Revista ALERGOLOGIA Volumul II, nr.2 2018

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL II v NR. 2 v MAI 2018

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.2.2.2018

Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 Micrograme/50 Micrograme/Doza Spray Nazal, Suspensie; Compoziția calitativă și cantitativă: Fiecare gram de suspensie conține clorhidrat de azelastină 1000 micrograme și propionat de fluticazonă 365 micrograme. O acționare (doză de 0,14 g) eliberează clorhidrat de azelastină 137 micrograme (= 125 micrograme de azelastină) și propionat de fluticazonă 50 micrograme.Excipient(ți) cu efect cunoscut: o acționare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă. Indicații terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră și perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă. Doze și mod de administrare. Doze: Utilizarea regulată este esențială pentru beneficiul terapeutic complet. Contactul cu ochii trebuie să fie evitat. Adulți și adolescenți (în vârstă de 12 ani și peste această vârstă): O acționare (doză) în fiecare fosă nazală de două ori pe zi (dimineața și seara). Copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populație. Insuficiență renală și hepatică: Nu există date privind experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală și hepatică. Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucțiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului; Flaconul trebuie agitat cu blândețe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus și în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. Înainte de prima utilizare a Dymista spray nazal, acesta trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa. Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândețe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus și în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector.

După suflarea nasului suspensia va fi pulverizată o singură dată în fiecare nară ținând capul înclinat în jos. După utilizarea spray-ului vârful flaconului va fi șters, iar capacul protector va fi repus. Contraindicații: Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare din excipienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare: După punerea pe piață au existat raportări referitoare la interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic la pacienții tratați cu propionat de fluticazonă și ritonavir care au determinat la efecte corticosteroide sistemice inclusiv sindrom Cushing și supresia corticosuprarenalei. De aceea, utilizarea concomitentă a propionatului de fluticazonă și ritonavir trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul potențial depășește riscul reacțiilor adverse corticosteroide sistemice. Pot apărea reacții adverse sistemice după administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceștia sunt prescriși în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puțin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor și pot varia de la pacient la pacient și între diferite medicamente care conțin corticosteroizi. Potențialele reacții adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creștere la copii și adolescenți, glaucom și mult mai rar un spectru de reacții psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii și adolescenți). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să crească la pacienții cu boală hepatică severă după administrarea intranazală a propionatului de fluticazonă. Aceasta poate conduce la o frecvență mai mare a reacțiilor adverse sistemice. Se recomandă prudență în tratarea acestor pacienți. Tratamentul cu corticosteroizi administrați nazal cu doze mai mari decât cele recomandate, poate conduce la o supresie semificativă clinic a corticosuprarenalei. Dacă există dovezi referitoare la utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate a fi utilizate, ulterior trebuie luată în considerare administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici în timpul perioadelor de stres sau de intervenții chirurgicale. În general doza de fluticazonă din formularea pentru administrare intranazală trebuie redusă la cea mai mică doză la care este menținut un control eficient al simptomelor de rinită. Retardul de creștere a fost raportat la copiii care au primit corticosteroizi administrați nazal în doze aprobate. Retardul de creștere a fost raportat la copii care au primit tratament cu corticosteroizi administrați nazal. Retardul de creștere poate fi de asemenea posibil și la adolescenți. Dacă creșterea este încetinită terapia trebuie revizuită cu scopul reducerii dozei de corticosteroid administrat nazal, dacă este posibil, la cea mai mica doză la care este menținut un control eficient al simptomelor. Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi. Este necesară o atentă monitorizare la pacienții cu modificări de vedere sau la pacienții cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom și/ sau cataractă. Dacă există orice motiv să credem că funcția corticosuprarenalei este afectată, o atenție deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienților de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal. La pacienții care au tuberculoză, orice tip de infecție netratată, sau care au suferit recent o intervenție chirurgicală sau un traumatism la nivelul nasului sau cavității bucale, beneficiul posibil al tratamentului cu Dymista spray nazal trebuie să depășeacă riscurile posibile.

Infecțiile căilor respiratorii nazale trebuie tratate cu chimioterapice antibacteriene sau antimicotice, dar nu constituie o contraindicație specifică a tratamentului cu Dymista spray nazal. Dymista conține clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritații ale mucoasei nazale și bronhospasm. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune: Propionatul de fluticazonă: Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacții adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacții adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacțiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenție deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 3A4 (ex.ketoconazol), deoarece există un potențial de expunere sistemică crescută la fluticazonă propionat. Clorhidrat de azelastină: Trebuie acordată o atenție deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienții care primesc în același timp sedative sau alte medicamente cu acțiune la nivelul sistemului nervos central, deoarece efectul sedativ poate fi amplificat. Alcoolul poate amplifica de asemenea acest efect. Fertilitatea, sarcina și alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina. Dymista spray nazal trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potențiale justifică riscul potential asupra fătului. Alăptarea. Dymista spray nazal poate fi utilizat în timpul alăptării, doar dacă beneficiile potențiale justifică riscul potențial la nou născuți/copii. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje: Dymista spray nazal are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, amețeală sau slăbiciune, care pot fi de asemenea determinate de boala în sine. În aceste cazuri poate fi afectată capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Alcoolul poate amplifica acest efect. Reacții adverse: Foarte frecvente: Epistaxis; Frecvente: Cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puțin frecvente: Discomfort nazal (incluzând iritație nazală, înțepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritație la nivelul gâtului; Rare: Uscăciunea gurii; Foarte rare: Hipersensibilitate incluzând reacții anafilactice, angioedem (edem la nivelul feței sau limbii, eritem cutanat), bronchospasm, amețeală, somnolență, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforație de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greață, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune. Cu frecvență necunoscută: vedere încețoșată. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administrați nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacții de supradozaj. În caz de supradozaj după ingestia orală accidentală, pe baza rezultatelor studiilor experimentale la animale, pot fi așteptate tulburări la nivelul sistemului nervos central (incluzând somnolență, comă, tahicardie și hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări trebuie să fie simptomatic. Se recomandă lavajul gastric în funcție de cantitatea înghițită. Nu există un antidot cunoscut. Lista excipienților: edeteat disodic, glicerol, celuloză microcristalină, carmeloză sodică, polisorbat 80, clorură de benzalconiu, alcool feniletilic, apă purificată. Perioada de valabilitate: Flacoane cu 6,4 g suspensie în flacoane de 10 ml: 1 an. Flacoane cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml: 2 ani. Perioada de valabilitate în timpul utilizării (după prima utilizare): 6 luni. Precauții speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela. Natura și conținutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă și capac protector, care conține 23 g (cel puțin 120 de acționări). Mărimi de ambalaj: 1 flacon cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml (cel puțin 120 de acționări). Deținătorul autorizației de punere pe piață: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1, D-61352 Bad Homburg, Germania.

Numărul(ele) autorizației de punere pe piață: 5574/2013/01-04. Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizației: Autorizare – Aprilie 2013. Data revizuirii textului: Noiembrie 2017. Acest medicament se elibereaza pe baza de prescripție medicală tip PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizați urmatoarele date de contact: Telefon: 0372.579.004; Fax: 0371.600.328; E-mail: pv.romania@mylan.com sau Telefon: 0724.214.567; email: lacramioara.oganovici@softlex.ro.

Tratamentul de primă alegere în tratarea simptomelor rinitei alergice 1,2

Indicat în ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră și perenă, moderate până la severe, dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă

005_08_05-18_LB-Dymi-RO

Flacon de 25ml cu 23g suspensie, ce conține

Referințe: 1. Carr W et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1282-89 2. Leung DYM et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1216

Floreasca Business Park, Calea Floreasca 169A, Corp B, Parter, cod poștal 014459, sector 1, București Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326

Acest material promoţional este destinat exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătăţii. Rezumatul Caracteristicilor Produsului poate fi accesat pe site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului la adresa www.anm.ro, secţiunea „Caută medicament”. Pentru raportarea evenimentelor adverse, vă rugăm să vă adresaţi la tel.: 0372 579 004; Fax: 0371 600 328; e-mail: pv.romania@mylan.com sau la tel.: 0724 214 567 și e-mail lacramioara.oganovici@softlex.ro.

SUMAR

VOL II v NR. 2 v MAI 2018

EDITORIAL

49 Suntem rezultatul formării noastre…

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Cristina Vlaicu

REFERATE GENERALE

53 Evaluarea reacțiilor alergice la medicamente utilizând metode in vitro bazate pe celule (RBL vs. BAT)

Carmen Bunu Panaitescu, Laura Marusciac, Maria Roxana Buzan

59 Managementul dermatitei atopice severe la copii Roxana Silvia Bumbăcea, Cristina-Georgiana Deaconu

RUBRICA SPECIALISTULUI

65 Angioedemul ereditar – de la registru la program național

Noémi-Anna Bara, Enikő Mihály, Valentin Nădășan, Dumitru Moldovan

68 Infecțiile virale și astmul

Corina Bocșan, Feketea Gavriela, Adriana Muntean

75 Diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate la antibiotice non-betalactamice la copii Elena Camelia Berghea

EDITOR IN-CHIEF Roxana Silvia BUMBĂCEA (București) ASSOCIATE EDITOR Cristina Vlaicu (București) EDITORIAL BOARD Ioana AGACHE (Brașov) Corina BACH (București) Camelia BERGHEA (București) Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Carmen BUNU-PANAITESCU (Timișoara) Alexis COCHINO (București) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Liviu GHILENCEA (București) Poliana Mihaela LERU (București) Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (București) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (București) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (Franţa) Martin CHURCH (Marea Britanie) Alina DUMITRU (Marea Britanie) Omer KALAYACI (Turcia) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Grecia) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germania)

REZUMATE ȘI POSTERE

84 Conferința Națională de Alergologie și Imunologie Clinică – Sinaia 17-19 mai 2018

TEHNOREDACTARE ȘI PROCESARE FOTO Radu LEONTE CORECTURĂ Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN CEO Simona MELNIC MANAGER EDITORIAL Eugenia BUDUREA MANAGER MARKETING Luiza NICHIFOR MANAGER VÂNZĂRI George PAVEL MANAGER EVENIMENTE Lavinia SIMION MANAGER ADMINISTRATIV Cătălina ENE MANAGER ABONAMENTE Alina ROȘU abonamente@medichub.ro

Reclamă ALG (2)0101

Redacţia și administraţia: MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, cod poștal 050883, București Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro Copyright© 2018 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii.

ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor.

Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Suntem rezultatul formării noastre...

Dragi colegi și prieteni, În pragul Conferinței Naționale a Societății Române de Alergologie și Imunologie clinică „Practica clinică în alergologie: focus pe ghiduri și consensuri”, organizată la Sinaia în perioada 17-19 mai 2018, vă întâmpinăm cu numărul 3 (2/2018) al revistei Alergologia. Dacă primele două numere au fost dedicate alergiei la medicamente, acest număr conține, pe lângă articole dedicate acestei teme, și articole care abordează alte teme ale specialității noastre, cum ar fi astmul bronșic, dermatita atopică și angioedemul ereditar, unele dintre acestea fiind articole in extenso ale unor prezentări la conferință.

Dr. Cristina Vlaicu Associate editor

În primul articol al Rubricii specialistului, dr.

Noémi-Anna Bara, dr. Enikö Mihály, dr. Valentin Nădășan și dr. Dumitru Moldovan aduc în atenția lectorilor angioedemul ereditar prin deficiență de C1 inhibitor esterază și importanța Registrului Român de Angioedem Ereditar, pacienții înscriși în acest registru beneficiind recent de un program național de tratament finanțat de Casa Națională de Asigurări de Sănătate.

Rubrica Referate generale este deschisă de articolul prof. dr. Carmen Bunu Panaitescu, dr. Laura Marusciac și dr. Maria Roxana Buzan, care descrie două metode diferite de evaluare in vitro a reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente: testul de activare a bazofilelor și determinarea β-hexosaminidazei utilizând linia celulară RBL-2H3, metode cu un mare potențial în oferirea unui diagnostic precis.

Rubrica specialistului este încheiată de articolul dr.

Elena Camelia Berghea, care realizează o trecere în revistă a diagnosticului reacțiilor de hipersensibilitate la antibiotice non-betalactamice la copii, diagnosticul bazându-se de multe ori pe istoricul clinic, lipsind confirmarea prin teste alergologice, motiv pentru care este necesară standardizarea procedurilor de diagnostic pentru populația pediatrică.

În cel de-al doilea articol, conf. dr. Roxana Bumbăcea și dr. Cristina-Georgiana Deaconu realizează o trecere în revistă a managementului dermatitei atopice severe la copii, deciziile de utilizare a terapiei de a doua linie pentru copii trebuind să includă riscul și beneficiile asociate fiecărui pacient.

Cu speranța că și articolele din acest număr vă vor fi de un real folos în practica zilnică, vă invităm să le citiți.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Reclamă ALG (2)0102

De asemenea, în acest număr, într-o secțiune special dedicată, veți regăsi și rezumatele lucrărilor prezentate la conferință.

Al doilea articol al acestei rubrici este dedicat a­ socierii dintre infecțiile virale și astmul bronșic. Dr. Corina Bocșan, dr. Feketea Gavriela și dr. Adriana Muntean descriu particularitățile clinice ale acestor infecții, în sensul prevenirii exacerbărilor de astm prin reducerea inf lamației alergice, care poate constitui cofactor de agravare a infecției virale.

49

referate generale

Evaluarea reacțiilor alergice la medicamente utilizând metode in vitro bazate pe celule (RBL vs. BAT) Evaluation of drug allergic reactions using in vitro cell-based methods (RBL vs. BAT) Carmen Bunu Panaitescu1,2, Laura Marusciac1,2, Maria Roxana Buzan1,2 1. UMF „Victor Babeș” Timișoara, Departamentul III Științe Funcționale, Disciplina Fiziologie 2. Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen – SCJUPB Timișoara Autor corespondent: Carmen Panaitescu, E-mail: cbunu@umft.ro

ABSTRACT Physicians frequently encounter difficulties when it comes to evaluation of allergic reactions to drugs because of the poor sensitivity of in vivo tests, which makes controlled administration of the drug necessary to confirm the diagnosis.

The risks of in vivo testing can be avoided using in vitro assays, which are less stressful for the patient. In the present review, we describe two different in vitro methods to evaluate drug hypersensitivity reactions: basophil activation test, in which the activation of basophils upon exposure to a certain drug is measured by flow cytometry, and β-hexosaminidase determination using RBL-2H3 cell line (rat basophilic leukemia cells). These methods need to be standardized in order to be used in clinical routine, but they have a great potential for providing an accurate diagnosis.

Keywords: drug allergy, in vitro diagnostic, basophil activation test, CD63, CD203c, passive sensitization, RBL-2H3 cells

Primit: 15.02.2018 Acceptat: 19.04.2018

Alergiile medicamentoase au un fond imunologic și pot fi clasificate, conform lui Gell și Coombs, în patru tipuri de reacții: tipul I – reacții de hipersensibilitate mediate de anticorpi IgE, manifestările clinice tipice fiind urticaria și anafilaxia; tipul II – reacții citotoxice mediate de anticorpi IgG sau IgM specifici; tipul III – reacții mediate de complexe imune formate de complement și anticorpi IgG sau IgM specifici medicamentului, simptomele tipice fiind anemia hemolitică și boala serului; tipul IV – reacții de hipersensibilitate mediate de celulele T(1). Cele mai frecvente reacții alergice la medicamente sunt cele mediate de IgE și cele mediate de celulele T. Există, de asemenea, un tip de clasificare bazat pe intervalul de timp dintre momentul administrării medicamentului și apariția simptomelor clinice(2). Reacțiile care apar în decurs de o oră sau mai puțin sunt considerate reacții accelerate, iar cele care apar între 1 și 6 ore de la administrarea medicamentului sunt considerate reacții întârziate(3).

Reacțiile de hipersensibilitate la medicamente reprezintă 15% din toate reacțiile adverse la medicamente, provocând probleme serioase de sănătate(4). Diagnosticul reacțiilor de tip I la medicamente se bazează pe o anam-

52

REZUMAT Medicii întâmpină frecvent dificultăți când vine vorba despre evaluarea reacțiilor alergice la medicamente, din cauza sensibilității slabe a testelor in vivo, ceea ce face necesară administrarea controlată a medicamentului, pentru confirmarea diagnosticului. Riscurile de testare in vivo pot fi evitate folosind testele in vitro, care sunt mai puțin stresante pentru pacient. În acest articol descriem două metode diferite de evaluare in vitro a reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente: testul de activare a bazofilelor, în care activarea bazofilelor în urma expunerii la un anumit medicament este măsurată prin citometrie în flux, și determinarea β-hexosaminidazei, utilizând linia celulară RBL-2H3.

Aceste metode trebuie standardizate pentru a fi folosite în rutina clinică, dar au un mare potențial în oferirea unui diagnostic precis.

Cuvinte-cheie: alergie medicamente, diagnostic in vitro, test de activare a bazofilelor, CD63, CD203c, sensibilizare pasivă, celule RBL-2H3

neză completă: istoric clinic, cauze posibile și durată.

Până în prezent, standardul de aur pentru determinarea sau excluderea unei alergii medicamentoase a fost testul de provocare la medicament, dar, din cauza problemelor sale etice și practice, nu este potrivit pentru practica clinică de rutină(5). Prin urmare, în cazul reacțiilor imediate la medicamente, medicii se bazează pe determinarea in vivo a reacțiilor IgE-mediate (teste cutanate) și pe cuantificarea anticorpilor IgE specifici. Întrucât testarea in vivo implică riscul de apariție a unei noi reacții alergice, teste de diagnostic in vitro sunt absolut necesare. Astfel, au fost dezvoltate noi metode de diagnosticare a alergiilor la medicamente, cum ar fi testul de activare a bazofilelor (Basophil Activation Test; BAT). Acest articol rezumă literatura de specialitate privitoare la utilizarea testului de activare a bazofilelor în domeniul alergiei la medicamente, concentrându-se asupra performanțelor și a limitărilor sale de diagnosticare, și prezintă, de asemenea, potențialele aplicații ale unor linii celulare, precum celulele leucemice bazofilice de șobolan (RBL – rat basophilic leukemia), pentru evaluarea reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 1. Ilustrarea schematică a testului de activare a bazofilelor. IgE de pe suprafața celulară recunoaște medicamentul.

Acest proces este urmat de eliberarea mediatorilor și expunerea markerilor de activare, care se pot lega de anticorpi specifici marcați cu fluorocrom. Un citometru în flux este capabil să cuantifice această activare (adaptat după I. Dona et al.(12))

Evaluarea hipersensibilității imediate la medicamente utilizând testul de activare a bazofilelor

Caracteristica principală a celulelor implicate în alergia de tip imediat este capacitatea de legare a IgE specific de receptorul IgE de înaltă afinitate (FcεRI) de pe suprafața celulară. Legarea alergenilor la IgE de la suprafață are ca rezultat încrucișarea FcεRI, provocând faza acută a răspunsului alergic, care determină eliberarea bruscă a mediatorilor vasoactivi în țesut și/sau în circulație.

Acest proces se numește degranulare anafilactică (și poate induce o reacție anafilactică extrem de gravă)(6). În schimb, în ​​degranularea fragmentară, celulele secretă conținutul de granule fără exocitoză (7). Mastocitele și bazofilele prezintă aceleași caracteristici-cheie. Celulele mastocitare se găsesc în țesut și sunt considerate celule alergice primare(8). Bazofilele sunt granulocite din sângele periferic, având granule secretoare care conțin histamină. De asemenea, sunt capabile să secrete proteaze, citokine, chemokine și mediatori lipidici. Bazofilele prezintă pe suprafață markeri unici în funcție de tipul de degranulare prin care trec aceste celule – anafilactică sau fragmentară – și care pot fi apoi măsurați prin citometrie în flux(9).

Activarea bazofilelor este un proces care începe cu modificări intracelulare (transducția semnalului de la FcεRI prin intermediul fosforilării p38MAPK și a influxului de calciu), urmată de modificări la nivelul membranei celulare (CD203c), cu degranularea finală a bazofilelor (CD63) (10). Testul de activare a bazofilelor măsoară o activare in vitro a bazofilelor pacienților. După prepararea probelor de sânge (analiza sângelui integral sau a leucocitelor izolate) și preincubarea cu interleukină IL-3 (în funcție de alergenul de interes) sau preîncălzirea probelor de sânge și a reactivilor la 37 °C, se adaugă alerANUL II v NR. 2 v MAI 2018

genul, iar bazofilele sunt incubate 15 minute până la o oră, la 37 °C, în baia de apă (din nou, în funcție de alergenul de interes). Ulterior, acestea sunt colorate cu a­ nticorpi monoclonali cuplați cu fluorocromi (figura 1). O altă etapă este liza eritrocitelor contaminante. Pentru o cuantificare exactă a activării bazofilice, numărul minim de bazofile care urmează să fie analizate ar trebui să fie de 200 per tub de testare, dar, pentru a minimiza variația rezultatelor cauzate de eroarea de măsurare a echipamentului, este de preferat să se evalueze 600 până la 1000 de bazofile. Pentru a selecta bazofilele din întreaga populație de leucocite, sunt posibile mai multe strategii de selecție pozitivă și negativă (de exemplu, anti-CDR3/antiCD3, anti-CD123/anti-HLA-DR)(11).

CD63 este o proteină cu o greutate moleculară de 53 kDa, care face parte din superfamilia proteinelor transmembranare-4, fiind cunoscută și ca glicoproteina-3 membranară asociată lizozomului (LAMP-3). La bazofilele inactive, această proteină este localizată pe membrana granulelor secretoare intracelulare. După stimularea cu FceRI, aceste granule fuzionează cu membrana plasmatică și, astfel, CD63 se exprimă pe suprafața bazofilelor degranulate (Knol et al., 1991). Studiile anterioare au arătat că acest marker este asociat cu granulele care conțin histamină, sugerând că fenomenul de up-regulation al CD63 poate fi utilizat ca marker indirect al eliberării histaminei(13,14). Cu toate acestea, studii recente sugerează că eliberarea histaminei poate fi o sumă atât a degranulării anafilactice, cât și a degranulării fragmentare, iar fenomenul de up-regulation al CD63 poate fi reprezentativ doar pentru degranularea anafilactică (15).

CD203c este un alt marker de activare a bazofilelor, prezent pe celule progenitoare CD34+, bazofile și mastocite. Este o moleculă transmembranară glicozilată de tipul II, care aparține familiei de enzime pirofosfataze/

53

referate generale Figura 2. După legarea încrucișată a IgE la receptorul de pe membrană, bazofilele nu numai că secretă anumiți mediatori, ci reglează și expresia markerilor de activare specifici, cum ar fi CD63 și CD203c (adaptat după O.V. Hausmann et al.(11))

Figura 3. Reprezentarea schematică a încrucișării mediate de IgE. După legarea complexului haptenăcarrier de IgE specific medicamentului, bazofilele reacționează prin degranulare și eliberare de mediatori.

CD63 ajunge la nivelul membranei plasmatice, iar CD203c suferă un proces de up-regulation (adaptat după M. Steiner et al.(28))

fosfodiesteraze ectonucleotidice(16). CD203c este exprimat constitutiv în cantități scăzute pe suprafața membranei bazofilelor și suferă un proces rapid de up-regulation după activarea celulei de către alergen (figura 2) sau mai lent prin IL-3(17). Acest tip de u ­ p-regulation diferă de cel de la CD63 în ceea ce privește stimulii declanșatori și evenimentele de semnalizare timpurie, ceea ce sugerează că CD203c poate f i asociat cu degranularea fragmentară (9). În contextul unei reacții alergice la medicamente sau la compuși înrudiți, există mai multe studii care validează testul de activare a bazofilelor pentru diagnosticarea unei alergii mediate de IgE. Este cazul unor agenți blocanți neuromusculari (NMBA)(18), antibiotice beta-lactam ice și a cidu l clav u la n ic ca i n h ibitor de beta-lactamază (19-21), medii de contrast iodat(22). În cazul medicamentelor cu greutate moleculară mică, numite haptene, care nu sunt capabile să determine sin-

54

gure încrucișarea FcεRI (conceptul haptenei(23)), este necesară o conjugare cu molecule carrier (figura 3). Moleculele carrier sunt, de obicei, proteine care provoacă o reacție imună la persoanele sensibile. Mai mult decât atât, după metabolizarea medicamentului se pot forma intermediari reactivi (conceptul pro-haptenei(24,25)). De aceea, pentru investigarea reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente a fost promovată utilizarea metaboliților medicamentoși și a conjugatelor haptenă-carrier(26,27). De exemplu, în cazul hipersensibilității la propifenazonă (PP), bazofilele au reacționat la testul de activare numai după stimularea cu conjugatul medicament-carrier, nu când au fost stimulate cu propifenazonă pură(28). Cu toate acestea, ca o consecință a lipsei de cunoștințe cu privire la determinanții relevanți, intermediarii metabolici și funcțiile lor reactive, lungimea de legare necesară la molecula carrier și orientarea haptenei, testul de activare a bazofilelor este cel mai frecvent efectuat cu soluții de medicamente pure(28).

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Limitări și posibile întrebări în testul de activare a bazofilelor(11)

Întrebare

Soluție posibilă

Numărul minim de bazofile care trebuie analizate (600-1000 / tub)

Studii multicentrice pentru fiecare medicament testat

Depozitarea și pregătirea probei (sânge integral vs. leucocite izolate)

Utilizarea EDTA, depozitare la 4°C și utilizarea în maximum 24 de ore sau sensibilizarea bazofilelor de la donator cu ser de la pacient (IgE stabil mai multe luni)

Condiții optime de preincubare (adăugare de IL-3 vs. preîncălzire) și timp de incubare (10-40 minute)

Studii multicentrice pentru fiecare medicament testat

Solubilitatea medicamentului

Contactarea unor centre cu experiență și evaluarea sensibilității nespecifice la solvent (de exemplu, EtOH)

Concentrația optimă de medicament

Realizarea curbei doză-răspuns la pacienți și la subiecți sănătoși (expuși), pentru excluderea stimulării nespecifice

Pragul pentru test pozitiv

Analiza răspunsului corelat cu reacțiile pacienților alergici, respectiv cu subiecții control sănătoși (expuși), fără praguri alese arbitrar

Tabelul 2

Modele celulare pentru evaluarea alergenicității și diagnostic clinic(32)

Model celular

Protocol

Pro

Contra

Mastocite peritoneale murine

Eliberare histamină

Ușor de recoltat; sensibil, specific

Necesită purificare; cultură semipermanentă

Bazofile umane

Eliberare histamină

Specific

Măsurarea eliberării de histamină este dificilă

Bazofile umane

Activare bazofile

Specific (în special pentru antibiotice beta-lactamice, AINS, miorelaxante)

Recoltarea unei cantități mai mari de sânge pentru obținerea numărului necesar de bazofile

Celule RBL (Rat Basophil Leukemia)

disponibil; cultură permanentă Eliberare β-hexozaminidază Ușor sensibil, specific, reproductibil

Patternul de legare a alergenului poate fi diferit la șobolan față de om

Celule RBL umanizate

disponibil; cultură permanentă Eliberare β-hexozaminidază Ușor sensibil, specific, reproductibil

Alergene rare la om, pentru care ar fi nevoie de sensibilizarea șobolanilor

Testul de activare a bazofilelor prezintă și câteva limitări, enumerate în tabelul 1, alături de posibilele soluții.

Una dintre aceste limitări este stabilitatea probelor de sânge. Utilizarea EDTA ca anticoagulant înseamnă că eșantionul este stabil doar câteva ore, așa că a fost dezvoltată o nouă metodă – sensibilizarea pasivă. Principalii pași ai sensibilizării pasive sunt: izolarea celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC) de la un donator sănătos, cu bazofilele bine caracterizate; îndepărtarea IgE de pe receptori cu acid lactic (pH 3,9), incubarea cu serul pacientului (o oră, 37 °C), urmată de un test de activare a bazofilelor obișnuit, așa cum a fost descris anterior.

Astfel, probele pacientului sunt reprezentate de ser, care poate fi stocat o perioadă mai îndelungată la 4°C(11).

Evaluarea hipersensibilității imediate la medicamente folosind metode bazate pe linii celulare

Cercetarea pentru o mai bună înțelegere a proceselor imunologice este adesea dificilă, din cauza anumitor factori care complică izolarea și cultura primară a celulelor care se pot degranula, precum mastocitele și bazofilele(29).

Mastocitele obținute din progenitori din sângele periferic ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

au dezavantajul unor protocoale lungi de cultivare și diferențiere(30). Pe de altă parte, celulele mastocitare peritoneale pot fi obținute cu ușurință prin lavajul peritoneal al animalelor mici. Dar, după izolare, aceste celule trebuie purificate. Purificarea poate afecta răspunsul lor la stimuli(31). În plus, nu este posibilă menținerea unei culturi primare pe perioade lungi. Prin urmare, utilizarea liniilor celulare continue reprezintă o soluție fezabilă (tabelul 2).

Linia celulară RBL-2H3 (Rat Basophilic Leukemia) este utilizată, în mod obișnuit, pentru evidențierea eliberării de histamină în investigațiile imunologice, alergice și inflamatorii. Această linie celulară a fost clonată din celule leucemice izolate de la șobolani după tratamentul cu o substanță chimică carcinogenă, β-cloretilamină (33). Celulele RBL-2H3 au fost utilizate adesea pentru studierea interacțiunilor IgE-FcεRI(34). Linia celulară RBL-2H3 este un model consacrat pentru studiul mecanismului secretor de eliberare a histaminei, datorită condițiilor relativ simple necesare pentru a le menține în cultură, precum și vitezei de creștere spre o populație confluentă(35). Aceste celule exprimă toate subunitățile receptorului de afinitate mare pentru IgE, dar IgE uman poate lega numai receptorii IgE de la primate,

55

referate generale

1. Gell PGH and Coombs RRA. Clinical Aspects of Immunology. 1963;24-25, Broad Street, Oxford: Blackwell Scientific Publications Ltd. xxvi + 883 pp.

2. Levine BB and Ovary Z. Studies on the mechanism of the formation of the penicillin antigen. III. The N-(D-alpha-benzylpenicilloyl) group as an antigenic determinant responsible for hypersensitivity to penicillin G. J Exp Med. 1961;114:875-904.

3. Torres MJ, et al. Understanding the mechanisms in accelerated drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16(4):308-14.

4. Gomes ER and Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5(4):309-16.

5. Aberer W and Kranke B. Provocation tests in drug hypersensitivity. Immunol Allergy Clin North Am. 2009;29(3):567-84.

6. Hoffmann HJ, et al. The clinical utility of basophil activation testing in diagnosis and monitoring of allergic disease. Allergy. 2015;70(11):1393-405.

7. Dvorak AM, et al. Vesicular transport of histamine in stimulated human basophils.

Blood. 1996;88(11):4090-101.

8. MacGlashan DW, Jr. Basophil activation testing. J Allergy Clin Immunol.

2013;132(4):777-87.

9. McGowan EC and Saini S. Update on the performance and application of basophil activation tests. Curr Allergy Asthma Rep. 2013;13(1):101-9.

10. Ebo DG, et al. In vitro allergy diagnosis: should we follow the flow?. Clin Exp Allergy.

2004;34(3):332-9.

11. Hausmann OV, et al. The basophil activation test in immediate-type drug allergy.

Immunol Allergy Clin North Am. 2009;29(3):555-66.

12. Dona I, et al. In Vitro Diagnostic Testing for Antibiotic Allergy. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9(4):288-298.

13. Knol E, et al. Monitoring human basophil activation via CD63 monoclonal antibody 435. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(3 Pt 1):328-38.

14. Furuno T, et al. Surface expression of CD63 antigen (AD1 antigen) in P815 mastocytoma cells by transfected IgE receptors. Biochem Biophys Res Commun. 1996;219(3):740-4.

15. MacGlashan D, Jr. Expression of CD203c and CD63 in human basophils: relationship to differential regulation of piecemeal and anaphylactic degranulation processes.

Clin Exp Allergy. 2010;40(9):1365-77.

16. Buhring HJ, et al. The basophil activation marker defined by antibody 97A6 is identical to the ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 3. Blood.

2001;97(10):3303-5.

17. Hauswirth AW, et al. Interleukin-3 Promotes the Expression of E-NPP3/CD203C on Human Blood Basophils in Healthy Subjects and in Patients with Birch Pollen Allergy.

International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2007;20(2):267-278.

18. Abuaf N, et al. Validation of a flow cytometric assay detecting in vitro basophil activation for the diagnosis of muscle relaxant allergy. J Allergy Clin Immunol.

1999;104(2 Pt 1):411-8.

19. Eberlein B, et al. A new basophil activation test using CD63 and CCR3 in allergy to antibiotics. Clin Exp Allergy. 2010;40(3):411-8.

Concluzii

Testul de activare a bazofilelor reprezintă o metodă sigură de diagnostic, putând fi utilizat pentru a evalua reacțiile de hipersensibilitate mediate de IgE și, eventual, pentru reacțiile mediate de bazofile sau mastocite (mediate non-IgE). Cu toate acestea, în momentul de față este folosit mai mult în cercetare, dar pentru a fi acceptat în rutina clinică sunt necesare studii clinice suplimentare.

De asemenea, este nevoie de o selectare corectă a pacienților și a grupurilor de control nonalergice, pentru a stabili pragurile pozitive specifice fiecărui medicament.

Pe de altă parte, testul de activare a bazofilelor poate fi utilizat împreună cu sensibilizarea pasivă a bazofilelor provenite de la donatori, care sunt puse în contact cu serul pacienților, evitându-se astfel principala problemă a probelor de sânge integral – nevoia de a fi procesate imediat.

O altă metodă de a testa reacțiile de hipersensibilitate la medicamente presupune utilizarea liniilor celulare.

Celulele RBL-2H3 prezintă avantajul incontestabil de a fi o linie celulară ușor de cultivat. Cu toate acestea, există laboratoare care au raportat rezultate contradictorii, de aceea datele obținute cu această linie celulară trebuie interpretate atent. n 20. Sanz ML, et al. Flow cytometric basophil activation test by detection of CD63 expression in patients with immediate-type reactions to betalactam antibiotics. Clin Exp Allergy. 2002;32(2):277-86.

21. Torres MJ, et al. The diagnostic interpretation of basophil activation test in immediate allergic reactions to betalactams. Clin Exp Allergy. 2004;34(11):1768-75.

22. Pinnobphun P, et al. The diagnostic value of basophil activation test in patients with an immediate hypersensitivity reaction to radiocontrast media. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;106(5):387-93.

23. Pichler WJ, Naisbitt DJ, and Park BK, Immune pathomechanism of drug hypersensitivity reactions. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(3 Suppl):S74-81.

24. Park BK, Pirmohamed M, and Kitteringham NR. Role of drug disposition in drug hypersensitivity: a chemical, molecular, and clinical perspective. Chem Res Toxicol.

1998;11(9):969-88.

25. Naisbitt DJ, et al. Immunological principles of adverse drug reactions: the initiation and propagation of immune responses elicited by drug treatment. Drug Saf. 2000;23(6):483-507.

26. Himly M, et al. IgE-mediated immediate-type hypersensitivity to the pyrazolone drug propyphenazone. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(4):882-8.

27. Steiner M, et al. Basophil activation test for investigation of IgE-mediated mechanisms in drug hypersensitivity. J Vis Exp. 2011(55).

28. Steiner M, Harrer A, and Himly M. Basophil Reactivity as Biomarker in Immediate Drug Hypersensitivity Reactions—Potential and Limitations. Frontiers in Pharmacology. 2016;7:171.

29. Passante E, et al. RBL-2H3 cells are an imprecise model for mast cell mediator release. Inflamm Res. 2009;58(9):611-8.

30. Saito H, et al. Culture of human mast cells from peripheral blood progenitors. Nat Protoc. 2006;1(4):2178-83.

31. Coutts SM, Nehring RE, Jr, and Jariwala NU. Purification of rat peritoneal mast cells: occupation of IgE-receptors by IgE prevents loss of the receptors. J Immunol.

1980;124(5):2309-15.

32. Sun N, et al. Use of a rat basophil leukemia (RBL) cell-based immunological assay for allergen identification, clinical diagnosis of allergy, and identification of anti-allergy agents for use in immunotherapy. Journal of Immunotoxicology. 2015;12(2):199-205.

33. Siraganian RP, et al. Variants of the rat basophilic leukemia cell line for the study of histamine release. Fed Proc. 1982;41(1):30-4.

34. Ortega E, Schweitzer-Stenner R, and Pecht I. Possible orientational constraints determine secretory signals induced by aggregation of IgE receptors on mast cells.

EMBO J. 1988;7(13):4101-9.

35. Bingham BR, Monk PN, and Helm BA. Defective protein phosphorylation and Ca2+ mobilization in a low secreting variant of the rat basophilic leukemia cell line. J Biol Chem. 1994;269(30):19300-6.

36. Takagi K, et al. Application of human Fc epsilon RI alpha-chain-transfected RBL-2H3 cells for estimation of active serum IgE. Biol Pharm Bull. 2003; 26(2):252-5.

Reclamă ALG (2)2003

Bibliografie

prin urmare, celulele RBL au fost transfectate cu secvența ADNc care codifică domeniul de legare a ligandului receptorului IgE uman, FcεRI(36), astfel încât aceștia pot lega IgE din serul uman și pot fi utilizați ca o metodă a lternativă de d ia g nosticare a reacții lor de hipersensibilitate.

Celulele sunt cultivate în DMEM suplimentat cu FBS 10% și antibiotice (100 U/ml penicilină și 100 μg/mL streptomicină) la 37 °C, în atmosferă umedă și 5% CO2 , păstrându-se densitatea optimă a celulelor. După atașarea IgE din serul pacientului, apare degranularea, din granulele specifice celulelor fiind eliberați doi mediatori: β-hexosaminidaza și histamina. De aceea, degranularea poate fi monitorizată prin măsurarea β-hexosaminidazei și a histaminei eliberate. Este preferată determinarea β-hexosaminidazei, datorită detectării rapide a acesteia.

Deoarece celulele RBL-2H3 sunt celule tumorale, este evident că ele prezintă caracteristici aberante și anomalii. În plus, condițiile de cultură pot afecta fenotipul lor, ducând la tulpini diferite. Chiar și în cadrul aceleiași tulpini, condițiile experimentale pot avea un efect profund asupra funcției lor (29), de aceea datele obținute cu această linie celulară trebuie interpretate cu mare grijă.

56

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Beclometazonă+Formoterol

Prima și singura combinație fixă cu particule extrafine, pentru controlul astmului bronșic1-7

REACH

Depunere amplă și omogenă la nivel pulmonar1

TREAT

Tratament unitar al inflamației și al obstrucției bronșice3

BENEFIT

Chiesi Romania - Member of Chiesi Central Eastern Europe Chiesi Romania SRL - Str. Transilvaniei Nr. 9 - 010796 București - România Tel +40/21 202 36 42 - Fax +40/21 202 36 43 www.chiesi.ro - www.chiesi.com

1. De Becker et Al., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(3):137-148. 2. Papi et Al., Allergy 2007; 62:1182-1188.

3. Vos et Al., Respiration 2013; 86(5):393-401. 4. Muller et Al., BMC Pulm Med 2011; 11:40. 5. Allegra et Al., Resp Med 2012; 106:205-214. 6. Terzano et Al., Resp Res 2012; 13:112. 7. Huchon et Al., Resp Med 2009; 103(1):41-49.

Acest produs se eliberează pe bază de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

004/CR/Foster/02-2016

Procent mai mare de pacienți controlați5

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune.

B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei.

A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente.

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe: Infecții și infestări: Frecvente - Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente - Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare - Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* - Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli.

Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare - Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastro- intestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente - Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 5 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Iunie 2015. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

004/CR/Foster/02-2016

referate generale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Managementul dermatitei atopice severe la copii Management of severe atopic dermatitis in children Roxana Silvia Bumbăcea1,2, Cristina-Georgiana Deaconu2 1. UMF „Carol Davila“, București 2. Novo Medica, București Autor corespondent: Roxana Silvia Bumbăcea, roxana.bumbacea@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Background. Severe atopic dermatitis is a refractory form of atopic dermatitis that do not respond to first-line topical therapy. Before considering systemic medications, we must consider the potential cause that contribute to the severe and recalcitrant form of atopic dermatitis. There are different scales of severity, such as SCORAD, which can guide the physician’s decision for systemic therapy. The second therapies consist in: cyclosporine, methotrexate, systemic corticosteroids, mycophenolate mofetil, azathioprine. Most systemic therapies have potential adverse effects that require careful monitoring and nearly all are off-label for the indication in children. There are important differences in prescribing practices among different physicians.

Objective. To review the systemic therapies for the recalcitrant atopic dermatitis regarding efficacy and safety.

Methods. Topic-specific literature review, including different systematic reviews, recent guidelines and original articles.

Results. The factors that may contribute to refractory atopic dermatitis include inadequate education and poor adherence to treatment, presence of environmental triggers or allergens, infectious/incorrect diagnostic and hypersensitivity reactions to topical treatments. It can be used a short course of oral corticosteroids for immediate relief, or as a bridge therapy to other systemic therapies. Many indications for systemic therapy of paediatric severe atopic dermatitis are from case series, and the randomized control trials enroled small numbers of patients over short time periods. Azathioprine, methotrexat and mycophenolate mofetil seem to have similar efficacy.

Conclusions. Due to a small number of randomized trials regarding the management of refractory atopic dermatitis in the paediatric group, the decision of using the second-line therapy in children varies among physicians. Many studies showed that the systemic agents are equally safe and effective. The decision of systemic therapy must include the risk and benefits for the individual patient.

Keywords: atopic dermatitis, systemic therapy, topic therapy

Introducere. Dermatita atopică severă este o formă refractară de dermatită atopică, care nu răspunde la terapia topică de primă linie. Înainte de a lua în considerare terapia sistemică, trebuie exclusă o posibilă cauză care contribuie la forma severă și recalcitrantă a dermatitei atopice. Există scale diferite de severitate, precum SCORAD, care pot ghida medicul către decizia de terapie sistemică. A doua linie de terapie constă în: ciclosporină, metotrexat, corticosteroizi sistemici, micofenolat mofetil, azatioprină. Majoritatea terapiilor sistemice au efecte adverse care necesită o monitorizare atentă și aproape toate sunt off-label pentru indicația la copii. Există o diferență importantă în practicile de prescriere între clinicieni.

Scop. Revizuirea terapiei alternative sistemice pentru dermatita atopică recalcitrantă din punct de vedere al eficacității și al siguranței.

Metode. Consultarea literaturii medicale despre acest subiect, incluzând review-uri sistematice, ghiduri recente și articole originale.

Rezultate. Factorii care pot contribui la dermatita atopică refractară includ eșecul măsurilor generale / educarea inadecvată, aderența slabă la tratament, prezența de factori agravanți de mediu, reacțiile de hipersensibilitate la tratamentele topice, infecțiile cutanate / diagnosticul incorect. Poate fi utilizată o cură scurtă de corticosteroizi per os pentru ameliorarea imediată sau ca o terapie de tranziție către alte terapii sistemice. Multe indicații pentru terapia sistemică a dermatitei atopice pediatrice severe sunt consemnate în serii de cazuri, iar studiile riguroase includ un număr mic de pacienți evaluați pe perioade scurte. Azatioprina, metotrexatul și micofenolatul de mofetil par să aibă o eficacitate similară.

Concluzii. Deoarece există un număr mic de studii riguroase privind tratamentul dermatitei atopice refractare în grupul pediatric, deciziile de utilizare a terapiei de a doua linie la copii sunt împărțite. Mai multe studii susțin siguranța și eficacitatea similară între diferiți agenți sistemici. Decizia terapiei sistemice trebuie să includă riscul și beneficiile asociate fiecărui pacient.

Cuvinte-cheie: dermatită atopică, terapie sistemică, terapie topică

Introducere

Dermatita atopică este o afecțiune inflamatorie cutanată cronică, având drept caracteristici principale pruritul și eczema recidivantă (1). Întâlnită la diferite vârste, poate afecta 10-30% dintre copii în unele țări dezvoltate(2,3). Majoritatea pacienților prezintă forme clinice ușoare-moderate(2), cu răspuns adecvat la practicile generale de îngrijire a pielii, terapiile topice antiinflamatorii și evitarea factorilor cauzatori. Dermatita atopică severă, necontrolată de terapia convențională, poate beneficia de medicația sistemică instituită pe termen scurt sau lung(1).

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Dermatita atopică severă – definiție

Dermatita atopică severă este o formă refractară de dermatită atopică, ce nu răspunde la terapia topică de primă linie. Asociază leziuni cutanate extinse și prurit persistent, cu afectarea fizică sau/și emoțională a pacientului și modificarea calității vieții acestuia (1). Factorii predictivi pentru evoluția severă a dermatitei atopice sau probabilitatea de persistență în perioada de adult sunt: vârsta precoce de debut, forma severă din copilărie, prezența altor afecțiuni alergice și antecedentele familiale de atopie(3).

59

Primit: 17.04.2018 Acceptat: 03.05.2018

referate generale DA severă: SCORAD >50 sau eczemă persistentă DA moderată: SCORAD 25-50 sau eczemă recurentă DA ușoară: SCORAD <25 sau eczemă tranzitorie

Nivel de bază

Spitalizare, imunosupresoare sistemice: ciclosporină, metotrexat, aza oprină, micofenolat mofe l Terapie proac vă cu tacrolimus topic sau GC clasa II sau III, împachetări umede, terapie UVB, consultanță psihosoma că, terapie clima că Terapie reac vă cu GC topici clasa II sau în funcție de cofactorii locali: inhibitori topici de calcineurină, an sep ce incluzând argint, tex le acoperite cu soluție de argint Programe educaționale, emoliente, uleiuri de baie, evitarea alergenilor clinic relevanți

Figura 1. Opțiuni terapeutice pentru dermatita atopică la copil(4)

Scale de severitate

Stabilirea gradului de severitate a dermatitei atopice se poate efectua utilizând anumite scale, precum Investigator Global Assessment (IGA), Scoring of Atopic Dermatitis (SCORAD) și Eczema Area and Severity Index (EASI)(1). SCORAD reunește date privind gradul de extindere, intensitatea semnelor cutanate (roșeață, edem, cruste, leziuni de grataj, lichenificare, xeroză) și simptome subiective (prurit, afectarea somnului). Un scor de peste 50 semnifică o dermatită atopică severă (4) (figura 1). Aceste sisteme complexe de atribuire a unui scor sunt folosite în special în studii clinice, fiind dificil de utilizat în practica clinică.

Explicații cauzale legate de aspectul refractar al dermatitei atopice

Lipsa de eficacitate a terapiei topice de primă linie este un indicator pentru recomandarea terapiei sistemice. Înainte de această decizie trebuie excluși anumiți factori care pot influența evoluția inadecvată a dermatitei atopice(5). Cauzele care pot contribui la severitatea dermatitei atopice sunt: nerespectarea măsurilor generale/lipsa informării medicale adecvate(2), lipsa complianței sau folosirea eronată a medicației prescrise, existența unor factori de mediu agravanți neidentificați, infecții secundare și reacțiile de hipersensibilitate la terapia topică sau la alți alergeni(1). a) Nerespectarea măsurilor generale. Educarea pacientului prin explicarea etiologiei, a principiilor patogenetice și a rolului tratamentului actual, prezentarea măsurilor generale de prevenție a exacerbărilor și a conduitei zilnice de îngrijire a tegumentului pot îmbunătăți calitatea vieții și reduce severitatea bolii(2). Trebuie luate în considerare și preferințele pacientului privind tipurile de terapie topică (loțiuni/creme/unguente)(5), dar și costurile tratamentului.

60

b) Lipsa complianței sau folosirea eronată a medicației prescrise. Aderența slabă la tratament se poate datora temerilor atât din partea pacienților sau a părinților copiilor afectați, cât și din partea medicilor, privind folosirea medicației topice antiinf lamatoare (5). Fobia pentru corticosteroizi este cea mai frecventă cauză pentru lipsa de complianță la tratament. c) Nerecunoașterea factorilor agravanți din mediul înconjurător. Factorii care pot exacerba o dermatită atopică sunt umiditatea scăzută, supraîncălzirea tegumentului, stresul emoțional, expunerea la iritanți precum detergenți, transpirație, salivă sau anumite fibre textile (lână)(1,2,5). d) Infecțiile. Se vor exclude infecțiile secundare înainte de luarea în considerare a unei terapii sistemice. Între 76% și 100% dintre pacienții cu dermatită atopică și răspuns inadecvat la tratament(2) prezintă colonizarea leziunilor cutanate cu stafilococ auriu, care poate fi un factor exacerbator. Leziunile purulente, cu cruste meliferice, sugerează o infecție cu stafilococ auriu(1). Se recomandă folosirea limitată, pentru durată scurtă, a terapiei antibiotice. Unii medici recomandă antibiotic topic pentru portajul nazal(3).

Suprainfecții cu dermatofiți din genul Malassezia, descrise ca placarde uscate cu scuame la nivelul scalpului sau zonei gâtului(6), pot necesita terapii topice sau sistemice antifungice, deși rezultatele studiilor clinice au fost contradictorii(7). Anumite infecții virale au fost asociate cu exacerbarea dermatitei atopice (herpes simplex tip 1 sau 2, virus coxsackie, molluscum contagiosum). Eczema herpeticum, declanșată de virusul herpes simplex, asociază vezicule, eroziuni/ ulcere superficiale și cruste hemoragice(1). Această afecțiune necesită recunoaștere promptă și tratament antiviral sistemic(8). Leziunile induse de molluscum contagiosum constau din papule palide, grupate, cu centru ombilicat. Terapia în acest caz este suportivă, deși prin diseminarea determinată de grataj poate necesita terapie topică antivirală sau crioterapie(6).

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

e) Reacțiile de hipersensibilitate la terapia topică sau la alți alergeni. O exacerbare a dermatitei atopice trebuie diferențiată de o posibilă reacție de contact la vehicul sau la unele ingrediente din emoliente (de exemplu, lanolină, propilenglicol, etilendiamină, formaldehidă), la corticosteroizii topici sau alți alergeni de contact (nichel, parfumuri etc.)(1). Pentru identificarea unui trigger alergenic de contact, se recurge la testarea cutanată patch. În 30% dintre cazurile de dermatită atopică coexistă și o alergie alimentară. Asociați în special copiilor sub 5 ani, cei mai frecvenți alergeni alimentari sunt laptele, oul, glutenul, soia și arahidele(2).

Terapia de primă linie

Corticosteroizi topici/inhibitori topici de calcineurină

Tratamentul dermatitei atopice vizează îmbunătățirea calității vieții, prin menținerea integrității pielii: repararea funcției de barieră cutanată, reducerea pruritului și prevenirea acutizărilor. Prima linie de intervenție în ameliorarea unei acutizări presupune o perioadă de administrare topică intensivă de corticosteroizi, urmată de scăderea treptată a ritmului de aplicare. Inițial se pot aplica de 1-2 ori/zi pentru 1-4 săptămâni(5). Alegerea tipului de corticosteroid depinde de localizarea leziunilor, extindere, disponibilitate și costurile dermatocorticoizilor. Corticosteroizii de potență joasă sunt adecvați zonelor cu tegument subțire (față, gât, zona genitală) și zonelor ocluzive (pliuri, zonele intertriginoase). Corticosteroizii de potență mare vor fi folosiți pe zonele cu tegument mai gros (trunchi, extremități) și pentru o durată scurtă (2).

După rezolvarea episodului acut se poate recurge la terapia proactivă, de menținere, cu aplicare de corticosteroid topic de potență mică sau inhibitor de calcineurină de două ori pe săptămână, pe zonele anterior afectate, prevenind recăderile(6). Pacienții cu acutizări frecvente, în ciuda perioadei de inducție cu corticosteroizi topici urmate de terapia proactivă, sunt candidați pentru terapia sistemică imunosupresoare (figura 2).

Împachetările umede

Terapia sistemică imunosupresoare poate asocia efecte adverse și aproape toată este folosită off-label la copii. O alternativă pentru ameliorarea episodului acut, cu leziuni erozive, exsudative sau în care terapia topică nu este suportată, constă din împachetările umede(9). Acestea constau din aplicarea a două straturi de material de bumbac, unul umed direct pe pielea acoperită de emolient sau corticosteroizi și altul uscat deasupra acestuia. Corticosteroizii topici utilizați sunt cei de potență joasă-medie, unele studii recomandând diluarea acestora în emolient pentru a preveni absorbția sistemică (de exemplu, 1:19 pentru față și corp)(1). Împachetările umede se pot aplica repetitiv de 1-2 ori/zi pentru 2-14 zile. Aceste pansamente pot fi ținute două sau mai multe ore, cât pot fi tolerate, sau pot fi aplicate 15-30 de minute de 2-3 ori/zi(1). Reacțiile adverse asociate împachetărilor umede sunt: absorbția sistemică crescută, disconfortul, foliculita. După remiterea episodului acut, se poate trece la terapia proactivă.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Terapia de linia a II-a Fototerapia

Fototerapia cu UVB cu bandă îngustă reprezintă o opțiune la terapia sistemică, recomandată copiilor de peste 6 ani, care pot coopera, cu dermatită atopică refractară, fără răspuns la împachetările umede. S-a constatat o reducere a colonizării cu stafilococ și o reducere a îngroșării stratului cornos(6). Se poate aplica de trei ori pe săptămână, pe o durată de 6-12 săptămâni(5), cu creșterea progresivă a dozelor la fiecare tratament(1). Dacă nu există ameliorare după 12 săptămâni, fototerapia ar trebui întreruptă. Dozele de fototerapie sunt cele mai mici care ar putea declanșa un slab eritem la 24 de ore și sunt alese în funcție de fototipul de piele. Studii retrospective descriu eficiența fototerapiei la copii, dar pe o durată limitată, de 3-5 luni(3). Nu sunt oferite informații privind terapia pe termen lung în cazul copiilor care necesită tratament intensiv pentru mai mulți ani. Reacțiile adverse asociate fototerapiei sunt: eritemul, arsurile, reactivarea virusului herpetic și anxietatea(1). Contraindicațiile absolute sunt: xeroderma pigmentosum, lupusul eritematos sistemic și porfiria. Contraindicațiile relative sunt: prezența nevilor displazici, istoric familial de cancere cutanate, imunodeficiențele, tratamentul cu medicamente fotoactive(10).

Terapia sistemică imunosupresoare

Terapia sistemică imunosupresoare include: ciclosporina, metotrexatul, micofenolat mofetil și azatioprina, medicație off-label pentru copii, precum și corticosteroizi sistemici.

Ciclosporina Conform studiului din 2014, TREAT US & Canada, în colaborare cu echipa europeană TREAT (The European Treatment of severe Atopic eczema in children Taskforce), ciclosporina a fost cel mai frecvent folosită ca medicație de linia a II-a (33,6%), iar metotrexatul, de linia a III-a (26,2%) (8) . Ciclosporina are un debut rapid de acțiune, iar beneficiul este constatat din primele săptămâni de tratament. Se administrează în doze de 3-5 mg/kg corp/zi de două ori pe săptămână pentru 2-4 luni(1). Ulterior, doza poate fi scăzută treptat, de exemplu cu 1 mg/kg/zi o dată la trei luni, până la obținerea stabilității afecțiunii. Terapia intermitentă cu 3 mg/kg sau 5 mg/kg de două ori pe săptămână poate fi eficientă pentru a preveni recăderile(11). Reacțiile adverse cele mai frecvente depistate în diferitele studii au fost: tulburări gastrointestinale, creșterea creatininei, infecții noi, cefalee și parestezii. Contraindicațiile administrării ciclosporinei sunt: disfuncție renală sau hepatică, hipertensiune arterială, malignități anterioare, epilepsie, imunodef iciențe, folosirea concomitentă de agenți imunomodulatori sau fototerapia(10).

Metotrexatul Metotrexatul are un debut de acțiune mai lent, iar efectul este vizibil după 6-8 săptămâni(1). Se poate iniția cu o doză-test de 5 mg/săptămână, cu creștere ulterioară cu 2,5-5 mg/săptămână, până la atingerea dozei eficiente(10). Doza alternativă de administrare este de 10-15 mg/‌m2 pe săptămână sau 0,2-0,7 mg/kg/săptămână. Dozele

61

referate generale Dermatită atopică moderat-severă?

•severitatea și extinderea leziunilor și/sau impactul semnificativ asupra calității vieții

Informarea adecvată a pacientului: • evitarea iritanților și a triggerilor cunoscuți • importanța stresului asupra aderenței • optimizarea terapiei topice • fobia pentru CS topici • intervenția educațională organizată (școală)

Terapie topică intensivă: • CS topici de potență moderat-ridicată de 1-2 ori/zi pentru 2-4 săptămâni • CS de potență joasămoderată sau inhibitori de calcineurină pe zonele cu risc de atrofie

Diagnostic diferențial • tratamentul infecțiilor bacteriene, virale sau fungice • testare patch pentru dermatita de contact alergică • teste alergologice suplimentare

Eficiență la 2-4 săptămâni?

Terapie proactivă 2 aplicații/săptămână

DA

NU

• continuă terapia topică • verificarea aderenței la tratament • verificarea triggerilor • evaluarea/tratamentul infecțiilor

Eficiență la 2-4 săptămâni?

Terapie proactivă 2 aplicații/săptămână

DA

NU

• Împachetări umede – pentru sugari și copii mici • Fototerapia – pentru copii mai mari și adolescenți sau terapia de scurtă durată cu imunosupresoare sistemice până la obținerea remisiunii

CS = corticosteroizi

Terapie proactivă 2 aplicații/săptămână

Figura 2. Algoritm de tratament al dermatitei atopice severe(1,5)

c­ onsiderate eficiente sunt de 7,5 mg/săptămână (pentru copii < 5 ani), 10 mg/săptămână (copii de 6-10 ani), 15 mg/ săptămână (pentru copii > 11 ani)(10). Într-un studiu efectuat pe 40 de pacienți cu vârste cuprinse între 8 și 14 ani s-a evidențiat eficiența similară între ciclosporină și metotrexat(3). Se recomandă suplimentarea cu acid folic 1 mg/ zi. Reacțiile adverse asociate metotrexatului sunt: tulbu-

62

rări gastrointestinale, hepatotoxicitate, supresia măduvei osoase și, foarte rar, fibroză pulmonară idiopatică acută(1).

S-a constatat că divizarea dozelor pe mai multe zile determină mai puține afectări gastrointestinale – de exemplu, administrarea patru zile consecutiv (3). În timpul terapiei cu metotrexat se vor monitoriza hemoleucograma și funcția hepatică.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Micofenolatul mofetil Studiile privind eficiența micofenolatului mofetil în tratamentul dermatitei atopice la copii sunt limitate.

Prezintă o eficiență întârziată, dar un răspuns mai durabil după retragerea medicației(3). Dozele inițiale pot fi între 10 și 40 mg/kg/zi, divizate în două administrări. Se poate crește cu 500 mg la 2-4 săptămâni sau 600-1 200 g/‌m 2/zi(10). Reacțiile adverse includ: tulburări gastrointestinale, mielosupresie și infecții.

Azatioprina Câteva studii observaționale urmăresc utilizarea azatioprinei la copii. Aceasta necesită determinarea tiopurin-metiltransferazei pentru a reduce riscul de mielotoxicitate, precum și evaluarea hemogramei și a funcției hepatice. Doza de început recomandată este de 2,5 mg/kg/zi dacă nivelul enzimei tiopurin-metiltransferazei este de 15,1-26,4 U/ml și de 1 mg/kg/zi pentru un nivel al enzimei de 6,3-15,1 U/ml. În cazul în care nivelul enzimei este sub 6,2 U/ml, se caută o alternativă terapeutică (10). Reacțiile adverse frecvente sunt: mielosupresia, hepatotoxicitatea, tulburări gastrointestinale, creșterea riscului pentru infecții și cancere, mai ales în terapiile de lungă durată (1).

Corticosteroizii sistemici Corticosteroizii sistemici ar trebui folosiți restrictiv pentru o perioadă scurtă (sub 7 zile) în următoarele circumstanțe(12): în cazul lipsei sau contraindicației altor opțiuni terapeutice; ca terapie de trecere către alte terapii sistemice sau fototerapie, pentru ameliorarea acutizărilor sau în cazurile cele mai severe. Doza zilnică nu trebuie să depășească 0,5 mg/kg (9).

Alte terapii

Bibliografie

Dupilumabul este un antagonist al receptorului alfa pentru IL4 și IL13 aprobat din 2017 pentru tratamentul pacienților adulți cu dermatită atopică moderat-severă.

Pentru copii este folosit off-label și există studii în curs care implică acest subgrup de populație. Conform studiilor pe adulți, nu asociază efecte adverse, cu excepția conjunctivitei, beneficiile instalându-se după două săptămâni de tratament(9).

Raportări de cazuri de dermatită atopică severă tratată cu imunoglobulină intravenoasă ca monoterapie au evidențiat un răspuns pozitiv important la copiii cu nivel mare al imunoglobulinei E. Totuși, studiile sunt controversate, dar poate fi folosită ca o ultimă alternativă la copiii cu dermatită atopică refractară (9).

1. Spergel JM, Lio PA. Management of severe atopic dermatitis (eczema) in children.

UpToDate. Retrieved in January 10, 2018 from https://www.uptodate.com/contents/ management-of-severe-atopic-dermatitis-eczema-in-children.

2. Golpour M, Ghaffari J, Dabbaghzadeh A, Rezaiefard J. Management of Children with Atopic Dermatitis: A Narrative Review. J Pediatr Rev. 2017 Jan;5(1):e7474.

3. Slater NA, Morrell DS. Systemic therapy of childhood atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2015;33(3):289–99.

4. Wollenberg A, Oranje A, Deleuran M, et al. ETFAD/EADV Eczema Task Force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30:729-747.

5. Simpson EL, de Bruin‐Weller M, Flohr C et al. When does atopic dermatitis warrant systemic therapy? Recommendations from an expert panel of the International Eczema Council. J Am Acad Dermatol. 2017;77:623–33.

6. Dimitriades VR, Wisner E. Treating pediatric atopic dermatitis: current perspectives.

Pediatric Health Med Ther. 2015 Jun 25;6:93-99.

7. Glatz M, Bosshard P, Schmid-Grendelmeier P. The role of fungi in atopic dermatitis.

Immunol Allergy Clin North Am. 2017;37:63-74.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Imunoterapia alergen‑specifică nu este recomandată actualmente ca opțiune terapeutică generală. Totuși, o anumită îmbunătățire a severității dermatitei atopice a fost evidențiată de unele raportări de cazuri sau studii mici de tip cohortă(9,13). Un studiu dublu-orb, placebo-controlat, efectuat pe copii tratați cu imunoterapie subcutanată cu extracte de acarieni (Dermatophagoides pternonyssinus), nu a demonstrat superioritatea imunoterapiei față de grupul placebo după 8 luni de tratament. Totuși, continuarea acestui studiu încă 6 luni pentru o parte din pacienți a arătat ameliorarea anumitor parametri obiectivi de severitate a dermatitei atopice(9).

Antihistaminicele H1 sunt frecvent administrate în practica medicală pentru ameliorarea pruritului. Există însă informații contradictorii privind eficacitatea tratamentului antihistaminic H1 asupra pruritului, iar majoritatea studiilor au arătat un efect slab sau nul asupra acestuia(9). Se preferă antihistaminicele sedative care pot reduce pruritul din timpul somnului prin efectul sedativ(6). La copii nu se recomandă folosirea acestora pe termen lung. Nu este recomandată folosirea antihistaminicelor topice. Un efect relativ antipruriginios s-a constatat în cazul fexofenadinei de 60 mg administrate în două doze(9). Antihis­tami­nicele pot fi utile în dermatita atopică asociată cu urticarie. Sunt studii în curs care evaluează blocarea unui receptor de histamină alternativ, precum H4, care ar putea fi mai important în dermatita atopică(4). Terapiile topice (cortizonice, inhibitori de calcineurină), prin obținerea controlului inflamației, sunt mai eficiente în ameliorarea pruritului.

Concluzii

Cele mai multe informații privind terapia dermatitei atopice severe la copii sunt limitate la seriile de cazuri, iar studiile dublu-orb placebo-controlate publicate au inclus un număr mic de pacienți urmăriți pentru o perioadă scurtă. Având în vedere efectele adverse potențiale, înainte de decizia inițierii terapiei sistemice imunosupresoare, sunt importante reevaluarea pacientului și analiza aplicării și respectării terapiei convenționale topice.

Comunicarea adecvată între medic și pacient/părinte, precum și informarea adecvată sunt foarte importante în reducerea severității dermatitei atopice. Ciclosporina pare să prezinte cele mai puternice dovezi privind eficiența și induce cel mai rapid remisiunea afecțiunii, dar poate fi mai puțin adecvată pe termen lung. Noi tratamente imunomodulatoare biologice constituie terapii promițătoare și urmează a fi validate în tratamentul dermatitei atopice severe. n 8. Totri CR, Eichenfield LF, Logan K, Proudfoot L, Schmitt J, Lara-Corrales I, et al.

Prescribing practices for systemic agents in the treatment of severe pediatric atopic dermatitis in the US and Canada: the PeDRA TREAT survey. J Am Acad Dermatol.

2017;76(2):281–5.

9. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S et al. Consensus based European Guidelines for Treatment of Atopic Eczema 1 (Atopic Dermatitis) in Adults and Children. European Dermatology Forum. 2018.

10. Chong JH, Koh MJA. Non-topical management of recalcitrant paediatric atopic dermatitis. Arch Dis Child. 2017 Jul;102(7):681-686.

11. Garrido Colmenero C, Blasco Morente G, Tercedor Sánchez J. Oral Cyclosporine Weekend Therapy: A New Maintenance Therapeutic Option in Patients with Severe Atopic Dermatitis. Pediatr Dermatol. 2015; 32:551.

12. Drucker AM, Eyerich K, de Bruin-Weller MS, et al. Use of systemic corticosteroids for atopic dermatitis: International Eczema Council consensus statement. Br J Dermatol.

2017.

13. Darsow U, Forer I, Ring J. Allergen-specific immunotherapy in atopic eczema. Curr Allergy Asthma Rep. 2011;11(4):277-83.

63

Nu e timp de scris frumos când trebuie să salvezi vieţi Știm cât de important e timpul unui medic.

Acum ai toate informaţiile necesare și calculator pentru punctele EMC într-un singur loc. Îţi venim în ajutor și îţi punem la dispoziţie tot ce ai nevoie, la un click distanţă: informaţie de actualitate în timp real, resurse relevante pentru perfecţionarea continuă, calculator de puncte EMC/EFC și aplicaţia de mobil utilă în orice moment al zilei și în orice situaţie.

Acces la reviste și cursuri medicale de specialitate creditate cu puncte EMC/EFC

Te poţi înscrie online și vei fi informat despre toate evenimentele medicale la care vrei să participi

Acces la aplicaţia de mobil MedicHub și la calculatorul de puncte EMC/EFC

medichub.ro

rubrica specialistului REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Angioedemul ereditar – de la registru la program național Hereditary angioedema – from registry to treatment via national program Noémi-Anna Bara, Enikő Mihály, Valentin Nădășan, Dumitru Moldovan Centrul de Expertiză de Angioedem Ereditar, Târgu-Mureș, România Autor corespondent: Noemi-Anna Bara, E-mail: noemi.bara@yahoo.com

ABSTRACT

Reclamă ALG (2)0104

Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetic disorder with an estimated prevalence of 1/50000 individuals. The expected number of HAE patients in Romania may be as much as 400.

To have a rigorous case record, and consequently, an analysis of specific intervention needs, costs, and quality of life, rare diseases require a reference center and a registry to collect the dispersed cases in a single database. The Romanian HAE Pilot Center was founded in 2006 and was recently accredited as Center of Reference for HAE. The Romanian HAE Registry is available since 2008 and presently enrolls a number of 108 patients. The access to the database is restricted to authorized personnel and the collected data are anonymous. The patient records include several data to be completed regarding disease, treatment history, and the laboratory tests that confirm the diagnosis. Additional information may be added to these initial data. The Romanian HAE Registry will be connected soon with the Global HAE Registry. A number of effective treatments have been developed specifically for the prophylactic and on-demand treatment of this disease. All of these medications are administered by intravenous or subcutaneous injection.

Current clinical guidelines unanimously recommend home treatment for all patients with HAE. Since April 2017 the Romanian HAE patients have access to treatment with icatibant through a national program. Icatibant is a subcutaneously administered B2 receptor antagonist which can be autoadministered. This national program will include only adult patients diagnosed with HAE by the Reference Center and registered in the National HAE Registry. The medical letter will be renewed annually at the Reference Center. Starting this year, the quality of life of these patients, orphans of our public health system, will change radically.

Keywords: hereditary angioedema, registry, national program

Angioedemul ereditar (AEE), cauzat de deficiența genetică a C1-inhibitor esterazei (C1-INH), este o afecțiune rară, subdiagnosticată, caracterizată de episoade recurente de edem subcutanat și/sau submucos. Atacurile au o durată de 2-5 zile și pot afecta orice regiune a corpului. Organele cel mai frecvent afectate sunt pielea de la nivelul extremităților și al feței și mucoasa tractului respirator, gastrointestinal și urogenital(1-3,27). Expresia clinică a bolii variază considerabil de la un pacient la altul, de la cazuri asimptomatice la cazuri cu atacuri frecvente, severe, cu potențial fatal.

Prevalența bolii este între 1:10000 și 1:50000 de locuitori(3). Conform acestei prevalențe, în România se estimează a fi în jur de 400 de pacienți afectați de această boală.

AEE este cauzat de mutația genei C1-INH (SERPING1) de pe cromozomul 11, care determină scăderea activității componentei C1 din cascada complementului. Aceasta duce la activarea spontană și imprevizibilă a sistemului complemenANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REZUMAT Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară, cu o prevalență de 1/50000 de locuitori. Conform acestei prevalențe, în România se estimează a fi un număr de 400 de pacienți. Pentru a avea o evidență riguroasă a cazurilor și, în consecință, o analiză a necesarului de intervenții specifice, a costurilor și calității vieții pacienților, bolile rare necesită un centru de expertiză și un registru care să adune cazurile disparate într-o bază unică de date. În 2006, la Târgu-Mureș s-a înființat centrul pilot de AEE, acreditat de curând ca centru de expertiză. Din 2008 funcționează și Registrul Român de AEE, care în prezent însumează 108 cazuri confirmate. Datele din registru sunt anonimizate, iar accesul la baza de date se face doar de către personalul autorizat. Înregistrarea unui pacient presupune completarea unor date privind istoricul bolii, analizele de laborator de confirmare a diagnosticului și tratamentele folosite. La aceste date inițiale pot fi adăugate pe parcurs și atacurile ulterioare.

Acest registru va fi conectat în curând cu Registrul Internațional de Angioedem Ereditar, fiind conceput pe aceleași principii. Pentru tratamentul profilactic și al atacurilor de AEE există mai multe medicamente specifice, cu posibilitate de administrare intravenoasă sau subcutanată. Ghidurile de tratament internaționale recomandă terapia la domiciliu ca o strategie preferată pentru toți pacienții cu AEE. Din aprilie 2017, pacienții din România beneficiază, prin programul național, de tratament cu icatibant pentru tratamentul atacurilor. Acesta este un blocant de receptor de bradikinină care se administrează subcutanat, cu posibilitate de autoadministrare. În acest program național se vor include exclusiv pacienții adulți cu diagnosticul confirmat de AEE de către centrul de expertiză și înregistrați în Registrul Național de AEE. Scrisoarea medicală va fi înnoită anual la centrul de expertiză. Din acest an, calitatea vieții acestor pacienți orfani ai sistemului nostru de sănătate publică se va schimba radical.

Cuvinte-cheie: angioedem ereditar, registru, program național

tului și de contact, cu eliberarea de bradikinină, responsabilă de extravazarea lichidului intravascular și de apariția recurentă a simptomelor tipice. Aproximativ 75% dintre pacienți au anamneză familială, iar restul reprezintă mutații spontane.

Diagnosticul se pune pe manifestarea clinică sugestivă, anamneza familială, dar se poate confirma numai în prezența valorilor scăzute ale C1-INH (proteină și/sau activitate). Diagnosticul precoce și corect este foarte important, pentru că edemul laringian se poate solda cu deces prin asfixie (în 30% dintre cazurile netratate), dureri abdominale, cu intervenții chirurgicale inutile, iar atacurile periferice sunt invalidante.

Tratamentul are ca scop evitarea mortalității, reducerea morbidității și îmbunătățirea calității vieții pacienților și constă din profilaxia de scurtă și de lungă durată și tratamentul atacurilor(7-9,26).

65

Primit: 01.04.2018 Acceptat: 10.04.2018

rubrica specialistului Dincolo de diversitatea etiologică și fiziopatologică, de eterogenitatea manifestărilor clinice sau de complexitatea intervențiilor terapeutice, bolile rare se caracterizează prin două trăsături comune: numărul limitat de pacienți și cunoștințele insuficiente în domeniu. Comisia Europeană a stabilit măsuri pentru creșterea vizibilității și capacității de recunoaștere, pentru dezvoltarea cooperării, coordonării și reglementării privind bolile rare. Registrele și bazele de date reprezintă instrumente esențiale în vederea îmbunătățirii cunoștințelor și în dezvoltarea cercetării clinice. Acestea constituie singurul mijloc de centralizare a datelor necesare cercetării (pentru a obține o mărime a eșantionului suficientă pentru cercetarea epidemiologică și/sau cercetarea clinică). Vor fi luate în considerare eforturi comune pentru colectarea datelor și păstrarea acestora, cu condiția ca aceste resurse să fie deschise și accesibile. De asemenea, un element-cheie va fi asigurarea viabilității pe termen lung a acestor sisteme, în loc de susținerea lor pe baza finanțării de proiecte, care este, în mod inerent, de natură precară(10).

EUCERD (European Union Committee of Experts on Rare Diseases) a adoptat, la 5 iunie 2013, o serie de recomandări privind înregistrarea pacienților cu boli rare și colectarea datelor. Acestea trebuie să fie interoperabile pe plan internațional, iar procedurile de colectare și schimbare a datelor trebuie să fie armonizate și consecvente(11).

Lipsa datelor epidemiologice, existența unor baze de date mici și izolate, un număr mare de pacienți cu diagnostice eronate și tratamente greșite, precum și dorința de a înțelege formele variate ale bolii au fost motivele pentru care comunitatea de AEE (experți, pacienți și industria farmaceutică) a recunoscut de mult necesitatea registrelor pentru pacienți.

Prima propunere pentru un registru european de AEE s-a făcut în 1999, iar în 2006 s-a înființat Registrul European de AEE, prin colaborarea a zece experți din diferite țări. Scopul registrului a fost o mai bună înțelegere a bolii și folosirea datelor înregistrate în scopul îmbunătățirii îngrijirii pacienților cu această boală. Datele au fost anonimizate și nu au fost înregistrate informații care ar fi putut duce la identificarea pacienților. Inspirat din Registrul European de AEE, în 2008 a fost înființat și Registrul Român de Angioedem Ereditar (RRAEE). Acesta este un registru populațional în care, în prezent, sunt înregistrați 108 pacienți cu diagnosticul confirmat. Registrul are rolul principal de a monitoriza evoluția naturală a bolii, dar și de a avea o evidență riguroasă a cazurilor și, în consecință, o analiză a necesarului de intervenții specifice, a costurilor și a calității vieții pacienților. Registrul este găzduit de site-ul Fundației Române de Angioedem Ereditar (www.haenet.ro). Accesul la baza de date este restricționat personalului autorizat și datele sunt anonimizate. Înregistrarea unui pacient nou include datele demografice, antecedentele familiale, bolile concomitente și mai multe formulare cu privire la istoricul bolii, severitatea și frecvența atacurilor, a factorilor declanșatori, a consecințelor atacurilor, analizele de laborator de confirmare a diagnosticului, medicația folosită (profilactic și/sau a atacurilor) și răspunsul la tratament. La aceste date inițiale pot fi adăugate informații legate de atacurile ulterioare, tratamentul utilizat și răspunsul la acest tratament. Datele înregistrate pot fi vizualizate utilizând codul pacientului. De asemenea, datele pot fi sortate

66

după diferite criterii și pot fi salvate în format PDF și/sau tipărite. Registrul oferă și posibilitatea accesului la date descriptive statistice, ca de exemplu numărul și procentajul pacienților după tipul de AEE, vârstă, sex, frecvența și localizarea atacurilor. Baza de date poate fi exportată ca atare într-un format convenabil, care să permită o analiză statistică ulterioară, pentru a putea fi utilizată în cercetare.

RRAEE este rezultatul colaborării cu experți de renume din Europa și colaborarea internațională continuă cu aderarea la Itaca, un registru internațional pentru pacienții cu AEE. Prin realizarea unui registru global de AEE sperăm să contribuim la o mai bună înțelegere a bolii și la îmbunătățirea îngrijirii pacienților cu această afecțiune rară.

Conform recomandărilor ghidului internațional de tratament al AEE, fiecare atac, indiferent de localizare, trebuie luat în considerare pentru tratament și orice atac care afectează căile respiratorii superioare trebuie tratat(6,28). În ultimii ani, mai multe medicamente specifice au fost înregistrate pentru tratamentul acestei boli: concentratele de C1-INH (pdC1-INH), C1-INH recombinant (rhC1-INH), ecallantide și icatibant. Aceste medicamente pot fi administrate intravenos sau subcutanat, dar posibilitatea de administrare în afara unei unități medicale există pentru fiecare dintre acestea. Ghidurile de tratament internaționale recomandă terapia la domiciliu (on-demand și profilactic), ca o strategie preferată pentru toți pacienții cu angioedem ereditar(2,3,8,12,13,15). Luând în considerare disconfortul, uneori dificultatea și posibila întârziere a administrării medicației acute în unitățile medicale la fiecare atac și rezultatele bune asociate cu administrarea la domiciliu a tratamentului, toți pacienții cu AEE trebuie luați în considerare pentru această formă de terapie(8, 12 ,16,28). Autoadministrarea este crucială în eficiența tratamentului, deoarece administrarea timpurie a medicației a fost dovedită a fi mai eficientă și poate preveni complicațiile(6,15).

Tratamentul la domiciliu în AEE s-a realizat luând ca model programul de tratament la domiciliu din imunodeficiențe, hemofilie sau alte boli cronice și este utilizat cu succes de peste 30 de ani(15,17-19). S-a dovedit că utilizarea medicației on-demand la domiciliu scurtează intervalul dintre debutul simptomelor și inițierea tratamentului, scurtează durata atacului și scade severitatea acestuia(19-21). Pacienții care utilizează tratament la domiciliu și-au îmbunătățit calitatea vieții și au o mai bună performanță la muncă, școală și în activități sociale(19,22,23). Prin numeroase studii, s-a dovedit că tratamentul la domiciliu este sigur, cu o rată scăzută de evenimente adverse(19,20,22,23). De asemenea, s-a arătat că majoritatea pacienților au învățat autoadministrarea destul de ușor, de regulă în doar câteva ore, și și-au păstrat această abilitate pe termen lung(15,24,25). În plus, prin autoadministrarea tratamentului la domiciliu s-a obținut o reducere considerabilă a costurilor îngrijirii acestor pacienți(6,15,21).

O altă recomandare a ghidurilor clinice este ca fiecare pacient cu AEE să fie evaluat de un medic expert în această boală(2,3,8,9,12,13). Scopul acestei recomandări este ca pacientul să fie reevaluat din punctul de vedere al diagnosticului, pentru a stabili un tratament individualizat și pentru a facilita cercetarea fundamentală și clinică menită să îmbunătățească îngrijirea acestuia.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

În România, în ultimii zece ani au fost înregistrate trei dintre medicamentele specifice amintite: pdC1-INH, rhC1INH recombinant și icatibant. rhC1-INH și pdC1-INH pot fi administrate, din 2015, în caz de atac laringian, facial sau abdominal, în serviciile de urgență ale reședințelor de județ, în județele în care sunt pacienți înregistrați. Din aprilie 2017, prin Ordinul Ministerului Sănătății, pacienții cu AEE beneficiază, prin programul național, de terapie la domiciliu cu icatibant, pentru tratamentul atacurilor.

Icatibant este un antagonist competitiv selectiv de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de AEE la pacienții adulți. Este o decapeptidă de sinteză cu o structură similară bradikininei, dar cu cinci aminoacizi non-proteinogeni. Se găsește sub formă injectabilă și se administrează subcutanat, de preferință în zona abdominală. Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical.

Doza recomandată este de 30 mg (o seringă preumplută), cu posibilitatea repetării dozei la 6 ore, doza maximă pe zi fiind de 3 seringi. Se recomandă precauție la pacienții cu boală cardiacă ischemică acută și accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibantului la gravide și lăuze. În timpul sarcinii trebuie utilizat doar dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potențial letal), în absența disponibilității concentratului de C1-INH. Nu se cunoaște dacă se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează și doresc să utilizeze icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament. În rarele cazuri în care răspunsul la tratament nu este satisfăcător și necesită repetarea dozelor, este necesară revizuirea indicației. În caz de edem al căilor respiratorii superioare (laringian), pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore, din cauza impredictibilității evoluției obstrucției.

1. Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008;359:1027-1036.

2. Cicardi M, Bork K, Caballero T, et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012;67:147-157.

3. Bowen T, Cicardi M, Farkas H et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditaryangioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6(1):24.

4. Caccia S, Suffritti C, Cicardi M. Pathophysiology of hereditary angioedema. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2014;27(4):159-163.

5. Cicardi M, Aberer W, Banerji A et al. on behalf of HAWK, under the patronage of EAACI. Classification, diagnosis and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014;69:602-616.

6. Maurer et al. The international WAO/EAACI gudeline for the management of hereditary angioedema-the 2017 revision and update. WAO J. 2018;11Ș5, DOI 10.1186/s404 13-9170180-1.

7. Zuraw B. HAE therapies: past and future. Allergy, Asthma & Clinical Immunology.

2010;6:234.

8. Craig T, Aygören-Pürsün E, Bork K, et al. WAO Guideline for the Management of Hereditary Angioedema. WAO Journal. 2012;5:182-199.

9. Zuraw BL, Banerji A, Bernstein JA, et al. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2013 recommendations for the management of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1(5):458-67.

10. Comunicarea Comisiei către Parlamentul European, Consiliu, Comitetul Economic și Social European și Comitetul Regiunilor în Bolile Rare: O Provocare Pentru Europa Bruxelles, 11.11.2008 COM(2008) 679 Final.

11. EUCERD CORE Reccomandations on Rare Disease Patient Registration and Data Collection to the European Comission, Members States and all Stakeholders.

12. Caballero T, Baeza ML, Cabanas R et al. Spanish Study Group on Bradykinin-Induced Angioedema. Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up and special situations.

J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21:422-441, quiz 442-443.

13. Gompels MM, Lock RJ, Abinum M, et al. C1-inhibitor deficiency: Consensus document.

Clin Exp Immunol. 2005;139:379-394.

14. Wahn V, Aberer W, Eberl W, et al. Hereditary Angioedema in children and adolescents- a consensus on therapeutic strategies. Eur J Pediatr. 2012;171:1339-1348.

15. Bernstein JA, Riedl M, Zacek L, and Saphiro RS. Facilitating home-based treatment of

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Intubarea traheală, traheotomia și alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasmă proaspăt congelată), trebuie luate în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la icatibant. În programul național de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include exclusiv pacienții adulți cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați în Registrul Național de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de centrul de expertiză este trimisă medicului prescriptor (alergolog, dermatolog, internist) și Casei Naționale de Asigurări de Sănătate, cu datele amintite mai sus. Scrisoarea medicală va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii la centrul de expertiză. Nu beneficiază de tratament cu icatibant pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții produsului. Inițial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie trei seringi de icatibant. Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării primelor două doze, prin notarea de către pacient în jurnalul propriu al atacului și prin lipirea etichetei medicației. O dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat la centrul de expertiză, prin evaluarea jurnalului, eliberat de Centrul de Expertiză de AEE.

Concluzii

Angioedemul ereditar prin deficiență de C1 inhibitor esterază a devenit, în ultimul deceniu, un exemplu de succes al noilor terapii, cu diferite ținte în fiziopatologia simptomelor terifiante. În acest răstimp, colectivul nostru, recent acreditat ca Centru Național de Expertiză, se poate bucura că toți cei 108 pacienți înscriși în registrul nostru de AEE beneficiază, în sfârșit, de un program național finanțat de Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Calitatea vieții și riscul de deces prin asfixiere al acestor pacienți vor putea fi radical corectate, iar eticheta de orfani ai sistemului de sănătate publică va putea fi îndepărtată. n hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc. 2015;36:92-99.

16. Longhurst HJ, Farkas H, Craig T, et al. HAE international home therapy consensus document. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6:22.

17. Daly PB, Evans JH, Kobayashi RH, et al. Home-based immunoglobulin infusion therapy: Quality of life by subcutaneous and patient health perceptions. Ann Allergy. 1991;67:504510.

18. Rosendaal FR, Smit C, Varekamp I, et al. Modern haemophilia treatment: Medical improvements and quality of life. J intern Med. 1990;228:633-640.

19. Aygören-Pürsün E, Martinez-Saguer I, Rusicke E, et al. On demand treatment and home therapy of hereditary angioedema in Germany - the Frankfurt experience. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6:21.

20. Levi M, Choi G, Picavet C, and Hack CE. Self-administration of intravenous C1-inhibitor concentrate in patients with hwrwditary or aquired angioedema caused by C1-inhibitor deficiency. J allergy Clin Immunol. 2006;117:904-908.

21. Kreuz W, Rusicke E, Martinez-Saguer I, et al. Home therapy with intravenous human C1-inhibitor in children and adolescents with hereditary angioedema. Transfusion.

2012;52:100-107.

22. Kreuz W, Martinez-Saguer I, Aygören-Pürsün E, et al. C1-inhibitor concentrate for individual replacement therapy in patients with severe hereditary angioedema refractory to danazol prophylaxis. Transfusion. 2009;49-1987-1995.

23. Bygum A, Andersen KE, and Mikkelsen CS. Self-administration of intravenous C1-inhibitor herapy for hereditary angioedema and associated quality of life benefits. Eur J Dermatol.

2009;19: 147-151,.

24. Symons C, Rossi O, Magerl M, et al. Practical approach to self-administration of intravenous c1-INh concentrate: A nursing perspective. Int Arch Allergy Immunol.

2013;161(suppl 1):17-20.

25. Saphiro R. Self intravenous administration of C1-INH concentrate for hereditary angioedema. A retrospectiv analysis of patient outcomes. J Angioedema. 2013;1:2-8.

26. Moldovan D, Bara N, Gabos G, Mihaly E. Death caused by hereditary angioedema attacks. Data from the Romanian HAE Registry. Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică. vol. XII, nr. 2, 2015.

27. Gabos G, Mihaly E, Bara N, Pascarenco O, Dumitru M. Abdominal recurrent attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică. vol. XII, nr. 2, 2015.

28. Dumitru M, Bernstein JA, Cicardi M. Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy. 2015;7(7):739–52

67

rubrica specialistului

Infecțiile virale și astmul Viral infections and bronchial asthma Corina Bocșan1, Feketea Gavriela2,3, Adriana Muntean4 1. Disciplina Farmacologie, toxicologie și farmacologie clinică, UMF „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca, România 2. Școala doctorală a UMF „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca, România 3. Departamentul de Pediatrie, Spitalul regional Amaliada, Grecia 4. Disciplina Imunologie și alergologie, UMF „Iuliu Hațieganu“ Cluj-Napoca, România Autor corespondent: Ioana Corina Bocșan, E‑mail: corinabocsan@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Respiratory viruses represent an important trigger of asthma exacerbations, in both adults and children. Upper respiratory viral infections are responsible for 80% of asthma exacerbation in children and for 50% of acute episodes in adults. The interactions between the virulence of viruses, genetic factors and environmental exposure (airway microbiome) could determine more severe respiratory illness, which increase the risk of progression to asthma. The most frequently noticed respiratory infections involved in asthma exacerbations or in its inception are human rhinoviruses and respiratory syncytial viruses. The association of a specific viral infection with asthma exacerbation is variable among different geographic areas, according to the age and the type of studied population. Recent studies have proven an inverse association between allergic respiratory disease and viral infections: the presence of allergic inflammation may favor the occurrence of specific viral infections.

Keywords: respiratory viruses, rhinovirus, respiratory syncytial virus, asthma, exacerbation

Virusurile respiratorii reprezintă un factor de exacerbare a astmului, atât la copil, cât și la adult. Infecțiile virale ale tractului respirator superior sunt responsabile de declanșarea a peste 80% din exacerbările de astm la copil și de aproximativ 50% din crizele de astm la adult. Interacțiunea între factorii virali, cei genetici și expunerea din mediu (microbiomul respirator) va determina apariția unor infecții mai severe, care cresc riscul de progresie spre astm. Cel mai frecvent întâlnite infecții virale care determină exacerbări de astm sau se asociază cu apariția acestuia sunt rinovirusul și virusul sincițial respirator. Asocierea unui anumit tip de infecție virală cu exacerbările de astm diferă de la o regiune la alta, în funcție de populația studiată și de vârsta pacientului. Studii recente au arătat însă și o asociere inversă între boala alergică respiratorie și infecțiile virale, prezența inflamației alergice favorizând apariția unor infecții virale.

Cuvinte-cheie: virusuri respiratorii, rinovirus, virus sincițial respirator, astm, exacerbare

Introducere

Primit: 02.04.2018 Acceptat: 10.04.2018

Infecțiile virale reprezintă o patologie frecvent întâlnită la om. Toți indivizii prezintă cel puțin o dată în viață o infecție respiratorie virală. La persoanele sănătoase, fără afecțiuni cronice, aceste infecții virale sunt autolimitate, iar simptomele se remit în câteva zile(1), fiind fără consecințe pe termen scurt, mediu sau lung. Însă la indivizii cu afecțiuni respiratorii cronice, cum ar fi astmul bronșic sau BPOC, infecțiile virale determină exacerbări ale acestor boli, ceea ce reprezintă o provocare pentru medicul curant.

Astmul este o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene inferioare, cu episoade recurente de exacerbare. Boala este multifactorială, în apariția ei contribuind o serie de factori genetici și de mediu. Incidența și prevalența sa sunt în continuă creștere, acest lucru având multiple implicații terapeutice și socioeconomice. Prevalența astmului a crescut semnificativ în ultimele două decade, afectând în prezent între 10% și 15% din populația adultă(2). În ultimii ani, studiile din ce în ce mai numeroase privind mecanismul de apariție a exacerbărilor astmatice au arătat importanța infecțiilor virale în producerea acestora. Infecțiile virale sunt însă incriminate și în apariția astmului în special în populația pediatrică(1). Totuși, infecțiile virale singure rareori produc exacerbări de

68

astm, însă prezența unor cofactori, cum ar fi inflamația alergică și prezența unor bacterii în căile respiratorii (Moraxella catarrhalis, Hemophilus inf luenza și Streptococcus pneumonie (3)), pot crește severitatea infecției și probabilitatea de apariție a exacerbărilor astmatice (3,4). Pe de altă parte, studii recente au arătat și o asociere inversă între boala alergică respiratorie și infecțiile virale. Prezența unei afecțiuni respiratorii alergice favorizează anumite infecții virale, producând o augmentare a inflamației și agravând simptomele de astm(5).

Epidemiologia asocierii astm – infecții virale

În prezent, infecțiile virale respiratorii reprezintă un trigger major al exacerbărilor de astm, atât la adult, cât și la copil(1,5), determinând creșterea numărului de prezentări de urgență la medicul specialist și a numărului de spitalizări(6). Studiile prospective au arătat că infecțiile virale ale tractului respirator superior sunt responsabile de declanșarea a peste 80% din exacerbările de astm bronșic la copil(7) și de aproximativ 50% din crizele de astm la adult(8). Rata spitalizărilor pentru exacerbări de astm se corelează cu sezonul specific pentru infecțiile respiratorii superioare, care în SUA și Europa corespunde sezoanelor de iarnă și primăvară (9).

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Virusurile respiratorii(13,52) Virus

Familie

Gen

Tip

Subtip

Virus sincițial respirator

Paramixoviridae

Pneumovirus

ARN

A,B

Virus paragripal 1,3

Paramixoviridae

Respirovirus

ARN

1,3

Virus paragripal 2,4

Paramixoviridae

Rubulavirus

ARN

2,4

Metapneumovirus

Paramixoviridae

Metapneumovirus

ARN

1-4

Influenza

Ortomixoviridae

Ortomixovirus

ARN

A, B, C

Rinovirus

Picornaviridae

Rinovirus

ARN

A, B, C

Enterovirus

Picornaviridae

Enterovirus

ARN

EV-D68

Adenovirus

Adenoviridae

Mastadenovirus

ADN

A-F

Bocavirus

Parvoviridae

Bocavirus

ADN

1,2,3

Coronavirus

Cornaviridae

Coronavirus

ARN

I,II

Deși asocierea infecții virale – exacerbări astmatice a fost observată la începutul anilor 1980, dificultățile tehnice în detectarea virusurilor au subestimat impactul acestora asupra episoadelor astmatice(11). Odată cu introducerea tehnicilor de rt-PCR, metoda cu cea mai mare sensibilitate pentru detectarea virusurilor, s-a putut face o estimare reală a incidenței infecțiilor virale în exacerbările de astm bronșic.

Exacerbările astmatice sunt cel mai frecvent asociate cu infecțiile cu rinovirusuri, dar acestea pot fi determinate și de virusul sincițial respirator, virusurile gripale sau paragripale, adenovirus, bocavirus, metapneumovirus, coronavirus și enterovirus D68, citomegalovirus sau virusul herpes simplex(11,12). Pe de altă parte, și infecțiile atipice cu Mycoplasma pneumoniae și Chlamydia pneumoniae pot cauza simptome de astm(10). Cu toate aceste observații clinice, încă persistă controverse în ceea ce privește rolul infecțiilor respiratorii în producerea episoadelor de astm bronșic, iar mecanismele patogenetice care stau la baza acestei conexiuni nu sunt încă pe deplin cunoscute.

De asemenea, rata de asociere a infecțiilor virale cu exacerbările de astm rămâne o controversă în literatura de specialitate. O metaanaliză recent publicată (13) relevă faptul că rata de asociere a unui anumit tip de infecție virală cu exacerbările de astm diferă de la o regiune la alta, în funcție de populația studiată și de vârstă. Astfel, la copii predomină infecțiile virale cu rinovirus, virus sincițial respirator, enterovirus și metapneumovirus, în timp ce la adulți sunt prezente infecțiile determinate de adenovirus, bocavirus, coronavirus, virusurile gripale și paragripale. Această variabilitate a infecțiilor virale între adulți și copii poate fi explicată prin modificarea răspunsului de apărare antivirală pe parcursul vieții(13).

Infecțiile cu rinovirusuri au fost mai frecvent observate în Europa, Asia, America și Oceania, în timp ce infecțiile cu virus sincițial respirator au avut o prevalență mai mare în Africa și în țările în curs de dezvoltare (13,14).

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Această variabilitate regională a infecțiilor virale ar putea fi explicată printr-o susceptibilitate genetică diferită, dar și prin condițiile climatice care joacă un rol esențial în dezvoltarea unui anumit tip de virus în mediu.

Virusul sincițial respirator (VSR)

Virusul sincițial respirator este un virus cu tropism respirator, care aparține familiei Paramixoviridae. Este un virus cu ARN, până în prezent fiind identificate două genotipuri virale, A și B, fiecare genotip având mai multe subgrupuri, care diferă între ele prin prezența sau absența unor proteine virale (10 subgrupuri pentru genotipul A și 13 subgrupuri pentru genotipul B)(15). Virulența celor două genotipuri este diferită: genotipul A determină infecții mai severe, în timp ce tulpina B este considerată a fi genotipul minor care determină infecții ușoare(16).

Cele două genotipuri de VSR determină infecții respiratorii cu localizare și distribuție sezonieră diferite(11).

Astfel, genotipul A determină infecții mai ales toamna și la începutul iernii, în timp ce genotipul B este mai frecvent implicat în infecțiile de la sfârșitul iernii sau primăvara (17). De asemenea, unele tulpini ale VSR sunt mai des implicate în infecțiile virale de tract respirator inferior (16).

Infecțiile cu VSR ca factor cauzal al astmului bronșic

Infecțiile cu virusul sincițial respirator în copilărie joacă un rol cauzal în declanșarea astmului în populația pediatrică. Aproape toți copiii prezintă cel puțin o infecție cu VSR până la vârsta de 2 ani. Întrucât nu se obține imunitate pe termen lung în urma infecției, unii copii pot dezvolta recurențe, care sunt responsabile de rata mare de spitalizare din cauza acestei infecții (50-90% din cazurile de bronșiolită și 5-40% din cele de pneumonie)(1,18).

Infecțiile severe produse de VSR se asociază cu apariția wheezingului recurent, a astmului și a sensibilizării la alergenii de mediu.

69

rubrica specialistului În Tuscon Children’s Respiratory Study, la copiii la care s-a confirmat infecția cu VSR în primii trei ani de viață, s-au observat o prevalență crescută a wheezingului recurent până la vârsta de 11 ani și afectarea funcției pulmonare, care persistă până la 13 ani(19). Într-un alt studiu, din Finlanda, s-a raportat o creștere a prevalenței astmului la vârsta de 15-18 ani la cei cu bronșiolite recurente induse de VSR(20). Într-un singur studiu s-a raportat asocierea între bronșiolitele determinate de VSR și sensibilizarea alergică ulterioară (21), însă această observație nu a fost confirmată și în studii de cohortă ulterioare(22).

Asocierea între infecția cu VSR și astmul ulterior ar putea fi explicată prin procesul de remodelare bronșică produs de infecțiile cu VSR în copilărie, ceea ce determină afectarea funcției pulmonare și apariția simptomelor clinice.

Cu toate că nu există un mecanism clar descris prin care VSR ar putea determina apariția astmului, în producerea unei inflamații cronice specifice astmului par a fi implicate celulele T reglatorii, activarea persistentă a imunității înnăscute, precum și un dezechilibru Th1-Th2 în favoarea răspunsului Th2 apărut precoce la vârsta de copil mic(23).

Cu toate acestea, rămâne în discuție dacă infecția timpurie cu VSR este cauza unei afecțiuni respiratorii ulterioare sau copiii cu teren atopic și predispoziție de a dezvolta astm au un risc mai mare de a face infecții severe cu VSR. Astfel, s-a observat că palivizumab (anticorp monoclonal anti-proteină de fuziune a VSR) determină reducerea episoadelor de wheezing la copiii prematuri, tratați timp de un an, față de lotul de control(24), dar același efect nu a fost raportat și pentru motavizumab, derivat de palivizumab mai potent decât primul (nu a primit aprobarea FDA de a fi utilizat în profilaxia infecțiilor cu VSR)(23). Pe de altă parte, studiul menționat arată că palivizumabul reduce episoadele de wheezing recurent, dar nu și prevalența astmului atopic(25). Aceste diferențe între cele două studii ar sugera că relația dintre infecțiile recurente cu VSR și astmul ulterior nu este o relație directă și că alți factori ar putea fi implicați.

Infecția cu VSR și exacerbările de astm

Virusul sincițial respirator este implicat nu numai în apariția astmului la copil, ci și în inducerea exacerbărilor de astm, atât la copil, cât și la adult.

Infecțiile cu VSR determină un răspuns imun în căile respiratorii, care induce hiperreactivitate bronșică. În unele situații, VSR poate induce o alterare a răspunsului imun antiviral normal, comutând spre o reacție de tip Th2. Infecția cu VSR determină o secreție crescută de chemokine, RANTES și eotaxină, ceea ce determină creșterea eozinofilelor (26). Aceste modificări au fost relatate atât în studiile pe animale, cât și la om(26,27). Răspunsul antiviral Th1 este redus, nivelurile de IFN-γ și TNF-α fiind semnificativ mai mici la pacienții astmatici cu exacerbare indusă de VSR, comparativ cu alte infecții virale (28). Răspunsul Th1 redus scade clearance-ul viral și prelungește durata și severitatea exacerbării de astm(29).

Cu toate acestea, nu s-a dovedit o creștere a susceptibilității pentru infecția cu VSR la adulții astmatici com-

70

parativ cu grupul de control(28). Recent însă s-a dovedit că VSR reprezintă o cauză majoră de exacerbare a astmului, dar și a BPOC la pacienții vârstnici sau la adulți cu factori de risc multipli. VSR reprezintă a treia cauză de infecție virală și a doua cauză de spitalizare la pacienții de peste 65 de ani. Populația vârstnică prezintă o susceptibilitate crescută față de infecția cu VSR comparativ cu adulții(30), mai probabil ca urmare a unui declin al sistemului imun. Nu se poate afirma cu certitudine dacă această susceptibilitate este prezentă pe tot parcursul vieții sau ea apare doar în momentul declinului imun asociat cu vârsta înaintată.

Rinovirusurile (RV)

Rinovirusul este cel mai frecvent întâlnit virus respirator. Este un virus fără anvelopă, care conține ARN și face parte din familia Picornaviridae, genul Enterovirus(11).

Până în prezent au fost identificate trei specii de rinovirus (A, B și C), fiecare cu mai multe subtipuri (A – 80 de tipuri, B – 32 de tipuri, C – 65 de tipuri)‌(16). Între aceste specii există o eterogenitate genetică și antigenică semnificativă, ceea ce a constituit o barieră importantă în producerea unui vaccin activ pe toate cele trei specii de rinovirus, însă datele recente arată existența unei cross-reactivități între acestea (31). RV-A și RV-C determină infecții mai severe, în timp ce RV-B este considerat genotipul minor (16). Rinovirusul este prezent pe tot parcursul anului în majoritatea regiunilor geografice, deși vârful de incidență al infecțiilor cu rinovirus este toamna, mai ales în luna septembrie, și primăvara târziu(32).

Rinovirusurile au capacitatea de a infecta și de a se replica atât în căile aeriene superioare, cât și în cele inferioare(33), însă în majoritatea cazurilor sunt responsabile de apariția simptomelor specifice „răcelii” de sezon. RV reprezintă agentul etiologic în 50-80% dintre episoadele de wheezing recurent sau exacerbări de astm la copil. Însă infecția cu RV care determină afectarea căilor inferioare este dependentă de vârstă, ea fiind mai frecvent întâlnită la copiii mai mari, comparativ cu VSR(34).

Rinovirusurile și exacerbările de astm

Rinovirusurile sunt cel mai frecvent implicate în exacerbările de astm, atât la copil, cât și la adult. Afectarea epiteliului respirator, specifică astmaticilor, favorizează infecția cu rinovirus și, în final, determină bronhospasmul. Această susceptibilitate crescută poate fi explicată printr-o serie de mecanisme moleculare: Moleculele de adeziune celulară (ICAM-1), care reprezintă receptorul pentru rinovirus, sunt supraexprimate la nivelul celulelor epiteliale ale pacienților cu astm(35).

Disfuncția epiteliului care nu mai joacă rol de barieră (11).

Răspuns Th1 deficitar, cu recrutare crescută de neutrofile, dar și creșterea secreției de mediatori proinflamatori, cum ar fi IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, RANTES sau GM-CSF(11). Aceste molecule augmentează inflamația în căile aeriene inferioare și pot agrava inflamația alergică preexistentă.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

RV stimulează eliberarea de citokine Th2 (IL-25, IL-33, TSLP) din celulele epiteliale bronșice, care joacă, de asemenea, un rol important în exacerbările de astm induse de RV(36).

Secreția deficitară de IFN-α/β/λ la pacienții cu astm alergic poate contribui la apariția exacerbărilor severe induse de RV(36,37).

Infecția cu RV crește producția de mucus, ceea ce poate contribui la apariția exacerbărilor de astm(38).

RV poate afecta și contractilitatea musculaturii netede din căile aeriene, prin legare de ICAM-1 exprimat la acest nivel, ceea ce contribuie suplimentar la apariția unor exacerbări severe de astm(39).

Toate aceste mecanisme conlucrează în momentul apariției infecției cu RV, astfel încât este dificil de combătut fiecare mecanism în parte. Așa cum am menționat, apariția unui vaccin antirinovirus eficient ar putea constitui o soluție pe termen lung pentru reducerea exacerbărilor de astm la pacienții atopici.

Rinovirusurile și astmul bronșic la vârsta școlară

Bronșiolitele severe sau wheezingul precoce indus de RV reprezintă un indicator al riscului de astm la vârsta școlară. Într-un studiu de cohortă care a inclus copii cu wheezing și cu cel puțin un părinte atopic, s-a arătat că wheezingul indus de RV la vârstă precoce se asociază cu apariția astmului la vârsta școlară (40). Deși infecția cu rinovirus este un factor de risc independent, autorii au arătat că sensibilizarea la alergeni de mediu crește semnificativ riscul de astm asociat cu acest tip de infecție.

Rezultate similare au fost raportate și în studiul COAST, precum și într-un alt studiu de cohortă din Australia(41,42). În primul studiu menționat, riscul de astm la vârsta de 6 ani a fost mai mare la copiii care au prezentat infecții cu RV, comparativ cu cei care au avut infecții cu VSR în primii trei ani de viață, iar 90% dintre copiii cu wheezing indus de RV până la 3 ani au prezentat astm la vârsta de 6 ani(41). La fel ca și studiul lui Jackson, Kusel și colab.(42), au raportat un risc mai mare de astm la vârsta de 5 ani la copiii cu wheezing indus de RV în primii doi ani de viață, dacă aceștia prezintă concomitent atopie. Se poate afirma că, în condițiile în care pacientul este atopic, afectarea căilor respiratorii este de durată mai lungă în cazul infecțiilor cu RV la vârstă mică.

Aceste observații au fost confirmate în mai multe studii de cohortă sau prospective care au urmărit copiii cu wheezing o perioadă mai lungă. Astfel, prezența astmului la vârsta de 7 ani este mai frecventă la copiii cu bronșiolite induse de RV față de cei cu infecție cu VSR (52% vs. 15%)(43), fapt confirmat și în studiul lui Koponen (24% vs. 8%), în care au fost incluși copii cu bronșiolite până la vârsta de 6 luni(44). Într-un studiu prospectiv, wheezingul indus viral în copilărie crește riscul de astm pe o perioadă de 15-18 ani(20).

Deși majoritatea copiilor prezintă o infecție cu RV în copilărie, factorii care predispun la apariția ulterioară a astmului nu sunt pe deplin cunoscuți. Predispoziția genetică și atopia cresc riscul de astm în urma infecțiilor cu RV la pacienții susceptibili. În ceea ce privește predispoANUL II v NR. 2 v MAI 2018

ziția genetică, studiile au arătat că susceptibilitatea de astm în cazul pacienților cu infecții cu RV se asociază cu locusul 17q21 sau cu mutații ale ORMDL3 și CDHR3(36).

De asemenea, prezența precoce a sensibilizării până la vârsta de 2 ani reprezintă un factor de risc major pentru apariția astmului, deși există controverse în ceea ce privește succesiunea proceselor patologice (atopie și infecție cu RV). Studii recente însă au arătat că atopia precedă infecția cu RV, iar wheezingul indus de RV nu pare să crească riscul de sensibilizare ulterioară la aeroalergeni(45). Citokinele specifice răspunsului de tip Th2 (IL-4, IL-5 și IL-13) determină supraexprimarea ICAM-1, care reprezintă receptorul pentru 90% din serotipurile de RV. Acesta, la rândul său, stimulează creșterea ICAM-1 la nivelul celulelor epiteliale bronșice. Pe de altă parte, răspunsul inflamator al celulelor epiteliale la RV este diminuat la atopici, determinând replicarea virală și afectarea celulară, care în timp poate duce la remodelare bronșică. Inflamația alergică de asemenea reduce răspunsul antiviral prin scăderea tuturor interferonilor (46).

Enterovirusuri

Enterovirusurile sunt virusuri cu ARN care aparțin familiei Picornaviridae. Infecția cu enterovirus apare mai ales vara și toamna în zona temperată, însă în regiunile tropicale poate apărea pe tot parcursul anului. Există peste 100 de tipuri de enterovirus, clasificate în patru specii (EV-A/B/C/D). Cel mai studiat în relație cu astmul bronșic este EV-D68, întrucât în ultimii ani s-a dovedit a fi un agent patogen important în producerea exacerbărilor de astm, mai ales în America de Nord, Europa și Asia(47). Datele privind epidemiologia infecției cu EV-D68 sunt mai degrabă retrospective, deoarece metodele de testare nu au fost disponibile pe scară largă. Din 1970 până în 2005 au fost descrise doar 26 de cazuri de infecție cu EV-D68 în SUA, însă numărul acestora a crescut semnificativ din 2010 până în prezent. Nu se cunosc cu exactitate mecanismele prin care EV-D68 poate afecta căile respiratorii inferioare, având în vedere că el acționează pe receptori specifici exprimați mai ales la nivelul căilor aeriene superioare(48).

Infecția cu EV-D68 este mai frecventă la copii, dar poate fi întâlnită și la adulți. Simptomele sunt similare cu cele produse de RV, însă, spre deosebire de alte infecții virale, pacienții sunt afebrili(49). Interesant însă, la pacienții cu astm bronșic, EV-D68 determină exacerbări de astm severe, care necesită internare în secții ATI și uneori ventilație mecanică. Într-un studiu din SUA care a inclus 684 de pacienți cu infecție cu EV-D68, s-a observat că pacienții cu astm bronșic au necesitat mai frecvent internare în secția de terapie intensivă (66% vs. 51%) și ventilație mecanică într-un procent mai mare decât cei fără boală bronhoobstructivă preexistentă (32% vs. 24%)‌(50), sugerând că pacienții astmatici sunt mai susceptibili de a dezvolta forme severe de infecție cu EV-D68.

Metapneumovirus

Metapneumovirusul este un paramixovirus recent descris, care poate determina infecții respiratorii acute

71

rubrica specialistului în special la copiii mici. Infecțiile cu metapneumovirus au fost descrise în toate regiunile geografice(51). Infecția cu metapneumovirus se manifestă similar cu cea produsă de VSR (infecție ușoară de căi respiratorii superioare, pneumonie sau bronșiolită). Întrucât se aseamănă clinic cu aceasta, s-a pus problema dacă infecția cu metapneumovirus poate induce apariția ulterioară a astmului bronșic. Studiul lui M.L. García-García și colab.(52) arată un risc de cinci ori mai mare de astm sau wheezing recurent la cinci ani la copiii cu bronșiolită indusă de metapneumovirus până la vârsta de 2 ani, riscul fiind similar cu cel al copiilor care au prezentat infecție cu VSR. Metapneumovirusul nu pare a se asocia cu exacerbările de astm la copii, însă este un factor etiologic al exacerbărilor de la adult. În studiul lui J.V. Williams și colab.‌(53), care a inclus 101 pacienți de peste 18 ani internați în spital cu exacerbare de astm, 6,9% au prezentat infecție cu metapneumovirus. Infecția cu metapneumovirus se asociază cu forme moderat-severe de astm, mai greu de controlat.

Bocavirus

Bocavirusul este un virus cu ADN, care provine din familia Parvoviridae și determină infecții de căi respiratorii inferioare, fiind implicat mai ales în exacerbările de astm la adult. Rolul acestui virus în astmul bronșic a fost mai puțin studiat. Un singur studiu a arătat că 50% dintre copiii cu bronșiolită indusă de bocavirus prezintă astm la vârsta de 5-7 ani(54). Însă acest virus se poate asocia unei altei infecții respiratorii virale, mai ales la copiii mai mari, astfel încât este dificil de apreciat rolul lui în inducerea ulterioară a astmului.

Virusul gripal

Gripa reprezintă o infecție respiratorie importantă atât la adult, cât și la copil, iar astmul bronșic reprezintă un factor de risc pentru infecția cu virusul gripal. Din aceste motive, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomandă vaccinarea antigripală ca metodă profilactică la pacienții cu astm încă din 1964 (55).

Cu toate acestea, rolul virusului gripal în producerea exacerbărilor de astm rămâne încă o controversă în literatura de specialitate. Majoritatea studiilor care au inclus pacienți spitalizați pentru exacerbări de astm au relevat o prevalență redusă a infecției cu virusul gripal, între 2,4% și 8%(56). În majoritatea acestor studii, virusul gripal a fost prezent în asociere cu alte virusuri respiratorii. Însă un studiu recent a arătat că virusul gripal se asociază cu exacerbările de astm la pacienții care nu sunt spitalizați. Astfel, din cei 339 de pacienți cu exacerbare de astm care s-au prezentat în urgență și au fost incluși în studiu, 68,5% au fost spitalizați, iar 31,5%, tratați la domiciliu. La pacienții externați, infecția cu virus gripal a fost prezentă în 14,2% din cazuri, față de 2,6% la cei internați(57). Într-un alt studiu, care a inclus 78 de copii cu exacerbări de astm, infecția cu virus gripal a fost prezentă în 5% din cazuri, care nu au necesitat spitalizare(58). Aceste observații sugerează că virusul gripal determină mai ales exacerbări ușoare la copii, care pot fi

72

tratate în ambulatoriu. Vaccinarea antigripală a copiilor cu astm nu pare să reducă semnificativ numărul exacerbărilor de astm sau severitatea acestora, dar reduce durata unui episod acut(56).

Nu aceleași date sunt valabile pentru virusul gripal de tip A H1N1. Prevalența acestei infecții este mai mare la pacienții cu astm, variind între 6% și 50% la copii și între 27% și 46% la adult. De asemenea, astmul bronșic este un factor de risc pentru o infecție severă cu virusul H1N1, cu o rată mai mare a spitalizărilor, inclusiv în secțiile de ATI, și chiar cu o rată mai mare de decese. Dar un rol direct al acestui tip de virus în exacerbările de astm încă nu a fost stabilit(56).

Virusurile paragripale

V i r u s u r i le p a r a g r ip a le a p a r ț i n f a m i l iei Paramixoviridae, fiind identificate până în prezent patru tipuri (tabelul 1). Virusurile paragripale determină simptome de afectare respiratorie atât superioară, cât și inferioară („răceală” de sezon, laringotraheobronșită, bronșiolită sau penumonie) la copii și adulți(59).

Virusurile paragripale reprezintă un factor cauzal al exacerbărilor de astm(59,60). Prevalența infecției cu virusuri paragripale este de 3,6-7,2% la copiii cu exacerbări de astm(7,8), fără să existe diferențe între cele patru serotipuri. La adult însă, prevalența infecției cu virusul paragripal de tip 3 este mai mare la cei cu exacerbare de astm (60%), dar determină exacerbări ușoare(61).

Concluzii

Infecțiile virale respiratorii reprezintă o cauză importantă de exacerbare a bolilor cronice respiratorii, inclusiv astmul bronșic, atât la adult, cât și la copii. Nu toate infecțiile respiratorii determină exacerbări de astm și există puține date care să confirme eficiența tratamentului profilactic în reducerea exacerbărilor de astm. Cele mai întâlnite virusuri care determină exacerbări de astm sunt rinovirusul și virusul sincițial respirator. Asocierea unui anumit tip de infecție virală cu exacerbările de astm diferă de la o regiune la alta, în funcție de populația studiată și de vârstă.

Rinovirusurile sunt cel mai frecvent implicate în exacerbările de astm, atât la copil, cât și la adult, fiind urmate de VSR. Aceste două virusuri sunt cel mai intens studiate la populația astmatică. Însă unele virusuri respiratorii cresc riscul de a dezvolta astm ulterior în populația pediatrică. Factorii genetici și prezența atopiei cresc riscul de astm în urma infecțiilor cu rinovirus la pacienții susceptibili. Infecțiile cu virusul sincițial respirator în copilărie joacă un rol cauzal în declanșarea astmului în populația pediatrică, fiind în același timp un virus care determină exacerbări de astm la copilul mare și la adult, mai ales dacă sunt prezenți și alți cofactori. Există puține date privind rolul metapneumovirusului în declanșarea astmului în populația pediatrică, dar trebuie luat în considerare ca o potențială nouă cauză. Între virusurile nou descrise, enterovirusul EV-D68 determină exacerbări severe, care necesită spitalizare în secții de terapie intensivă, atât la adult, cât și la copil.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

Metapneumovirusul se asociază cu exacerbările de astm la adult și mai puțin la copil, la fel ca și virusurile gripale, paragripale și bocavirusul. În general, acestea din urmă determină exacerbări de astm ușoare, care pot fi tratate în ambulatoriu.

1. Matsumoto K, Inoue H. Viral infections in asthma and COPD. Respir Investig.

2014;52(2):92-100.

2. The International Study of Asthma and allergy in Childhood (ISAAC). Steering Commitee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema. Lancet. 1998;351.1225-1232.

3. Kloepfer KM, Lee WM, Pappas TE, Kang TJ, Vrtis RF, Evans MD, et al. Detection of pathogenic bacteria during rhinovirus infection is associated with increased respiratory symptoms and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol.

2014;133:1301–1307.

4. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, Lampe F, Johnston SL, Holgate ST. Lower airways inflammation during rhinovirus colds in normal and in asthmatic subjects.

Am J Respir Crit Care Med. 1995;151:879–886.

5. Murray CS, Poletti G, Kebadze T, Morris J, Woodcock A, Johnston SL, et al. Study of modifiable risk factors for asthma exacerbations: virus infection and allergen exposure increase the risk of asthma hospital admissions in children. Thorax.

2006;61:376–382.

6. Tan WC. Viruses in asthma exacerbaion. Curr Opin Pulm Med. 2005;11:21-26.

7. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, Smith S, Lampe F, Josephs L, et al.

Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ. 1995;310:1225-1231.

8. Nicholson KG, Kent J, Ireland DK. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ. 1993;307:982-986.

9. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, Smith S, Campbell MJ, Josephs LK, et al.

The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma: a time-trend analysis. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:654-660.

10. Micillo E, Bianco A, D’Auria D, Mazzarella G. Respiratory infections and asthma.

Allergy. 2000;55:42-45.

11. Kim CK, Callaway Z, Gern JE. Viral Infections and Associated Factors That Promote Acute Exacerbations of Asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2018;10(1):12-17.

12. Papadopoulos NG, Christodoulou I, Rohde G, Agache I, Almqvist C, Bruno A, et al.

Viruses and bacteria in acute asthma exacerbations-a GA² LEN-DARE systematic review. Allergy. 2011;66(4):458-468.

13. Zheng XY, Xu YJ, Guan WJ, Lin LF. Regional, age and respiratory-secretion-specific prevalence of respiratory viruses associated with asthma exacerbation: a literature review. Arch Virol. 2018;163(4):845-853.

14. Shi T, McAllister DA, O’Brien KL, Simoes EAF, Madhi SA, Gessner BD, et al.

RSV Global Epidemiology Network. Global, regional and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2015: a systematic review and modelling study. Lancet.

2017;390(10098):946–958.

15. Wu P, Hartert TV. Evidence for a causal relationship between respiratory syncytial virus infection and asthma. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9:731-745.

16. Jartti T, Gern JE. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017;140:895-906.

17. Papadopoulos NG, Gourgiotis D, Javadyan A, Bossios A, Kallergi K, Psarras S, et al. Does respiratory syncytial virus subtype influences the severity of acute bronchiolitis in hospitalized infants?. Respir Med. 2004;98:879–882.

18. Hall CB. Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. N Engl J Med. 2001;344:1917-1928.

19. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ, Halonen M, Taussig LM, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet (London, England). 1999;354(9178):541–545.

20. Ruotsalainen M, Hyvarinen MK, Piippo-Savolainen E, Korppi M. Adolescent asthma after rhinovirus and respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatr Pulmonol.

2013;48:633-639.

21. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, et al.

Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:137-141.

22. Sigurs N, Aljassim F, Kjellman B, Robinson PD, Sigurbergsson F, Bjarnason R, et al.

Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life. Thorax. 2010;65(12):1045–1052.

23. Jha A, Jarvis H, Fraser C, Openshaw PJM. Editors In: Hui DS, Rossi GA, Johnston SL, editors. Source SARS, MERS and other Viral Lung Infections. Sheffield UK: European Respiratory Society. 2016 Jun. Chapter 5. Wellcome Trust–Funded Monographs and Book Chapters.

24. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, Winkler-Seinstra PL, Meijer A, Kimpen JLL, et al. Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants. The New England journal of medicine. 2013;368(19):1791–1799.

25. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, Yoshihara S, Furuya H, Simoes EA. Palivizumab prophylaxis in preterm infants and subsequent recurrent wheezing: 6 year follow up study. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196:29-38.

26. Haeberle HA, Kuziel WA, Dieterich HJ, Casola A, Gatalica Z, Garofalo RP. Inducible expression of inflammatory chemokines in respiratory syncytial virus-infected mice: role of MIP-1α in lung pathology. J Virol. 2001;75:878–890.

27. Kim CK, Kita H, Callaway Z, Kim HB, Choi J, Fujisawa T, et al. The roles of a Th2 cytokine and CC chemokine in children with stable asthma: potential implication in eosinophil degranulation. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21:e697–e704.

28. Patel DA, You Y, Huang G, Byers DE, Kim HJ, Agapov E, et al. Interferon response and respiratory virus control are preserved in bronchial epithelial cells in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;134:1402–1412.

29. Matsuse H, Tsuchida T, Fukahori S, Kawano T, Tomari S, Matsuo N, et al. Differential airway inflammatory responses in asthma exacerbations induced by respiratory syncytial virus and influenza virus. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161:378–382.

30. Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Respiratory syncytial virus: infection, detection, and new options for prevention and treatment. Clin Microbiol Rev. 2017;30:277-319.

31. Glanville N, McLean GR, Guy B, Lecouturier V, Berry C, Girerd Y, et al. Cross-serotype

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Întrucât măsurile terapeutice în infecțiile virale sunt limitate, ar trebui înțelese particularitățile clinice ale acestor infecții, în sensul prevenirii exacerbărilor de astm prin reducerea inflamației alergice, care poate constitui cofactor de agravare a infecției virale. n immunity induced by immunization with a conserved rhinovirus capsid protein.

PLoS Pathog. 2013;9:e1003669.

32. Monto AS. The seasonality of rhinovirus infections and its implications for clinical recognition. Clin Ther. 2002;24:1987–1997.

33. Gern JE, Galagan DM, Jarjour NN, Dick EC, Busse WW. Detection of rhinovirus RNA in lower airway cells during experimentally induced infection. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:1159–1161.

34. Jartti T, Lehtinen P, Vuorinen T, Österback R, van den Hoogen B, Osterhaus AD, et al. Respiratory picornaviruses and respiratory syncytial virus as causative agents of acute expiratory wheezing in children. Emerg Infect Dis. 2004;10:1095-1101.

35. Wark PA, Gibson PG. Asthma exacerbations 3: pathogenesis. Thorax. 2006;61:909– 915.

36. Song DJ. Rhinovirus and childhood asthma: an update. Korean J Pediatr.

2016;59(11):432-439.

37. Baraldo S, Contoli M, Bazzan E, Turato G, Padovani A, Marku B, et al. Deficient antiviral immune responses in childhood: distinct roles of atopy and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1307-1314.

38. Inoue D, Yamaya M, Kubo H, Sasaki T, Hosoda M, Numasaki M, et al. Mechanisms of mucin production by rhinovirus infection in cultured human airway epithelial cells.

Respir Physiol Neurobiol. 2006;154(3):484-499.

39. Grunstein MM, Hakonarson H, Whelan R, Yu Z, Grunstein JS, Chuang S. Rhinovirus elicits proasthmatic changes in airway responsiveness independently of viral infection. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):997-1004.

40. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Roberg KA, Anderson LE, Pappas TE, et al.

Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:667-672.

41. Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Li Z, Shult PA, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:571-577.

42. Kusel MM, de Klerk NH, Kebadze T, Vohma V, Holt PG, Johnston SL, et al. Earlylife respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:1105-1110.

43. Kotaniemi-Syrjänen A, Vainionpää R, Reijonen TM, Waris M, Korhonen K, Korppi M. Rhinovirus-induced wheezing in infancy – the first sign of childhood asthma? J Allergy Clin Immunol. 2003;111:66-71.

44. Koponen P, Helminen M, Paassilta M, Luukkaala T, Korppi M. Preschool asthma after bronchiolitis in infancy. Eur Respir J. 2012;39:76-80.

45. Jackson DJ, Evans MD, Gangnon RE, Tisler CJ, Pappas TE, Lee WM, et al. Evidence for a causal relationship between allergic sensitization and rhinovirus wheezing in early life. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(3):281-285.

46. Xatzipsalti M, Psarros F, Konstantinou G, Gaga M, Gourgiotis D, SaxoniPapageorgiou P, et al. Modulation of the epithelial inflammatory response to rhinovirus in an atopic environment. Clin Exp Allergy. 2008; 38(3):466-472.

47. Foster CB, Friedman N, Carl J, Piedimonte G. Enterovirus D68: a clinically important respiratory enterovirus. Cleve Clin J Med. 2015;82:26–31.

48. Imamura T, Okamoto M, Nakakita S, Suzuki A, Saito M, Tamaki R, et al. Antigenic and receptor binding properties of enterovirus 68. J Virol. 2014;88(5):2374-2384.

49. Moss RB. Enterovirus 68 Infection-Association with Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(2):226-228.

50. Midgley CM, Watson JT, Nix WA, Curns AT, Rogers SL, Brown BA, et al: Severe respiratory illness associated with a nationwide outbreak of enterovirus D68 in the USA (2014): a descriptive epidemiological investigation. Lancet Respir Med. 2015;3: 879-887.

51. Van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J, Kuiken T, de GR, Fouchier RA, et al. A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease. Nat Med. 2001;7:719–724.

52. Garcia-Garcia ML, Calvo Rey C, Del Rosal Rabes T. Pediatric Asthma and Viral Infection. Arch Bronconeumol. 2016;52(5):269-273.

53. Williams JV, Crowe JE Jr, Enriquez R, Minton P, Peebles RS Jr, Hamilton RG, et al. Human metapneumovirus infection plays an etiologic role in acute asthma exacerbations requiring hospitalization in adults. J Infect Dis. 2005;192(7):1149-1153.

54. Del Rosal T, García-GarcíaML, Calvo C, Gozalo F, Pozo F, Casas I. Recurrent wheezing and asthma after bocavirus bronchiolitis. Allergol Immunopathol (Madr).

2016;44(5):410-414.

55. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza vaccination coverage among children with asthma--United States, 2004-05 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007;56(9):193-196.

56. Dulek DE, Peebles RS Jr. Viruses and asthma. Biochim Biophys Acta.

2011;1810(11):1080-1090.

57. Mandelcwajg A, Moulin F, Menager C, Rozenberg F, Lebon P, Gendrel D. Underestimation of influenza viral infection in childhood asthma exacerbations. J Pediatr. 2010;157(3):505-506.

58. Arden KE, Chang AB, Lambert SB, Nissen MD, Sloots TP, Mackay IM. Newly identified respiratory viruses in children with asthma exacerbation not requiring admission to hospital. J Med Virol. 2010;82(8):1458-1461.

59. Pawełczyk M, Kowalski ML. The Role of Human Parainfluenza Virus Infections in the Immunopathology of the Respiratory Tract. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(3):16.

60. Azevedo AM, Durigon EL, Okasima V, Queiroz DA, de Moraes-Vasconcelos D, Duarte AJ, et al. Detection of influenza, parainfluenza, adenovirus and respiratory syncytial virus during asthma attacks in children older than 2 years old. Allergol Immunopathol. 2003;31:311–317.

61. Matsuse H, Kondo Y, Saeki S, Nakata H, Fukushima C, Mizuta Y, et al. Naturally occurring parainfluenza virus 3 infection in adults induces mild exacerbation of asthma associated with increased sputum concentrations of cysteinyl leukotriens.

Int Arch Allergy Immunol. 2005;138:267–272

73

ABONAȚI-VĂ ACUM! Publicație creditată cu

5 EMC

Denumire produs

Detalii produs

Suma

Alergologia Digital

4 numere format digital

89 lei

Alergologia Tipărit

4 numere format tipărit

119 lei

Combo 1 Digital

2 reviste format digital

149 lei

Combo 1 Tipărit

2 reviste format tipărit

199 lei

Plată online securizată*

Ordin de plată sau transfer bancar pe coordonatele: MEDICHUB MEDIA SRL, Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5,050883, București, OP 69 – CP 197, CUI 16136719, J40/2001/2004. Cont IBAN RO73RNCB0617140595120003,deschis la BCR. *Plată online prin platforma medichub.ro

rubrica specialistului REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate la antibiotice non-betalactamice la copii Diagnosis of hypersensitivity reactions to non‑betalactam antibiotics in children Elena Camelia Berghea Medic primar Alergologie-imunologie clinică; Șef de Lucrări UMF „Carol Davila”, București Autor corespondent: Elena Camelia Berghea, E‑mail: bcamelia@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Parallel to the increasing use of non-β-lactam antibiotics (NBLA), allergic reactions to this drug group also increase. Data about NBLA hypersensitivity in children are limited. The incidence of induced ANBL hypersensitivity reactions is estimated to be 1-3% in the general population, in children beeing most commonly induced by sulfonamides and macrolides. From a clinical point of view, the reactions cover a broad spectrum, ranging from mild eruptions to severe, and sometimes fatal, systemic drug reactions. The diagnosis reliee upon medical history and remainess unconfirmed by allergological tests in most cases. The precise diagnosis is difficult, because the in vivo and in vitro tests for NBLAs are not validated. The gold standard for a definitive diagnosis of NBLA hypersensitivity is drug provocation test. A standardized diagnostic approach should be developed for pediatric patients in the evaluation of suspected hypersensitivity to NBLA. Keywords: children, drug allergy, drug hypersensitivity, non‑betalactam antibiotics

Odată cu creșterea utilizării antibioticelor nonbetalactamice (ANBL), crește și frecvența reacțiilor alergice la acest grup de medicamente. Datele despre reacțiile de hipersensibilitate la ANBL la copii sunt limitate. Incidența reacțiilor de hipersensibilitate induse de ANBL este estimată la 1-3% în populația generală, la copii cel mai frecvent fiind induse de sulfonamide și macrolide. Din punct de vedere clinic, reacțiile acoperă un spectru larg, de la erupții ușoare la forme severe, sistemice, uneori chiar fatale. Diagnosticul se bazează adeseori pe istoricul clinic și de multe ori lipsește confirmarea prin teste alergologice.

Standardul de aur pentru diagnosticul de precizie rămâne testul de provocare la medicamente. Este nevoie de o abordare standardizată a diagnosticului reacțiilor de hipersensibilitate la ANBL la copil.

Cuvinte-cheie: copii, alergie la medicamente, hipersensibilitate la medicamente, antibiotice non‑betalactamice

Reacțiile de hipersensibilitate induse de antibioticele non-betalactamice (ANBL) la copii acoperă un spectru larg de forme clinice, de la rash-uri ușoare până la reacții severe, imediate sau tardive. Incidența reacțiilor de hipersensibilitate induse de ANBL este estimată la 1-3% în populația generală, la copii cel mai frecvent fiind induse de sulfonamide și macrolide, mai rar de chinolone și tetracicline(1).

Reclamă ALG (2)0105

Diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate la ANBL

Istoricul detaliat al reacției și examenul clinic atent pot ajuta la încadrarea reacției de hipersensibilitate într-o categorie de mecanisme posibile (reacții imediate IgEmediate, reacții de tip II mediate de imunoglobuline G sau M, reacții de tip III mediate de complexe imune, de tip IV mediate celular sau reacții non-imune).

Pentru reacțiile imediate care ar putea fi IgE‑mediate, este recomandată testarea prick și intradermică, cu concentrații standardizate, în timp ce determinarea IgE specifice și testul de activare a bazofilului sunt considerate experimentale pentru ANBL(2,3). Concentrații non-iritante au fost propuse pentru unele antibiotice non-betalactamice, dar nu au fost foarte bine studiate și la copil (tabelul 1). Un test pozitiv confirmă reacția ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

de hipersensibilitate, ceea ce conduce fie la utilizarea unui antibiotic care nu reacționează încrucișat, fie la aplicarea unui protocol de desensibilizare, exceptând cazul în care istoricul reacției este unul de severitate, de tip sindrom StevensJohnson (SJS), necroliză epidermică toxică (TEN), reacții medicamentoase cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), reacție hematologică sau autoimună(3,4). Un test negativ nu exclude o reacție de hipersensibilitate. Pentru diagnosticul reacțiilor tardive se pot utiliza testele patch, dacă istoricul reacției de hipersensibilitate nu este unul de severitate (SJS, TEN sau sindrom DRESS)(2,5). Testele cutanate nu sunt de folos în cazul reacțiilor de tip II sau III, iar testele de transformare limfoblastică sau activarea limfocitară prin citometrie de flux nu sunt validate ca teste diagnostice, ceea ce face dificil diagnosticul de precizie al reacțiilor de hipersensibilitate induse de medicamente(2,5).

Sulfamidele

Antibioticele sulfonamide (tabelul 2) fac parte din categoria sulfonil arilamine și conțin gruparea sulfonamidă (SO2NH2) legată de un inel benzenic. Antibioticul cel mai frecvent folosit este combinația trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). Spectrul clinic al reacțiilor de hipersensibilitate

75

Primit: 10.04.2018 Acceptat: 19.04.2018

rubrica specialistului Tabelul 1

Concentrații non-iritante pentru testarea cutanată la antibiotice non-betalactamice(6)

Antibiotic

Concentrație doză standard, (mg/ml)

Concentrație maximă pentru testare pricka, (mg/ml)

Concentrație maximă pentru test intradermica, (mg/ml)

Tobramicină

40

1/1

4 (diluție 1/10)

Gentamicină

40

1/1

4 (diluție 1/10)

Clindamicină

150

1/1

15 (diluție 1/10)

Levofloxacin

25

5 (diluție 1/5)

0,025 (diluție 1/1000)

Ciprofloxacin

2

Nu se aplică

0,006 (diluție 1/300)

Eritromicină

10-50

1/1

0,01-0,05 (diluție 1/1000)

Claritromicină

50

1/1

0,05 (diluție 1/1000)(54) 0,5 (diluție 1/100)(55)

Azitromicinăb

100

1/1

0,01 (diluție 1/10000)

Vancomicină

50

1/1

0,005 (diluție 1/10000)

Cotrimoxazol

80

1/1

0,8 (diluție 1/100)

Nafcilină

250

1/1

0,0025 (diluție 1/10000)

Rifampicină

60

Nu se aplică

0,002 (diluție 1/30000)

b

b

a – concentrații maxime non-iritante; concentrația inițială este de 10-1000 de ori mai diluată în cazul reacțiilor severe; b – medicamente cu înalt potențial iritant nespecific

induse de sulfamide este extins: erupții maculopapulare, eritem polimorf, SJS, TEN, erupții fixe medicamentoase, febră, urticarie, angioedem, anafilaxie, pustuloză acută exantematoasă, reacții tip boala serului, dermatită exfoliativă, discrazii sangvine, miocardită alergică, vasculită tip periarterită nodoasă, reacții de fotosensibilitate, sindrom DRESS. Reacțiile de hipersensibilitate cele mai frecvente sunt reacții tardive mediate de limfocitele T, de tipul rash maculopapular sau erupții fixe induse medicamentos, însă trebuie menționat că riscul de SJS/TEN este mai mare pentru antibioticele sulfamidice decât pentru alte antibiotice(7).

Un studiu multicentric european a arătat că antibioticele sulfonamidice reprezintă una din cele patru clase de medicamente asociate cel mai frecvent cu reacții de tip SJS/TEN la copiii sub 15 ani(8). Sulfonamidele sunt responsabile de declanșarea rash-ului maculopapular mai frecvent decât alte clase de antibiotice, iar frecvența erupțiilor este mult mai mare la pacienții infectați cu HIV care au număr scăzut de limfocite T CD4+(9). S-a raportat că 15% dintre copiii infectați cu HIV care primesc TMP-SMX dezvoltă reacții de hipersensibilitate, unele chiar severe(10), dar, pe de altă parte, tratamentul pe termen lung al infecției cu HIV cu medicație antiretrovirală poate ajuta la inducerea toleranței la sulfonamide(4). Dată fiind structura chimică diferită, reactivitatea încrucișată nu este teoretic prezentă și există studii care atestă lipsa reacțiilor încrucișate clinice între antibiotice și non-antibiotice sulfamidice(11,12). Date recente sugerează însă că pacienții care au avut o reacție de hipersensibilitate indusă de sulfametoxazol trebuie să evite și sulfasalazina, la fel amprenavirul și fosamprenavirul, doi inhibitori ai proteazei folosiți în tratamentul infecției cu HIV. De asemenea, chiar dacă nu s-a demonstrat reactivitatea încrucișată in vivo sau in vitro, există autori care recomandă evitarea tuturor medicamentelor sulfonamidice în cazul unui istoric de reacție severă la un antibiotic sulfamidic(13).

76

Diagnosticul reacțiilor induse de sulfamide este sugerat de mecanismul posibil al reacțiilor. În cazul reacțiilor imediate sunt recomandate testele prick și intradermice, folosind o concentrație de maximum 0,8 mg/ml descrisă ca non-iritativă pentru sulfametoxazol(6,14). Testele patch sau citirea tardivă a testelor intradermice (24, 48, 72 de ore) sunt considerate de folos în înlăturarea riscului de reacție indus de reexpunerea la medicament. În cazul reacțiilor de tip eritem fix, testul patch trebuie aplicat pe zona de erupție. Autori diferiți recomandă concentrații diferite pentru testarea patch la cotrimoxazol, sensibilitatea testului fiind scăzută, dar specificitatea este bună. Valoarea diagnostică a testelor de transformare limfocitară este încă neconfirmată, așa încât testele de provocare rămân standardul de aur pentru diagnosticul de precizie și se pot efectua dacă testele cutanate și cele in vitro au fost negative, iar istoricul reacției nu a relevat o formă clinică severă(6).

Macrolidele

Se subîmpart în patru categorii, în funcție de numărul de atomi conținuți în inelul lactonic: metimicină, picromicină (12 atomi), eritromicină, troleandomicină, roxitromicină, diritromicină, claritromicină (14 atomi), azitromicină (15 atomi), spiramicină, josamicină, midecamicină (16 atomi)(15). Macrolidele se leagă reversibil la subunități ribozomale bacteriene și au molecule prea mici pentru a fi imunogenice. Nu se știe dacă au capacitatea de a hapteniza anumite proteine serice și în general se consideră că reacțiile de hipersensibilitate induse de macrolide sunt rare.

Reacțiile raportate de părinți în populația pediatrică variază între 0,07% și 0,7%(1). Deși formele clinice ale reacțiilor de hipersensibilitate care au fost asociate macrolidelor variază de la manifestări ușoare la manifestări severe, imediate sau tardive (urticarie, angioedem, erupții maculopapulare, erupții fixe medicamentoase, dermatită de contact, SJS, TEN, reacții de fotosensibilitate, anafilaxie, pustuloză ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2

Clasificarea medicamentelor din clasa sulfamide(6) Sulfanilamide Antibiotice

Sulfametoxazol, Sulfadiazină, Sulfisoxazol, Sulfapiridină (în sulfosalazină), Sulfacetamidă

Inhibitori de protează

Amprenavir, Fosamprenavir Non-sulfanilamide

Diuretice

Acetazolamida, Bumetanidă, Clortalidon, Clopamid, Dorzolamid, Furosemid, Diazoxid, Clorotiazid, Hidroclorotiazidă, Indapamide, Mefrusid, Metolazonă, Xipamide, Torsemid

Inhibitori de anhidrază carbonică

Acetazolamidă, Brinzolamidă, Dorzolamidă, Metazolamidă

Inhibitori COX2

Celecoxib, Etoricoxib

Sulfoniluree

Carbutamidă, Acetohexamidă, Clorpropamidă, Tolbutazidă, Tolazamidă, Tolbutamidă, Glipizid, Gliclazidă, Gliblenclamid, Glibornurid, Gliquidon, Glisoxepid, Gliclopiramid, Glimepirid

Altele

Probenecid, Sotalol, Sumatripan, Delavirdin, Tamsulosin, Topiramat, Mefenid, Sulfasalazină

acută exantematoasă, hepatită, vasculită, DRESS), cel mai frecvent reacțiile sunt ușoare. Incidența anafilaxiei la claritromicină în populația pediatrică este extrem de mică (1/1 milion)(16), însă macrolidele au fost raportate ca una dintre cele mai frecvente cauze de SJS/TEN în populația pediatrică(17). Datele privind utilitatea testelor cutanate sunt conflictuale, cei mai mulți autori considerând testarea cutanată nefolositoare. Dincolo de valoarea dubitativă a testării cutanate în sine, testarea este limitată și de indisponibilitatea tuturor macrolidelor în formă injectabilă.

Pentru testarea patch sunt recomandate diverse concentrații, iar testele in vitro nu sunt pe larg evaluate(1). Testele de provocare au confirmat suspiciunea de reacție de hipersensibilitate la claritromicină la 6-12% dintre copiii cu istoric pozitiv(6,9). Din punct de vedere practic, este important de știut că nu pare să existe o reactivitate încrucișată de clasă semnificativă clinic. În cazul în care un antibiotic din clasa macrolide a generat o reacție de hipersensibilitate, se consideră că se poate alege un alt component al aceleiași clase, însă sunt necesare precauții la administrare și confirmare a toleranței prin provocare orală controlată.

Recent a fost raportat un caz de anafilaxie la un copil care a primit azitromicină și claritromicină(18).

Glicopeptidele

Din această categorie fac parte antibiotice necesare în tratamentul pacienților cu infecții cu germeni Gram‑pozitivi, amenințătoare de viață, și de obicei reprezintă o soluție pentru pacientul alergic la betalactamine sau infectat cu germeni rezistenți la betalactamine. Vancomicina este asociată cu reacții ușoare, mai frecvent cu sindromul „red man” (RMS), datorat degranulării nespecifice a mastocitelor.

Frecvența reacțiilor adverse la copii este joasă, factori de risc identificați pentru apariția RMS fiind: rasa caucaziană, vârsta peste 2 ani, istoric de RMS în antecedentele personale, vancomicină în doză mai mare de 10 mg/kg, concentrația vancomicinei mai mare de 5 mg/ml(19). Reacțiile cu mecanism imun induse de vancomicină sunt posibile, dar incidența lor este necunoscută. În general, 5-14% dintre copiii tratați cu vancomicină dezvoltă o reacție de hipersensibilitate(6). În scop diagnostic sunt recomandate testele cutanate (concentrații non-iritante depistate prin studii pe voluntari ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

adulți și copii), testul de activare a bazofilului, testul de provocare. Ori de câte ori apare RMS, se recomandă de primă intenție continuarea tratamentului cu vancomicină, reducând rata de infuzare. Dacă simptomele nu cedează, se poate folosi teicoplanina, deși nu sunt suficiente date despre beneficiul și siguranța la copil(6).

Aminoglicozidele

Sunt antibiotice active împotriva bacteriilor aerobe, Gram‑negative și împotriva unor micobacterii, inclusiv Mycobacterium tuberculosis. Sunt clasificate în două grupe: grupul streptidină (streptomicină) și grupul deoxistreptamină (kanamicină, amikacină, gentamicină, tobramicină, neomicină). Reacțiile adverse au fost descrise mai frecvent la copii cu fibroză chistică și la cei care au primit tratamente repetate cu aminoglicozide. Sensibilizarea de contact la neomicină este frecventă (11,5% dintre copiii testați cu trusa standard europeană de testare patch)(21). Reacțiile alergice secundare administrării de vaccinuri care conțin neomicină sunt foarte rare, de aceea vaccinarea nu este contraindicată în cazul copiilor cu istoric de sensibilizare de tip tardiv, dar trebuie interzisă în cazul istoricului de anafilaxie la neomicină(6,21). Streptomicina, gentamicina și tobramicina au fost rareori raportate ca triggeri prin utilizarea topică sau sistemică, atât în populația adultă, cât și la copii. Reacțiile încrucișate între aminoglcozide sunt frecvente. S-au descris concentrații non-iritante pentru testarea cutanată la gentamicină și tobramicină (tabelul 1), dar valoarea lor diagnostică mai trebuie studiată(6).

Chinolonele

Antibioticele din această grupă sunt clasificate în chinolone de generația I (cinoxacin, acid nalidixic), de generația a II-a (ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin, enoxacin), de generația a III-a (levofloxacin) și de generația a IV-a (moxifloxacin, gemifloxacin). Deși sunt mai rar utilizate la copil, incidența anafilaxiei induse de ciprofloxacin la copii este de 1:1000(22). Procedurile diagnostice uzuale (teste in vivo și in vitro) trebuie confirmate în populația pediatrică.

Date recente arată că 11,8-32% dintre adulții cu istoric de reacții adverse induse de chinolone au test de provocare pozitiv, numai 5% din pacienții cu test cutanat negativ au

77

rubrica specialistului test de provocare pozitiv, iar 50% dintre cei cu test cutanat pozitiv au test de provocare pozitiv(6,23). Reactivitatea încrucișată nu poate fi prezisă prin teste, dar s-a constatat că este mai mare între chinolonele de generațiile I și a II‑a(6).

Tuberculostaticele

Schemele curente de tratament în tuberculoză implică administrarea de izoniazidă (INH), rifampicină (RIF), pirazinamidă (PZA), etambutol (EMB) și streptomicină, toate asociate cu o frecvență înaltă a reacțiilor adverse, care pot compromite tratamentul. Studiile la copii au arătat o rată a reacțiilor de hipersensibilitate care variază între 1,1% și 65,7%(6,24). Cele mai frecvente reacții sunt erupțiile maculopapulare, dar au fost descrise și reacții de tip urticarie, fotosensibilitate, SJS, TEN, DRESS și vasculită, în special la adulți. Factori de risc asociați cu reacțiile de hipersensibilitate la tuberculostatice sunt: polimorfisme ale citocromului P450, infecția cu HIV, vârsta, durata tratamentului, alte tratamente asociate(6,25).

De exemplu, reacțiile de hipersensibilitate induse de rifampicină (febră, rash, eozinofilie, anemie hemolitică) apar mai frecvent în cazul administrării intermitente de doze mari și frecvența reacțiilor crește cu vârsta (25).

Confirmarea reacțiilor de hipersensibilitate induse de tuberculostatice prin teste diagnostice nu este facilă.

Pentru rifampicină și izoniazidă, concentrația de 0,002 mg/ml este cea recomandată pentru efectuarea testelor intradermice, în vederea evaluării reacțiilor imediate.

Pentru reacțiile tardive sunt utile: citirea tardivă a testelor intradermice, aplicarea testelor patch sau testelor de transformare limfocitară, cu sensibilitate diagnostică variabilă (în medie, 14,9%)

Tetraciclinele

Bibliografie

Tetraciclinele reprezintă o clasă de antibiotice cu spectru larg, utilizate în tratamentul infecțiilor cu bacterii Gram‑pozitive, Gram-negative, anaerobe, micobac-

78

1. Macy E, Poon K‐Y. Self‐reported antibiotic allergy incidence and prevalence: age and sex effects. Am J Med. 2009;122: 778.e1–e7.

2. The Joint Task Force on Practice Parameters. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105: 259–73.e78.

3. Brockow K, Romano A. Skin tests in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions.

Curr Pharm Des. 2008;14: 2778–91.

4. Mirakian R, Ewan PW, Durham SR, et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clin Exp Allergy. 2008;39: 43–61.

5. Barbaud A. Skin testing in delayed reactions to drugs. Immunol Allergy Clin North Am. 2009; 29: 517–35.

6. Kuyucu S, Mori F, Atanaskovic‐Markovic M, Caubet JC, Terreehorst I, Gomes E, Brockow K. Hypersensitivity reactions to non‐betalactam antibiotics in children: An extensive review. Pediatric Task Force of EAACI Drug Allergy Interest Group. PAI, Volume 25, Issue 6, Pages 534-543.

7. Macy E, Romano A, Khan D. Clinical Management Review Practical Management of Antibiotic Hypersensitivity in 2017. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:577-86.

8. Levi N, Bastuji‐Garin S, Mockenhaupt M, et al. Medications as risk factors of Stevens‐ Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a pooled analysis.

Pediatrics. 2009;123: e297–304.

9. Mori F, Barni S, Pucci N, et al. Sensitivity and specificity of skin tests in the diagnosis of clarithromycin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104: 417–9.

10. Chanock S, Luginbuhl L, McIntosh K, Lipsultz S. Life‐threatening reactions to trimethoprim‐sulfamethoxazole in pediatric human immunodeficiency virus infection. Pediatrics. 1994;93: 519–21.

11. Dibbern DA Jr, Montanaro A. Allergies to sulfonamide antibiotics and sulfur containing drugs. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100: 91–100.

12. Strom B, Schinnar R, Apter A, et al. Absence of cross‐reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics. N Engl J Med. 2003;349: 1628–35.

13. Borras‐Blasco J, Navarro‐Ruiz A, Borras C, Caster E. Adverse cutaneous reactions associated with the newest antiretroviral drugs in patients with human immunodeficiency virus infection. J Antimicrob Chemother. 2008;62: 879–88.

14. Empedrad R, Darter AL, Earl HS, Gruchalla RS. Nonirritating intradermal skin test concentrations for commonly prescribed antibiotics. J Allergy Clin Immunol.

terii atipice și Rickettsia (26). Tetraciclinele formează complexe cu ionii de calciu și pot induce decolorări ale dinților aflați în perioada de mineralizare (înainte de 8 ani), efecte de intensitate variabilă, depinzând de doză, durata tratamentului, tipul de tetraciclină (doxiciclina are afinitate mai joasă pentru ionii de calciu comparativ cu alți compuși din această clasă), stadiul de mineralizare(27), motiv pentru care aceste antibiotice nu sunt folosite frecvent la copilul cu vârsta sub 8 ani. În general, pentru această grupă de vârstă, societățile de pediatrie recomandă utilizarea unei tetracicline (de preferință, doxiciclină) numai dacă beneficiul depășește riscurile (infecții cu specii de Rickettsia, holeră sau antrax)(28). Frecvența scăzută a utilizării la copil presupune reacții de hipersensibilitate rare, care pot îmbrăca tabloul clinic de urticarie, angioedem, anafilaxie, erupții fixe medicamentoase, sindrom DRESS, reacții de tip boala serului sau lupus indus de medicamente (lupusul indus de minociclină apare, în medie, la doi ani de la inițierea tratamentului)(29). Reacțiile adverse care apar prin fototoxicitate (fotodermatozele, fotoonicoliza) sunt asociate mai ales cu administrarea de tetraciclină sau doxiciclină(6). Datele privind metodele de diagnostic in vivo sau in vitro ale reacțiilor de hipersensibilitate la tetracicline sunt limitate(6).

Concluzii

Prevalența reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente la copii variază între 2,8% și 5,4%. 10-20% dintre reacții sunt declanșate de ANBL, în principal cotrimoxazol și macrolide. Există un număr redus de studii care investighează valoarea procedurilor diagnostice ale reacțiilor induse de ANBL la copii. Extrapolarea datelor de la adult sugerează că doar 10-30% dintre reacții pot fi confirmate la copil(6). Standardizarea procedurilor de diagnostic pentru populația pediatrică este absolut necesară, ținând cont că unele dintre medicamente pot fi necesare și de neînlocuit. n 2003;112: 629–30.

15. Araújo L, Demoly P. Macrolides allergy. Curr Pharm Des. 2008;14: 2840–62.

16. Craft JC, Siepman N. Overview of the safety profile of clarithromycin suspension in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J. 1993;12: S142–7.

17. Ferrándiz‐Pulido C, García‐Fernández D, Domínguez‐Sampedro P, García‐Patos V. Stevens‐Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a review of the experience with paediatric patients in a university hospital. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25: 1153–9.

18. Mori F, Pecorarı F, Pantano A, et al. Azithromycin anaphylaxis in children. Int J Immunopathol Pharmacol. 2014;27: 81–6.

19. Myers AL, Gaedigk A, Dai H, et al. Defining risk factors for red man syndrome in children and adults. Pediatr Infect Dis J. 2012;31: 464–8.

20. Machovcova A. The frequency of contact allergy in children and adolescents in the Czech Republic. Acta Dermatovenerol Croat. 2012;20: 75–9.

21. Watson JC, Hadler SC, Dykewicz CA, et al. Measles, mumps, and rubella–vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella, and congenital rubella syndrome and control of mumps: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1998;8: 1–57.

22. Burke P, Burne SR. Allergy associated with ciprofloxacin. Br Med J. 2000;320: 679.

23. Venturini Díaz M, Lobera Labairu T, del Pozo Gil MD, et al. In vivo diagnostic tests in adverse reactions to quinolones. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007;17: 393–8.

24. Frydenberg AR, Graham SM. Toxicity of first‐line drugs for treatment of tuberculosis in children: review. Tropical Medicine and International Health 2009, volume 14 no 11 pp 1329–1337.

25. Smith MW, Unkel JH, Fenton SJ, et al. The use of tetracyclines in pediatric patients. J Pediatr Pharmacol Ther. 2001;6:66-7.

26. Cohlan SQ. Tetracycline staining of teeth. Teratology. 1977;15:127-9.

27. Tetracyclines. In: Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, eds. Red Book.

2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 28th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics. 2009;739.

28. Shapiro LE, Knowles SR. Comparative safety of tetracycline, minocycline, and doxycycline. Shear NH Arch Dermatol. 1997 Oct;133(10):1224-30.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Castelul PeleČ&#x2122;, Sinaia

rezumate Surse importante de aeroalergene în România Laura Marusciac

UMF „Victor Babeş” Timişoara

Introducere. Alergenele sunt proteine sau glicoproteine străine care induc reacții alergice, cu producere de imunoglobuline E (IgE). Acestea provin dintr-o multitudine de surse și au diferite funcții biologice în organismul de origine.

Aeroalergenele reprezintă substanțe aeropurtate care declanșează o reacție alergică. Principalele aeroalergene de interior sunt derivate din acarienii din praful de casă, gândaci, pisici, câini și alte animale cu blană și din mucegaiuri, iar principalele aeroalergene de exterior sunt reprezentate de polenuri.

Scop. Scopul acestui studiu a fost de a evalua importanța diferitelor aeroalergene la populația alergică din partea de vest a României.

Materiale și metodă. Studiul a fost realizat în clinici de alergologie din Timișoara. Colectarea datelor a avut loc între 2008 și 2017. Populația studiată a inclus pacienți cu simptome

clinice de rinoconjunctivită alergică și/sau astm alergic care s-au prezentat în clinici de alergologie. Pacienții au fost examinați clinic și s-au efectuat teste cutanate prick cu panelul european standard de aeroalergene, care cuprinde polenuri de copaci, cereale, iarbă, ambrozie, pelin, specii de Dermatophagoides, gândaci de bucătărie, mucegaiuri, epitelii de pisică și câine.

Rezultate și concluzii. Numărul pacienților alergici la aeroalergene care s-au prezentat în clinicile de alergologie din Timișoara și zonele învecinate (zona de vest a României) a scăzut ușor față de anii precedenți. Polenul de ambrozie reprezintă cel mai important alergen de exterior, provocând cel puțin reacții alergice moderate la un număr mare de pacienți alergici, în timp ce acarienii din praful de casă sunt cele mai importante alergene de interior.

Cuvinte-cheie: aeroalergene, acarieni din praful de casă, Dermatophagoides spp., ambrozie, Ambrosia artemisiifolia

Important aeroallergen sources in Romania Laura Marusciac

“Victor Babeş” UMPh, Timişoara

Introduction. Allergens are foreign proteins or glycoproteins that induce allergic reactions, with production of immunoglobulin E (IgE) responses. They come from a wide range of sources and have many different biological functions in the organism of origin. Aeroallergens are airborne substances which trigger an allergic reaction. Major indoor aeroallergens are derived from house dust mites, cockroaches, cat, dog, and other furry-animal debris, and fungi, while major outdoor allergens are pollens.

Aim. The aim of this study was to evaluate the importance of different aeroallergens in the allergic population from the Western part of Romania.

Materials and method. The study was carried out in allergy clinics from Timişoara. Data collection took place between 2008 and 2017. The studied population included

patients with clinical symptoms of allergic rhinoconjunctivitis and/or allergic asthma, which presented in allergy clinics. The patients underwent clinical examination and skin prick tests with the standard European allergen panel, which includes tree pollens, cereal pollens, grass pollens, ragweed pollen, mugwort pollen, Dermatophagoides spp., cockroach, molds, cat and dog epithelia.

Results and conclusions. The number of patients allergic to aeroallergens who presented in allergy clinics in Timişoara and neighboring areas (the Western part of Romania) are somewhat decreasing in comparison with previous years. Ragweed pollen is the most important outdoor allergen, causing at least moderate allergic reactions in a great number of allergic patients, while house dust mites are the most important indoor allergens.

Keywords: aeroallergens, house dust mites, Dermatophagoides spp., ragweed, Ambrosia artemisiifolia

Exprimarea ca proteine recombinate și caracterizarea alergenelor din polenul de ambrozie Kuan-Wei Chen

Centrul de terapii genice şi celulare în tratamentul cancerului OncoGen, Timişoara

Introducere. În România și în alte părți ale Europei de Est, ambrozia (Ambrosia artemisiifolia) are un impact puternic asupra sănătății umane, cu o frecvență de sensibilizare de până la 50% dintre persoanele alergice. Diagnosticul și tratamentul bazat pe extracte pot să nu fie suficient de exacte și eficiente, din cauza conținutului variat de alergen. Prin urmare, sunt necesare diagnosticul precis și o terapie eficientă. Prima cerință pentru îmbunătățirea diagnosticului și terapiei alergiei la ambrozie este exprimarea alergenelor recombinate, urmată de caracterizarea acestor alergene.

Scop. Scopul proiectului este de a exprima, purifica și caracteriza alergenele din polenul de ambrozie.

Materiale și metodă. Pentru exprimarea alergenelor recombinate s-au utilizat două sisteme de expresie diferite, celulele E.

coli și celule de insecte. Alergenele Amb a 1, 3, 4, 5, 6 și 11 au fost exprimate în celule de insecte, iar Amb a 8, 9 și 10 au fost exprimate în E. coli. Toate alergenele recombinate au fost exprimate ca proteine His-tagged și purificate prin agaroză Ni NTA. Alergenele IgE-reactive au fost determinate prin metoda ELISA, utilizând seruri de la 90 de pacienți alergici la ambrozie.

Rezultate. Până acum, am reușit să exprimăm Amb a 8, 9 și 10 în E. coli și le-am purificat până la omogenitate. Proceduri similare s-au făcut cu Amb a 4 și 6 în celulele de insecte.

Experimentele ELISA au arătat că 25% dintre pacienți au reacționat cu Amb a 8 și 10% cu Amb a 9 și 10 recombinate.

Concluzie. Alergenele recombinate exprimate în acest proiect au fost IgE-reactive și, prin urmare, sunt potrivite pentru diagnosticul bazat pe componente.

Cuvinte-cheie: Ambrosia, alergii, alergene recombinate

80

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Recombinant expression and characterization of ragweed allergens Kuan-Wei Chen

Center for Gene and Cellular Therapies in Treatment of Cancer OncoGen, Timişoara

Introduction. In Romania and other parts of Eastern Europe, common ragweed (Ambrosia artemisiifolia) has a strong impact on human health, with a sensitization frequency of up to 50% among allergic patients. Extract-based diagnosis and treatment may not be so accurate and effective due to varying allergen content. Therefore, a precise diagnosis and effective therapy are needed. The first requirement for the improvement of diagnosis and therapy of ragweed allergy is the expression of recombinant allergens, followed by the characterization of these allergens.

Aim. The aim of the project is to express, purify and characterize ragweed allergens.

Materials and method. For the expression of the recombinant allergens, two different expression systems

were used – E. coli cells and insect cells. Amb a 1, 3, 4, 5, 6 and 11 were expressed in insect cells and Amb a 8, 9 and 10 were expressed in E. coli. All recombinant allergens were expressed as His-tagged proteins and purified via Ni NTA agarose. IgE reactivity allergens were determined in ELISA using sera from 90 ragweed allergic patients.

Results. So far, we managed to express Amb a 8, 9, and 10 in E. coli and purified them to homogeneity. Similar procedures were done with Amb a 4 and 6 in insect cells. ELISA experiments showed that 25% of the patients reacted with our recombinant Amb a 8 and 10% with Amb a 9 and 10.

Conclusion. The recombinant allergens expressed in this project were IgE-reactive and therefore are suitable for component-resolved diagnosis.

Keywords: Ambrosia, allergy, recombinant allergens

Imunoterapia alergen-specifică – tratament care modifică evoluția naturală a bolii Carmen Panaitescu

UMF „Victor Babeș”, Timișoara; Centrul de terapii genice și celulare în tratamentul cancerului OncoGen, Timișoara

Bolile alergice reprezintă o problemă importantă de sănătate la nivel mondial, din cauza prevalenței lor în continuă creștere, cu impact semnificativ individual și social. Alergia poate ridica probleme grave în practica clinică, din cauza complexității mecanismelor sale patogenice, a manifestărilor clinice multifațetate și a creșterii incidenței cazurilor care amenință viața. Trei puncte principale de intervenție terapeutică sunt propuse pentru tratamentul bolilor alergice: blocarea inițierii răspunsului imun și prevenirea dezvoltării răspunsurilor limfocitelor T helper 2 (TH2) la alergene (intervenție precoce), blocarea activării limfocitelor Th2 alergen-specifice, fie direct, fie indirect, prin efectele asupra celulelor prezentatoare de antigen (prin tratamentul cu medicamente antiinflamatorii sau prin imunoterapie alergen-specifică – AIT), sau prin blocarea moleculelor efectoare care induc simptomele clinice ale bolii alergice (antihistaminice

și alte medicamente simptomatice). Dintre toate acestea, imunoterapia alergen-specifică este singurul tratament care modifică evoluția naturală a bolii. AIT utilizează sistemul imunitar al pacientului pentru a dezvolta un răspuns imun care antagonizează răspunsul imun alergic, prin vaccinarea cu alergene sau produse derivate din acestea. De asemenea, poate opri progresia formelor ușoare de alergie la forme severe și poate împiedica dezvoltarea de noi alergii. AIT are efecte de lungă durată, care persistă chiar și după întreruperea tratamentului, ceea ce nu se poate realiza prin utilizarea medicației simptomatice. Succesul clinic al diferitelor tratamente, noile progrese cu privire la preparatele, căile și programele de administrare, precum și o mai bună înțelegere a mecanismelor imunologice din spatele imunoterapiei au un mare potențial pentru aplicarea pe scară largă a imunoterapiei alergen-specifice în viitorul apropiat.

Allergen-specific immunotherapy – a disease-modifying treatment Carmen Panaitescu

“Victor Babeș” UMPh, Timișoara; Center for Gene and Cellular Therapies in Treatment of Cancer OncoGen, Timișoara

Allergic diseases represent an important health problem worldwide, due to their continuously increasing prevalence, with significant individual and societal impact. Allergy may raise serious problems in clinical practice, due to the complexity of its pathogenic mechanisms, multi-faceted clinical manifestations, and the increased incidence of life-threatening cases. Three main points of therapeutic intervention are proposed for the treatment of allergic disease: blocking initiation of the immune response and thereby preventing development of disease-promoting T helper 2 (Th2) responses to allergens (intervention early in life), blocking the activation of allergen-specific Th2 cells, either directly or indirectly, through effects on antigen-presenting cells (by treatment with anti-inflammatory drugs or by allergen-specific immunotherapy – AIT), or by blocking effector molecules that cause the clinical symptoms of allergic disease (antihistaANUL II v NR. 2 v MAI 2018

mines and other symptomatic medication). Out of all these, allergen-specific immunotherapy is the only disease-modifying treatment. It uses the immune system of the patient to establish a counter immune response, antagonizing the allergic immune response, by vaccination with the diseasecausing allergens or its derivatives. It can also stop the progression of mild forms of allergy toward severe forms, and it can prevent the development of new allergies. It also has long-lasting effects, even after the discontinuation of the treatment, which cannot be achieved with symptomatic medication. The clinical success of various treatments, new technical developments regarding preparations, routes and schedules of administration, as well as a better understanding of the immunological mechanisms behind immunotherapy hold great potential for the broad application of allergen-specific immunotherapy in the foreseeable future.

81

rezumate Imunoterapia orală pentru alergiile alimentare – actualizare Elena Brădăţan

Centre Hospitalier Regional Namur, Belgia

Alergiile alimentare cuprind o diversitate de reacţii adverse mediate imunologic la alimente, apărând la persoane cu predispoziţie genetică. Nu există niciun tratament pentru alergiile alimentare, evitarea alergenelor alimentare fiind singura opţiune terapeutică. Noile abordări terapeutice ale alergiilor alimentare pot fi clasificate în alergen-specifice (ex.: imunoterapia cu alergene recombinate native sau modificate ori desensibilizarea orală) şi alergen-nespecifice (ex.: antiimunoglobulina E sau medicina tradiţională chineză). Unele terapii în dezvoltare par a desensibiliza sau proteja doar temporar pacienţii, necesitând tratament continuu pentru a-şi menţine eficienţa. Alte terapii par să inducă toleranţă permanentă la alergenele alimentare, alergiile nemaiapărând la reexpunere după o perioadă de abstinenţă. Înainte de a fi aplicate în practica clinică, aceste noi metode trebuie evaluate cu atenţie pentru efecte adverse, cum ar fi reacţii adverse acute, toxicitate sau suprastimularea răspunsului imun de tip Th1, care ar putea

declanşa autoimunitatea. Scopul terapiilor alergen-specifice este să modifice răspunsul alergic la alergenele alimentare, astfel încât pacientul să devină desensibilizat sau, preferabil, tolerant la anumite alimente. Posibile viitoare terapii alergen-specifice includ imunoterapia orală, sublinguală şi subcutanată. Alergenele utilizate pentru imunoterapia subcutanată au fost modificate pentru a-şi păstra imunogenicitatea, dar modificându-le alergenicitatea. Vor fi prezentate unele strategii experimentale cum este terapia orală (OIT) şi terapia sublinguală (SLIT), alături de câteva idei despre trialurile cu anticorpi monoclonali umanizaţi anti-IgE. Această ultimă terapie poate fi utilizată pentru orice alergen alimentar, dar nu este curativă. Imunoterapia alergiilor alimentare este o abordare terapeutică de perspectivă, dezvoltată în centre de alergologie, şi care încă necesită studii de evaluare a siguranţei şi eficacităţii, pentru minimizarea efectelor adverse şi o implementare adecvată.

Oral immunotherapy for food allergy – an update Elena Brădăţan

Centre Hospitalier Regional Namur, Belgium

Food allergy encompasses a variety of immune-mediated adverse reactions to foods that occur in genetically predisposed individuals. No cure for food allergy is available. Strict avoidance of the food allergen is the only therapeutic option. Novel therapeutic approaches to food allergy can be classified as food allergen specific (e.g., immunotherapy with native or modified recombinant allergens, or oral desensitization) or food allergen nonspecific (e.g., anti-immunoglobulin E, traditional Chinese medicine [TCM]). Some therapies in development appear to only temporarily desensitize or protect patients, requiring continued treatment to maintain their efficacy.

Other therapies appear to induce permanent tolerance to the food allergen, where the allergy will not recur upon reexposure after a period of abstinence. Before these new approaches are applied in clinical practice, they must be carefully evaluated for side effects, such as acute adverse reactions, toxicity, and overstimulation of T helper type

82

1 (Th1) immune responses that could prime for autoimmunity. The aim of allergen-specific therapies is to alter the allergic response to the food allergen so that the patient becomes desensitized or, preferably, tolerant to the specific food. Possible future food allergen-specific therapies include oral, sublingual and subcutaneous immunotherapy.

Allergens used for subcutaneous immunotherapy have been modified to retain immunogenicity, but decrease allergenicity. Some experimental strategies will be described as oral immunotherapy (OIT), sublingual immunotherapy (SLIT) and few ideas about trials with humanized monoclonal anti-IgE. This last treatment can be used for any food allergen, but it is not curative. Food IT is a promising therapeutic approach that is carried out in allergy centers for which studies are still needed in terms of safety and efficiency for minimizing adverse side effects and for an optimal implementation.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Rolul testelor cutanate prick şi intradermice în diagnosticul alergiei medicamentoase perianestezice Nadia Oniţiu-Gherman, Mihaela Cociş UMF „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

Bilanțul alergologic al pacientului cu istoric de reacție anafilactică perianestezică reprezintă o etapă importantă în stabilirea diagnosticului și face parte din strategia de reducere a riscului pentru pacientul chirurgical.

Bilanțul identifică prin mijloace specifice substanțele responsabile pentru declanșarea reacției de hipersensibilitate de tip imediat și are, de asemenea, rolul de a oferi alternative cât mai sigure în vederea unei intervenții ulterioare. Investigațiile includ testele cutanate prick și

intradermice, iar rezultatele acestora sunt susținute de informațiile obținute în urma realizării testelor in vitro (în special dozări de IgE specifice la medicamente și teste de activare a bazofilelor). Testele cutanate rămân teste de referință în diagnosticul alergiei perianestezice și nu pot fi înlocuite de testele in vitro, care au un rol complementar. Pentru acestea, există recomandări ferme publicate în ceea ce privește realizarea, interpretatea și concentrațiile utilizate la test.

Cuvinte-cheie: alergoanestezie, alergie la medicamente, teste cutanate prick şi intradermice, concentraţii

The role of skin prick and intradermal tests in perianaesthetic allergy diagnosis Nadia Oniţiu-Gherman, Mihaela Cociş “Iuliu Haţieganu” UMPh, Cluj-Napoca

The allergologic survey of the patient with history of perioperative anaphylactic reaction is an important step in establishing this diagnosis and is part of the medical strategy of reducing the risk for the surgical patient. The allergologic survey identifies through specific allergologic tests the substances responsible for the perianesthetic immediate-type hypersensitivity reactions, and has also the role to offer safer alternatives for subsequent surgical interventions. The inves-

tigations include prick and intradermal skin tests, and their results are strengthened by the information obtained from in vitro tests (including mainly the specific IgE antibody measurements and basophil activation tests). Skin tests remain the mainstay of the diagnosis of a patient with a history of perianaesthetic allergy, and should not be replaced by in vitro tests. The recommended drug test concentrations, performance technique and interpretation are published.

Keywords: allergoanesthesia, drug allergy, prick and intradermal skin tests, concentration

Reacţiile alergice la vaccinuri – aspecte practice Petruţa Cristina Vlaicu

Medic specialist Alergologie și Imunologie clinică, Centrul Medical Sanador, București

Introducere. Imunizarea este unul dintre principalele instrumente de sănătate publică pentru prevenirea bolilor infecțioase. În timp ce numărul raportat de posibile reacții alergice la vaccinuri este mare, reacțiile alergice induse de vaccinuri şi confirmate sunt rare, acestea putând pune în pericol viața și putând să apară la orice pacient. Rata estimată a reacțiilor alergice severe induse de vaccinuri este foarte scăzută, variind între 0,5 și 1 la 100.000 de doze. Reacțiile alergice la vaccinuri se pot datora antigenului microbian, stabilizatorilor, adjuvanților, conservanților și contaminanților reziduali din

procesul de producție.

Domenii acoperite. Această lucrare se axează pe evaluarea și managementul reacțiilor alergice la vaccinuri, prin efectuarea unei revizuiri a literaturii, inclusiv a recomandărilor documentului de poziție EAACI privind vaccinarea și alergia. În cazul unei posibile reacții alergice la vaccinuri, trebuie realizat un diagnostic corect al posibilei alergii și trebuie să fie cunoscute componentele obișnuite ale fiecărui vaccin, pentru a determina dacă vaccinarea poate fi continuată în condiții de siguranță.

Allergic reactions to vaccines – practical aspects Petruţa Cristina Vlaicu

Qualified Doctor in Allergy and Clinical Immunology, Sanador Medical Center, Bucharest

Introduction. Immunization is one of the main public health tools in preventing infectious diseases. Whereas the number of reported possible allergic reactions to vaccines is high, confirmed vaccine-triggered allergic reactions are rare, can be life threatening, and can occur in any patient. The estimated rate of severe allergic reactions to vaccines is very low, ranging between 0.5 and 1 per 100,000 doses. Allergic reactions to vaccines may be due to the microbial antigen itself, to the stabilizers, adjuvants, preservatives, and residual contaminants

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

from the production process.

Areas covered. This work is focused on the evaluation and management of allergic reactions to vaccines, by performing a review of the literature, including the recommendations of the EAACI position paper regarding vaccination and allergy. In case of a possible allergic reaction to vaccines, a correct diagnosis of the possible allergy should be made and the usual components of each vaccine should be known in order to determine if the vaccination can be continued safely.

83

rezumate Alergia la corticosteroizi

Corina Ureche , Beata Bodi2, Ana-Virginia Marinescu2, Alina Răuță2, Livia-Viola Losonczi2 1

1. UMF Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2 2. Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2

Corticosteroizii (CS) sunt agenți antiinflamatori și imunomodulatori potenți, fiind utilizați în tratamentul diferitelor boli inflamatorii: alergice, de colagen, dermatologice, endocrine, gastrointestinale, hematologice, hepatice, neoplazice, neurologice, oftalmice, respiratorii, renale sau reumatice, posttransplant sau în șoc. Există preparate farmaceutice sintetice obținute prin modificarea moleculelor steroidice de bază, cu scopul de a crește efectul terapeutic și de a minimiza efectele adverse. Dozele terapeutice sunt relativ mari, pentru a-şi exercita efectul farmacologic. Ca la orice alt preparat medicamentos, există posibilitatea apariției alergiei. Conform datelor din literatură, prevalența aler-

giei la CS este variabilă. Mai mulți factori sunt implicați în această variabilitate: diferențele de prescriere, atenția acordată alergiei la CS topici, selecția pacienților, metodele de diagnostic. În literatură este citată apariția mai frecventă a alergiei după aplicații locale (0,2-5%), cazurile de alergie după administrarea sistemică fiind rare. CS pot determina reacții de tip I și de tip IV. CS sunt clasificați conform structurii lor și, în funcţie de aceasta, pot da reacții încrucișate.

Diagnosticul hipersensibilitații imediate se face in vivo, cu test prick (1 mg/ml), IDR (citire la 30 de minute) sau prin provocare, ori se pot combina cu proceduri in vitro. Pentru hipersensibilitatea de tip IV se aplică teste patch.

Allergy to corticosteroids

Corina Ureche , Beata Bodi2, Ana-Virginia Marinescu2, Alina Rauță2, Livia-Viola Losonczi2 1

1.UMPh Târgu-Mureș, Medical Clinic 2 2. Târgu-Mureș County Emergency Clinical Hospital, Medical Clinic 2

Corticosteroids (CS) are potent anti-inflammatory and immunomodulator agents used in the treatment of various inflammatory diseases. All adrenal corticosteroids are available as drug preparations, as are many synthetic derivatives developed by altering the basic steroid molecule in efforts to increase the therapeutic effects while minimizing the adverse effects. The therapeutic purposes require relatively large doses to exert pharmacologic effects. As in all other drugs, the possibility of allergy occurrence is present for CS too. According to literature, the prevalence of allergic reactions to CS is extremely variable. Several factors, such as regional differences in prescribing habits (i.e., the types of CS commonly prescribed and the number of prescriptions given out), awareness of topical CS allergy among medical professionals, patient selection and referral, and diagnostic procedures, may have an influence. The literature reports

a high occurrence of CS allergy after topical application (0.2-5%), rare cases of allergy after systemic administration being presented in literature. CS can give rise to type I hypersensitivity reactions (immunoglobulin-mediated), which occur only minutes after exposure, and type IV hypersensitivity reactions (T cell-mediated), which occur hours or days after exposure. The most common route of sensitization to corticosteroids is the direct contact with the skin, although there have also been reports of indirect contact via airborne mechanisms. CS are classified according to their structure and they could have crossreactions according to it. The most commonly used methods for the diagnosis of hypersensitivity reactions are in vivo tests, such as patch tests, prick tests (1mg/ml), intradermal tests (read at 30 minutes) and provocation tests, or combined with in vitro procedures. For type IV hypersensitivity, patch tests are applied.

Date preliminare privind răspândirea ambroziei şi consecinţele asupra sănătăţii populaţiei din Bucureşti şi zona de sud a României Polliana Mihaela Leru UMF „Carol Davila“, București

Ambrozia este o plantă invazivă intens alergizantă, cu răspândire rapidă în ultimii 20 de ani în Europa și în România, fiind considerată o problemă importantă de sănătate publică. Creșterea numărului persoanelor afectate și intensificarea activităților educative și informative ale medicilor alergologi au determinat adoptarea recentă a Legii 62/2018 privind combaterea ambroziei. Consecințele acestei plante asupra sănătății și mediului au fost studiate inițial în vestul țării. La Timișoara s-au efectuat măsurători ale concentrației de polen în atmosferă în perioada 20002010, fiind publicate statistici regionale privind răspândirea plantei, numărul persoanelor sensibilizate și profilul clinic al alergiei la polenul de Ambrosia artemisiifolia.

Pentru o evaluare globală a acestei probleme de sănătate la nivelul întregii țări și pentru elaborarea unei strategii naționale de combatere, sunt necesare studii extinse și în

84

alte regiuni, în special în regiunile din sud și est. Lucrarea de față își propune să prezinte rezultatele măsurătorilor aerobiologice efectuate în București în ultimii 5 ani, beneficiile proiectului COST, desfășurat în perioada 2013-2017, principalele activități efectuate pentru evaluarea răspândirii ambroziei și date preliminare privind prevalența alergiilor induse de această plantă la nivelul populației din București și sudul țării. De asemenea, prezentăm activitățile educaționale ale SRAIC din anul 2017 privind răspândirea și pericolul ambroziei, cu scopul adoptării și aplicării unor măsuri legislative și administrative de combatere. Se impun atât realizarea unui registru național al pacienților cu alergie la polenul de ambrozie, cât și centralizarea informațiilor privind răspândirea plantei în mediul urban și colaborarea cu specialiști și instituții din alte domenii interesate.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Preliminary data regarding the spread and health impact of ambrosia in Bucharest and the south region of Romania Polliana Mihaela Leru „Carol Davila“ UMPh, București

Ambrosia is an invasive weed with rapid spread during the last 20 years in many European countries, including Romania, representing an important public health problem, due to its highly allergenic pollen. The increased number of sensitized persons, as well as educational and informative activities of many allergists have increased the general interest on this topic and have led to the recent adoption of the Law no. 62/2018 regarding Ambrosia control. In Romania, the impact of Ambrosia on population health and environment was first studied in the West region. Aerobiological study of atmospheric pollen was performed in Timişoara between 2000 and 2010 and regional evaluations of plant spread, prevalence of sensitized persons and clinical profile of allergies induced by Ambrosia pollen have been published.

Extensive studies of Ambrosia in other regions of the

country are needed, in view of national evaluation of this important problem and for the implementation of a coherent control strategy. The aim of this study is to present the results of aerobiological measurements performed in Bucharest and the main benefits of COST project during 2013 and 2017, preliminary data regarding Ambrosia spread and prevalence of sensitized persons in Bucharest and the South region of Romania. We also aimed to outline the most relevant educational activities of SRAIC during 2017, focused on adopting administrative and legal reglementations for Ambrosia control.

More efforts are needed in order to have a national register of patients allergic to Ambrosia, actual data of Ambrosia spread in urban environment and to improve collaboration with other specialists and institutions interested in this field.

Diagnosticul dermatitei atopice şi al afecţiunilor asociate acesteia în populaţia pediatrică – update Ileana Ghiordănescu

Spitalul Universitar de Urgenţă „Elias”, Bucureşti

Introducere. Dermatita atopică (DA), una dintre cele mai frecvente boli cronice ale pielii, afectează 9-30% dintre copii. Comorbidităţi cum sunt alte afecţiuni alergice – alergia alimentară (AA), astmul, rinoconjunctivita alergică (RCA), esofagita eozinofilică (Eeo) – şi infecţiile cutanate se asociază cu DA. Diagnosticul clinic și paraclinic reprezintă o provocare, din cauza particularităților răspunsului imun, a cărui dinamică la această vârstă a permis și definirea unor patternuri de sensibilizare distincte. Permeabilitatea cutanată crescută, suprapusă peste un mecanism de prezentare a antigenelor deficitar, generează, în cazul copiilor cu DA, sensibilizare de contact aparte.

Materiale şi metodă. A fost realizată o cercetare extinsă a ultimelor publicații privind diagnosticul dermatitei atopice, utilizând bazele de date ScienceDirect, SpringerLink și Willey. O atenție deosebită a fost acordată: patternului de sensibilizare; dinamicii și repertoriului răspunsurilor IgEs și IgG la alergene aeropurtate și alimentare; sensibilității, specificității și valorii predictive ale IgEs și ale testelor cutanate (prick – TCP, atopy patch test – APT); patternului sensibilizării de contact și evaluării de noi biomarkeri.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Rezultate. Mai multe patternuri de sensibilizare au fost descrise: monosensibilizare, polisensibilizare, sensibilizare inhalatorie, tranzitorie, persistentă, pattern DA. Unu din patru copii cu DA prezintă polisensibilizare (>5 alergene). Vârsta mică de instalare a polisensibilizării se asociază cu un risc crescut de a dezvolta comorbidități alergice. Panelul alergenelor aeropurtate este identic în cazul RCA și al EEo, diferit de alergenele alimentare care prezintă deosebiri semnificative în cazul EEo comparativ cu AA. La copii, cu excepția alergenelor aeropurtate la vârsta de 6 ani, este descrisă o lipsă de concordanță între rezultatele testelor cutanate și valorile IgEs. Utilitatea APT ca predictor al instalării toleranței la alimente în AA sau ca modalitate de a ghida dieta de eliminare în EEo este momentan evaluată. Unu din trei copii cu DA poate prezenta o sensibilizare de contact ascunsă. Copiii cu DA și eczema mâinii sau cu forme clinice severe sunt la risc pentru sensibilizare de contact. O listă cu noi biomarkeri poate fi alcătuită.

Concluzii. Evidențele sugerează o afectare sistemică în DA. Diagnosticul acestei afecțiuni este complex și, în mod neașteptat, rezultatele obținute pot oferi informații cu valoare predictivă și utilitate în managementul DA.

85

rezumate Atopic dermatitis and associated diseases in children – diagnostic update Ileana Ghiordănescu

“Elias” University Emergency Hospital, Bucharest

Introduction. Atopic dermatitis (AD), one of the most frequent chronic diseases of the skin, affects 9-30% of the children. Comorbidities such as allergic disorders – food allergy (FA), asthma, allergic rhinoconjunctivitis (ARC), eosinophilic esophagitis (EoE) – and skin infections are associated with AD. The clinical and allergological workup proves to be a challenge due to the peculiarities of the immune response, whose dynamics have helped defining more than one pattern of allergic sensitisation in this population. Moreover, due to the increased skin permeability combined with an altered antigen presentation mechanism, children with AD also develop distinct responses to contact allergens.

Materials and method. An extensive research of the most recent publications, on the diagnostic of AD and its comorbidities, using the ScienceDirect, SpringerLink and Willey databases, has been performed. Matters like sensitisation pattern, the dynamics and repertoire of sIgE and IgG responses to airborne and food allergens, the sensibility, specificity and predictive value of sIgE, skin tests (prick tests – SPT and atopy patch test – APT), contact sensitisation pattern and other candidate biomarkers have been specifically addressed.

Results. Several distinct patterns of sensitisation are described: monosensitised, polysensitised, transient, persistent, inhalant, AD pattern. One out of four sensitised children is polysensitised (sensitisation to more than 5 allergens).

Early polysensitisation is associated with higher risk to develop comorbidities. The panel of airborne allergens is similar in ARC and EoE, while food allergens significantly differ in EoE compared to FA. In children, the lack of concordance between SPT and sIgE is quite common, except for perennial airborne allergens at the age of 6 years old. The utility of APT as a predictor for food tolerance and guiding tool in the elimination diet in EoE is currently under investigation. One in three children may have a hidden allergic contact dermatitis. The risk to develop contact sensitisation is higher in children with hand eczema and severe AD. Last but not least, a list of possible other diagnostic biomarkers is mentioned in literature, although currently there are no clear recommendations for their use.

Conclusions. Evidence points towards a systemic involvement in AD. Its diagnostic is complex and, interestingly, there are many things to be learned from the analysis of the results in terms of prediction and management of AD.

Infecțiile virale și exacerbările de astm: există diferențe între adulți și copii?

Corina Bocșan1, Feketea Gavriela2,3, Adriana Muntean4

1. Disciplina de Farmacologie, Toxicologie și Farmacologie Clinică, UMF „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, România 2. Școala doctorală a UMF „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, România 3. Departamentul de Pediatrie, Spitalul regional Amaliada, Grecia 4. Disciplina de Imunologie și Alergologie, UMF „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, România

Exacerbările de astm reprezintă o cauză importantă de prezentare la medic și în serviciile de urgență, ceea ce crește semnificativ costurile legate de asistența medicală. În același timp, exacerbările frecvente de astm pot conduce la o degradare progresivă a funcției pulmonare.

Virusurile respiratorii reprezintă un factor declanșator al exacerbărilor de astm, fiind responsabile de aproximativ 80% dintre exacerbările la copii şi de 50% din crizele de astm la adulţi. Asocierea unui anumit tip de infecție virală cu exacerbările de astm diferă de la o regiune la alta, în funcție de populația studiată și de vârsta pacientului. Atât la copii, cât și la adulți predomină infecțiile virale cu rinovirus şi virusul sincițial respirator, în timp ce la adulți sunt prezente și infecțiile determinate de adenovirus, bocavirus, coronavirus, virusurile gripale și paragripale. Subtipurile A și C de rinovirus sunt cel mai frecvent asociate cu exacerbările de astm atât la adulți, cât și la copiii de vârstă școlară, în timp ce virusul sincițial respirator este considerat mai degrabă un factor declanșator al astmului în populația pediatrică. Acesta

din urmă este implicat în exacerbările de astm la adulții vârstnici cu factori de risc multipli. Inflamația alergică reprezintă un important cofactor în declanșarea infecției cu rinovirusuri, mai ales la copii. Din cauza răspunsului de tip Th2, copiii cu astm alergic prezintă o apărare antivirală deficitară, din pricina secreției reduse de interferon, ceea ce explică susceptibilitatea crescută pentru infecțiile cu rinovirus. Celelalte virusuri menționate au fost detectate în cursul exacerbărilor de astm, însă frecvența lor de apariție este semnificativ mai mică.

Tratamentul cu glucocorticoizi inhalatori, în monoterapie sau în combinație cu agoniști beta2 cu durată lungă de acțiune, precum și antagoniștii de leucotriene, prin reducerea răspunsului inflamator, scad riscul de infecție cu rinovirusuri și numărul de exacerbări de astm, atât la adulţi, cât și la copii. Chiar și terapia biologică cu omalizumab sau mepolizumb, prin reducerea inf lamației eozinofilice, poate restaura apărarea antivirală deficitară și poate reduce riscul de exacerbare indus de virusurile respiratorii.

Cuvinte-cheie: virusuri respiratorii, rinovirus, virus sincițial respirator, astm, exacerbare

86

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Viral infections and asthma exacerbations: are there any differences between adults and children?

Corina Bocșan1, Feketea Gavriela2,3, Adriana Muntean4 1. Department of Pharmacology, Toxicology and Clinical Pharmacology, “Iuliu Haţieganu” UMPh, Cluj-Napoca, Romania 2. Doctoral School, “Iuliu Haţieganu” UMPh, Cluj-Napoca, Romania 3. Pediatric Department, Amaliada Hospital Unit, Amaliada, Greece 4. Department of Allergology and Clinical Immunology, “Iuliu Haţieganu” UMPh, Cluj-Napoca, Romania

Asthma exacerbations represent a major cause for patients’ visits to specialists or to emergency department, increasing the health care cost associated with asthma.

Frequent exacerbations may also lead to a progressive reduction of lung function. Respiratory viruses represent a major trigger for asthma exacerbations, being responsible for 80% of them in children and for 50% of asthma attacks in adults. The association of a specific viral infection with asthma exacerbation is variable among different geographic areas, according to the age and the type of studied population. In both children and adults, infections with human rhinoviruses and syncitial respiratory viruses are dominant, but in adults infections determined by other viruses, such as adenovirus, bocavirus, coronavirus, influenza and parainfluenza viruses, could also be observed. A and C subtypes human rhinoviruses are frequently associated with asthma exacerbations in both adults and children at school age, while syncitial respiratory viruses is rather

considered a risk factor for asthma initiation in pediatric population. It can be also involved in asthma exacerbations in older adults with several risk factors. Allergic inflammation represents an important cofactor in inducing rhinovirus infection in children. Due to a Th2 response, children with bronchial asthma present a defficient antiviral immunity, with low production of interferons, which may explain the increased susceptibility for rhinovirus infections. The other viruses may produce asthma exacerbation, but they are less frequently involved. The treatment with inhaled corticosteroids alone or combined with long-acting beta2 agonist or with leukotriene modifiers, reducing the inflammatory response, may decrease the risk of rhinovirus infections, in both adults and children. Besides them, biological therapies, such as omalizumab and mepolizumab, by reducing eosinophilic inlammation, may restore the antiviral immunitiy and may reduce the risk of viruses-induced asthma exacerbations.

Keywords: respiratory viruses, rhinovirus, syncitial respiratory virus, asthma, exacerbation

Anafilaxia alimentară indusă de efort – de la teorie la practica clinică Ioana Adriana Muntean

UMF „Iuliu Haţieganu”, Catedra de Alergologie și Imunologie clinică, Cluj-Napoca

Anafilaxia indusă de efort (EIA) este o afecţiune rară, ameninţătoare de viață, descrisă întâi de Sheffer și Austen, în 1980, cu potențial letal. Anafilaxia alimentară indusă de efort (FDEIA) este un subtip de EIA strâns legat de perioada de efort fizic, sindromul de anafilaxie apărând exclusiv la 1-4 ore după ingestia alimentelor. Atunci când alimentul incriminat este grâu, sindromul se numește anafilaxie la efort indusă de grâu (WDEIA). Severitatea simptomelor este în concordanță cu intensitatea și durata activității fizice. Gradul de efort poate varia de la jogging, sprint sau aerobic până la mersul pe jos și dans. Chiar dacă diagnosticul este în principal clinic, pacientul devine conștient de alimentele declanșatoare și de corelarea cu efortul.

Investigațiile necesare sunt triptaza serică, nivelul plasmatic de histamină, IgE specific faţă de ω-5 gliadină și trans­ glutaminaza tisulară. IgE specific pentru alimentele

incriminate nu se corelează întotdeauna cu episoadele de anafilaxie. Cofactori suplimentari – cum ar fi exercițiul fizic, administrarea concomitentă a medicamentelor (antiinflamatoare nesteroidiene, miorelaxante, opioide, antibiotice, antagoniști ai receptorilor H2 și inhibitori ai pompei de protoni), consumul de alcool, fazele premenstruale sau ovulatorii, bolile, expunerea sezonieră la polen sau substanţe de contrast (iomeprol și iopromid) – sunt incriminaţi în reducerea dozei de alergen necesare pentru precipitarea atacurilor. Terapia FDEIA trebuie să includă oprirea efortului la primele simptome, tratamentul de primă linie cu adrenalină intramusculară, administrarea de oxigen și lichide, antihistaminice H1 și corticosteroizi ca tratament de linia a doua, precum și educația pacientului cu privire la alte atacuri. Alte medicamente utile raportate în studii au fost omalizumab și misoprostol.

Food-dependent exercise-induced anaphylaxis – from theory to clinical practice Ioana Adriana Muntean

“Iuliu Haţieganu” UMPh, Department of Allergology and Immunology, Cluj-Napoca

Effort-induced anaphylaxis is a rare life-threatening disorder, firstly described by Sheffer and Austen in 1980, with potentially fatal outcomes. Food-dependent exerciseinduced anaphylaxis (FDEIA) is a subtype of EIA closely linked to the exercise period, anaphylaxis syndrome occurANUL II v NR. 2 v MAI 2018

ring exclusively within 1-4 hours after food ingestion. When the culprit food is wheat, the syndrome is called wheatdependent exercise-induced anaphylaxis (WDEIA). The severity of the symptoms is in concordance to physical activity intensity and duration. Exercise difficulty may vary

87

rezumate from jogging, sprinting or aerobics to brisk walking and dancing. Even though the diagnosis is mainly clinical, the patient becoming aware of the food triggers and EIA correlation, further investigations may focus on serum tryptase, plasma histamine, IgE to wheat ω-5 gliadin and tissue transglutaminase enzyme. Specific IgE to the culprit food may not always correlate. Additional cofactors – such as exercise, specific drug coadministration (non-steroid anti-inflammatory drugs, miorelaxants, opioids, antibiotics, H2-receptor antagonists and proton pomp inhibitors), alcohol consumption, premenstrual or ovulatory phases,

high heat and humidity, concomitant infectious diseases, seasonal pollen exposure or radio contrast substances (iomeprol and iopromide) – are incriminated to lower the allergen dose necessary for precipitating the attacks. The management of FDEIA must include stopping of the exercise at the first sign, immediate intramuscular epinephrine injection, oxygen and fluids administration as first-line treatment, H1 antihistamines and corticosteroids as second-line treatment, as well as patient education regarding further attacks. Other helpful drugs reported were omalizumab and misoprostol.

Angioedemul ereditar: de la registru la program național Enikö Mihály, Noémi-Anna Bara, Dumitru Moldovan Centrul de Expertiză de Angioedem Ereditar, Târgu-Mureș

Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară, cu o prevalență de 1/50.000 de locuitori. Conform acestei prevalențe, în România se estimează a fi un număr de 400 de pacienți. Pentru a avea o evidență riguroasă a cazurilor – și, în consecință, o analiză a necesarului de intervenții specifice, a costurilor şi calității vieții pacienților –, bolile rare necesită un centru de expertiză și un registru care să adune într-o bază unică de date cazurile dispersate. În 2006, la Târgu-Mureș s-a înființat Centrulpilot de AEE, acreditat de curând ca centru de expertiză.

Din 2008 funcționează și Registrul Român de AEE, care în prezent însumează 108 cazuri confirmate. Datele din registru sunt anonimizate, iar accesul la baza de date se face doar de către personalul autorizat. Înregistrarea unui pacient presupune completarea unor date privind istoricul bolii, analizele de laborator de confirmare a diagnosticului și tratamentele folosite. La aceste date inițiale pot fi adăugate pe parcurs și atacurile ulterioare. Acest regis-

tru va fi conectat în curând cu Registrul Internațional de Angioedem Ereditar, fiind conceput pe aceleaşi principii.

Pentru tratamentul profilactic și al atacurilor de AEE există mai multe medicamente specifice cu posibilitate de administrare intravenoasă sau subcutanată. Ghidurile de tratament internaționale recomandă terapia la domiciliu ca strategie preferată pentru toți pacienții cu AEE. Din aprilie 2017, pacienții din România beneficiază prin programul național de terapia cu icatibant pentru tratamentul atacurilor. Acesta este un blocant de receptor de bradikinină, care se administrează subcutanat, cu posibilitate de autoadministrare. În acest program național se vor include exclusiv pacienții adulți cu diagnosticul confirmat de AEE de către centrul de expertiză și înregistrați în Registrul Național de AEE. Scrisoarea medicală va fi înnoită anual la centrul de expertiză. Din acest an, calitatea vieții acestor pacienți orfani ai sistemului nostru de sănătate publică se va schimba radical.

Hereditary angioedema: from registry to treatment via national program Enikö Mihály, Noémi-Anna Bara, Dumitru Moldovan Hereditary Angioedema Reference Center, Târgu-Mureş

Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetic disorder with an estimated prevalence of 1/50000 individuals.

The expected number of HAE patients in Romania may be as much as 400. To have a rigorous case record – and, consequently, an analysis of specific intervention needed, of the costs and quality of life of patients –, rare diseases require a reference center and a registry to collect the dispersed cases in a single database. The Romanian HAE Pilot Center was founded in 2006 and was recently accredited as center of reference for HAE. The Romanian HAE Registry is available since 2008 and presently enrolls a number of 108 patients. The access to the database is restricted to authorized personnel and the collected data are anonymous. The patient records include several data to be completed, regarding disease, treatment history, and the laboratory tests that confirm the diagnosis.

Additional information may be added to these initial

88

data. The Romanian HAE Registry will be connected soon with the Global HAE Registry. A number of effective treatments have been developed specifically for the prophylactic and on-demand treatment of this disease. All of these medications are administered by intravenous or subcutaneous injection. Current clinical guidelines unanimously recommend home treatment for all patients with HAE. Since April 2017, the Romanian HAE patients have access to treatment with icatibant through a national program. This is a subcutaneously administered B2 receptor antagonist that can be self-administered. This national program will include only adult patients diagnosed with HAE by the reference center and registered in the National HAE Registry. The medical letter will be renewed annually at the reference center. Beginning with this year, the quality of life of these patients, orphans of our public health system, will radically change.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Aspecte ale diagnosticului imunodeficiențelor primare în Republica Moldova Lucia Andrieș, Maxim Filipenco, Victoria Sacară, Ina Palii, Doina Barba, Tamara Țurcanu, Olga Iarmaliuc

Introducere. Vigilenţa scăzută a medicilor în privinţa imunodeficienţelor primare (IDP) are ca duce la invaliditate nejustificată şi mortalitate în cazul pacienţilor. În Republica Moldova nu există un registru naţional al IDP. A fost iniţial un proiect ştiinţific (2015-2018), care şi-a trasat drept scop principal elucidarea particularităţilor IDP la nivelul ţării.

Materiale şi metodă. Au fost examinaţi 315 pacienţi suspectaţi de IDP, metodele utilizate fiind controlul clinico-anamnestic, testarea statusului imun şi tipizarea molecular-genetică. Un aspect nou utilizat în cercetare a fost screeningul neonatal, cu utilizarea testului TREC/ KREC în reacţia qPCR. Rezultate. În instituţiile medicale din Republica Moldova nu funcţionează un concept unic de diagnostic al IDP. Pentru medicii instituţiilor de asistenţă primară, am organizat conferinţe dedicate aspectelor epidemiologice, clinico-imunologice şi molecular-genetice, constatând cunoaşterea lor insuficientă de către medici, care adesea ignoră evoluţia bolii, sub masca unor diverse forme nosologice şi fără testarea statusului imun. Medicii acestor

instituţii se ocupau de selecţia pacienţilor suspecţi de IDP, iar executorii proiectului – de controlul aprofundat. Astfel, a fost realizat unul din principiile diagnosticului precoce al IDP – sporirea nivelului de cunoaştere şi de vigilenţă al medicilor asupra IDP. A fost implementată metoda ELISA pentru aprecierea claselor de Ig la nivel de instituție primară, care facilitează descifrarea caracterului imun al IDP în 50-70% din cazuri. În urma rezultatului examenului clinico-imunologic complex a 315 pacienţi suspectaţi de IDP, au fost elucidate 9 cazuri de IDP, confirmate şi molecular-genetic: sindromul Di George (un caz), sindromul Wiscott-Aldrich (două cazuri), SCID (două cazuri), maladia Bruton (două cazuri), hipogamaglobulinemia selectivă IgA (două cazuri). În conformitate cu recomandările IUSI, precum şi din experienţa echipei proiectului, au fost punctate principiile protocolului de diagnostic al IDP. Concluzii. Condiţia esenţială în diagnosticul precoce al IDP este instruirea medicilor privind particularităţile imunodeficienţelor. Implementarea screeningului neonatal cu utilizarea testului TREC/KREC în qPCR este o metodă de perspectivă pentru diagnosticul precoce.

Cuvinte-cheie: imunodeficienţe primare, diagnostic preliminar, testare imunologică, genetică moleculară

Aspects of the diagnosis of primary immunodeficiencies in Moldova Republic Lucia Andrieș, Maxim Filipenco, Victoria Sacară, Ina Palii, Doina Barba, Tamara Țurcanu, Olga Iarmaliuc

Introduction. Low vigilance for primary immunodeficiencies (PIDs) leads to its unjustified mortality and morbidity. There is no national PID registry in the Republic of Moldova. Therefore, a new scientific project aimed at elucidating the features of PIDs was initiated (2015-2018) in the country.

Materials and method. In this study, 315 patients with suspected PID were examined, using the clinicoanamnestic control, immune status testing, and molecular-genetic testing. A new technique used in the research was neonatal screening using the TREC/KREC test system in the qPCR reaction.

Results. There is no standard diagnostic concept for diagnosing PIDs in the medical institutions of the Republic of Moldova. We organized conferences dedicated to epidemiological, clinico-immunological, and molecular-genetic conferences for doctors of primary care institutions, noticing a lack of knowledge in case of physicians who often ignore the evolution of the disease since it presents under the disguise of various nosological forms and the immune status is not tested. The doctors of these institutions dealt with the selection of patients with suspected PID, and the executors of the project are respon-

sible for an in-depth control of these patients. Thus, one of the principles of early diagnosis of PID, namely raising the level of identification and vigilance of PID by the doctors, has been achieved. The ELISA method was used to assess Ig classes at the primary institution level, thus facilitating the identification of the immune status of PIDs in 50-70% of cases. As a result of the complex clinical and immunological examination of 315 patients with suspected PID, 9 cases of PID were confirmed with molecular-genetic methods: one case of Di George syndrome; two cases of Wiscott-Aldrich syndrome; two cases of CID syndrome; two cases of Bruton’s disease; two cases of selective IgA hypogammaglobulinemia. The postulates of the principle of the PID diagnostic protocol were highlighted in accordance with the IUSI recommendations, as well as the experience of the project team.

Conclusions: 1. In the early diagnosis of PIDs, the essential point is training the physicians in immunodeficient diseases and their features.

2. The implementation of neonatal screening using the TREC/KREC test system in qPCR is a promising method for early diagnosis.

Keywords: primary immunodeficiency, preliminary diagnosis, immunological testing, molecular genetics

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

89

rezumate Provocările orale alimentare – riscuri şi beneficii actuale Alina Florentina Dumitru, Marea Britanie

Alergia alimentară (AA) poate fi considerată una dintre afecțiunile frecvente în perioada copilăriei, interesând cu predilecție populația din țările dezvoltate.

Prevalența AA s-a dublat în ultimii 20 de ani pentru unele alergene (ex.: arahide), ceea ce reprezintă un motiv real de îngrijorare. Calitatea vieții persoanelor cu AA și cea a întregii familii sunt influențate major de prezența AA. Cele mai frecvente întrebări sunt legate de potențialul individual de dezvoltare a toleranței la unele alimente, dar și de posibilitatea predicţiei severității unor episoade ulterioare. Atât testele cutanate validate, cât și IgE-urile specifice, deși foarte utile în diagnosticul alergiilor alimentare, nu sunt suficiente pentru a stabili severitatea reacțiilor ulterioare la alimente. Progresul recent în diagnosticul molecular permite în majoritatea cazurilor diferențierea între pacienții cu risc scăzut și cei cu risc crescut de a dezvolta reacţii severe. Alți factori – precum

prezența concomitentă a astmul necontrolat, vârsta pacientului, infecțiile asociate sau stresul emoțional – pot contribui, de asemenea, la severitatea acestor reacții, ceea ce face dificilă predicția severității reacțiilor ulterioare. Cu toate acestea, atunci când testele cutanate și diagnosticul molecular au rezultate echivoce sau nu sunt accesibile, testele de provocare orală cu alimentul suspectat reprezintă metoda cea mai adecvată pentru evaluarea răspunsului la un anumit alergen, dar și pentru stabilirea pragului cantitativ de declanșare a unei reacții alergice. Prin urmare, testele de provocare orală alimentară (TPOA) au o importanţă crucială în stabilirea unui diagnostic pozitiv de AA în cazul unui alergen suspectat. În plus, TPOA reprezintă modalitatea optimă de a preveni dietele de excludere care nu sunt necesare, fapt ce ar putea avea un impact major asupra statusului nutrițional și emoțional al pacienților.

Oral food challenges – risks and benefits Alina Florentina Dumitru, UK

IgE-mediated food allergy has become a common condition in childhood and a growing concern in developed countries, where the prevalence has almost doubled for some food allergens (i.e., peanut) in the last two decades.

Living with food allergies represents a burden and affects the whole family, not just the child or adult affected.

Commonly, parents and adult patients are most concerned about the likelihood of future severe reactions and the potential of outgrowing current allergies. Although very helpful in diagnosing food allergies, validated skin testing and specific IgE are not enough to predict the severity of future reactions. Recent advances in molecular diagnosis allow differentiating between patients with low risk and

90

high risk for anaphylaxis in most cases. Other factors, such as coexisting asthma, rhinitis, patient’s age, concomitant infection or emotional stress, may contribute to the severity of future reaction in patients with previous mild reactions.

However, when skin testing and allergen component diagnostic are equivocal or not available, the supervised gradual challenge with suspected food allergen is the best tool in assessing the response to a particular allergen and the amount that is necessary to produce a reaction. Therefore, food challenges are crucial in establishing food allergy to suspected allergens, hence the best tool in preventing unnecessary restricted diets with severe consequences on patients’ nutritional status and quality of life.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

postere REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

A fi sau a nu fi alergie: când circumstanţe obişnuite induc reacţii mai puţin obişnuite Oana Savu

Laurus Medical, Bucureşti

Introducere. În cabinetul medicului alergolog pot ajunge pacienți cu reacții rar întâlnite, atipice sau dificil de încadrat, declanșate de factori absolut obișnuiți, dar care nu sunt întotdeauna ușor de identificat, abordarea acestor cazuri fiind o sarcină care aduce în fața medicului o problematică deosebit de complexă, privind stabilirea diagnosticului și a etiologiei.

Scopul lucrării. De a aduce în discuție câteva cazuri rare sau atipice din practica alergologică, în încercarea de a stabili abordarea optimă a acestor situații particulare.

Materiale și metodă. Primul caz este al unui pacient de 42 de ani, care s-a prezentat la cabinet pentru un eritem localizat la nivel fesier, simetric, cuprinzând șanțul interfesier și subfesier, precum și porțiunea superioară internă a coapselor, evoluând de aproximativ două săptămâni, asociind prurit ușor, inconstant. Înainte de apariția acestuia, pacientul a utilizat o cremă depilatoare în regiunea perianală și ulterior a aplicat local crema cu extract de gălbenele (Calendula officinalis), pe care o utiliza frecvent ca emolient pentru mâini, dar fără să poată stabili o conexiune directă cu momentul apariției erupției. Tot în această perioadă, și-a administrat un comprimat de metamizol. Se aduce în discuție probabilitatea ca acest tip de reacție să fie încadrat ca symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE), sau sindrom de babuin, așa cum a fost descris inițial. Al doilea caz adus în discuție este al unei paciente de 71 de ani, care prezenta în momentul examinării inițiale semne discrete, în remisiune, ale unei erupții purpurice localizate la nivelul gambelor, care a reapărut la readministrarea de nitrofurantoin. Afirmativ, a prezentat o erupție similară, dar mai ușoară, în contextul tratamentului asociat cu gentamicină și nitrofurantoin, recomandat de medicul urolog, și al vaccinării antigripale concomitente.

Erupția inițială s-a remis complet după sistarea medicației.

Se aduce în discuție încadrarea acesteia ca o probabilă reacție de hipersensibilitate de tip vasculitic la nitrofurantoin, o reacție mai rar întâlnită la un medicament utilizat relativ frecvent în practica medicală. Al treilea caz este al unui pacient în vârstă de 75 de ani, care se confruntă de aproximativ doi ani – sezonier, primăvara și toamna – cu o erupție

sâcâitoare la nivelul extremităţilor, cu evoluție de câteva săptămâni, pentru care s-a străduit îndelung să obţină răspunsuri inechivoce privind diagnosticul și etiologia, iar în acest context a efectuat două biopsii, ambele cu diagnosticul histopatologic de urticarie vasculitică. Deși s-au efectuat multiple investigații, factorul declanșator a devenit evident după mai multe episoade, ce au presupus reluarea detaliată a anamnezei, dovedindu-se a fi mușcătura de țânțar. Ultimul caz supus atenției este al unui pacient în vârstă de 24 de ani, care s-a prezentat la consult pentru o maculă discret eritematoasă cu tentă cafenie, de aproximativ 1 cm diametru, localizată la baza hemitoracelui drept anterior, asimptomatică, a cărei existență o remarcase de aproximativ două luni, fără să poată descrie un factor și/sau un context declanșator sau de agravare ori aspectul inițial al leziunii. Niciunul dintre produsele topice utilizate (dermatocorticoizi, antibiotic topic, emolient) nu a influențat aspectul leziunii, ci dimpotrivă, aceasta a început să-și mărească dimensiunile la un moment dat, devenind mai intens eritematoasă. După reluarea minuțioasă a anamnezei, începând din momentul respectiv și progresând retrograd, s-a conturat probabilitatea ca reacția să fie una de tip eritem fix, având ca trigger posibil un colorant alimentar prezent într-o băutură energizantă pe care pacientul o consumă intermitent, efectuându-se biopsie cutanată.

Rezultate. Pentru a stabili diagnosticul cu o acuratețe cât mai mare, s-a efectuat o anamneză detaliată, necesitând a fi reluată de multe ori, fiind recomandate și ulterior evaluate (dacă acestea au fost disponibile) investigații de laborator. Biopsia cutanată a fost efectuată în cazurile în care acest lucru a fost posibil și necesar. În fața acestor cazuri problematice, posibilitatea investigării este de multe ori limitată, prin prisma certitudinii absolute a diagnosticului și a demonstrării inechivoce a etiologiei, fiind luată în considerare o abordare etapizată.

Concluzii. În fața unei reacții rare sau atipice, medicul alergolog trebuie să încerce să o încadreze cât mai corect, prin prisma diagnosticului, și să evalueze cât mai complet posibilele etiologii, în scopul prevenirii dezvoltării unei reacții subsecvente și/sau a complicațiilor.

Cuvinte-cheie: sindrom de babuin, symmetrical drug related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE), reacţie de hipersensibilitate de tip vasculitic, urticarie vasculitică, eritem fix

To be or not to be allergy: when ordinary circumstances induce less than ordinary reactions Oana Savu

Laurus Medical, Bucharest

Introduction. As common triggers can induce rare, atypical or difficult to unambiguously define reactions, the allergologist can sometimes face the challenging task of solving such puzzling cases, in order to reach a correct diagnosis and have a definitive answer regarding the etiology.

Aim of the study. To bring into light some atypical or rare, challenging, types of reactions of the allergy practice, in order to discuss and try to define the best approach in these particular situations.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

Materials and method. A 42-year-old male presented with a symmetrical macular rash on his gluteal area, including intergluteal cleft and gluteal fold, and on his upper inner thighs, accompanied by variable, mild pruritus, that has been evolving for two weeks. Prior to its appearance the patient had used a depilatory cream on the perianal area, followed by the application of a cream containing marigold (Calendula officinalis) extract, which he frequently used on his hands, but with no direct

91

postere connection to the debut of the rash. Around this period, he had also taken a metamizole tablet. We discuss the probability of this type of reaction being a Symmetrical Drug Related Intertriginous and Flexural Exanthema (SDRIFE), formerly named Baboon Syndrome. A 71-yearold female presented with faint signs of a fading purpuric rash on her lower legs, which reappeared after readministering nitrofurantoin. She had a similar, milder, reaction during treatment with both gentamicin and nitrofurantoin, recommended by her urologist, and concomitantly having an Influenza vaccine. The initial rash cleared completely 5 days after the cessation of medication. We want to bring to the attention this relatively rare reaction, in the form of a possible hypersensitivity vasculitis, to a commonly prescribed drug, nitrofurantoin.

As with the next case, of a 75-year-old male, with a history of a troublesome, seasonal, skin rash on his extremities, with a striking appearance, evolving for several weeks, mainly during spring and autumn, for two years, for which he had two skin biopsies, both with histopathological diagnosis of vasculitic urticaria, with the trigger becoming obvious after repeated consultations, as mosquito bites. A 24-year-old male presented with a nagging reddish-brown macule on his right chest, of about 1 cm

in diameter, which was present for about two months, and that he can not correlate with anything or give any information about the way it looked when it first appeared. None of the topical products applied (corticosteroid, antibiotic, emollient) influenced the appearance of the lesions, but one day it started growing again. After meticulously reevaluating possible exposures, starting with the most recent and working back to de debut of the lesion, we considered the possibility of the reaction being a fixed drug eruption-type, induced by a colouring agent from an energy drink consumed by the patient, and performed a skin biopsy.

Results. In order to reach a correct diagnosis, we used the accessible tools, consisting of history evaluation, in some cases repeatedly, laboratory tests, where available, and skin biopsy, where possible or necessary. For some cases, these were insufficient, and we can only appreciate the likeliness of a certain diagnosis, and draw future investigation plans.

Conclusions. When challenged with a rare or atypical reaction, the allergist must try to define the diagnosis as accurately as possible and evaluate every possible etiology, in order to help prevent the reinstating of the reaction, or any complication that may derive from it.

Keywords: Baboon Syndrome, symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE), hypersensitivity vasculitis, vasculitic urticaria, fixed drug eruption

Sindromul latex-alimente – prezentare de caz Carina Petricău1,2, Irena Nedelea1,2, Diana Deleanu1,2

1. Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Prof. Dr. Octavian Fodor”, Cluj-Napoca 2. UMF „Iuliu Haţieganu”, CLuj-Napoca

Introducere. Alergia la latex reprezintă o problemă de sănătate publică la nivel mondial, având o prevalență de 1-20% și un impact nefast asupra calității vieții pacientului, cât şi un risc înalt de reacții potențial amenințătoare de viață. Manifestările clinice ale hipersensibilității la latex pot fi declanșate prin contact cutanat direct, ingestia alimentelor care induc reacții încrucișate și inhalarea pudrei conținute în produsele din latex.

Scop. În lucrarea de față, ne propunem expunerea unui caz de alergie la latex, exprimată inițial prin reacții de hipersensibilitate de tip I la alimente care induc reacții încrucişate cu proteinele din latex, din perspectiva tiparelor de sensibilizare și a corelării acestora cu impactul clinic.

Metodă. Relatăm cursul neobișnuit de boală al unei femei de 35 de ani, expusă profesional la latex.

Manifestările clinice ale alergiei la latex au fost precedate de patru ani de anafilaxie la diverse fructe și legume cross-reactive cu latexul. În urma unor atacuri de astm la locul de muncă, pacienta a fost trimisă la Ambulatoriul de alergologie al Institutului Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Prof. Dr. Octavian Fodor” din Cluj-Napoca.

Examenul fizic relevă angioedem facial, fără alte modifi-

cări patologice. Din anamneză reținem că pacienta este expusă la mănuşi din latex de șapte ani.

Rezultate. Testarea cutanată prick confirmă sensibilizarea la latex și la alimentele incriminate. Spirometria este în limite normale. Testele serologice au arătat niveluri normale ale triptazei serice bazale și sensibilizare la latex (IgE specific: 33 KU/L). Dintre componentele solicitate, doar Hevb5 a fost dozat, cu o valoare de 2,7 KU/L. Celelalte componente ar fi fost utile în identificarea tiparelor de reactivitate încrucișată. Din cauza limitării financiare, nu au fost evaluate IgE specifice la alergenele inhalatorii și alimentare. Pacienta a fost instruită să evite expunerea la latex și alimentele cross-reactive și s-a prescris trusa de urgență.

Concluzii. Clinicienii trebuie să cunoască sursele de latex, precum și alimentele cross-reactive. Alergia la latex trebuie să fie suspectată nu numai la persoanele cu risc (cadre medicale, pacienții cu spina bifida, persoanele atopice și cei cu intervenții chirurgicale repetate), dar și la cei care reacționează la alimente cross-reactive. Diag­ nosticarea alergiei la latex este o provocare atât pentru pacient, cât și pentru medic.

Cuvinte-cheie: alergie la latex, reactivitate încrucișată, sindromul latex-alimente

92

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Latex-food syndrome – case presentation Carina Petricău1,2, Irena Nedelea1,2, Diana Deleanu1,2

1. “Prof. Dr. Octavian Fodor” Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca 2. “Iuliu Haţieganu” UMPh, Cluj-Napoca

Introduction. Latex allergy is a growing concern worldwide, with an estimated prevalence of 1-20%. Allergy to natural rubber latex represents a significant burden for the patient in terms of clinical implications, posing a high risk of life-threatening reactions. The clinical picture of hypersensitivity reactions to latex can be triggered by direct cutaneous contact, ingestion of cross-reacting foods, and inhalation of latex glove powder.

Aim. We aim to present a case of latex allergy in a patient with initial type I hypersensitivity reactions to cross-reacting foods, and to highlight sensitization profiles in relation to their clinical impact.

Methods. We report the unusual course of the disease in a 35-year-old female, allergic to latex after persistent exposure at the workplace. Clinical manifestations of latex allergy were preceded by four years of anaphylaxis to several cross-reacting fruit and vegetables, which she merely avoided. The patient was referred to the Allergy Department of the “Prof. Dr. Octavian Fodor” Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca, when she began experiencing asthma attacks. Upon physical examination, only facial angioedema was noted, lung function Keywords: latex allergy, cross-reactivity, latex-food syndrome

being within normal limits. From the patient’s history we note the seven-year workplace exposure to latex gloves and her restrictive diet.

Results. Skin prick tests revealed sensitization to standardized latex extract and foods mentioned in the patient’s history. Spirometry test was within physiological limits.

Serological tests showed normal tryptase levels and high specific IgE to latex (33 KU/L). Of the component allergens requested, only Hevb5 was available, with a value of 2.7 KU/L. The other components would have been useful in identifying the cross-reactivity patterns. Due to financial restrains, specific IgE to respiratory and food allergens weren’t done. The patient was educated to avoid latex and cross-reactive foods, and to self-administer epinephrine, if needed.

Conclusions. Clinicians must be aware of sources of latex allergens, as well as of the cross-reacting components found in food. Latex allergy must be suspected not only in at risk individuals (healthcare workers, spina bifida patients, atopic individuals, and those with a personal history of repeated surgeries), but also in those who react to cross-reactive foods. Diagnosing latex allergy is a challenge for both the patient and the clinician.

Alergia alimentară la mazăre și corelațiile acesteia cu procesarea termică Alina-Elena Răuță, Corina Ureche

1. Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2 2. UMF Târgu-Mureș

Introducere. Alergiile produse de leguminoase ocupă unul din primele cinci locuri în topul alergiilor alimentare, deoarece leguminoasele reprezintă principala sursă de proteine mai ales la vegetarieni. Există însă studii care au demonstrat că alergenicitatea acestora poate fi modificată prin preparare termică.

Materiale și metodă. Am ales să prezentăm cazul unei paciente în vârstă de un an şi jumătate, hrănită exclusiv la sân până la vârsta de un an, fără antecedente heredocolaterale de alergii. Din antecedentele personale reținem existența unei dermatite atopice, tratată doar cu emoliente. La această paci-

entă consumul incidental de mazăre congelată a determinat apariția angioedemului labial și perioral; în schimb, mazărea preparată prin fierbere nu a produs reacție alergică.

Rezultate și discuții. Există puține studii în legătură cu alergiile la mazăre. Au fost descrise cazuri în care mazărea crudă nu a produs reacții alergice. Totuși, câteva studii mai noi au demonstrat faptul că procesarea termică (fierbere/prăjire/gătire la aburi) duce la scăderea capacității de legare a IgE și la modificarea structurală a proteinelor și, prin urmare, ajută la scăderea proprietății alergenice atât pentru mazăre, cât și pentru alte leguminoase.

Food allergy to green peas and its correlations with thermal processing Alina-Elena Răuță, Corina Ureche

1. Târgu-Mureș County Emergency Clinical Hospital, Medical Clinic 2 2.UMPh Târgu-Mureș

Introduction. Allergies produced by vegetables are among the first five in the top of food allergies, because vegetables are the main source of protein especially for vegetarians. However, there are studies which have shown that allergenicity can be modified by thermal preparation.

Materials and method. We chose to present the case of a 1.5-year-old girl exclusively breastfed until 1 year of age, without a family history of allergies. From her personal history, we observed the existence of atopic dermatitis treated ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

only with emollients. At this patient, the incidental consumption of frozen green peas caused lips angioedema, but prepared peas by boiling did not produce any allergic reaction.

Results and discussion. Few studies revealed allergies to green peas. However, some new studies have shown that thermal processing (boiling/roasting/steam cooking) reduces IgE binding capacity, produces structural modification of proteins and helps reducing allergenicity for peas and also for other vegetables.

93

postere Reacție alergică tardivă la metilprednisolon, cu toleranță la alți corticosteroizi – prezentare de caz Beáta Bódi1, Virginia Marinescu1, Corina Ureche2 1. Spitalul Clinic Județean de Urgență Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2 2. UMF Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2

Corticosteroizii sunt larg utilizați în tratamentul multor boli, inclusiv în bolile alergice, fiind antiinflamatoare puternice și imunomodulatoare, dar în unele cazuri pot produce reacții de hipersensibilitate imediată sau tardivă.

Se descrie cazul unei paciente cu reacție alergică tardivă după administrarea de metilprednisolon intravenos (cu scop terapeutic), ulterior administrare per orală (în scop diagnostic), manifestată prin urticarie generalizată și

stare de rău, apărute la 12 ore după administrare. În literatură există cazuri incontestabile de reacții încrucișate dintre agenții grupurilor diferite de corticosteroizi, conform clasificării ABCD, după Coopman. Conform ghidului EAACI de evaluare și diagnostic în alergiile medicamentoase, am efectuat testare cutanată cu dexametazonă, rezultatul fiind negativ, și teste de provocare, fără reacții alergice imediate sau tardive.

Delayed allergic reaction to methylprednisolone with tolerance of other corticosteroids – case report Beáta Bódi1, Virginia Marinescu1, Corina Ureche2 1. County Clinical Emergency Hospital Târgu-Mureş, Medical Clinic 2 2. UMPh Târgu-Mureş, Medical Clinic 2

Corticosteroids, which are potent anti-inflammatory and immunomodulator agents used in the treatment of various inflammatory diseases, including allergic diseases, can in some cases produce immediate or delayed hypersensitivity reactions. We report the case of a delayed allergic reaction manifested through generalized hives and malaise induced by intravenous methylprednisolone (for therapeutic purpose), subsequent by oral administration (for diagnostic purposes) after 12 hours. Corticotherapy in

this case is essential for the patient being newly diagnosed with multiple sclerosis. There are undisputed cases of cross-reaction in literature between agents of different groups according to ABCD classification by Coopman. We performed skin test and provocation test in accordance with EAACI guidelines for evaluating and diagnosing subjects with suspicion of allergic reaction to drugs without immediate or delayed allergic reactions.

Prezentare de caz: anafilaxie la ranitidina administrată intravenos Sabina Corcea1, Cristina-Georgiana Deaconu2

1. Medic rezident Alergologie, secţia Alergologie, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, Bucureşti 2. Medic specialist Alergologie, Novo Medica, Bucureşti

Introducere. Ranitidina este un antagonist al receptorilor de histamină H2, fiind recomandată frecvent pentru diferite afecţiuni gastrointestinale şi bine tolerată. Există puţine cazuri raportate de reacţii anafilactice la ranitidină. Incidenţa anafilaxiei pentru antagoniştii de H2 şi inhibitorii de pompă de protoni este de 0,2-0,7% dintre toate reacţiile adverse.

Scop. Prezentăm un caz de reacție anafilactică la ranitidină după administrarea intravenoasă a acesteia. Pacienta a dezvoltat imediat dispnee, edem lingual și rash cutanat, deși înainte, în aceeaşi zi, a tolerat un comprimat de ranitidină.

Metodă. Am efectuat teste cutanate (prick și intra-

dermic) pentru Arnetine® 50 mg/ml și am evaluat toleranța inhibitorilor pompei de protoni ca alternative terapeutice prin testare cutanată și test de provocare (lansoprazol).

Rezultate. Testul intradermic pentru ranitidină 1:100 a fost pozitiv. Pacienta a tolerat inhibitorii pompei de protoni.

Concluzii. Deși ranitidina este bine tolerată de aproape toți pacienții, trebuie să fim conștienți de faptul că poate provoca reacții mai severe.

Cuvinte-cheie: antagonist al receptorilor de histamină H2, anafilaxie, test cutanat, inhibitori ai pompei de protoni

94

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Case report: anaphylaxis to intravenous ranitidine Sabina Corcea1, Cristina-Georgiana Deaconu2

1. Resident physician in Allergy and clinical immunology at the Allergy Departament, “Nicolae Malaxa” Clinical Hospital, Bucharest 2. Qualified doctor, Allergology and clinical immunology, Novo Medica, Bucharest

Introduction. Ranitidine is a histamine H2 receptor antagonist commonly prescribed for different gastrointestinal diseases and well tolerated. There are few reported cases of anaphylactic reaction due to ranitidine. The incidence of anaphylaxis to both H2-antagonist and proton pomp inhibitors is 0.2-0.7% of all adverse reactions.

Objective. We report a case of ranitidine anaphylactic reaction after intravenous administration. The patient developed immediately dyspnea, lingual swelling and cutaneus rash, although in the same day before

she tolerated one tablet of ranitidine.

Methods. We performed skin tests (prick and intradermal test) for Arnetine® 50 mg/ml and evaluated the tolerance of proton pomp inhibitors as therapeutic alternatives by cutaneus test and challenge test (lansoprazole).

Results. The intradermal test for ranitidine 1:100 was positive. The patient tolerated proton pomp inhibitors.

Conclusions. Although ranitidine is well tolerated by almost all patients, we must be aware that it can cause more severe reactions.

Keywords: histamine H2 receptor antagonist, anaphylaxis, skin test, protom pomp inhibitors

Reacţii de hipersensibilitate la corticoterapie la un pacient atopic Cristina-Georgiana Deaconu1, Sabina Corcea2 1. Medic specialist Alergologie clinică, Novo Medica, Bucureşti 2. Medic rezident Alergologie, Secţia Alergologie, Spitalul Clinic „Nicolae Malaxa”, Bucureşti

Introducere. Corticosteroizii sunt medicamente antiinflamatorii și imunosupresoare utile în tratamentul diferitelor boli inflamatorii și în cazul reacțiilor alergice. În mod paradoxal, pe lângă cele mai frecvente efecte secundare, pot provoca în principal reacții alergice întârziate, dar și imediate, care pot fi dificil de diagnosticat, din cauza prezentării nespecifice sau a cronologiei atipice.

Scop. Prezentăm cazul unui pacient atopic cu rinită alergică și istoric de reacție întârziată după infiltraţie intraarticulară cu Diprophos® și reacții de contact la produsele topice hemoroidale. Paxientul a dezvoltat o reacție întârziată similară cu cea post-Diprophos® după adminis-

trarea a 32 mg de metilprednisolon comprimate pentru o reacție amplă după testul cutanat prick la aeroalergene.

Metodă. Am efectuat teste patch pentru diferiţi corticosteroizi.

Rezultate. Testul patch a fost pozitiv după citirea la 72 de ore pentru diferiți corticosteroizi din ambele grupări A (molecule nemetilate nehalogenate) și C (molecule halogenate metilate), dar cu toleranță la unele componente ale acestui grup. De asemenea, a fost înregistrată o reacție puternică la alcoolul de lanolină.

Concluzii. O evaluare detaliată este importantă pentru un pacient care este foarte probabil să utilizeze o terapie cu corticosteroizi.

Cuvinte-cheie: reacție de hipersensibilitate la medicament, corticosteroizi, reacții încrucișate, test patch

Hypersensitivity reaction to corticosteroids in an atopic patient Cristina-Georgiana Deaconu1, Sabina Corcea2

1. Qualified doctor, Allergology and clinical immunology, Novo Medica, Bucharest 2. Resident physician in Allergy and clinical immunology at the Allergy Departament, “Nicolae Malaxa” Clinical Hospital, Bucharest

Introduction. Corticosteroids are antiinflamatory and immunosupressant drugs useful in the treatment of different inf lamatory diseases and allergic reactions.

Paradoxically, beside the most common adverse reaction, they can cause mainly delayed but also immediat allergic reactions that can be misdiagnosed due to nonspecific presentation or atypical chronology.

Objective. We present the case of an atopic patient with allergic rhinitis, with a history of delayed reaction after intraarticular infiltration of Diprophos® and contact reactions to hemorroid creams.

He developed a similar delayed reaction after the administration of 32 mg tablets of metilprednisolon for

the extensive reaction occurred after skin test to aeroallergenes.

Method. We performed patch test to different corticosteroids agents.

Results. The patch test was positive after reading at 72 hours for different corticosteroids from both grup A (non-halogenated nonmethylated molecules) and C (methylated halogenated molecules), but with tolerance of some isolated components from this grup. Also, a strong reaction to lanolin alcohol was recorded.

Conclusions. A detailed evaluation is important to choose the safe alternative agents for an atopic patient who is likely to use corticosteroid therapy.

Keywords: drug hypersensitivity reaction, corticosteroids, cross-reactions, patch test

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

95

postere Sindrom Stevens-Johnson indus de lamotrigină la copii Nicu Olesea, Ecaterina Stasii, Irina Taraneț

Departmentul de Pediatrie, USMF „Nicolae Testemiţanu”, Chişinău, Republica Moldova

Introducere. Sindromul Stevens-Johnson (SJS) este o afecţiune cutanată gravă şi potenţial fatală, care în mod obişnuit implică pielea şi membranele mucoase. Factorii etiologici sunt numeroşi, însă medicamentele pot avea un rol important. Medicaţia anticonvulsivantă este asociată frecvent cu SJS. Prezentare de caz. Un copil de 2 ani acuză febră şi erupţii cutanate. Pacientul prezintă istoric de convulsii repetate şi generalizate de-a lungul ultimului an, fiindu-i prescrisă medicaţie cu valproat. Cu cinci zile înaintea prezentării, i-a fost prescrisă o combinaţie conţinând lamotrigină, deoarece convulsiile au devenit mai frecvente utilizând doar valproatul. La internare, copilul Cuvinte-cheie: lamotrigină, sindrom Stevens-Johnson, copii

prezenta erupţie maculopapulară, febră mare şi stare de rău. A doua zi, a dezvoltat leziuni în ţintă şi câteva leziuni veziculare şi buloase pe palme, alături de ochi roşii şi apoşi şi ulcere la nivelul gurii. A fost stabilit diagnosticul de sindrom Stevens-Johnson indus de lamotrigină. După întreruperea medicamentului, a fost iniţiat tratament suportiv. Starea copilului s-a ameliorat rapid, în decurs de o săptămână.

Discuţii. Sindromul Stevens-Johnson este o afecţiune rară dar gravă, indusă frecvent de medicamente, în mod special anticonv ulsivante, antibiotice şi altele.

Combinaţia de două medicamente anticonvulsivante măreşte riscul de apariţie a acestui sindrom.

Stevens-Johnson syndrome induced by lamotrigine in children Nicu Olesea, Ecaterina Stasii, Irina Taraneț

Department of Pediatrics, “Nicolae Testemiţanu” SUMPh, Republic of Moldova

Introduction. The Stevens-Johnson syndrome (SJS) is a serious and potentially fatal skin condition that typically involves the skin and the mucous membranes. The etiological factors are various, but medication can play an important role. Anticonvulsant drugs are frequently associated with SJS. Case report. A 2-year-old boy reported with complains of fever and rashes. He had a history of generalized and repetitive seizures for the past year. He was prescribed valproat medication. Five day before the admission, a combination with lamotrigine was prescribed, because the seizures had become more frequent using only valproat. At the admission, the child showed macu-

lopapular rash, high fever and malaise. On the second day, he developed target lesions and several vesicular and bullous lesions in the palms, as well as red and watering eyes and ulcers in the month. A diagnosis of StevensJohnson syndrome induced by lamotrigine was established. After discontinuing the drug, a supportive treatment was started. The child’s condition has improved rapidly, in one weak.

Discussion. Stevens-Johnson syndrome is a rare and severe condition induced in many case by drugs, especially anticonvulsant, antibiotics and others. The combination of two anticonvulsant drugs increases the risk for developing SJS.

Keywords: lamotrigine, Stevens-Johnson syndrome, children

Angioedem ereditar în exacerbare – prezentare de caz Monica Daniela Popa1,3, Irena Nedelea1,2, Diana Deleanu1,2,3 1. UMF “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, Disciplina Alergologie şi Imunologie 2. Ambulatoriul de Alergologie, Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Prof. Dr. Octavian Fodor”, Cluj-Napoca 3. Secția de Medicină internă, Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie „Prof. Dr. Octavian Fodor”, Cluj-Napoca

Angioedemul ereditar – sau deficitul de inhibitor de C1-esterază – este o boală genetică rară, caracterizată prin episoade recurente de angioedem izolat, care au, cel mai frecvent, răsunet asupra tegumentului sau asupra tractului respirator superior și gastrointestinal. Deși edemul se remite spontan în două până la cinci zile în absența tratamentului, acesta este adesea temporar debilitant, iar angioedemul laringian poate cauza asfixiere fatală.

Intervențiile chirurgicale stomatologice și intubația orotraheală sunt factorii declanșatori majori ai exacerbărilor angioedemului ereditar. S-a raportat că premedicația cu C1-inhibitor esterază recombinant poate preveni aceste exacerbări. Se apreciază că până la 50% dintre pacienții cu angioedem ereditar vor dezvolta edem laringian în cursul vieții. De obicei, edemul laringian se dezvoltă în 24 până la 48 de ore după apariția semnelor prodromale. Cu toate

96

acestea, au fost descrise cazuri de edem laringian fulminant, cu evoluție rapidă către deces. Prezentăm cazul unui pacient de sex masculin, în vârstă de 48 de ani, cu un istoric medical de angioedem ereditar, inclus în Programul național de angioedem ereditar, care s-a adresat Departamentului de alergie din cadrul Institutului Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Prof. Dr. Octavian Fodor“, Cluj-Napoca, pentru dispnee, disfonie, edem facial și laterocervical drept, manifestări ce au debutat cu aproximativ o oră anterior prezentării și la 48 de ore de la o intervenție chirurgicală stomatologică pentru care s-a administrat premedicație cu C1-inhibitor esterază recombinant (Ruconest®). Examenul obiectiv relevă edem al mucoasei orale și faringiene, disfonie, tahicardie şi hipoxemie ușoară. Simptomele s-au ameliorat semnificativ după oxigenoterapie şi administrarea subcutanată de icaANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

tibant. Edemul laringian este o complicație potențial letală a angioedemului ereditar. Intervențiile chirurgicale stomatologice și intubațiile orotraheale sunt factori de risc majori pentru exacerbări. Deși eficiența premedicației cu preparate recombinante de C1-inhibitor esterază a fost raportată, în cazul de față exacerbarea a survenit în ciuda

adiministrării de Ruconest®. De asemenea, semnele și simptomele tipice de angioedem ereditar se consolidează, în mod obișnuit, în una până la două zile după faza prodromală. În cazul de față, tabloul clinic a avut o evoluție rapidă. Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor de bradikinină B2 a adus beneficii clinice rapide și eficiente.

Cuvinte-cheie: angioedem ereditar, edem laringian, inhibitor de C1-esterază recombinant, antagonist al receptorilor de bradikinină B2

Hereditary angioedema attack – case presentation Monica Daniela Popa1,3, Irena Nedelea1,2, Diana Deleanu1,2,3 1. “Iuliu Haţieganu” UMPh, Cluj-Napoca, Department of Allergology and Immunology 2. Allergology Ambulatory, “Prof. Dr. Octavian Fodor” Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca 3. Department of Internal Medicine, “Prof. Dr. Octavian Fodor” Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Cluj-Napoca

Hereditary angioedema, or inherited C1-inhibitor esterase deficiency, is a rare genetic disorder, characterized by recurrent episodes of isolated angioedema, which most often affect the skin or mucosal tissues of the upper respiratory and gastrointestinal tracts. Although swelling resolves spontaneously in two to five days in the absence of treatment, angioedema is often temporarily debilitating, and laryngeal angioedema may cause fatal asphyxiation.

Dental surgery and intubation are the major triggers for hereditary angioedema attacks. Reportedly, premedication with C1-inhibitor esterase recombinant products may prevent these attacks. Up to 50% of hereditary angioedema patients will develop laryngeal edema during their life.

Typically, laryngeal edema develops 24 to 48 hours after the onset of prodromal signs. However, rapidly evolving, fulminant laryngeal edema cases have been described. We present the case of a 42-year-old male patient, with a medical history of hereditary angioedema, included in the National Program of Hereditary Angioedema, who was referred to the Allergy Department of the “Prof. Dr. Octavian Fodor” Institute of Gastroenterology and

Hepatology, Cluj-Napoca, for dysphagia, dysphonia, facial and right laterocervical oedema, events that started about one hour prior to presentation and 48 hours after a dental surgey for which he received premedication with a C1-inhibitor esterase recombinant (Ruconest®). Physical examination revealed facial and right laterocervical angioedema, oedema of the oral and pharyngeal mucosa, dysphonia, tachycardia, and decreased SaO2. Oxigenotherapy and subuctanous administration of icatibant, an antagonist of bradykinin B2 receptors, significantly improved the signs and symptoms. Laryngeal oedema is a life-threatening complication of hereditary angioedema attacks. Dental surgery and tracheal intubation are major risk factors for attacks. Although premedication with Ruconest® appears to have prevented such events, this was not the case for our patient. Also, hereditary angioedema signs and symptoms typically consolidate in one up to two days after the prodromal phase. In the present case, the clinical picture had a rapid evolution. The treatment with bradykinin B2 receptors antagonists brought rapid and efficient clinical benefit.

Keywords: hereditary angioedema, laryngeal oedema, C1-inhibitor esterase recombinant, antagonist of bradykinin B2 receptors

Deficitul selectiv de IGA – prezentare de caz clinic Svetlana Sciuca, Rodica Selevestru, Cristina Tomacinschii Departamentul de Pediatrie, USMF „Nicolae Testemițanu”, Chișinău, Republica Moldova

Introducere. Deficiența selectivă de IgA reprezintă cea mai frecventă formă de imunodeficiență primară. În pofida rolului bine cunoscut al IgA, majoritatea pacienților sunt asimptomatici, într-un procent mai mic determinându-se o prezentare clinică caracterizată prin infecțiile respiratorii recurente, infecții și tulburări gastrointestinale, alergii, afecțiuni autoimune și malignități.

Scop. Evaluarea sindroamelor clinice și a statutului imunologic ale unui copil cu imunodeficiență IgA selectivă.

Materiale și metodă. Prezentăm cazul unui copil cu vârsta de 5 ani, care se prezintă cu istoric de infecții respiratorii frecvente însoțite de sindrom bronhoobstructiv şi tulburări gastrointestinale, de la vârsta de aproximativ 2 ani. Istoricul familial relevă faptul că fratele mai mare suferă de astm bronșic.

Rezultate. Investigațiile spirometrice ale copilului au fost informative pentru diagnosticul de astm bronșic, Cuvinte-cheie: imunodeficiență, deficit selectiv de IgA, infecții

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

fiind iniţiat tratamentul de fond. Luând în considerare tabloul clinic sugestiv pentru disfuncții imunologice, copilul a fost examinat imunologic, cu depistarea deficitului absolut a IgA (<5 mg/dL, nedetectabilă), având valori normale ale IgM (68 mg/dl), IgG (832 mg/dl), inclusiv subpopulațiile IgG, IgG1 (650 mg/dl), IgG2 (367 mg/ dl), IgG3 (39,5 mg/dl), IgG4 (58,1 mg/dl) și ale profilului limfocitar. Evaluarea imunității specifice a constatat un răspuns deficitar prin anticorpi la S. pneumoniae – 3 mg/ dl (>35 existent) și H. influenzae – 0,1 mg/dl (<0,1 inexistent; 0,16-1 suficient). Testele convenționale pentru boala celiacă au fost negative. Astfel, la copil se confirmă imunodeficiența selectivă IgA şi s-a inițiat un program de revaccinare, fiind evaluat în dinamică.

Concluzie. Orice copil cu frecvente infecții respiratorii, gastrointestinale şi nefrourinare trebuie suspectat și investigat imunologic, pentru un diagnostic precoce și prevenirea instalării complicațiilor.

97

postere Selective IGA deficinecy – clinical case Svetlana Sciuca, Rodica Selevestru, Cristina Tomacinschii Department of Pediatrics, “Nicolae Testemiţanu” SUMPh, Chișinău, Republic of Moldova

Introduction. Selective IgA deficiency is the most common form of primary immunodeficiency. Despite the well known role of IgA, most patients are asymptomatic, in a smaller percentage presenting a clinic characterized by recurrent respiratory infections, gastrointestinal infections and disorders, allergies, autoimmune disorders and malignancies.

Aim. The assessment of clinical syndromes and immunological status of a child with selective IgA immunodeficiency.

Materials and method. We report the case of a 5-year-old child with a history of respiratory infections accompanied by frequent broncho-obstructive syndrome, gastrointestinal disorders, approximately from the age of 2 years. Family history: the older brother suffers from asthma.

Results. The spirometry of the child was informative for the diagnosis of asthma, and the background therapy Keywords: immunodeficiency, selective IgA deficiency, infections

was initiated. Due to the clinical history, an immunological workup was performed which revealed a severe IgA deficiency (<5 mg/dL, undetectable) and normal values of: IgM (68 mg/dl), IgG (832 mg/dL), including IgG subpopulations, IgG1 (650 mg/dl), IgG2 (367 mg/dl), IgG3 (39.5 mg/dl), IgG4 (58.1 mg/dl), and normal values of the lymphocyte profile. Also, it was detected a deficient antibody response to S. pneumoniae – 3 mg/dl (>35 existent) and H. influenzae – 0.1 mg/dl (<0.1 nonexistent, 0.16-1 sufficient). Conventional tests for celiac disease were negative. Thus, the child is confirmed with IgA selective immunodeficiency. A revaccination program has been initiated, being assessed in dynamics.

Conclusion. Any child with frequent respiratory, gastrointestinal and nephrourinary infections should be suspected, and immunologically investigated for an early diagnosis and the prevention of complications.

Statutul imunogenetic al unui pacient cu boală Bruton – prezentare de caz C. Tomacinschii1, R. Selevestru1, S. Certan, S. Ghinda2, S. Sciuca1 1. Departamentul de Pediatrie, USMF „Nicolae Testemițanu”, Republica Moldova 2. Institutul de Ftiziopneumologie „Chiril Draganiuc“, Republica Moldova

Introducere. Boala Bruton este o imunodeficiență primară caracterizată prin afectarea imunității umorale, determinată de o mutație localizată pe cromozomul X, care codifică o tirozin-kinază implicată în maturarea limfocitelor B. Debutul manifestărilor clinice este, de obicei, după 6 luni, ceea ce nu întotdeuna corespunde cu stabilirea diagnosticului de imunodeficiență primară.

Scop. Analiza datelor clinice și paraclinice ale unui pacient cu boală Bruton, diagnosticat tardiv.

Materiale și metodă. Prezentăm cazul clinic al unui băiat, de 19 ani, care se internează acuzând tuse cu expectorații mucopurulente cu miros fetid, în cantitate mare (80 ml/24 de ore), hemoptizie, dispnee pronunțată, temperatură până la 40°C (seara), frisoane, astenie marcată şi inapetență. Din istoric, de la vârsta de 2 luni, copilul este spitalizat frecvent cu infecții respiratorii – la 8 ani au fost depistate bronșiectazii pulmonare, iar la 13 ani a avut o pneumonie confluentă complicată cu piotorax. Anamneza familială este fără particularități.

Cuvinte-cheie: boală Bruton, infecții, diagnostic, hipogamaglobulinemie

Rezultate. La examenul obiectiv evidențiem: istmul faringian hiperemiat; amigdalele palatine – nedezvoltate; ganglionii limfatici periferici nu se palpează. FR: 26/min, SaO2: 92%. La examenul paraclinic, în sângele periferic se constată semne de inflamație acută, hipoproteinemie (56 g/L) şi hipogamaglobulinemie – 1,1% (normal: 6,215,4%). Imunograma umorală relevă: IgA 1,78 mg/dl (normal: 70-400); IgM 1,8 mg/dL (normal: 40-230), IgG 6,75 mg/dL (normal: 700-1600), CD20 – 0,25% (normal: 3-15%).

CD3, CD4, CD8, CD16, CD4/CD8 şi CD4+CD8/CD3 erau în limitele normei. Ulterior, la testarea genetică s-a evidențiat o modificare nucleotidică hemizigotă IVS1+5G>A în intronul 1 al genei BTK, mama fiind purtător pentru această mutație a genei BTK. Concluzie. Am prezentat un caz de boală Bruton, diagnosticat tardiv, cu o evoluție lent progresivă, cu afectare preponderent respiratorie. Însă întârzierea diagnosticului și a tratamentului de substituție accelerează apariția și progresia complicațiilor.

Immunogenetic status of a patient with Bruton disease – case presentation C. Tomacinschii1, R. Selevestru1, S. Certan, S. Ghinda2, S. Sciuca1 1. Department of Pediatrics, “Nicolae Testemiţanu” SUMPh, Republic of Moldova 2. “Chiril Draganiuc” Phthisiopneumology Institute, Republic of Moldova

Introduction. Bruton disease is a primary immunodeficiency characterized by the impairment of humoral immunity caused by a mutation located on chromosome X encoding a tyrosine kinase implicated in lymphocyte B maturation. The onset of clinical manifestations is usually after 6 months, which is not always consistent with setting diagnosis of this primary immunodeficiency.

Aim. The analysis of clinical and paraclinical data of

98

a patient with late diagnosed Bruton disease.

Materials and method. We present the clinical case of a 19-year-old boy who is hospitalized with the following symptoms: cough with mucopurulent foul-smelling expectoration in a large amount (80 ml/24 hours), hemoptysis, dyspnea, fever, chills, marked asthenia, and inappetence.

Beginning with the age of 2 months, the child has been frequently hospitalized with respiratory infections. At 8 ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

years of age, a pulmonary bronchiectasis was detected, and at the age of 13, he suffered a confluent pneumonia complicated by piothorax. The family medical history was without particularities.

Results. At the objective examination, we determined the absence of the tonsils and hyperemic pharynx, and the peripheral lymph nodes weren’t palpable. FR: 26/min, SaO2: 92%. Laboratory tests of peripheral blood reveal signs of acute inflammation, hypoproteinemia (56 g/l), and severe hypogammaglobulinemia – 1.1% (normal: 6.2-15.4%). The immunogram shows IgA 1.78 mg/dl (normal: 70-400), IgM

1.8 mg/dl (normal: 40-230), IgG 6.75 mg/dl, CD20 – 0.25% (normal: 3-15%). CD3, CD4, CD8, CD16, CD4/CD8, and CD4+CD8/CD3 are within the range of the norm. Subsequent testing revealed a genetically-modified nucleotide hemizygous IVS1+5G>A in intron 1 of the BTK gene, the mother being the carrier of this mutation of the BTK gene.

Conclusion. We presented a case of Bruton disease, late diagnosed, with a slow progressive development, with mainly respiratory impairment. But the delay in diagnosis and substitution treatment accelerates the onset and progression of complications.

Keywords: Bruton disease, infections, diagnosis, hypogammaglobulinemia

Manifestări clinice și imunologice ale sindromului Louis-Bar R. Selevestru1, C. Tomacinschii1, S. Ghinda2, S. Sciuca1, V. Tomacinschii1 1. USMF „Nicolae Testemițanu”, Republica Moldova 2. Institutul de Ftiziopneumologie „Chiril Draganiuc“, Republica Moldova

Introducere. Sindromul Louis-Bar reprezintă o afecțiune autozomal-recesivă, cu afectare multisistemică, şi care include: degradare neurologică progresivă, imunodeficiență combinată, infecții sinopulmonare, teleangiectazii oculocutanate, predispoziție la malignități, radiosensibilitate celulară și un nivel crescut de alfa-fetoproteină.

Scop. Analiza manifestărilor clinice și imunologice ale sindromului Louis-Bar. Materiale și metodă. Prezentăm cazul unei fetițe de 5 ani cu istoric de infecții respiratorii recurente de la vârsta de sugar. De la 1 an și 4 luni aceasta prezintă dereglări de mers de tip ataxie, fiind în evidența medicului neurolog cu paralizie cerebrală infantilă și hipotonie musculară.

Anamneza perinatală și familială este fără particularităţi.

Rezultate. La examenul obiectiv s-au depistat teleagiectazii oculare, ataxie, dizartrie şi hipotonie musculară.

Examinările imunologice au relevat reducerea indicilor Cuvinte-cheie: sindrom Louis-Bar, imunodeficiență, copil

imunității umorale: IgA 0,13 (normal: 0,28-1,24), IgG 5 (normal: 5,76-14,3), limfocite B 0,17 (normal: 0,6-1,2 x 109/l).

Imunofenotiparea acestei paciente a constatat un dezechilibru imunocelular: CD16+CD56 35% (normal: 8-15%); CD3+CD4+CD8 26,5% (normal: 30-40%). Nivelul alfafetoproteinei este 101,7 (normal: <7). RMN cerebral: fără modificări patologice. Investigarea genetică a depistat prezenţa mutaţiei c. 1564_1565del/p. (Glu Ilefs 522*43) a genei ATM, fiind confirmat diagnosticul de sindrom Louis-Bar. A fost inițiat tratamentul de substituție cu imunoglobulină umană recombinată, alături de o evaluare sistematică pentru depistarea unor eventuale infecții sau malignități.

Concluzie. Diagnosticul precoce, prevenirea infecțiilor sinopulmonare, aplicarea medicației de substituție cu imunoglobuline, evitarea radiației și a medicamentelor radiomimetice şi screeningul sistematic al malignităților ar putea oferi un prognostic mai bun, ducând la creșterea speranței de viață a pacienților cu sindrom Louis-Bar.

Clinical and immunological manifestations of Louis-Bar syndrome R. Selevestru1, C. Tomacinschii1, S. Ghinda2, S. Sciuca1, V. Tomacinschii1

1. “Nicolae Testemiţanu” SUMPh, Republic of Moldova; 2. “Chiril Draganiuc” Phthisiopneumology Institute, Republic of Moldova

Introduction. Louis-Bar syndrome is an autosomalrecessive disease with multisystemic affection, including progressive neurological impairment, combined immunodeficiency, sinopulmonary infections, oculo-cutaneous teleangiectasis, malignancy predisposition, cellular radiosensitivity, and elevated alpha-fetoprotein.

Aim. The analysis of clinical and immunological manifestations of Louis-Bar syndrome.

Materials and method. We present the case of a 5-year-old girl with a history of recurring respiratory infections from infancy. Beginning with the age of 1 year and 4 months, there were noted gait disturbance and ataxia, being registered by the neurologist with cerebral palsy and muscular hypotonia. Perinatal and familial anamnesis was non-contributory.

Results. Physical examination revealed ocular telangiectasia, ataxia, dysarthria, and muscular hypotonia.

Immunological examinations showed the reduction of IgA Keywords: Louis-Bar syndrome, immunodeficiency, child

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

– 0.13 (normal: 0.28-1.24), IgG – 5 (normal: 5.76-14.3), and B lymphocy tes – 0.17 (normal: 0.6-1.2x10 9/l).

Immunophenotyping of the patient noted an imbalance imunocelular: CD16+CD56 – 35% (normal: 8-15%) CD3+CD4+CD8 – 26.5% (normal: 30-40%). The alphapetoprotein level was 101.7 (N<7). Cerebral MRI: no pathological changes. Mutation analysis confirmed that the patient had the mutation c. 1564_1565del/p. (Glu Ilefs 522*43) of the ATM gene, and the diagnosis of Louis-Bar syndrome was confirmed. Human immunoglobulin substitution treatment and systematic evaluation for possible infections or malignancies were initiated.

Conclusion. Early diagnosis, prevention of sinopulmonary infections, substitution medication with immunoglobulins, avoidance of radiation and radiomimetic drugs, along with systematic screening of malignancies could provide better prognosis and increase the life expectancy of patients with Louis-Bar syndrome.

99

postere Imunodeficiențe primare în populația pediatrică din Republica Moldova C. Tomacinschii, S. Sciuca, R. Selevestru

Departamentul de Pediatrie, USMF „Nicolae Testemițanu”, Republica Moldova

Introducere. Imunodeficiențele primare reprezintă o serie de boli genetice ale sistemului imun. Pacienții cu imunodeficiențe prezintă o susceptibilitate crescută la infecții recurente şi cronice, boli autoimune, alergii şi malignități. ESID și OMS au elaborat o serie de criterii diagnostice pentru imunodeficiențe, aceste criterii ușurând și accelerând diagnosticul precoce, în scopul inițierii tratamentului substitutiv și al preîntâmpinării leziunilor ireversibile, ameninţătoare pentru viață.

Scop. Determinarea structurii imunodeficiențelor primare în rândul populației pediatrice din Republica Moldova.

Materiale și metodă. În studiu au fost incluși 22 de copii, diagnosticați în cadrul Institutului Mamei și Copilului din Chişinău, în baza tabloului clinic, a examinării imunologice şi morfopatologice și a testării genetice în cazul a trei copii.

Rezultate. În baza analizei și sumarizării tabloului clinic și paraclinic, au fost depistați: patru copii cu boală Bruton (18,1%), toți prezentând agamaglobulinemie severă (<0,05 mg/ ml) și valori scăzute ale IgA – 1,78±0,9 mg/dl (normal: 70-400 mg/dl), IgM – 1,8±0,67 mg/dL (normal: 40-230 mg/‌d l) şi Cuvinte-cheie: imunodeficiențe, copii, diagnostic, infecții

IgG – 6,75±0,54 mg/dL (normal: 700‑1600 g/‌dl). Trei copii cu teleangiectazii, ataxie, dizartrie, hipotonie musculară și infecții recurente au fost diagnosticați cu sindromul LouisBar (13.6%). Copiii cu sindrom Nezelof (27,4%) și sindrom DiGeorge (31,9%) au decedat până la vârsta de 1 an, din cauza infecțiilor intrauterine sau postnatale generalizate. Unul dintre copii, după o evoluție clinică severă – cu erupții hemoragice, scaun cu sânge, pneumonie în focare confluente, septicemie pulmonară, pleurezie, infecție CMV generalizată, trombocitopenie –, a fost diagnosticat, inclusiv prin testare genetică, cu sindrom Wiskott-Aldrich (4,5%). Un copil a fost diagnosticat cu imunodeficiență selectivă IgA (4,5%). Astfel, imunodeficiențele de tip umoral constituie 22,7% din cazuri, cele de tip combinat – 45,5%, iar de tip celular – 31,8%. Vârsta de stabilire a diagnosticului variază de la sugar până la 19 ani. Indicele de deces în cazul pacienților cu imunodeficiențe este 72,7%.

Concluzie. Colaborarea multidisciplinară va crește rata diagnosticului precoce al copiilor cu imunodeficiențe, ducând la inițierea precoce a tratamentului substitutiv, cu întârzierea apariției complicaților și creșterea speranței de viață a acestor pacienți.

Primary immunodeficiencies in the pediatric population of the Republic of Moldova C. Tomacinschii, S. Sciuca, R. Selevestru

Department of Pediatrics, “Nicolae Testemiţanu” SUMPh, Republic of Moldova

Introduction. Primary immunodeficiencies are a series of genetic diseases of the immune system. The patients with immunodeficiency have an increased susceptibility to recurrent and chronic infections, autoimmune diseases, allergies, and malignancies. ESID and WHO have developed a set of diagnostic criteria for immunodeficiencies, which facilitate and accelerate early diagnosis, initiating the substitution treatment and preventing irreversible and life-threatening injuries.

Aim. To determine the structure of primary immunodeficiencies among the pediatric population of the Republic of Moldova.

Materials and method. In the study there were included 22 children diagnosed at the Chişinău Mother and Child Institute, based on the clinical presentation, immunological examinations, morphopathological and genetic testing (for three children).

Results. Based on the analysis and summarization of the clinical and laboratory examinations, four children were diagnosed with Bruton disease (18.1%), all showing severe hypogammaglobulinemia (<0.05 mg/ml) and low values of IgA – 1.78±0.9 mg/dl (normal: 70-400 mg/dl), IgM – 1.8±0.67 mg/dL (normal: 40-230 mg/dl), and IgG Keywords: immunodeficiency, children, infections, diagnostic

100

– 6.75±0.54 mg/dL (normal: 700-1600 mg/dl). Three children with teleangiectasia, ataxia, dysarthria, muscular hypotonia and recurrent infections were diagnosed with Louis-Bar syndrome (13.6%). Children with Nezelof syndrome (27.4%) and DiGeorge syndrome (31.9%) died by the age of one year, due to generalized intrauterine or postnatal infections. One of the children, after a severe clinical course with haemorrhagic rash, blood stool, confluent pneumonia, pulmonary sepsis, pleurisy, generalized CMV infection and thrombocytopenia, was also diagnosed, including genetic testing, with WiskottAldrich syndrome (4.5%). One child was diagnosed with IgA selective immunodeficiency (4.5%). Thus, humoral immunodeficiencies represent 22.7% of the cases, the combined type – 45.5%, and the cellular type – 31.8%. The age of diagnosis varies from infancy to 19 years of age.

The death rate for patients with immunodeficiency was 72.7%.

Conclusion. The multidisciplinary collaboration will increase the early diagnosis rate of children with immunodeficiency, leading to the initiation of substitution treatment, with delayed complications and increasing the life expectancy of these patients.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Atrofie de timus în infecția materno-fetală citomegalovirotică Tamara Ţurcanu, Lucia Andrieș Chişinău, Republica Moldova

Introducere. Infecția materno-fetală provocată de citomegalovirus (CMV) are o gamă largă de manifestări clinice, de la infecție inaparentă la infecție severă și diseminată, adesea fatală. Boala incluziunilor citomegalice apare aproape exclusiv la mamele care fac infecție primară în timpul sarcinii.

Scop. Relatarea unui caz clinic de infecție materno-fetală cu CMV, care a prezentat dificultăţi în privinţa diagnosticului și tratamentului.

Materiale şi metodă. Prezentă cazul pacientului S.N., de 6 luni, domiciliat în Chișinău, născut la 38 de săptămâni, cu greutatea de 2800 g, talia de 50 cm, provenit de la patra sarcină, care a evaluat cu eminență de avort.

Copilul din sarcina a doua a decedat la două luni, în urma unei pneumonii acute în focar bilaterale. Pacientul prezintă hepatită de etiologie neidentificată. Acuze la internare: subfebrilitate (37,3°C), inapetență, faliment ponderal, rinoree, regurgitări, icter al sclerelor și tegumentelor. Starea este gravă, copilul fiind somnolent şi suge cu dificultate. De asemenea, s-au evidenţiat: tegumente icterice, rinore, murmur aspru (48/min), ritm cardiac diminuat (120/min), hepatosplenomegalie.

Diagnosticul la internare: IRA, rinofaringită acută.

Hepatită de etiolog ie needentif icată? Infecție materno-fetală?

Cuvinte-cheie: CMV, imunodeficiență, timus

Rezultate. Hb – 85 g/l; i.c. – 0,75; eritrocite – 3,1; L. – 5,2; limfocite – 74%; VSH – 10 mm/oră; bilirubina totală – 90,7 mmoli/l (normal: 20,5); ALT – 348 IU/l (normal: 40); AST – 223,4 (normal: 40). Proba cu timol – 13,4 Un/STH (normal: 0-4). ADN CMV (urină) cantitativ –600.000 de copii, IgM anti-CMV pozitiv. Proteina totală – 50,2 g/l (normal: 60-80). Copilul este în stare gravă, fiind transferat la Spitalul de Boli Infecțioase pentru Copii, cu diagnosticul: infecție materno-fetală cu CMV, hepatită de etiologie citomegalovirotică. Tratamentul: antibioterapie, perfuzii cu albumină, glucoză, ganciclovir, terapie de resuscitare. Într-a 50-a zi de spitalizare s-a constatat decesul. Diagnosticul morfopatologic: infecţie virală citomegalovirotică (ADN la virus citomegalic „+”), pneumonie microfocală interstiţial-productivă, nefrită interstiţială cu glomerulochistoză corticală, pancreatită fibrozivă, polimorfism CMV celular, hepatită cu ciroză de focar, detresă imunologică – atrofie secundară a timusului cu metamorfoză grăsoasă precoce, septicemie, sindrom CID. Concluzii: 1. Infecţia cu CMV induce frecvent detresă imunologică celulară.

2. Evoluția malignă a favorizat imunodeficiența secundară și atrofia de timus.

Thymus atrophy in cytomegalovirotic maternal-fetal infection Tamara Ţurcanu, Lucia Andrieș Chişinău, Republic of Moldova

Introduction. Maternal-fetal infection induced by cytomegalovirus (CMV) has a wide range of clinical manifestations, from unapparent infection to severe and often fatal, disseminated infection. Cytomegalic inclusions disease occurs almost exclusively, but not only, in mothers who suffer from primary infection during pregnancy.

Aim. A clinical case report of maternal-fetal infection with CMV, difficult to diagnose and treat.

Materials and method. A 6-month-old male child, S.N., from Chişinău, was born at 38 weeks, weighing 2800 g, 50-cm waist, from the fourth pregnancy that evoluated with the imminence of abortion. The child from the second pregnancy died at 2 months of age, due to bilateral focus acute pneumonia. The patient presented hepatitis of unknown etiology. Complaints on the admission: subfebrility (37.3°C), inappetence, weight loss, rhinorrhea, regurgitation, jaundice of sclera and teguments, acute condition, somnolent, sucks with difficulty, jaundiced skin, rhinorrhea, severe murmur (48/min), decreased heart rate (120/min), hepato-splenomegaly. Diagnosis on admission: ARI, acute rhinopharyngitis. Unknown etiology hepatitis? Maternal- fetal infection?

Results. Hb – 85 g/l; i.c – 0.75; erythrocytes – 3.1; L. Keywords: CMV, immunodeficiency, thymus

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

– 5.2; lymphocytes – 74%; ESR – 10 mm/h. Total bilirubin – 90.7 mmoles/l (normal: 20.5). ALT – 348 IU/l (normal: 40); AST – 223.4 (normal: 40). Trial with thymol – 13.4 Un/S-TH (normal: 0-4). ADN CMV (urine) quantitative – 600,000 copies, IgM anti-CMV positive. Total protein: 50.2 g/l (normal: 60-80). The child in acute state was transferred to Infectious Hospital for Children, with the diagnosis: maternal-fetal CMV infection, cytomegalovirus etiology hepatitis (?). Treatment: antibiotic therapy, albumin perfusions, glucose, gancyclovir, resuscitation therapy. The child died on the 50 th day of hospitalization.

Morphopathological diagnosis: cytomegalovirotic infection (cytomegalovirus + DNA), productive-interstitial microfacial pneumonia, interstitial nephritis with cortical glomerulochistosis, fibrous pancreatitis, cellular CMV polymorphism, hepatitis with focal cirrhosis, immunologic distress – secondary thymus atrophy with premature gastric metamorphosis, septicemia, CID syndrome.

Conclusions: 1. CMV infection induces frequently cellular immunologic detresis.

2. The malignant evolution favored the secondary immunodeficiency and thymus atrophy.

101

postere Evaluarea rezultatelor HRCT în astm

Cătălina Cojanu , Andreea Bucur1, Armin Czika2, Sorin Popa2, Liliana Rogozea2, Simina Tăbăcariu1, Ioana Agache2 1

Centrul medical Theramed, Departamentul de Alergologie şi Imunologie Clinică, Braşov; Departamentul de Alergologie şi Imunologie Clinică, Universitatea Transilvania din Braşov, Facultatea de Medicină

Introducere. Remodelarea pulmonară este o consecință a inflamației cronice în astm, evaluată utilizând tomografia computerizată cu înaltă rezoluție (HRCT).

Remodelarea pulmonară poate fi considerată un biomarker pentru astm. Scopul studiului este compararea celor două tipuri de modificări evaluate (remodelarea bronșică și anomaliile parenchimatoase) prezente la pacienții cu astm non-eozinofilic și la cei cu astm eozinofilic.

Materiale şi metodă. Între martie 2016 și iulie 2017 au fost evaluați 60 de pacienți în funcție de rezultatele celularității sputei induse. Dintre aceștia, 17 (28,3%) au fost încadrați cu astm eozinofilic (41% bărbați, cu vârsta medie de 50,06±11,85 ani) și 43 (71.67%) cu astm non-eozinofilic (44% bărbați, cu vârsta medie de 53,21±14,20 ani). Examinarea HRCT a urmărit cinci regiuni: marginea superioară a arcului aortic, carina traheală, 1 cm sub carină, venele pulmonare inferioare și 2 cm deasupra diafragmului, iar parametrii evaluați au fost grosimea peretelui bronșic (BWT), prezența de bronșiectazii, atenuarea în mozaic, Cuvinte-cheie: HRCT, astm non-eozinofilic, astm eozinofilic

emfizemul şi atelectazia. Pentru determinarea BWT au fost selectate secțiuni ortogonale ale bronhiilor, cu diametru extern de 1-5 mm. Grosimea peretelui (WT) s-a calculat după formula (D–L)/2, unde D este diametrul intern al bronhiilor și L este diametrul intern al bronhiilor. Aria totală a bronhiilor (AO) este π(D/2)2, aria luminală (AL) este π(L/2)2 , iar aria pereților bronșici (WA) este AO-AL. Valoarea procentuală a ariei pereților bronșici a fost calculată după formula (WA/AO) x 100%.

Rezultate. Valorile pentru parametrii HRCT evaluați sunt redate în tabelul 1. În cadrul grupului de pacienți cu astm non-eozinofilic, au fost semnalate opt cazuri cu bronșiectazii, 15 cazuri cu atenuare în mozaic, şase cazuri cu emfizem moderat și sever și două cazuri cu atelectazie liniară.

Concluzii. HRCT a evidențiat remodelarea pulmonară semnificativă atât la pacienții cu astm eozinofilic, cât și la cei cu astm non-eozinofilic. În cazul pacienților cu astm non-eozinofilic, se remarcă o remodelare pulmonară mai pronunțată.

Tabelul 1. Evaluarea remodelării bronșice utilizând HRCT1 Table 1. Bronchial remodeling assessed using high-resolution computed tomography1 WT (mm)

BWT (mm)

AO (cm2)

AL (cm2)

WA (cm2)

WA (%)

Astm / Asthma

0,94 ± 0,21

0,24 ± 0,03

12,33 ± 2,78

3,55 ± 0,81

8,98 ± 2,59

72,10 ± 6,84

eozinofilic / eosinophilic (n=17)

0,68 – 1,32

0,18 – 0,29

6,66 – 16,86

1,79 – 4,76

4,88 – 13,46

60,81 – 81,48

Astm / Asthma

0,98 ± 0,23

0,25 ± 0,04

12,83 ± 3,78

3,42 ± 1,33

9,41 ± 3,10

72,95 ± 7,47

non-eozinofilic / non-eosinophilic (n=43)

0,64 – 1,51

0,17 – 0,32

7,63 – 23,88

1,44 – 7,78

5,41 – 17,63

55,72 – 86,84

1. Primul rând reprezintă media ± deviația standard, iar al doilea rând reprezintă intervalul de variație 1. The first row represents the mean value ± standard deviation, and the second row represents the variation interval

HRCT evaluation in asthma

Cătălina Cojanu , Andreea Bucur , Armin Czika2, Sorin Popa2, Liliana Rogozea2, Simina Tăbăcariu1, Ioana Agache2 1

1

1. Theramed Medical Center, Department of Allergy and Clinical Immunology, Braşov ; 2. Department of Allergy and Clinical Immunology, Transylvania University, Faculty of Medicine, Braşov

Introduction. Airway remodeling is a consequence of chronic inflammation in asthma and can be detected using high-resolution computed tomography (HRCT). It can be considered a biomarker for asthma. The aim of the study was to compare bronchial remodeling and parenchymal anomalies between patients with non-eosinophilic and eosinophilic asthma.

Materials and method. A total of 60 patients were assessed between March 2016 and July 2017. Based on induced sputum criteria, we evaluated 17 (28.3%) patients with eosinophilic asthma (41% males; mean age 50.06±11.85 years old) and 43 (71.67%) with non-eosinophilic asthma (44% males; mean age 53.21±14.20 years old). HRCT focused on five regions of interest: upper edge of the aortic arch, tracheal carina, 1 cm below carina, inferior pulmonary veins and 2 cm above the diaphragm. The parameters assessed by HRCT were bronchial wall thickening (BTW), wall thickness (WT), bronchial wall surface (WA), bronchiKeywords: HRCT, non-eosinophilic asthma, eosinophilic asthma

102

ectasis, mosaic attenuation, emphysema and atelectasis.

For BTW, we measured the orthogonal sections of bronchi with an external diameter of 1-5 mm. Wall WT was calculated as the difference between the external (D) and internal (L) diameters of the bronchus divided by 2. For measuring WA, we used the total surface of the bronchus (AO) computed as π(D/2)2, and the luminal surface (AL), as π(L/2)2. WA was calculated as AO-AL. We also calculated wall surface expressed in percentage as (WA/AO) x 100%.

Results. The mean values for the HRCT parameters measured are included in Table 1. There were eight recorded cases with bronchiectasis, 15 cases with mosaic attenuation, six cases of moderate and severe emphysema and two cases of atelectasis, all exclusively present in non-eosinophilic asthma.

Conclusion. Significant airway remodeling was revealed by HRCT in both eosinophilic and non-eosinophilic asthma. There is a trend for increased remodeling in patients with non-eosinophilic asthma.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Sindromul hipereozinofilic

Ana-Virginia Marinescu, Beáta Bódi, Corina Ureche 1. Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2 2. UMF Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2

Introducere. Sindromul hipereozinofilic (SHE) reprezintă un grup heterogen de boli, caracterizate printr-o eozinofilie marcată, care determină afectarea unuia sau a mai multor organe-țintă. Criteriile SHE includ: (1) eozinofilie ≥1,5x109/L mai mult de 6 luni; (2) absența unei cauze de eozinofilie secundară și (3) afectare de organ-țintă.

Scopul lucrării. De a prezenta un caz clinic cu sindrom hipereozinofilic, manifestat printr-un accident vascular cerebral.

Materiale și metodă. Vom descrie cazul unui pacient de 62 de ani, cu astm bronșic, cu eozinofilie, care se prezintă clinic cu un accident vascular cerebral, având istoric recent de sindrom coronarian acut, cu artere coronare normale.

Concluzii. Cunoștințele despre SHE sunt utile în efectuarea diagnosticului diferențial și în managementul unor boli acute precum accidentul vascular cerebral şi sindromul coronarian acut, asociat cu o eozinofilie mai puțin frecventă.

Cuvinte-cheie: sindrom hipereozinofilic, eozinofilie, AVC ischemic, sindrom coronarian acut

Hypereosinophilic syndrome

Ana-Virginia Marinescu, Beáta Bódi, Corina Ureche 1. Târgu-Mureș County Emergency Clinical Hospital, Medical Clinic 2 2. UMPh Târgu-Mureș, Medical Clinic 2

Introduction. The hypereosinophilic syndromes (HESs) are a group of heterogeneous disorders with unexplained hypereosinophilia that cause damage to one or more organs. The criteria for HES include: (1) blood eosinophilia of 1.5x10 9/L or more, lasting for more than six months, (2) unknown causes of secondary eosinophilia, and (3) evidence of organ damage.

Objectives. To report a case of hypereosinophilic syndrome which presented clinically as stroke.

Materials and method. We describe the case of a 62-year-old man with asthma, with peripheral hypereosinophilia, who presented ischemic stroke and had a recent history of acute coronary syndrome, with normal coronary arteries.

Conclusions. The knowledge about HES is useful in differential diagnosis and management of acute disease such stroke and acute coronary syndrome with uncommon persistent hypereosinophilia.

Keywords: hypereosinophilic syndromes, hypereosinophilia, ischemic stroke, acute coronary syndrome

Terapia dermatitei atopice severe la copil Roxana-Silvia Bumbăcea1, Cristina-Georgiana Deaconu2 1. UMF „Carol Davila”, Novo Medica, Bucureşti 2. Novo Medica, Bucureşti

Introducere. Dermatita atopică severă este o formă refractară de dermatită atopică ce nu răspunde la terapia topică de linia întâi. Înainte de a lua în considerare terapia sistemică, trebuie exclusă o posibilă cauză care contribuie la forma severă și refractară a dermatitei atopice.

Există scale diferite de severitate, precum SCORAD, care pot ghida medicul către decizia de terapie sistemică. A doua linie de terapie constă în: ciclosporină, metotrexat, corticosteroizi sistemici, micofenolat mofetil, azatioprină. Majoritatea terapiilor sistemice au efecte adverse care necesită o monitorizare atentă și aproape toate sunt „off-label” pentru indicația la copii. Există o diferenţă importantă în practicile de prescriere între clinicieni.

Scop. Revizuirea terapiei alternative sistemice pentru dermatita atopică refractară ca eficacitate și siguranță.

Materiale şi metodă. Evaluarea literaturii existente asupra acestui subiect, incluzând review-uri sistematice diferite, ghiduri recente și articole originale.

Rezultate. Factorii care pot contribui la dermatita atopică

refractară includ eșecul măsurilor generale/educația inadecvată, aderența slabă la tratament, prezența factorilor declanşatori din mediu sau a alergenilor, reacțiile diagnostice și de hipersensibilitate la tratamentele topice, boli infecțioase/ diagnostic incorect. Poate fi utilizată o cură scurtă de corticosteroizi per os pentru ameliorarea imediată sau ca terapie de tranziţie către alte terapii sistemice. Multe indicaţii pentru terapia sistemică a dermatitei atopice pediatrice severe sunt consemnate în serii de cazuri, iar studiile randomizate de control includ un număr mic de pacienţi, evaluaţi pentru perioade scurte. Azatioprina, metotrexatul și micofenolatul de mofetil par să aibă o eficacitate similară.

Concluzii. Deoarece există un număr mic de studii randomizate privind tratamentul dermatitei atopice refractare în grupul pediatric, deciziile de utilizare a terapiei de linia a doua pentru copii sunt diferite. Mai multe studii susţin siguranţa şi eficacitatea similară între agenții sistemici. Decizia terapiei sistemice trebuie să includă riscul și beneficiile asociate fiecărui pacient.

Cuvinte-cheie: dermatită atopică, terapie sistemică, azatioprină, ciclosporină, metotrexat, terapie topică

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

103

postere Management of severe atopic dermatitis in children Roxana-Silvia Bumbăcea1, Cristina-Georgiana Deaconu2 1. “Carol Davila” UMPh, Bucharest, Novo Medica, Bucharest 2. Novo Medica, Bucharest

Introduction. Severe atopic dermatitis is a refractory form of atopic dermatitis which does not respond to firstline topical therapy. Before considering systemic medications, we must consider the potential cause that contribute to the severe and recalcitrant form of atopic dermatitis.

There are different scales of severity, such as SCORAD, which can guide the physician’s decision for systemic therapy. The second-line therapies consist in: cyclosporine, methotrexate, systemic corticosteroids, mycophenolate mofetil, azathioprine. Most of the systemic therapies have potential adverse effects that require careful monitoring and nearly all are off-label for the indication in children. There is an important variation in prescribing practices among different physicians.

Objective. To review the alternative systemic therapy for the refractory atopic dermatitis regarding efficacy and safety.

Materials and method. Topic-specific literature review, including different systematic reviews, recent guidelines and original articles.

Results. The factors that may contribute to refractory atopic dermatitis include failure of general measures/ inadequate education, poor adherence to treatment, presence of environmental triggers or allergens, infectious/incorrect diagnostic and hypersensitivity reactions to topical treatments. There can be used a short course of oral corticosteroids for immediate relief, or as a bridge therapy to other systemic therapy. Many indications for the systemic therapy of pediatric severe atopic dermatitis are from case series, and the randomized controll trials enrolled small numbers of patients over short periods of time. Azathioprine, methotrexat and mycophenolate mofetil seem to have similar efficacy.

Conclusions. Because there are a small number of randomized trials regarding the management of refractory atopic dermatitis in the pediatric grup, the decisions on using the second-line therapy for children varies. Many studies show a similar safety and effectiveness between the systemic agents. The decision of systemic therapy must include the risk and benefits for the each patient.

Keywords: atopic dermatitis, systemic therapy, azathioprine, cyclosporine, methotrexate, topic therapy

Para-fenilendiamina și multiplele ei cosensibilizări: două cazuri clinice Cornelia Duțu1, Simona Șerban1, Monica Zamfirescu2, Monica Schifirneț3, Mirela Radu1, Sonia Bădulici1 1. Spitalul Clinic Colentina, București, Departamentul de Medicina muncii 2. Centrul Medical Medlife, București, Departamentul de Alergologie și Imunologie clinică 3. Centrul Medical GRAL, București, Departamentul de Alergologie și Imunologie clinică

Introducere. În alergologia de contact, situațiile în care se observă teste pozitive simultane la mai multe molecule nu sunt rare; acestea pun uneori probleme de interpretare și de pertinență clinică (1).

Cazul clinic I. O pacientă în vârstă de 73 de ani, cu blefaroconjunctivită cronică și rinită cronică în observație, afecțiuni ce nu răspund la tratamentul cu: Tobrex®, picături oftalmice; Opatanol®, picături oftalmice; Dexametazonă Rompharm® soluție injectabilă; Nasonex® spray nazal; Flumetol® picături oftalmice. Antecedente personale: în urmă cu zece ani, dermatită la nivelul feței și scalpului după utilizarea de vopsea de păr de culoare neagră. Teste epicutanate: Bateria Standard Europeană + Bateria Adițională, trei componente ale Bateriei Corticosteroizi. Rezultate: +++ la para-fenilendiamină (PFD); ++ la neomicină, Balsam de Peru, budesonid, tixocortol-21-pivalat, clorură de benzalconiu, amestecul de vopseluri textile, disperse orange 3. Cazul clinic II. O pacientă de 50 de ani, fără antecedente personale de atopie, prezintă în urmă cu trei luni o eczemă acută la nivelul scalpului și cefei după utilizarea de vopsea de păr de culoare neagră. Sub tratament cu corticosteroizi puternici, evoluția a fost favorabilă, la momentul testării Bibliografie

eczema fiind în stadiul cronic (lichenificare). Teste epicutanate: Bateria Standard Europeană + Bateria Adițională. Rezultate. ++ la PFD și la nichel; + la colofan, Balsam de Peru, paladiu, disperse orange 1, amestecul de vopseluri textile. Pertinența testelor: în ambele cazuri sensibilizarea primară s-a produs prin vopseaua de păr, haptena responsabilă fiind para-fenilendiamina; rezultatele pozitive la amestecul de vopseluri textile și disperse orange 3, în primul caz, respectiv la amestecul de vopseluri textile și disperse orange 1, în al doilea caz, sunt justificate prin reacțiile încrucișate pe care acestea le pot avea cu PFD(2). Pozitivitatea testelor la budezonid și pivalatul de tixocortol, dar și la clorura de benzalkoniu, din primul caz, pot fi explicate prin sensibilizarea via fluorometolon, respectiv prin prezența clorurii de benzalkoniu, ca excipient, în medicamentele Dexametazonă Rompharm®, Tobrex®, Opatanol® şi Flumetol®.

Concluzii. Rezultatele noastre sunt conforme cu cele publicate recent(3), care au arătat că PFD este unul dintre alergenii cei mai importanţi în ceea ce privește numărul absolut de asocieri semnificative cu alergenii testați concomitent, sugerând că s-ar putea identifica un subgrup de pacienți predispuși genetic la sensibilizări multiple.

1. Lepoittevin JP. L’allergie croisée: mythe ou réalité. Progrès en Dermato-allergologie, Strasbourg, 2010, p. 79-84.

2. Malinauskiene L, Zimerson E, Bruze M, et al. Sensitizing capacity of Disperse Orange 1 and its potential metabolites from azo reduction and their cross-reactivity pattern. Contact Dermatitis.

2013 Jul; 69(1): 40-8.

3. Højsager Bennike N, Lepoittevin JP, Johansen JD. Can contact allergy to p-phenylenediamine explain the high rates of terpene hydroperoxide allergy? – An epidemiological study based on consecutive patch test results. Contact Dermatitis. 2017 February; 76(2): 67-73.

104

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Para-phenylenediamine and its multiple co-sensitisations: two case reports Cornelia Duțu1, Simona Șerban1, Monica Zamfirescu2, Monica Schifirneț3, Mirela Radu1, Sonia Bădulici1 1. Colentina Clinical Hospital, Bucharest, Department of Occupational Health 2. Medlife Medical Center, Bucharest 3. Gral Medical Center, Bucharest

Introduction. In contact allergology, the situations with simultaneous positive tests to multiple molecules are not rare; sometimes, in these cases, interpretation and clinical relevance of the tests are difficult(1).

Case report I. A 73-year-old woman, with chronic blepharoconjunctivitis and chronic rhinitis (under observation), not responding to the treatment by Tobrex®, ophtalmic drops; Opatanol®, ophtalmic drops; Dexametazone Rompharm® injectable solution; Nasonex® nasal spray, Flumetol® ophthalmic drops. Personal history: ten years ago, dermatitis on the face and scalp after using black dye hair. Epicutaneous tests: European Baseline Series + additional series, three components of corticosteroid series.

Results: +++ to para-phenylenediamine (PFD); ++ to neomycin, Peru balsam, budesonide, tixocortol-21-pivalate, benzalkonium chloride, textile dye mix, disperse orange 3.

Case report II. A 50-year-old woman, without personal history of atopy, presented three months ago an acute eczema on the scalp and neck after using black dye hair.

Under treatment with strong corticosteroids, the evolution was favourable, the eczema being at the time of testing in the chronic stage (lichenification). Epicutaneous References

tests: European Baseline Series + additional series.

Results: ++ to PFD and nickel; + to colophane, Peru Balsam, Paladium, Orange Disperse 1, textile dye mix.

Clinical relevance of the tests: in both cases primary sensitization was caused by hair dye, the responsible hapten being para-phenylenediamine; the positive results to textile dye mix and disperse orange 3 in the first case, respectively, to textile dye mix and disperse orange 1, in the second case, are justified by the cross-reactions they may have with PFD(2). The positivity of the tests to budesonide and tixocortol pivalate, but also to benzalkonium chloride, in the first case, can be explained by sensitization via fluorometolone, respectively, by the presence of benzalkonium chloride as an excipient in Dexametazone Rompharm®, Tobrex®, Opatanol® and Flumetol®.

Conclusions. Our results are concordant with those recently published(3), which showed that PFD is one of the top-ranking allergens regarding the absolute number of significant association with concomitantly patch tested allergens, suggesting the possibility to identify a subset of patients who are genetically prone to multiple sensitizations.

Reclamă ALG (2)0106

Reclamă ALG (2)0107

1. Lepoittevin JP. L’allergie croisée: mythe ou réalité. Progrès en Dermato-allergologie, Strasbourg, 2010, p. 79-84.

2. Malinauskiene L, Zimerson E, Bruze M, et al. Sensitizing capacity of Disperse Orange 1 and its potential metabolites from azo reduction and their cross-reactivity pattern. Contact Dermatitis.

2013 Jul; 69(1): 40-8.

3. Højsager Bennike N, Lepoittevin JP, Johansen JD. Can contact allergy to p-phenylenediamine explain the high rates of terpene hydroperoxide allergy? – An epidemiological study based on consecutive patch test results. Contact Dermatitis. 2017 February; 76(2): 67-73.

ANUL II v NR. 2 v MAI 2018

105

INFORMAȚII DE PRESCRIERE ABREVIATE. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI: AVAMYS 27,5 micrograme/puf, spray nazal suspensie. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ. Fiecare puf eliberează furoat de fluticazonă 27,5 micrograme. FORMA FARMACEUTICĂ. Spray nazal, suspensie. Suspensie de culoare albă. DATE CLINICE.Indicaţii terapeutice. Avamys este indicat la adulţi, adolescenţi și copii (cu vârsta de 6 ani sau peste).

Avamys este indicat pentru tratamentul simptomelor rinitei alergice. Doze și mod de administrare. Doze. Adulţi și adolescenţi (cu vârste de 12 ani sau mai mult). Doza de iniţiere recomandată este de două pufuri (27,5 micrograme furoat de fluticazonă per puf) în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 110 micrograme). După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, reducerea dozei la un singur puf în fiecare nară (doza totală zilnică, 55 micrograme) poate fi eficace ca tratament de întreţinere. Creșterea dozei trebuie să se facă treptat, până la doza minimă la care se menţine un control eficace al simptomelor. Copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani). Doza de iniţiere recomandată este de un puf (27,5 micrograme furoat de fluticazonă per puf) în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 55 micrograme). Pacienţii care nu au un răspuns adecvat la un puf în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 55 micrograme) pot utiliza două pufuri în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 110 micrograme). După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, se recomandă reducerea dozei la un singur puf în fiecare nară (doza totală zilnică, 55 micrograme). Pentru obţinerea permanentă a beneficiului terapeutic maxim se recomandă utilizarea după un orar fix. Debutul acţiunii a fost observat cel mai devreme la 8 ore după administrarea dozei iniţiale. Totuși, pot fi necesare câteva zile de tratament pentru obţinerea beneficiului maxim, iar pacientul trebuie informat cu privire la faptul că simptomele se vor ameliora prin utilizarea continuă, regulată. Durata tratamentului trebuie restricţionată la perioada care corespunde expunerii la alergen. Copii cu vârsta sub 6 ani.

Siguranţa și eficacitatea Avamys la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi. Insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi. Insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea doze. Mod de administrare.Avamys spray nazal este indicat numai pentru administrare nazală. Dispozitivul intranazal trebuie agitat înainte de utilizare. Dispozitivul se amorsează prin apăsarea butonului care eliberează dozele până la eliberarea a cel puţin 6 pufuri (până la observarea unui nor fin), ţinându-se vertical dispozitivul.

Reamorsarea dispozitivului (eliberarea a aproximativ 6 pufuri până la observarea unui nor fin) este necesară numai dacă capacul nu este pus timp de 5 zile sau dacă sprayul nazal nu a fost utilizat timp de 30 de zile sau mai mult. După fiecare utilizare, dispozitivul trebuie curăţat și acoperit cu capacul. Contraindicaţii. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Atenţionări și precauţii speciale pentru utilizare. Efecte sistemice ale corticosteroizilor. Este posibilă apariţia unor efecte sistemice ale corticosteroizilor administraţi nazal, în special în cazul utilizării prelungite a unor doze mari. Aceste efecte apar mai puţin frecvent decât în cazul utilizării glucocorticoizilor administraţi oral și pot varia între pacienţi și între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Reacţiile adverse sistemice potenţiale pot să includă sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, cataractă, glaucom şi mai rar, un tablou clinic de efecte psihologice şi de comportament, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). Tratamentul cu corticosteroizi nazali în doze mai mari decât cele recomandate poate determina supresie corticosuprarenaliană semnificativă clinic. În cazul în care există indicii de utilizare a unor doze mai mari decât cele recomandate, trebuie avută în vedere administrarea suplimentară sistemică de corticosteroizi în timpul perioadelor de stres sau a intervenţiilor chirurgicale elective. La subiecţii adulţi, adolescenţi sau copii, tratamentul cu furoat de fluticazonă în doză de 110 micrograme o dată pe zi, nu a fost asociat cu supresia axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian (HHCSR). Totuși, doza de furoat de fluticazonă administrată nazal trebuie redusă la valoarea minimă cu care se menţine un control eficace al simptomelor rinitei. Similar tuturor corticosteroizilor administraţi nazal, de fiecare dată când se prescrie în același timp un tratament cu alte forme de corticosteroizi, trebuie luată în considerare încărcarea sistemică totală.

Dacă există orice suspiciune de afectare a funcţiei corticosuprarenaliene, sunt necesare precauţii la trecerea pacienţilor de la tratamentul cu corticosteroizi administraţi sistemic la utilizarea de furoat de fluticazonă.Tulburări oculare. Corticosteroizii cu administrare nazală și inhalatorie pot determina apariţia glaucomului și/sau cataractei. Ca urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă modificări ale acuităţii vizuale sau antecedente de tensiune intraoculară crescută, glaucom și/sau cataractă. Întârziere a creșterii La copiii trataţi cu preparate de corticosteroizi nazali, la dozele recomandate, a fost raportată întârzierea creșterii. La copiii trataţi cu furoat de fluticazonă în doză unică zilnică de 110 micrograme, timp de un an, s-a observat o reducere a ritmului de creștere . Prin urmare, la copii trebuie administrată cea mai mică doză eficace posibilă care poate asigura un control adecvat al simptomelor. Se recomandă monitorizarea regulată a creșterii copiilor cărora li se administrează tratament prelungit cu corticosteroizi nazali. În cazul în care creșterea este încetinită, tratamentul trebuie reevaluat în scopul reducerii, dacă este posibil, a dozei de corticosteroizi nazali la doza minimă care menţine controlul eficace al simptomelor. În plus, trebuie avută în vedere îndrumarea pacientului la un medic specialist

Referinţe 1. Bousquet J et al. Allergy 2008; 63(Suppl 86): 8–160.

2. Fluticasone Furoate Global Data Sheet; JULY, 2014.

3. Fokkens WJ, Jogi R, Reinartz S et al. Once daily fluticasone furoate nasal spray is effective in seasonal allergic rhinitis caused by grass pollen.

Allergy 2007; 62: 1078-1084.

4. Vasar M, Houle PA, Douglass JA et al. Fluticasone furoate nasal spray: Effective monotherapy for symptoms of perennial allergic rhinitis in adults/adolescents. Allergy Asthma Proc 2008; 29(3): 313-321.

Acest material promoţional este destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii.

Acest medicament se eliberează doar pe bază de prescripţie medicală tip PR-F. Informaţiile complete de prescriere a produselor GSK sunt disponibile la cerere.

Reacţiile adverse trebuie raportate la biroul local GSK sau la ANMDM.

RO/FF/0001/18

Februarie 2018

pediatru. Pacienţi la care se administrează ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu ritonavir din cauza riscului crescut de expunere sistemică la furoat de fluticazonă. Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacţiune. Interacţiuni cu inhibitori ai CYP3A4 Furoatul de fluticazonă are un clearance rapid printr-o metabolizare în proporţie mare la primul pasaj hepatic, mediată de citocromul P450 3A4. Pe baza datelor referitoare la un alt glucocorticoid (propionat de fluticazonă) care este metabolizat de CYP3A4, nu se recomandă administrarea concomitentă cu ritonavir, datorită riscului de expunere sistemică crescută la furoat de fluticazonă.

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de furoat de fluticazonă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, deoarece nu poate fi exclusă creșterea expunerii sistemice. Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă a furoatului de fluticazonă administrat nazal, concomitent cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, numărul de subiecţi cu concentraţii măsurabile de furoat de fluticazonă a fost mai mare în grupul cu ketoconazol (6 din 20 de subiecţi), comparativ cu grupul placebo (1 din 20 de subiecţi). Această mică creștere a expunerii nu a fost asociată cu o diferenţă semnificativă statistic între cele două grupuri în ceea ce privește valorile serice de cortizol din 24 de ore .Datele referitoare la inducţia și inhibiţia enzimatică sugerează faptul că nu există nici o bază teoretică pentru anticiparea unor interacţiuni metabolice între furoat de fluticazonă la dozele nazale relevante clinic și metabolizarea mediată de citocromul P450 a altor compuși. Din acest motiv, nu au fost efectuate studii pentru investigarea interacţiunilor furoatului de fluticazonă cu alte medicamente. Fertilitatea, sarcina și alăptarea. Sarcina. Nu există date adecvate privind utilizarea furoatului de fluticazonă la femeile gravide. Rezultatele studiilor efectuate la animale au arătat că glucocorticoizii induc malformaţii, inclusiv palatoschizis și întârzierea creșterii intrauterine. La om, aceaste observaţii sunt puţin probabil să fie relevante pentru dozele nazale recomandate care determină o expunere sistemică minimă. Furoatul de fluticazonă trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile aduse mamei depășesc potenţialele riscuri asupra fătului sau nou-născutului. Alăptarea. Nu se cunoaște dacă furoatul de fluticazonă administrat nazal se excretă în laptele matern. Administrarea de furoat de fluticazonă la femei care alăptează trebuie luată în considerare doar dacă beneficiul matern așteptat este mai mare decât orice risc posibil asupra copilului. Fertilitatea. Nu sunt disponibile date asupra fertilităţii la om. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Avamys nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacţii adverse. Rezumatul profilului de siguranţă. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu furoat de fluticazonă sunt epistaxis, ulceraţie nazală și cefalee. Cele mai grave reacţii adverse sunt reprezentate de raportări rare de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi). Pentru stabilirea frecvenţei reacţiilor adverse au fost utilizate datele obţinute din studii clinice mari.

Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100 și <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1000 și <1/100; rare ≥1/10000 și <1/1000; foarte rare <1/10000 *Epistaxisul a fost, în general, de intensitate ușoară până la moderată. La adulţi și adolescenţi, incidenţa epistaxisului a fost mai mare în utilizarea pe termen lung (peste 6 săptămâni) decât în cazul utilizării pe termen scurt (până la 6 săptămâni). *În studiile clinice efectuate la copii și adolescenţi, cu durată de până la 12 săptămâni, incidenţa epistaxisului a fost similară la pacienţii trataţi cu furoat de fluticazonă și la cei cărora li s-a administrat placebo.Întârzierea creşterii **Într-un studiu clinic cu durata de un an, de evaluare a creşterii la copii în perioada de pre-pubertate, s-a administrat zilnic furoat de fluticazonă în doză unică de 110 micrograme, fiind observată o diferenţă medie de -0,27 cm per an a ritmului de creștere în grupul de tratament, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Supradozaj. Într-un studiu de biodisponibilitate au fost administrate doze nazale de până la 2640 micrograme pe zi, timp de trei zile, fără a fi observate reacţii adverse sistemice. Este improbabil ca supradozajul acut să necesite un alt tratament decât supravegherea. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE. Lista excipienţilor. Glucoză anhidră, Celuloză dispersabilă, Polisorbat 80, Clorură de benzalconiu, Edetat disodic, Apă purificată. Incompatibilităţi. Nu este cazul.

Perioada de valabilitate. 3 ani. Perioada de valabilitate după prima utilizare: 2 luni. Precauţii speciale pentru păstrare. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în poziţie verticală.

A se păstra întotdeauna acoperit cu capacul. Natura și conţinutul ambalajului. 14,2 ml, flacon din sticlă de tip I sau tip III de culoare brună, prevăzut cu o pompă gradată de pulverizare.

Medicamentul este disponibil în trei mărimi de ambalaj: 1 flacon a câte 30, 60 sau 120 de pufuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucţiuni de manipulare Fără cerinţe speciale la eliminare.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ. Glaxo Group Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ. EU/1/07/434/001, EU/1/07/434/002, EU/1/07/434/003. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI. Data primei autorizări: 11 ianuarie 2008. Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 decembrie 2012. DATA REVIZUIRII TEXTULUI. Decembrie 2015.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu.

5.

6.

7.

8.

Berger WE, Godfrey JW, Slater AL. Intranasal corticosteroids: the development of a drug delivery device for fluticasone furoate as a potential step toward improved compliance. Expert Opin Drug Deliv. 2007;4(6):689–701.

Berger W, Godfrey JW, Grant AC et al. Fluticasone furoate (FF) nasal spray – development of a next–generation delivery system for allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(1 Suppl): S231.

Rosenblut A et al. Allergy 2007; 62: 1071–1077.

LaForce C et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111: 45–50.

GlaxoSmithKline (GSK) SRL, Opera Center 1, Str. Costache Negri 1–5, sector 5, Bucureşti, România telefon/fax: (021) 302 82 08/(021) 302 82 09, www.gsk.ro | farmacovigilenta.romania@gsk.com | medical.ro@gsk.com, www.sanatate.gsk.ro furoat de fluticazonă

Indiferent de cauză indiferent de anotimp,

Avamys tratează simptomele din rinita alergică¹

furoat de fluticazonă

Rinita alergică determină o gamă largă de simptome:4 Rinoree

Prurit/ iritaţie oculară

Congestie nazală

Lăcrimarea oculară

Prurit nazal

Înroşire oculară

Strănut

• Avamys reduce eficient şi consecvent simptomelor rinitei alergice timp de 24 de ore.2 • Avamys a dovedit că poate îmbunătăţi simptomele nazale şi oculare ale rinitei alergice cu ajutorul unui dispozitiv usor de folosit.3-6 Rinoree

'( 25( '( 25( 'H FRQWURO DO VLPSWRPHORU

Prurit/ iritaţie oculară

Lăcrimarea oculară

Înroşire oculară 

Congestie nazală 

Prurit nazal 

Strănut

Prescrieţi Avamys 27,5 μg pacienţilor: Adulţi şi adolescenţi mai mari de 12 ani: 2 pufuri în fiecare nară, o dată pe zi Copii mai mari de 6 ani: Un puf in fiecare nară, o dată pe zi4

INFORMAŢII DE SIGURANŢĂ

Contraindicatii. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Este posibilă apariţia unor efecte sistemice ale corticosteroizilor administraţi nazal, în special în cazul utilizării prelungite a unor doze mari. Aceste efecte apar mai puţin frecvent decât în cazul utilizării glucocorticoizilor administraţi oral şi pot varia între pacienţi şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Tratamentul cu corticosteroizi nazali în doze mai mari decât cele recomandate poate determina supresie corticosuprarenaliană semnicativă clinic.

Similar tuturor corticosteroizilor administraţi nazal, de ecare dată când se prescrie în acelaşi timp un tratament cu alte forme de corticosteroizi, trebuie luată în considerare încărcarea sistemică totală. Corticosteroizii cu administrare nazală şi inhalatorie pot determina apariţia glaucomului şi/sau cataractei. La copiii trataţi cu preparate de corticosteroizi nazali, la dozele recomandate, a fost raportată întârzierea creşterii. La copiii trataţi cu furoat de uticazonă în doză unică zilnică de 110 micrograme, timp de un an, s-a observat o reducere a ritmului de creştere. La copii trebuie administrată cea mai mică doză ecace posibilă care poate asigura un control adecvat al simptomelor.

Avamys este metabolizat în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic, astfel încât la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe poate să crească expunerea sistemică la furoatul de uticazonă administrat intranazal. Nu există date adecvate privind utilizarea furoatului de uticazonă la femeile gravide. Furoatul de uticazonă trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneciile aduse mamei depăşesc potenţialele riscuri asupra fătului sau nou-născutului. Nu se cunoaşte dacă furoatul de uticazonă administrat nazal se excretă în laptele matern. Administrarea de furoat de uticazonă la femei care alăptează trebuie luată în considerare doar dacă beneciul matern aşteptat este mai mare decât orice risc posibil asupra copilului. Nu sunt disponibile date asupra fertilităţii la om. Siguranţa şi ecacitatea Avamys la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii varstnici, la pacientii cu insucienta renala si la pacientii cu insucienta hepatica.

Reactii adverse. Foarte frecvente:epistaxis. Frecvente: cefalee, ulceratii nazale. Cele mai grave reacţii adverse sunt reprezentate de raportări rare de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv analaxie (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi).