Alergologia nr. 1 Noiembrie 2017

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REFERATE GENERALE

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

Tratamentul de primă alegere în tratarea simptomelor rinitei alergice 1,2

Indicat în ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră și perenă, moderate până la severe, dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată

003_15_03-17_MP-DYMI-RO

Flacon de 25ml cu 23g suspensie, ce conţine

Floreasca Business Park, Calea Floreasca 169A, Corp B, Parter, cod poștal 014459, sector 1, București Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326

Referințe: 1. Carr W et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1282-89 2. Leung DYM et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1216

Acest material promoţional este destinat exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătăţii. Rezumatul Caracteristicilor Produsului poate fi accesat pe site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului la adresa www.anm.ro, secţiunea „Caută medicament”. Pentru raportarea evenimentelor adverse, vă rugăm să vă adresaţi la Tel.: 0372 579 004; Fax: 0371 600 328; E-mail: pv.romania@mylan.com

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Mai departe, mai bine…

Reclamă A (1)0101

Dragi colegi şi prieteni, Aveți în faţă primul număr din Alergologia, revista Societății de Alergologie și Imunologie Clinică, editată într-un nou format.

Povestea „nașterii“ revistei este una simplă: nu puteam să nu avem o revistă dacă vrem să fim o societate științifică puternică și competitivă, iar vechiul format impunea a fi schimbat cu unul într-o formă grafică nouă și cu alt tip de conținut. Ne-am decis că, în situația actuală, cel mai adecvat ar fi să inserăm în fiecare din cele patru numere anuale articole cu rol de educație medicală continuă, fie puneri în temă, fie cazuri speciale, fie scurte comunicări cu rol în deciziile alergologului clinician în practica sa de zi cu zi.

Alături de mine, acestui demers s-au alăturat dr.

Cristina Vlaicu, cea care a acceptat cu entuziasm rolul de editor asociat, dar și membrii comitetelor științifice editoriale (național și internațional) enunțate. Am lucrat împreună la primul număr, ce conține articole reprezentând prezentări in extenso ale unor conferințe din cadrul Simpozionului de Alergii Medicamentoase desfășurat în București, la Hotel Novotel, în 17 noiembrie 2017.

Primul articol este dedicat reacțiilor de hipersensibilitate la terapiile biologice. Utilizarea acestora pe scară largă a generat o creștere semnficativă a reacțiilor adverse și impune deopotrivă cunoașterea preparatelor terapeutice folosite, dar și a reacțiilor adverse posibile generate. Doamna prof. Diana Deleanu și dr. Irena Nedelea realizează o actualizare, inserând clasificarea actuală a terapiilor biologice și a reacțiilor adverse posibile. În al doilea articol, dr. Corina Bocșan și colaboratorii au redactat o prezentare detaliată a reacțiilor de hipersensibilitate induse de terapia antiretrovirală, insistând asupra necesității cunoașterii factorilor de risc, metabolismului și parametrilor farmacocinetici ai medicametelor incriminate, dar și asupra screeningului genetic în unele situații (abacavir).

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Conf. univ. dr. Roxana Silvia Bumbăcea Redactor-șef

În ultimul articol al rubricii Referate generale doamna dr. Polliana Leru se referă la reacțiile adverse cauzate de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, analizând detaliat angioedemul indus de acestea sub aspectul incidenței, mecanismelor fiziopatogenice, aspectelor clinice și terapeutice actuale.

La Rubrica specialistului primul articol este consacrat agenților chimioterapici anticancerosi, săruri de platină și taxani. Împreună cu dr. Cristina Deaconu, aducem în atenție protocolul de evaluare și management al reacțiilor de hipersensibilitate induse de aceștia, argumentând beneficiile premedicaţiei și desensibilizării.

Dr. Cristina Vlaicu dedică articolul său sindromului DRESS indus de anticonvulsivante. Potențialul de severitate al acestui sindrom (prin afectarea organelor interne, alături de afectarea cutanată) impune recunoașterea rapidă a acestei entități și oprirea medicației inductoare.

Dr. Camelia Berghea se ocupă de reacțiile de hipersensibilitate induse de AINS, prezentând clasificarea AINS și a reacțiilor induse de acestea (inclusiv în situații particulare), dar și algoritmul de diagnostic și management, în acord cu documentul de poziţie al Academiei Europene de Alergologie şi Imunologie Clinică (EAACI).

Ultimul articol al acestui număr este o prezentare de caz realizată de dr. Corina Ureche și dr. Mihaela Dănilă. Se aduce astfel în discuție importanţa excipienţilor medicamentoşi în evaluarea hipersensibilității medicamentoase, cazul de față ilustrând contribuția lactozei (ce poate conține urme fine de proteine din lapte) la generarea sau accentuarea urticariei cronice la o pacientă cu polimedicaţie, în contextul patologiei multiple asociate.

Avem speranța că, după ce vi s-au prezentat temele abordate, materialul redactat și corectat cu multă rigoare să vă fie de un real folos în fixarea problematicii respective. Totodată, sperăm să vă bucurați și de imaginea revistei (realizată cu sprijinul MedicHub) și să așteptați nerăbdători următorul număr, care va apărea în luna martie 2018.

3

SUMAR

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

EDITORIAL

3 Mai departe, mai bine…

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Roxana Silvia Bumbăcea

REFERATE GENERALE

7 Reacțiile de hipersensibilitate la agenți biologici Diana Deleanu, Irena Nedelea

12 Reacțiile de hipersensibilitate la terapia anti-HIV Corina Bocșan, Adriana Muntean, Anca Buzoianu

19 Reacții induse de inhibitorii enzimei de conversie

a angiotensinei – aspecte etiopatogenice, clinice și terapeutice Polliana Mihaela Leru

RUBRICA SPECIALISTULUI

22 Reacții de hipersensibilitate la agenți chimioterapici: săruri de platină și taxani

Roxana Silvia Bumbăcea, Cristina-Georgiana Deaconu

28 Sindromul de hipersensibilitate sau sindromul DRESS indus de anticonvulsivante

EDITOR IN-CHIEF Roxana Silvia Bumbăcea (București) ASSOCIATE EDITOR Cristina Vlaicu (București) EDITORIAL BOARD Ioana Agache (Brașov) Corina Bach (București) Camelia Berghea (București) Corina Bocșan (Cluj-Napoca) Carmen Bunu-Panaitescu (Timișoara) Alexis Cochino (București) Diana Deleanu (Cluj-Napoca) Nadia Gherman-Ionică (Cluj-Napoca) Liviu Ghilencea (București) Poliana Mihaela Leru (București) Adriana Muntean (Cluj-Napoca) Florin-Dan Popescu (București) Mariana Vieru (București) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca Chiriac (Franța) Martin Church (Marea Britanie) Alina Dumitru (Marea Britanie) Omer Kalayaci (Turcia) Todor Popov (Bulgaria) Nikolaos Papadopoulus (Grecia) Carsten Schmidt-Weber (Germania)

Cristina Vlaicu

34 Reacțiile de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene

Elena Camelia Berghea

40 Alergia la excipienți medicamentoși Corina Ureche, Mihaela Dănilă

TEHNOREDACTARE ȘI PROCESARE FOTO Radu LEONTE CORECTURĂ Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN CEO Simona MELNIC MANAGER EDITORIAL Eugenia BUDUREA MANAGER MARKETING Luiza NICHIFOR MANAGER VÂNZĂRI George PAVEL MANAGER EVENIMENTE Lavinia SIMION MANAGER ADMINISTRATIV Cătălina ENE MANAGER ABONAMENTE Mădălina ȘERBAN abonamente@medichub.ro REDACŢIA ȘI ADMINISTRAŢIA: MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, cod poștal 050883, București Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro Copyright © 2017 MEDICHUB MEDIA, S.R.L. Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA, S.R.L. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii.

ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor. Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

Reclamă A (1)0102

PREZENTĂRI DE CAZ

Beclometazonă+Formoterol

Prima și singura combinație fixă cu particule extrafine, pentru controlul astmului bronșic1-7

REACH

Depunere amplă și omogenă la nivel pulmonar1

TREAT

Tratament unitar al inflamației și al obstrucției bronșice3

BENEFIT

Chiesi Romania - Member of Chiesi Central Eastern Europe Chiesi Romania SRL - Str. Transilvaniei Nr. 9 - 010796 București - România Tel +40/21 202 36 42 - Fax +40/21 202 36 43 www.chiesi.ro - www.chiesi.com

1. De Becker et Al., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(3):137-148. 2. Papi et Al., Allergy 2007; 62:1182-1188.

3. Vos et Al., Respiration 2013; 86(5):393-401. 4. Muller et Al., BMC Pulm Med 2011; 11:40. 5. Allegra et Al., Resp Med 2012; 106:205-214. 6. Terzano et Al., Resp Res 2012; 13:112. 7. Huchon et Al., Resp Med 2009; 103(1):41-49.

Acest produs se eliberează pe bază de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

004/CR/Foster/02-2016

Procent mai mare de pacienți controlați5

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă non-extrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune.

B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei.

A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente.

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe: Infecții și infestări: Frecvente - Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente - Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare - Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* - Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli.

Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare - Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastro- intestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente - Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 5 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Iunie 2015. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

004/CR/Foster/02-2016

referate generale REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Reacțiile de hipersensibilitate la agenți biologici Hypersensitivity reactions to biological agents Diana Deleanu1,2,3, Irena Nedelea1 1. Disciplina Alergologie și imunologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca 2. Departamentul de Medicină internă, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor“, Cluj-Napoca 3. Ambulatorul de Alergologie, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor“, Cluj-Napoca Autor corespondent: Diana Deleanu E-mail: deleanudiana@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

As a result of immunomodulatory therapy, the last decade was marked by spectacular results in the targeted treatment of inflammatory, autoimmune, neoplastic, and other diseases. The widespread use of biological agents is affected by the increased number of drug and immunologically mediated adverse reactions, which justifies the need to explore the subject.

The present paper is a presentation of adverse reactions to biological agents.

Keywords: adverse drug reactions,biological agents, monoclonal antibodies

Ultimul deceniu aduce, grație terapiei imunomodulatoare, rezultate spectaculoase în tratamentul țintit al unor afecțiuni inflamatorii, autoimune, neoplazice și nu numai. Utilizarea pe scară tot mai largă a agenților biologici este grefată însă de creșterea numărului de reacții adverse medicamentoase și implicit a celor mediate imunologic, ceea ce justifică necesitatea cunoașterii acestui subiect. Lucrarea de față reprezintă o punere la punct în tema reacțiilor adverse la agenți biologici.

Cuvinte-cheie: reacții adverse medicamentoase, agenți biologici, anticorpi monoclonali

Scopul lucrării

Primit: 27.09.2017 Acceptat: 6.10.2017

Lucrarea de față pornește de la date generale privind reacțiile adverse medicamentoase și reprezintă o punere la punct în tema reacțiilor adverse la agenți biologici.

Alergia medicamentoasă reprezintă reacția adversă imprevizibilă care survine ca urmare a administrării unui medicament într-o anumită doză, tolerată de pacienții sănătoși și care are la bază un mecanism imunologic, IgE sau non-IgE mediat (prin IgG sau limfocite)(1). Unul sau mai multe mecanisme imune pot concura la dezvoltarea reacțiilor alergice la medicamente(1).

Clasificarea după Rawlins și Thompson (tabelul 1) a reacțiilor adverse medicamentoase include reacțiile de tipul A, previzibile, legate de doză și de acțiunea farmacologică a medicamentului, și reacțiile de tipul B, imprevizibile, nelegate de doza administrată sau de acțiunea medicamentului.

Acestea din urmă reprezintă până la 15% din totalul reacțiilor adverse medicamentoase(2).

World Allergy Organization (WAO) recomandă clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente în raport cu perioada de la expunere până la debutul simptomelor, în reacții imediate și reacții întârziate. Acest mod de clasificare este util, în linii mari, în diferențierea reacțiilor IgE mediate, de hipersensibilitate de tipul I, care în mod obișnuit debutează în prima oră de la expunere, cu anumite excepții (absorbția lentă, ca urmare a administrării per os a unui medicament sau concomitent cu alimente), de cele tardive, mediate prin reacții de hipersensibilitate de tipurile II, III sau IV și în care manifestările survin de obicei după șase ore de la expunere și, tipic, la zile de la inițierea tratamentului(3).

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Ultimul deceniu aduce, grație terapiei imunomodulatoare (citokine, anticorpi monoclonali – MoAb monoclonal antibodies, vaccinuri, terapie genică), rezultate spectaculoase în tratamentul țintit al unor afecțiuni inflamatorii, autoimune, neoplazice și nu numai. Agenții biologici sunt medicamente în care substanța activă este produsă sau extrasă dintr-o sursă biologică, incluzând mai multe categorii de substanțe (tabelul 2).

Utilizarea pe scară tot mai largă a agenților biologici este grevată însă de creșterea numărului de reacții adverse medicamentoase și implicit a celor mediate imunologic, ceea ce justifică necesitatea cunoașterii acestui subiect.

Reacțiile adverse asociate terapiei cu agenți biologici variază în limite largi și includ reacții locale, la locul administrării, reacții legate de infuzie, reacții de hipersensibilitate de tipul I, discrazii sangvine, boala serului, vasculite, boli demielinizante, reactivarea unor infecții (tuberculoză, infecții fungice, virale), neoplazii sau afecțiuni autoimune.

Efectele adverse asociate terapiei imunomodulatoare sunt potențial severe și, uneori, amenințătoare de viață. Terapia convențională (corticoterapie sistemică sau alte imunosupresoare, agenți citotoxici) poate asocia, de asemenea, reacții adverse severe, superioare terapiei biologice. Astfel, optarea pentru agenți biologici se face după evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu pentru fiecare individ în parte.

Reacțiile locale, la sediul injectării, sunt frecvente, caracterizate sub aspect clinic prin eritem, edem, prurit, echimoze, durere, care survin în mod obișnuit în prima lună de tratament și se remit în decursul a câteva zile (3-5 zile) de la administrarea subcutanată. În cazuri excepționale, reacțiile locale sunt severe și impun sistarea terapiei. Arareori, reacțiile pot să apară la distanță de sediul administrării(4-9).

7

referate generale Tabelul 1

Clasificarea reacțiilor adverse medicamentoase, după Rawlins și Thompson(2)

Tipul A

Tipul B

85-90% x RAM*

10-15% x RAM

- previzibile, legate de acțiunea farmacologică a medicamentului - pot afecta orice individ, dacă sunt administrate într-o anumită doză sau într-un anumit ritm

- imprevizibile** - independente de acțiunea farmacologică - sunt reacții de hipersensibilitate mediate imunologic sau prin alte mecanisme, care survin la pacienți susceptibili

exemplu: nefrotoxicitatea cauzată de aminoglicozide, reacții adverse digestive, secundare terapiei cu AINS

exemple: 1. reacții de intoleranță sau prag redus al toleranței 2. reacții idiosincrazice 3. reacții imunologice (alergice)

*RAM – reacții adverse medicamentoase; **Cu anumite excepții: anumite haplotipuri HLA asociază reacții adverse la unele medicamente, precum carbamazepină, abacavir, dapsonă, alopurinol.

Tabelul 2

Agenții biologici – clasificare și exemple

Citokine

Citokine antiinflamatoare IL-4 IL-10 IL-11 Ra, IL-1 Ra Citokine imunomodulatoare Interferoni

Anticorpi monoclonali

Antiproteine solubile anti-TNF-α: infliximab, adalimumab anti-IL-2: daclizumab Antimolecule de membrană celulară anti-CD20: rituximab anti-IL-2R: basiliximab anti-LFA-1: efalizumab anti-IgE: omalizumab anti-Ag tumorale: anti-EGFR*: cetuximab, anti-HER2: transtuzumab

Proteine de fuziune

TNF-αRII: etanercept CTLA4-Ig**: abatacept

*EGFR, epithelial growth factor; **CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4

Reacțiile legate de infuzie pot fi imediate (90% dintre cazuri), debutează tipic în primele 10 minute – 4 ore de la administrare (arareori în decursul a 24 de ore), și întârziate, care se dezvoltă la una până la 14 zile (de obicei la 5-7 zile) de la tratament. Reacțiile legate de infuzie îmbracă diferite forme de severitate – ușoare, moderate sau severe – și variate forme clinice, de hipersensibilitate de tipul I, IgE mediată (urticarie, angioedem, mergând până la anafilaxie) sau non-IgE mediate, pseudoalergice, care pot mima anafilaxia(10-14).

Toți agenții biologici, inclusiv anticorpii monoclonali complet umani, au potențial imunogen. Formarea de anticorpi antimedicament – antiproteine murinice, denumiți și anticorpi antihimerici (HACA; human antichimeric antibodies), precum și antiproteine umane (HAHA; human anti-human antibodies) –, documentată uneori în cursul terapiei cu MoAb, asociază risc de reacții de hipersensibilitate, răspuns insuficient/eșec al terapiei, creșterea necesarului de tratament. Regiunile variabile murinice din componența MoAb (murini, himerici sau umanizați) reprezintă antigene complete, xenoantigene, capabile să inducă reacții de hipersensibilitate de tipul I, IgE mediate(15-20).

8

De asemenea, componentele proteice din structura MoAb pot induce sinteza unor imunoglobuline relevante clinic, izotipurile IgG sau IgM, responsabile pentru formarea de complexe imune, activarea cascadei complementului, sinteza de anafilatoxine și eliberarea sistemică a mediatorilor mastocitari, fiind asociate cu fenotipul clinic al reacțiilor de hipersensibilitate de tipul III sau cu reacții imediate, care mimează manifestările clinice ale hipersensibilității de tipul I(21,22).

Reacțiile acute non-IgE mediate sunt nediferențiabile clinic de reacțiile de hipersensibilitate de tipul I, dar sunt diferite sub aspectul mecanismului patologic incriminat.

O altă explicație pentru reacțiile acute este cea a interacțiunii directe dintre anticorpii monoclonali și receptorii specifici (FcγR), exprimați de celulele imune efectoare (monocite, macrofage, limfocite T și B, celule NK).

Consecutiv acestei interacțiuni, sunt activate celulele FcγR pozitive, ceea ce conduce la eliberarea sistemică și susținută a unor mediatori proinflamatori – sindromul eliberării citokinelor (cytokine release syndrome; CRS)(23). Studii in vivo și in vitro au confirmat că TNF-α, IFN-γ, IL-6 și IL-8 sunt principalii mediatori ai „furtunii citokinice“ produse prin degranularea celulelor imune(24). Date publicate în literatură corelează majoritatea reacțiilor acute legate de infuzie cu un nivel al triptazei serice în limite normale. De obicei, aceste reacții legate de infuzie pot fi prevenite prin intermediul premedicației (acetaminofen, corticosteroizi, antihistaminice) și se remit la reducerea ritmului de administrare sau la sistarea temporară a administrării medicamentului. Reluarea terapiei biologice la o rată mai scăzută de infuzie și/sau cu premedicație este în general tolerată de către pacienți. Toate acestea constituie argumente în favoarea unui mecanism non-IgE mediat în majoritatea cazurilor de reacții acute legate de infuzie(25-28).

Reacțiile întârziate legate de infuzie pot fi similare reacțiilor de hipersensibilitate de tipul III, prin momentul debutului și prin manifestările clinice (erupții cutanate, artralgii, mialgii, astenie și fatigabilitate, sindrom febril). Astfel, reacțiile întârziate la agenți biologici ar putea fi mediate de reacții ușoare de hipersensibilitate de tipul III, mediate prin complexe imune antigen-anticorp.

Neutropenia este o altă reacție adversă asociată terapiei biologice, întâlnită de obicei la pacienții sub tratament antiTNF-alpha sau anti-CD20 (rituximab)(29-31). Complicațiile ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

infecțioase pot fi severe, așa încât se impune monitorizarea activă a hemoleucogramei la o lună de la inițierea tratamentului și apoi la fiecare 3-6 luni. Neutropenia cu debut tardiv, la 4-5 luni de la ultima administrare a rituximabului, este o potențială complicație care trebuie avută în vedere. Terapia cu rituximab crește, de asemenea, riscul de hipogammaglobulinemie, mai cu seamă la pacienții care urmează cure repetate de tratament(32,33).

Infecțiile severe pot limita utilitatea clinică a agenților biologici. Terapia anti-TNF-alpha asociază un risc crescut de infecții bacteriene, îndeosebi de pneumonie, reactivări TB, ale virusului varicelo-zoosterian sau ale virusului hepatitic B, infecții cu germeni oportuniști, ca urmare a blocării factorului de necroză tumorală alpha, care este o componentă esențială a răspunsului imun antiinfecțios. În acest context, screeningul pentru infecție TB latentă este imperativ în cazurile la care se optează pentru inhibitori TNFalpha(34). Răspunsul la vaccinare poate fi alterat în cursul terapiei imunologice cu rituximab, prin efectul acestuia asupra limfocitelor B. Astfel, în cazurile în care se recomandă vaccinarea (antipneumococică, antivirală, antihepatita B), aceasta se efectuează cu cel puțin patru săptămâni înainte de inițierea rituximabului sau la 6 luni – 1 an de la sistarea terapiei imunomodulatoare(35,36).

Alte complicații posibile ale terapiei cu agenți biologici sunt insuficiență cardiacă, toxicitate pulmonară (fibroza pulmonară, boli granulomatoase, exacerbarea astmului preexistent, epanșamente pleurale), hepatotoxicitate, manifestări cutanate (psoriazis, eczeme cronice, vasculită leucocitoclastică, lichen plan sau lichenoid, alopecie)(37-40).

Autoimunitatea și neoplaziile sunt, de asemenea, asociate terapiei cu modificatori ai răspunsului biologic. Terapia biologică poate asocia, cu o incidență imprecisă, sinteza de autoanticorpi, îndeosebi a autoanticorpilor antinucleari (ANA), dar și a altor autoanticorpi (anti-ADN dublu catenar, antifosfolipidici, anticardiolipină, autoanticorpi antitiroidieni), care, în general, nu au impact clinic. Fenomenele de autoimunitate care survin în cadrul terapiei imunomodulatoare ar putea fi atribuite sintezei de autoanticorpi(41,42).

Diferite afecțiuni autoimune sistemice (lupus eritematos sistemic, vasculite sistemice, sarcoidoză, sindrom antifosfolipidic, dermatomiozită/polimiozită) și de organ (vasculite cutanate, psoriazis, uveită, nevrită optică, afecțiuni demielinizante, hepatite autoimune) pot surveni în contextul terapiei biologice. Bolile demielinizante au fost, de asemenea, raportate în contextul terapiei imunomodulatoare. Tabloul clinic variază în limite largi și cuprinde semne și simptome ale demielinizării, precum confuzie, ataxie, parestezii, diverse manifestări neurologice, nevrită optică, hemipareză, mielită transversă, sindrom GuillainBarré, modificări imagistice compatibile demielinizării(43).

Relația temporală directă dintre expunere la agenții biologici și debutul fenomenelor de autoimunitate, alături de rezoluția manifestărilor după sistarea acestora, sunt argumente în favoarea relației cauză-efect dintre terapia imunomodulatoare și autoimunitate.

Terapia imunomodulatoare cu interferoni (IFN) de tipul 1 are un potențial ridicat de inducere a autoimunității.

Tratamentul cu IFN poate exacerba ori demasca afecțiuni ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

autoimune preexistente sau inaparente clinic și poate induce boli autoimune de novo. Mecanismele patologice prin care terapia cu IFN induce fenomene de autoimunitate sunt imprecis definite. O serie de mecanisme au fost propuse, respectiv: efectul direct al IFN asupra sintezei de anticorpi, inhibarea celulelor T reglatoare, reglarea pozitivă a exprimării moleculelor complexului major de histocompatibilitate (CMH) de tipul I, exprimarea anormală a antigenelor CMH de clasa a II-a și activarea consecutivă a limfocitelor T helper de către autoantigene, dezechilibrul balanței T helper1/T helper2 și inducerea unui microclimat biologic citokinic proinflamator (interleukina-6, factorul de necroză tumorală)(44,45). Riscul de diabet zaharat de tipul I la pacienții cu infecție virală C sub terapie cu IFN este de 18 ori mai crescut, iar acesta poate debuta nu numai în cursul terapiei, ci și tardiv, după sistarea acesteia(46,47).

Complicarea terapiei biologice cu afecțiuni neoplazice rămâne în prezent subiect de studiu și interpretare.

Inhibarea țintită a unor molecule cu rol activ antitumoral, precum factorul de necroză tumorală, ar putea, ipotetic, augmenta riscul de malignitate, însă legătura dintre acestea este dificil de susținut. Studiile privind dezvoltarea de afecțiuni neoplazice în cursul terapiei anti-TNF-alpha au demonstrat absența unui risc crescut pe termen lung, cu excepția cancerelor cutanate(48-51). De asemenea, există semne de întrebare privind asocierea pe termen lung a limfoamelor(52,53). Întrucât reacțiile adverse produse de agenții biologici diferă de reacțiile adverse produse de alte medicamente, Pichler W.J. propune în 2006(54) o nouă clasificare a reacțiilor adverse produse de agenții biologici, care cuprinde: reacțiile de tipul alpha – cauzate prin excesul de citokine (ca urmare a administrării a unor doze mari de citokine, în scop terapeutic, fie prin sindromul eliberării sistemice de citokine). Exemple: manifestările pseudogripale, mialgiile, artralgiile, sindromul febril, care apar frecvent în contextul administrării de interferon alpha; reacțiile de tipul beta – includ reacțiile de hipersensibilitate mediate prin IgE, IgG sau limfocite T; reacțiile de tipul gamma – se referă la alterarea echilibrului imunologic și sunt subdivizate în funcție imună deficitară sau imunodeficiențe (de exemplu, reactivarea TB în contextul administrării de agenți anti-TNF-alpha), demascarea sau generarea unor afecțiuni mediate imunologic, precum autoimunitatea, bolile autoinflamatoare sau alergiile. reacțiile de tipul delta – reactivitatea încrucișată mediată de anticorpi direcționați împotriva unor ținte moleculare specifice (de exemplu, antigene tumorale) față de proteine self similare acestora sub aspect molecular; reacțiile de tipul epsilon – reacții adverse neimunologice, care relevă uneori efecte necunoscute ale agenților biologici administrați sau ale țintelor acestora (de exemplu, insuficiența cardiacă secundară administrării terapiei anti-TNF-alpha).

Precizarea mecanismului incriminat în reacțiile adverse la agenții biologici reprezintă adesea o adevărată provocare pentru clinician. Utile în identificarea reacțiilor de hipersensibilitate de tipul I sunt testele in vivo (test cutanat

9

referate generale

10

1. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. International Consensus on drug allergy.

Allergy.2014;69(4):420-37.

2. Rawlins MD and Thompson JW (1977). Pathogenesis of adverse drug reactions. In Textbook of Adverse Reactions, Davies DM (ed.). 44.

3. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832.

4. Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum 2013; 65:28.

5. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997; 337:141.

6. Emery P, Vencovský J, Sylwestrzak A, et al. A phase III randomised, double-blind, parallel-group study comparing SB4 with etanercept reference product in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 2017; 76:51.

7. Smolen J, Landewé RB, Mease P, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009; 68:797.

8. Weinblatt ME, Fleischmann R, Huizinga TW, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: results from the REALISTIC phase IIIb study. Rheumatology (Oxford) 2012; 51:2204.

9. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009; 68:789.

10. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.

11. Cheifetz A, Mayer L. Monoclonal antibodies, immunogenicity, and associated infusion reactions. Mt Sinai J Med 2005; 72:250.

12. Vultaggio A, Matucci A, Nencini F, et al. Anti-infliximab IgE and non-IgE antibodies and induction of infusion-related severe anaphylactic reactions. Allergy 2010; 65:657.

13. Banerji.A, Brennan P, Hesterberg P, et al. Drug desensitization in the management of allergy and anaphylaxis to chemotherapeutic agents and monoclonal antibodies.

Chapter 19 in: Anaphylaxis and hypersensitivity reactions, Castells Mced, Humana Press. Springer Science-Bussines Media, LLC 2011, 297-311.

14. Bendtzen K, Geborek P, Svenson M, et al. Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogenicity in rheumatoid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor alpha inhibitor infliximab. Arthritis Rheum 2006; 54:3782.

15. Wolbink GJ, Vis M, Lems W, et al. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54:711.

16. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003; 348:601.

17. Haraoui B, Cameron L, Ouellet M, White B. Anti-infliximab antibodies in patients with rheumatoid arthritis who require higher doses of infliximab to achieve or maintain a clinical response. J Rheumatol 2006; 33:31.

18. Vincent FB, Morand EF, Murphy K, et al. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis 2013; 72:165.

19. Radstake TR, Svenson M, Eijsbouts AM, et al. Formation of antibodies against infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and clinical responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1739.

20. Bartelds GM, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during long-term follow-up. JAMA 2011; 305:1460.

21. Zhou H, Jang H, Fleischmann RM, et al. Pharmacokinetics and safety of golimumab, a fully human anti-TNF-alpha monoclonal antibody, in subjects with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol 2007; 47:383.

22. Bugelski PJ, Achuthanandam R, Capocasale RJ, et al. Monoclonal antibody-induced cytokine-release syndrome. Exp Rev Clin Immunol, 2009; 5:499-521.

23. Vogel WH. Infusion reactions: diagnosis, assessment, and management. Clin J Oncol Nursing, 2010; 14:E10–E21.

24. Wing M. Monoclonal antibody first dose cytokine release syndrome: mechanisms and prediction. J Immunotoxicol, 2008; 5:11-15.

25. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, et al. The incidence and management of infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.

26. Lecluse LLA, Piskin G, Mekkes JR, et al. Review and expert opinion on prevention and treatment of infliximab-related infusion reactions. Br J Dermatol, 2008; 159:527-536.

27. Colombel JF, Loftus EV Jr, Treimane WJ, et al. The safety profile of infliximab inpatients with Crohn’s disease: the Mayo clinic experience in 500 patients.

Gastroenterology, 2004; 126:19- 31.

Concluzii

Utilizarea agenților biologici a inaugurat o nouă eră în terapia afecțiunilor autoimune, alergice, neoplazice și numai. Utilitatea clinică a acestora este limitată uneori de apariția reacțiilor adverse. Terapia imunomodulatoare influențează răspunsul imun, precum și alte funcții biologice, ceea ce explică deopotrivă beneficiile clinice și reacțiile adverse imune și neimune ale acesteia. Succesul tratamentului imunomodulator este condiționat de selectarea eficientă a pacienților, așa încât cunoașterea potențialelor reacții adverse constituie un criteriu esențial în abordarea corectă a pacientului cu indicație de terapie biologică. n 28. Sany J, Kaiser MJ, Jorgensen C, et al. Study of the tolerance of infliximab infusions with or without betamethasone premedication in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2005; 1647-1649.

29. Hastings R, Ding T, Butt S, et al. Neutropenia in patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:764.

30. Tesfa D, Ajeganova S, Hägglund H, et al. Late-onset neutropenia following rituximab therapy in rheumatic diseases: association with B lymphocyte depletion and infections. Arthritis Rheum 2011; 63:2209.

31. Salmon JH, Cacoub P, Combe B, et al. Late-onset neutropenia after treatment with rituximab for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases: data from the AutoImmunity and Rituximab registry. RMD Open 2015; 1:e000034.

32. Popa C, Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC. Repeated B lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 years. Rheumatology (Oxford) 2007; 46:626.

33. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54:2793.

34. Koo S, Marty FM, Baden LR. Infectious complications associated with immunomodulating biologic agents. Infect Dis Clin North Am 2010; 24:285.

35. Smolen JS, Keystone EC, Emery P, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66:143.

36. Gelinck LB, Teng YK, Rimmelzwaan GF, et al. Poor serological responses upon influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab.

Ann Rheum Dis 2007; 66:1402.

37. Kwon HJ, Coté TR, Cuffe MS, et al. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med 2003; 138:807.

38. Khasnis AA, Calabrese LH. Tumor necrosis factor inhibitors and lung disease: a paradox of efficacy and risk. Semin Arthritis Rheum 2010; 40:147.

39. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Influence of anti-TNF therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2010; 69:1086.

40. Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum 2010; 40:233.

41. Atzeni F, Talotta R, Salaffi F, et al. Immunogenicity and autoimmunity during anti-TNF therapy. Autoimmun Rev 2013; 12:703.

42. Ramos-Casals M, Roberto-Perez-Alvarez, Diaz-Lagares C, et al. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun Rev 2010; 9:188.

43. Perez-Alvarez R, Pérez-de-Lis M, Ramos-Casals M, BIOGEAS study group. Biologicsinduced autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol 2013; 25:56.

44. Scully LJ, Brown D, Lloyd C, et al. Immunological studies before and during interferon therapy in chronic HBV infection: identification of factors predicting response.

Hepatology 1990; 12:1111.

45. Itoh Y, Okanoue T, Enjyo F, et al. Elevated interleukin-6 and gamma-globulin during interferon therapy of hepatitis B. Am J Gastroenterol 1992; 87:1485.

46. Nakamura K, Kawasaki E, Imagawa A, et al. Type 1 diabetes and interferon therapy: a nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2011; 34:2084.

47. Zornitzki T, Malnick S, Lysyy L, Knobler H. Interferon therapy in hepatitis C leading to chronic type 1 diabetes. World J Gastroenterol 2015; 21:233.

48. Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, et al. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2011; 70:1895.

49. Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, et al. Cancer risk with tumor necrosis factor alpha (TNF) inhibitors: meta-analysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:119.

50. Dommasch ED, Abuabara K, Shin DB, et al. The risk of infection and malignancy with tumor necrosis factor antagonists in adults with psoriatic disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol 2011; 64:1035.

51. Thompson AE, Rieder SW, Pope JE. Tumor necrosis factor therapy and the risk of serious infection and malignancy in patients with early rheumatoid arthritis: a metaanalysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheum 2011; 63:1479.

52. Parakkal D, Sifuentes H, Semer R, Ehrenpreis ED. Hepatosplenic T-cell lymphoma in patients receiving TNF-α inhibitor therapy: expanding the groups at risk. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23:1150.

53. Mercer LK, Regierer AC, Mariette X, et al. Spectrum of lymphomas across different drug treatment groups in rheumatoid arthritis: a European registries collaborative project. Ann Rheum Dis 2017.

54. Pichler WJ. Adverse side-effects to biological agents. Allergy 2006; 61(8):912–920 55. Demirel F, Kartal O, Gulec M et al. Desensitization to Adalimumab: An Example of Repeated Desensitization to a Biological Agent. Drug Saf Case Rep. 2015; 2(1): 7.

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Reclamă A (1)0103

Bibliografie

prick și intradermic) și in vitro (test de activare a bazofilelor), alături de investigarea toleranței imunologice față de acestea (testul de provocare). Confirmarea sensibilizării relevante clinic la un agent biologic impune, după caz, evitarea strictă a acestuia, optarea pentru preparate alternative sau desensibilizare(55). Hipersensibilitatea de tipul IV poate fi investigată in vivo (test cutanat patch, pozitivare tardivă a unui test intradermic) și in vitro (test de transformare limfoblastică la medicament). Interpretarea altor manifestări, precum fenomenele de autoimunitate sau asocierea unor boli neoplazice în contextul terapiei imunomodulatoare, este dificil de susținut.

referate generale

Reacțiile de hipersensibilitate la terapia antiretrovirală Hypersensitivity reactions induced by antiretroviral agents Corina Bocșan, Adriana Muntean, Anca Buzoianu Disciplina Farmacologie, toxicologie și farmacologie clinică; Disciplina Alergologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca, România Autor corespondent: Corina Bocșan E-mail: corinabocsan@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Drugs hypersensitivity reactions in HIV-infected patients are induced by both antiretroviral agents and antibiotic therapy for oportunistic infections. The most frequently involved agents are abacavir, nevirapine and co-trimoxazole as prophylactic treatment. The incidence of drug hypersensitivity reactions in HIV-infected patients is higher than in general population, the skin reaction being 100 more frequent in these cases. The most common manifestations of drug hypersensitivity reactions are cutaneous reactions and hepatotoxicity, both having an immune mechanism. The occurence of hypersensitivity reactions in HIV infected patients is related to a complex association of factors: chronic treatment, drugs association, cytokine profile in HIV‑infected patients, oxidative stress, drug metabolism alteration, genetic predisposition. The complex management of patients with hypersensitivity reactions requiers good knowledge of risk factors for such kind of reactions, metabolism and pharmacokinetic of recommended drugs, in order to prevent consequent hypersensitivity reactions. Genetic screening for abacavir hypersensitivity is an optimal method for diagnosis and prevention of hypersensitivity reactions in Caucasian population.

Strict avoidance of culprit drug is mandatory in case of abacavir hypersensitivity and nevirapine hepatotoxicity; desensitization is possible in case of co-trimoxazole-induced reactions.

Keywords: hypersensitivity reactions, antivirals, abacavir, nevirapinem, HIV infection

Reacțiile de hipersensibilitate (HS) la pacienții cu infecție HIV se datorează atât terapiei antiretrovirale, cât și tratamentului antibiotic pentru infecțiile oportuniste. Cele mai multe reacții de HS sunt observate după abacavir, nevirapină și după terapia profilactică cu co-trimoxazol. Frecvența de apariție a reacțiilor de HS la pacienții cu infecție HIV este mult mai mare decât în populația generală, cele cutanate fiind de 100 de ori mai frecvente. Manifestările clinice cel mai frecvent observate sunt cele cutanate, urmate de reacțiile hepatice. Se consideră că aceste reacții sunt imunologic mediate, apariția lor fiind determinată de mai mulți factori: tratamentul cronic, asocierile medicamentoase, profilul citokinic al pacienților infectați cu virusul HIV, stresul oxidativ, alterarea metabolismului medicamentelor, precum și predispoziția genetică. Abordarea pacientului cu reacții de hipersensibilitate este complexă și implică recunoașterea factorilor de risc, cunoașterea metabolismului și a parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor utilizate, în vederea prevenirii unor posibile reacții de HS. Screeningul genetic pentru determinarea hipersensibilității la abacavir reprezintă o metodă eficientă de diagnostic și prevenire a reacțiilor de HS în populația caucaziană. Evitarea absolută a medicamentului incriminat este recomandată în caz de hipersensibilitate la abacavir și hepatotoxicitate la nevirapină, iar desensibilizarea este posibilă în cazul co-trimoxazolului.

Cuvinte-cheie: reacție de hipersensibilitate, antivirale, abacavir, nevirapină, infecție HIV

Virusul HIV și terapia antiretrovirală

Primit: 1.10.2017 Acceptat: 5.10.2017

Virusul HIV este la ora actuală cel mai studiat virus, întrucât, în absența tratamentului antiretroviral, infecția cu HIV progresează spre stadiul de boală (SIDA), caracterizat prin limfopenie marcată și risc de infecții cu germeni oportuniști(1). HIV aparține genului lentivirus, fiind un virus cu ARN. Există până în prezent două genotipuri virale – HIV-1, care este cel mai răspândit, și HIV-2, care se regăsește mai ales la persoanele infectate în regiunea Africa de Vest.

HIV afectează în principal celulele CD4+, în special limfocitele T și macrofagele(2). După pătrunderea în organism, HIV se leagă de receptorul CD4 de pe celulele-țintă prin intermediul proteinei gp120. Însă, pentru internalizarea virusului în celulă, sunt necesari și coreceptorii pentru chemokine: CXCR4 și CCR5(2,3). Ulterior are loc replicarea virală în celulele recent infectate, celule care sunt lizate pentru a elibera noile particule virale cu potențial infectant, ceea ce determină depleția celulelor CD4+ în primii ani după infecție (3-10 ani). În timp, prin

12

pierderea limfocitelor T-helper se pierde capacitatea organismului de a face față infecțiilor cu germeni care, în condiții normale, nu determină infecții severe(3).

Ciclul de replicare al virusului implică o serie de enzime și receptori care pot constitui ținte ale tratamentului antiretroviral. Până în prezent sunt aprobate o serie de clase de medicamente cu efect antiretroviral, care pot fi utilizate în diferite combinații.

1. I nhibitori nucleozidici de revers transcriptază: abacavir, didanosină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir, zidovudină, adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudină.

2. I nhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază: efavirenz și nevirapină.

3. I nhibitori de protează: amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, timpranavir.

4. I nhibitori ai fuziunii celulare: enfurvitida.

5. I nhibitori CCR5: maraviroc.

6. I nhibitori de integrază: ratelgravir (1,4).

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Combinarea a trei medicamente cu efect sinergic antiretroviral din cel puțin două clase diferite reprezintă așa-numitul tratament înalt activ antiretroviral (highly active antiretroviral therapy – HAART). Acest tratament este eficient în reducerea viremiei și restabilirea nivelului de limfocite T, fără să determine eradicarea infecției, ceea ce necesită un tratament cronic pe viață (1,3,4).

Reacțiile de hipersensibilitate induse de medicamente la pacienții cu HIV

Reacțiile adverse medicamentoase reprezintă o problemă de sănătate publică și un factor important în cercetarea farmacologică. Reacțiile adverse de tip B, cele imprevizibile, care reprezintă aproximativ 20% din totalul reacțiilor adverse, au la bază mecanisme imunologice(5,6). În limbajul uzual, reacțiile de tip B sunt considerate reacții alergice, însă ele pot avea și alte mecanisme imunologice, astfel încât comitetul de experți recomandă utilizarea termenului de „reacție de hipersensibilitate“, în locul celui de alergie medicamentoasă(5). În această definiție sunt incluse atât reacțiile IgE mediate, cât și manifestările de organ, non-IgE mediate (necroză hepatică, sindrom Stevens-Johnson).

Reacțiile de hipersensibilitate la pacienții cu HIV sunt mai frecvent întâlnite, ca urmare a expunerii de lungă durată la un număr mare de medicamente, dar și din cauza alterării sistemului imunitar(7). De fapt, reacțiile adverse reprezintă principalul motiv de întrerupere a HAART în primul an de tratament, și nu eșecul terapeutic (7).

Aproximativ 80% dintre pacienții cu infecție HIV dezvoltă reacții adverse în cursul tratamentului. Această frecvență mare are mai multe cauze: HIV este o afecțiune cronică ce necesită tratament pe întreaga durată de viață.

Regimurile terapeutice asociază mai multe medicamente, atât antiretrovirale, cât și antibiotice și antifungice, care pot genera o serie de interacțiuni de ordin farmacocinetic și farmacodinamic.

Utilizarea medicamentelor de generație nouă, cu efecte adverse necunoscute, din timpul trialurilor clinice.

Utilizarea unor doze mari de medicamente, uneori de ordinul gramelor.

Alterarea metabolismului medicamentelor.

Disfuncționalitatea sistemului imun la pacienții cu HIV și profilul citokinic aparte.

Predispoziția genetică(7,8,9).

Medicamentele incriminate în producerea reacțiilor de hipersensibilitate (HS) la pacienții cu HIV sunt diferite, iar frecvența de apariție a acestora s-a modificat în timp(8). La început, reacțiile de HS au fost mai frecvent întâlnite după administrarea antibioticelor utilizate în profilaxia infecțiilor oportuniste, cum ar fi co-trimoxazolul sau medicația antituberculoasă. Dezvoltarea terapiei antiretrovirale a redus utilizarea acestor antibiotice în timp, astfel încât au scăzut frecvența și durata expunerii la această terapie.

Coopman și colab.(10) au raportat o frecvență a reacțiilor de HS între 3% și 20%, cele cutanate fiind mai frecvent întâlnite. Reacțiile cutanate sunt de 100 de ori mai frecvente la pacienții cu HIV decât în populația generală. În ceea ce privește HAART, nu există studii privind incidența reacțiANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

ilor alergice induse de terapia antiretrovirală, datele fiind raportate individual pentru fiecare medicament în parte(8).

Imunopatogeneza reacțiilor de hipersensibilitate induse de medicamente la pacienții cu HIV

Patogeneza reacțiilor de HS la pacienții cu infecție HIV nu este pe deplin cunoscută, însă aceste reacții apar în urma expunerii la un agent cauzal la un pacient cu susceptibilitate genetică. Au fost propuse cel puțin două ipoteze privind mecanismele de producere a reacțiilor de HS: mecanismul indus de haptenă și mecanismul independent de haptenă. Aceste mecanisme nu se exclud reciproc(11).

Prima teorie sugerează că medicamentul, prin intermediul unui metabolit reactiv, devine imunogenic și se leagă ireversibil, covalent, de o proteină. Complexul astfel format este prezentat prin intermediul moleculelor HLA celulelor T(12). Cea de-a doua ipoteză sugerează că medicamentul propriu-zis activează direct, fără o procesare antigenică prealabilă, celulele T prin intermediul receptorilor specifici de pe suprafața acestora sau prin intermediul MHC. Acest mecanism mai este cunoscut și ca interacțiunea farmacologică cu receptorul imun (modelul p-i)(13).

Mecanismul descris explică în parte reacțiile de hipersensibilitate induse de abacavir, carbamazepină sau sulfametoxazol.

Recent s-a emis încă o ipoteză, cea a repertoriului de peptide alterate („altered-peptide repertoire hypothesis“)‌(14). Astfel, medicamentele cu moleculă mică se leagă noncovalent de anumite regiuni de legare a antigenului la nivelul moleculelor HLA de clasă I. Această legare determină modificări conformaționale la nivelul locului de legare a antigenului, alterând astfel secvența de peptide.

Individul poate să nu fie tolerant la această nouă secvență de prezentare a peptidelor, ceea ce generează un răspuns diferit al celulelor T. Cel mai sugestiv exemplu este abacavirul, care se leagă de un loc specific la nivelul moleculei HLA-B* 57:01, modificând reactivitatea acestei molecule(15) și care devine moleculă non self pentru celulele T CD8+, determinând un răspuns autoimun(14,15). Însă acest mecanism nu explică în totalitate de ce doar 55% dintre pacienții HLA-B* 57:01 pozitivi dezvoltă reacții de HS la abacavir(16), ceea ce întărește ipoteza asocierii mai multor mecanisme imunologice în producerea acestor reacții.

Manifestările clinice ale HS induse de medicamente la pacienții cu HIV

Manifestările clinice ale reacțiilor de HS induse de medicamente sunt similare atât pentru compușii de primă generație, cât și pentru medicamentele recent aprobate. Manifestările cutanate sunt cel mai frecvent întâlnite, fiind extrem de variate. Dintre acestea, exantemul maculo-papular este cel mai frecvent raportat(17). Au fost, de asemenea, descrise reacții urticariene, epidermoliză toxică (TEN) sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ). Reacții cutanate au fost descrise pentru toate antiretroviralele aprobate în tratamentul HIV(12,18), însă ele sunt mai frecvent observate după administrarea inhibitorilor non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRV)(8,18).

13

referate generale Exantemul maculo-papular se caracterizează prin erupție maculo-papulară eritematoasă, pruriginoasă, neînsoțită de febră, diseminată, care afectează în principal trunchiul și extremitățile proximale. Leziunile pot conflua în timp și se pot transforma în leziuni pustulo-veziculare. Exantemul maculo-papular apare de obicei în intervalul 2-10 săptămâni după inițierea tratamentului antiretroviral sau la 1-2 zile după reexpunere. În momentul întreruperii tratamentului, leziunile se remit în 1-2 săptămâni fără sechele. Asocierea altor semne (edem, descuamare tegumentară, febră, afectarea mucoaselor) sau afectarea de organ reprezintă semne de alarmă și arată riscul dezvoltării unor reacții sistemice severe(19). Exantemul maculo-papular a fost descris atât după administrarea de HAART, cât și secundar terapiei antibiotice profilactice cu beta lactamice (cefalosporine, amoxicilină sau ampicilină) sau sulfonamide (co-trimoxazol).

Reacțiile IgE mediate sau urticaria tardivă sunt rareori descrise în asociere cu terapia antiretrovirală(7,12). Apariția acestora necesită întreruperea tratamentului antiretroviral și administrare sistemică de antihistaminice H1, cu asociere de corticosteroizi în cazurile severe.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și epidermoliza toxică (TEN) reprezintă afecțiuni cutanate cu potențial letal, rata mortalității fiind situată în jur de 22%(20). Sunt considerate două entități ale aceleiași boli, diferența între SSJ și TEN constând în procentul de descuamare tegumentară (mai puțin de 10% în SSJ și peste 30% în TEN)(21). Apar după 1-3 săptămâni de la inițierea tratamentului antiretroviral. Din cauza descuamării tegumentare, infecțiile cutanate reprezintă principala complicație a SSJ și TEN(12). Vindecarea se produce în aproximativ 3-6 săptămâni de la întreruperea tratamentului incriminat, de cele mai multe ori (peste 50% dintre cazuri) cu sechele cronice: hiperpigmentare, leziuni ale mucoaselor, tulburări de vedere și chiar pierderea acesteia(7,21). Tratamentul SSJ și TEN se face în secțiile de terapie intensivă, sub strictă supraveghere, dar este un tratament simptomatic după întreruperea medicamentului incriminat. Apariția acestor reacții contraindică reluarea tratamentului cu medicamentul incriminat.

Manifestările cutanate sunt observate și în cadrul sindromului DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Însă în acest caz se asociază și manifestări sistemice, care reprezintă criterii de diagnostic pozitiv: febră ridicată, edem facial, eritrodermie cu dermatită exfoliativă consecutivă, limfadenopatii, eozinofilie, limfocite circulante atipice în periferie și afectare hepatică.

Pot să apară și alte manifestări sistemice severe: pancreatită, pneumonie, hepatită acută, insuficiență renală, dar foarte rar apare afectarea mucoaselor, care este caracteristică SSJ și TEN(22,23). Sindromul DRESS apare, ca și SSJ și TEN, în intervalul 2-6 săptămâni de la inițierea tratamentului antiretroviral. Este necesară recunoașterea sindromului pentru a putea opri prompt tratamentul antiretroviral incriminat. Există însă riscul evoluției sindromului și după oprirea acestuia. Tratamentul constă în administrare de corticosteroizi topic și sistemic, recuperarea fiind completă, de obicei fără sechele(22).

Reacțiile de hipersensibilitate induse de antiretrovirale se pot manifesta și prin afectare hepatică. Deși unele modi-

14

ficări ale transaminazelor pot fi puse pe seama infecției concomitente cu virusul B sau C, ele pot fi și consecința unui mecanism imun de hipersensibilitate indus de tratamentul antiretroviral sau a toxicității mitocondriale(8,24). Dintre antiretrovirale, INNRT sunt mai frecvent asociați cu apariția reacțiilor de hipersensibilitate hepatică prin mecanism imun, dintre aceștia cu precădere nevirapina. Aceasta induce creșterea transaminazelor la aproximativ 7% dintre pacienți, iar la 1% dintre ei poate să apară hepatită acută(25).

Afectarea hepatică apare mai ales la femei, la pacienți cu IMC<18,5 kg/m2, cu viremie<20000 copii/ml, AST<75 UI, albumine<35 g/l(26). În afară de INNRT, reacții de hipersensibilitate mediate imun care afectează ficatul au fost descrise și după administrarea de abacavir, inhibitori de protează (fosamprenavir și darunavir) sau maraviroc(27,28). Reacțiile hepatice imun mediate apar aproximativ la 4-6 săptămâni după inițierea tratamentului antiretroviral, iar cele care apar ulterior se consideră a avea alt mecanism (toxicitate mitocondrială sau sunt consecința interacțiunilor de ordin farmacocinetic)(8). În cazul INNRT, în special al nevirapinei, afectarea hepatică se poate asocia cu cea cutanată, acestea din urmă precedând leziunile hepatice(26). Pentru nevirapină, abacavir și maraviroc, FDA a emis atenționare de monitorizare suplimentară (black box warning)(28).

Antivirale implicate în producerea reacțiilor de hipersensibilitate

1. Inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT) Sunt primele antiretrovirale utilizate în tratamentul infecției HIV. Ca urmare a dificultăților în titrarea dozelor și a toxicității pe termen lung, zidovudina, stavudina și didanozina sunt mai puțin utilizate ca medicație de primă linie în țările dezvoltate.

Abacavirul este cel mai frecvent incriminat în producerea reacțiilor de hipersensibilitate, care apar la 5-9% dintre pacienți(7), în primele 6 săptămâni după inițierea tratamentului. Clinic se manifestă prin febră, rash cutanat, simptome generale, simptome digestive sau respiratorii, acest tablou constituind așa-numitul sindrom de reacție de hipersensibilitate indusă de abacavir (HRS – Hypersensitivity Reaction Syndrome)(8,29). Complexul simptomatic descris trebuie diferențiat de rash-ul cutanat sau urticaria fără manifestări sistemice, care poate apărea la până în 70% dintre cazurile tratate cu abacavir(30). SSJ și TEN sunt mult mai rar asociate cu administrarea de abacavir, dar au fost descrise câteva cazuri(18).

Rash-ul cutanat este de cele mai multe ori ușor sau moderat, nu necesită oprirea tratamentului cu abacavir. Însă apariția sindromului de hipersensibilitate obligă la întreruperea tratamentului, cu remiterea simptomelor în 72 de ore, de obicei fără tratament de suport(7). Dacă se întrerupe tratamentul cu abacavir, acesta nu mai trebuie reluat. Există riscul de apariție a sindromului de HS în câteva ore de la reluarea tratamentului, care poate evolua spre șoc anafilactic(18,31). Reacția de hipersensibilitate nu poate fi prevenită prin administrare de prednisolon(32).

Reacția de HS indusă de abacavir are determinism genetic, fiind asociată cu prezența HLA-B*5701(16). Întrucât ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Mallal și colab.(16) au evidențiat această asociere puternică între prezența alelei și toxicitatea abacavirului, s-a pus problema dacă este necesar screeningul genetic anterior începerii tratamentului cu abacavir. Astfel, Rauch și colab. au investigat frecvența de apariție a reacției de HS într-o cohortă și au observat absența acestui efect advers la cei cu HLA-B*5701 negativ(33). Screeningul prospectiv a redus incidența reacțiilor de HS de la 8% la 2%(33) și a întreruperii tratamentului cu abacavir de la 10,2% la 0,73%(34). Aceste date susțin necesitatea testării prezenței alelei HLA-B*5701 în practica clinică de rutină.

Zidovudina poate induce de asemenea reacție de HS, caracterizată prin rash maculo-papular, eritem cutanat, febră, vasculită leucocitoclastică, uneori putând să apară TEN(35). Utilizarea zidovudinei a scăzut semnificativ în ultimii ani, astfel încât aceste reacții sunt rar întâlnite acum.

Tenofovir, care este un antiretroviral de primă linie în tratamentul HIV, poate induce rash maculo-papular cu localizare pe față, trunchi și extremități în 5-7% dintre cazuri(36). La fel, emtricitabina poate induce rash cutanat ușor sau moderat în 17-30% dintre cazuri, doar 1% dintre acestea necesitând întreruperea tratamentului(7).

2. Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază Atât compușii de primă generație, cât și cei din generația a doua sunt asociați cu producerea reacțiilor de HS, dar acestea sunt mai frecvent observate după administrarea nevirapinei. Frecvența de apariție și necesitatea întreruperii tratamentului sunt prezentate în tabelul 1.

Cel mai frecvent observată manifestare este rash-ul maculo-papular, care apare în 15-38% dintre cazuri, în primele două săptămâni de tratament(12). La 5% dintre pacienți se poate asocia cu febră sau cu hepatotoxicitate, însă de cele mai multe ori este benign și autolimitat(37). Sub 1% (0,35%) dintre pacienți pot dezvolta reacții severe (SSJ sau TEN)(12,18).

Reacțiile cutanate apar mai frecvent la femei, la unele rase (hispanici, asiatici), la cei cu viremie necontrolată sau cu un număr mare de limfocite CD+(38). Reacții severe de HS asociate cu hepatotoxicitate au fost descrise și la persoanele neinfectate, în condițiile administrării acesteia ca terapie profilactică postexpunere, de aceea noile recomandări terapeutice exclud această indicație pentru nevirapină(39).

Dacă este o formă ușoară de rash, fără simptome sistemice sau afectare de organ, se recomandă continuarea tratamentului, însă escaladarea dozelor trebuie făcută mai lent și doar după remiterea simptomelor cutanate. În cazul SSJ/TEN se recomandă întreruperea de urgență a nevirapinei. Terapia profilactică cu antihistaminice H1 sau corticosteroizi nu este eficientă – din contră, poate crește severitatea reacției(32).

La fel ca și în cazul abacavirului, reacțiile de HS induse de nevirapină au un determinism genetic legat de moleculele HLA. Reacțiile de HS care asociază rash și hepatotoxicitate sunt legate de prezența alelei HLA-DRB1*01:01 în populația caucaziană. Manifestările cutanate induse de nevirapină se asociază cu HLA-B*35:05 la asiatici și cu HLA-Cw4 în toate populațiile, dar mai ales la rasa neagră. HLA-B*58:01 și HLADRB1*01:02 se asociază cu hepatotoxicitate la populația sud-africană, în timp ce prezența alelei HLA-C*04:01 crește riscul de SSJ/TEN în unele populații. HLA-DRB1*01 se asoANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

ciază cu reacțiile de HS induse atât de nevirapină, cât și de efavirenz, sugerând astfel un mecanism comun al reacțiilor de HS induse de aceste antiretrovirale(40).

Efavirenz este la ora actuală cel mai utilizat analog non-nucleozidic. Reacțiile de HS sunt mai rar întâlnite la efavirenz decât la nevirapină. Rash-ul cutanat apare de obicei în primele 11 zile de la inițierea tratamentului și este ușor‑moderat(12). Tratamentul cu efavirenz poate fi continuat dacă se asociază antihistaminice H1 și corticosteroizi topici și remite astfel în 4 săptămâni(41). Este contraindicată continuarea tratamentului cu efavirenz în cazul reacțiilor severe (SSJ/TEN, DRESS). Au fost descrise și cazuri izolate de alte manifestări de HS, cum ar fi: pneumonie de hipersensibilitate, nefrită interstițială, hepatită severă. Nu au fost identificați factori de risc pentru apariția reacțiilor de HS la efavirenz, cu excepția prezenței alelei HLA-DRB1*01 pentru rash-ul cutanat(40).

Au fost descrise și reacții încrucișate de HS între nevirapină și efavirenz(42). Dar, în studiul lui Manosuthi W. et al.(43), 91,8% dintre pacienții cu rash indus de nevirapină și limfocite T CD4 sub 200 celule/ml au tolerat tratamentul cu nefavirenz. De asemenea, au fost descrise cazuri de pacienți care au tolerat tratamentul cu nevirapină după întreruperea efavirenzului, ca urmare a reacțiilor cutanate(12). Astfel, efavirenzul poate constitui o opțiune terapeutică la pacienții cu rash indus de nevirapină, mai ales în situațiile în care resursele terapeutice sunt limitate.

Etravirina este un INNRT de generația a doua, care determină reacții de HS cutanate mai rar decât compușii de primă generație. În general, rash-ul cutanat apare în primele două săptămâni de tratament, este ușor moderat și nu este necesară întreruperea tratamentului cu etravirină(12,44).

Rilpivirina produce mult mai rar reacții de HS cutanată, în general rash cutanat. Nu au fost descrise reacții severe după administrare de rilpivirină(45).

3. Inhibitori de protează (IP) Toți inhibitorii de protează se asociază cu apariția rashului cutanat, însă foarte rar cu reacții severe (SSJ, TEN sau DRESS). Frecvența de apariție a reacțiilor de HS este variabilă, între 5% și 19% în funcție de compus, fiind mai frecvent observate la compușii de generația a doua (fosamprenavir, atazanavir, tipranavir, daranavir)(7). De obicei, rash-ul cutanat este ușor‑moderat și nu necesită întreruperea tratamentului(12).

Fosamprenavirul și metabolitul activ al acestuia, amprenavir, produc cel mai frecvent rash cutanat (19%, respectiv 28%), în primele trei săptămâni de tratament(7,18). Uneori se pot asocia febră și creșterea transaminazelor. Întreruperea tratamentului antiretroviral se recomandă doar în cazurile severe (sub 1%). Aceste antiretrovirale au o structură sulfonarilaminică, astfel încât pot determina reacții de hipersensibilitate încrucișate cu sulfonamidele antimicrobiene.

Nu se recomandă utilizarea lor la pacienții cu alergie cunoscută la sulfamide(46).

Atazanavir poate determina forme ușoare și moderate de rash maculo-papular la 6% dintre pacienți. Uneori se poate asocia cu icter și cu creșterea transaminazelor și a bilirubinei(18,47). Au fost descrise și cazuri izolate de reacții

15

referate generale Tabelul 1

Reacții de HS induse de INNRT

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază

Reacție de HS

Frecvența de apariție

Rata de întrerupere a tratamentului

Nevirapina

Rash SSJ/TEN DRESS

4-38% 0,1% 5%

6-10% 100%

Efavirenz

Rash SSJ/TEN DRESS

4,6-20% 0,1%

2% 100%

Etravirine

Rash SSJ/TEN

<10% <0,1%

<2% 100%

Rilpivirina

Rash

<2%

<1%

severe care au necesitat întreruperea tratamentului cu atazanavir în 0,4% din cazurile tratate(7).

Lopinavir/ritonavir pot determina o serie de reacții cutanate în primele săptămâni de tratament. Frecvența de apariție a rash-ului maculo-papular este de 2-4%(18,47). Au fost descrise și reacții cutanate severe (exantem pustulos sau reacții de HS cu afectare de organ), care au necesitat întreruperea tratamentului cu lopinavir/ritonavir (7,41).

Apariția reacțiilor de HS nu se corelează cu nivelul viremiei, numărul de limfocite T CD4 sau cu stadiul bolii(7).

Darunavir, un antiretroviral recent aprobat pentru tratamentul infecției cu HIV-1, determină rash maculo-papular ușor/moderat, cu evoluție autolimitată în 1-7% dintre cazuri. Au fost descrise și cazuri de HS severă (SSJ și eritem multiform) care au necesitat întreruperea tratamentului, dar acestea sunt rare (0,3% dintre pacienți). Aceste date provin din studiile clinice de fază II sau III(7,18,47).

Tipranavir este un antiretroviral IP care se administrează în asociere cu ritonavir. Acesta determină rash maculo-papular sau urticarie la 8-10% dintre pacienți. De obicei este ușor‑moderat, formele severe care au necesitat întreruperea tratamentului fiind raportate mai rar (0,5% dintre cazuri)(7,48). Uneori poate fi însoțit de dureri articulare, odinofagie sau prurit generalizat. Apare mai târziu decât în cazul altor IP (în medie, după 50 de zile de la inițierea tratamentului) și recuperarea se face mai lent, în câteva săptămâni(7). Tipranavir conține o grupare sulfamidică în structura sa, astfel încât pacienții cu alergie la sulfamidele antimicrobiene nu ar trebui să urmeze tratament cu tipranavir(18,46). Rash-ul cutanat a fost observat mai frecvent la femeile care urmau tratament hormonal cu etinilestradiol(48).

4. Inhibitorii fuziunii celulare Enfuvirtida este singurul compus care aparține acestei clase aprobat pentru tratamentul HIV sub formă injectabilă. Aceasta determină reacții cutanate locale la locul injectării aproape la toți pacienții (98,3%). Reacțiile locale apare încă din prima săptămână de administrare, sunt ușoare sau moderate și nu afectează activitatea pacientului. Doar în 4,4% dintre cazuri este necesară întreruperea tratamentului(49). Reacțiile de HS apar în mai puțin de 1% dintre cazuri în prima săptămână de tratament. Pot asocia, pe lângă rash cutanat, febră și hepatită acută(50).

16

5. Inhibitori de integrază Ratelgravir este primul inhibitor de integrază aprobat pentru tratamentul HIV-1. Rareori a fost raportat rash cutanat maculo-papular sau generalizat, ușor sau moderat, care nu a necesitat întreruperea tratamentului(18).

Multe dintre episoadele raportate au fost la pacienți care urmau tratament cu ratelgravir și INRT, respectiv IP(51).

Recent însă au fost raportate și cazuri severe de HS, SSJ și DRESS la femei de rasă neagră (12,52).

Dolutegravir și elvitegravir sunt inhibitori de integrază recent aprobați. Pentru dolutegravir au fost raportate cazuri de HS manifestată prin rash cutanat, uneori asociat cu afectare hepatică în sub 1% din cazuri(18,53).

6. Inhibitori de CCR-5 Maraviroc este singurul inhibitor de CCR-5 aprobat în tratamentul infecției HIV. Poate determina prurit cutanat în 3,8% dintre cazuri. Manifestările cutanate preced afectarea hepatică. Din aceste considerente, la pacienții cu rash, eozinofilie și niveluri crescute de IgE trebuie evaluată funcția hepatică (7,47).

Diagnosticul și tratamentul reacțiilor de HS

Diagnosticul și managementul reacțiilor de HS reprezintă o provocare pentru medicul curant, date fiind regimurile terapeutice complexe. Nu întotdeauna ultimul medicament introdus în schema terapeutică este cel responsabil de apariția reacțiilor de HS. Reacțiile de HS pot fi tardive și apar chiar și la 6-12 săptămâni de la inițierea tratamentului antiretroviral (18) . Întreruperea terapiei antiretrovirale, dar mai ales a terapiei antibiotice profilactice, poate pune viața pacientului în pericol. De asemenea, întreruperea tratamentului în vederea efectuării testelor cutanate patch nu este posibilă în toate cazurile, mai ales la cei cu nivel scăzut de limfocite T CD4 (12,18). Întrucât majoritatea reacțiilor descrise sunt reacții de HS întârziată, opțiunile diagnostice sunt relativ limitate și nu toate și-au dovedit eficacitatea în trialurile clinice. De multe ori, reacțiile de HS pot mima din punct de vedere clinic o afecțiune inflamatorie sau infecțioasă, ceea ce poate conduce la erori de diagnostic, inclusiv la supradiagnosticarea unei reacții alergice(54).

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2

Antiretroviralele pentru care se poate practica desensibilizare

Antiretroviral

Durata desensibilizării

Calea de administrare

Zidovudină

10-37 zile

oral

Nevirapină

6 ore

oral

Efavirenz

7 ore – 7-14 zile

oral

Enfuvirtidă

24 ore

subcutanat

Amprenavir

6 ore

oral

Lopinavir

3 ore

oral

Darunavir

6,5 ore

oral

Nelfinavir

12 zile

oral

Un exemplu în acest sens îl reprezintă diagnosticarea HS la abacavir la 2-7% dintre pacienții care nu au primit acest antiretroviral(55). De aceea, recunoașterea clinică a simptomatologiei, în special a celei cutanate, și cunoașterea riscului de progresie spre reacții severe amenințătoare de viață reprezintă o primă etapă în diagnosticul reacțiilor de HS induse de antiretrovirale.

Astfel, diagnosticul presupune o anamneză detaliată, inclusiv informații legate de debutul reacției de HS și dispariția acesteia după întreruperea tratamentului antiretroviral, examen clinic și teste de laborator. Testele patch sunt cele mai utile pentru diagnosticul reacțiilor tardive de HS, însă nu sunt standardizate, nu sunt accesibile în toate centrele medicale(5) și nu se cunoaște cu exactitate sensibilitatea testului pentru majoritatea medicamentelor (5,56).

Pentru a exclude o reacție fals pozitivă, ar trebui testată atât substanța activă, cât și excipienții separat, deși hipersensibilitatea la aceștia este foarte rară. Nu s-a stabilit cu exactitate concentrația optimă de testare.

Ghidurile de diagnostic recomandă concentrații de 1-10% pentru substanța pură și de 30% în cazul utilizării formei comerciale. Dacă sunt descrise reacții severe, se recomandă concentrații de testare mai mici(54). Testarea patch se recomandă a fi efectuată după 4-6 săptămâni de la rezoluția leziunilor cutanate, după întreruperea terapiei cortizonice sistemice timp de o lună și a celei topice cu o săptămână anterior testării.

Din păcate, rezultate pozitive prin patch test, în evidențierea implicării unui antiretroviral în producerea reacțiilor de HS, s-au obținut doar pentru abacavir.

Sensibilitatea testării patch la abacavir este de 87%, astfel încât un test negativ nu exclude diagnosticul de hipersensibilitate(16). În prezent, testul patch pentru abacavir se utilizează doar în trialuri clinice, pentru a crește rata de precizie a diagnosticului pozitiv, nefiind un test diagnostic validat pentru identificarea pacienților naivi care pot urma tratament cu abacavir. Pentru celelalte antiretrovirale, testarea patch și-a dovedit utilitatea diagnostică dacă manifestările prezentate erau severe, de tipul sindrom DRESS sau exantemului pustulos generalizat, și mai puțin în SSJ și TEN(7). Rata de sensibilitate raportată a fost sub 50% și este specifică pentru fiecare antiretroviral în parte(54,57).

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Screeningul genetic și-a dovedit eficiența în reducerea reacțiilor de HS induse de abacavir. Testarea anterior începerii tratamentului cu abacavir a redus incidența reacțiilor de HS și a ratei de întrerupere a tratamentului cu abacavir. Această metodă de diagnostic este eficientă mai ales la populația caucaziană, unde prevalența alelei este de 6-8%, și mai puțin importantă în populația afro-americană(58). Valoarea predictivă negativă a testării genetice este de 100% la toate populațiile(7,16). În prezent, screeningul genetic pentru HLA-B*5701 se practică de rutină doar în țările dezvoltate(33,59). Pentru alte antiretrovirale, cum ar fi nevirapina, screeningul genetic nu este util, întrucât există multiple corelații ale alelelor HLA cu diferite fenotipuri și cu rasa pacienților(18).

Managementul reacțiilor de HS este determinat de severitatea acestora. În formele ușoare sau moderate se recomandă antihistaminice H1 și continuarea tratamentului în cele mai multe situații. În formele severe cu afectare de organ (DRESS, SSJ și TEN) se recomandă corticosteroizi – în general, prednison și alte imunosupresoare – și oprirea imediată a antiretroviralului incriminat(7,18).

Testul de provocare și desensibilizarea trebuie avute în vedere dacă situația clinică o impune și medicamentul este imperios necesar în schema terapeutică, neexistând alternativă. Testul de provocare se poate face dacă manifestarea de HS a fost ușoară sau moderată, fără interesare sistemică (41,47). Este strict contraindicat în cazul hipersensibilizării la abacavir și în forme severe, cum ar fi SSJ sau TEN induse de alte antiretrovirale. Au fost studiate mai multe protocoale de desensibilizare, cele mai eficiente fiind prezentate în tabelul 2(18,35,50,60). Întreruperea tuturor antiretroviralelor în vederea efectuării testului de provocare poate cauza rezistență la antiretrovirale, ca urmare a faptului că aceste medicamente au farmacocinetică diferită. De aceea, clinicianul trebuie să știe foarte bine când este necesară întreruperea tratamentului sau când acesta poate fi continuat, precum și situațiile care permit reluarea tratamentului sau înlocuirea antiretroviralului cu un altul asemănător, fără să apară reacții încrucișate. Nu se cunoaște cu exactitate care ar fi intervalul optim de scoatere a antiretroviralelor din schema terapeutică. INNRT au un timp de înjumătățire mai lung și se recomandă întreruperea acestora înaintea INRT cu 4-7 zile, evitând astfel apariția rezistenței la INNRT. Cele mai multe studii au avut în vedere nevirapina,

17

referate generale ca INNRT(59). La pacienții care prezintă coinfecție B nu se recomandă întreruperea antiretroviralelor care acționează asupra virusului hepatitic B, deoarece poate apărea insuficiența hepatică acută(7,59).

Concluzii

Bibliografie

Reacțiile de HS sunt mai frecvent întâlnite la pacienții cu infecție HIV decât în populația generală. Cercetarea farmacologică și descoperirea unor noi compuși pot crește incidența reacțiilor de HS. Reacțiile de HS observate la pacienții cu infecție HIV pot fi determinate atât de tratamentul antiretroviral, cât și de tratamentul antibiotic și antifungic. Antiviralele determină în general reacții de HS tardive, mediate de limfocitele T. Cercetările recente au

18

1. Chinen J, Shearer WT. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl 2):S195-203.

2. Shetty N. Immunology. Introductory textbook. New Age International Publishers, New Dehli, 2005.

3. Craig CR, Stitzel RE. Modern pharmacology with clinical application. Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

4. Bruton LL, Chabner BA, Knollmann BC (ed). Goodman and Gilman’s – The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition, Mc Graw Hill International Edition, 2011.

5. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. International Consensus on drug allergy.

Allergy. 2014;69(4):420–437.

6. Uetrecht J, Naisbitt DJ. Idiosyncratic adverse drug reactions: current concepts.

Pharmacological reviews. 2013;65(2):779–808.

7. Borras-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borras C, et al. Adverse cutaneous reactions associated with the newest antiretroviral drugs in patients with human immunodeficiency virus infection. J Antimicrob Chemother. 2008;62:879–888.

8. Pirmohamed M. HIV and drug hypersensitivity. In Pichler WJ. Drug Hypersensitivity.

S. Karger AG, Swizerland 2007.

9. Manzardo C, Zaccarelli M, Agüero F, et al. Optimal timing and best antiretroviral regimen in treatment-naive HIV-infected individuals with advanced disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46 Suppl 1:9-18.

10. Coopman SA, Johnson RA, Platt R, Stern RS. Cutaneous disease and drug reactions in HIV infection. N Engl J Med. 1993;328:1670–1674.

11. Wheatley LM, Plaut M, Schwaninger JM, et al. Report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases workshop on drug allergy. J Allergy Clin Immunol.

2015;136(2):262-71.e2.

12. Milpied-Homsi B, Moran EM, Phillips EJ. Antiviral drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34(3):645-62.

13. Pichler WJ, Beeler A, Keller M, et al. Pharmacological interaction of drugs with immune receptors: the p-i concept. Allergol Int. 2006; 55:17–25.

14. Norcross M, Luo S, Lu L, et al. Abacavir induces loading of novel self-peptides into HLA-B*57: 01: an autoimmune model for HLA-associated drug hypersensitivity. AIDS. 2012;26(11):F21-9.

15. Ostrov DA, Grant BJ, Pompeu YA, et al. Drug hypersensitivity caused by alteration of the MHC-presented self-peptide repertoire. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:9959–64.

16. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. PREDICT-1 Study Team. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008;358:568–579.

17. Hernández-Salazar A, Rosales SP, Rangel-Frausto S, et al. Epidemiology of adverse cutaneous drug reactions. A prospective study in hospitalized patients, Arch Med Res, 2006;37:899-902.

18. Yunihastuti E, Widhani A, Karjadi TH. Drug hypersensitivity in human immunodeficiency virus-infected patient: challenging diagnosis and management.

Asia Pac Allergy. 2014;4(1):54-67.

19. Breathnach SM, Hinter H. Adverse Drug Reactions and the Skin. Oxford Blackwell Scientific Publications, 1992.

20. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008;128:35–44 21. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993;129:92–96.

22. Shepherd GM. Hypersensitivity reactions to drugs: evaluation and management. Mt Sinai J Med 2003:70:113-125.

23. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology 2005;209: 123-129.

24. Rivero A, Mira JA, Pineda JA. Liver toxicity induced by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Antimicrob Chemother 2007; 59:342–346.

25. Moyle G. The emerging roles of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral therapy. Drugs. 2001;61(1):19-26.

26. Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. J Infect Dis. 2005;191(6):825-829.

27. Johnson S, Chan J, Bennett C. Hepatotoxicity after prophylaxis with a nevirapinecontaining antiretroviral regimen. Ann Intern Med 2002; 137: 146-147.

28. Nunez M. Clinical syndromes and consequences of antiretroviral-related hepatotoxicity. Hepatology 2010; 52:1143–1155.

29. Hetherington S, McGuirk S, Powell G, et al. Hypersensitivity reactions during therapy with the nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir. Clin Ther. 2001;23:1603–1614.

30. Symonds W, Cutrell A, Edwards M, et al. Risk factor analysis of hypersensitivity reactions to abacavir. Clin Ther. 2002;24:565–573.

31. Escaut L, Liotier JY, Albengres E, et al. Abacavir rechallenge has to be avoided in case of hypersensitivity reaction. AIDS. 1999;13:1419–1420.

32. Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent hypersensitivity

stabilit rolul moleculelor HLA în producerea acestor reacții imun mediate. Asocierea hipersensibilității la abacavir cu prezența alelei HLA-B*5701 reprezintă un succes al translaționării cercetării fundamentale în practica clinică.

Din fericire, majoritatea reacțiilor de HS descrise sunt cu localizare cutanată și cu evoluție benignă, uneori autolimitată. Întreruperea imediată a tratamentului incriminat și tratamentul adecvat al reacției de HS sunt esențiale pentru un prognostic bun. Identificarea agentului cauzal este importantă pentru prevenirea unei reexpuneri și pentru utilizarea optimă a antiretroviralelor în schemele terapeutice ulterioare. Desensibilizarea este posibilă și indicată în cazul unor antiretrovirale, când nu există alte posibilități terapeutice. n

reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir with or without nevirapine. AIDS. 2001;15:2423–2429.

33. Rauch A, Nolan D, Martin A, et al. Prospective genetic screening decreases the incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort study. Clin Infect Dis., 2006; 43:99-102.

34. Zucman D, Truchis P, Majerholc C, et al. Prospective screening for human leukocyte antigen-B*5701 avoids abacavir hypersensitivity reaction in the ethnically mixed French HIV population, J Acquir Immune Defic Syndr 2007;45;1-3.

35. Duque S, de la Puente J, Rodríguez F, et al. Zidovudine-related erythroderma and successful desensitization: a case report. J Allergy Clin Immunol. 1996;98:234–235.

36. Lockhart SM, Rathbun RC, Stephens JR, et al. Cutaneous reactions with tenofovir disoproxil fumarate: a report of nine cases, Acquir Immune Defic Syndr 2007; 21:1370-1373.

37. Montessori V, Press N, Harris M, et al. Adverse effects of antiretroviral therapy for HIV infection. CMAJ. 2004;170:229–238.

38. de Maat MM, ter Heine R, Mulder JW, et al. Incidence and risk factors for nevirapineassociated rash. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:457–462.

39. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Serious adverse events attributed to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV exposures-worldwide, 1997-2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;49:1153–1156.

40. Vitezica ZG, Milpied B, Lonjou C, et al. HLA-DRB1*01 associated with cutaneous hypersensitivity induced by nevirapine and efavirenz, Acquir Immune Defic Syndr, 2008;22:540-541.

41. Temesgen Z, Beri G. HIV and drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2004;24:521–531.

42. Clarke S, Harrington P, Barry M, Mulcahy F. The tolerability of efavirenz after nevirapine-related adverse events. Clin Infect Dis. 2000;31:806–807.

43. Manosuthi W, Thongyen S, Chumpathat N, et al. Incidence and risk factors of rash associated with efavirenz in HIV-infected patients with preceding nevirapineassociated rash. HIV Med. 2006;7:378–382.

44. Croxtall JD. Etravirine: a review of its use in the management of treatmentexperienced patients with HIV-1 infection. Drugs. 2012;72:847–869.

45. Molina JM, Clumeck N, Redant K, et al. Rilpivirine vs. efavirenz in HIV-1 patients with baseline viral load 100,000 copies/ml or less: week 48 phase III analysis. AIDS. 2013;27:889–897.

46. Schnyder B, Pichler WJ. Allergy to sulfonamides. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:256–257.

47. Chaponda M, Pirmohamed M. Hypersensitivity reactions to HIV therapy. Br J Clin Pharmacol. 2011;71:659–671.

48. Gathe J, Cooper DA, Farthing C et al. Efficacy of the protease inhibitors tipranavir plus ritonavir in treatment-experienced patients: 24-week analysis from the RESIST-1 trial.

Clin Infect Dis 2006; 43:1337–1346 49. Maggi P, Ladisa N, Cinori E et al. Cutaneous injection site reactions to long-term therapy with enfuvirtide. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 678–681.

50. Shahar E, Moar C, Pollack S. Successful desensitization of enfuvirtide induced skin hypersensitivity reaction. AIDS 2005;19:451-452.

51. Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment experienced patients with multidrugresistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 1261–1269.

52. Perry ME, Almaani N, Desai N, et al. Raltegravir-induced Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome‑implications for clinical practice and patient safety. Int J STD AIDS. 2013; 24:639–642.

53. Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, et al. SINGLE Investigators. Dolutegravir plus abacavirlamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013;369:1807-18.

54. Shear NH, Milpied B, Bruynzeel DP, Phillips EJ. A review of drug patch testing and implications for HIV clinicians. AIDS. 2008;22(9):999-1007.

55. Hernandez J, Cutrell A, Bonny T, et al. Diagnosis of abacavir hypersensitivity reactions among patients not receiving abacavir in two blinded studies. Antivir Ther 2003; 8:L88.

56. Barbaud A, Goncalo M, Bruynzeel D, Bircher A. Guidelines for performing skin tests with drugs in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Contact Dermat 2001;45:321–328.

57. Phillips EJ, Mallal SA. Pharmacogenetics of drug hypersensitivity.

Pharmacogenomics. 2010;11:973–987.

58. Phillips EJ, Chung WH, Mockenhaupt M, et al. Drug hypersensitivity: pharmacogenetics and clinical syndromes. J Allergy Clin Immunol 2011;127(3 Suppl):S60-6.

59. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents: developed by the HHS panel on antiretroviral guidelines foradults and adolescents – A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) [Internet].

Rockville (MD): AIDS info; c2014 [updated 2014 Jan 17; cited 2014 Jan 1]. Available from: http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/ AdultandAdolescentGL.pdf.

60. Marcos Bravo MC, Ocampo Hermida A, Moreno Rodilla E. Hypersensitivity reactions to antiretroviral agents in HIV-infected patients. Med Clin (Barc). 2007;128(2):61-69.

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Reacții induse de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei – aspecte etiopatogenice, clinice și terapeutice Reactions induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors – etiopathogenic, clinical and therapeutic aspects Polliana Mihaela Leru UMF „Carol Davila“, București Autor corespondent: Polliana Mihaela Leru E-mail: polianaleru@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) have been largely used in clinical practice for more than 30 years, mainly for treating arterial hypertension and heart failure. They have been proven to reduce cardiovascular risk, by reducing mortality and morbidity after miocardial infarction and stroke . Besides their well known positive effects, treatment with ACEI may induce some adverse reactions, such as chronic cough and angioedema.

Intolerance to ACEI is due to increasing levels of bradikinin in plasma and lungs, secondary to blocking the conversion of angiotensin II to angiotensin I. Cough induced or agravated by ACEI is quite frequently encountered in clinical practice and generally underestimated. Angioedema associated with ACEI therapy has a low incidence, but because of the large number of patients treated with this class of medication, ACEI is the most common cause of angioedema in adults who presented to hospitals or emergency departments. Angioedema may occur any time during the ACEI therapy, usually in the first year, but late onset is possible, leading to delayed or confused diagnosis.

The reported incidence is higher in women, African-Americans and patients with previous drug allergies. Diagnosis of ACEI induced angioedema may be difficult because of the late onset, clinical picture similar with histamine-induced angioedema and concomitant medication. Bradikinin- mediated angioedema does not respond to standard therapy with antihistamines, corticosteroids and adrenaline, usually used for treating allergic reactions. Recent studies support the usefulness of subcutaneous icatibant, a selective bradikin B2 receptor antagonist.

Keywords: angioedema, intolerance, angiotensin-converting enzyme inhibitors

Medicamentele inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt utilizate în practica clinică de peste 30 de ani, fiind indicate în tratamentul hipertensiunii arteriale și al insuficienței cardiace. Beneficiile lor sunt reducerea riscurilor bolii cardiovasculare, dovedite în special prin reducerea semnificativă a mortalității și morbidității după infarct miocardic și accident vascular cerebral.

Pe lângă aceste beneficii incontestabile, utilizarea IECA implică și unele efecte nedorite, în special tusea și angioedemul. Intoleranța la IECA are ca substrat creșterea nivelului plasmatic și pulmonar de bradikinină, consecință a reducerii conversiei angiotensinei II în angiotensină I. Tusea apărută sau agravată de IECA este considerată o reacție nedorită relativ frecventă și în general subestimată în practica clinică. Angioedemul indus de IECA apare cu o incidență redusă, dar utilizarea pe scară largă a acestei clase terapeutice o face să fie printre cele mai frecvente cauze de angioedem întâlnite la adult în practica clinică. Angioedemul indus de IECA poate să apară în orice moment al tratamentului, de obicei în primul an, iar debutul tardiv determină întârzierea și dificultatea diagnosticului. Există factori de risc individuali, cum sunt rasa neagră, sexul feminin și asocierea altor reacții post‑medicamentoase. Diagnosticul angioedemului indus de IECA este îngreunat de apariția tardivă, aspectul clinic similar cu angioedemul mediat de histamină și asocierea altor tratamente concomitente, eventual dintre cele cu potențial alergizant.

Angioedemul mediat de bradikinină nu răspunde în general la terapia standard cu antihistaminice, corticoizi și adrenalină. Studii recente susțin utilitatea tratamentului cu icatibant, un antagonist selectiv al receptorilor bradikininei.

Cuvinte-cheie: angioedem, intoleranță, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

Introducere

Primit: 22.09.2017 Acceptat: 5.10.2017

Medicamentele inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) reprezintă o clasă terapeutică utilizată de peste 30 de ani în practica clinică, fiind medicația cel mai frecvent utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale(1). În 2007, IECA au constituit cea mai prescrisă clasă terapeutică dintre toate categoriile, cu 158 de milioane de prescripții medicale raportate în SUA și cu o creștere de 15% comparativ cu intervalul de cinci ani precedent(2). Beneficiile terapeutice atribuite acestei clase sunt reducerea riscurilor cardiovasculare, a morbidității și mortalității determinate de insuficiența cardiacă, boala coronariană ischemică, ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

hipertensiunea arterială, nefropatia diabetică, în special după infarctul miocardic și accidentele vasculare cerebrale.

Studiile care au comparat IECA cu antagoniștii receptorilor de angiotensină (ARB) au arătat că IECA rămân medicația de elecție în insuficiența cardiacă, iar ARB nu și-au demonstrat superioritatea față de acestea(3). Pe lângă efectele benefice, IECA produc și efecte nedorite, cele mai frecvente fiind: tuse cronică, angioedem, hiperpotasemie, hipotensiune, depresie medulară, rareori insuficiență hepatică. Cele mai cunoscute reacții nedorite induse de IECA sunt tusea și angioedemul, atribuite mecanismelor de intoleranță. Se menționează că aproximativ 19% dintre pacienții tratați cu

19

referate generale Figura 1. Sistemul reninăangiotensină-aldosteron(9)

IECA întrerup tratamentul din cauza efectelor nedorite(4).

Angioedemul este manifestarea cea mai severă a intoleranței față de IECA, fiind o patologie în creștere, care poate avea evoluție severă și risc de deces prin asfixie. Incidența raportată este cuprinsă între 0,1% și 2,2% dintre pacienții tratați cu IECA, fiind mai mare la femei și la populația afro-americană(5). Ca urmare a numărului mare de pacienți tratați cu IECA, angioedemul indus de această terapie reprezintă cea mai frecventă cauză de angioedem la adulții care se prezintă la camera de gardă și în spital, aproximativ 30-40% dintre cazuri. Deși cazurile fatale sunt foarte rare, problemele pe care le ridică angioedemul în practica medicală sunt serioase, în special din perspectiva diagnosticului precoce, a stabilirii cauzei, a tratamentului imediat și a profilaxiei recidivelor. Angioedemul neasociat cu urticaria este considerat în prezent o patologie distinctă, cu mecanisme patogenice, manifestări clinice și tratamente diferite de cele ale urticariei(6). Articolul de față își propune o trecere în revistă a aspectelor patogenice, clinice și terapeutice relevante privind mecanismele prin care sunt induse reacțiile de intoleranță la IECA, în special angioedemul.

Mecanisme de acțiune ale IECA

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei intervin în metabolizarea substanțelor care fac parte din sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAA), care intervine în reglarea presiunii vasculare sistemice și a debitului renal.

Renina este produsă la nivelul rinichiului atunci când scade perfuzia renală, și convertește angiotensinogenul, produs de ficat, în angiotensină I. Aceasta are un efect slab vasoconstrictor și este metabolizată la nivel pulmonar de enzima de conversie a angiotensinei (ECA), rezultând angiotensina II, cu efecte vasoconstrictoare puternice. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei intervin atât în cascada sistemului RAA, cât și în degradarea bradikininei (BK) – un nonapeptid vasoactiv. Precursorul kininogen este clivat de kalikreină la forme active de BK, cu timp de înjumătățire scurt, fiind supuse degradării tisulare primare de către enzimele ECA, endopeptidaza neutră (NEP), aminopeptidaza P (APP) și, secundar, de către dipeptidil-peptidaza IV (DPPIV)

20

. IECA prelungesc durata de viață a BK, care produce efecte prin stimularea receptorilor BK2. BK este un puternic mediator local al vasodilatației și permeabilității vasculare, inițial la nivelul venulelor postcapilare. Efectele BK sunt: antihipertensive, antitrombogenice, antiproliferative și antifibrogenice. De asemenea, BK participă în procesele inflamatoare din astm, rinită și anafilaxie și este mediatorul angioedemului ereditar (HAE) și dobândit (AAE) prin deficit de C1-inhibitor esterază. Pacienții cu HAE și cei cu AE indus de IECA au activitate serică crescută a BK în timpul atacului(8).

BK este rapid metabolizată de peptidaze tisulare și serice, iar afectarea acestui metabolism este cauza principală a angioedemului indus de IECA. Enzimele principale sunt ECA, APP și NEP, iar cele secundare sunt DPPIV și kininaza I. Perturbarea funcțională a enzimelor secundare în metabolizarea BK poate contribui la scăderea suplimentară a metabolizării BK, pe lângă IECA.

(7)

Tusea indusă de IECA

Tusea apărută sau agravată de IECA este considerată o reacție nedorită relativ frecventă și în general subestimată în practica clinică. Este seacă, persistentă, însoțită uneori de senzația de prurit sau gâdilătură la nivelul orofaringelui și nu depinde de doză. A fost raportată o incidență de 11,48%, dar de multe ori tusea este subestimată sau atribuită altor cauze(10). Tusea apare, în general, după prima lună de tratament, dar poate apărea și după mai multe luni, ceea ce face dificilă relația cauzală cu IECA. Chiar dacă se pot asocia și alte cauze de tuse, cum sunt astm sau BPOC, în cazul pacienților tratați cu IECA se recomandă ca primă atitudine oprirea acestei medicații și completarea ulterioară a investigațiilor, dacă persistă tusea.

Factori de risc pentru angioedemul indus de IECA

Pacienții care continuă tratamentul cu IECA au risc de peste 10 ori mai mare de recurență a angioedemului, comparativ cu cei care întrerup imediat medicația(11). S-a dovedit că populația de origine afro-americană are un risc crescut de angioedem indus de IECA și, de asemenea, are o incidenANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

ță crescută a formelor mai severe, cu risc de deces(12). Alți factori de risc pentru angioedemul indus de IECA sunt: sexul feminin, vârsta peste 65 de ani, fumatul, comedicația, în special din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene, și traumatisme sau intervenții recente. S-a dovedit că unele evenimente, cum sunt traumatisme faciale, intubații, manevre anestezice, cateterisme cardiace sau alte proceduri medicale efectuate cu 48 de ore înainte, pot crește semnificativ riscul de angioedem la pacienții tratați cu IECA(13).

Caracteristici clinice ale angioedemului indus de IECA

Angioedemul indus de IECA apare în special la nivelul feței (85%) și al limbii (40%), cu manifestări digestive mult mai rare decât în angioedemul ereditar, în general dureri abdominale, greață, vărsături, diaree, excepțional ascita.

Afectarea laringiană a fost raportată în 10% dintre cazuri și poate duce la asfixie și deces, dar cazurile fatale sunt foarte rare. Intoleranța la IECA reprezintă 30% dintre cazurile de angioedem care se prezintă la departamentele de urgență, 11% dintre acestea fiind internate în terapie intensivă, dintre care 16% necesită suport ventilator(14). În general, angioedemul nu este însoțit de urticarie. Dificultatea principală a diagnosticului constă în lipsa unui pattern de timp caracteristic, respectiv variabilitatea foarte mare a intervalului dintre administarea IECA și apariția angioedemului. S-a dovedit că pacienții tratați cu IECA pot avea angioedem după prima zi sau după 8-10 ani de tratament, intervalul mediu fiind 10,2 luni de la inițierea tratamentului(15). Un alt element de confuzie este posibilitatea recurenței angioedemului și după oprirea IECA, în cazuri rare, fie din cauza coexistenței altor factori, fie prin mecanisme neclare de perpetuare. Diagnosticul angioedemului indus de IECA este clinic, nu există teste cutanate sau sangvine de confirmare a acestuia. Consultul și evaluarea alergologică sunt totuși indicate în cazurile neclare, care persistă după întreruperea IECA, la pacienții cu polimedicație, care asociază urticarie sau alte cauze posibile de angioedem.

Diagnosticul diferențial al angioedemului indus de IECA se face cu alte forme de angioedem neînsoțit de urticarie. Acestea sunt boli rare, clasificate în trei forme ereditare și trei forme dobândite: angioedemul ereditar (cu debut la copil sau adultul tânăr, în general cu istoric familial și tablou clinic mai sever), angioedemul dobândit idiopatic histaminergic sau nonhistaminergic și angioedemul prin deficit dobândit de C1-inhibitor esterază(16).

Recomandări terapeutice

Abordarea terapeutică a pacienților tratați cu IECA și care au angioedem implică în primul rând oprirea imediată a acestei medicații. Înlocuirea cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II implică un risc relativ mic de recurență a angioedemului, de aproximativ 10%, conform unui studiu publicat în 2008, dar pacienții trebuie avertizați asupra acestui risc(17). Este important de subliniat faptul că intoleranța la IECA este un efect de clasă, prin urmare trebuie oprite toate preparatele care conțin orice moleculă din această familie, singură sau în combinații, inclusiv cele administrate în urgență, pentru scăderea rapidă a tensiunii ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

arteriale (de exemplu, captopril). Terapia standard cu adrenalină, corticosteroizi și antihistaminice, utilizată în general în formele de angioedem alergic, este considerată ineficientă. S-a dovedit că glucocorticoizii induc expresia ECA și, prin urmare, pot accelera metabolizarea bradikininei, ceea ce explică un posibil beneficiu clinic.

Recomandările cele mai recente privind tratamentul angioedemului indus de IECA susțin ca terapie de primă alegere, în special în formele cu risc de edem laringian, administrarea subcutanată de icatibant – un antagonist selectiv al receptorilor de bradikinină B2(18). Acesta a fost inițial indicat și utilizat în profilaxia și tratamentul angioedemului ereditar, fiind printre opțiunile terapeutice moderne ale acestei boli. Alternativ se pot utiliza acidul tranexamic și concentrate de C1-inhibitor (disponibil și la noi în țară), dar acestea nu sunt susținute de studii controlate placebo pentru această indicație.

Concluzii

Reacțiile induse de IECA prin mecanisme de intoleranță, în special angioedemul recurent, reprezintă o patologie cu frecvență în creștere, având în vedere larga utilizare a acestei clase terapeutice. Riscurile pe care le implică trebuie cunoscute de toți medicii practicieni și comunicate pacienților, iar diagnosticul angioedemului trebuie stabilit cât mai precoce. Decizia terapeutică ulterioară trebuie să țină cont de forma clinică, factorii de risc individuali și patologia cardiovasculară, dar și de posibilitățile terapeutice în cazul unor forme clinice severe. n Bibliografie 1. Smith RE, Ashiya M. Antihypertensive therapies. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 597-8.

2. National Prescription Audit PLUS. IMS. Available at http://www.imshealth.com.

3. Dunlap ME, Peterson RC. ACE inhibitors vs. ARBs: is one class better for heart failure.

Cleve Clin J Med 2002; 69:433-8.

4. Morimoto T, Gandhi TK, Fiskio JM et al. An evaluation of risk factors for adverse drug events associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Eval Clin Pract 2004; 10:499-509.

5. Vleeming W, van Amsterdam JG, Stricker BH, de Wildt DJ. ACE inhibitor-induced angioedema : incidence, prevention and management. Drug Saf 1998; 18: 171-188.

6. Aberer W. Angioedema is not just deep urticaria, but an entity of its own. Allergy 2014;69:549-52.

7. Fryer RM, Segreti J, Banfor PN et al. Effect of bradykinin metabolism inhibitors on evoked hypotension in rats : rank efficacy of enzymes associated with bradykinin‑mediated angioedema . Br J Pharmacol 2008;153:947-55.

8. Nussberger J, Cugno M, Cicardi M. Bradykinin‑mediated angioedema. N Engl J Med 2002;347; 621-2.

9. Hoover T, Lippmann M, Grouzmann E, Marceau F, Herscu P. Angiotensin converting enzyme inhibitor induced angioedema : a review of the pathophysiology and risk factors. Clinical & Experimental Allergy 2010 (40) 50-61.

10. Bangalore S, Kumar S, Messerli FH. Angiotensin-converting enzyme inhibitor associated cough : deceptive information from the physicians’ desk reference. Am J Med 2010;123(11):234-42.

11. Brown NJ, Snowden M, Griffin MR. Recurrent angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema. JAMA 1997; 278: 232-3.

12. McDowell SE, Coleman JJ, Ferner RE. Systematic review and meta-analysis of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ 2006; 332: 1177-81.

13. Schiller PI, Messmer SL, Haefeli WE, Schlienger RG, Bircher AJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitor– induced angioedema : late onset, irregular course and potential role of triggers. Allergy 1997; 52: 432-5.

14. Banerji A, Clark S, Blanda M, LoVecchio F, Snyder B, Camargo CA Jr. Multicenter study of patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema who present to the emergency department. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100; 327-32.

15. Agostoni A, Cicardi M, Cugno M, Zingale LC, Gioffre D, Nussberger J. Angioedema due to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Immunopharmacology 1999; 60: 111-9.

16. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA, Bork K, Caballero T, Farkas H, Grumach A, Kaplan AP et al. Classification , diagnosis and approach to treatment for angioedema : consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014;69: 602-16.

17. Haymore BR, Yoon J, Mikita C, Klote MM, DeZee KJ. Risk of angioedema with angiotensin receptor blockers in patients wuth prior angiuoedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors : a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101: 495-499.

18. Bas M, Greve J, Stelter K, Havel M , Strassen U, Rotter N et al. A randomized trial of icatibant in ACE-Inhibitor –induced angioedema. N Engl J med 2015; 372(5): 418-25.

21

rubrica specialistului

Reacții de hipersensibilitate la agenți chimioterapici: săruri de platină și taxani Hypersensitivity reactions to chemotherapeutic agents: platinum salts and taxanes Roxana Silvia Bumbăcea1,2, Cristina-Georgiana Deaconu2 1. UMF „Carol Davila“, București; 2. Novo Medica, București Autor corespondent: Roxana Silvia Bumbăcea E-mail: roxana.bumbacea@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Hypersensitivity reactions (HSRs) to chemotherapeutic agents have a steadily increasing incidence, with a major impact on oncological diseases outcome, inducing the discontinuity of an effective therapy. The most commonly involved agents are platinum salts and taxanes, which can cause HSRs with different degrees of severity. Given the risk of defining some adverse reactions as HSRs, it is recommended to use a wellstructured allergy assessment protocol in which in vivo and in vitro specific tests have proven their utility. There is, however, a limitation of the skin tests, due to the risk of an irritant reaction even at low concentrations, despite the establishment of certain concentrations considered non-irritating for skin testing. The management of HSRs to chemotherapeutic agents provides two major options depending on the severity of the reaction and risk: resuming treatment with a modified protocol (perfusion rate, premedication, etc.) or replacement of the culprit agent. In the absence of a therapeutic alternative, the desensitisation procedure allows maintaining the therapy in safety, improving the oncological prognosis. Desensitization has been shown to be an effective therapeutic tool in chemotherapy hypersensitivity, with more and more studies presenting rapid desensitization protocols, by steps, on the basis of escalating low doses until the full therapeutic dose is reached in few hours.

The EAACI Position Paper on Allergo-Oncology provides an update in the field and demonstrates the usefulness of the allergic approach in patients with HSRs to oncological drugs.

Keywords: cytotoxic chemotherapeutic agents, platinum salts, taxanes, hypersensitivity reactions (HSRs), desensitization

Reacțiile de hipersensibilitate (RHS) la agenți chimioterapici au o incidență în continuă creștere, cu un impact major în evoluția afecțiunilor oncologice, prin inducerea discontinuității unei terapii eficiente. Compușii cel mai frecvent implicați sunt sărurile de platină și taxanii, care pot determina RHS cu grade variate de severitate. Având în vedere riscul de catalogare a unor reacții adverse drept RHS, este recomandată folosirea unui protocol bine structurat de evaluare alergologică, în care testele specifice in vivo și in vitro și-au dovedit utilitatea. Există totuși o limitare privind testele cutanate, având în vedere riscul unei reacții iritative chiar la concentrații mici, în ciuda stabilirii anumitor concentrații considerate neiritative pentru testarea cutanată.

Managementul RHS la chimioterapice oferă două opțiuni majore, în funcție de severitatea reacției și dec risc: reluarea tratamentului cu un protocol modificat (ritmul perfuziei, premedicație etc.) sau înlocuirea agentului cauzal. În cazul lipsei unei alternative terapeutice, procedeul de desensibilizare permite continuarea terapiei în siguranță, îmbunătățind prognosticul oncologic.

Desensibilizarea s-a dovedit un instrument terapeutic eficient în hipersensibilitatea la chimioterapice, tot mai multe studii prezentând protocoale de desensibilizare rapidă, în trepte, care au la bază escaladarea dozelor mici până la atingerea dozei totale terapeutice în câteva ore. EAACI Position Paper privind AlergoOncologia aduce cele mai recente informații în domeniu și demonstrează utilitatea demersului alergologic la pacienții cu RHS la medicația oncologică.

Cuvinte-cheie: chimioterapice citotoxice, săruri de platină, taxani, reacții de hipersensibilitate (RHS), desensibilizare

Introducere

Primit: 5.10.2017 Acceptat: 9.10.2017

Chimioterapicele anticanceroase, cunoscute și ca citotoxice, antitumorale, antineoplazice, citostatice etc., sunt medicamente destinate distrugerii selective a celulelor canceroase, perturbând procesele metabolice care stau la baza multiplicării acestora. În funcție de mecanismul de acțiune, citostaticele sunt împărțite în mai multe grupe: agenți alchilanți (de exemplu, ciclofosfamida, săruri de platină), antimetaboliți (de exemplu, metotrexat, 5-f luorouracil, capecitabină), antibiotice antitumorale și inhibitori de topoizomerază (de exemplu, doxorubicină, bleomicină), agenți cu acțiune pe micro-

22

tubulii fusului de diviziune (de exemplu, taxani, alcaloizii de Vinca), terapii moleculare „țintite“ (de exemplu, crizotinib, lapatinib, sorafenib), anticorpi monoclonali (de exemplu, bevacizumab, cetuximab, rituximab), alte chimioterapice (de exemplu, L-asparaginaza, lenalidomida, thalidomida, interferonul alfa) și agenți hormonali (de exemplu, antiestrogeni, inhibitori de aromatază, antiandrogeni).

Orice agent chimioterapic poate genera o reacție de hipersensibilitate (RHS), cel mai frecvent implicate fiind sărurile de platină, taxanii, antraciclinele și anticorpii monoclonali(1).

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Sărurile de platină și taxanii – date generale

Sărurile de platină sunt agenți alchilanți, care, prin intermediul ionului de metal greu, platina, determină în mod direct și indirect alterarea ADN-ului și a sintezei citoplasmatice de proteine. Reprezentații lor sunt: cisplatinul, carboplatinul și oxaliplatinul. Sunt folosite frecvent în special în cancerele ginecologice și cele colorectale.

Incidența RHS la sărurile de platină variază între 12% și 17%(2). Peste 50% dintre reacțiile la carboplatin și oxaliplatin sunt moderat-severe(3). Unele combinații au asociat o creștere a ratei de RHS, acestea fiind mai frecvente în cazul asocierii carboplatin-paclitaxel (18,8%) față de carboplatin-doxorubicină (5,5%)(4).

Taxanii sunt agenți citotoxici care acționează asupra fusului de diviziune și blochează depolimerizarea microtubulilor, împiedicând astfel diviziunea celulară (5). Din acest grup fac parte paclitaxelul, docetaxelul și nab-paclitaxelul. Aceștia sunt esențiali în tratamentul tumorilor (metastatice sau cu invazie locală) de sân, pulmon, prostată, ovare sau gastrice.

Incidența RHS la taxani variază între 8% și 50% (4).

Aceasta poate fi redusă chiar sub 10%, cu premedicație adecvată (6).

RHS – factori de risc

În privința factorilor de risc, conform unui studiu recent(3), prevalența atopiei și a antecedentelor personale de RHS postmedicamentoase nu este semnificativ mai mare față de populația generală; aceste date nu sunt însă susținute și de alte cercetări(4).

Sexul feminin și numărul perfuziilor anterioare au fost considerați factori de risc pentru sărurile de platină (7). Cel mai frecvent, debutul primelor RHS apare după o medie de 6-10 cure de tratament cu săruri de platină (7).

De asemenea, s-a constatat un risc de RHS la carboplatin de 47% dacă intervalul între curele de tratament era peste 24 luni și de 6,5%, dacă acest interval era sub 12 luni(4).

Pentru taxani s-au evidențiat drept factori de risc istoricul de reacții tegumentare ușoare în timpul primelor administrări, prezența unor afecțiuni respiratorii, obezitatea și statusul postmenopauză (4).

RHS – clasificare

Terapia oncologică poate induce RHS imediate (survenite în timpul terapiei parenterale și până la 48 de ore de la administrare) sau RHS tardive (după 48 de ore)(8). În cazul sărurilor de platină, cele mai multe RHS apar după curele 6-10 de tratament(7), ceea ce ar putea susține mecanismul de tip IgE-mediat(9). În cazul taxanilor, reacțiile pot apărea de la prima sau de la a doua cură de tratament. Deși au fost raportate cazuri de reacții IgE-mediate la paclitaxel(3), se consideră că mecanismul principal implicat în RHS induse de taxani este degranularea mastocitelor și a bazofilelor(10). În unele cazuri, responsabil de RHS este considerat un excipient al citotoxicului. Din cauza proprietăților hidrofobe, taxanii necesită folosirea unui solvent pentru a ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

facilita administrarea parenterală (Cremophor EL – ulei de ricin polioxietilat non-ionic pentru paclitaxel și surfactant polisorbat 80 non-ionic pentru docetaxel) (5).

Solventul pentru paclitaxel poate avea un rol crucial în aceste RHS, cel pentru docetaxel fiind mai puțin incriminat în aceste reacții. Totuși folosirea anumitor generice de docetaxel (care conțin cantități variabile de etanol și polisorbat 80) poate crește riscul inductor al RHS(5).

RHS – manifestări clinice

RHS pot varia ca severitate de la cele ușoare, limitate la nivel cutanat, până la cele severe, care pot pune viața în pericol. Citotoxicele pot declanșa manifestări cutanate (rash, erupții morbiliforme, urticarie, prurit palmar, prurit generalizat, edem facial și al mâinilor), febră, colici abdominale, diaree, durere lombară, dar și manifestări mai severe, precum bronhospasm, tahicardie, hipotensiune sau hipertensiune arterială, durere toracică (11).

Reacțiile de toxicitate cutanată datorate taxanilor trebuie diferențiate de RHS induse de aceștia. Cea mai caracteristică formă de prezentare a unei astfel de reacții toxice cutanate constă din placarde intertriginoase inflamatoare, localizate axilar, inghinal și la nivelul pliului gâtului (în special în cazul docetaxelului)(5). Asociat, pot exista reacții veziculoase, necrotice și chiar ulcerații cronice. Alte manifestări cutanate induse de taxani pot fi: sindromul PATEO (Periarticular Thenar Erythema and Onycholysis – eritem tenar periarticular și onicoliză); leziuni care implică suprafețele extensoare ale brațelor și zonele laterale ale coapselor și ale genunchilor, în cazul paclitaxelului(12), fototoxicitate, dermatită postiradiere, eritrodiestezia fixă, accentuarea keratozei actinice(13). Rareori au fost descrise pentru taxani eritem polimorf, necroliză epidermică toxică (TEN – Toxic Epidermal Necrolysis) și sindrom Stevens-Johnson.

Simptome atipice, precum durerea lombară, au fost asociate cu taxanii(1). Febra sau frisonul din timpul administrării citotoxicelor pot anunța posibile reacții anafilactice la următoarele administrări(8).

RHS – evaluare

Dacă medicamentul incriminat în RHS reprezintă prima linie de tratament și nu există alternativă terapeutică, se inițiază un protocol de evaluare alergologică, cu scopul de readministrare în siguranță a terapiei incriminate (figura 1)(1). După evaluarea clinică și reluarea anamnezei, se stabilesc tipul de reacție (imediată sau tardivă) și gradul de severitate al reacției. În cazul în care reacția este considerată severă, se retrage total medicația. Pentru reacțiile imediate se poate recolta triptaza serică (în timpul reacției), se pot efectua teste in vitro (test de degranulare bazofilică) sau in vivo (teste cutanate). Rezultatele pozitive vor orienta către reintroducerea citotoxicului printr-un procedeu de desensibilizare. În cazul în care rezultatele testelor sunt negative, iar reacția inițială a fost ușoară, se recomandă testul de expunere controlată la medicația potențial ofensivă pentru confirmare. Un test de expunere controlat negativ recomandă reintroducerea medicamentului în perfuzie nemodificată, iar dacă după un test de expunere controlat reapare

23

rubrica specialistului Tabelul 1

Concentrații considerate neiritante pentru testarea cutanată la săruri de platină(9)

Chimioterapice citotoxice

TCP

TID

Carboplatin

10 mg/ml

1 mg/ml

Oxaliplatin

1 mg/ml

0,1 mg/ml

Cisplatin

1 mg/ml

0,1 mg/ml

TCP = testare cutanată prick; TID = testare intradermică.

Tabelul 2

Studii care au folosit protocolul de desensibilizare în 12 pași și premedicația asociată

Studii

Citotoxic premedicat

Premedicație

Castells et al. 2008(17)

Săruri de platină, paclitaxel

Difenhidramină per os/intravenos sau hidroxizină 20 mg, famotidină 20 mg sau ranitidină 50 mg, lorazepam 0,5-1 mg per os/intravenos, la nevoie (pentru anxietate), cu 20 de minute înainte de perfuzie, și dexametazonă 20 mg per os, cu o noapte înainte și în dimineața inițierii perfuziei.

Feldweg et al. 2005(18)

Paclitaxel și docetaxel

Dexametazonă 20 mg per os, cu 12 ore și 6 ore înainte de perfuzie, difenhidramină 50 mg i.v. și ranitidină 50 mg, cu 30 de minute înainte de perfuzie.

Docetaxel

Dexametazonă 4 mg per os 3 zile, începând cu o zi înainte, și dexametazonă 8 mg intravenos, în ziua perfuziei.

Paclitaxel

Prednison 25 mg, cu 12 ore înainte, și hidrocortizon (250 mg), ranitidină (50 mg) intravenos, cu 30 de minute înainte de perfuzie.

Ferrari et al. 2014

(19)

RHS, se poate folosi desensibilizarea. Pentru testele negative, dar la pacienți cu risc moderat/înalt sau istoric de reacții moderat-severe, se recomandă utilizarea protocolului de desensibilizare. În cursul unei evaluări alergologice, pacienții pot fi împărțiți în două grupe: cu risc scăzut și cu risc înalt.

Din ultima categorie fac parte pacienții cu reacție anterioară severă (de exemplu, istoric de intubare oro-traheală sau colaps cardiovascular), pacienții cu anumite afecțiuni care se pot ușor degrada (precum astm necontrolat sau afecțiune pulmonară cu VEMs<1 L) sau pacienții cu medicație concomitentă de tip beta-blocante care nu poate fi întreruptă, precum și gravidele.

Testele cutanate sunt considerate utile în reacțiile imediate la sărurile de platină (9), în timp ce pentru restul citotoxicelor experiența este limitată. Acestea ar trebui efectuate la cel puțin 2-6 săptămâni de la reacția anafilactică, pentru a evita un rezultat fals negativ datorat hiporeactivității mastocitare(4). În cursul testării intradermice pot apărea reacții adverse de toxicitate cutanată, din cauza activității locale citostatice. Agenții citotoxici pot fi iritanți chiar și la diluții mici(14), deși potențialul iritant al chimioterapicelor oncologice pare să fie mic, mai ales prin folosirea unei diluții de 1/10 (9).

Pentru sărurile de platină se recomandă folosirea nediluată pentru testarea cutanată (9) (tabelul 1).

Testarea prick se efectuează folosind concentrația maximă a medicamentului. În cazul unei reacții negative, se continuă evaluarea cu injectarea intradermică a 0,03 ml din soluția 1/10. O reacție la testarea intradermică este considerată pozitivă dacă papula este cu cel puțin 3 mm mai mare față de cea a controlului negativ (3).

24

Triptaza serică poate crește de 2-5 ori față de normal, în cazul unei RHS severe în cursul chimioterapiei citotoxice(15).

RHS – management

Managementul RHS la citotoxice urmează un protocol similar celorlalte RHS postmedicamentoase. După întreruperea tratamentului și în funcție de gradul de severitate, se vor administra oxigen, perfuzie de rehidratare, antihistaminice H1 și H2, adrenalină, corticosteroizi. Semnele de toxicitate cutanată pot necesita doar tratament corticosteroid topic. Uneori este utilă doar reducerea ritmului de administrare sau oprirea temporară a medicației(6).

Reacțiile ușoare, de grad 1, tranzitorii (simptome cutanate – flush sau rash, febră medicamentoasă <38 grade Celsius), nu necesită terapie specifică(3) și tratamentul poate fi reluat în aceeași zi. Pacienții cu reacții ușor-moderate pot beneficia de reluarea tratamentului, cu reducerea ritmului perfuziei(4). Reacțiile severe de grad 3 (bronhospasm cu sau fără urticarie) și cele de grad 4, care pot pune viața în pericol, necesită măsuri terapeutice instituite urgent (3).

Creșterea duratei de perfuzie la 3 ore a carboplatinului (față de standardul de 30 de minute), împreună cu premedicația adecvată ar putea reduce riscul de apariție a RHS (de la 21% la 3,4%, conform unui studiu(4)). Pentru paclitaxel însă, ritmul perfuziei pare să nu influențeze acest risc(4). În urma unei RHS, se va lua în considerare inițial posibilitatea înlocuirii terapiei oncologice ofensive.

Uneori cisplatinul poate substitui cu succes carboplatinul(6). A fost raportă reactivitate încrucișată între sărurile de platină (un studiu identifică un procent de reactivitate încrucișată de 25% între cisplatin și carboplatin(16)). Unele ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 3

Protocol de desensibilizare în 12 pași pentru paclitaxel 300 mg(1)

Doza terapeutică (mg)

300

Volumul standard al flaconului (ml)

250

Soluția

Volum

Concentrație (mg/ml)

Cantitatea totală (mg) per flacon

Cantitatea perfuzată (ml)

A

250

0,012

3

9,38

Rata finală de perfuzie (ml/h)

80

Concentrația terapeutică (mg/ml)

1,2

B

250

0,120

30

18,75

Timpul standard de perfuzie (min)

187,5

C

250

1,190

297,638

250

Notă: volumul și doza totală folosite sunt mai mari față de cele finale administrate pacientului, pentru că o parte din cantitatea soluțiilor nu este în întregime perfuzată.

Pași

Soluție

Rata (ml/h) Timp (min)

Volumul perfuzat per pași (ml)

Doza administrată la fiecare pas (mg)

Doza cumulativă (mg)

1

A

2,5

15

0,63

0,0075

0,0075

2

A

5

15

1,25

0,015

0,0225

3

A

10

15

2,5

0,03

0,0525

4

A

20

15

5

0,06

0,1125

5

B

5

15

1,25

0,15

0,2625

6

B

10

15

2,5

0,3

0,5625

7

B

20

15

5

0,6

1,1625

8

B

40

15

10

1,2

2,3625

9

C

10

15

2,5

2,9764

5,3389

10

C

20

15

5

5,9528

11,2916

11

C

40

15

10

11,9055

23,1971

12

C

80

174,375

232,5

276,8029

300

Timp total

5,66 h

studii descriu reactivitate încrucișată între cei doi taxani la 41-90% dintre cazuri(6). În cazul reacțiilor la taxani în care vinovat ar fi vehiculul, există ca alternativă nab-paclitaxel (paclitaxel legat de albumină sub formă de nanoparticulă), care nu necesită solvent(6).

De cele mai multe ori, terapia „vinovată“ este singura utilă pentru pacient. Astfel, dacă după o atentă evaluare, beneficiul depășește riscul, se încearcă reintroducerea aceluiași citotoxic. Câștigarea toleranței la medicamentul ofensiv se efectuează prin intermediul procedeului de desensibilizare.

Premedicația

Protocoalele terapeutice oncologice folosesc în mod uzual premedicația standard cu antihistaminice H1 și corticosteroizi sistemici, cu scopul de a reduce riscul de RHS. Premedicația cu cele două clase de medicamente a scăzut rata de RHS din cursul tratamentului citotoxic, în special cu taxani(16). Tabelul 2 prezintă câteva dintre protocoalele de premedicație folosite pentru săruri de platină și taxani.

Desensibilizarea

Protocolul de desensibilizare presupune administrarea medicamentului progresiv în doze mici într-un ritm crescător, până la atingerea dozei terapeutice; procedura va fi efectuată într-un mediu controlat cu acces la un serviciu ATI. Tolerabilitatea este temporară, necesitând repetarea ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

procedurii la următoarele cure de tratament. Prin acest procedeu se determină inhibarea mastocitului, protejând astfel pacienții de apariția unei reacții de anafilaxie(1).

Beneficiază de desensibilizare atât sărurile de platină, cât și taxanii, cu următoarele condiții: reacții de tip imediat (până în 48 de ore), indicația de continuare a tratamentului cu citotoxicul incriminat anterior în RHS, pacienții aparțin grupului de risc crescut(3). Contraindicațiile absolute ale procedurii de desensibilizare sunt: eritemul polimorf, sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică (TEN – Toxic Epidermal Necrolysis), DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice), PEGA (pustuloza exantematică generalizată acută)(16).

Protocolul de desensibilizare cel mai frecvent folosit recurge la 3 flacoane de soluție de concentrații progresiv crescânde (soluția A=X/100 mg, soluția B=X/10 mg, soluția C=X mg, fiecare fiind diluată în soluție salină sau dextroză 5% 250 ml, X reprezentând doza necesară a citotoxicului de administrat). Rata inițială de perfuzie a fiecărui flacon se dublează la fiecare 15 minute, primul flacon cu soluția A fiind administrat inițial cu un ritm de 2,5 ml/oră, soluția B cu 5 ml/oră, iar soluția C cu 10 ml/oră. Fiecare soluție este astfel administrată în decursul a câte patru pași. Timpul de perfuzie în cadrul ultimului pas al soluției C este suficient pentru a asigura administrarea întregii doze-țintă (tabelul 3).

25

rubrica specialistului

Figura 1. Algoritm de evaluare a RHS la chimioterapice citotoxice(1)

Figura 2. Siguranța desensibilizării, conform unui studiu efectuat de Brigham & Women’s Hospital and Dana Farber Cancer Institute din Boston(20). Numărul și gradul de severitate al RHS în cursul desensibilizării la carboplatin, paclitaxel, rituximab și din cadrul tuturor celor 2177 de cazuri de desensibilizare (diagrama Combinat), pentru 370 de pacienți

26

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Bibliografie

Protocoalele de desensibilizare sunt considerate sigure și eficiente, asigurând continuarea tratamentului oncologic(7). Într-un studiu care a cuprins 189 de desensibilizări rapide în cursul a 4 ore, care au implicat 23 de pacienți, 94% dintre aceștia nu au dezvoltat nicio reacție în cursul procedurii de desensibilizare, iar reacții ușoare de grad 1 au fost observate la 4%(3). Reacții moderate sau severe au dezvoltat doar 4 dintre pacienții incluși în studiu. Nu a fost înregistrată nicio reacție de grad 4 sau de grad 5 (deces). Majoritatea reacțiilor din timpul desensibilizării au apărut pe durata perfuziei cu soluția C. În cazul necesității unei noi desensibilizări pentru pacienții care au dezvoltat reacții în cursul acestei proceduri, s-a adăugat la premedicația standard acid acetilsalicilic 500 g per os și montelukast 10 mg, cu 2 ore înainte de procedură (3). Cel mai amplu studiu a fost realizat pe 370 de pacienți care au efectuat cu succes 2177 de desensibilizări(20). În cursul acestor proceduri, 93% nu au avut nicio reacție sau au asociat reacții ușoare, iar 7% au dezvoltat reacții moderate sau severe, dar care nu au împiedicat finalizarea tratamentului (figura 2).

1. Jensen-Jarolim E, Bax HJ, Bianchini R, Capron M, Corrigan C, Castells M, et al.

AllergoOncology – the impact of allergy in oncology: EAACI position paper. Allergy 2017; 72: 866–887.

2. Shoji T, Takatori E, Kaido Y et al. Usefulness of desensitization protocol for a carboplatin hypersensitivity reaction during docetaxel-carboplatin therapy for recurrent ovarian cancer: case report. Oncol Lett 2010; 1:1021–1023.

3. Madrigal-Burgaleta R, Berges-Gimeno MP, Angel-Pereira D, Ferreiro-Monteagudo R, Guillen-Ponce C, Pueyo C, et al. Hypersensitivity and desensitization to antineoplastic agents: outcomes of 189 procedures with a new short protocol and novel diagnostic tools assessment. Allergy 2013; 68: 853–861.

4. Boulanger J, Boursiquot JN, Cournoyer G et al. Management of hypersensitivity to platinum- and taxane-based chemotherapy: cepo review and clinical recommendations. Curr Oncol 2014; 21:e630–e641.

5. Sibaud V, Leboeuf NR, Roche H, et al. Dermatological adverse events with taxane chemotherapy. Eur J Dermatol. 2016;26:427–443.

6. Ho MY Mackey JR. Presentation and management of docetaxel-related adverse effects in patients with breast cancer. Cancer Manag Res 2014;6:253–9.

7. Parel M, Ranchon F, Nosbaum A, You B, Vantard N, Schwiertz V, et al. Hypersensitivity to oxaliplatin: clinical features and risk factors. BMC Pharmacol Toxicol. 2014;15:1.

8. Alvarez-Cuesta E, Madrigal-Burgaleta R, Angel-Pereira D, Urena-Tavera A, Zamora Verduga M, Lopez-Gonzalez P, Berges-Gimeno MP. Delving into cornerstones of hypersensitivity to antineoplastic and biological agents: value of diagnostic tools prior to desensitization. Allergy 2015; 70: 784–794.

9. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, et al. on behalf of the ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Skin test concentrations for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68: 702–712.

10. G Gastaminza, JM de la Borbolla, MJ Goikoetxea, R Escudero, J Antón, J Espinós, C Lacasa, M Fernández. A New Rapid Desensitization Protocol for Chemotherapy Agents. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21(2): 108-112.

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Concluzii

RHS la chimioterapicele citotoxice pot cauza discontinuitatea unei terapii utile, contribuind astfel negativ la evoluția afecțiunilor oncologice. Deseori, alternativele disponibile nu sunt la fel de eficiente, ci sunt mai toxice și/sau mai costisitoare. Principalul factor de risc pentru sărurile de platină este reprezentat de numărul perfuziilor anterioare. Cel mai frecvent, RHS la sărurile de platină apar după cura a șasea de tratament. Premedicația s-a dovedit eficientă, în special în cazul taxanilor, putând scădea riscul de reacții acute cu până la 10%. Exceptând reacțiile severe tardive, protocolul de evaluare a RHS ar trebui să includă teste cutanate cu anumite concentrații considerate neiritante. Acestea pot prezice riscul unei reacții la reexpunere. În cazul unei testări pozitive sau al unui rezultat negativ la pacienți de risc înalt ori cu istoric de reacții moderat-severe, se poate lua în considerare reintroducerea medicației ofensive prin intermediul unui protocol de desensibilizare.

Tot mai multe studii au dovedit siguranța și eficiența acestui procedeu, care permite continuarea unei terapii pentru care nu există alternative terapeutice. n 11. Bergamini A, Pisano C, Di Napoli M, Arenare L, Della Pepa C, Tambaro R, et al.

Cisplatin can be safely administered to ovarian cancer patients with hypersensitivity to carboplatin. Gynecol Oncol. 2017;144:72–6.

12. Spicknall KE, Mutasim DF. Localized toxic erythema of chemotherapy during treatment with paclitaxel. Int J Dermatol 2014; 53: e3-5.

13. Chambers CJ, Liu H, White CR, White KP, Sharon VR. Eruptive purpuric papules on the arms; a case of chemotherapy-induced inflammation of actinic keratoses and review of the literature. Dermatol Online J. 2014;20(1):21246.

14. Caiado J, Venemalm L, Pereira-Santos MD, Costa L, Pereira Barbosa M, Castells M. Carboplatin-, Oxaliplatin-, and Cisplatin specific IgE: Cross-reactivity and Value in the Diagnosis of Carboplatin and Oxaliplatin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract.

2013;1:494-500.

15. Castells Guitart MC. Rapid drug desensitization for hypersensitivity reactions to chemotherapy and monoclonal antibodies in the 21st century. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24:72–9.

16. Mezzano V, Giavina-Bianchi P, Picard M, Caiado J, Castells M. Drug desensitization in the management of hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies and chemotherapy. BioDrugs. 2014;28(2):133-44.

17. Castells MC, Tennant NM, Sloane DE, et al. Hypersensitivity reactions to chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:574–80 18. Feldweg AM, Lee CW, Matulonis UA, Castells M. Rapid desensitization for hypersensitivity reactions to paclitaxel and docetaxel: a new standard protocol used in 77 successful treatments. Gynecol Oncol 2005;96:824–9 19. Ferrari LA. Are antineoplastic drug acute hypersensitive reactions a submerged or an emergent problem? Experience of the Medical Day Hospital of the Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori. Tumori. 2014;100(1):9–14.

20. Sloane D, Govindarajulu U, Harrow-Mortelliti J, Barry W, Ida Hsu F, Hong D. Safety, Costs, and Efficacy of Rapid Drug Desensitizations to Chemotherapy and Monoclonal Antibodies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 May-Jun; 4(3):497-504.

27

rubrica specialistului

Sindromul de hipersensibilitate sau sindromul DRESS indus de anticonvulsivante Anticonvulsant hypersensitivity syndrome or drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) induced by anticonvulsants Cristina Vlaicu Medic Specialist Alergologie și Imunologie clinică – Centrul Medical Sanador, București Autor corespondent: Cristina Vlaicu E-mail: vlaicu@alergo.info

ABSTRACT

REZUMAT

Introduction. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome (AHS)/ DRESS induced by anticonvulsants (ACs) is a rare, but severe and potentially fatal adverse reaction that occurs in patients who are treated with classical aromatic anticonvulsants (AAs) (phenytoin, carbamazepine and phenobarbital) as well as with some of the new ACs. Covered fields. AHS is a disease often difficult to diagnose, with high variability in its clinical presentation. The usual presentation is rash associated with fever and internal organ dysfunction. Symptoms usually occur between 2 and 8 weeks after starting treatment. A type IV hypersensitivity mechanism has been proposed, but viral infections, particularly herpes virus 6, have been shown to play a role. Individuals with specific HLA haplotypes are predisposed to develop this syndrome when exposed to certain medications. In vivo (patch test) and in vitro tests (lymphocyte transformation test) may be useful for the etiologic diagnosis of AHS. Management of AHS consists in its recognition, discontinuation of the causative AC, and the use of systemic corticosteroids. A 40-80% incidence of cross-reactivity between different AAs has been reported. Non-aromatic ACs are considered safe in these patients, but sometimes choosing an alternative AC may be difficult.

Conclusions. Given the high variability in the clinical presentation of AHS, physicians should have a high index of suspicion in AC-treated patients experiencing cutaneous manifestations and internal organ dysfunction. Early recognition of AHS and withdrawal of the causative AC therapy are essential for the treatment and for a successful outcome.

Keywords: anticonvulsant, hypersensitivity, AHS, DRESS, AC, carbamazepine, phenytoin

Introducere. Sindromul de hipersensibilitate indus de anticonvulsivante (SHA)/DRESS indus de anticonvulsivante (AC) este o reacție adversă rară, severă și potențial letală, care poate apărea la pacienții tratați cu anticonvulsivante aromatice (AA) clasice (fenitoină, carbamazepină și fenobarbital), dar și cu unele AC mai noi.

Domenii acoperite. SHA este o afecțiune adesea dificil de diagnosticat, existând o variabilitate ridicată în prezentarea clinică a acesteia. De obicei apar erupții cutanate asociate cu febră și disfuncții ale organelor interne. Simptomele apar de obicei între 2 și 8 săptămâni după începerea tratamentului. A fost propus un mecanism de hipersensibilitate de tip IV, dar s-a demonstrat că infecțiile virale, în special virusul herpetic 6, joacă un rol în apariția acestuia. Persoanele cu haplotipuri HLA specifice sunt predispuse să dezvolte SHA atunci când sunt expuse anumitor medicamente.

Testele in vivo (patch test) și in vitro (testul de transformare limfoblastică) pot fi utile pentru diagnosticul etiologic al SHA. Managementul SHA constă în recunoașterea lui, întreruperea AC cauzal și utilizarea corticosteroizilor sistemici. S-a raportat o incidență de 40-80% a reactivității încrucișate între diferitele AA. AC nonaromatice sunt considerate sigure la acești pacienți, dar uneori alegerea unui AC alternativ poate fi dificilă.

Concluzii. Având în vedere variabilitatea ridicată în prezentarea clinică a SHA, medicii ar trebui să aibă un indice ridicat de suspiciune pentru SHA la pacienții tratați cu AC care prezintă manifestări cutanate și afectarea organelor interne. Recunoașterea precoce a SHA și întreruperea AC cauzal sunt esențiale pentru tratamentul și buna evoluție a acestuia.

Cuvinte-cheie: anticonvulsivante, hipersensibilitate, SHA, DRESS, AC, carbamazepină, fenitoină

Introducere

Primit: 8.10.2017 Acceptat: 15.10.2017

Sindromul de hipersensibilitate indus de anticonvulsivante (SHA) este o reacție adversă rară, severă și potențial letală, descrisă prima dată în legătură cu administrarea de anticonvulsivante aromatice (AA), precum fenitoina (1). SHA întâlnit, de asemenea, și sub denumirea de DRESS indus de anticonvulsivante (AC), constă de obicei din asocierea de erupții cutanate, febră și disfuncții ale organelor interne(2). Termenul DRESS a fost propus de Bocquet și colaboratorii(3).

28

Deși AA (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, oxcarbazepină, primidonă și lamotrigină) sunt cel mai frecvent implicate în apariția sindromului, acesta a fost descris și asociat și cu alte medicamente, cum ar fi sulfasalazină, alopurinol, captopril, blocante ale canalelor de calciu, antidepresive, sulfamide, minocicline, sulfone, săruri de aur, antiinflamatoare nesteroidiene sau antiretrovirale (nevirapina)(4-7).

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Etiologie

AC reprezintă un grup de medicamente cu structură chimică eterogenă (tabelul 1), având diferite indicații: epilepsie, tulburări bipolare, neurochirurgie, traumatism cranio-encefalic, metastaze cerebrale, nevralgie. AA cuprind AA clasice (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), primidona – care se metabolizează parțial la fenobarbital, oxcarbazepina și lamotrigina (are un inel aromatic, dar care diferă structural de AA clasice).

AA ca fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul, dar și AC mai noi (de exemplu, lamotrigina) pot produce un întreg spectru de reacții de hipersensibilitate, de la simple erupții cutanate maculopapuloase până la reacții severe care pot pune în pericol viața, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SJS)/necroliza epidermică toxică (NET), SHA/DRESS și pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA)(8). Raportările inițiale ale sindromului de hipersensibilitate (SH) care implică fenitoina au apărut în anii 1930, ulterior fiind raportate cazuri și cu alte AA, ca fenobarbital, carbamazepină, primidonă, lamotrigină, dar și cu alte AC, ca etosuximidă, zonisamidă și acid valproic. În RegiSCAR (European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to drugs, Registrul european al reacțiilor adverse cutanate severe la medicamente) s-a constatat că AC, în special carbamazepina și lamotrigina, fenobarbitalul, fenitoina, acidul valproic și zonisamida, au fost implicate în 35% dintre cazurile raportate(9).

SHA are o incidență estimată între 1/1000 și 1/10000 de expuneri; fiind o afecțiune dificil de recunoscut, prevalența sa este ades subestimată (10,11). Are un model de transmitere autozomal dominant, rudele de gradul I ale pacienților afectați putând avea o sensibilitate crescută la apariția acestui sindrom. În plus, populația afro-americană este mai frecvent afectată (12). Nu există nicio relație între nivelul seric al medicamentului și agresivitatea bolii(13).

Copiii și adolescenții pot prezenta un risc crescut de apariție a acestui sindrom, având o incidență mai mare a convulsiilor în prima decadă de viață (10). Nu au fost observate diferențe între bărbați și femei în ceea ce privește riscul de a dezvolta SHA(10,14).

Patogeneză

Deși mecanismul fiziopatogenetic al SHA nu este deplin cunoscut, se consideră că cel puțin trei componente pot fi contributorii: 1) deficiență sau anomalie a enzimei epoxid hidrolază care detoxifică metaboliții AA; 2) reactivarea virusului herpetic uman 6; 3) predispoziția etnică la persoane cu haplotipuri HLA specifice atunci când sunt expuse la anumite medicamente.

Metaboliții toxici proveniți din metabolizarea AC, oxizii de arenă, se pot acumula și pot stabili legături covalente cu celule și macromolecule învecinate, devenind în mod direct citotoxici în diferite țesuturi și organe. De asemenea, pot acționa ca prohaptene care se leagă la celulele T, inițiind un răspuns imun celular T și reacții sistemice (1,12). Cu toate acestea, doar acumularea de metaboliți reactivi ai acestor medicamente este puțin probabil să fie suficientă pentru declanșarea SHA. ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Reacțiile adverse la AC debutează, de obicei, în primele două luni de la administrarea medicamentului cauzal, cel mai adesea între două și șase săptămâni, în cazul primei expuneri, fiind postulat un mecanism de hipersensibilitate de tip IV(3). Cu toate acestea, simptomele pot apărea mai repede și pot fi mult mai severe în cazul reexpunerilor (3). Într-un studiu internațional recent care a inclus 93 de pacienți din Europa sau Asia cu reacții cutanate severe (SCARs – Severe Cutaneous Adverse Reactions) induse de carbamazepină, s-a constatat o asociere semnificativă între HLA-A*31:01 și DRESS indus de carbamazepină atât la europeni, cât și la populația chineză (15). În schimb, nu s-a observat nicio asociere între HLA-A*31:01 și sindromul Stevens-Johnson (SJS)/necroliza epidermică toxică (NET) induse de carbamazepină, nici la populația europeană, nici la cea chineză, în comparație cu HLA-B*15:02, care s-a constatat și în alte studii că se asociază semnificativ cu SSJ/NET induse de carbamazepină la populația chineză (16,17).

Caracteristici clinice

Simptomele apar de obicei între 2 și 8 săptămâni de la inițierea tratamentului în cazul primei expuneri. La pacienții care au prezentat anterior o reacție la același medicament sau la un altul cu reactivitate încrucișată, simptomele pot apărea în câteva ore sau o zi. SHA începe de obicei cu simptome prodromale nespecifice, cum ar fi fatigabilitate, prurit și febră. Febra mare (38-40 °C), prezentă în 90-100% dintre cazuri(12,18), este însoțită de stare generală alterată și precedă cu câteva zile erupțiile cutanate.

Manifestarea cutanată, prezentă în 95% dintre cazuri(9), este reprezentată de un exantem cutanat maculopapulos morbiliform, nespecific, confluent, ocazional pruriginos, de apariție și evoluție cranio-caudală. Poate progresa până la o eritrodermie descuamativă (19), chiar dacă se întrerupe medicamentul cauzal. Erupția cutanată sugerează un SHA atunci când afectează mai mult de 50% din suprafața corporală și/sau include două sau mai multe dintre următoarele: edem facial, leziuni cutanate infiltrative și leziuni cutanate purpurice(20). Edemul facial este prezent în aproximativ jumătate dintre cazuri(9), fiind simetric, persistent și însoțit de eritem.

Adenopatiile prezente la aproximativ 57-84% dintre cazuri(18,21), localizate de obicei cervical sau generalizate (cervical, axilar și inghinal), sunt dureroase.

Afectarea hepatică este cea mai frecventă dintre afectările organelor interne și este variabilă, de la creșteri ale transaminazelor până la necroză hepatică fulminantă.

Hepatomegalia poate fi asociată sau nu cu splenomegalie.

Ocazional, se poate observa și afectare renală, constând din nefrită interstițială acută și/sau afectare pulmonară (pneumonie). Au fost de asemenea descrise ca manifestări ale acestui sindrom: colită eozinofilică, miozită cu rabdomioliză, mialgii, artralgii, tiroidită, miocardită, encefalită, meningită aseptică și insuficiență multiplă de organ(22,23). Modificările hematologice includ leucocitoză cu eozinofilie (50-90%) și limfocitoză atipică (20).

29

rubrica specialistului Erupția cutanată și afectarea viscerală se remit, de obicei, treptat, după sistarea medicamentului. Timpul mediu de recuperare este de 6-9 săptămâni(23,24). La aproximativ 20% dintre pacienți, simptomele pot persista câteva luni, cu remisiuni și recăderi(20).

Diagnostic

Având în vedere variabilitatea ridicată în prezentarea clinică a DRESS, acesta este adesea dificil de diagnosticat, necesitând un indice ridicat de suspiciune. În prezent, diagnosticul depinde în principal de: recunoașterea clinică, examinarea fizică completă și teste de laborator adecvate. În esență, diagnosticul este clinic și trebuie exclus la toți pacienții cu febră și erupție cutanată, în cazul în care efectuează tratament cu AC. Nu există încă niciun consens internațional cu privire la cele mai bune criterii de diagnostic pentru SH/DRESS. Criteriile de diagnostic pentru DRESS adoptate de Grupul European RegiSCAR publicate de Kardaun și colaboratorii în 2007(25) (tabelul 2) sunt cele care se adaptează cel mai bine la necesitățile diagnosticului acestui sindrom. Deoarece scorul include unele informații care sunt obținute mai târziu în cursul bolii, aceste criterii sunt mai utile în validarea retrospectivă decât în diagnosticarea precoce a DRESS(20).

Examenul histopatologic al fragmentelor cutanate și/ sau viscerale poate ajuta la confirmarea diagnosticului sindromului DRESS(26). Biopsia cutanată din leziune prezintă în mod obișnuit un infiltrat limfocitar perivascular în dermul papilar, cu eozinofile, limfocite atipice și uneori spongioză.

Diagnostic etiologic

Pentru identificarea medicamentului cauzal pot fi utilizate teste de diagnostic in vivo și in vitro pentru reacțiile de hipersensibilitate întârziată.

Teste in vivo

Testele de diagnostic in vivo includ testele epicutanate (patch test; PT). Utilitatea PT în diagnosticul etiologic al SHA a fost evaluată în numeroase studii. Timpul optim pentru efectuarea PT este la 2-6 luni după remiterea simptomelor (8). Beneficiul PT pare să fie maxim cu anumite medicamente (carbamazepină și fenitoină) și pentru manifestări clinice specifice (reacții severe). În cazul carbamazepinei și fenitoinei, valoarea predictivă pozitivă a PT este relativ mare, dar rezultatul negativ al PT nu poate exclude posibilitatea de hipersensibilitate. În diferitele studii, rata de pozitivitate a PT cu carbamazepină este relativ ridicată, 70-100%, comparativ cu cea a fenitoinei, 30-60%, la pacienții cu SHA indus de aceste medicamente (27,28). În diversele studii s-au utilizat diferite concentrații ale AC pentru PT, în vehicule diferite (vaselină, apă distilată, alcool). De exemplu, Kim și colaboratorii recomandă efectuarea de PT cu carbamazepină și fenitoină 1% și 10% în vaselină, apă sau alcool(27). În studiul lui Santiago și colaboratorii(28), 72% dintre cazurile cu suspiciune de DRESS indus de carbamazepină au avut un rezultat pozitiv al PT cu carbamazepină, în timp ce,

30

Tabelul 1

Clasificarea anticonvulsivantelor conform structurii chimice

Derivați de hidantoină: fenitoina (difenilhidantoina), mefenilhidantoina, fosfenitoina Barbiturice: fenobarbital, mefobarbital, pentobarbital Dezoxibarbiturice: primidona Iminostilbene (dibenzazepine): carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina Succinimide: etosuximida Acid valproic Oxazolidindione: trimetadiona (tridiona) Benzodiazepine: clobazam, clonazepam, cloracepat, diazepam, lorazepam, tetrazepam Analog de GABA: gabapentina Feniltriazine: lamotrigina Pirolidine: levetiracetam Gamma-vinil-GABA: vigabatrina Topiramat Acetazolamida Carbamați: felbamat Tiagabina Derivați de sulfonamidă: zonisamida Remacemida Stiripentol

în cazul fenitoinei, testul a fost pozitiv doar în 14,3% dintre cazuri. Sunt descrise, de asemenea, cazuri de SHA indus de fenobarbital(29), lamotrigina(29,30) și acidul valproic(29), cu rezultat pozitiv al PT. Există diferite limitări ale PT. Aceste teste pot detecta doar o mică parte dintre reacțiile imunologice care stau la baza SHA, iar procedura de testare nu este standardizată (8,31).

Proba de expunere controlată la medicamentul suspicionat este contraindicată din cauza posibilității de apariție a unor reacții severe.

Teste in vitro

Testele de diagnostic in vitro includ testul de transformare a limfocitelor (TTL) și testul de toxicitate limfocitară. TTL nu este bine standardizat și nu este recomandat a fi efectuat de rutină (32), dar este considerat un test util atunci când este efectuat la timpul optim, acesta fiind la 5-8 săptămâni de la debutul erupției cutanate, în cazul DRESS(33). În diagnosticul SHA, sensibilitatea descrisă pentru TTL este de 71-100%(34,35), existând ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Criterii de diagnostic pentru DRESS (RegiSCAR) (Kardaun și colaboratorii, 2007)(25)

Tabelul 2

Scor

-1

0

1

2

Febră ≥ 38,5 °C

Nu/I

Da

-

-

Linfadenopatie

-

Nu/I

Da

-

Eozinofilie

Nu/I

-

-

Eozinofile

-

-

0,7-1,499 x 10 /l

≥ 1,5 x 109/l

Eozinofile și leucocite < 4x109/l

-

-

10%-19,9%

≥ 20%

Limfocitoză

-

Nu/I

Da

-

Extindere exantem cutanat (% suprafață corporală)

-

Nu/I

>50%

-

Exantem cutanat sugestiv de DRESS

Nu

I

Da

-

Biopsie sugestivă de DRESS

Nu

Da/I

-

-

Afectare hepatică*

-

Nu/I

Da

-

Afectare renală*

-

Nu/I

Da

-

Afectare musculară/cardiacă*

-

Nu/I

Da

-

Afectare pancreatică*

-

Nu/I

Da

-

Afectare alte organe*

-

Nu/I

Da

-

Nu/I

D

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Serologie VHA, VHB, VHC

-

-

-

-

Chlamydia/Mycoplasma

-

-

-

-

Niciun criteriu pozitiv și ≥ 3 negativ

-

Da

-

-

Rezoluție ≥ 15 zile Anticorpi antinucleari

1

Hemoculturi

1 1

1

1

9

I: inclasificabil/necunoscut; VHA: virus hepatitic A; VHB: virus hepatitic B; VHC: virus hepatitic C. * După ce se exclud alte cauze: scor: 1 – un organ; 2 – două sau mai multe organe. Scor final < 2: nu caz de DRESS; 2-3: caz posibil; 4-5: caz probabil; > 5: caz definit.

și studii în care aceasta variază între 19 și 40%(36), cu o specificitate de aproape 100%(31,34). Într-un studiu recent care evaluează rezultatul TTL în reacțiile de hipersensibilitate întârziată induse de AC, se descrie o sensibilitate de 58,4%, specificitate de 95,8%, valoare predictivă pozitivă de 93,3% și o valoare predictivă negativă de 69,9%, constatându-se că TTL este mai util pentru diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate induse de carbamazepină și fenitoină, decât de fenobarbital și lamotrigină (37). Și testul de toxicitate limfocitară, metodă cu disponibilitate limitată, ar putea ajuta la diagnostic, în estimarea riscului de a dezvolta SHA la rudele de gradul I ale pacienților cu SHA și în selecția de medicamente alternative cu risc mai mic pentru pacient(1).

Diagnostic diferențial

SHA/DRESS indus de AC trebuie diferențiat de alte reacții cutanate grave induse de medicamente, cum ar fi SSJ și NET, dar și de sindromul hipereozinofilic, boala Kawasaki și boala Still. Diagnosticul diferențial trebuie realizat, de asemenea, cu o altă boală rară indusă de ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

medicamente, PEGA (20). Diagnosticul diferențial între DRESS și alte SCARs (SSJ, NET, PEGA) este, de obicei, clar datorită caracteristicilor lor clinice, biologice și histopatologice distincte. Uneori aceste entități pot împărtăși unele caracteristici, ridicând ipoteza sindroamelor „overlap“(38). Este considerat sindrom „overlap“ atunci când cazul unui pacient poate fi clasificat ca fiind „probabil“ sau „definit“ pentru două SCARs în același timp după criteriile RegiSCAR. Au fost raportate doar câteva cazuri de SCARs care se suprapun, toate combinațiile fiind posibile (39-41) . În studiul retrospectiv monocentric al lui Bouvresse și colaboratorii(38), care a inclus 216 cazuri de SCARs, ambiguitățile dintre SCARs au fost frecvente (21%), dar numai 3 cazuri (2,1%) de sindrom „overlap“ au fost găsite la aplicarea criteriilor RegiSCAR. Alte boli care trebuie luate în considerare pentru diagnosticul diferențial sunt infecțiile acute virale (mononucleoza infecțioasă, rubeola, rujeola atipică), bolile hepatice – hepatita cu VHB, hepatita autoimună, hepatita idiosincrazică produsă de medicamente – și bolile hematologice.

31

rubrica specialistului Managementul SHA

Toți pacienții cu SHA trebuie spitalizați, chiar și atunci când prezentarea inițială este ușoară (42) .

Managementul SHA constă în: 1) recunoașterea SHA 2) întreruperea oricărui AC potențial cauzal, și 3) utilizarea corticosteroizilor sistemici și a măsurilor de suport.

1) Având în vedere variabilitatea ridicată în prezentarea clinică a SHA, medicii ar trebui să aibă un indice ridicat de suspiciune pentru SHA la pacienții tratați cu AC. Clinicienii trebuie să acorde o atenție deosebită afectării organelor interne și să recomande investigații de laborator adecvate. Recunoașterea timpurie a SHA și întreruperea medicamentului responsabil de reacție sunt cei mai importanți și esențiali pași spre ameliorare.

2) Pe lângă întreruperea AC potențial cauzal și a celor descrise ca având reactivitate încrucișată cu acesta, se recomandă, de asemenea, să nu se introducă medicamente noi în cursul bolii(20).

3) Utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru tratamentul DRESS cu afectare gravă a organelor interne nu a fost evaluată în studii randomizate și nu este clar dacă aceștia scurtează cursul clinic al bolii, dar există un consens general între experți cu privire la utilizarea acestora, în special la pacienții cu insuficiență renală și/sau afectare pulmonară(10,14).

Doza optimă de corticosteroizi sistemici și durata tratamentului sunt necunoscute(20), dar sunt recomandate doze moderate până la mari de corticosteroizi pe cale orală (0,5-2 mg/ kg/zi prednison sau echivalent), menținute până la ameliorarea clinică și normalizarea parametrilor de laborator, cu scăderea progresivă a dozei până la întrerupere în următoarele 8-12 săptămâni, deoarece o retragere mai rapidă a tratamentului crește riscul de recidivă(20). Pacienții fără afectare organică și cu creșterea modestă a transaminazelor (<3 ori sau cu valoare normală) pot fi tratați simptomatic, cu corticosteroizi topici cu potență mare sau foarte mare, cu administrare cutanată, timp de o săptămână(20), în aceste cazuri nefiind clar dacă administrarea de corticosteroizi sistemici poate scurta cursul clinic al bolii.

Dacă simptomele nu se ameliorează, în pofida utilizării de corticosteroizi sistemici, alte opțiuni terapeutice sunt plasmafereza, imunoglobulinele intravenoase(10,42,43) și N-acetilcisteina (44).

Măsurile de suport depind de gradul afectării și includ: tratamentul febrei, al leziunilor cutanate, prevenirea infecțiilor, controlul echilibrului hidroelectrolitic.

Este necesară o monitorizare a funcției hepatice, renale și a alterărilor hematologice.

Prognostic

În cazul diagnosticului precoce, cei mai mulți pacienți se recuperează fără sechele în câteva săptămâni de la întreruperea medicamentului cauzal. Rata de mortalitate descrisă este de 10-20%(45), cele mai frecvente cauze ale morții fiind insuficiența hepatică și sepsisul.

Monitorizarea pentru boli autoimune și, în special, a funcției tiroidiene timp de câteva luni este recomandată în SHA, ca urmare a hipotiroidismului cu debut tardiv și

32

a altor boli autoimune care pot apărea în decurs de luni sau chiar ani după rezoluția acestei afecțiuni(46).

Reactivitatea încrucișată a anticonvulsivantelor și medicația anticonvulsivantă alternativă

Există descrisă în diferite studii o incidență de 40-80% a reactivității încrucișate între diferitele AA(1,47). Reactivitatea încrucișată este semnificativă între fenitoină, carbamazepină și fenobarbital, care au o structură aromatică asemănătoare(1). În studiul lui Shear și colaboratorii se observă in vitro (LTA) o reactivitate încrucișată de 70-80% între AA clasice (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital). Riscul unei reacții de hipersensibilitate cu un AA este semnificativ mai ridicat dacă pacientul a avut o reacție de hipersensibilitate cu alt medicament din acest grup, reactivitatea încrucișată la pacienții tratați fiind de 60%(1). Carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, lamotrigina și fenobarbitalul au o reactivitate încrucișată descrisă de 20-30%. Aproximativ 25-33% dintre pacienții cu hipersensibilitate la carbamazepină prezintă reactivitate încrucișată la oxcarbazepină și 25-70% dintre cei cu hipersensibilitate la oxcarbazepină reacționează la carbamazepină(48).

Deși incidența este scăzută, s-au raportat reacții încrucișate și între AA și antidepresivele triciclice (49).

Seitz și colaboratorii(50) au observat recurența SH la 5 din 36 de pacienți tratați cu antidepresive triciclice care prezentau antecedente de SHA, recomandându-se prudență atunci când se prescriu antidepresive triciclice (de exemplu, amitriptilină) pacienților cu antecedente de hipersensibilitate la AA. Deoarece o componentă ereditară este implicată în dezvoltarea SHA, membrii familiei pacienților pot fi, de asemenea, în pericol pentru a prezenta acest sindrom, dacă utilizează AA, fiind recomandată evitarea acestor medicamente la rudele de gradul I ale pacienților care au prezentat un SHA(1). În ceea ce privește medicația anticonvulsivantă alternativă, benzodiazepinele, acidul valproic sau gabapentina au fost utilizate în siguranță pentru controlul crizelor la pacienții cu SH indus de AA. Cu toate acestea, din cauza riscului său inerent de hepatotoxicitate, în special la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, terapia cu acid valproic poate să nu fie o opțiune viabilă în primele câteva săptămâni ale SHA, dacă există citoliză hepatică.

Agenții anticonvulsivanți nonaromatici mai noi, tiagabina, topiramatul, levetiracetamul și zonisamida, pot reprezenta o alternativă (18). Structura chimică a acestor medicamente este diferită de cea a AA, nu au aceeași cale de metabolizare și au un risc mai scăzut de a produce erupții cutanate sau SH. Cu privire la desensibilizare, în literatura de specialitate sunt raportate cazuri excepționale de desensibilizare cu succes la pacienți cu reacții de hipersensibilitate la AA, inclusiv SHA, fiind descrise protocoale de desensibilizare pentru carbamazepină(51,52), oxcarbazepină(53,54), fenitoină(55,56) sau pentobarbital(57). Cu toate acestea, în opinia Grupului de interes pentru alergii la medicamente al EAACI, desensibilizarea cu medicamentul cauzal este absolut contraindicată ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

în reacțiile severe de hipersensibilitate întârziată la medicamente, care pot afecta viața, precum SJS, NET, SH la medicamente/DRESS, considerându-se că, în prezent, riscurile depășesc cu mult beneficiile(58).

Concluzii

Bibliografie

SHA/DRESS indus de anticonvulsivante este o reacție adversă rară, severă și potențial letală, care poate apărea la pacienții tratați cu AA clasice, dar și cu unele AC mai noi.

Acesta trebuie suspectat la pacienții cu erupții cutanate, febră și disfuncții ale organelor interne, care apar de obicei 1. Shear NH, Spielberg SP. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. In vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988; 82: 1826-32.

2. Zaccara G, Franciotta D, Perucca E. Idiosyncratic adverse reactions to antiepileptic drugs. Epilepsia 2007; 48:1223-44.

3. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS). Sem Cutan Med Surg. 1996; 1:250-7.

4. Sullivan JR, Shear NH. The drug hypersensitivity syndrome: what is the pathogenesis?

Arch Dermatol. 2001 Mar;137(3):357-64.

5. Michel F, Navellou JC, Ferraud D, Toussirot E, Wendling D. DRESS syndrome in a patient on sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2005 Jan;72(1):82-5.

6. Lanzafame M, Rovere P, De Checchi G, Trevenzoli M, Turazzini M, Parrinello A. Hypersensitivity syndrome (DRESS) and meningoencephalitis associated with nevirapine therapy. Scand J Infect Dis. 2001;33(6):475-6.

7. Nishimura Y, Kitoh A, Yoshida Y, Tanaka T. Clomipramine-induced hypersensitivity syndrome with unusual clinical features. J Am Acad Dermatol. 2005 Nov;53(5 Suppl 1):S231-3.

8. Elzagallaai AA, Knowles SR, Rieder MJ, et al. Patch testing for the diagnosis of anticonvulsant hypersensitivity syndrome: a systematic review. Drug Saf 2009; 32:391-408.

9. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer D, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol.

2013;169:1071-80.

10. Verrotti A, Trotta D, Salladini C, Chiarelli F. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome in children. Incidence, prevention and management. CNS Drugs 2002; 16:197-205.

11. Schlienger RG, Shear NH. Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome. Epilepsia 1998; 39:S3-7.

12. Bohan KH, Mansuri TF, Wilson NM. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: implications for pharmaceutical care. Pharmacotherapy 2007; 27: 1425-39.

13. Vriese AS, Philippe J, Van Renterghem DM, De Cuyper CA, Hindryckx PH, Matthys EG, Louagie A. Carbamazepine hypersensitivity syndrome: report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1995 May;74(3):144-51.

14. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999; 21:489-501.

15. Genin E, Chen DP, Hung SI, Sekula P, Schumacher M, Chang PY, Tsai SH, Wu TL, Bellón T, Tamouza R, Fortier C, Toubert A, Charron D, Hovnanian A, Wolkenstein P, Chung WH, Mockenhaupt M, Roujeau JC. HLA-A*31:01 and different types of carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions: an international study and meta-analysis. Pharmacogenomics J. 2014;14(3):281-8.

16. Locharernkul C, Loplumlert J, Limotai C, Korkij W, Desudchit T, Tongkobpetch S, Kangwanshiratada O, Hirankarn N, Suphapeetiporn K. Carbamazepine and phenytoin induced Stevens-Johnson syndrome is associated with HLA-B*1502 allele in Thai population. Epilepsia. 2008;49(12):2087-91.

17. Wu XT, Hu FY, An DM, Yan B, Jiang X, Kwan P, Stefan H, Zhou D. Association between carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions and the HLA-B*1502 allele among patients in central China. Epilepsy Behav. 2010;19(3):405-8.

18. Bessmertny O, Pham T. Antiepileptic hypersensitivity syndrome: clinicians beware and be aware. Curr Allergy Asthma Rep 2002; 2:34-39.

19. Ganeva M, Gancheva T, Lazarova R, et al. Carbamazepine-induced drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome: report of four cases and brief review. Int J Dermatol 2008; 47:853-60.

20. Roujeau J-C. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Up ToDate. 2014:24.

21. Kennebeck GA. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. J Am Board Fam Pract 2000; 13:364-70.

22. Husain Z, Reddy By, Schwartz RA. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol. 2013;68:693, e1-14.

23. Cacoub P, Musette P, Descamps V, Meyer O, Speirs C, Finzi L, et al. The Dress syndrome: a literature review. Am J Med. 2011;124:588-97.

24. Tohyama M, Hashimoto K. New aspects of drug-induced hypersensitivity syndrome.

J Dermat. 2011;38:222-8.

25. Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist?. Br J Dermatol. 2007;156:609-611.

26. Tas, S. and Simonart, T. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome). Acta Clin Belg. 1999; 54: 197–200.

27. C.-W. Kim, G.-S. Choi, C.-H. Yun, D.-I. Kim. Drug hypersensitivity to previously tolerated Phenytoin by Carbamazepines-induced DRESS Syndrome. J Korean Med Sci 2006; 21-768-72 28. Santiago F, Gonçalo M, Vieira R, Coelho S, Figuereido A. Epicutaneous patch testing in drug hypersensitivity syndrome (DRESS). Contact Dermatitis. 2010;62:47-53.

29. Galindo PA, Borja J, Gómez E, Mur P, Gudín M, García R, Encinas C, Romero G, Garrido JA, Cortina P, Feo F. Anticonvulsant drug hyp. Newell BD, Moinfar M, Mancini AJ, Nopper AJ. Retrospective analysis of 32 pediatric patients with anticonvulsant hypersensitivity syndrome (ACHSS). Pediatric Dermatol 2009; 26:536-46.ersensitivity.

J Investig Allergol Clin Immunol. 2002;12(4):299-304.

30. Monzón S, Garcés MM, Reichelt C, Lezaun A, Colás C. Positive patch test in hypersensitivity to lamotrigine. Contact Dermatitis. 2002 Dec;47(6):361.

31. Elzagallaai AA, Knowles SR, Rieder MJ, et al. În vitro testing for the diagnosis of

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

la 2-8 săptămâni după începerea tratamentului.

Fiziopatologia sa nu este complet înțeleasă în acest moment, dar este probabil legată de deficiența enzimei care detoxifică metaboliții AC, activarea limfocitelor, reactivarea herpes virusurilor și predispoziția genetică asociată cu alele HLA specifice. Diagnosticul depinde în mod esențial de recunoașterea clinică. Testele in vivo și in vitro pot fi utile pentru identificarea medicamentului cauzal și pentru ghidarea terapiei AC viitoare. Recunoașterea precoce a SHA și întreruperea AC cauzal sunt esențiale pentru tratamentul și buna evoluție a acestuia. n anticonvulsant hypersensitivity syndrome: a systematic review. Mol Diagn Ther 2009; 13:313-30.

32. Stern RS. Clinical practice exanthematous drug eruptions. N Engl J Med. 2012;366:2492-501.

33. Trent JT, Kirsner RS, Romanelli P, Kerdel FA. Use of SCORTEN to accurately predict mortality in patients with toxic epidermal necrolysis in the United States. Arch Dermatol. 2004;140:890.

34. Naisbitt DJ, Britschgi M, Wong G, et al. Hypersensitivity reactions to carbamazepine: characterization of the specificity, phenotype, and cytokine profile of drug-specific T cell clone. Mol Pharmacol2003; 63:732-41.

35. Tsuge I, Okumura A, Kondo Y, et al. Allergen-specific T-cell response in patients with phenytoin hypersensitivity: simultaneous analysis of proliferation and cytokin production by carboxyfluorescein succinimidyl ester (CFSE) dilution assay. Allergol Int 2007; 56: 149-55.

36. Romano A, Pettinato R, Andriolo M, et al. Hypersensitivity to aromatic anticonvulsants: in vivo and in vitro cross-reactivity studies. Curr Pharm Des 2006; 12:3373-81.

37. Karami Z1, Mesdaghi M, Karimzadeh P, Mansouri M, Taghdiri MM, Kayhanidoost Z, Jebelli B, Shekarriz Foumani R, Babaie D, Chavoshzadeh Z. Evaluation of Lymphocyte Transformation Test Results in Patients with Delayed Hypersensitivity Reactions following the Use of Anticonvulsant Drugs. Arch Allergy Immunol. 2016;170(3):15862. doi: 10.1159/000448284.

38. Bouvresse S, Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, Konstantinou MP, Kardaun SH, Bagot M, et al. Toxic epidermal necrolysis, DRESS, AGEP: do overlap cases exist? Orphanet J Rare Dis. 2012;7:72.

39. González-Ramos J, Noguera-Morel L, Tong HY, Ramírez E, Ruiz-Bravo E, Bellón T, et al. Two cases of overlap severe cutaneous adverse reactions to benznidazole treatment for asymptomatic Chagas disease in a nonendemic country. Br J Dermatol.

2016;175:604–607.

40. Kim TI, Jeong KH, Shin MK, Kim NI. Piperacillin/tazobactam-associated hypersensitivity syndrome with ovCase Rep Dermatol. 2017 May 8;9(2):1-7. doi: 10.1159/000475802.erlapping features of acute generalized exanthematous pustulosis and drug-related rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome. Ann Dermatol. 2016;28:98–101.

41. Casagranda A, Suppa M, Dehavay F, Del Marmol V. Overlapping DRESS and StevensJohnson Syndrome: Case Report and Review of the Literature. Case Rep Dermatol.

2017 May 8;9(2):1-7. doi: 10.1159/000475802.

42. Shiohara T, Inaoka M, Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses. Allergol Int. 2006;55(1):1–8.

43. Newell BD, Moinfar M, Mancini AJ, Nopper AJ. Retrospective analysis of 32 pediatric patients with anticonvulsant hypersensitivity syndrome (ACHSS). Pediatric Dermatol 2009; 26:536-46.

44. Cumbo-Nacheli G, et al. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: is there a role for immunomodulation? Epilepsia. 2008;49(12):2108–12.

45. Descamps V, Ranger-Rogez S. DRESS syndrome. Joint Bone Spine. 2014;81(1):15–21.

46. Ushigome Y, Kano Y, Ishida T, Hirahara K, Shiohara T. Short and long-term outcomes of 34 patients with drug-induced hypersensitivity syndrome in a single institution. J Am Acad Dermatol. 2013;68:721-8.

47. Aouam K, Ben Romdhane F, Loussaief C, et al. Hypersensitivity syndrome induced by anticonvulsants: possible cross-reactivity between carbamazepine and lamotrigine. J Clin Pharmacol 2009; 49: 1488-91.

48. Chung WH, Hung SI, Chen YT. Genetic predisposition of life-threatening antiepileptic-induced skin reactions. Expert Opin Drug Saf2010;9:15-21.

49. Gaig P, Garcia-Ortega P, Baltasar M, Bartra J. Drug neosensitization during anticonvulsant hypersensitivity syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol.

2006;16(5):321-6.

50. Seitz CS, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: cross-reactivity with tricyclic antidepressant agents. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97(5):698-702.

51. Smith H., Newton R. Adverse reactions to carbamazepine managed by desensitisation. Lancet 1985; 1:753 52. Eames P. Adverse reactions to carbamazepine managed by desensitisation. Lancet 1989; 1:509-510.

53. Watts D, Bird J. Oxcarbazepine sensitivity treated by desensitization. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:376.

54. Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to Oxcarbazepine: Long-Term Efficacy and Tolerability. J Clin Neurol. 2017 Jan;13(1):47-54. doi: 10.3988/jcn.2017.13.1.47.

55. Seiko Itomi, Akihisa Oqumura et al. Phenytoin desensitization in a child with symptomatic localization-related epilepsy. Brain & Development 29 (2007), 121-123.

56. Akihisa Okumura, Ikuza Tsuge et al. Phenytoin desensitization monitored by antigen specific T cell response using carboxyfluorescein succinimidyl ester dilution assay.

European Journal of Paedriatic Neurology, Volumen 11, Issue 6, 2007, 385-388.

57. Manish J. Butte. Pentobarbital desensitisation in a 3-month-old child. Allergy and Asthma proc 25:225-228, 2004 58. Scherer K1, Brockow K, Aberer W, Gooi JH, Demoly P, Romano A, Schnyder B, Whitaker P, Cernadas JS, Bircher AJ; ENDA, the European Network on Drug Allergy and the EAACI Drug Allergy Interest Group. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions – an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy. 2013 Jul;68(7):844-52. doi: 10.1111/all.12161.

33

rubrica specialistului

Reacțiile de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene Hypersensitivity reactions to nonsteroidal antiinflamatory drugs Elena Camelia Berghea Medic primar Alergologie-Imunologie Clinică; Șef de lucrări Catedra de Pediatrie – Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „MS Curie“ Autor corespondent: Elena Camelia Berghea E-mail: bcamelia@gmail.com

ABSTRACT

REZUMAT

Drugs can induce several different types of immunological reactions that, together with nonallergic drug hypersensitivity reactions comprise 15% of all adverse drug reactions.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most frequent triggers of drug hypersensitivity in adults, with NSAIDs-induced urticaria/angioedema being the most common phenotype, and the second most commonly involved drug group in pediatric population. The European Network on Drug Allergy (ENDA) report define five clinical entities according to clinical manifestation, the presence of concomitant disease, and cross-reactivity with other COX-1 inhibitors: Immunologically mediated (non-cross-reactive) reactions: n IgE-mediated, immediate hypersensitivity reaction - NSAIDinduced urticaria/angioedema/anaphylaxis; n T-cell-mediated single-NSAID-induced delayed hypersensitivity reactions.

Nonimmunologically mediated reactions, possibly caused by COX-1 enzyme inhibition (cross-reactive NSAID hypersensitivity): n NSAID-exacerbated respiratory disease; n NSAID-exacerbated cutaneous disease; n NSAID-induced urticaria/angioedema.

Proper classification of reactions support rational diagnostic procedures and adequate patient management. Detailed history, in vivo and in vitro tests not necessarily sensitive, specific, and reproducible enough to be recommended for routine practice and with particularities age-related, and drug provocation tests are all useful in identification of the culprit drug, of cross-reactivity and of therapeutical solution for the adult and pediatric pacients.

Keywords: NSAIDs, hypersensitivity reactions

Medicamentele pot induce câteva tipuri diferite de reacții adverse cu mecanism imun și, alături de reacțiile de hipersensibilitate nonalergice, constituie 15% din totalul reacțiilor adverse induse de medicamente. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă cel mai frecvent factor declanșator al reacțiilor de hipersensibilitate la adulți, fenotipul cel mai des întâlnit fiind cel de urticarie/angioedem induse de AINS, și al doilea cel mai frecvent factor declanșator la populația pediatrică. Raportul ENDA (European Network on Drug Allergy) definește cinci entități clinice în funcție de manifestările clinice, de prezența unei boli concomitente și de reactivitatea încrucișată cu alți inhibitori COX-1: Reacții imun mediate (fără reactivitate încrucișată): n reacții de hipersensibilitate imediată, IgE-mediate – urticaria/ angioedemul/anafilaxia AINS-induse; n reacții de hipersensibilitate tardivă induse de un AINS, T-celular mediate.

Reacții nonimun mediate, posibil determinate de inhibiția COX-1 (hipersensibilitate încrucișată AINS): n boală respiratorie AINS-exacerbată; n boli cutanate AINS-exacerbate; n urticarie/angioedem AINS-induse.

Clasificarea corectă a reacțiilor reprezintă fundamentul pentru o abordare diagnostică rațională și pentru un management corect al pacientului. Istoricul detaliat, teste in vivo și in vitro nu neapărat cu sensibilitate, specificitate și reproductibilitate suficiente pentru a putea fi recomandate de rutină și, de asemenea, cu particularități dependente de vârstă, alături de testele de provocare reprezintă toate metode de folos în identificarea medicamentului implicat, a reacțiilor încrucișate și a soluțiilor terapeutice pentru pacienții adulți și copii.

Cuvinte-cheie: AINS, reacții de hipersensibilitate

Introducere

Primit: 5.10.2017 Acceptat: 9.10.2017

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă una dintre cele mai folosite clase de medicamente, ceea ce a condus inevitabil și la o frecvență crescută a reacțiilor adverse, date epidemiologice situând AINS pe primul loc sau al doilea după antibiotice drept cauză a reacțiilor de hipersensibilitate induse medicamentos, în funcție de populația studiată (1). În termeni generali, sub umbrela reacțiilor adverse la medicamente sunt incluse toate reacțiile nedorite asociate cu ingestia unui medicament.

Conform definiției Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), reacțiile adverse medicamentoase reprezintă „un răspuns nociv și neintenționat care apare la administra-

34

rea unor doze normal utilizate la om pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei boli ori pentru modificarea unei funcții fiziologice“. Cele mai multe dintre reacțiile AINS-induse fiind rezultatul acțiunii farmacologice a medicamentului, sunt reacții de tip A, predictibile, corelate cu doza administrată și care pot apărea la oricare dintre pacienții tratați. Reacțiile de hipersensibilitate AINS-induse sunt reacții de tip B (reacții reproductibile declanșate de doze tolerate de subiectul sănătos). În cazul AINS aceeste reacții îmbracă un tablou clinic polimorf, mecanismul subiacent este unul imunologic sau neimunologic, ceea ce transformă diagnosticul corect al reacțiilor AINS-induse într-o mare provocare.

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate AINS‑induse(2)

Tip de reacție

Reacții încrucișate, mecanism nonimunologic

Reacții selective, mecanism imunologic, IgE sau T-celular mediat

Denumire actuală

Descriere

Denumire clasică

Boală respiratorie AINS-exacerbată Obstrucție bronhică, dispnee, congestie nazală, rinoree (NSAIDs exacerbated respiratory AINS-induse la un pacient cu o suferință respiratorie disease – NERD) cronică (astm/rinosinuzită/polipoză nazală).

Sindrom Samter, sindrom Widal, astm indus de aspirină sau astm/rinosinuzită intolerante la aspirină etc.

Boală cutanată AINS-exacerbată (NSAIDs exacerbated cutaneous disease – NECD)

Urticarie și/sau angioedem AINS-induse la un pacient cu istoric de urticarie cronică spontană.

Urticarie aspirină-indusă, urticarie aspirină-exacerbată.

Urticarie/angioedem AINS-indusă (NSAIDs induced urticariaangioedema NIUA)

Urticarie și/sau angioedem care apar la subiecți sănătoși, Urticarie aspirină-indusă, fără istoric de urticarie cronică spontană, simptome urticarie/angioedem AINSinduse de cel puțin două AINS cu structură chimică induse. diferită (vezi tabelul 2).

Urticarie/angioedem sau anafilaxie induse de un AINS (Single NSAID-induced urticaria/ angioedema or anaphylaxis – SNIUAAA)

Reacție de hipersensibilitate imediată indusă de un anume AINS sau de câțiva compuși AINS care aparțin aceleiași clase structurale, se manifestă prin urticarie, angioedem sau anafilaxie. Acești pacienți de obicei tolerează alți compuși AINS cu structură chimică diferită și nu au istoric de urticarie cronică sau astm.

Reacții alergice AINS-induse.

Reacții de hipersensibilitate tardivă AINS-induse (NSAIDs-induced delayed hypersensitivity reactions – NIDHR)

Reacții induse de un anume AINS care apar la mai mult de 24 de ore după administrare, manifestări clinice de tip cutanat (exantem, erupții fixe induse medicamentos, reacții cutanate severe), alte reacții organ specifice (afectare renală, pulmonară etc.).

Reacții de hipersensibilitate întârziate AINS-induse.

Forme clinice ale reacțiilor de hipersensibilitate AINS-induse

Reacțiile de hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene pot determina simptome respiratorii, cutanate, sistemice, de tip anafilactic, pot apărea la diverse intervale de timp după administrare și se subdivid în reacții încrucișate, care implică răspuns similar la mai mulți compuși AINS, rezultat al inhibiției ciclooxigenazei 1 (COX-1), și reacții selective, care constau în reacții de hipersensibilitate cu mecanism imun IgE sau T celular mediate, induse de un singur compus AINS.

Reacții încrucișate AINS-induse

Boala respiratorie AINS-exacerbată apare la pacienți cu suferință respiratorie cronică de tip astm, rinosinuzită, polipoză nazală, se caracterizează prin declanșarea obstrucției broșice posibil acompaniate de simptome nazale (rinoree, congestie), oculare, cutanate (flush al toracelui superior, urticarie și/sau angioedem) sau gastrice, la 30-180 de minute după ingestia de aspirină/AINS. De obicei, diagnosticul de astm/rinosinuzită cronică/polipoză nazală precede dezvoltarea hipersensibilității la AINS, dar există și posibilitatea ca un AINS să precipite prima criză de astm a pacientului(4). Reacția de hipersensibilitate la AINS din această categorie este una nonimunologică, pacientul poate reacționa la aspirină și alte AINS care inhibă COX-1 și poate tolera inhibitorii slabi ai COX-1 și inhibitorii preferențiali ai COX-2(5,6). Mecanismul subiacent se consideră a fi producția scăzută de prostaglandine secundară inhibiției COX-1, stimularea mastocitelor și eozinofilelor care eliberează mediatorii inflamatori responsabili de generarea simptomelor. Mediatorii dominanți eliberați în timpul ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

reacției AINS-induse sunt cisteinil-leucotrienele; pacienții care dezvoltă o astfel de reacție prezintă în mod particular niveluri bazale mai mari de cisteinil-leucotriene și s-a dovedit că unele polimorfisme genice ale căii cisteinil-leucotrienelor (5-lipooxigenaza, LTC4S, receptori leucotriene etc.) sunt asociate cu dezvoltarea reacțiilor de hipersensibilitate la AINS(7).

Boală cutanată AINS-exacerbată – este un tip de hipersensibilitate întâlnită la pacienții cunoscuți cu urticarie cronică. Exacerbările apar la 15-30 de minute până la 6 ore după administrarea unui AINS, severitatea reacției este doză-dependentă, potențial mai severă dacă apare în perioadele de activitate a urticariei cronice și poate fi modulată suplimentar de factori infecțioși asociați, antibiotice, factori fizici sau stres(2). AINS poate să fie un factor agravant la 10-30% dintre pacienții cu urticarie cronică (3). La fel ca în cazul reacțiilor respiratorii AINS-exacerbate, mecanismul pare să fie inhibiția COX-1 și generarea amplificată de cisteinil-leucotriene; pacienții dezvoltă reacție încrucișată la inhibitorii COX-1 și majoritatea tolerează inhibitorii COX-2 selectivi(8).

Urticaria/angioedemul AINS-induse – reacții de hipersensibilitate induse de AINS la subiecți sănătoși, fără istoric de urticarie cronică sau angioedem; mecanismul este mai puțin cunoscut, se presupune că este tot un efect al inhibiției COX-1(8).

Reacții selective AINS-induse

Urticaria/angioedemul sau anafilaxia induse de un AINS – reacții cu mecanism imun posibil IgE mediat care apar după administrarea unui AINS sau a mai multor AINS, dar care aparțin aceleiași clase structurale. Până la 30% dintre reacțiile cutanate AINS-induse pot să fie reacții

35

rubrica specialistului Tabelul 2

Clasificarea AINS conform structurii chimice(2,3)

Grup

Medicament

Derivați ai acidului salicilic

Acid acetilsalicilic (aspirină) Salicilat de sodiu Diflunisal Salsalat Sulfasalazină Olsalazină

Paraminofenol

Acetaminofen

Derivați ai acidului acetic

Indometacin Diclofenac Ketorolac Sulindac Tolmetin Etodolac Nabumetonă

Derivați ai acidului propionic

Ibuprofen Naproxen Flurbiprofen Ketoprofen Fenoprofen Oxaprozin

Acid antranilic (fenamați)

Acid mefenamic Acid meclofenamic Acid flufenamic Acid tolfenamic

Derivați ai acidului enolic (oxicami)

Pirazolone Fenilbutazonă Oxifenbutazonă Dipironă/metamizol Oxicami Meloxicam Piroxicam Tenoxicam Lornoxicam

Inhibitori COX-2 selectivi (coxibi)

Celecoxib Etoricoxib Rofecoxib (retras de pe piață) Valdecoxib (retras de pe piață)

selective, iar factorul declanșator este frecvent din categoria pirazolone, ibuprofen, paracetamol, diclofenac, aspirină(9-11). Pacienții tolerează obișnuit compuși AINS neînrudiți structural cu agentul incriminat(8). Simptomele apar în prima oră după administrarea unui AINS și variază de la urticarie ușoară la angioedem cu localizare glotică sau anafilaxie. În cazul administrării intravenoase, simptomele se pot dezvolta în minute sau chiar secunde(12). Reacțiile apar la pacienți fără altă patologie asociată, spectrul de simptome și cronologia lor sugerează mecanism de tip I, dar anticorpii de tip IgE nu pot fi demonstrați pentru orice AINS suspicionat ca factor declanșator(13).

Reacții de hipersensibilitate tardivă AINS-induse – reacții care apar la mai mult de 24 de ore după administrarea unui AINS. Cele mai frecvente modele clinice descrise în literatură sunt reacțiile de tip erupții maculo-papulare, erupții fixe medicamentoase, reacții de fotosensibilitate, erupții urticariene tardive, dermatite de contact(2). Mai rare, dar deloc lipsite de importanță sunt reacțiile tardive

36

severe (DRESS, pustuloza acută exantematoasă generalizată, sindrom Stevens-Johnson, TEN), reacțiile de organ (pneumonite, nefrite, meningită aseptică etc.). Mecanismul imunologic presupus implică stimularea limfocitelor T CD4+ și CD8+ medicament-specifice prin intermediul receptorilor T celulari(14).

Reacții de hipersensibilitate AINSinduse în situații particulare

Reacții de hipersensibilitate AINS-induse la copii – ocupă locul al doilea în lista de medicamente suspectate drept cauză de hipersensibilitate la medicamente la copii.

Cele mai folosite AINS la copil sunt ibuprofenul și paracetamolul, iar reacțiile clinice cel mai frecvent întâlnite sunt de tip cutanat și respirator. Frecvența reacțiilor AINS-induse este mai mare la copiii atopici(15). În categoria reacțiilor tardive, AINS sunt printre cele mai frecvente cauze de sindrom Stevens-Johnson la copii(16). Nevoia unui diagnostic ferm este mult mai ridicată la copii, unde alternativele terapeutice sunt limitate în absența indicației de administrare a inhibitorilor COX-2 la această categorie de pacienți.

Reacții de hipersensibilitate AINS-induse la pacienții cu mastocitoză/boli proliferative monoclonale ale mastocitului – recomandările de precauție a utilizării AINS la pacienții cunoscuți cu tulburări de proliferare clonală mastocitară se bazează pe relativ puține raportări de caz de intoleranță la AINS la pacienți cu mastocitoză (anafilaxie indusă de aspirină, reacții de intoleranță induse de metamizol, diclofenac, naproxen, ibuprofen, pirazolone). Conform unor autori, reacțiile par să fie mai frecvente la pacienții cu mastocitoză comparativ cu populația generală, fără ca severitatea reacției să fie corelată cu nivelul triptazei(17). Concluziile grupului de lucru ENDA/EAACI sunt că AINS pot declanșa anafilaxia la unii pacienți cu mastocitoză, însă pacienții cu toleranță cunoscută pentru un AINS pot continua tratamentul, în timp ce, în cazul unui istoric de reacție AINS indusă în antecedente, este nevoie de aplicarea unui algoritm de diagnostic pentru identificarea unui compus care poate fi tolerat(18).

Algoritm de diagnostic

Diagnosticul unei reacții adverse AINS‑induse se bazează pe istoricul clinic, examenul obiectiv al pacientului și, ori de câte ori este posibil și potrivit, teste in vitro sau in vivo, urmate de teste de provocare. M.L. Kowalski și colaboratorii au propus recent un algoritm de diagnostic al hipersensibilității la AINS în șapte pași(2): 1. Evaluarea tipului de reacție – predictibilă (tip A) sau impredictibilă (tip B) Diferențierea între o reacție de tip A și tip B are la bază datele de istoric. O reacție de tip A poate fi sugerată de un tablou clinic care include simptome gastrice, hemoragii sau nefrotoxicitate și este asociată cu tratamentul cronic și cu administrarea de doze mari de AINS. Exacerbarea sau inducerea unor simptome cutanate ori respiratorii corelate cu administrarea unuia sau mai multor tipuri de AINS sugerează reacții de tip B și se aplică pașii următori de evaluare.

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 3

Toleranța la AINS la pacienții cu reacții încrucișate de hipersensibilitate la aspirină(23)

AINS care reacționează încrucișat 60-100% dintre pacienți Ibuprofen Etodolac Indometacin Diclofenac Sulindac Flurbiprofen Ketoprofen

Piroxicam Naproxen Fenoprofen Meclofenamat Nabumetonă Ketorolac Acid mefenamic

AINS care reacționează încrucișat la 2-10% dintre pacienți Astm/rinită Acetaminofen (<1000 mg) Meloxicam Nimesulid Urticarie/angioedem Acetaminofen Meloxicam Nimesulid Inhibitori COX-2 selectivi

AINS tolerate de pacienții cu antecedente de reacții de hipersensibilitate AINS-induse* Astm/rinită Trisalicilat Salsalat Inhibitori COX-2 selectivi Urticarie/angioedem Inhibitori COX-2 selectivi

*Există pacienți care dezvoltă reacții de hipersensibilitate și la inhibitori COX-2 selectivi. Toleranța trebuie confirmată prin expunere controlată.

2. Debutul reacției Reacția este încadrată ca imediată dacă simptomele au apărut în 1-2 ore (până la 24 de ore) post‑administrare, fără să se poată preciza însă și tipul de mecanism implicat. Reacțiile care apar în minute până la 1 oră după administrarea medicamentului pot să fie reacții IgE mediate, dar același interval scurt de timp poate fi înregistrat și în cazul reacțiilor de exacerbare a urticariei cronice sau a astmului induse încrucișat prin inhibiția COX-1. Reacțiile care apar la mai mult de 24 de ore de la administrarea AINS sunt, cu mare probabilitate, reacții tardive de hipersensibilitate cu mecanism imunologic.

3. Modelul clinic al simptomelor și patologia asociată Dacă simptomele declanșate sunt de tip dispnee, wheezing, tuse, rinoree sau congestie nazală, reacția este probabil o reacție de hipersensibilitate încrucișată de tip exacerbare a unei boli respiratorii cronice. Istoricul de astm sau polipoză nazală susține diagnosticul tipului de reacție de hipersensibilitate. Dispneea în context de bronhoconstricție trebuie diferențiată de dispneea eventual indusă de edemul laringian, în contextul unei reacții presupus IgE mediate induse de un AINS. Un puseu de urticarie la un pacient cu urticarie cronică sugerează o reacție de tip încrucișat, în timp ce apariția unei reacții cutanate imediate asociate cu semne/simptome sugestive de reacție anafilactică sugerează o reacție selectivă posibil IgE mediată.

4. Evaluarea toleranței la alte AINS Un istoric de reacție similară indusă de un alt AINS COX-1 sau COX-2 (de exemplu, aspirină la un pacient cu reacție respiratorie sau cutanată indusă de ibuprofen) pledează pentru o reacție încrucișată. Istoricul de administrare și tolerare a unui AINS puternic inhibitor COX-1 după o reacție la un alt compus AINS sugerează reacție selectivă, și nu una încrucișată. Cu toate acestea, un astfel de pacient poate dezvolta reacții la alți compuși cu structură similară (de exemplu, un pacient cu istoric de anafilaxie la metamizol va tolera ibuprofenul, dar poate reacționa la aminofenazonă, compus din clasa pirazolone, același grup chimic ca și metamizolul). În sprijinul clasificării reacțiilor induse de AINS s-a propus ca istoricul de trei sau mai multe episoade de ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

reacție la două AINS diferite să fie încadrat ca istoric predictiv de reacție încrucișată de hipersensibilitate, iar istoricul de două sau mai multe reacții la același AINS cu istoric concomitent de lipsă a reactivității la un alt AINS puternic inhibitor COX-1 să fie încadrat ca istoric predictiv pentru reacție selectivă (19).

5. Confirmarea sau excluderea reactivității încrucișate cu un alt AINS prin teste de expunere controlată Dacă pacientul a fost tratat în antecedente cu un alt AINS decât aspirina, testul de provocare orală cu aspirină este considerat standardul de aur pentru verificarea reactivității încrucișate. Un test pozitiv la aspirină va confirma reactivitatea de clasă, secundară inhibiției COX-1, iar un test negativ va confirma o reactivitate selectivă, indusă de un singur compus. Dacă istoricul pacientului este acela de reacție indusă de aspirină, testul de provocare orală controlată se va face utilizând un alt AINS puternic inhibitor COX-1(3).

6. Teste in vivo și in vitro Deși istoricul de hipersensibilitate la AINS este înalt sugestiv, în situația reacțiilor selective induse de un singur AINS testarea cutanată este considerată potențial utilă pentru pirazolone, cu toate că sensibilitatea testării nu este optimă, iar testarea intradermică aduce riscul de reacție sistemică (11). În cazul istoricului sugestiv de reactivitate încrucișată, testarea cutanată nu este indicată, iar în cazul reacțiilor tardive, testarea patch poate fi utilă. Testele in vitro (testul de activare a bazofilelor, CAST, ASPITest etc.) nu sunt încă validate și nu sunt recomandate pentru utilizarea în practica clinică de rutină. Testul de transformare limfoblastică are o valoare limitată în diagnosticarea reacțiilor tardive și este, de asemenea, pus sub semnul precauției în stabilirea unui diagnostic de certitudine(3,20).

7. Testul de provocare orală controlată Testul de provocare orală controlată cu agentul considerat factor declanșator al reacției reprezintă standardul de aur pentru diagnosticul de precizie al hipersensibilității la un AINS și se recomandă să fie efectuat atunci când istoricul este neclar, după evaluarea atentă a riscurilor și beneficiilor pentru pacient(21). Sensibilitatea și specificitatea testului de provocare orală depășesc 90%, totuși un test de provocare negativ în prezența unui istoric pozitiv nu

37

rubrica specialistului exclude hipersensibilitatea AINS-indusă. La fel ca în cazul altor clase de medicamente, testul de provocare nu este recomandat atunci când istoricul este acela de reacție de hipersensibilitate tardivă severă.

Managementul reacțiilor de hipersensibilitate AINS‑induse

1. Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. 2012;32:1491–1502.

2. Kowalski ML, Makowska JS. Seven Steps to the Diagnosis of NSAIDs Hypersensitivity: How to Apply a New Classification in Real Practice? Allergy, Asthma & Immunology Research. 2015;7(4):312-320. doi:10.4168/aair.2015.7.4.312 3. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, Brockow K, Campo P, Celik G, Cernadas J, Cortellini G, Gomes E, Nizankowska-Mogilnicka E, Romano A, Szczeklik A, Testi S, Torres MJ, Wohrl S, Makowska J. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2013; 68: 1219–1232.

4. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. AIANE Investigators; European Network on Aspirin-Induced Asthma. Natural history of aspirin-induced asthma. Eur Respir J. 2000;16:432–436.

5. Yoshimine F, Hasegawa T, Suzuki E, Terada M, Koya T, Kondoh A, et al. Contribution of aspirin-intolerant asthma to near fatal asthma based on a questionnaire survey in Niigata Prefecture, Japan. Respirology. 2005;10:477–484.

6. Senna G, Bilò MB, Antonicelli L, Schiappoli M, Crivellaro MA, Bonadonna P, et al. Tolerability of three selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, meloxicam, celecoxib and rofecoxib in NSAID-sensitive patients. Eur Ann Allergy Clin Immunol.

2004;36:215–218.

7. Park SM, Park JS, Park HS, Park CS. Unraveling the genetic basis of aspirin hypersensitivity in asthma beyond arachidonate pathways. Allergy Asthma Immunol Res. 2013;5:258–276.

8. Doña I, Blanca-López N, Jagemann LR, Torres MJ, Rondón C, Campo P, et al. Response to a selective COX-2 inhibitor in patients with urticaria/angioedema induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2011;66:1428–1433.

9. Canto MG, Andreu I, Fernandez J, Blanca M. Selective immediate hypersensitivity reactions to NSAIDs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9:293–297.

10. Chaudhry T, Hissaria P, Wiese M, Heddle R, Kette F, Smith WB. Oral drug challenges in non-steroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria, angioedema and anaphylaxis. Intern Med J 2012;42:665–671.

11. Himly M, Jahn-Schmid B, Pittertschatscher K, Bohle B, Grubmayr K, Ferreira F et al. IgE-mediated immediate-type hypersensitivity to the pyrazolone drug propyphenazone. J Allergy Clin Immunol 2003;111:882–888.

12. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Woszczek G, Iwaszkiewicz J, Poniatowska M. Diagnosis of pyrazolone drug sensitivity: clinical history versus skin testing and in vitro testing.

Allergy Asthma Proc. 1999;20:347–352.

Concluzii

Diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate AINSinduse este unul laborios, clasificarea curentă a reacțiilor fiind utilă în structurarea unui algoritm de diagnostic și management adaptat fiecărui caz în parte. n

13. Rutkowski K, Nasser SM, Ewan PW. Paracetamol hypersensitivity: clinical features, mechanism and role of specific IgE. Int Arch Allergy Immunol. 2012;159:60–64.

14. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med. 2003;139:683–693.

15. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004;328:434.

16. Ferrandiz-Pulido C, Garcia-Patos V. A review of causes of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. Arch Dis Child 2013;98:998–1003.

17. Seitz CS, Brockow K, Hain J, Trautmann A. Non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity: association with elevated basal serum tryptase. Allergy Asthma Clin Immunol 2014;10:19.

18. Bonadonna P, Pagani M, Aberer W, Bilo MB, Brockow K, Oude Elberink H, Garvey L, Mosbech H, Romano A, Zanotti R, Torres MJ. Drughypersensitivity in clonal mast cell disorders: ENDA/EAACI position paper. Allergy 2015; 70: 755–763. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, Saretta F, Mori F, Blanca-Lopez N, Ott H, Atanaskovic-Markovic M, Kidon M, Caubet J-C, Terreehorst I on behalf of the ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy 2016; 71: 149–161.

19. Doña I, Blanca-López N, Torres MJ, García-Campos J, García-Núñez I, Gómez F, et al. Drug hypersensitivity reactions: response patterns, drug involved, and temporal variations in a large series of patients. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012;22:363–371.

20. Bavbek S, Ikincioğullari A, Dursun AB, Guloğlu D, Arikan M, Elhan AH, et al.

Upregulation of CD63 or CD203c alone or in combination is not sensitive in the diagnosis of nonsteroidal anti-inflammatory drug intolerance. Int Arch Allergy Immunol. 2009;150:261–270.

21. Stevenson DD, Kowalski ML. An epidemic of over diagnosing drug allergies. Allergy Asthma Proc. 2014;35:92–94.

22. Szczeklik A, Gryglewski RJ, Czerniawska-Mysik G. Relationship of inhibition of prostaglandin biosynthesis by analgesics to asthma attacks in aspirin-sensitive patients. Br Med J 1975;1:67–69.

23. Kowalski, M. L., Makowska, J. S., Blanca, M., Bavbek, S., Bochenek, G., Bousquet, J., Bousquet, P., Celik, G., Demoly, P., Gomes, E. R., Niżankowska-Mogilnicka, E., Romano, A., Sanchez-Borges, M., Sanz, M., Torres, M. J., De Weck, A., Szczeklik, A. and Brockow, K. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) – classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA. Allergy. 2011;66: 818–829.

24. Celik G, Pasaoglu G, Bavbek S, Abadoglu O, Dursun B, Mungan D et al. Tolerability of selective cyclooxygenase inhibitor, celecoxib, in patients with analgesic intolerance.

J Asthma 2005;42:127–131.

Reclamă A (1)0104

Bibliografie

Regulile general aplicabile în situația de reacții adverse medicamentoase guvernează și îngrijirea pacientului cu reacții de hipersensibilitate AINS-indusă: Evitarea compusului AINS implicat în declanșarea reacției de hipersensibilitate.

Informarea corectă asupra compușilor care pot reacționa încrucișat și identificarea alternativelor sigure pentru pacient prin teste de provocare orală (inhibitori COX-2 selectivi la pacienții cu reactivitate încrucișată, alt compus AINS neînrudit structural în cazul reacțiilor selective cu mecanism imun, tolmetin la copiii cu istoric de reactivitate la ibuprofen, paracetamol, metamizol). AINS care inhibă puternic COX-1 (indometacin, ibuprofen, naproxen, diclofenac) declanșează reacții la 30-80% dintre pacienții cu istoric de hipersensibilitate la aspirină(22,23). Ca urmare, un istoric de hipersensibilitate la un

AINS puternic inhibitor al COX-1 obligă la evitarea administrării inhibitorilor moderați și puternici ai COX-1 care pot induce reacții încrucișate, în timp ce inhibitorii slabi ai COX-1 (acetaminofen) și inhibitorii selectivi ai COX-2 pot să fie tolerați(24) (tabelul 3).

Desensibilizarea încrucișată (aspirină) atunci când este necesar(3).

Administrarea repetată de aspirină poate induce toleranța. Menținerea toleranței impune administrarea cotidiană a medicamentului (starea de toleranță dispare în 2-5 zile de la întreruperea tratamentului). Desensibilizarea poate fi necesară la pacienții cu boli cardiace și reumatologice cronice sau ca opțiune terapeutică în astmul indus de aspirină, unde desensibilizarea la aspirină poate ameliora simptomele de rinosinuzită, reduce numărul de recidive ale polipozei nazale a adultului și reduce necesarul de tratament sistemic cu corticosteroizi.

38

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Nu e timp de scris frumos când trebuie să salvezi vieţi Știm cât de important e timpul unui medic.

Acum ai toate informaţiile necesare și calculator pentru punctele EMC într-un singur loc. Îţi venim în ajutor și îţi punem la dispoziţie tot ce ai nevoie, la un click distanţă: informaţie de actualitate în timp real, resurse relevante pentru perfecţionarea continuă, calculator de puncte EMC/EFC și aplicaţia de mobil utilă în orice moment al zilei și în orice situaţie.

Acces la reviste și cursuri medicale de specialitate creditate cu puncte EMC/EFC

Te poţi înscrie online și vei fi informat despre toate evenimentele medicale la care vrei să participi

Acces la aplicaţia de mobil MedicHub și la calculatorul de puncte EMC/EFC

medichub.ro

prezentari de caz

Alergia la excipienți medicamentoși Allergy to drug excipients Corina Ureche1, Mihaela Dănilă2 1. UMF Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2; 2. IUBCvT Târgu-Mureș Autor corespondent: Mihaela Danila E-mail: mihaeladanila_md@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Lactose (C12H22O11) is a disaccharide composed of one molecule of galactose and one glucose. In the pharmaceutical industry, lactose is used to aid in tablet formation because it has excellent compressibility properties. It is also used to form a diluent powder for dry powder inhalations. Lactose may be present as anhydrous lactose, lactose monohydrate or spray-dried lactose. High-quality pharmaceutical lactose contains traces of milk protein (0.0120.029% impurities, including cow’s milk). These amounts may cause allergic reactions in people suffering from milk allergy if ingested or inhaled. We present the case of a 60-year-old patient who, since February 2017 reports the occurrence of chronic urticaria accompanied by sporadic palpebral angioedema and lips. The patient presents cardiovascular comorbidities (arterial hypertension under treatment), diabetes mellitus with ADO, chronic gastritis, hyperuricemia. As a result of the investigations carried out, a hypersensitivity to cow’s milk proteins was identified despite the regimen of avoiding this type of diet, the patient continued to present the symptoms aforementioned. The conjugated and correctly administered antihypertensive treatment of the patient was altered without results, and afterwards it was attempted to administer all concomitant medication with preparations that did not contain lactose as an excipient. Clinical evolution was favorable, with remission of skin eruptions, with isolated recurrence (2 episodes/3 months) of unilateral palpebral edema. With this clinical case, we want to draw the attention to the importance of allergies/intolerances to drug excipients.

Keywords: lactose, excipients, drugs

Lactoza (C12H22O11) este o dizaharidă compusă dintr-o moleculă de galactoză și una de glucoză. În industria farmaceutică, lactoza este utilizată pentru a ajuta la formarea tabletelor, deoarece are proprietăți excelente de compresibilitate. Este utilizată și pentru a forma o pulbere de diluant pentru inhalări cu pulbere uscată. Lactoza poate fi prezentă ca lactoză anhidră, lactoză monohidrat sau lactoză uscată prin pulverizare. Lactoza farmaceutică de calitate conține urme de proteine d ​​ in lapte (0,012-0,029% impurități, inclusiv lapte de vacă). Aceste cantități pot determina reacții alergice la persoanele care suferă de alergie la lapte, dacă sunt ingerate sau inhalate. Prezentăm cazul unei paciente de 60 de ani care, din luna februarie a.c., relatează apariția unei urticarii cu evoluție cronică, însoțită sporadic de angioedem palpebral și al buzelor.

Pacienta prezintă comorbidități cardiovasculare (hipertensiune arterială aflată sub tratament), diabet zaharat cu ADO, gastrită cronică, hiperuricemie. În urma investigațiilor efectuate s-a identificat o hipersensibilizare la proteinele din laptele de vacă; în ciuda regimului de evitare a acestui tip de alimentație, pacienta a continuat să prezinte simptomele menționate.

Tratamentul antihipertensiv continuu și corect administrat al pacientei a fost modificat, fără rezultate, iar ulterior s-a încercat administrarea întregii medicații concomitent cu preparate care nu conțineau lactoza ca excipient. Cu acest caz clinic dorim să atragem atenția asupra importanței alergiilor/intoleranțelor la excipienții din medicamente.

Cuvinte-cheie: lactoză, excipient, alergie

Introducere

Primit: 3.10.2017 Acceptat: 9.10.2017

Lactoza este un carbohidrat simplu, care se găsește numai în laptele mamiferelor. Din acest motiv se mai numește și „zahăr din lapte“. Toată lactoza comercială este obținută din laptele de vacă, ca produs secundar al industriei lactate. Din punct de vedere chimic, lactoza este o dizaharidă a zaharurilor simple D-galactoză și D-glucoză. Cu alte cuvinte, molecula de lactoză cuprinde o moleculă de D-galactoză legată chimic la o moleculă de D-glucoză. Lactoza există în două forme izomere, cunoscute sub numele de alfa și beta (desemnate α-lactoză și β-lactoză). Formula empirică și greutatea moleculară ale lactozei sunt C12H22O11. H2O; 360,31 (monohidrat).

Lactoza este utilizată pe scară largă ca agent de umplere sau diluant în tablete, capsule și, într-o măsură mai limitată, în produsele liofilizate și în formulele de hrană pentru sugari. În mod obișnuit, în prepararea tabletelor prin metoda granulării umede sau când se macerează în timpul procesului de prelucrare se utilizează clase fine de lactoză, deoarece mărimea redusă permite o mai bună

40

amestecare cu alte ingrediente și utilizează liantul mai eficient. Aspectul său este de particule cristaline de culoare albă sau aproape albă ori de pulbere. Lactoza este inodoră și ușor dulce; α-lactoza are aproximativ 15% din puterea de îndulcire a sucrozei. În condiții de umezeală (umiditate relativă de 80% sau mai mare), poate apărea pe ea o creștere a mucegaiului. Lactoza poate avea o culoare brună la depozitare, reacția fiind accelerată de condiții de căldură și umiditate. Puritatea diferitelor tipuri de lactoză poate varia, iar evaluarea culorii poate fi astfel importantă, în special dacă se formează tablete albe. Lactoza trebuie depozitată într-un recipient bine închis, într‑un loc răcoros și uscat. Este posibil să apară o reacție de condensare de tip Maillard între lactoză și compuși cu un grup amino primar, iar rezultatele sunt produse de culoare maro. Această reacție apare mai ușor cu materialul amorf decât cu lactoza cristalină. Lactoza este incompatibilă cu aminoacizii, aminofilina și amfetaminele. Lactoza farmaceutică de calitate conține urme de proteine ​​din lapte (impurități 0,012-0,029%, inclusiv ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Prezentăm cazul unei femei de 60 de ani, cunoscută și tratată pentru diabet, hipertensiune arterială, gastrită cronică și hiperuricemie asimptomatică. Tratamentul său anterior consta dintr-o combinație de perindopril 10 mg și indapamid 2,5 mg; rilmenidină 1,5 mg, metformină 1000 mg, alopurinol 100 mg, în afara metforminei toate tabletele conținând lactoza ca excipient. Începând cu februarie 2017 a început să prezinte leziuni urticariene diseminate, care apar și dispar fără periodicitate. Când această situație a devenit deranjantă și asociată cu un discret angioedem al buzelor, pacienta s-a prezentat la medicul de familie și apoi la alergolog. După o anamneză cuprinzătoare, ea a fost sfătuită să schimbe medicația de tip inhibitor al enzimei de conversie (perindoprilul) cu un blocant al canalelor de calciu (amlodipină 10 mg).

Urticaria sa a continuat să apară și, din cauza unui edem facial semnificativ, a avut și o prezentare la UPU. După acest episod au fost efectuate investigații suplimentare, toate acestea fiind negative, cu excepția IgE specific pentru proteine din lapte de vacă (40 KU/l), acest rezultat având corelații clinic inconstante cu simptomatologia la consum lactat. Ca urmare, pacienta noastră a primit indicația de a evita laptele și derivații acestuia în alimentația sa. În același timp, ea a fost sfătuită să păstreze un jurnal alimentar și de simptome zilnice, pentru a putea identifica o corelație între mâncare și simptome.

Medicația a rămas neschimbată, s-a adăugat un comprimat de levocetirizină (cu excipient lactoză) 5 mg/zi, „la nevoie“. Chiar dacă aceste indicații au fost respectate cu atenție, pacienta noastră a continuat să prezinte leziuni urticariene și, sporadic, angioedem facial (ochi, buze), în mod paradoxal părând a fi agravate de antihistaminic.

Acest fapt ne-a sugerat corelația dintre hipersensibilizarea la proteinele din laptele de vacă și lactoza din mediANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Rezultate

După două săptămâni a fost raportat un episod de angioedem discret palpebral stâng, fără leziuni urticariene; un alt episod similar a avut loc după o altă săptămână, în timpul primei luni de monitorizare, dar sunt mult diminuate față de perioada anterioară restricțiilor alimentare și medicamentoase menționate. Aceste simptome pot fi corelate cu contaminarea accidentală sau necunoașterea exactă a compușilor alimentelor ingerate de pacientă (de exemplu, napolitane vrac).

Concluzii

Reacțiile adverse și alergiile datorate medicamentelor pot fi declanșate și întreținute de componenta principală sau de aditivi. Lactoza este unul dintre cei mai obișnuiți aditivi în comprimate, iar pacienții cu sensibilitate la proteinele ​​din lapte de vacă trebuie să fie atenționați cu privire la medicamentele lor. n Bibliografie 1. http://www.aaia.ca/en/milk_proteins_and_allergy_medications.htm 2. Bogus-Buczyńska I, Kuna P. Allergy to drugs. A difficult problem for physicians, a danger to patients. Terapia. 2005; 4:12–19.

3. Żukiewicz-Sobczak, V, Wróblewska P Adamczuk P et al. Drugs as important factors causing allergies. Postepy Dermatol Alergol. 2015 Oct; 32(5): 388–392.

4. Strauss J. Excipient-related adverse drug reactions: a clinical approach. Current Allergy & Clinical Immunology March 2015 .28(1):24-27.

5. Haywood A, Glass BD. Pharmaceutical excipients - where do we begin? Aus Prescrib 2011; 34(4):112-114.

Reclamă A (1)0106

Material și metodă

camente. Testarea in vivo a sensibilității pacientei la lactoză nu s-a putut efectua din punct de vedere tehnic, din cauza imposibilității de standardizare a acesteia și a lipsei de experiență în acest domeniu.

La noua reevaluare a pacientei am selectat un set de medicamente antihipertensive care nu conțin printre componente lactoză: telmisartan 80 mg plus hidroclorotiazidă 12,5 mg, metoprolol succinat 50 mg cu eliberare lentă; am eliminat alopurinolul și am administrat antihistaminic sub formă de sirop (picături orale cetirizină).

Pacienta a fost încurajată să completeze jurnalul zilnic și o nouă vizită a fost programată după două săptămâni, după o lună, după trei luni sau ori de câte ori este necesar.

Reclamă A (1)0105

lapte de vacă). Aceste cantități pot provoca reacții alergice la persoanele care suferă de alergie la lapte dacă sunt ingerate sau inhalate(1).

Toate datele privind incidența reacțiilor adverse la medicament sunt estimative, deoarece nu monitorizează exact acest fenomen. Se estimează că efectele adverse ale medicamentelor sunt cauza a aproximativ 5% dintre internările în spital și apar la 10-20% dintre pacienții spitalizați(2). Reacțiile de hipersensibilitate la medicamente se întâlnesc cel mai frecvent la pacienții cu vârsta de peste 50 de ani și 63-70% dintre pacienții suspectați de a avea o reacție alergică la medicamente sunt femei(3).

Ca urmare a rarității sale, alergia la excipienții medicamentelor este adesea ignorată de către medici. Uneori, medicamentul activ este suspect și este întrerupt în mod inutil atunci când adevăratul vinovat este excipientul.

Această situație a fost luată în considerare doar atunci când pacienții au raportat exacerbarea urticariei la antihistaminice care sunt, de fapt, utilizate pentru tratarea erupțiilor. Cele mai frecvente reacții adverse legate de excipienți descrise în literatura de specialitate sunt erupțiile cutanate, bronhoconstricția, simptomele gastrointestinale (crampe, flatulență, greață și diaree)(4,5).

41

INFORMATII DE PRESCRIPTIE ABREVIATE. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI: AVAMYS 27,5 micrograme/puf, spray nazal suspensie. OMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ. Fiecare puf eliberează furoat de fluticazonă 27,5 micrograme. FORMA FARMACEUTICĂ. Spray nazal, suspensie. Suspensie de culoare albă.

DATE CLINICE. Indicaţii terapeutice. Avamys este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta de 6 ani sau peste). Avamys este indicat pentru tratamentul simptomelor rinitei alergice. Doze şi mod de administrare. Doze. Adulţi şi adolescenţi (cu vârste de 12 ani sau mai mult). Doza de iniţiere recomandată este de două pufuri (27,5 micrograme furoat de fluticazonă per puf) în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 110 micrograme). După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, reducerea dozei la un singur puf în fiecare nară (doza totală zilnică, 55 micrograme) poate fi eficace ca tratament de întreţinere.

Creşterea dozei trebuie să se facă treptat, până la doza minimă la care se menţine un control eficace al simptomelor. Copii (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani). Doza de iniţiere recomandată este de un puf (27,5 micrograme furoat de fluticazonă per puf) în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 55 micrograme). Pacienţii care nu au un răspuns adecvat la un puf în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 55 micrograme) pot utiliza două pufuri în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică, 110 micrograme). După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, se recomandă reducerea dozei la un singur puf în fiecare nară (doza totală zilnică, 55 micrograme). Pentru obţinerea permanentă a beneficiului terapeutic maxim se recomandă utilizarea după un orar fix. Debutul acţiunii a fost observat cel mai devreme la 8 ore după administrarea dozei iniţiale. Totuşi, pot fi necesare câteva zile de tratament pentru obţinerea beneficiului maxim, iar pacientul trebuie informat cu privire la faptul că simptomele se vor ameliora prin utilizarea continuă, regulată. Durata tratamentului trebuie restricţionată la perioada care corespunde expunerii la alergen. Copii cu vârsta sub 6 ani. Siguranţa şi eficacitatea Avamys la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici . Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi.

Insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi. Insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Mod de administrare. Avamys spray nazal este indicat numai pentru administrare nazală. Dispozitivul intranazal trebuie agitat înainte de utilizare. Dispozitivul se amorsează prin apăsarea butonului care eliberează dozele până la eliberarea a cel puţin 6 pufuri (până la observarea unui nor fin), ţinându-se vertical dispozitivul. Reamorsarea dispozitivului (eliberarea a aproximativ 6 pufuri până la observarea unui nor fin) este necesară numai dacă capacul nu este pus timp de 5 zile sau dacă sprayul nazal nu a fost utilizat timp de 30 de zile sau mai mult. După fiecare utilizare, dispozitivul trebuie curăţat şi acoperit cu capacul. Contraindicaţii. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.

Efecte sistemice ale corticosteroizilor. Este posibilă apariţia unor efecte sistemice ale corticosteroizilor administraţi nazal, în special în cazul utilizării prelungite a unor doze mari. Aceste efecte apar mai puţin frecvent decât în cazul utilizării glucocorticoizilor administraţi oral şi pot varia între pacienţi şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Reacţiile adverse sistemice potenţiale pot să includă sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, cataractă, glaucom şi mai rar, un tablou clinic de efecte psihologice şi de comportament, incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii).

Tratamentul cu corticosteroizi nazali în doze mai mari decât cele recomandate poate determina supresie corticosuprarenaliană semnificativă clinic. În cazul în care există indicii de utilizare a unor doze mai mari decât cele recomandate, trebuie avută în vedere administrarea suplimentară sistemică de corticosteroizi în timpul perioadelor de stres sau a intervenţiilor chirurgicale elective. La subiecţii adulţi, adolescenţi sau copii, tratamentul cu furoat de fluticazonă în doză de 110 micrograme o dată pe zi, nu a fost asociat cu supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian (HHCSR). Totuşi, doza de furoat de fluticazonă administrată nazal trebuie redusă la valoarea minimă cu care se menţine un control eficace al simptomelor rinitei. Similar tuturor corticosteroizilor administraţi nazal, de fiecare dată când se prescrie în acelaşi timp un tratament cu alte forme de corticosteroizi, trebuie luată în considerare încărcarea sistemică totală. Dacă există orice suspiciune de afectare a funcţiei corticosuprarenaliene, sunt necesare precauţii la trecerea pacienţilor de la tratamentul cu corticosteroizi administraţi sistemic la utilizarea de furoat de fluticazonă.

Tulburări oculare. Corticosteroizii cu administrare nazală şi inhalatorie pot determina apariţia glaucomului şi/sau cataractei. Ca urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă modificări ale acuităţii vizuale sau antecedente de tensiune intraoculară crescută, glaucom şi/sau cataractă. Întârziere a creşterii. La copiii trataţi cu preparate de corticosteroizi nazali, la dozele recomandate, a fost raportată întârzierea creşterii. La copiii trataţi cu furoat de fluticazonă în doză unică zilnică de 110 micrograme, timp de un an, s-a observat o reducere a ritmului de creştere. Prin urmare, la copii trebuie administrată cea mai mică doză eficace posibilă care poate asigura un control adecvat al simptomelor. Se recomandă monitorizarea regulată a creşterii copiilor cărora li se administrează tratament prelungit cu corticosteroizi nazali. În cazul în care creşterea este încetinită, tratamentul trebuie reevaluat în scopul reducerii, dacă este posibil, a dozei de corticosteroizi nazali la doza minimă care menţine controlul eficace al simptomelor. În plus, trebuie avută în vedere îndrumarea pacientului la un medic specialist pediatru . Pacienţi la care se

administrează ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu ritonavir din cauza riscului crescut de expunere sistemică la furoat de fluticazonă. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune. Interacţiuni cu inhibitori ai CYP3A4. Furoatul de fluticazonă are un clearance rapid printr-o metabolizare în proporţie mare la primul pasaj hepatic,mediată de citocromul P450 3A4. Pe baza datelor referitoare la un alt glucocorticoid (propionat de fluticazonă) care este metabolizat de CYP3A4, nu se recomandă administrarea concomitentă cu ritonavir, datorită riscului de expunere sistemică crescută la furoat de fluticazonă. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de furoat de fluticazonă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, deoarece nu poate fi exclusă creşterea expunerii sistemice. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea. Sarcina. Nu există date adecvate privind utilizarea furoatului de fluticazonă la femeile gravide. Rezultatele studiilor efectuate la animale au arătat că glucocorticoizii induc malformaţii, inclusiv palatoschizis şi întârzierea creşterii intrauterine. La om,aceaste observaţii sunt puţin probabil să fie relevante pentru dozele nazale recomandate care determină o expunere sistemică minimă. Furoatul de fluticazonă trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile aduse mamei depăşesc potenţialele riscuri asupra fătului sau nou-născutului. Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă furoatul de fluticazonă administrat nazal se excretă în laptele matern. Administrarea de furoat de fluticazonă la femei care alăptează trebuie luată în considerare doar dacă beneficiul matern aşteptat este mai mare decât orice risc posibil asupra copilului. Fertilitatea. Nu sunt disponibile date asupra fertilităţii la om. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Avamys nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacţii adverse. Rezumatul profilului de siguranţă. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu furoat de fluticazonă sunt epistaxis, ulceraţie nazală şi cefalee. Cele mai grave reacţii adverse sunt reprezentate de raportări rare de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi). Tulburări ale sistemului imunitar. Rare. Reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, angioedem, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie. Tulburări ale sistemului nervos. Frecvente. Cefalee. Tulburări oculare.

Cu frecvenţă necunoscută. Modificări oculare tranzitorii (vezi Experienţa clinică). Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale. Foarte frecvente. * Epistaxis. Frecvente. Ulceraţii nazale. Mai puţin frecvente.

Rinalgie, disconfort nazal (incluzând arsuri nazale, iritaţie nazală, rinodinie), uscăciune a mucoasei nazale.

Foarte rare. Perforaţie de sept nazal. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (Copii).

Cu frecvenţă necunoscută. ** Întârziere a ritmului de creştere (vezi Experienţa clinică). Pentru stabilirea frecvenţei reacţiilor adverse au fost utilizate datele obţinute din studii clinice mari. Pentru clasificarea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10; frecvente ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare <1/10000*Epistaxisul a fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. La adulţi şi adolescenţi, incidenţa epistaxisului a fost mai mare în utilizarea pe termen lung (peste 6 săptămâni) decât în cazul utilizării pe termen scurt (până la 6 săptămâni). * În studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi, cu durată de până la 12 săptămâni, incidenţa epistaxisului a fost similară la pacienţii trataţi cu furoat de fluticazonă şi la cei cărora li s-a administrat placebo. Întârzierea creşterii ** Într-un studiu clinic cu durata de un an,de evaluare a creşterii la copii în perioada de pre pubertate, s-a administrat zilnic furoat de fluticazonă în doză unică de 110 micrograme , fiind observată o diferenţă medie de -0,27 cm per an a ritmului de creştere în grupul de tratament,comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Supradozaj. Într-un studiu de biodisponibilitate au fost administrate doze nazale de până la 2640 micrograme pe zi, timp de trei zile, fără a fi observate reacţii adverse sistemice. Este improbabil ca supradozajul acut să necesite un alt tratament decât supravegherea. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE. Lista excipienţilor. Glucoză anhidră, Celuloză dispersabilă, Polisorbat 80, Clorură de benzalconiu, Edetat disodic, Apă purificată. Incompatibilităţi. Nu este cazul. Perioada de valabilitate. 3 ani. Perioada de valabilitate după prima utilizare: 2 luni. Precauţii speciale pentru păstrare. A nu se păstra la frigider sau congela. A se păstra în poziţie verticală. A se păstra întotdeauna acoperit cu capacul. Natura şi conţinutul ambalajului. 14,2 ml, flacon din sticlă de tip I sau tip III de culoare brună, prevăzut cu o pompă gradată de pulverizare. Medicamentul este disponibil în trei mărimi de ambalaj: 1 flacon a câte 30, 60 sau 120 de pufuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare. Fără cerinţe speciale la eliminare.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ.

Glaxo Group Ltd,980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS,Marea Britanie.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ. EU/1/07/434/001, EU/1/07/434/002, EU/1/07/434/003.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI. Data primei autorizări: 11 ianuarie 2008.

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 decembrie 2012.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI. Decembrie 2015. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www. ema. europa. eu

Referinţe 1. Bousquet J et al. Allergy 2008; 63(Suppl 86): 8–160.

2. Fluticasone Furoate Global Data Sheet; JULY, 2014.

3. Fokkens WJ, Jogi R, Reinartz S et al. Once daily fluticasone furoate nasal spray is effective in seasonal allergic rhinitis caused by grass pollen. Allergy 2007; 62: 1078-1084.

4. Vasar M, Houle PA, Douglass JA et al. Fluticasone furoate nasal spray: Effective monotherapy for symptoms of perennial allergic rhinitis in adults/adolescents. Allergy Asthma Proc 2008; 29(3): 313-321.

5. Berger WE, Godfrey JW, Slater AL. Intranasal corticosteroids: the development of a drug delivery device for fluticasone furoate as a potential step toward improved compliance.

Expert Opin Drug Deliv. 2007;4(6):689–701.

6. Berger W, Godfrey JW, Grant AC et al. Fluticasone furoate (FF) nasal spray – development of a nextgeneration delivery system for allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(1 Suppl): S231.

7. Rosenblut A et al. Allergy 2007; 62: 1071–1077.

8. LaForce C et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111: 45–50.

Acest material promoţional este destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii.

Acest medicament se eliberează doar pe bază de prescripţie medicală tip PR-F. Informaţiile complete de prescriere a produselor GSK sunt disponibile la cerere.

Reacţiile adverse trebuie raportate la biroul local GSK sau la ANMDM. CEM /FF/0012 /16 Octombrie 2016

GlaxoSmithKline (GSK) SRL, Opera Center 1, Str. Costache Negri 1–5, sector 5, Bucureşti, România telefon/fax: (021) 302 82 08/(021) 302 82 09, www.gsk.ro | farmacovigilenta.romania@gsk.com | medical.ro@gsk.com, www.sanatate.gsk.ro

furoat de fluticazonă

Indiferent de cauză indiferent de anotimp,

furoat de fluticazonă

Avamys tratează simptomele din rinita alergică¹

Rinita alergică determină o gamă largă de simptome:⁴ Rinoree

Prurit/ iritaţie oculară

Congestie nazală

Lăcrimarea oculară

Prurit nazal

Înroşire oculară

Strănut*

• Avamys reduce eficient şi consecvent simptomelor rinitei alergice timp de 24 de ore.2 • Avamys a dovedit că poate îmbunătăţi simptomele nazale şi oculare ale rinitei alergice cu ajutorul unui dispozitiv usor de folosit.3-6 Rinoree

Prurit/ iritaţie oculară 

+285

5(/,()

Lăcrimarea oculară  Înroşire oculară 

Congestie nazală 

Prurit nazal 

Strănut

Prescrieţi Avamys 27,5 μg pacienţilor: Adulţi şi adolescenţi mai mari de 12 ani: 2 pufuri în fiecare nară, o dată pe zi Copii mai mari de 6 ani: Un puf in fiecare nară, o dată pe zi⁴

INFORMAŢII DE SIGURANŢĂ Contraindicatii. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Este posibilă apariţia unor efecte sistemice ale corticosteroizilor administraţi nazal, în

special în cazul utilizării prelungite a unor doze mari. Aceste efecte apar mai puţin frecvent decât în cazul utilizării glucocorticoizilor administraţi oral şi pot varia între pacienţi şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Tratamentul cu corticosteroizi nazali în doze mai mari decât cele recomandate poate determina supresie corticosuprarenaliană semnificativă clinic. Similar tuturor corticosteroizilor administraţi nazal, de fiecare dată când se prescrie în acelaşi timp un tratament cu alte forme de corticosteroizi, trebuie luată în considerare încărcarea sistemică totală. Corticosteroizii cu administrare nazală şi inhalatorie pot determina apariţia glaucomului şi/sau cataractei. La copiii trataţi cu preparate de corticosteroizi nazali, la dozele recomandate, a fost raportată întârzierea creşterii. La copiii trataţi cu furoat de fluticazonă în doză unică zilnică de 110 micrograme, timp de un an, s-a observat o reducere a ritmului de creştere. La copii trebuie administrată cea mai mică doză eficace posibilă care poate asigura un control adecvat al simptomelor. Avamys este metabolizat în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic, astfel încât la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe poate să crească expunerea sistemică la furoatul de fluticazonă administrat intranazal. Nu există date adecvate privind utilizarea furoatului de fluticazonă la femeile gravide. Furoatul de fluticazonă trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile aduse mamei depăşesc potenţialele riscuri asupra fătului sau nou-născutului. Nu se cunoaşte dacă furoatul de fluticazonă administrat nazal se excretă în laptele matern. Administrarea de furoat de fluticazonă la femei care alăptează trebuie luată în considerare doar dacă beneficiul matern aşteptat este mai mare decât orice risc posibil asupra copilului. Nu sunt disponibile date asupra fertilităţii la om. Siguranţa şi eficacitatea Avamys la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii varstnici, la pacientii cu insuficienta renala si la pacientii cu insuficienta hepatica.

Reactii adverse. Foarte frecvente:epistaxis. Frecvente: cefalee, ulceratii nazale. Cele mai grave reacţii adverse sunt reprezentate de raportări rare de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi).