale soluției de administrare parenterală – de la 0,002 sau 0,004 mg/ml până la 0,4 mg/ml, rar 4 mg/ml. Unii autori au folosit chiar soluția rezultată prin diluţia unui comprimat sfărâmat în ser fiziologic și pentru testare intradermică, dar în general procedura nu este recomandată și poate genera reacții falspozitive. Testarea cutanată s-a dovedit a fi sigură, fără reacții sistemice raportate. Seriile mai mari de cazuri, precum cea a lui Kepir Ozdemir(6), raportează indici foarte buni în privința testelor cutanate raportate la corelarea cu testele de provocare: specificitate 100%, valoare predictivă pozitivă 100%, sensibilitate 58,3% și valoare predictivă negativă 70,8%. De asemenea, seria publicată de Bonadonna(4) concluzionează că există aceeaşi specificitate și aceeaşi valoare predictivă pozitivă, de 100%, cu o sensibilitate de 61,3% și o valoare predictivă negativă de 91,9%. Un singur studiu amintește că probabilitatea ca testele cutanate să fie relevante pentru diagnostic descrește în timp, ele fiind indicat a fi efectuate cât mai aproape de momentul reacției, începând cu 4-6 săptămâni și până la 6-9 luni de la acesta. Metode experimentale precum ELISA sau ImmunoCap/ Phadia pentru determinarea IgE specifice la IPP (câteva la omeprazol) nu au dat rezultate satisfăcătoare, fiind negative(11,12). Tabelul 3

Se raportează, în schimb, până în prezent, doar două cazuri în care testele de activare celulară, alternativă, in vitro, pentru evidenţierea hipersensibilităţii imediate, au fost pozitive: CAST pozitiv pentru pantoprazol(13) (și test de provocare orală de asemenea pozitiv, cu reacție de anafilaxie); BAT - FAST pozitiv pentru omeprazol, corelat cu o testare cutanată pozitivă la acesta(14). Cazul de față raportează a treia ocazie în care o testare in vitro revine pozitivă într-un caz de anafilaxie la IPP (test CAST-ELISA) și primul caz pentru lansoprazol. Ca opțiuni de tratament în cazurile de anafilaxie la IPP și indicație fermă de tratament antiacid, există: clasa antihistaminicelor H2; variante de alte molecule de IPP alese conform testării cutanate prick și intradermice negative și testate prin test de provocare orală controlată intraspitalicesc; desensibilizare, în caz de aparentă hipersensibilitate la toți membrii clasei de IPP și de indicație absolută a acestui tratament (frecvent pentru eradicarea Helicobacter pylori). Există publicat un singur caz în care s-a realizat cu succes un protocol de desensibilizare la omeprazol(15). S-au utilizat granulele din capsulă de omeprazol diluate în soluție de bicarbonat, începându-se de la concentrația de 0,002 mg/ml, cu creșteri seriate de 18 ori la fiecare 20 de minute, pe parcursul a 5-6 ore, până la doza de

Protocol de desensibilizare* (R. Confino-Cohen şi A. Goldberg, 2006)(15) Doza (ml) 0,5 1 2 4 0,5 1 2 4 0,5 1 2 4 0,5 1 2 4 8

Doza (mg) Omeprazol 0,002 mg/ml 0,001 0,002 0,004 0,008 Omeprazol 0,02 mg/l 0,01 0,02 0,04 0,08 Omeprazol 0,2 mg/ml 0,1 0,2 0,4 0,8 Omeprazol 2 mg/ml 1 2 4 8 16

Doza cumulativă (mg) 0,001 0,003 0,007 0,015 0,025 0,045 0,085 0,165 0,265 0,465 0,865 1,665 2,665 4,665 8,665 16,665 32,665

*Dozele sunt crescute la interval de 20 de minute

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 4

Nivelul de certitudine pentru recomandarea de teste cutanate la copii cu suspiciune de hipersensibilitate medicamentoasă

Nivel înalt de evidență Anticonvulsivante Betalactamine* Clorhexidină* Heparine Blocante neuromusculare* Săruri de platină Produse de radiocontrast Coloranți Inhibitori de pompă de protoni

Nivel scăzut de evidență Terapii biologice Anestezice locale Hormoni Insuline Antibiotice non-betalactamine AINS non-pirazolonicee Opioide — —

Concluzii

Ținând cont de acuratețea crescută a testelor cutanate în cadrul diagnosticului reacțiilor imediate la IPP, acestea se recomandă a fi executate la o gamă largă sau chiar la toți IPP când aceștia se impun în tratament, pentru a creiona tabloul de cross-reactivitate în cadrul clasei de IPP pentru fiecare pacient. Pot fi precedate de teste de activare celulară, precum testul de activare a bazofilelor cu determinare flowcitometrică (FAST) sau chiar de testul CAST, care par a se corela pozitiv cu reactivitatea imediată la IPP. Ulterior, acestea sunt completate de teste de provocare orală cu alternative sau, mai rar, de protocoale de desensibilizare la IPP. Acestea se recomandă a fi în concordanţă cu ultimele recomandări formulate în 2014 de Position Paper „International Consensus on drug allergy“(19). n

*În plus, este disponibilă și recomandată determinarea de IgE specifice

32,665 mg, pacientul tolerând ulterior omeprazolul 20 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile (conform tabelului 3). Interesant este că s-au repetat testele cutanate a doua zi după desensibilizarea reușită, acestea arătând dimensiuni mult scăzute ale papulei și eritemului. Un alt aspect de menționat ar mai fi înscrierea clasei de IPP între recomandările grupului EAACI de interes pediatric privind hipersensibilitatea medicamentoasă pentru testare cutanată la copii, cu un nivel de evidență mai mare privind coeficienții de performanță a rezultatelor(16), conform tabelului 4. Un alt subiect de discutat este posibila cross-reactivitate cu alte molecule cu structură asemănătoare, cu nucleu imidazolic sau benzimidazolic. Cele mai utilizate clase de medicamente cu această structură sunt: antiprotozoare (metronidazol, tinidazol, secnidazol, ornidazol); antihelmintice (albendazol, mebendazol= nitro-imidazol, tiabedazol, fenbendazol, oxenbendazol, oxibendazol, triclabendazol); antifungice (ketoconazol); antiemedice – domperidonă; neuroleptice – droperidol; antihistaminice H1 (mizolastină, astemizol); antihistaminice H2 (cimetidină). M.A. Gonzalo-Garijo et al. au prezentat cazul unui pacient cu hipersensibilitate imediată la mizolastină, presupusă imunologică, dar fără a se putea demonstra mecanismul IgE-mediat, pacient care a tolerat ulterior omeprazolul(17). Într-un alt caz, raportat de R. Gonzalez-Mendiola, omeprazolul a fost bine tolerat la o pacientă cu hipersensibilitate imediată la mebendazol şi albendazol(18). M. Kaatz et al. nu au observat cross-reactivitate între omeprazol şi alţi derivaţi de benimidazol-ketoconazol sau derivaţi de imidazol-metronidazol ori cimetidină(13). În cadrul acestor alte structuri benzimidazolice, se raportează cross-reactivitate patch între metronidazol, tinidazol, albendazol și ketoconazol și cross-reactivitate din punct de vedere al testării (provocării orale) între tinidazol, albendazol și metronidazol. ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Bibliografie 1. J Szebeni, S Fishbane, M Hedenus, S Howaldt, F Locatelli, S Patni, D Rampton, G Weiss and J Folkersen. Hypersensitivity to intravenous iron: classification, terminology, mechanisms and management. British Journal of Pharmacology (2015) 172 5025–5036. 2. Worm Margitta et al. Triggers and Treatment of Anaphylaxis, An Analysis of 4000 Cases From Germany, Austria and Switzerland. Dtsch Arztebl Int. 2014 May; 111(21): 367–375. 3. PC Potter. Clinical Indications and Interpretation of the CAST. Current Allergy & Clinical Immunology, March 2006 Vol 19, No. 1. 4. Lombardo C & Bonadonna P. Hypersensitivity Reactions to Proton Pump Inhibitors. Curr Treat Options Allergy (2015) 2: 110. 5. Bonadonna Patrizia et al. Hypersensitivity to proton pump inhibitors: Diagnostic accuracy of skin tests compared to oral provocation test. Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 130, Issue 2 , 547–549. 6. Kepil Özdemir S, Öner Erkekol F, Ünal D, Büyüköztürk S, Gelincik A, Dursun A, B, Karakaya G, Bavbek S. Management of Hypersensitivity Reactions to Proton Pump Inhibitors: A Retrospective Experience. Int Arch Allergy Immunol 2016; 171:54-60. 7. S Bose. Evaluation and management of hypersensitivity to proton pump inhibitors. Annals of Allergy, Asthma & Immunology Volume 111, Issue 6, December 2013, Pages 452-457. 8. Lin C-y, Wang C-W, Hui C-YR, et al. Delayed-type hypersensitivity reactions induced by proton pump inhibitors: A clinical and in vitro T-cell reactivity study. Allergy. 2018; 73:221–229. 9. Mayorga C, Celik G, Rouzaire P, Whitaker P, Bonadonna P, Cernadas JR, Vultaggio A, Brockow K, Caubet JC, Makowska J, Nakonechna A, Romano A, Montañez MI, Laguna JJ, Zanoni G, Gueant JL, Oude Elberink H, Fernandez J, S Viel, Demoly P, Torres MJ. In vitro tests for drug hypersensitivity reactions: an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper on behalf of in vitro tests for Drug Allergy Task Force of EAACI Drug Interest Group. Allergy 2016; 71: 1103–1134. 10. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, Bircher A, Blanca M, Bonadonna B, Campi P, Castro E, Cernadas JR, Chiriac AM, Demoly P, Grosber M, Gooi J, Lombardo C, Mertes PM, Mosbech H, Nasser S, Pagani M, Ring J, Romano A, Scherer K, Schnyder B, Testi S, Torres M, Trautmann A, Terreehorst I, on behalf of the ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68: 702–712. 11. Vovolis V, Koutsostathis N, Stefanaki E. IgE-mediated anaphylaxis to proton pump inhibitors - cross-reacting study. Allergy. 2008 Sep; 63(9):1251-2. 12. Por Javier Reyes Balaguer, Ángel Campos Andreua, Dolores Hernández Fernández de Rojas. Anafilaxia secundaria a inhibidores de la bomba de protons. Med Clin (Barc). 2007;128:799. 13. Kaatz M, Bauer A, Hipler C, Elsner P. Nonallergic anaphylaxis to pantoprazole. Allergy. 2002 Feb; 57(2):184. 14. Gamboa PM, Sanz ML, Urrutia I, Jáuregui I, Antépara I, Diéguez I, De Weck AL. CD63 expression by flow cytometry in the in vitro diagnosis of allergy to omeprazole. Allergy. 2003 Jun; 58(6):538-9. 15. Confino-Cohen R, Goldberg. Anaphylaxis to omeprazole: diagnosis and desensitization protocol. A. Ann Allergy Asthma Immuno, 2006 Jan; 96(1):33-6. 16. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, Saretta F, Mori F, Blanca-Lopez N, Ott H, AtanaskovicMarkovic M, Kidon M, Caubet J-C, Terreehorst I on behalf of the ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy 2016; 71: 149–161. 17. Gonzalo-Garijo MA, Jiménez-Ferrera G, Bobadilla-González P, Cordobés-Durán C. Hypersensitivity Reaction to Mizolastine: Study of Cross Reactions. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; Vol. 16(6): 391-393. 18. Gonzalez-Mendiola R, Martínez Borque N, Palomeque Rodríguez T, Torrecillas Toro M, Martínez Bohigas D. Type I allergic reaction to benzimidazole antihelmintics. Allergy. 2007 Jun; 62(6):713-4. 19. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park H-S, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY-H. International Consensus on drug allergy. Allergy 2014; 69: 420–437.

rubrica specialistului

Managementul reacțiilor de hipersensibilitate întârziată (RHI) la interferonul alfa (IFN α) Management of delayed hypersensitivity reactions to IFN α Ileana Ghiordănescu1,2, Iuliana Pantelimon1 1. Medic specialist Alergologie şi Imunologie Clinică, bursier străin (Foreign Fellow), EAACI, Spitalul Universitar de Urgenţă „Elias“, Bucureşti 2. Medic specialist Oncologie, Zentrum Allergie und Umwelt (ZAUM), Technische Universität und Helmholtz Zentrum München Autor corespondent: Ileana Ghiordănescu E‑mail: ileana.ghiordanescu@gmail.com

ABSTRACT Interferons α (2a and 2b) are glycoproteins whose main indications are the treatment of chronic hepatitis C and melanoma. IFNs have the potential to induce a particular subset of adverse reaction due to their structural resemblance, but also their differences to the endogenous IFN α. IFN α (2a and 2b) can cause localized (injection site) or generalized cutaneous reactions, which represent about 5-12% of the total adverse reactions to this class. So far, the exact pathogenesis of the hypersensitivity reactions (HSR) to IFN α remains largely unknown, although several authors have tried to explain and demonstrate the mechanisms of these reactions, with more or less success. The management of HSR is guided mostly by the evaluation of the initial clinical severity, thus the treatment with INF α can be either permanently stopped, in case of a severe reaction, or continued in case of a mild reaction, especially if the medication is essential and a standardized desensitization protocol is available. Purpose of the paper. To perform a review of the literature regarding HSR to IFN α, an area where literature data are scarce. The paper proposes to focus on delayed hypersensitivity reactions (DHR) to IFN α and their management. Materials and method. Theoretical notions including expert´s opinion on DHR, their management and recommendation for desensitization will be discussed. Results. The theoretical part will by illustrated by the means of a case presentation. Conclusions. The clinical decision for the management of DHR to IFN α is based on multiple factors, such as the type of reactions, its severity, and patient-dependent factors such as the disease to be treated with IFN α. Choosing a solution can sometimes prove to be a very difficult task, especially if standardized, reliable desensitization protocols for the culprit drug are not available. Keywords: IFN α, hypersensitivity, management, desensitization

Introducere

Primit: 17.01.2018 Acceptat: 25.01.2018

Interferonul (IFN) α 2a și 2b se utilizează în tratamentul hepatitei cronice cu virus C și al melanomului. Din punct de vedere structural, IFN-ul α 2a și 2b sunt (glico) proteine obținute prin tehnologie ADN recombinantă, a căror secvență de aminoacizi este identică cu cea a IFNului α uman, o citokină cu rol în răspunsul fiziologic antiviral și în orchestrarea unor patologii autoimune (lupus eritematos sistemic - LES, dermatomiozită, diabet zaharat). Glicozilarea moleculei este diferită de cea a

REZUMAT Interferonul (IFN) α 2a și 2b se utilizează în tratamentul hepatitei cronice cu virus C și al melanomului. Din cauza similitudinii structurale cu IFN-ul α endogen, dar și deosebirilor față de acesta, IFN-ul α recombinant, ca citokină (medicație biologică), poate genera o serie de reacții adverse deosebite de cele produse de medicaţia obişnuită. Reacțiile cutanate localizate sau generalizate, secundare expunerii la IFN α 2a și 2b, reprezintă 5-12% din totalul reacțiilor adverse produse de această clasă de medicamente. În cazul reacțiilor adverse de hipersensibilitate (RHS) la IFN α (2a și 2b), mecanismul nu este în totalitate cunoscut. Atitudinea terapeutică poate fi: a) de sistare a terapiei, cu înlocuirea medicaţiei sau, în cazul în care beneficiile acesteia depăşesc riscurile, iar reacţia nu este una severă, b) de continuare a terapiei sub tratament simptomatic sau utilizând un protocol de desensibilizare. Scopul lucrării. Prezentarea îşi propune să realizeze o revizuire atentă a literaturii privind RHS la IFN α, cu accent asupra celor întârziate şi asupra recomandărilor de management al acestora. Materiale şi metodă. Noţiuni teoretice, inclusiv opinia experţilor EAACI privind desensibilizarea în cazul RHI, un subiect rareori abordat, vor fi descrise. Rezultate. Conceptele discutate în partea teoretică se vor regăsi ilustrate printr-un caz clinic. Concluzii. Conduita în cazul RHI la IFN-ul α depinde de tipul reacţiei, de severitatea ei şi de particularităţile afecţiunii de bază şi ale pacientului. Alegerea unei soluţii se poate dovedi extrem de dificilă, mai ales în cazul în care nu există varianta unui protocol de desensibilizare standardizat. Cuvinte-cheie: IFN α, hipersensibilitate, management, desensibilizare

IFN-ului endogen(1). Datorită similitudinii structurale cu IFN-ul α endogen, dar și deosebirilor față de acesta, IFNul α recombinant, ca citokină (medicație biologică), poate genera o serie de reacții adverse deosebite de cele produse de moleculele xenobiotice. Formele pegylate pot produce reacții adverse într-un procent de până la 48% din pacienții tratați(2). Reacțiile cutanate localizate sau generalizate, secundare expunerii la IFN α 2a și 2b, reprezintă 5-12% din totalul reacțiilor adverse(3). În cazul reacțiilor adverse de hipersensibiliate la IFN α, mecanismul ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 1. Clasificarea reacţiilor adverse la medicaţia biologică – Ghiordănescu I., Managementul reacțiilor de hipersensibilitate întârziată la interferonul alfa (IFN α) – prezentare interactivă, prezentare orală, în cadrul Simpozionului de Alergie Medicamentoasă, noiembrie 2017, adaptat după clasificarea descrisă de Pichler(1)

nu este în totalitate cunoscut(2,4). Atitudinea terapeutică în faţa acestor reacții poate îmbrăca mai multe forme: a) atunci când reacția este severă și riscurile continuării tratamentului depășesc beneficiile, se poate recurge la sistarea terapiei cu înlocuirea medicației (dacă există alternativă); b) atunci când reacția nu este una severă, iar beneficiile depășesc riscurile, se poate decide continuarea terapiei sub tratament simptomatic(5) sau utilizând un protocol de desensibilizare. Lucrarea de față își propune să trateze situația particulară a reacțiilor de hipersensibilitate întârziată la IFN-ul α și managementul acestora.

Clasificarea reacţiilor adverse la medicaţia biologică

Potrivit lui Pichler (1), reacțiile adverse la medicația biologică se clasifică în (figura 1): 1. Reacţii de tip α, care sunt reacții dependente de doză (sindromul de eliberare a citokinelor), ce „simulează“ o descărcare masivă de citokine și apar secundar expunerii sistemice la doze crescute de IFN α, necesare pentru a se putea atinge o concentraţie locală terapeutică calculată. Manifestare clinică: simptome sugestive pentru o infecţie virală (mialgie, artralgie, febră). 2. Reacţii de tip β sau reacţii de hipersensibilitate imediată şi tardivă. Deşi mecanismul acestor reacţii nu a fost foarte clar demonstrat, se pare că marea majoritate sunt mediate de către anticorpi de tip IgE, IgG, limfocite Th1 şi Th2 (2,6). De asemenea, recunoaşterea directă de către limfocitele B a fost descrisă (6). Manifestare clinică: urticarie, exantem maculopapulos, reacţie locală eczematoasă etc. 3. Reactii de tip γ, „cytokine imbalance syndrome“, ce apar ca urmare a efectelor sistemice ale citokinelor, care pot produce dezechilibre imunologice ce pot sta la baza unor fenomene de autoimunitate sau autoinflamatorii. Manifestare clinică: trombocitopenie autoimună, anemie hemolitică autoimună, nefropatie cu IgA, LES, psoriazis, vitiligo etc. ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Figura 2. Managementul reacţiilor de hipersensibilitate la IFN-ul α, adaptat după Ghiordănescu I., Managementul reacțiilor de hipersensibilitate întârziată (RHI) la interferonul alfa (IFN α) – prezentare interactivă, prezentare orală, în cadrul Simpozionului de Alergie Medicamentoasă, noiembrie 2017

4. Reacţii de tip δ sau cross-reactivitate. Sunt caracteristice anticorpilor – de exemplu, cetuximab. Nu sunt descrise pentru IFN-ul α. 5. Reacţii de tip ε sau efecte nonimunologice. Manifestare clinică: reacţii adverse neuropsihiatrice (stări confuzionale, depresie).

rubrica specialistului În cazul IFN-ului α sunt descrise: reacţii dependente de doză, „cytokine imbalance syndrome“, reacţii de hipersensibilitate (imediată şi tardivă) şi reacţii nonimunologice. Aşa cum a fost menționat, din punctul de vedere al aspectului clinic, reacţiile de hipersensibilitate întârziată/tardivă (RHI) la IFN-ul α 2a şi 2b pot fi clasificate ca: Reacţii locale eczematoase. Reacţii generalizate, care îmbracă, cel mai frecvent, forma de exantem maculopapulos, sau reacţii eczematoase generalizate (3). Conduita terapeutică, în cazul reacţiilor de hipersensibilitate tardivă la IFN-ul α, este dictată de o multitudine de factori, cum ar fi: severitatea reacţiei de hipersensibilitate, severitatea afecţiunii care necesită tratament cu IFN, necesitatea continuării tratamentului/ existenţa unei alternative terapeutice, posibilitatea investigării mecanismului reacţiei, existenţa unor protocoale de desensibilizare standardizate, experienţa medicului etc. Toate reacţiile de hipersensibilitate trebuie evaluate din punct de vedere al severităţii şi, după caz, tratate până la stabilizare. Într-un al doilea pas, se poate alege una dintre variantele (figura 2): 1. În cazul în care reacţia este severă, riscurile tratamentului depăşesc beneficiile continuării acestuia şi/sau o alternativă terapeutică există, se poate decide sistarea permanentă a administrării IFN-ului α. 2. În cazul în care reacţia este uşoară/moderată, beneficiile continuării tratamentului sunt mai mari decât riscurile, iar afecţiunea de bază permite, se poate decide sistarea temporară a tratamentului cu IFN α, 4-6 săptămâni de la episodul acut, cu efectuarea ulterioară de teste alergologice(7). După notarea rezultatului testării alergologice, o nouă decizie se impune: Dacă testarea este pozitivă, se pot decide: a) Sistarea completă a tratamentului. Această variantă este indicată în special atunci când există alternativă terapeutică, sau b) Reluarea administrării de IFN α utilizând un protocol de desensibilizare. Această variantă este indicată în special în cazul în care nu există alternativă terapeutică. Dacă testarea este negativă, se pot decide: Reluarea directă a administrării de IFN α, sub ✔✔ strictă supraveghere medicală. N.B.: În caz de repetare a reacţiei de hipersensibilitate, în ciuda unui rezultat negativ la testare, se poate încerca o abordare de tip a) sau b)., sau Dacă există suspiciune clinică crescută de reacţie ✔✔ de hipersensibilitate, în ciuda unui rezultat negativ la testare, administrarea IFN α utilizând un protocol de desensibilizare. 3. „Treating through“, concept care reprezintă continuarea tratamentului în prezenţa unei reacţii de hipersensibilitate medicamentoasă în desfăşurare (în curs de dezvoltare sau instalată), uneori sub medicaţie antialergică, cum ar fi corticosteroizii şi antihistaminicele, cu sau fără reducerea dozelor de IFN α.

4. În cazul în care reacţia este una uşoară/medie şi/ sau beneficiile continuării tratamentului sunt mai mari decât riscurile, şi/sau nu există alternativă terapeutică, şi/sau afecţiunea de bază nu permite întreruperea tratamentului, se poate decide, imediat după stabilizarea reacţiei, reluarea tratamentului cu IFN α, utilizând un protocol de desensibilizare.

Testarea cutanată alergologică

Testările cutanate patch, cu citire la 48 şi 72 de ore, prick şi intradermice, cu citire imediată și la 24-48-72 şi 96 de ore, se efectuează la 4-6 săptămâni de la episodul acut(7). Concentrațiile utilizate în diverse publicații sunt, de obicei, în acord cu recomandările generale ale EAACI(8,2), deși nu există o valoare maximă noniritativă descrisă. Acest lucru se datorează, probabil, numărului scăzut de cazuri raportate în literatură. Testarea cutanată prick se efectuează cu IFN α injectabil, nediluat (concentrație terapeutică). În cazul testării intradermice, nu există un consens clar; în mare, însă, concentrațiile utilizate rezultă din diluții progresive, pornind de la 10-3(9) sau 10-2(3) din concentrația inițială și finalizând cu forma pură a diferitelor preparate de IFN α: PEG-IFN α 2a (3,6-360 μg/‌mL), PEG-IFN α 2b (0,001‑0,1 mg/‌mL), IFN α 2a (0,03-0,3 MUI/mL), IFN α 2b (0,06‑6 MUI/‌mL). Cantitatea injectată i.d. este de 0,03‑0,05 ml. Controlul negativ și cel pozitiv sunt reprezentate de soluția salină și, respectiv, histamina fosfat (10 mg/mL). În ceea ce privește testarea cutanată patch, informaţiile sunt și mai puțin concordante. Astfel, după unii autori(2), 0,03-0,05 ml din medicația nediluată, aplicată pe hârtie de filtru în camere Finn (12 mm; Epitest Ltd., Tuusula, Finlanda) reprezintă varianta preferată, în timp ce alți autori aplică medicația pură în 30% vaselină (petrolatum), în camere IQ (Chemotechnique, Vellinge, Suedia)(3). Este însă important de menţionat că sensibilitatea şi valoarea predictivă ale acestor teste sunt scăzute pentru reacţiile intârziate(10) și necunoscute pentru IFN(3). După unii autori, utilitatea testării cutanate alergologice în cazul IFN-ului este discutabilă, întrucât, în ciuda unui istoric pozitiv, toate/aproape toate testările raportate au rezultat negativ (11). Testarea cutanată efecuată secundar unui protocol de desensibilizare, în cazul în care nu există o evaluare iniţială care să permită comparaţia, are relevanţă clinică necunoscută. Testarea cutanată poate ghida înlocuirea cu o alternativă terapeutică. N.B.: Riscul de cross-reactivitate între diversele tipuri de IFN α (2a si 2b) este de aproximativ 50%(3). Aparent, forma nepegylată poate reprezenta o alternativă la forma pegylată în cazul pacienţilor cu hepatită cu virus C care dezvoltă o reacţie de hipersensibilitate la forma pegylată a IFN‑ului α, întrucât a fost postulat că molecula de polietilen glicol (PEG) are proprietăţi imunogene(2). În cazul tratamentului melanomului cu invazia ganglionilor locali se pot folosi atât forma nepegylată a IFN-ului α 2b, cât şi cea pegylată, care momentan însă nu este disponibilă în România în cadrul Programului naţional de tratament al melanomului. ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

„Treating through“ se indică atunci când medicaţia nu poate fi oprită şi beneficiile continuării tratamentului depăşesc riscurile(10). Această variantă este mai adecvată tratamentelor de scurtă durată, întrucât reacţiile adverse, generate de medicaţia utilizată pentru a trata reacţia de hipersensibilitate, pot contrabalansa beneficiile continuării tratamentului. În literatură sunt descrise: utilizarea corticosteroizilor administraţi sistemic sau local, a inhibitorilor de calcineurină locali şi a anthistaminicelor (cu indicaţie incertă în cazul reacţiilor de hipersensibilitate întârziată) pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, cu rezultate variabile. Perioada de administrare a medicaţiei antialergice este departe de fi standardizată.

Desensibilizarea

Conform lui Scherer şi colaboratorilor săi(10), în cazul RHI se indică desensibilizare în următoarele situaţii: Atunci când tratamentul este esenţial (linia întîi de tratament; conform studiilor, medicaţia creşte supravieţuirea în cazul unei anumite patologii etc.). Atunci când medicaţia nu poate fi înlocuită, sau este mai eficientă decât alternativele terapeutice, sau are un mecanism de acţiune unic. Atunci când nu există medicaţie noncross-reactivă, care să permită înlocuirea. Atunci când reacţia de hipersensibilitate este uşoară şi bine documentată, eventual cu demonstrarea mecanismului prin evaluare alergologică. Atunci când riscul continuării tratamentului este mai mic decât beneficiul. Existenţa unui protocol standardizat de desensibilizare, dar şi experienţa personalului medical sunt, de asemenea, amănunte de luat în considerare înainte de a

se opta pentru o astfel de abordare. Diferite variante pentru protocoalele de desensibilizare în cazul reacţiilor de hipersensibilitate întârziate sunt descrise în literatură. Între acestea, există însă o variaţie majoră în ceea ce priveşte regimul de creştere a dozelor (rush: ore până la două zile până la atingerea concentraţiei terapeutice versus standard, două zile până la câteva săptămâni)(10), calea de administrare, intervalul dintre doze, numărul de zile necesare pentru a atinge concentraţia terapeutică şi utilizarea premedicaţiei(3,10). În ciuda eforturilor făcute pentru a se standardiza conduita terapeutică în cazul RHI, este de subliniat că nu există o variantă unică de abordare. Deciziile iniţiale pot fi reconsiderate în funcţie de numeroşi factori, între care – şi poate cei mai importanţi – sunt evoluţia clinică a pacienţilor şi particularităţile afecţiunii de bază. Testarea alergologică poate orienta atitudinea terapeutică, dar nu are valoare absolută, mai ales în cazul reacţiilor tardive. Alegerea finală îi revine personalului medical, care trebuie să cântărească atent datele în vederea elaborării unor soluţii personalizate, adaptate nevoilor fiecărui pacient în parte.

În loc de concluzii

Pentru a exemplifica complexitatea factorilor ce influenţează decizia medicală în RHI, prezentăm cazul unui pacient de sex masculin, în vârstă de 48 de ani, diagnosticat cu limfadenopatie inghinală rezecată, cu examen histopatologic pozitiv de melanom malign. Cu patru zile anterior prezentării la secţia de alergologie, la acest pacient s-a iniţiat tratament adjuvant cu IFN α 2b nepegylat, în doză mare, i.v. 20 mU/m2, cu indicaţie de continuare a administrării 5 zile pe săptămână în primele 4 săptămâni şi ulterior de trei ori pe săptămână pe o perioadă de un an. La momen-

Figura 3. Protocolul de desensibilizare la IFN-ul α 2b, adaptat după Ghiordănescu I., Managementul reacțiilor de hipersensibilitate întârziată (RHI) la interferonul alfa (IFN α) –prezentare interactivă, prezentare orală, în cadrul Simpozionului de Alergie Medicamentoasă, noiembrie 2017

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

rubrica specialistului

1. W.J Pichler, Adverse side-effects to biological agents, Allergy. 2006 Aug; 61(8):91220, DOI:10.1111/j.1398-9995.2006.01058.x 2. S. Meller, P. A. Gerber, A. Kislat, P. Hevezi, T. Göbel, U. Wiesner, S. Kellermann, E. Bünemann, A. Zlotnik, D. Häussinger, A. Erhardt & B. Homey, Allergic sensitization to pegylated interferon-a results in drug eruptions, Allergy 2015 Jul;70(7):775–783, DOI: 10.1111/all.12618 3. C. Poreaux, J.-P. Bronowicki, M. Debouverie, J.-L. Schmutz, J. Waton and A. Barbaud, Managing generalized interferon-induced eruptions and the effectiveness of desensitization, Clin Exp Allergy 2013;44: 756–764, doi: 10.1111/cea.12217 4. Tavakoli-Tabasi S, Bagree A. A longitudinal cohort study of mucocutaneous drug eruptions during interferon and ribavirin treatment of hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2012;46:162–167. 5. I. Sidiropoulos, Hypersensitivity Reactions to Interferon Based Treatment for Hepatitis C: A Single Center 20-Year Experience, WAO Journal 2012 feb, Abstracts of the XXII World Allergy Congress, 4–8 December, 2011 Cancun, Mexico 6. D.B. Beckman, T.L. Mathisen, K.E. Harris, M.B. Boxer, L.C. Grammer, Hypersensitivity to IFN-a. Allergy 2001 Aug;56(8): 806–807, DOI: 10.1034/j.13989995.2001.056008806.x

Reacţia acută s-a remis complet, iar ulterior, în contextul iniţierii şi menţinerii protocolului de desensibilizare, nu s-au mai înregistrat fenomene sugestive pentru un mecanism de RHI. Motivele care au stat la baza conduitei terapeutice au fost: prezenţa unei afecţiuni maligne la un pacient tânăr, cu unică opţiune terapeutică, respectiv IFN‑ul α 2b nepegylat, posibil responsabil de dezvoltarea unui EMP (RHI, formă uşoară), dar cu indicaţie de continuare a acestuia, fără întrerupere pe o perioadă de un an, fără indicaţie de „treating through“, datorită duratei lungi planificate pentru administrarea IFN-ului. Testarea alergologică a fost amânată/omisă în urma opţiunii echipei medicale de a nu temporiza (4-6 săptămâni) reluarea tratamentului cu IFN α, dat fiind caracterul malign al afecţiunii acestui pacient. Evident, o astfel de abordare nu permite o potenţială confirmare imediată a reacţiei de hipersensibilitate şi, ca urmare, întrebările pe care autorii ar dori să vi le pună, în final, întrucât subiectul rămâne deschis, sunt: „Există o altă modalitate de management (sunt incluse şi inovaţiile originale) pe care aţi prefera-o în situaţia prezentată? Dacă da, care ar fi aceea?“. n 7. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY., International Consensus on drug allergy, Allergy. 2014 Apr;69(4):420-37, DOI:10.1111/ all.12350 8. Brockow K, Romano A, Blanca M, Ring J, Pichler W, Demoly P. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002; 57:45–51. 9. P Barreira, S Cadinha, D Malheiro, JP Moreira da Silva, Delayed Hypersensitivity to Ribavirin Confirmed by Provocation Test, J Investig Allergol Clin Immunol 2014; Vol. 24(6): 439-462. 10. Scherer K, Brockow K, Aberer W, Gooi JH, Demoly P, Romano A, Schnyder B, Whitaker P, Cernadas JS, Bircher AJ; ENDA, the European Network on Drug Allergy and the EAACI Drug Allergy Interest Group, Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions – an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group, Allergy. 2013 Jul;68(7):844-52. doi: 10.1111/all.12161. 11. M Corominas, G Gastaminza, T Lobera, Hypersensitivity Reactions to Biological Drugs, J Investig Allergol Clin Immunol 2014; Vol. 24(4): 212-225.

Reclamă ALG (2)0104

Bibliografie

tul respectiv, în octombrie 2016, IFN α 2b reprezenta singura opţiune terapeutică. În a patra zi de la iniţierea IFN-ului α 2b, la 7 ore de la administrarea ultimei doze, pacientul a dezvoltat o erupţie de tip exantem maculopapulos eritematos (EMP) la nivel abdominal, pe flancuri, treimea inferioară a toracelui posterior şi membrele inferioare (coapse şi gambe). Clinic, nu au fost decelate hepatosplenomegalie și nici modificări cardiovasculare sau respiratorii. Paraclinic, nu s-au evidenţiat fenomene de hepatocitoliză sau insuficienţă renală. În cadrul evaluării opţiunilor terapeutice, s-a efectuat şi o investigare atentă a cazuisticii raportate în literatură, care a relevat un număr extrem de redus de publicaţii despre RHI la IFN-ul α 2b şi managementul acestora. Decizia finală, după o consultare extensivă cu colegii oncologi, a fost de tratament al reacţiei acute până la stabilizare și de reluare imediată a administrării de IFN α 2b, utilizând un protocol de desensibilizare, creat de către membrii departamentul de alergologie al Spitalului „Elias“, în conformitate cu recomandările existente(10). Protocolul a permis atingerea dozei terapeutice după 5 zile de la iniţiere (figura 3). Nu s-a efectuat premedicație anterior aplicării protocolului.

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Castelul PeleČ&#x2122;, Sinaia

rubrica specialistului

Antiinflamatoarele nesteroidiene – cofactor în reacțiile alergice la alimente Non-steroidal anti-inflamatory drugs – cofactor in food induced allergic reactions Selda Ali CMI Ali T. Selda Constanța Autor corespondent: Selda Ali E-mail: aliselda.ct@gmail.com

ABSTRACT Non-steroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDs) are frequently used for their analgesic, antipyretic, and antiinflammatory activity in all age groups. Currently, NSAIDs are the most common drugs involved in hypersensitivity reactions. Also, besides exercise and alcohol, NSAIDs are frequently mentioned as augmenting factors in food elicited anaphylaxis. Some of the potentially NSAID-induced reactions have the provocation test with the culprit drug negative. It is well known that NSAIDs can sometimes amplify the immediate reactions in patients with fooddependent exercise induced anaphylaxis. The aim of this study is to review the effects of NSAIDs on food allergy. Some food allergens, as ω-5 gliadin, lipid transfer protein and tropomyosin, are frequently involved as augmenting factors for anaphylaxis. NSAID augmented food allergy should be evaluated in all patients who have suffered an anaphylactic reaction preceded by the intake of an NSAID. Keywords: NSAIDs hypersensitivity, anaphylaxis, food allergy, cofactor

Primit: 15.01.2018 Acceptat: 25.01.2018

Medicamentele antiinf lamatoare nesteroidiene (AINS) pot determina o multitudine de reacții adverse din cauza proprietăților lor farmacologice. La indivizii susceptibili, AINS pot induce reacții de hipersensibilitate ce variază din punct de vedere al debutului (imediat/ întârziat), organului afectat (tegument, căi respiratorii sau alte organe) și al severității reacției (dispnee ușoară, rinoree, exantem sau urticarie până la anafilaxie)(1). În cazul reacțiilor de hipersensibilitate medicamentoasă, AINS sunt considerate principalii inductori, având o prevalență cuprinsă între 0,6-5,7% din populația generală (2). Alergia alimentară a crescut ca prevalență în ultimele două-trei decenii (până la 10%); se pare că afectează persoanele din regiunile industrializate și este mult mai frecvent întâlnită în rândul copiilor decât al adulților (3). Deși cofactori precum alcoolul, exercițiul fizic și AINS sunt frecvent menționați ca potențiatori ai reacțiilor alergice induse de alimente, sunt puține studii publicate în acest sens. Cofactorii sunt implicați în aproximativ

REZUMAT Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt utilizate frecvent pentru proprietățile lor analgezice, antipiretice și antiinflamatoare, la toate grupele de vârstă. În prezent, sunt considerate clasa cea mai frecvent implicată în reacții de hipersensibilitate. De asemenea, AINS, alături de exercițiul fizic și de alcool sunt frecvent menționate ca factori amplificatori ai reacțiilor anafilactice cu trigger alimentar. O parte din reacțiile etichetate a avea ca factor cauzator AINS au testul de provocare cu medicamentul incriminat negativ. Se cunoaște că administrarea AINS poate uneori augmenta reacțiile imediate la pacienții cu anafilaxie cu trigger alimentar indusă de efort. Scopul prezentei lucrări este de a face o trecere în revistă a efectelor AINS asupra alergiei alimentare. Unele alergene alimentare, precum ω-5 gliadina, proteina de transfer lipidic sau tropomiozina, sunt citate a fi frecvent implicate ca factori potențiatori ai anafilaxiei. Alergia alimentară augmentată de AINS drept cofactor ar trebui luată în considerare atunci când sunt evaluați pacienți cu reacție anafilactică precedată de administrarea unui AINS. Cuvinte-cheie: hipersensibilitate la AINS, anafilaxie, alergie alimentară, cofactor

30% din reacțiile anafilactice. Cel mai bine definită și studiată este anafilaxia indusă de efort dependentă de grâu. Astfel, având ca model această entitate, au fost descrise două modalități de acțiune principale ale cofactorilor: creșterea biodisponibilității alergenului și diminuarea pragului de activare la nivel celular (2) . Mecanismele prin care AINS acționează drept cofactori în reacțiile de tip I induse de alimente nu au fost complet înţelese. Un studiu realizat pe porcușori de Guineea sensibilizați la dextran a demonstrat că administrarea concomitentă a aspirinei și dextranului poate declanșa o reacție anafilactică, spre deosebire de administrarea intragastrică doar a dextranului, ceea ce sugerează că absorbția intestinală a antigenului poate fi crescută de aspirină (4). De asemenea, s-a demonstrat că administrarea sistemică de aspirină crește reacțiile cutanate la testarea cu diferite alergene, astfel încât se consideră că aspirina modulează în mod direct funcția celulelor efectoare în anafilaxia cu cofactori(5). Un alt mecanism de ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Reacție alergică sistemică

Consum de alimente + AINS în ul mele 2 ore

Evaluarea sensibilizării la alergene alimentare (TCP și/sau IgE specifice)

Aliment consumat după reacție

AINS administrat după reacție sau test

sau test de provocare (fără AINS)

de provocare la AINS (fără consumul alimentului incriminat)

Simptome

Fără simptome

AA IgE mediată

TP la AINS incriminat (fără alimentul ingerat)

Hipersensibilitate la AINS

Fără simptome

Simptome

Hipersensibilitate la AINS

TP la aliment (fără AINS)

Probabil AA cu cofactor (AINS)

Figura 1. Algoritm de diagnostic propus pentru reacțiile alergice alimentare ce au drept cofactor AINS (adaptat după V. Cardona)(7) Abrevieri: AA – alergie alimentară, TP – test de provocare, TCP – test cutanat prick

acțiune propus este cel legat de calea ciclooxigenazei, susținut și de faptul că inhibitorii selectivi de COX-2 nu modifică reacțiile alergice. S-a demonstrat că prostaglandina E1, un prostanoid important derivat din calea ciclooxigenazei, are un efect protector la pacienții cu anafilaxie dependentă de alimente, indusă de AINS(6). Un studiu condus de Cardona și colab., în Spania, a arătat că, în rândul pacienților cu suspiciune de alergie alimentară cu cofactor agravant evaluați prin teste cutanate prick, dozarea IgE specifice și prin teste de provocare orală, alergenele cel mai frecvent implicate erau de origine vegetală (99% din cazuri), în principal legume și cereale, iar proteina de transfer lipidic (lipid transfer protein; PTL) a fost alergenul cel mai frecvent implicat. AINS au fost implicate în 58% din cazuri drept cofactor. ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Timpul mediu de la administrarea AINS (cofactor) până la debutul reacției a fost de 75 de minute (variind între 60 și 120 de minute), pe când în cazul efortului fizic (drept cofactor) a fost de 10 minute (variind între 10 și 20 de minute)(7). Un alt studiu, ce a evaluat prevalența alergiei alimentare agravate de AINS în rândul pacienților cu suspiciune de reacție de hipersensibilitate la AINS, a arătat că 61% dintre pacienții cu alergie alimentară erau sensibilizați la PTL. De asemenea, 71% aveau alergie alimentară agravată de AINS și doar 21% intoleranță la AINS. Alergenele responsabile de alergia alimentară agravată de AINS au fost PTL în 88,9% din cazuri și gliadina în 11,1% din cazuri. Prevalența globală a alergiei alimentare cu agravare determinată de AINS a fost de 16%(8).

rubrica specialistului

1. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, Brockow K, Campo P, Celik G, Cernadas J, Cortellini G, Gomes E, Nizankowska-Mogilnicka E, Romano A, Szczeklik A, Testi S, Torres MJ, Wohrl S, Makowska J. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2013; 68: 1219–1232. 2. Wolbing F, Fischer J, Koberle M, Kaesler S, Biedermann T. About the role and underlying mechanisms of cofactors in anaphylaxis. Allergy 2013; 68: 1085–1092. 3. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy: A review and update on epidemiology, 4. pathogenesis, diagnosis, prevention, and management. J Allergy Clin Immunol 2018;141:41-58. 5. Flemstrom G, Marsden NV, Richter W. Passive cutaneous anaphylaxis in guinea pigs elicited by gastric absorption of dextran induced by acetylsalicylic acid. Int

Evoluția în timp a acestor cazuri nu se cunoaște, recomandarea fiind de a evita administrarea concomitentă a AINS și a alimentului incriminat. Având în vedere studiile prezentate anterior, alergia alimentară având drept cofactor AINS este frecvent întâlnită, cu toate că nu există studii efectuate pe loturi mai mari de pacienți. Incidența acestor tipuri de reacții, în funcție și de sensibilizările existente, ar trebui evaluată şi la nivelul țării noastre. n Arch Allergy Appl Immunol 1976;51:627–636 6. Matsuo H, Morimoto K, Akaki T, Kaneko S, Kusatake K, Kuroda T et al. Exercise and aspirin increase levels of circulating gliadin peptides in patients with wheatdependent exercise-induced anaphylaxis. Clin Exp Allergy 2005;35:461–466. 7. Muñoz-Cano R, Pascal M, Araujo G, Goikoetxea MJ, Valero AL, Picado C and Bartra J Mechanisms, Cofactors, and Augmenting Factors Involved in Anaphylaxis. Front. Immunol. 8:1193.doi: 10.3389/fimmu.2017.01193 8. Cardona V, Luengo O, Garriga T, Labrador-Horrillo M, Sala-Cunill A, Izquierdo A, Soto L, Guilarte M. Co-factor-enhanced food allergy. Allergy 2012; 67: 1316–1318. 9. Sánchez-López et al.: Relevance of food allergy in the assessment of NSAIDinvolved reactions. Clinical and Translational Allergy 2015 5(Suppl 3):O22.

Reclamă ALG (2)0105

Bibliografie

Reacțiile alergice care au cofactori, cele care necesită cel puțin doi factori etiologici, trebuie avute în vedere în momentul evaluării unei anafilaxii. Diagnosticul implică mai mulți pași, mai ales fiindcă există puține studii și recomandări privind realizarea testelor în prezența cofactorilor (figura 1). Alergia alimentară augmentată de AINS drept cofactor ar trebui luată în considerare atunci când sunt evaluați pacienți cu reacție anafilactică precedată de administrarea unui AINS.

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Nu e timp de scris frumos când trebuie să salvezi vieţi Știm cât de important e timpul unui medic. Acum ai toate informaţiile necesare și calculator pentru punctele EMC într-un singur loc. Îţi venim în ajutor și îţi punem la dispoziţie tot ce ai nevoie, la un click distanţă: informaţie de actualitate în timp real, resurse relevante pentru perfecţionarea continuă, calculator de puncte EMC/EFC și aplicaţia de mobil utilă în orice moment al zilei și în orice situaţie.

Acces la reviste și cursuri medicale de specialitate creditate cu puncte EMC/EFC

Te poţi înscrie online și vei fi informat despre toate evenimentele medicale la care vrei să participi

Acces la aplicaţia de mobil MedicHub și la calculatorul de puncte EMC/EFC

medichub.ro

prezentari de caz

Reacţiile de hipersensibilitate la AINS – adevăr sau provocare? NSAIDs hypersensitivity reactions – truth or dare? Irina Bucur Medic primar Alergologie şi Imunologie clinică, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa“, Bucureşti Autor corespondent: Irina Bucur E-mail: irinagabrielabucur@gmail.com

ABSTRACT Introduction. About 30% of all systemic reactions are modulated by cofactors, of which the most documented are: the physical exercise, alcohol consumption and drugs (in order of frequency – NSAIDs, gastric antisecretory, beta blockers and ACEI). Occasionally, drugs, especially NSAIDs, can hide the real triggers, making it harder to find or delaying the diagnosis, meaning that the patients are at risk of recurrence of these high-severity reactions. Case report. Patient A.M., female, 35 years old, came to the clinic after a severe immediate reaction caused by ibuprofen administration for dysmenorrhea. The oral provocation test with COX2 selective inhibitors was negative. The patient received the recommendation to avoid the NSAIDs and to use, if is necessary, the tolerated drugs. A few months later, the patient comes back after a moderate immediate reaction to one of the selective COX2 inhibitors previously tolerated. This time there are clearly mentioned, as cofactors, not only the physical exercise, but also the alcohol consumption. Specific IgE antibodies to omega 5 gliadina was 17.8 ku/l, showing the true sensitivity to wheat. After that, the patient was provoked again to the COX2 selective inhibitor, which was tolerated. Given the severity of the first reaction, she refused the ibuprofen provocation test. Conclusion. In the modern allergy practice we have to overcome the paradigm „NSAID = the main character“ in anaphylaxis, because a significant percentage of patients with systemic reactions in the context of NSAID administration can have another real trigger. Keywords: systemic reaction, cofactors, NSAID, wheat allergy

Primit: 17.12.2017 Acceptat: 12.01.2018

Reacțiile sistemice, cele mai severe reacții alergice de tip 1, pot fi modulate în aproximativ 25-39% din cazuri de cofactori sau factori de augmentare, a căror prezență reduce semnificativ cantitatea de alergen necesară pentru declanșarea lor. Pe lângă efortul fizic sau consumul de alcool, coadministrarea de medicamente (AINS, antisecretoare/antiacide gastrice, betablocante, IECA etc.), bolile infecțioase concomitente şi menstruația sunt cofactori de anafilaxie bine documentați(2). Ghidurile EAACI definesc cofactorii drept circumstanțe externe sau dependente de pacient care sunt asociate cu reacții alergice de severitate mai mare. Literatura îi mai indică drept factori de augmentare, adiționali sau asociați(2,4,5). Mecanismele prin care induc amplificarea reacțiilor anafilactice, în special alimentare, sunt încă în studiu. Modelul clasic de astfel de reacții cu cofactori este anafilaxia de efort dependentă de alimente, cu monosensibili-

REZUMAT Introducere. Aproximativ 30% din reacțiile sistemice sunt modulate de cofactori, dintre care cei mai documentați sunt: efortul fizic, consumul de alcool și medicamentele (în ordinea frecvenței, AINS, antisecretoarele gastrice, betablocantele și IECA).Ocazional, medicamentele, în special AINS, pot masca triggerii reali, îngreunând sau întârziind diagnosticul, pacienții fiind astfel expuși riscului de recidivă a acestor reacții cu potențial evolutiv de mare severitate. Prezentare de caz. Pacienta A.M., în vârstă de 35 de ani, se prezintă la clinica noastră după o reacție sistemică precoce severă apărută în contextul administrării de ibuprofen pentru dismenoree. Testul de provocare orală la inhibitorii selectivi COX2 a fost negativ. Pacienta a primit recomandarea să evite AINS clasice și să utilizeze, în caz de nevoie, medicamentele tolerate. La câteva luni, aceasta revine după o reacție sistemică moderată dezvoltată în contextul administrării unuia din inhibitorii selectivi COX2 tolerați anterior. De această dată sunt menționați clar, drept cofactori, atât efortul fizic, cât și consumul de alcool. Titrul de IgE specifice omega 5 gliadină a fost de 17,80 kU/l, demascând astfel sensibilizarea reală la grâu. Ulterior, pacienta este provocată din nou la inhibitorul selectiv COX2, care a fost tolerat. Din cauza severității primei reacții, pacienta a refuzat provocarea la ibuprofen. Concluzie. În practica modernă alergologică ar trebui să depășim paradigma „AINS = personajul principal“ în reacția sistemică, deoarece un procent important de pacienți cu reacții sistemice în contextul administrării de AINS pot avea alt trigger real. Cuvinte-cheie: reacţie sistemică, cofactori, AINS, alergie la grâu

zare (frecvent la grâu) sau cu polisensibilizare(6,7). Ocazional, efortul fizic poate fi substituit de administrarea de medicamente (AINS) sau de starea de excitabilitate nervoasă. În unele circumstanțe, medicamentele pot masca triggerii reali, îngreunând sau întârziind diagnosticul, pacienții fiind astfel expuși riscului de recidivă a acestor reacțîi cu potențial evolutiv de mare severitate(1,8,9). Prezentăm cazul pacientei A.M., de 35 de ani, din mediul urban, în tratament de fond cu esomeprazol 20 mg/‌zi pentru gastrită cronică, care s-a prezentat în Clinica de Alergologie după un episod de reacție sistemică severă precoce ce a succedat administrării unui comprimat de ibuprofen de 200 mg pentru dismenoree. Pacienta descrie la aproximativ 15 minute după administrare: prurit palmo-plantar sever, erupție urticariană generalizată, angioedem facial, strănut, dispnee, wheezing, dureri abdominale, pierdere de conștienţă, incontinență urinară. Cu ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

ANUL II v NR. 1 v MARTIE 2018

Discuţii

Este de menționat absența reacțiilor în relație exclusivă cu efortul fizic. În aceste condiții, este posibil să vorbim despre o anafilaxie cu cofactori cumulativi (anafilaxie de sumare)? Severitatea reacției este dependentă de tipul cofactorului medicamentos (AINS puternic sau slab inhibitor de COX1), nu numai de doza acestuia? Profilaxia recomandată este sigură sau exagerată, având în vedere că unii autori recomandă încă evitarea consumului de gluten doar anterior/după efortul fizic? Menstruația este factor relevant de risc? Dacă da, ar trebui menționată în cazul provocărilor la medicamente la paciente? În cazul de față este vorba de o asociere de reacții concomitente (anafilaxie de efort dependență de alimente și reacție de hipersensibilitate imediată la AINS)?

Concluzie

În practica modernă alergologică ar trebui depășită paradigma „AINS clasic = personajul principal“ în reacțiile sistemice, deoarece un procent important al acestora ar putea avea alt trigger real.

7. 8. 9.

exercise‐induced anaphylaxis: an EAACI position statement. Allergy 70(10):1212– 1221. Brockow K., Kneissl D., Valentini L., Zelger O., Grosber M., Kugler C., Werich M., Darsow U., Matsuo H., Morita E., et al. 2015. Using a gluten oral food challenge protocol to improve diagnosis of wheat‐dependent exercise‐induced anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol. 135(4):977–84.e4. Scherf K.A., Brockow K., Biedermann T., Koehler P., and Wieser H. 2016. Wheat‐ dependent exercise‐induced anaphylaxis. Clin. Exp. Allergy 46(1):10–20. Simons F.E., Ebisawa M., Sanchez-Borges M., et al. 2015 Update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J. 2015; 8:32. Muraro A., Roberts G., Worm M., et al. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2014;69:1026–1045.

Reclamă ALG (2)0107

1. Sampson H.A., Muñoz-Furlong A., Campbell R.L., Adkinson N.F., Bock S.A., Branum A., et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report – Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/ Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium. J Allergy Clin Immunol (2006) 117:391–7.10.1016/j.jaci.2005.12.1303 2. Wolbing F., Fischer J., Koberle M., Kaesler S., and Biedermann T. 2013. About the role and underlying mechanisms of cofactors in anaphylaxis. Allergy 68(9):1085–1092. 3. Niggemann B., and Beyer K. 2014. Factors augmenting allergic reactions. Allergy 69(12):1582–1587. 4. Smith P.K., Hourihane J.O., and Lieberman P. 2015. Risk multipliers for severe food anaphylaxis. World Allergy Organ J 8(1):30‐015‐0081‐0. eCollection 2015. 5. Ansley L., Bonini M., Delgado L., Del Giacco S., Du Toit G., Khaitov M., Kurowski M., Hull J. H., Moreira A., Robson‐Ansley P.J. 2015. Pathophysiological mechanisms of

Pacienta este provocată din nou la paracetamol, pe care l-a tolerat, fără reacții de hipersensibilitate imediată. Din cauza severității reacției, pacienta a refuzat provocarea la ibuprofen. În aceste condiții, diagnosticul final este de anafilaxie de efort dependentă de alimente, cu cofactori cumulativi. Indicațiile primite au fost: Să utilizeze în caz de nevoie trusa farmacoterapeutică de urgenţă: Autoinjector cu adrenalină 300 micrograme, o ✔✔ administrare i.m. la nevoie. Metilprednisolon 32 mg, 1 comprimat p.o. la nevoie ✔✔ sau dexametazonă 8 mg, 1 fiolă i.m. la nevoie. Levocetirizină 5 mg 1 comprimat p.o. la nevoie. ✔✔ Dietă fără gluten, din cauza imposibilităţii cuantificării şi anticipării posibilelor riscuri asociative, şi să utilizeze variante substitutive pentru acesta (porumb, orez, ovăz, cartof, cartof dulce, mei, quinoa, lupin, manioc, tapioca). Administrarea, la nevoie, de inhibitori parţiali selectivi şi selectivi COX2.

Reclamă ALG (2)2006

Bibliografie

tratament acordat în urgență (ambulanță și UPU), pacienta și-a revenit în aproximativ 12 ore. Aceasta nu își amintea dacă anterior de debutul reacției și de administrarea de ibuprofen consumase alimente. Incidentul nu era documentat medical. Diagnosticul stabilit a fost de reacție de hipersensibilitate imediată la AINS clasice, iar pacienta a fost provocată la inhibitori selectivi și parțial selectivi COX2 (etoricoxib, paracetamol), pe care i-a tolerat. Decizia a fost luată din cauza severității reacției, deși, având în vedere că era inaugurală și ar fi putut fi selectivă, ar fi avut indicație teoretică de provocare la acid acetilsalicilic. Pacienta a primit recomandarea să evite AINS clasice și să utilizeze, în caz de nevoie, medicamentele tolerate. La aproximativ două luni revine în consult, menționând un episod de urticarie, angioedem, dispnee și dureri abdominale, dezvoltat la o oră după administrarea unui comprimat de paracetamol de 500 mg pentru o rinofaringită acută, remis după tratament de urgență acordat în ambulanță și la UPU. De această dată, pacienta avea documente medicale care confirmau cele prezentate. Anamneza amănunțită a relevat prezența a cinci cofactori consacrați de anafilaxie: consumul de medicamente (paracetamol și esomeprazol), efortul fizic (pacienta se afla la o petrecere unde dansase), consumul de alcool (aproximativ 50 ml de băutură spirtoasă), menstruație, infecție acută de căi respiratorii superioare. Pacienta a consumat la petrecere, pe parcursul câtorva ore, în cantități mici, o largă varietate de alimente. În aceste condiții, diagnosticul este reconsiderat, ridicându-se suspiciunea de anafilaxie de efort dependentă de alimente, în care, eventual, inițial (în contextul primei reacții), efortul fizic a fost substituit de AINS puternic inhibitor COX1 (ibuprofen). Au fost efectuate: teste cutanate prick la aeroalergene (seria de referință europeană) – negative; panel alimentar (albuș de ou, gălbenuș de ou, lapte de vacă, cazeină, făină de grâu, făină de secară, soia, susan, arahide, alune de pădure, migdale, măr, kiwi, piersică, tomate, morcov, cartof, țelină, pește, crab): IgE specifice – negativ; triptază serică totală bazală – în limite normale; IgE specifice rTri a 19 omega 5 gliadină = 17,80 kU/l (clasa 4 EAST de sensibilizare).

INFORMAȚII DE PRESCRIERE ABREVIATE. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI: AVAMYS 27,5 micrograme/puf, spray nazal suspensie. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ. Fiecare puf eliberează furoat de fluticazonă 27,5 micrograme. FORMA FARMACEUTICĂ. Spray nazal, suspensie. Suspensie de culoare albă. DATE CLINICE.Indicaţii terapeutice. Avamys este indicat la adulţi, adolescenţi și copii (cu vârsta de 6 ani sau peste). Avamys este indicat pentru tratamentul simptomelor rinitei alergice. Doze și mod de administrare. Doze. Adulţi și adolescenţi (cu vârste de 12 ani sau mai mult). Doza de iniţiere recomandată este de două pufuri (27,5 micrograme furoat de fluticazonă per puf) în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 110 micrograme). După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, reducerea dozei la un singur puf în fiecare nară (doza totală zilnică, 55 micrograme) poate fi eficace ca tratament de întreţinere. Creșterea dozei trebuie să se facă treptat, până la doza minimă la care se menţine un control eficace al simptomelor. Copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani). Doza de iniţiere recomandată este de un puf (27,5 micrograme furoat de fluticazonă per puf) în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 55 micrograme). Pacienţii care nu au un răspuns adecvat la un puf în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 55 micrograme) pot utiliza două pufuri în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 110 micrograme). După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, se recomandă reducerea dozei la un singur puf în fiecare nară (doza totală zilnică, 55 micrograme). Pentru obţinerea permanentă a beneficiului terapeutic maxim se recomandă utilizarea după un orar fix. Debutul acţiunii a fost observat cel mai devreme la 8 ore după administrarea dozei iniţiale. Totuși, pot fi necesare câteva zile de tratament pentru obţinerea beneficiului maxim, iar pacientul trebuie informat cu privire la faptul că simptomele se vor ameliora prin utilizarea continuă, regulată. Durata tratamentului trebuie restricţionată la perioada care corespunde expunerii la alergen. Copii cu vârsta sub 6 ani. Siguranţa și eficacitatea Avamys la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi. Insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi. Insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea doze. Mod de administrare.Avamys spray nazal este indicat numai pentru administrare nazală. Dispozitivul intranazal trebuie agitat înainte de utilizare. Dispozitivul se amorsează prin apăsarea butonului care eliberează dozele până la eliberarea a cel puţin 6 pufuri (până la observarea unui nor fin), ţinându-se vertical dispozitivul. Reamorsarea dispozitivului (eliberarea a aproximativ 6 pufuri până la observarea unui nor fin) este necesară numai dacă capacul nu este pus timp de 5 zile sau dacă sprayul nazal nu a fost utilizat timp de 30 de zile sau mai mult. După fiecare utilizare, dispozitivul trebuie curăţat și acoperit cu capacul. Contraindicaţii. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Atenţionări și precauţii speciale pentru utilizare. Efecte sistemice ale corticosteroizilor. Este posibilă apariţia unor efecte sistemice ale corticosteroizilor administraţi nazal, în special în cazul utilizării prelungite a unor doze mari. Aceste efecte apar mai puţin frecvent decât în cazul utilizării glucocorticoizilor administraţi oral și pot varia între pacienţi și între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Reacţiile adverse sistemice potenţiale pot să includă sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, cataractă, glaucom şi mai rar, un tablou clinic de efecte psihologice şi de comportament, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). Tratamentul cu corticosteroizi nazali în doze mai mari decât cele recomandate poate determina supresie corticosuprarenaliană semnificativă clinic. În cazul în care există indicii de utilizare a unor doze mai mari decât cele recomandate, trebuie avută în vedere administrarea suplimentară sistemică de corticosteroizi în timpul perioadelor de stres sau a intervenţiilor chirurgicale elective. La subiecţii adulţi, adolescenţi sau copii, tratamentul cu furoat de fluticazonă în doză de 110 micrograme o dată pe zi, nu a fost asociat cu supresia axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian (HHCSR). Totuși, doza de furoat de fluticazonă administrată nazal trebuie redusă la valoarea minimă cu care se menţine un control eficace al simptomelor rinitei. Similar tuturor corticosteroizilor administraţi nazal, de fiecare dată când se prescrie în același timp un tratament cu alte forme de corticosteroizi, trebuie luată în considerare încărcarea sistemică totală. Dacă există orice suspiciune de afectare a funcţiei corticosuprarenaliene, sunt necesare precauţii la trecerea pacienţilor de la tratamentul cu corticosteroizi administraţi sistemic la utilizarea de furoat de fluticazonă.Tulburări oculare. Corticosteroizii cu administrare nazală și inhalatorie pot determina apariţia glaucomului și/sau cataractei. Ca urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă modificări ale acuităţii vizuale sau antecedente de tensiune intraoculară crescută, glaucom și/sau cataractă. Întârziere a creșterii La copiii trataţi cu preparate de corticosteroizi nazali, la dozele recomandate, a fost raportată întârzierea creșterii. La copiii trataţi cu furoat de fluticazonă în doză unică zilnică de 110 micrograme, timp de un an, s-a observat o reducere a ritmului de creștere . Prin urmare, la copii trebuie administrată cea mai mică doză eficace posibilă care poate asigura un control adecvat al simptomelor. Se recomandă monitorizarea regulată a creșterii copiilor cărora li se administrează tratament prelungit cu corticosteroizi nazali. În cazul în care creșterea este încetinită, tratamentul trebuie reevaluat în scopul reducerii, dacă este posibil, a dozei de corticosteroizi nazali la doza minimă care menţine controlul eficace al simptomelor. În plus, trebuie avută în vedere îndrumarea pacientului la un medic specialist

Referinţe 1. Bousquet J et al. Allergy 2008; 63(Suppl 86): 8–160. 2. Fluticasone Furoate Global Data Sheet; JULY, 2014. 3. Fokkens WJ, Jogi R, Reinartz S et al. Once daily ﬂuticasone furoate nasal spray is effective in seasonal allergic rhinitis caused by grass pollen. Allergy 2007; 62: 1078-1084. 4. Vasar M, Houle PA, Douglass JA et al. Fluticasone furoate nasal spray: Effective monotherapy for symptoms of perennial allergic rhinitis in adults/adolescents. Allergy Asthma Proc 2008; 29(3): 313-321.

Acest material promoţional este destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii. Acest medicament se eliberează doar pe bază de prescripţie medicală tip PR-F. Informaţiile complete de prescriere a produselor GSK sunt disponibile la cerere. Reacţiile adverse trebuie raportate la biroul local GSK sau la ANMDM.

RO/FF/0001/18

Februarie 2018

pediatru. Pacienţi la care se administrează ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu ritonavir din cauza riscului crescut de expunere sistemică la furoat de fluticazonă. Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacţiune. Interacţiuni cu inhibitori ai CYP3A4 Furoatul de fluticazonă are un clearance rapid printr-o metabolizare în proporţie mare la primul pasaj hepatic, mediată de citocromul P450 3A4. Pe baza datelor referitoare la un alt glucocorticoid (propionat de fluticazonă) care este metabolizat de CYP3A4, nu se recomandă administrarea concomitentă cu ritonavir, datorită riscului de expunere sistemică crescută la furoat de fluticazonă. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de furoat de fluticazonă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, deoarece nu poate fi exclusă creșterea expunerii sistemice. Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă a furoatului de fluticazonă administrat nazal, concomitent cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, numărul de subiecţi cu concentraţii măsurabile de furoat de fluticazonă a fost mai mare în grupul cu ketoconazol (6 din 20 de subiecţi), comparativ cu grupul placebo (1 din 20 de subiecţi). Această mică creștere a expunerii nu a fost asociată cu o diferenţă semnificativă statistic între cele două grupuri în ceea ce privește valorile serice de cortizol din 24 de ore .Datele referitoare la inducţia și inhibiţia enzimatică sugerează faptul că nu există nici o bază teoretică pentru anticiparea unor interacţiuni metabolice între furoat de fluticazonă la dozele nazale relevante clinic și metabolizarea mediată de citocromul P450 a altor compuși. Din acest motiv, nu au fost efectuate studii pentru investigarea interacţiunilor furoatului de fluticazonă cu alte medicamente. Fertilitatea, sarcina și alăptarea. Sarcina. Nu există date adecvate privind utilizarea furoatului de fluticazonă la femeile gravide. Rezultatele studiilor efectuate la animale au arătat că glucocorticoizii induc malformaţii, inclusiv palatoschizis și întârzierea creșterii intrauterine. La om, aceaste observaţii sunt puţin probabil să fie relevante pentru dozele nazale recomandate care determină o expunere sistemică minimă. Furoatul de fluticazonă trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile aduse mamei depășesc potenţialele riscuri asupra fătului sau nou-născutului. Alăptarea. Nu se cunoaște dacă furoatul de fluticazonă administrat nazal se excretă în laptele matern. Administrarea de furoat de fluticazonă la femei care alăptează trebuie luată în considerare doar dacă beneficiul matern așteptat este mai mare decât orice risc posibil asupra copilului. Fertilitatea. Nu sunt disponibile date asupra fertilităţii la om. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Avamys nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacţii adverse. Rezumatul profilului de siguranţă. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu furoat de fluticazonă sunt epistaxis, ulceraţie nazală și cefalee. Cele mai grave reacţii adverse sunt reprezentate de raportări rare de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi). Pentru stabilirea frecvenţei reacţiilor adverse au fost utilizate datele obţinute din studii clinice mari. Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100 și <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1000 și <1/100; rare ≥1/10000 și <1/1000; foarte rare <1/10000 *Epistaxisul a fost, în general, de intensitate ușoară până la moderată. La adulţi și adolescenţi, incidenţa epistaxisului a fost mai mare în utilizarea pe termen lung (peste 6 săptămâni) decât în cazul utilizării pe termen scurt (până la 6 săptămâni). *În studiile clinice efectuate la copii și adolescenţi, cu durată de până la 12 săptămâni, incidenţa epistaxisului a fost similară la pacienţii trataţi cu furoat de fluticazonă și la cei cărora li s-a administrat placebo.Întârzierea creşterii **Într-un studiu clinic cu durata de un an, de evaluare a creşterii la copii în perioada de pre-pubertate, s-a administrat zilnic furoat de fluticazonă în doză unică de 110 micrograme, fiind observată o diferenţă medie de -0,27 cm per an a ritmului de creștere în grupul de tratament, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Supradozaj. Într-un studiu de biodisponibilitate au fost administrate doze nazale de până la 2640 micrograme pe zi, timp de trei zile, fără a fi observate reacţii adverse sistemice. Este improbabil ca supradozajul acut să necesite un alt tratament decât supravegherea. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE. Lista excipienţilor. Glucoză anhidră, Celuloză dispersabilă, Polisorbat 80, Clorură de benzalconiu, Edetat disodic, Apă purificată. Incompatibilităţi. Nu este cazul. Perioada de valabilitate. 3 ani. Perioada de valabilitate după prima utilizare: 2 luni. Precauţii speciale pentru păstrare. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în poziţie verticală. A se păstra întotdeauna acoperit cu capacul. Natura și conţinutul ambalajului. 14,2 ml, flacon din sticlă de tip I sau tip III de culoare brună, prevăzut cu o pompă gradată de pulverizare. Medicamentul este disponibil în trei mărimi de ambalaj: 1 flacon a câte 30, 60 sau 120 de pufuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale la eliminare. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ. Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ. EU/1/07/434/001, EU/1/07/434/002, EU/1/07/434/003. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI. Data primei autorizări: 11 ianuarie 2008. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 decembrie 2012. DATA REVIZUIRII TEXTULUI. Decembrie 2015. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu.

5. 6. 7. 8.

Berger WE, Godfrey JW, Slater AL. Intranasal corticosteroids: the development of a drug delivery device for ﬂuticasone furoate as a potential step toward improved compliance. Expert Opin Drug Deliv. 2007;4(6):689–701. Berger W, Godfrey JW, Grant AC et al. Fluticasone furoate (FF) nasal spray – development of a next–generation delivery system for allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(1 Suppl): S231. Rosenblut A et al. Allergy 2007; 62: 1071–1077. LaForce C et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111: 45–50.

GlaxoSmithKline (GSK) SRL, Opera Center 1, Str. Costache Negri 1–5, sector 5, Bucureşti, România telefon/fax: (021) 302 82 08/(021) 302 82 09, www.gsk.ro | farmacovigilenta.romania@gsk.com | medical.ro@gsk.com, www.sanatate.gsk.ro furoat de fluticazonă

Indiferent de cauză indiferent de anotimp,

Avamys tratează simptomele din rinita alergică¹

furoat de fluticazonă

Rinita alergică determină o gamă largă de simptome:4 Rinoree

Prurit/ iritaţie oculară

Congestie nazală

Lăcrimarea oculară

Prurit nazal

Înroşire oculară

Strănut

• Avamys reduce eﬁcient şi consecvent simptomelor rinitei alergice timp de 24 de ore.2 • Avamys a dovedit că poate îmbunătăţi simptomele nazale şi oculare ale rinitei alergice cu ajutorul unui dispozitiv usor de folosit.3-6 Rinoree

'( 25( '( 25( 'H FRQWURO DO VLPSWRPHORU

Prurit/ iritaţie oculară

Lăcrimarea oculară

Înroşire oculară 

Congestie nazală 

Prurit nazal 

Strănut

Prescrieţi Avamys 27,5 μg pacienţilor: Adulţi şi adolescenţi mai mari de 12 ani: 2 pufuri în ﬁecare nară, o dată pe zi Copii mai mari de 6 ani: Un puf in ﬁecare nară, o dată pe zi4

INFORMAŢII DE SIGURANŢĂ

Contraindicatii. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Este posibilă apariţia unor efecte sistemice ale corticosteroizilor administraţi nazal, în special în cazul utilizării prelungite a unor doze mari. Aceste efecte apar mai puţin frecvent decât în cazul utilizării glucocorticoizilor administraţi oral şi pot varia între pacienţi şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Tratamentul cu corticosteroizi nazali în doze mai mari decât cele recomandate poate determina supresie corticosuprarenaliană semnicativă clinic. Similar tuturor corticosteroizilor administraţi nazal, de ecare dată când se prescrie în acelaşi timp un tratament cu alte forme de corticosteroizi, trebuie luată în considerare încărcarea sistemică totală. Corticosteroizii cu administrare nazală şi inhalatorie pot determina apariţia glaucomului şi/sau cataractei. La copiii trataţi cu preparate de corticosteroizi nazali, la dozele recomandate, a fost raportată întârzierea creşterii. La copiii trataţi cu furoat de uticazonă în doză unică zilnică de 110 micrograme, timp de un an, s-a observat o reducere a ritmului de creştere. La copii trebuie administrată cea mai mică doză ecace posibilă care poate asigura un control adecvat al simptomelor. Avamys este metabolizat în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic, astfel încât la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe poate să crească expunerea sistemică la furoatul de uticazonă administrat intranazal. Nu există date adecvate privind utilizarea furoatului de uticazonă la femeile gravide. Furoatul de uticazonă trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneciile aduse mamei depăşesc potenţialele riscuri asupra fătului sau nou-născutului. Nu se cunoaşte dacă furoatul de uticazonă administrat nazal se excretă în laptele matern. Administrarea de furoat de uticazonă la femei care alăptează trebuie luată în considerare doar dacă beneciul matern aşteptat este mai mare decât orice risc posibil asupra copilului. Nu sunt disponibile date asupra fertilităţii la om. Siguranţa şi ecacitatea Avamys la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii varstnici, la pacientii cu insucienta renala si la pacientii cu insucienta hepatica. Reactii adverse. Foarte frecvente:epistaxis. Frecvente: cefalee, ulceratii nazale. Cele mai grave reacţii adverse sunt reprezentate de raportări rare de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv analaxie (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi).