Revista ALERGOLOGIA Volumul III, nr.4 2019

Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică VOL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

LUCRĂRI ORIGINALE

RUBRICA SPECIALISTULUI

PREZENTĂRI DE CAZ

FOTO: SHUTTERSTOCK

REFERATE GENERALE

DOI:10.26416/Aler.3.3.2019

Informații de prescriere. Denumirea comercială a medicamentului: Dymista 137 micrograme/50 micrograme/doză spray nazal suspensie. Compoziția calitativă și cantitativă: Fiecare gram de suspensie conține clorhidrat de azelastină 1000 micrograme și propionat de fluticazonă 365 micrograme. O acționare (doză de 0,14 g) eliberează clorhidrat de azelastină 137 micrograme (= 125 micrograme de azelastină) și propionat de fluticazonă 50 micrograme.Excipient cu efect cunoscut:o acționare (doză de 0,14 g) eliberează clorură de benzalconiu 0,014 mg. Forma farmaceutică: Spray nazal suspensie. Suspensie omogenă, albă.

Indicații terapeutice: Ameliorarea simptomelor de rinită alergică sezonieră și perenă moderate până la severe dacă monoterapia cu antihistaminice intranazale sau glucocorticoizi nu este considerată suficientă. Doze și mod de administrare. Doze: Utilizarea regulată este esențială pentru beneficiul terapeutic complet.

Contactul cu ochii trebuie să fie evitat. Adulți și adolescenți (în vârstă de 12 ani și peste această vârstă): O acționare (doză) în fiecare fosă nazală de două ori pe zi (dimineața și seara). Copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani: Dymista spray nazal nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani atâta timp cât siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de populație.Insuficiență renală și hepatică: Nu există date privind experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală și hepatică. Durata tratamentului: Dymista spray nazal este adecvat pentru administrarea de lungă durată. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu perioada de expunere alergenică. Mod de administrare: Dymista Spray Nazal este destinat numai utilizării nazale. Instrucțiuni pentru utilizare: Pregătirea spray-ului; Flaconul trebuie agitat cu blândețe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus și în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. Înainte de prima utilizare a Dymista spray nazal, acesta trebuie amorsat prin apăsare în jos, eliberând pompa, de 6 ori. Dacă Dymista spray nazal nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, acesta trebuie reamorsat o singură dată, prin apăsare în jos eliberând pompa.Utilizarea spray-ului: Flaconul trebuie agitat cu blândețe cu aproximativ 5 secunde înaintea administrării prin înclinarea acestuia în sus și în jos, iar ulterior va fi înlăturat capacul protector. După suflarea nasului suspensia va fi pulverizată o singură dată în fiecare nară ținând capul înclinat în jos. După utilizarea spray-ului vârful flaconului va fi șters, iar capacul protector va fi repus. Contraindicații: Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare din excipienți. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare: După punerea pe piață au existat raportări referitoare la interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic la pacienții tratați cu propionat de fluticazonă și ritonavir care au determinat efecte corticosteroide sistemice inclusiv sindrom Cushing și supresia corticosuprarenalei. De aceea, utilizarea concomitentă a propionatului de fluticazonă și ritonavir trebuie evitată, cu excepția cazului în care beneficiul potențial depășește riscul reacțiilor adverse corticosteroide sistemice. Pot apărea reacții adverse sistemice după administrarea corticosteroizilor nazali, în special când aceștia sunt prescriși în doze mari pentru perioade îndelungate, dar mult mai puțin probabil decât în cazul administrării orale a corticosteroizilor și pot varia de la pacient la pacient și între diferite medicamente care conțin corticosteroizi. Potențialele reacții adverse sistemice pot include sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia corticosuprarenalei, retard de creștere la copii și adolescenți, glaucom și mult mai rar un spectru de reacții psihologice sau comportamentale incluzând hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresiune (în special la copii și adolescenți). Dymista spray nazal este supus unui proces metabolic de prim pasaj extensiv, de aceea este probabil ca expunerea sistemică să crească la pacienții cu boală hepatică severă după administrarea intranazală a propionatului de fluticazonă. Aceasta poate conduce la o frecvență mai mare a reacțiilor adverse sistemice. Se recomandă prudență în tratarea acestor pacienți.Tratamentul cu corticosteroizi administrați nazal cu doze mai mari decât cele recomandate, poate conduce la o supresie semificativă clinic a corticosuprarenalei. Dacă există dovezi referitoare la utilizarea de doze mai mari decât cele recomandate a fi utilizate, ulterior trebuie luată în considerare administrarea suplimentară de corticosteroizi sistemici în timpul perioadelor de stres sau de intervenții chirurgicale.În general doza de fluticazonă din formularea pentru administrare intranazală trebuie redusă la cea mai mică doză la care este menținut un control eficient al simptomelor de rinită. Retardul de creștere a fost raportat la copiii care au primit corticosteroizi administrați nazal în doze aprobate. Retardul de creștere poate fi de asemenea posibil și la adolescenți. Dacă creșterea este încetinită terapia trebuie revizuită cu scopul reducerii dozei de corticosteroid administrat nazal, dacă este posibil, la cea mai mica doză la care este menținut un control eficient al simptomelor. Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul prezintă simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi.Este necesară o atentă monitorizare la pacienții cu modificări de vedere sau la pacienții cu antecedente de presiune intraoculară crescută, glaucom și/ sau cataractă.

Dacă există orice motiv să credem că funcția corticosuprarenalei este afectată, o atenție deosebită trebuie avută în vedere atunci când se efectuează trecerea pacienților de pe tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe tratamentul cu Dymista spray nazal.La pacienții care au tuberculoză, orice tip de infecție netratată, sau care au suferit recent o intervenție chirurgicală sau un traumatism la nivelul nasului sau cavității bucale, beneficiul posibil al tratamentului cu Dymista spray nazal trebuie să depășească riscurile posibile. Infecțiile căilor respiratorii nazale trebuie tratate cu chimioterapice antibacteriene sau antimicotice, dar nu constituie o contraindicație specifică a tratamentului cu Dymista spray nazal.Dymista conține clorură de benzalconiu. Acesta poate produce iritații ale mucoasei nazale și bronhospasm. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune: Propionatul de fluticazonă: Este de așteptat ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv cu medicamente care conțin cobicistat, să mărească riscul de reacții adverse sistemice. Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care beneficiul obținut depășește riscul crescut de reacții adverse sistemice induse de corticosteroizi, în acest caz fiind obligatorie monitorizarea pacienților pentru depistarea reacțiilor adverse sistemice induse de corticosteroizi. Se recomandă o atenție deosebită la coadministrarea unui inhibitor potent al citocromului P450 3A4 (ex. ketoconazol), deoarece există un potențial de expunere sistemică crescută la fluticazonă propionat. Clorhidrat de azelastină: Trebuie acordată o atenție deosebită atunci când se administrează clorhidrat de azelastină la pacienții care primesc în același timp sedative sau alte medicamente cu acțiune la nivelul sistemului nervos central, deoarece efectul sedativ poate fi amplificat. Alcoolul poate amplifica de asemenea acest efect. Fertilitatea, sarcina și alăptarea: Fertilitatea. Sunt disponibile doar date limitate referitoare la fertilitate. Sarcina. Dymista spray nazal trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile potențiale justifică riscul potential asupra fătului. Alăptarea. Dymista spray nazal poate fi utilizat în timpul alăptării, doar dacă beneficiile potențiale justifică riscul potențial la nou născuți/copii. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utillaje: Dymista spray nazal are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazuri izolate atunci când se administrează Dymista spray nazal pot apărea fatigabilitate, oboseală, epuizare, amețeală sau slăbiciune, care pot fi de asemenea determinate de boala în sine. În aceste cazuri poate fi afectată capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. Alcoolul poate amplifica acest efect. Reacții adverse: Foarte frecvente: epistaxis; Frecvente: cefalee, disgeuzie (gust neplăcut), miros neplăcut; Mai puțin frecvente: discomfort nazal (incluzând iritație nazală, înțepături, măncărime), strănut, uscăciune nazală ,tuse, uscăciune în gât, iritație la nivelul gâtului; Rare: uscăciunea gurii; Foarte rare: hipersensibilitate incluzând reacții anafilactice, angioedem (edem la nivelul feței sau limbii, eritem cutanat), bronhospasm, amețeală, somnolență, glaucom, presiune intraoculară crescută, cataractă, perforație de sept nazal, eroziuni ale mucoasei, greață, eritem cutanat, prurit, urticarie, fatigabilitate (oboseală, epuizare), slăbiciune; Cu frecventa necunoscută: vedere încețoșată. ulcerații nazale. În cazuri rare a fost observată osteoporoza, dacă glucocorticoizii au fost administrați nazal pentru o perioadă de timp îndelungată. Supradozaj: Pentru calea de administrare nazală nu sunt anticipate reacții de supradozaj. În caz de supradozaj după ingestia orală accidentală, pe baza rezultatelor studiilor experimentale la animale, pot fi așteptate tulburări la nivelul sistemului nervos central (incluzând somnolență, comă, tahicardie și hipotensiune arterială) produse de clorhidratul de azelastină. Tratamentul acestor tulburări trebuie să fie simptomatic.

Se recomandă lavajul gastric în funcție de cantitatea înghițită. Nu există un antidot cunoscut. Lista excipienților: edeteat disodic, glicerol, celuloză microcristalină, carmeloză sodică, polisorbat 80, clorură de benzalconiu, alcool feniletilic, apă purificată. Perioada de valabilitate: Flacoane cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml: 2 ani. Perioada de valabilitate în timpul utilizării (după prima utilizare): 6 luni. Precauții speciale pentru păstrare: A nu se păstra la frigider sau congela.

Natura și conținutul ambalajului: Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu pompă de pulverizare, aplicator nazal din polipropilenă și capac protector, care conține 23 g (cel puțin 120 de acționări). Mărimi de ambalaj:1 flacon cu 23 g suspensie în flacoane de 25 ml (cel puțin 120 de acționări). Deținătorul autorizației de punere pe piață: MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Benzstraße 1.D-61352 Bad Homburg, Germania. Numărul autorizației de punere pe piață:11003/2018/01-04.

Data primei autorizări sau a reînnoirii autorizației: Autorizare – Aprilie 2013. Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2018. Data revizuirii textului: Ianuarie 2019. Acest medicament se eliberează pe bază de prescripție mediacală PRF. Pentru raportarea evenimentelor adverse vă rugăm să utilizați următoarele date de contact: Tel.: 0372.579.004 Fax: 0371.600.328; Email: pv.romania@mylan.com.

Tratament de primă alegere în rinita alergică*,1,2

l Ameliorează semnificativ simptomele rinitei alergice,

începând de la 5 minute după administrare§,3

l De 2 ori mai eficace decât actualele terapii de primă linie4 l Conține două substanțe active, din clase terapeutice diferite și complementare:

fluticazonă propionat – CSIN și azelastină – AHIN5

l Recomandat de Ghidul ARIA 20166

016_09_09-19_LB-Dymi-RO

* Rinita alergică sezonieră și perenă, moderată până la severă. § Vs. placebo; studiu de expunere controlată la alergeni.

CSIN: corticosteroid intranazal AHIN: antihistaminic intranazal

1. Carr W et al. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1282-89.

2. Leung DYM et al. the Editors’ choice – MP29-02: a major advancement in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy clin immunol 2012;129(5):1216.

3. Bousquet J et al. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice (2018), doi: 10.1016/j.jaip.2018.01.031.

4. Meltzer E et al. Int Arch Allergy immunol 2013;161(4):369-77.

5. Dymista – Rezumatul Caracteristicilor Produsului 6. Brozek J et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines – 2016 Revision. JACI 2017; DOI:10.1016/j.jaci.2017.03.050. JACI 2017 Floreasca Business Park, Calea Floreasca 169A, Corp B, Parter, cod poștal 014459, sector 1, București; Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326.

Acest material promoţional este destinat exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătăţii.

Informaţiile de prescriere a medicamentului sunt atașate în interiorul acestui material.

Pentru informaţii detaliate consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

SUMAR

VOL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

133 EDITORIAL REVIEW

134 Recomandări de imunoterapie cu vaccinuri alergenice – ARIA 2019

Traducere de Elena Violeta Madalan, Elena Camelia Berghea

RUBRICA SPECIALISTULUI

147 Vitaminele antioxidante în prevenirea apariției astmului la copii – mit sau realitate

Ioana Corina Bocșan, Gavriela Feketea, Adriana Muntean, Raluca Pop, Anca Dana Buzoianu

REFERATE GENERALE

154 Alergia alimentară de tip tardiv (non-IgE mediată) la sugar

Gavriela Maria Feketea, Ioana Corina Bocșan

160 Diagnosticul principalelor erupții cutanate la copil Elena Camelia Berghea, Corina Marton

EDITOR-IN-CHIEF Roxana Silvia BUMBĂCEA (Bucharest) ASSOCIATE EDITOR Cristina VLAICU (Bucharest) EDITORIAL BOARD Ioana AGACHE (Brașov) Corina BACH (Bucharest) Camelia BERGHEA (Bucharest) Corina BOCȘAN (Cluj-Napoca) Carmen BUNU-PANAITESCU (Timișoara) Alexis COCHINO (Bucharest) Diana DELEANU (Cluj-Napoca) Nadia GHERMAN-IONICĂ (Cluj-Napoca) Liviu GHILENCEA (Bucharest) Poliana Mihaela LERU (Bucharest) Mara MIHAI (Bucharest) Adriana MUNTEAN (Cluj-Napoca) Florin-Dan POPESCU (Bucharest) Corina URECHE (Târgu-Mureș) Mariana VIERU (Bucharest) INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD Anca CHIRIAC (France) Martin CHURCH (UK) Alina DUMITRU (UK) Omer KALAYACI (Turkey) Todor POPOV (Bulgaria) Nikolaos PAPADOPOULUS (Greece) Carsten SCHMIDT-WEBER (Germany)

TEHNOREDACTARE ȘI PROCESARE FOTO Radu LEONTE CORECTURĂ Rodica Creţu, Florentin CRISTIAN CEO Simona MELNIC MANAGER EDITORIAL Oana NEACȘU MANAGER MARKETING Luiza NICHIFOR MANAGER VÂNZĂRI George PAVEL MANAGER EVENIMENTE Lavinia SIMION MANAGER ADMINISTRATIV Dana STUPARIU MANAGER ABONAMENTE Alina ROȘU abonamente@medichub.ro Redacţia și administraţia: MEDICHUB MEDIA SRL Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5, cod poștal 050883, București Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41 E-mail: redactia@medichub.ro www.medichub.ro

FOTO: SHUTTERSTOCK

Copyright© 2019 MEDICHUB MEDIA SRL Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA SRL. Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă, tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor publicate se face numai cu acordul scris al Editurii.

ISSN 2601-047X ISSN-L 2601-047X Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor.

Persoanele intervievate răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Dragi colegi și prieteni,

Dr. Camelia Berghea

Acest număr este dedicat cu precădere patologiei alergologice pediatrice și aduce subiecte de interes practic. Le mulțumim tuturor colaboratorilor noștri pentru încrederea și sprijinul permanent oferite, le mulțumim cititorilor noștri și companiei MedicHub pentru colaborarea reușită. În deschiderea revistei suntem bucuroși și onorați să publicăm traducerea unui articol de referință al domnului profesor Jean Bousquet și colab., Căi de îngrijire ARIA 2019 pentru imunoterapia cu alergene, articol care propune noi abordări în scopul individualizării deciziei de imunoterapie alergen specifică la pacientul cu rinită alergică.

La Rubrica specialistului puteți citi un articol al doamnei dr. Ioana Corina Bocșan și colab.,un material interesant și incitant despre posibilul rol al vitaminelor antioxidante în prevenirea apariției astmului la copil.

Rubrica Referate generale include două articole de interes practic cotidian. Doamna dr. Gavriela Maria Feketea și colab., aduce informații utile despre diagnosticul și îngrijirea principalelor forme clinice de manifestare a alergiei non-IgE mediate induse de alimente la sugar.

Cel de-al doilea articol, scris de doamna dr. Corina Marton și colab., poate să fie un sprijin în diagnosticul diferențial al principalelor erupții cutanate la copil.

Cu speranța că și articolele din acest număr vor fi de interes, vă invităm să le citiți, vă dorim Sărbători fericite și inspirate și vă așteptăm în continuare alături de noi în toate acțiunile întreprinse în specialitatea noastră.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

133

review

Recomandări de imunoterapie cu vaccinuri alergenice – ARIA 2019 2019 ARIA Care pathways for allergen immunotherapy Jean Bousquet, Oliver Pfaar, Alkis Togias, Holger J. Schünemann, Ignacio Ansotegui, Nikolaos G. Papadopoulos, Ioanna Tsiligianni, Ioana Agache, Josep M. Anto, Claus Bachert, Anna Bedbrook, Karl‐Christian Bergmann, Sinthia Bosnic‐Anticevich, Isabelle Bosse, Jan Brozek, Moises A. Calderon, Giorgio W. Canonica, Luigi Caraballo, Victoria Cardona, Thomas Casale, Lorenzo Cecchi, Derek Chu, Elisio Costa, Alvaro A. Cruz, Wienczyslawa Czarlewski, Stephen R. Durham, George Du Toit, Mark Dykewicz, Motohiro Ebisawa, Jean Luc Fauquert, Montserrat Fernandez‐Rivas, Wytske J. Fokkens, João Fonseca, Jean‐François Fontaine, Roy Gerth van Wijk, Tari Haahtela, Susanne Halken, Peter W. Hellings, Despo Ierodiakonou, Tomohisa Iinuma, Juan Carlos Ivancevich, Lars Jacobsen, Marek Jutel, Igor Kaidashev, Musa Khaitov, Omer Kalayci, Jörg Kleine Tebbe, Ludger Klimek, Marek L. Kowalski, Piotr Kuna, Violeta Kvedariene, Stefania La Grutta, Désirée Larenas‐Linemann, Susanne Lau, Daniel Laune, Lan Le, Karin Lodrup Carlsen, Olga Lourenço, Hans‐Jørgen Malling, Gert Marien, Enrica Menditto, Gregoire Mercier, Joaquim Mullol, Antonella Muraro, Robyn O’Hehir, Yoshitaka Okamoto, Giovanni B. Pajno, Hae‐Sim Park, Petr Panzner, Giovanni Passalacqua, Nhan Pham‐Thi, Graham Roberts, Ruby Pawankar, Christine Rolland, Nelson Rosario, Dermot Ryan, Bolesław Samolinski, Mario Sanchez‐Borges, Glenis Scadding, Mohamed H. Shamji, Aziz Sheikh, Gunter J. Sturm, Ana Todo Bom, Sanna Toppila‐Salmi, Maryline Valentin‐ Rostan, Arunas Valiulis, Erkka Valovirta, Maria‐Teresa Ventura, Ulrich Wahn Autor corespondent: Jean Bousquet, e-mail: jean.bousquet@orange.fr MACVIA‐France, Fondation partenariale FMC VIA‐LR, Montpellier, France

Traducere: Elena Violeta Madalan1, Elena Camelia Berghea2,3 1. Centrul de Diagnostic și Tratament „Victor Babeș”, București 2. Spitalul Clinic de Urgență pentru copii „M.S. Curie”, București 3. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, Disciplina Alergologie, București

Primit: 11.11.2019 Acceptat: 28.11.2019

ABSTRACT

REZUMAT

Allergen immunotherapy (AIT) is a proven therapeutic option for the treatment of allergic rhinitis and/or asthma. Many guidelines or national practice guidelines have been produced but the evidence-based method varies, many are complex and none propose care pathways. This paper reviews care pathways for AIT using strict criteria and provides simple recommendations that can be used by all stakeholders, including healthcare professionals. The decision to prescribe AIT for the patient should be individualized and based on the relevance of the allergens, the persistence of symptoms despite appropriate medications according to guidelines, as well as the availability of good-quality and efficacious extracts. Allergen extracts cannot be regarded as generics. Immunotherapy is selected by specialists for stratified patients. There are no currently available validated biomarkers that can predict AIT success. In adolescents and adults, AIT should be reserved for patients with moderate/ severe rhinitis or for those with moderate asthma who, despite appropriate pharmacotherapy and adherence, continue to exhibit exacerbations that appear to be related to allergen exposure, except in some specific cases. Immunotherapy may be even more advantageous in patients with multimorbidity. In children, AIT may prevent asthma onset in patients with rhinitis. mHealth tools are promising for the stratification and follow-up of patients.

Keywords: allergen immunotherapy, asthma, children, mHealth, rhinitis, stratification

Imunoterapia alergen specifică (AIT) este o opțiune terapeutică confirmată pentru tratamentul rinitei alergice și/sau al astmului. S-au creat multe ghiduri sau protocoale naționale de practică, dar metodele bazate pe dovezi variază, multe sunt complexe și niciuna nu propune căi de îngrijire. Acest articol revizuiește căile de îngrijire/recomandările pentru AIT folosind criterii stricte și oferă recomandări simple care pot fi utilizate de toate părțile interesate, inclusiv de profesioniștii din domeniul sănătății. Decizia de a prescrie AIT pentru un pacient ar trebui individualizată și bazată pe relevanța alergenelor, persistența simptomelor în ciuda tratamentului adecvat conform ghidurilor, cât și pe disponibilitatea extractelor alergenice bune calitativ și eficiente. Extractele de alergen nu pot fi considerate generice. Imunoterapia este selectată de specialiști pentru anumiți pacienți. În prezent nu sunt disponibili biomarkeri validați care să prezică succesul AIT. La adolescenți și adulți, AIT trebuie rezervată pacienților cu rinită moderată/severă sau celor cu astm moderat care, în ciuda tratamentului adecvat și a respectării acestuia, continuă să prezinte exacerbări legate de expunerea la alergen, cu excepția unor cazuri specifice.

Imunoterapia poate fi și mai avantajoasă la pacienții cu multimorbidități. La copiii cu rinită alergică, AIT poate preveni apariția astmului. Instrumentele mHealth sunt promițătoare pentru stratificarea și urmărirea pacienților.

Cuvinte-cheie: imunoterapie cu alergene, astm, copii, mHealth, rinită, stratificare

134

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Abrevieri: AIT – imunoterapie cu alergen AR – rinită alergică ARIA – rinita alergică și impactul său asupra astmului SSDC/CDSS – sistemul de suport al deciziilor bazate pe clinică CRD – boli respiratorii cronice DB-PC-RCT – studiu dublu-orb randomizat, placebo‑controlat EIP-AHA – Parteneriatul european pentru inovare privind îmbătrânirea activă și sănătoasă EIT – Institutul European pentru Inovație și Tehnologie UE – Uniunea Europeană GRADE – gradarea elaborării, evaluării și analizei recomandărilor ICER – raportul cost-eficiență incremental ICP – calea de îngrijire integrată JA-CHRODIS – acțiune comună privind bolile cronice și promovarea îmbătrânirii sănătoase pe tot ciclul de viață

1. Introducere

În toate societățile, povara și costurile bolilor alergice sunt în creștere rapidă, fiind necesare strategii de „gestionare a schimbărilor”, pentru a sprijini transformarea sistemului de asistență medicală pentru o îngrijire integrată. Ca exemplu pentru îngrijirea bolilor alergice, cel mai nou proiect ARIA (rinita alergică și impactul său asupra astmului) (faza 4 ARIA (1,2)) și POLLAR (impactul POLLuării aerului asupra astmului și rinitei; EIT Health)(3) propune îngrijirea prin metode digitale (prin mijloace electronice), îngrijirea integrată, centrată pe persoană, pentru rinita și astmul care încorporează expunerea la mediu(2,4).

Căile de îngrijire integrată (ICP) sunt planuri structurate de îngrijire multidisciplinară care detaliază etapele-cheie ale îngrijirii pacienților(5). Acestea promovează traducerea recomandărilor din ghiduri în protocoale locale și aplicarea lor în practica clinică (6,7). ICP ar trebui să integreze recomandările din ghidurile de practică clinică, dar de obicei îmbunătățesc recomandările prin combinarea intervențiilor iterative, integrează asigurarea calității și oferă recomandări privind coordonarea îngrijirii.

Tabelul 1

MACVIA – combaterea bolilor cronice pentru îmbătrânirea activă și sănătoasă MASCA – Mobile Airways Sentinel NetworK MASK-air® – (fostul Jurnal alergologic) NICE – Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică (Marea Britanie) PCP – profesionist în asistența medicală primară QALY – anul de viață ajustat calitativ QOL – calitatea vieții RCT – studiu randomizat controlat RWE – dovezi din viața reală SCIT – imunoterapie subcutanată SCUAD – boală cronică severă a căilor respiratorii superioare SLIT – imunoterapie sublinguală RCP – rezumatul caracteristicilor produsului OMS – Organizația Mondială a Sănătății

Imunoterapia alergen-specifică (AIT) este o opțiune terapeutică dovedită pentru multe produse standardizate pentru administrare pe calea sublinguală (SLIT) sau subcutanată (SCIT) în tratamentul rinitei alergice și/sau al astmului(8-14). Studii care au utilizat baze de date ale prescripțiilor AIT au relevat recent că eficacitatea demonstrată în studiile clinice dublu-orb randomizate, placebo-controlate (DB-PC-RCT) se regăsește în viața reală(15). În majoritatea țărilor, AIT este mai costisitoare decât alte tratamente medicale pentru rinita alergică (AR) și, prin urmare, ar trebui recomandată pacienților printr-o

Figura 1. Organizații care au susținut întâlnirea

Lacune în AIT propuse de AIRWAYS ICP(21)

Înțelegerea mai bună a rolului AIT pe parcursul ciclului de viață, în special la copiii preșcolari (prevenție și tratament) și la vârstnici.

Creșterea gradului de conștientizare a impactului AIT pe parcursul vieții pentru promovarea înaintării în vârstă în mod activ și sănătos.

Identificarea pacienților care beneficiază cel mai mult de AIT la toate grupele de vârstă.

Lansarea unei colaborări pentru dezvoltarea de sisteme de îngrijire a bolilor alergice cronice respiratorii care integrează AIT în țările și regiunile europene în cadrul AIRWAYS ICP. Respectarea și implementarea acțiunilor și planurilor sugerate de această colaborare integrată.

Furnizarea de dovezi pentru decizii de reglementare, inclusiv rentabilitate.

Respectarea și implementarea acțiunilor și planurilor sugerate de această colaborare integrată, avizate de autoritățile naționale (sau regionale) din domeniul sănătății. Încurajarea strategiilor de cercetare pentru dezvoltarea de noi abordări și identificarea de biomarkeri în AIT. Încurajarea strategiilor de cercetare pentru „respondenți/nonrespondenți” la AIT.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

135

review Figura 2. Fluxul medicinei de precizie pentru AIT (16,36)

*Sunt unele excepții.

a­ bordare medicală stratificată (16). Au fost create multe ghiduri internaționale și naționale privind AIT(8-14,17), dar metodele bazate pe dovezi variază, multe ghiduri sunt complexe și niciunul nu propune ICP. Scopul prezentei lucrări este de a dezvolta căile de îngrijire ARIA, atât pentru SCIT, cât și pentru SLIT, așa cum sunt propuse de grupul de lucru EAACI(18).

2. Elaborarea documentului

Schița originală a acestui document a fost pregătită de J. Bousquet și a fost distribuită mai multor autori pentru comentarii. De asemenea, a fost distribuit un chestionar (Anexa 1), iar răspunsurile au fost colectate.

Documentul și răspunsurile la chestionar au fost revizuite în cadrul unei reuniuni, incluzând ARIA, EIT Health (POLLAR: Impact of Air POLLution on Asthma and Rhinitis)‌(3), Parteneriatul european pentru inovație pentru îmbătrânirea activă și sănătoasă(19) și Alianța globală împotriva bolilor respiratorii cronice (GARD, Alianța OMS), cu participarea celor mai importante societăți de alergologie și a organizațiilor de pacienți (Paris, 3 decembrie 2018). Întâlnirea a fost realizată cu sprijinul mai multor organizații (figura 1).

Documentul final a fost aprobat de membrii Grupului de studiu de la Paris și de Grupul de lucru ARIA. A fost elaborat un ghid de buzunar care include principalele recomandări ale acestui document într-un format simplu. Acesta trebuie utilizat în format digital și tipărit, pentru a ghida practicile clinice pentru toți cei implicați, inclusiv pacienții, toți furnizorii de servicii medicale și factorii de decizie.

3. Lacune în cunoașterea AIT

AIT este un tratament eficient, dar există multe lacune, inclusiv cele identificate de AIRWAYS ICPs(19,20) (tabelul 1)(21). Unele dintre aceste lacune stau la baza dezvoltării ICP-urilor ARIA pentru AIT.

136

4. Alergene de utilizat 4.1 Extractul relevant

Decizia de a prescrie AIT pentru un pacient ar trebui să se bazeze pe relevanța alergenului și pe persistența simptomelor clinice prezente sub tratament corespunzător conform ghidurilor, precum și pe disponibilitatea de extracte de bună calitate.

O calitate adecvată este esențială pentru ca orice medicament să fie eligibil pentru comercializare (10,22).

Pentru AIT trebuie utilizate doar extracte de alergen standardizate, reglementate, eficiente și sigure(23,24).

4.2 Extrapolarea la produsele netestate

Produsele AIT trebuie să prezinte eficacitate și siguranță, în conformitate cu cerințele de reglementare.

Extractele de alergen nu pot fi considerate generice. În UE, fiecare produs individual (produs individual sau amestecuri), cu excepția celor produse de EMA (Agenția Europeană a Medicamentelor) sau PEI (Paul Ehrlich Institute), trebuie să-și dovedească eficiența (23). În unele cazuri se pot accepta fără documentație clinică specifică excepții legate de conceptul de grupuri omoloage, care definesc alergeni cu o reactivitate încrucișată relevantă clinic. Aceste grupuri omoloage includ o serie de extracte de alergene de polen și acarieni, care sunt definite în ghidurile EMA respective pentru produsele alergene(23).

Nu există dovezi că mixarea diferitelor alergene va avea același efect ca administrarea separată a alergenelor individuale. Amestecarea diferitelor alergene poate duce la un efect de diluare – subdozare a tratamentului și degradare a potențialului alergenic specific – ca urmare a activității enzimatice a anumitor alergene(26). Riscul de reacții adverse alergice poate crește, în special prin degradare, când este utilizat un lot nou(27). Prin urmare, EMA a recomandat să se utilizeze numai produse mixte ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2

Medicina de precizie în indicațiile de AIT(16,36)

Diagnostic precis bazat pe istoric, testare cutanată prick și/sau IgE specifice și, dacă este necesar, testare in vitro – component-resolved diagnosis (CRD)(116). În unele cazuri rare, pot fi necesare teste de provocare.

Indicații dovedite: rinită alergică, conjunctivită și/sau astm.

Simptomele alergice induse predominant de expunerea la un alergen relevant.

Stratificarea pacienților: control slab al simptomelor, în ciuda farmacoterapiei corespunzătoare, conform ghidurilor, cu respectarea aderenței la tratament în timpul sezonului alergic și/sau alterarea istoricului natural al alergiei. Tehnologia mobilă poate deveni de importantă în stratificarea pacienților (biomarker mHealth).

Demonstrarea eficacității și siguranței produsului prin studii relevante.

Opiniile pacientului (și ale însoțitorilor) reprezintă o componentă esențială. cu alergenele reprezentate de sursele de alergene din grupuri omoloage(23).

4.3 Produse cu numele pacientului

În multe țări, produsele cu numele pacientului (NPP) sunt folosite de către practicieni în efortul de a aplica un tratament precis pacienților. Totuși, această practică necesită studii de confirmare adecvate și dovezi din viața reală, deoarece datele clinice cu unele alergene nu pot fi direct extrapolate în practica NPP. NPP-urile sunt comercializate prin excepție față de legislația europeană privind extractele de alergene(14,28).

4.4 Pacienții polisensibilizați

Bolile alergice sunt printre cele mai complexe și diverse suferințe. Pacienții sunt adesea sensibilizați (IgE) la multe alergene (polisensibilizare), dar se poate ca nu toate aceste sensibilizări să fie relevante clinic. De aceea, este important să se trateze alergiile care dau naștere la simptome alergice, și nu sensibilizările potențial irelevante pentru pacient. Există o serie largă de dovezi în ceea ce privește eficacitatea clinică a extractelor individuale la pacienții polisensibilizați(29-31). În locul mixturilor de extracte, diferitele alergene pot fi aplicate separat(12). Cu toate acestea, s-a propus fără date de susținere că două extracte pot fi administrate la un interval de 30 de minute în două zone diferite de injectare. Procedând astfel, fiecare alergen poate fi monitorizat separat pentru reacția locală și potențialele efecte secundare sistemice. În general, întrebările referitoare la eficacitatea polialergenelor în comparație cu imunoterapia cu oligoalergene sau monoalergen la pacienții polisensibilizați nu au fost abordate în studii clinice atent concepute. Un raport recent al unui atelier de lucru internațional sponsorizat de NIH privind imunoterapia cu aeroalergene conturează conceptele de studiu pentru rezolvarea acestui important decalaj de cunoaștere(32).

5. Stratificarea pacienților alergici pentru AIT 5.1 Conceptul de stratificare a pacienților

Medicina de precizie își propune să personalizeze asistența medicală cu decizii, practici și/sau produse medicale adaptate fiecărui pacient. De asemenea, se refeANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

ră la adaptarea tratamentului medicamentos la caracteristicile clinice și sociale ale fiecărui pacient, și nu neapărat la genomică (33). Stratificarea pacienților în subpopulații stă la baza luării deciziilor clinice pentru creșterea eficacității diagnosticului și tratamentului(34,35).

Stratificarea pacienților integrează, de asemenea, tendințe de costuri și modele de riscuri determinante social pentru a se potrivi pacientului la gestionarea corectă a îngrijirii. Acest model se aplică și AIT(36). În bolile neamenințătoare de viață cu o prevalență foarte mare, cum sunt bolile alergice, este necesară stratificarea pacienților (a) pentru a identifica cei mai buni candidați pentru intervenție prin management complex de îngrijire, (b) pentru a reduce timpul și resursele necesare identificării pacientului compatibil cu un program de management de îngrijire și (c) pentru a optimiza costurile, deoarece unele intervenții terapeutice nu pot fi administrate tuturor pacienților. Stratificarea pacienților poate ajuta, de asemenea, la îmbunătățirea implicării pacientului(37).

Diagnosticul molecular, când este utilizat alături de alte instrumente și de fișele medicale ale pacienților, poate ajuta clinicienii să selecteze mai bine cei mai potriviți pacienți și alergenele pentru AIT(38) și, în unele cazuri, să prezică riscul reacțiilor adverse(39). Modelul de sensibilizare la alergene ar putea prezice eficacitatea imunoterapiei cu alergen, cu condiția ca aceste produse de imunoterapie să conțină o cantitate suficientă din aceste alergene. Totodată, testul multiplex rămâne o abordare de nivelul al treilea, care nu trebuie utilizat ca metodă de screening în practica curentă (39).

Scala vizuală analogică (VAS) poate fi de asemenea utilă pentru monitorizarea eficacității AIT și a utilizării medicamentelor, deoarece este ușor de utilizat și a fost validată pentru evaluarea severității AR. A fost, de asemenea, utilizată ca parametru secundar atât în ​​studiile pentru adulți, cât și în cele pentru copii(40,41).

Rolul medicinei de precizie în selectarea unei scheme de AIT a fost propus de către o reuniune de experți(36) (tabelul 2).

Fluxul abordării medicinei de precizie în bolile alergice a fost adaptat (figura 2). În unele cazuri, AIT poate fi recomandată pacienților a căror AR este controlată prin farmacoterapie, cum ar fi cei care pot dezvolta astm indus de furtună (42,43). AIT trebuie să fie luată în conside-

137

review Figura 3. Biomarkeri potențiali pentru AIT

rare chiar și în AR moderată, în special (nu neapărat doar) la pacienții care au avut exacerbări ale astmului în timpul sezonului de polen și care trăiesc în regiuni geografice de risc.

5.2 Biomarkeri în AIT

Biomarkerii – particularități clinice sau de laborator care reflectă procesele biologice – sunt esențiali pentru monitorizarea stării de sănătate a pacienților. Aceștia includ semne clinice identificate prin examen fizic, analize biologice, parametri mHealth, indici genomici și altele, care pot fi măsurate în mod obiectiv și utilizate ca indicatori ai proceselor fiziopatologice(44). Pot fi utilizați individual sau în combinație, dar necesită studii suplimentare. În prezent, nu există biomarkeri genetici sau sangvini validați pentru a prezice sau a monitoriza eficacitatea AIT la nivel individual, deși mai mulți candidați au fost analizați(45). Biomarkerii asociați cu mHealth și un sistem de decizie bazat pe clinică (CDSS – clinical decision support system)(46) pot schimba scopul AIT, deoarece vor ajuta la monitorizarea controlului bolii pacientului(47,48) prin: (a) stratificarea pacienților (b) efectuarea de studii clinice și colectarea de dovezi din viața reală (c) monitorizarea eficacității și siguranței terapiilor țintite (un proces critic pentru identificarea rambursării corespunzătoare) (d) punerea în aplicare a regulilor de oprire (figura 3).

Este necesară dezvoltarea de norme clinice de oprire a tratamentului AIT, similar regulilor folosite în administrarea terapiei biologice în astmul sever, ca ghid pentru continuarea sau oprirea tratamentului după o perioadă scurtă (regulă de oprire precoce) sau lungă (regulă de oprire tardivă). Ca exemplu, o evaluare globală a tratamentului după 16 săptămâni este utilizată ca r egulă de oprire precoce pentru tratamentul cu ­ omalizumab(49,50).

5.3 ARIA

În ARIA 2008 (16) s-a arătat că studiile dublu-orb randomizate placebo-controlate au confirmat eficacitatea SCIT și SLIT. Cu toate acestea, eficacitatea clinică bazată pe studii este unul dintre numeroșii factori în proce-

138

sul de luare a deciziilor unui clinician pentru utilizarea AIT, mai ales că RCT-urile AIT sunt concepute pentru a satisface cerințele de reglementare pentru autorizarea de introducere pe piață (51). Înainte de a începe AIT este esențial să apreciem valoarea relativă a farmacoterapiei și a AIT, precum și gradul de control al bolii obținut prin farmacoterapie. În plus, este important să avem în vedere restul istoricului medical al pacientului, precum și mediul său social și geografic. Indicațiile pentru SCIT în ARIA 2008 au fost similare cu cele publicate în 1998(52) și 2001(53).

6. Povara economică a rinitei alergice și a astmului și rentabilitatea AIT

Bolile alergice constituie o povară imensă pentru societate, prin prevalența ridicată, morbiditatea, costurile directe (serviciile de sănătate și medicamentele prescrise) și costurile indirecte, în special cele legate de prezenteism(54). În plus, alergiile au un impact asupra studiului și performanței la toate nivelurile de educație(55,56). O mai bună îngrijire a alergiilor bazată pe ghiduri terapeutice ar avea beneficii substanțiale pentru economia Europei(55).

Este posibil ca pacienții cu boli alergice să nu înțeleagă beneficiile tratamentului, iar aderența la tratament să fie redusă (47). O proporție semnificativă a pacienților cu AR poate fi gestionată printr-un tratament farmacologic adecvat(1). Cu toate acestea, un subgrup de pacienți (10% până la 20%) este slab controlat și este atribuit SCUAD (boală cronică severă a căilor respiratorii superioare)(57-59). Pacienții cu astm necesită costuri mai mari pentru îngrijirea rinitei.

Rentabilitatea AIT ar trebui luată în considerare pentru ICP. Cu toate acestea, variază mult între țări, iar în unele țări, precum Japonia, costurile AIT și ale farmacoterapiei sunt similare, în timp ce în UE costurile de achiziție ale AIT sunt mai mari decât farmacoterapia. O evaluare tehnologică medicală a examinat costurile comparative ale SLIT și SCIT folosind modelul de costuri din Marea Britanie(60). S-a demonstrat constant un beneficiu atât pentru SCIT, cât și pentru SLIT în comparație cu placebo, dar nivelul acestei eficiențe în ceea ce privește beneficiile clinice a fost considerată neclară.

Studiul a ajuns la concluzia că atât SCIT, cât și SLIT pot fi rentabile pe parcursul a șase ani, comparativ cu ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

t­ ratamentul standard, folosind o analiză de rentabilitate a Institutului Național de Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE), rentabilitate la un nivel de 20000–30000 de lire pe an de viață ajustat calitativ (QALY) (60-61). O privire de ansamblu a arătat că raportul cost-eficiență al AIT este limitat și de calitatea metodologică scăzută, dar sugerează că AIT poate fi rentabilă pentru persoanele cu AR cu sau fără astm(62). Această analiză a sugerat că SLIT și SCIT pot fi considerate rentabile folosind pragul de rentabilitate NICE de 20000 de lire sterline pe QALY. Multe dintre studii s-au bazat pe ipotezele efectului profilactic al AIT folosind modele de predicție cum ar fi modelul lui Markov. Aceste costuri ar trebui comparate cu cele ale tratamentelor biologice în astmul sever. Deși au fost identificate multe limitări, NICE a propus că omalizumab (64), mepolizumab (65) sau reslizumab (66) ar putea fi rentabile în astmul sever la pragul de 30000 de lire sterline pe QALY. Cu toate acestea, modelul de costuri al NICE poate fi pus sub semnul întrebării, deoarece a fost dezvoltat pentru bolile care afectează mobilitatea sau pentru bolile grave și nu ia în considerare costurile indirecte (de exemplu, prezenteismul). În plus, modelul neglijează eventualele economii din afara sistemului de sănătate din Marea Britanie, care poate să nu fie generalizabil.

7. Siguranță

7.1 Imunoterapia subcutanată

O reacție tipică (reacție locală) constă în roșeața și umflarea la locul injectării imediat sau la câteva ore după injectare. Uneori pot apărea strănut, congestie nazală sau urticarie (reacții sistemice) (67). Reacțiile grave la administrarea injectabilă sunt foarte rare, dar necesită îngrijiri medicale imediate. Simptomele unei reacții anafilactice pot include edem glotic, respirație șuierătoare sau senzație de constricție toracică, greață și amețeli.

Cele mai grave reacții apar în primele 30 de minute de la injecții și, prin urmare, este recomandat ca pacienții să aștepte în cabinetul medicului cel puțin 30 de minute după o injecție.

7.2 Imunoterapia sublinguală

Picăturile sau comprimatele de alergen au un profil de siguranță mai bun decât injecțiile. SLIT poate fi administrată acasă după ce prima doză este administrată sub supravegherea unui medic. Majoritatea reacțiilor adverse sunt locale (mâncărimi ale gurii, umflarea buzelor, greață) și se reduc spontan după primele zile de administrare.

Severitatea efectelor secundare locale este clasificată în funcție de persistență și de impactul asupra calității vieții(68). În unele țări din afara Europei, comprimatele de SLIT includ un avertisment despre posibile reacții alergice severe și se recomandă în mod obișnuit autoinjectoare de adrenalină. Nu este cazul în Europa, deși în rarele cazuri în care apare o reacție alergică generală după SLIT, raportul risc/beneficiu trebuie reevaluat și trebuie luată o decizie dacă trebuie să continue SLIT și, dacă este cazul, dacă pacientul trebuie să se prevadă un autoinjector de urgență.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

8. Perspectiva pacientului

Perspectiva pacientului ar trebui să fie întotdeauna luată în considerare pentru a permite o abordare personalizată în luarea deciziilor de comun acord. Există studii contrastante în viața reală care evaluează nivelul de cunoștințe, percepții, așteptări și satisfacții despre AIT. În două studii europene a existat un grad relativ ridicat de percepție și satisfacție a pacientului, care corespundea bine cu părerile medicului(69,70). Cu toate acestea, majoritatea studiilor raportează o lipsă de informații din partea pacienților alergici și ar trebui depuse toate eforturile pentru îmbunătățirea comunicării, ceea ce duce la creșterea cunoștințelor pacientului și la creșterea satisfacției pacientului(71,72). Mulți pacienți cu AR nu au auzit niciodată de AIT(72).

Aderența la imunoterapia cu alergene este crucială pentru eficacitatea acesteia. SCIT necesită vizite regulate (adesea lunare), în timp ce SLIT se efectuează cu o administrare zilnică de comprimate de alergen sau picături la domiciliu. Nerespectarea schemei AIT și întreruperea prematură a tratamentului sunt probleme frecvente(73).

Diverse studii au arătat rezultate controversate în ceea ce privește rata de aderență la AIT. Comunicarea bazată pe dovezi, strategiile și îngrijirea centrate pe pacient, discuția motivațională și luarea deciziilor de comun acord, toate acestea scot în evidență importanța timpului necesar pentru a stabili o relație de încredere, pentru a înțelege preocupările și prioritățile pacientului și a implica pacientul în deciziile referitoare la AIT (74) .

Programul bine organizat al alergologului nu doar crește siguranța, dar oferă și posibilitatea unei monitorizări strânse și crește încrederea pacientului(73).

Informațiile din perspectivă medicală, economică și juridică ilustrează importanța efortului pentru dovezi.

Din punct de vedere medico-legal, aplicarea cunoștințelor medicale actuale, în combinație cu îngrijirea pentru bunăstarea pacientului, ar trebui să conducă practica medicală zilnică. Criteriile medicale trebuie să prioritizeze aspectele economice, deoarece medicii trebuie să aleagă tratamente conform standardelor profesionale recunoscute în mod obișnuit. Mai mult, medicul are obligația de a informa pacientul despre opțiunile de tratament în conformitate cu standardele profesionale – detalierea căilor de administrare, beneficiile și riscurile tratamentelor/medicamentelor disponibile – și de a implica pacientul în decizie(75).

9. Perspectiva farmacistului

Automedicația pentru a trata simptomele AR este frecventă, iar majoritatea pacienților își îngrijesc singuri AR cu puține interacțiuni cu medicul lor (76). Farmaciștii comunitari sunt cei mai accesibili profesioniști din domeniul sănătății pentru public, iar AR este una dintre cele mai frecvente boli gestionate de farmaciști. Aceștia joacă un rol esențial în managementul farmacoterapiei, în consilierea, prevenția bolilor și în îngrijirea primară. În mod particular, prin disponibilitatea de medicamente fără prescripție (OTC), farmacia comunitară este adesea prima oprire pentru gestionarea AR(77,78).

139

review Tratamentul AR cuprinde trei aspecte diferite: evitarea expunerii la alergeni, farmacoterapie și imunoterapie. Intervenția farmacistului poate aborda în mod specific primele două și poate fi o oportunitate pentru educarea pacientului în ceea ce privește evitarea expunerii la alergeni, informarea despre boală și utilizarea medicamentelor, în special administrarea de medicamente și aderența. Mai mult, produsele pentru imunoterapia cu alergeni sunt disponibile în farmaciile din multe țări, iar farmacistul trebuie să fie bine informat despre acest tratament. Farmacistul poate juca un rol important în educarea pacienților asupra angajamentelor pe care le implică imunoterapia și asupra riscurilor acesteia. De exemplu, dacă pacienții ratează mai multe doze de imunoterapie, pot fi nevoiți să reia tratamentul de la început. Prin urmare, este important ca pacienții să știe la ce să se aștepte, iar farmacistul poate juca un rol semnificativ în furnizarea acestor informații.

10. Perspectiva medicului de familie

În multe țări, diagnosticul și gestionarea bolilor alergice au loc aproape exclusiv la nivel de asistență primară, care are un rol esențial(79,80). Rolul continuu, ușor de accesat și holistic al îngrijirii primare poate sprijini identificarea pacienților alergici, poate asigura diagnosticul precoce și poate urmări regulat pacienții alergici pentru evaluarea controlului bolii, ajustările tratamentului și luarea în comun a deciziilor legate de pacient.

Cu toate acestea, puțini medici generaliști au pregătire formală prin licență sau postuniversitară în alergologie (81,82). Deși sunt considerate importante (80,83,84), există cerințe minime pentru instruirea și certificarea subspecialiștilor în alergologie (85). De aceea este important ca medicii de familie să aibă acces la instruire și la ghidurile de alergologie bazate pe dovezi pentru asistența primară (86). Deși s-au făcut unele încercări de ICP-uri(87), colaborarea strânsă cu specialiștii pentru rezolvarea corectă și eficientă, la timp, a cazurilor va fi benefică pentru pacient și pentru sistemul de sănătate. Sunt necesare crearea, aplicarea și validarea de criterii clare de trimitere a pacienților către specialiști, puse în aplicare și validate în contextul circumstanțelor naționale și al evaluării eficienței costurilor (88). Mai mult, medicii de familie joacă un rol major în educația pacienților, în

Tabelul 3

managementul automedicației și în luarea deciziilor în comun(34,88,89), împrumutând bune practici din gestionarea altor boli cronice. Aderența pacientului la AIT este raportată ca fiind mai mare dacă aceasta este furnizată de către generalist, și nu de un medic specialist(90). SCIT ar putea fi, de asemenea, administrată în asistența primară și, deși este asociată cu unele riscuri, acestea pot fi reduse la minimum când este efectuată de medicii generaliști instruiți, care selectează cu atenție pacienții într-un mediu adecvat, cu facilități de asistență primară disponibile pentru tratarea reacțiilor anafilactice sistemice (91-94).

11. Abordare practică privind stratificarea pacienților pentru AIT

Luarea deciziilor de comun acord este necesară pentru AIT. Pacienții trebuie informați despre toate opțiunile de tratament, beneficiile și dezavantajele AIT, inclusiv durata acesteia. Mai mult decât atât, pacienții ar trebui să știe dacă AIT este acoperită de sistemul lor de sănătate sau de compania de asigurări și dacă va genera costuri parțiale personale sau va trebui să fie acoperită complet din buzunar.

Deși terapiile biologice în astmul sever și AIT în bolile alergice vizează două populații diferite, costurile per QALY, cel puțin în unele țări europene, par a fi similare între AIT și biologice. Acest lucru indică faptul că AIT trebuie rezervată pentru categoria de pacienți cu rinită care nu răspund suficient la tratamentul farmacologic (de exemplu, SCUAD(57)), care au fost evaluați și îndrumați cu privire la aderența la farmacoterapie. Pentru astm se aplică o recomandare similară, dar AIT nu trebuie luată în considerare pentru pacienții cu astm sever care sunt candidați pentru terapie biologică. Această recomandare este în conformitate cu indicațiile de imunoterapie sublinguală pentru acarienii din praful de casă, cu tablete, aprobată recent de Agenția Europeană a Medicamentului(95).

11.1 Rinita și rinoconjunctivita la adolescenți și adulți

Selecția farmacoterapiei pentru pacienții cu AR depinde de mai mulți factori, inclusiv vârsta, simptomele dominante, severitatea, controlul AR, preferințele

Rezumatul recomandărilor pentru tratamentul rinitei alergice și al conjunctivitei utilizate în algoritm(100)

În general, ghidurile AR bazate pe GRADE sunt de acord asupra unor puncte importante(8,97,98,100): Antihistaminicele orale sau intranazale H1 sunt mai puțin eficiente decât corticosteroizii intranazali (INCS) pentru controlul tuturor simptomelor rinitei. Cu toate acestea, antihistaminicele H1 sunt eficiente la mulți pacienți cu boală ușoară și mulți pacienți preferă medicamentele orale în locul celor intranazale.

Nu s-a ajuns la un consens în ceea ce privește eficacitatea relativă a administrării antihistaminicelor orale sau intranazale.

La pacienții cu rinită severă, INCS reprezintă tratamentul de primă linie. Cu toate acestea, au nevoie de câteva zile pentru a fi pe deplin eficiente.

Combinația de antihistaminice H1 orale și INCS nu oferă o eficacitate mai bună decât utilizarea doar a INCS(97,98).

MPAzeFlu, FP intranazal combinat și Azelastină (Aze) într-un singur dispozitiv, este mai eficient decât monoterapia și este indicat pentru acei pacienți la care monoterapia cu glucocorticoid intranazal este insuficientă(117-121), pentru pacienți cu AR severă sau pentru cei care doresc o ameliorare rapidă a simptomelor(97,98,122). Un studiu cu cameră de alergeni a confirmat viteza de debut a combinației(101).

140

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 4. Algoritmul de stepup la pacienții tratați folosind scala analogică vizuală (VAS) (adolescenți și adulți)(100).

Algoritmul propus are în vedere etapele de tratament și preferința pacientului.

Niveluri VAS raportate. În cazul simptomelor oculare restante, asociați tratament intraocular.

­ acientului și costurile. Expunerea la alergeni și simptop mele derivate din aceasta variază, de exemplu, în funcție de expunerea sezonieră sau de schimbarea mediului, ceea ce face necesară ajustarea terapiei. CDSS-urile pot fi benefice prin evaluarea controlului bolii(96). Acestea ar trebui să se bazeze pe cei mai buni algoritmi de dovezi pentru a ajuta pacienții și profesioniștii din domeniul sănătății să decidă în comun asupra tratamentului și a strategiei step-up sau step-down, în funcție de controlul AR (luarea deciziilor în comun).

Tratamentul AR necesită, de asemenea, să fie luate în considerare: (a) fenotipul (rinită, conjunctivită și/sau astm) și severitatea simptomelor, (b) eficacitatea relativă a tratamentului, (c) viteza de debut a acțiunii tratamentului, (d) tratament curent, (e) răspuns istoric la tratament, (f) preferința pacientului, (g) interesul pentru autogestionare și (h) utilizarea resurselor. Ghidurile și diversele declarații ale experților pentru farmacoterapia AR propun, de obicei, abordarea rezumată în tabelul 3(8,97,98).

Toate medicamentele recomandate sunt considerate sigure la doza uzuală, cu excepția antihistaminicelor orale H1 de primă generație, care ar trebui evitate(99). În mod particular, în ciuda ghidurilor, practica de a prescrie atât un INCS (corticosteroid intranazal), cât și un antihistaminic H1 oral este comună la nivel mondial. În ceea ce privește algoritmul de step-up sau step-down, unul simplu a fost conceput de MACVIA, dar aplicabilitatea acestuia variază în funcție de disponibilitatea medicamentelor și a resurselor în diferite țări (figura 4)(100).

Algoritmii rezultă în mod inerent din combinarea punctelor de decizie individuale care reprezintă recomandări separate. Pentru a fi complet validat, algoritmul trebuie testat ca un plan de management complet și comparat cu planurile alternative, pentru a analiza dacă combinația acestor recomandări separate duce la un beneficiu mai mare decât la daune, când este aplicată în practică. Un studiu la scară largă asupra tehnologiei mobile(47), un studiu asupra vitezei de debut(101) și noile recomandări – toate au susținut algoritmul(97,98).

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

11.2 Astmul la adolescenți și adulți

Un algoritm nu este încă disponibil pentru astm.

Astmul necontrolat este o contraindicație pentru AIT(102).

GINA (Global INitiative for Asthma) a aprobat SLIT pentru astmul alergic la acarieni(103). Conform RPC pentru comprimatul de acarieni aprobat pentru SLIT(95), (a) pacientul trebuie să nu fi avut o exacerbare severă a astmului în ultimele 3 luni înainte de inițierea AIT; (b) la pacienții cu astm și care suferă de o infecție acută a tractului respirator, inițierea tratamentului trebuie amânată până la rezolvarea infecției; (c) AIT nu este indicată pentru tratamentul exacerbărilor acute și pacienții trebuie informați cu privire la necesitatea de a solicita asistență medicală imediat dacă astmul lor se deteriorează brusc și (d) AIT pentru acarieni ar trebui utilizată inițial ca terapie suplimentară pentru tratamentul controller, iar reducerea lui ar trebui să fie efectuată treptat sub supravegherea unui medic, conform instrucțiunilor din ghid.

Niciun alt produs de AIT nu a fost aprobat pentru astm în UE.

11.3 Multimorbiditate

Multimorbiditatea – coexistența mai multor afecțiuni alergice la același pacient – este foarte frecventă și peste 85% dintre pacienții cu astm prezintă și AR. Pe de altă parte, doar 20%-30% dintre pacienții cu AR au astm.

Multimorbiditatea cu AR crește severitatea astmului(104).

Un avantaj al AIT este că poate controla multe aspecte ale multimorbidității, inclusiv AR, astmul și conjunctivita. Deși pacienții cu multimorbiditate par să aibă simptome mai severe legate de fiecare componentă a constelației bolii lor alergice, nu se știe încă dacă AIT este la fel de eficientă sau mai eficientă la acești pacienți, comparativ cu pacienții fără multimorbiditate. Acest lucru poate fi testat folosind bazele de date existente, dar un studiu controlat va oferi, de asemenea, dovezi utile. În condițiile autorizării tabletei de acarieni pentru SLIT(95), multimorbiditatea a fost recunoscută ca o indicație pentru SLIT la acarieni.

141

review 11.4 Copiii

La copii, AIT este eficientă, așa cum se arată în studiile randomizate controlate (RCT)(105), și poate avea efecte pe termen lung după oprirea sa(106). Un studiu recent al SLIT(107), unul anterior asupra imunoterapiei subcutanate cu polen de graminee la copii(108) și o metaanaliză (109) au furnizat unele dovezi că AIT poate întârzia sau preveni apariția astmului la copii. Cu toate acestea, (a) metaanaliza a arătat un risc limitat pe termen scurt de apariție a astmului la cei cu AR, cu beneficii neclare pe termen lung (109) și (b) costurile nu pot fi suportate de sistemele de sănătate, din cauza numărului foarte mare de pacienți care ar putea fi tratați existând o incertitudine privind eficiența costurilor.

Astfel, AIT poate fi inițiată la copii cu AR moderată/ severă care nu este controlată de farmacoterapie. La acești copii fără astm ar trebui luată în considerare posibilitatea prevenirii debutului astmului, deși sunt necesare mai multe studii pentru o indicație fără rezerve(9).

Vârsta cea mai mică pentru inițierea AIT nu a fost clar stabilită. În multe țări, produsele sunt autorizate pentru copii fără o limită inferioară de vârstă. Studiile prospective observaționale și/sau registrele pot ajuta la confirmarea siguranței și performanței AIT la cei mai tineri destinatari, poate chiar cu vârsta mai mică de 3 ani.

AIT este o paradigmă pentru medicina de precizie, deoarece ține seama de multitudinea de profiluri de sensibilizare și multimorbiditate ale fiecărui pacient, atât în ​​secțiune transversală, cât și în raport cu istoricul lor natural. Dovezi indirecte, dar importante, oferă indicii despre pacienții tineri care pot beneficia cel mai mult: (a) severitatea bolii alergice respiratorii este asociată cu persistența acesteia(110); (b) răspândirea epitopului și dezvoltarea de noi sensibilizări sugerează beneficii ale intervenției timpurii (111) și (c) efectele AR în performanța școlară și educație(56) sprijină concentrarea tratamentului pe repere de dezvoltare/carieră. Prin urmare, este de așteptat să se ia în considerare AIT în faze timpurii, folosind riscul, pe lângă severitatea bolii, drept criteriu-cheie de selecție, pentru a maximiza impactul asupra istoricului natural al bolii, precum și asupra costului/povarei.

Sunt necesare mai multe studii pentru a caracteriza efectele pe termen lung ale AIT. Aceste studii nu pot fi randomizate și, cu atât mai puțin, oarbe. Prin urmare, trebuie utilizate abordări observaționale, precum studierea registrelor (112). În plus, există oportunități pentru prevenirea bolilor, care nu au fost explorate în mod adecvat, cum ar fi prevenția primară. Avem nevoie de mai multe dovezi care să stabilească dacă AIT poate juca un rol în prevenirea sensibilizării alergice, a primei boli alergice(9). Sprijinul pentru astfel de studii trebuie să vină de la organizații guvernamentale/surse publice, pentru a identifica strategii optime de eficiență a costurilor.

142

11.5 Imunoterapia cu alergeni la vârstnici

Caracteristicile imunologice și alergice ale pacienților în vârstă diferă de cele ale adulților de vârstă mică și medie.

Studii limitate au descoperit că AIT poate fi eficientă la această populație(113,114). Sunt necesare, cu siguranță, mai multe date pentru o recomandare puternică. În acest moment, și înainte de a lua decizia de a iniția AIT la pacienții în vârstă, medicii trebuie să aibă indicii puternice privind rolul alergenilor specifici în AR sau astm pentru acești pacienți și să țină seama de comorbiditățile non‑alergice care ar putea avea impact asupra siguranței AIT.

12. mHealth în abordarea AIT prin medicina de precizie 12.1 Stratificarea pacienților

Se recomandă stratificarea pacienților cu AR necontrolată, în ciuda tratamentului corespunzător și a respectării lui(115). Acest lucru poate fi realizat cu ușurință folosind jurnale electronice obținute cu ajutorul telefoanelor mobile, așa cum este demonstrat în MASK-air®(2,3,47). Astfel de jurnale ar trebui să includă lista completă a medicamentelor. După un singur an de urmărire, medicii pot evalua dacă SCUAD este prezent și ar putea iniția AIT dacă (a) simptomele sunt asociate cu sezonul de polen, (b) există aderență la tratamentul farmacologic, (c) durata simptomelor necontrolate a fost suficient de lungă și (d) a fost observat un impact asupra muncii sau a productivității școlare. Mai mult, astmul și simptomele oculare pot fi înregistrate, ca în MASK-air®(2) și în alte aplicații, permițând evaluarea rolului multimorbidității.

12.2 Urmărirea pacienților sub AIT

Aceeași abordare poate fi propusă pentru monitorizarea pacienților cu AIT pentru a evalua eficacitatea acesteia, așa cum sugerează un grup de experți internaționali întrun document de poziție AIT(18).

12.3 Sistemul de suport electronic pentru deciziile clinice

Algoritmul AR a fost digitalizat în tablete pentru profesioniștii din domeniul sănătății(46).

13. Concluzii

AIT este un tratament eficient pentru bolile alergice cauzate de alergenele inhalatorii. Utilizarea acesteia ar trebui totuși limitată la pacienții selectați cu atenție, care nu răspund la farmacoterapia corespunzătoare, în conformitate cu ghidurile, și pentru care este disponibilă o AIT eficientă și rentabilă. Acest raport examinează căile de îngrijire pentru administrarea AIT, folosind criterii bazate pe dovezi. Se speră că aceste recomandări vor fi luate în considerare de către profesioniștii din domeniul sănătății, astfel încât utilizarea adecvată a AIT să-și maximizeze impactul asupra bolilor alergice. n

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

Bibliografie

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

1. Bousquet J, Hellings PW, Agache I, et al. ARIA Phase 4 (2018): Change management in allergic rhinitis and asthma multimorbidity using mobile technology. J Allergy Clin Immunol. 2018;pii:S0091–6749(18)31359–9. https ://doi.org/10.1016/j. jaci.2018.08.049 2. Bousquet J, Arnavielhe S, Bedbrook A, et al. MASK 2017: ARIA digitally‐enabled, integrated, person‐centred care for rhinitis and asthma multimorbidity using real‐ world‐evidence. Clin Transl Allergy. 2018;8:45.

3. Bousquet J, Anto JM, Annesi‐Maesano I, et al. POLLAR: Impact of air pollution on Asthma and Rhinitis; a European Institute of Innovation and Technology Health (EIT Health) project. Clin Transl Allergy. 2018;8:36.

4. Bousquet J, Hellings P, Agache I, et al. ARIA Phase 4 (2018): Change management in allergic rhinitis and asthma multimorbidity using mobile technology. J Allergy Clin Immunol. 2018;66:179‐181.

5. Campbell H, Hotchkiss R, Bradshaw N, Porteous M. Integrated care pathways. BMJ. 1998;316(7125):133‐137.

6. Hujala A, Taskinen H. How to support integration to promote care for people with multimorbidity in Europe? In: Rissanen S, Richardson E, vanGinneken E, eds.

European Observatory Policy Briefs. Copenhagen;2017. http://www.euro.who.int/__ data/asset s/pdf_file/0008/33758 9/PB_26.pdf. Accessed April 26, 2019.

7. Palmer K, Marengoni A, Forjaz MJ, et al. Multimorbidity care model: Recommendations from the consensus meeting of the Joint Action on Chronic Diseases and Promoting Healthy Ageing across the Life Cycle (JA‐CHRODIS). Health Policy. 2018;122(1):4‐11.

8. Brożek JL, Bousquet J, Baena‐Cagnani CE, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):466‐476.

9. Halken S, Larenas‐Linnemann D, Roberts G, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(8):728‐745.

10. Bonertz A, Roberts G, Slater JE, et al. Allergen manufacturing and quality aspects for allergen immunotherapy in Europe and the United States: An analysis from the EAACI AIT Guidelines Project. Allergy. 2018;73(4):816‐826.

11. Muraro A, Roberts G, Halken S, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Executive statement. Allergy. 2018;73(4):739‐743.

12. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, et al. Guidelines on Allergen Immunotherapy: Allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018;73(4):765‐798.

13. Ryan D, Gerth van Wijk R, Angier E, et al. Challenges in the implementation of the EAACI AIT guidelines: A situational analysis of current provision of allergen immunotherapy. Allergy. 2018;73(4):827‐836.

14. Pfaar O, Bachert C, Bufe A, et al. Guideline on allergen‐specific immunotherapy in IgE‐mediated allergic diseases: S2k Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Society for Pediatric Allergy and Environmental Medicine (GPA), the Medical Association of German Allergologists (AeDA), the Austrian Society for Allergy and Immunology (OGAI), the Swiss Society for Allergy and Immunology (SGAI), the German Society of Dermatology (DDG), the German Society of Oto‐ Rhino‐Laryngology, Head and Neck Surgery (DGHNO‐KHC), the German Society of Pediatrics and Adolescent Medicine (DGKJ), the Society for Pediatric Pneumology (GPP), the German Respiratory Society (DGP), the German Association of ENT Surgeons (BV‐HNO), the Professional Federation of Paediatricians and Youth Doctors (BVKJ), the Federal Association of Pulmonologists (BDP) and the German Dermatologists Association (BVDD). Allergo J Int. 2014;23(8):282‐319.

15. Zielen S, Devillier P, Heinrich J, Richter H, Wahn U. Sublingual immunotherapy provides long‐term relief in allergic rhinitis and reduces the risk of asthma: A retrospective, real‐world database analysis. Allergy. 2018;73(1):165‐177.

16. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63(Suppl 86):8‐160.

17. Larenas‐Linnemann D, Antolín‐Amérigo D, Parisi C, et al. National clinical practice guidelines for allergen immunotherapy: An international assessment applying AGREE‐II. Allergy. 2018;73(3):664‐672.

18. Pfaar O, Demoly P, Gerth van Wijk R, et al. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper. Allergy. 2014;69(7):854‐867.

19. Bousquet J, Addis A, Adcock I, et al. Integrated care pathways for airway diseases (AIRWAYS‐ICPs). Eur Respir J. 2014;44(2):304‐323.

20. Bousquet J, Barbara C, Bateman E, et al. AIRWAYS‐ICPs (European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing) from concept to implementation. Eur Respir J. 2016;47(4):1028‐1033.

21. Calderon MA, Demoly P, Casale T, et al. Allergy immunotherapy across the life cycle to promote active and healthy ageing: from research to policies: An AIRWAYS Integrated Care Pathways (ICPs) programme item (Action Plan B3 of the European Innovation Partnership on active and healthy ageing) and the Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases (GARD), a World Health Organization GARD research demonstration project. Clin Transl Allergy. 2016;6:41.

22. Bonertz A, Roberts GC, Hoefnagel M, et al. Challenges in the implementation of EAACI guidelines on allergen immunotherapy: A global perspective on the regulation of allergen products. Allergy. 2018;73(1):64‐76.

23. Committee for medicinal products for human use (CPMP). Guideline on allergen products: production and quality issues. EMEA/CHMP/BWP/304831/2007. London; 2008.

24. Kowalski ML, Ansotegui I, Aberer W, et al. Risk and safety requirements for diagnostic and therapeutic procedures in allergology: World Allergy Organization Statement. World Allergy Organ J. 2016;9(1):33.

25. Bachert C, Larché M, Bonini S, et al. Allergen immunotherapy on the way to product‐ based evaluation‐a WAO statement. World Allergy Organ J. 2015;8(1):29.

26. Nelson HS, Ikle D, Buchmeier A. Studies of allergen extract stability: the effects of dilution and mixing. J Allergy Clin Immunol. 1996;98(2):382‐388.

27. Reid MJ, Lockey RF, Turkeltaub PC, Platts‐Mills TA. Survey of fatalities from skin testing and immunotherapy 1985–1989. J Allergy Clin Immunol. 1993;92(1 Pt 1):6‐15.

28. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, et al. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. World Health Organization. American academy of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81(5 Pt 1):401‐405.

29. Didier A, Malling H‐J, Worm M, et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once‐daily sublingual immunotherapy with a 5‐grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis.

J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1338‐1345.

30. Nelson H, Blaiss M, Nolte H, Wurtz SO, Andersen JS, Durham SR. Efficacy and safety of the SQ‐standardized grass allergy immunotherapy tablet in mono‐ and polysensitized subjects. Allergy. 2013;68(2):252‐255.

31. Durham SR, Emminger W, Kapp A, et al. SQ‐standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3):717‐725.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

32. Wheatley L, Wood R, Nadeau K, et al. Mind the gaps: Clinical trial concepts to address unanswered questions in aeroallergen immunotherapy. An NIAID/AHRQ workshop. J Allergy Clin Immunol. 2019. https ://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.01.032 33. Paving the way for personalized medicine, FDA’s role in a new era of medical product development; 2013. http://wwwfd agov/downl oads/Scien ceRes earch/ Speci alTop ics/Perso naliz edMed icine/ UCM37 2421pdf 34. Hellings PW, Fokkens WJ, Bachert C, et al. Positioning the principles of precision medicine in care pathways for allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis ‐ A EUFOREA‐ARIA‐EPOS‐AIRWAYS ICP statement. Allergy. 2017;72(9):1297‐1305.

35. Muraro A, Fokkens WJ, Pietikainen S, et al. European symposium on precision medicine in allergy and airways diseases: report of the European Union parliament symposium (October 14, 2015). Rhinology. 2015;53(4):303-307.

36. Canonica GW, Bachert C, Hellings P, et al. Allergen Immunotherapy (AIT): a prototype of Precision Medicine. World Allergy Organ J. 2015;8(1):1‐10.

37. Pfaar O, Bonini S, Cardona V, et al. Perspectives in allergen immunotherapy: 2017 and beyond. Allergy. 2018;73(Suppl 104):5‐23.

38. Del‐Rio Camacho G, Montes Arjona AM, Fernandez‐Cantalejo Padial J, Rodriguez CJ. How molecular diagnosis may modify immunotherapy prescription in multi‐sensitized pollen‐allergic children. Allergol Immunopathol (Madr).

2018;46(6):552‐556.

39. Sastre J, Sastre‐Ibanez M. Molecular diagnosis and immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16(6):565‐570.

40. Frew AJ, Powell RJ, Corrigan CJ, Durham SR. Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment‐ resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2):319‐325.

41. Corrigan CJ, Kettner J, Doemer C, Cromwell O, Narkus A. Efficacy and safety of preseasonal‐specific immunotherapy with an aluminium‐adsorbed six‐grass pollen allergoid. Allergy. 2005;60(6):801‐807.

42. Lee J, Kronborg C, O'Hehir RE, Hew M. Who's at risk of thunderstorm asthma? The ryegrass pollen trifecta and lessons learnt from the Melbourne thunderstorm epidemic. Respir Med. 2017;132:146‐148.

43. O’Hehir RE, Varese NP, Deckert K, et al. Epidemic thunderstorm asthma protection with five‐grass pollen tablet sublingual immunotherapy: a clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(1):126‐128.

44. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69(3):89‐95.

45. Shamji MH, Kappen JH, Akdis M, et al. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy. 2017;72(8):1156‐1173.

46. Courbis AL, Murray RB, Arnavielhe S, et al. Electronic clinical decision support system for allergic rhinitis management: MASK e‐ CDSS. Clin Exp Allergy.

2018;48(12):1640-1653 47. Bousquet J, Arnavielhe S, Bedbrook A, et al. Treatment of allergic rhinitis using mobile technology with real world data: The MASK observational pilot study.

Allergy. 2018;73(9):1763-1774.

48. Bousquet J, Hellings PW, Agache I, et al. ARIA 2016: Care pathways implementing emerging technologies for predictive medicine in rhinitis and asthma across the life cycle. Clin Transl Allergy. 2016;6:47.

49. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med. 2007;101(7):14831492.

50. Diaz RA, Charles Z, George E, Adler AI. NICE guidance on omalizumab for severe asthma. Lancet Respir Med. 2013;1(3):189‐190.

51. Committee for medicinal products for human use. Guideline on the clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic diseases. CHMP/EWP/18504/2006. London. European Medicines Agency. Pre‐ authorisation evaluation of medicines for human use; 2008.

52. Bousquet J, Lockey R, Malling H. WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy: Therapeutic Vaccines for allergic diseases. Allergy. 1998;53(suppl):54.

53. Bousquet J, Demoly P, Michel FB. Specific immunotherapy in rhinitis and asthma.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2001;87(1 Suppl 1):38‐42.

54. Vandenplas O, Vinnikov D, Blanc PD, et al. Impact of Rhinitis on Work Productivity. A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(4):1274‐1286.

55. Zuberbier T, Lotvall J, Simoens S, Subramanian SV, Church MK. Economic burden of inadequate management of allergic diseases in the European Union: a GA(2) LEN review. Allergy. 2014;69(10):1275‐1279.

56. Walker S, Khan‐Wasti S, Fletcher M, Cullinan P, Harris J, Sheikh A. Seasonal allergic rhinitis is associated with a detrimental effect on examination performance in United Kingdom teenagers: case‐control study. J Allergy Clin Immunol.

2007;120(2):381‐387.

57. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, et al. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol. 2009;124(3):428‐433.

58. Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis C, et al. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy. 2013;68(1):1‐7.

59. Bousquet PJ, Demoly P, Devillier P, Mesbah K, Bousquet J. Impact of allergic rhinitis symptoms on quality of life in primary care. Int Arch Allergy Immunol.

2013;160(4):393‐400.

60. Meadows A, Kaambwa B, Novielli N, et al. A systematic review and economic evaluation of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy in adults and children with seasonal allergic rhinitis. Health Technol Assess. 2013;17(27):vi, xi‐xiv, 1‐322.

61. Devlin N, Parkin D. Does NICE have a cost‐effectiveness threshold and what other factors influence its decisions? A binary choice analysis. Health Econ.

2004;13(5):437‐452.

62. Asaria M, Dhami S, van Ree R, et al. Health economic analysis of allergen immunotherapy for the management of allergic rhinitis, asthma, food allergy and venom allergy: A systematic overview. Allergy. 2018;73(2):269‐283.

63. Bruggenjurgen B, Reinhold T. Cost‐effectiveness of grass pollen subcutaneous immunotherapy (SCIT) compared to sublingual immunotherapy (SLIT) and symptomatic treatment in Austria, Spain, and Switzerland. J Med Econ.

2018;21(4):374‐381.

64. Faria R, McKenna C, Palmer S. Optimizing the position and use of omalizumab for severe persistent allergic asthma using cost‐effectiveness analysis. Value Health.

2014;17(8):772‐782.

65. Bermejo I, Stevenson M, Cooper K, et al. Mepolizumab for treating severe eosinophilic asthma: an evidence review group perspective of a NICE single technology appraisal. Pharmacoeconomics. 2018;36(2):131‐144.

66. Cooper K, Frampton G, Harris P, Rose M, Chorozoglou M, Pickett K. Reslizumab for treating asthma with elevated blood eosinophils inadequately controlled by inhaled corticosteroids: an evidence review group perspective of a nice single

143

Bibliografie (continuare)

review technology appraisal. Pharmacoeconomics. 2018;36(5):545‐553.

67. Cox L, Larenas‐Linnemann D, Lockey RF, Passalacqua G. Speaking the same language: The World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction Grading System. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(3):569‐574.

68. Passalacqua G, Baena‐Cagnani CE, Bousquet J, et al. Grading local side effects of sublingual immunotherapy for respiratory allergy: speaking the same language. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):93‐98.

69. Baiardini I, Puggioni F, Menoni S, et al. Patient knowledge, perceptions, expectations and satisfaction on allergen‐specific immunotherapy: a survey. Respir Med. 2013;107(3):361‐367.

70. Nam YH, Lee SK. Physician's recommendation and explanation is important in the initiation and maintenance of allergen immunotherapy. Patient Prefer Adherence.

2017;11:381‐387.

71. Chivato T, Álvarez‐Calderón P, Panizo C, et al. Clinical management, expectations, and satisfaction of patients with moderate to severe allergic rhinoconjunctivitis treated with SQ‐standardized grass‐allergen tablet under routine clinical practice conditions in Spain. Clin Mol Allergy. 2017;15:1.

72. Skoner DP, Blaiss MS, Dykewicz MS, et al. The Allergies, Immunotherapy, and RhinoconjunctivitiS (AIRS) survey: patients' experience with allergen immunotherapy. Allergy Asthma Proc. 2014;35(3):219‐226.

73. Pitsios C, Dietis N. Ways to increase adherence to allergen immunotherapy. Curr Med Res Opin. 2018:1‐9.

74. Bender BG, Lockey RF. Solving the Problem of Nonadherence to Immunotherapy.

Immunol Allergy Clin North Am. 2016;36(1):205‐213.

75. Bachert C, Gräfin‐von‐Strachwitz‐Helmstatt K. Zur Diskussion gestellt: Der Arzt und die Spezifische Immuntherapie im Spannungsfeld von Leitlinie, Wirtschaftlichkeit und Medizinrecht. Allergologie. 2016;39:381‐388.

76. Kuehl BL, Abdulnour S, O'Dell M, Kyle TK. Understanding the role of the healthcare professional in patient self‐management of allergic rhinitis. SAGE Open Med. 2015;3:2050312115595822.

77. Bosnic‐Anticevich S, Kritikos V, Carter V, et al. Lack of asthma and rhinitis control in general practitioner‐managed patients prescribed fixed‐dose combination therapy in Australia. J Asthma. 2018;55(6):684‐694.

78. Bosnic‐Anticevich S, Costa E, Menditto E, et al. ARIA pharmacy 2018 "Allergic rhinitis care pathways for community pharmacy". Allergy. 2018. https ://doi.org/10.1111/ all.13701 79. Jutel M, Papadopoulos NG, Gronlund H, et al. Recommendations for the allergy management in the primary care. Allergy. 2014;69(6):708‐718.

80. Finlay I, Egner W. Allergy–will we ever meet the unmet need? J R Soc Med. 2010;103(11):430‐431.

81. Shehata Y, Ross M, Sheikh A. Undergraduate allergy teaching in a UK medical school: comparison of the described and delivered curriculum. Prim Care Respir J. 2007;16(1):16‐21.

82. Ewan PW, Durham SR. NHS allergy services in the UK: proposals to improve allergy care. Clin Med (Lond). 2002;2(2):122‐127.

83. Agache I, Ryan D, Rodriguez MR, Yusuf O, Angier E, Jutel M. Allergy management in primary care across European countries – actual status. Allergy. 2013;68(7):836‐843.

84. Ellis J, Rafi I, Smith H, Sheikh A. Identifying current training provision and future training needs in allergy available for UK general practice trainees: national cross‐ sectional survey of General Practitioner Specialist Training programme directors.

Prim Care Respir J. 2013;22(1):19‐22.

85. Gerth van Wijk R, Eguiluz‐Gracia I, Gayraud J, et al. The roadmap for allergology in Europe: The subspecialty of allergology as "stopover" on the way to a full specialty.

An EAACI position statement. Allergy. 2018;73(3):540‐548.

86. Levy ML, Fletcher M, Price DB, Hausen T, Halbert RJ, Yawn BP. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim Care Respir J. 2006;15(1):20‐34.

87. Flokstra‐de Blok B, Brakel TM, Wubs M, et al. The feasibility of an allergy management support system (AMSS) for IgE‐mediated allergy in primary care. Clin Transl Allergy. 2018;8:18.

88. Jutel M, Angier L, Palkonen S, et al. Improving allergy management in the primary care network–a holistic approach. Allergy. 2013;68(11):1362‐1369.

89. Pinnock H, Thomas M, Tsiligianni I, et al. The International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Research Needs Statement 2010. Prim Care Respir J. 2010;19(Suppl 1):S1‐20.

90. Kiel MA, Roder E, Gerth van Wijk R, Al MJ, Hop WC, Rutten‐van Molken MP. Real‐life compliance and persistence among users of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(2):353‐360.

91. Alvarez‐Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Malling HJ, Valovirta E. Standards for practical allergen‐specific immunotherapy. Allergy. 2006;61(Suppl 82):1‐20.

92. Landi M, Meglio P, Praitano E, Lombardi C, Passalacqua G, Canonica GW. The perception of allergen‐specific immunotherapy among pediatricians in the primary care setting. Clin Mol Allergy. 2015;13(1):15.

93. Zuberbier T, Bachert C, Bousquet PJ, et al. GA(2) LEN/EAACI pocket guide for allergen‐specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma. Allergy.

2010;65(12):1525‐1530.

94. Stokes JR, Casale TB. Allergy immunotherapy for primary care physicians. Am J Med. 2006;119(10):820‐823.

95. European Medicines Agency. Summary of product characteristics. Acarizax 12 SQ‐HDM oral lyophilisate; 2016. https ://mricts-mrpeu/ Human/ Downl oads/ DE_H_1947_001_Final SPCpdf 96. Bousquet J, Schunemann HJ, Fonseca J, et al. MACVIA‐ARIA Sentinel NetworK for allergic rhinitis (MASK‐rhinitis): The new generation guideline implementation.

Allergy. 2015;70(11):1372-1392.

97. Brożek JL, Bousquet J, Agache I, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines ‐ 2016 Revision. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):950‐958.

98. Dykewicz MS, Wallace DV, Baroody F, et al. Treatment of seasonal allergic rhinitis: An evidence‐based focused 2017 guideline update. Ann Allergy Asthma Immunol.

2017;119(6):489‐511.

99. Church MK, Maurer M, Simons FE, et al. Risk of first‐generation H(1)‐antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy. 2010;65(4):459‐466.

100. Bousquet J, Schunemann HJ, Hellings PW, et al. MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(2):367‐374.

101. Bousquet J, Meltzer EO, Couroux P, et al. Onset of action of the fixed combination intranasal azelastine‐fluticasone propionate in an allergen exposure chamber. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(5):1726‐1732.

102. Pitsios C, Demoly P, Bilò MB, et al. Clinical contraindications to allergen immunotherapy: an EAACI position paper. Allergy. 2015;70(8):897‐909.

103. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update). wms‐ GINA‐2018 report‐V13‐002pdf; 2018.

104. Amaral R, Fonseca JA, Jacinto T, et al. Having concomitant asthma phenotypes is common and independently relates to poor lung function in NHANES 2007–2012. Clin Transl Allergy. 2018;8:13.

105. Masuyama K, Okamoto Y, Okamiya K, et al. Efficacy and safety of SQ house dust mite sublingual immunotherapy‐tablet in Japanese children. Allergy. 2018;73(12):2352-2363.

106. Penagos M, Eifan AO, Durham SR, Scadding GW. Duration of allergen immunotherapy for long‐term efficacy in allergic rhinoconjunctivitis. Curr Treat Options Allergy.

2018;5(3):275‐290.

107. Valovirta E, Petersen TH, Piotrowska T, et al. Results from the 5‐year SQ grass sublingual immunotherapy tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(2):529‐538.

108. Möller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT‐study). J Allergy Clin Immunol. 2002;109(2):251‐256.

109. Kristiansen M, Dhami S, Netuveli G, et al. Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: A systematic review and meta‐analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(1):18‐29.

110. Tai A, Tran H, Roberts M, et al. Outcomes of childhood asthma to the age of 50 years.

J Allergy Clin Immunol. 2014;133(6):1572‐1578.

111. Lau S, Matricardi PM, Wahn U, Lee YA, Keil T. Allergy and atopy from infancy to adulthood: Messages from the German birth cohort MAS. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(1):25-32.

112. Price D, Bateman ED, Chisholm A, et al. Complementing the randomized controlled trial evidence base. Evolution not revolution. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(Suppl 2):S92‐S98.

113. Bozek A, Kolodziejczyk K, Kozlowska R, Canonica GW. Evidence of the efficacy and safety of house dust mite subcutaneous immunotherapy in elderly allergic rhinitis patients: a randomized, double‐blind placebo‐controlled trial. Clin Transl Allergy.

2017;7:43.

114. Bozek A, Kolodziejczyk K, Warkocka‐Szoltysek B, Jarzab J. Grass pollen sublingual immunotherapy: a double‐blind, placebo‐controlled study in elderly patients with seasonal allergic rhinitis. Am J Rhinol Allergy. 2014;28(5):423‐427.

115. Bousquet J, Schunemann HJ, Fonseca J, et al. MACVIAARIA Sentinel NetworK for allergic rhinitis (MASK‐rhinitis): the new generation guideline implementation.

Allergy. 2015;70(11):1372‐1392.

116. Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R, et al. A WAO ‐ ARIA ‐ GA(2)LEN consensus document on molecular‐based allergy diagnostics. World Allergy Organ J. 2013;6(1):17.

117. Hampel FC, Ratner PH, Van Bavel J, et al. Double‐blind, placebo‐ controlled study of azelastine and fluticasone in a single nasal spray delivery device. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105(2):168‐173.

118. Carr W, Bernstein J, Lieberman P, et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol.

2012;129(5):1282‐1289.

119. Meltzer EO. Pharmacotherapeutic strategies for allergic rhinitis: matching treatment to symptoms, disease progression, and associated conditions. Allergy Asthma Proc.

2013;34(4):301‐311.

120. Seidman MD, Gurgel RK, Lin SY, et al. Clinical practice guideline: allergic rhinitis executive summary. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;152(2):197‐206.

121. Seidman MD, Gurgel RK, Lin SY, et al. Clinical practice guideline: Allergic rhinitis.

Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;152(1 Suppl):S1‐43.

122. Bachert C, Bousquet J, Hellings P. Rapid onset of action and reduced nasal hyperreactivity: new targets in allergic rhinitis management. Clin Transl Allergy.

2018;8:25.

ERATĂ

În articolul „Parafenilendiamina și multiplele ei cosensibilizări – două cazuri clinice”, publicat în revista Alergologia 2018;2 (3):16-8, tratamentul pacientei prezentate la Cazul clinic I a inclus picături oftalmice, conținând dexametazonă, și nu fosfat de dexametazonă soluție injectabilă. În cadrul paragrafului „Pertinența testelor”, enunțul „Clorura de benzalkoniu este prezentă ca excipient în fosfat de dexametazonă soluție injectabilă” este, de asemenea, eronat, doar dexametazona picături oftalmice având printre excipienți clorura de benzalkoniu.

Autorii își cer scuze respectuos pentru eventualele inconveniente create.

144

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

Chiesi România – Member of Chiesi Eastern Europe Chiesi România SRL - Str. Venezuela nr.10, sector 1, București, România Tel +40/21 202 36 42 – Fax +40/21 202 36 43, www.chiesi.ro – www.chiesi.com

1. Scichilone et al., J Asthma Allergy 2013; 6:11-21; 2. Muller et al., BMC Pulm Med 2011; 11:40; 3. Allegra et al., Resp Med 2012; 106:205-214; 4. Terzano et Al., Resp Res 2012; 13:112; 5. Calverley et al., Respir Med 2010; 104(12): 1858-1868; 6. Singh et al., BMC Pulm Med 2014; 14:43

011/CR/FOSTER/09-2019

Beclometazonă+Formoterol

Prima și singura combinație fixă cu particule extrafine, care aduce beneficii clinice pacienților cu astm sau BPOC1-6

Acest produs se eliberează pe bază de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului.

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă) și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine, care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat de beclometazonă nonextrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice: A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune. B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei. A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare, în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului efectiv al simptomelor.

Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici un decalaj între apăsare şi inhalare. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii “de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard, nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®.

Este necesară precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”, pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist înaintea procedurilor programate. Reacţii adverse.

Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente. Clasificarea pe aparate, sisteme și organe: Infecții și infestări: Frecvente Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale, candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente – Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare - Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli. Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații, prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare - Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare - Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări gastro- intestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: Mai puțin frecvente Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge, scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran (HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15 luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 5 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului: Iunie 2015.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

011/CR/FOSTER/09-2019

rubrica specialistului REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Vitaminele antioxidante în prevenirea apariției astmului la copii – mit sau realitate?

Antioxidants in prevention of bronchial asthma – myth or fact?

Ioana Corina Bocșan1, Gavriela Feketea2, Adriana Muntean3, Raluca Pop1, Anca Dana Buzoianu1 1. Disciplina Farmacologie, Toxicologie și Farmacologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, România 2. Departamentul de Pediatrie, Spitalul regional Amaliada, Grecia 3. Disciplina Imunologie și Alergologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, România Autor corespondent: Ioana Corina Bocșan, e-mail: corinabocsan@yahoo.com

ABSTRACT

REZUMAT

Allergic respiratory diseases, like asthma and allergic rhinitis, are chronic inflammatory disorder with an increasing prevalence.

Pulmonary and systemic oxidative stress enhances inflammatory process responsible for asthma and rhinitis. Diet-derived antioxidants protect against lipid peroxidation, so changes in exposure to antioxidants could play an important role in the management of allergic diseases. A few studies suggest that specific antioxidants from diet or vitamin supplements might improve asthma control or lung function in both children or adults with asthma, or it might prevent its occurrence. Responses to dietary antioxidants might be modified by patients age, genetic profile, and environmental sources of oxidative stress.

The allergic respiratory diseases might be influenced by factors that are present during intrauterine period, so it is essential to identify and to change the risk factors in order to limit diseases occurrence. A, C and E vitamins might limit the pulmonary oxidative stress due to their antioxidant effect and might reduce the appearance of allergic respiratory diseases. Some studies revealed a direct relationship between low vitamins intake, especially for vitamin E and C, and an increased prevalence of asthma and allergic diseases in childhood.

This review presents the role of vitamin A, E and C administered in pregnancy as supplements, to prevent the occurrence of asthma and allergic diseases, influencing their characteristic inflammatory processes.

Keywords: allergic inflammation, vitamins, antioxidants

Bolile alergice respiratorii, precum astmul și rinita, sunt afecțiuni inflamatorii cronice, cu o prevalență în continuă creștere. Stresul oxidativ la nivel sistemic și pulmonar augmentează inflamația cronică din astm și rinită. Antioxidanții din dietă previn peroxidarea lipidelor, astfel încât expunerea la antioxidanți poate juca un rol important în managementul bolilor alergice.

Unele studii publicate până în prezent au arătat că unii antioxidanți din dietă sau administrați sub formă de suplimente nutritive au îmbunătățit controlul astmului și funcția pulmonară, atât la copiii, cât și la adulții astmatici, sau au prevenit apariția bolii. Răspunsul la antioxidanții din dietă poate fi variabil, fiind influențat de vârsta pacientului, susceptibilitatea genetică și de sursa exogenă generatoare de stres oxidativ.

Apariția bolilor alergice respiratorii poate fi influențată de factori prezenți încă din viața uterină, astfel încât le sunt esențiale identificarea și modificarea factorilor de risc care ar putea limita apariția lor. Vitaminele A, E și C, având efect antioxidant, ar putea limita stresul oxidativ la nivelul căilor aeriene, reducând riscul de apariție a acestuia. Unele studii arată o asociere între consumul redus de vitamine, în special vitaminele C și E, și o prevalență mai mare a astmului și bolilor alergice în copilărie.

Studiul de față prezintă rolul vitaminelor A, E și C, administrate în sarcină, în prevenirea apariției astmului bronșic și a bolilor alergice, prin influențarea proceselor inflamatorii caracteristice bolii.

Cuvinte-cheie: inflamație alergică, vitamine, antioxidanți

Introducere

Primit: 19.11.2019 Acceptat: 25.11.2019

Astmul bronșic este o afecțiune cu o patogeneză complexă, în producerea lui intervenind atât factori genetici, cât și factori de mediu. Prevalența bolilor alergice este în continuă creștere, mai ales în țările dezvoltate și la persoanele tinere (copii și adolescenți)(1,2). Deși secvențierea genomului uman a permis o înțelegere a factorilor de risc genetici în apariția astmului alergic, rămâne în continuare în discuție rolul factorilor de mediu în producerea acestei boli cronice. Creșterea rapidă a prevalenței astmului în ultimele decade nu poate fi atribuită doar factorilor genetici și ar putea astfel fi o consecință a factorilor de mediu asociați eventual unor modificări epigenetice(3).

O serie de factori de mediu ar putea interveni în maturarea sistemului imunitar, determinând disfuncții ale acestuia care în final pot conduce la dezvoltarea bolilor ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

alergice(4). Identificarea unor factori de risc modificabili ar permite schimbarea unei paradigme în astm, modificând atitudinea dinspre un tratament cronic spre prevenirea apariției bolii în copilărie. Se va trece astfel de la terapie farmacologică spre prevenție primară (5).

Dieta este considerată un factor extern important, care poate influența apariția și dezvoltarea unor boli cronice, inclusiv a astmului bronșic. Există dovezi care sugerează că o dietă mediteraneană, bogată în fructe și legume și săracă în grăsimi saturate, protejează față de apariția astmului sau a wheezingului recurent, în timp ce o dietă de tip „vestic” crește riscul de apariție a astmului(6). Dieta de tip „vestic” determină o creștere a inflamației sistemice, iar compoziția acesteia, respectiv nivelul redus de antioxidanți, se asociază cu apariția astmului, reducerea funcției pulmonare și cu creșterea nivelului

147

rubrica specialistului Figura 1. Legătura între inflamația cronică și stresul oxidativ în bolile alergice (adaptat după Halliwell B. Nutr Rev. 2012 și King MR, Ismail AS, Davis LS, Karp DR. J Immunol. 2006)

plasmatic de IL-6 la adulți(7,8). Unii autori incriminează astfel consumul redus de antioxidanți caracteristic dietei de tip vestic în apariția astmului bronșic.

Studiile epidemiologice raportează rezultate contradictorii. În timp ce unele studii relevă faptul că un consum redus de antioxidanți se asociază cu diagnosticul de astm bronșic (wheezing, hiperreactivitate bronșică, reducerea funcției pulmonare)(7), altele nu arată nicio asociere(9) sau, din contră, sunt studii care relevă un posibil efect advers al antioxidanților (10).

Nu doar dieta în primii ani de viață joacă un rol important, ci și cea a gravidei în perioada prenatală. Există date în literatură care arată rolul dietei mamei și susceptibilitatea copilului de a dezvolta boli alergice, ceea ce sugerează că modificarea stilului de viață și a alimentației ar putea reprezenta o metodă ieftină și eficientă în prevenția primară a diferitelor afecțiuni inflamatorii cronice(11). Cele mai multe date sunt legate de consumul de vitamină D și ulei de pește de către mamă în perioada de sarcină și reducerea riscului de apariție a astmului bronșic.

Articolul de față este de fapt o trecere în revistă a rolului unor antioxidanți mai puțin studiați, cum ar fi vitaminele A, E și C, în prevenirea apariției astmului bronșic și a bolilor alergice, prin influențarea proceselor inflamatorii caracteristice bolii.

Mecanism de acțiune

Dezechilibrul între speciile reactive de oxigen și antioxidanți, cunoscut și sub numele de stres oxidativ, poate cauza disfuncții ale sistemelor de semnalizare intracelulară și ale metabolismului acidului arahidonic, cauzând un proces inflamator atât sistemic, cât și la nivelul căilor aeriene (figura 1). Deși stresul oxidativ determină augmentarea procesului inflamator prin creșterea producției de citokine de tip Th1 sau Th2, în unele situații poate îndrepta acest răspuns imun spre unul de tip Th2 specific afecțiunilor alergice(2,12).

148

Stresul oxidativ este un proces continuu necesar distrugerii unor microorganisme cu potențial infecțios, prevenind astfel supraactivarea limfocitelor T. Cele mai importante surse endogene de specii reactive de oxigen sunt procesele respiratorii mitocondriale, peroxizomii, celulele inflamatorii și unele enzime (COX, enzimele specifice citocromului P450)(13). La acestea se asociază și radicalii liberi care provin din surse exogene (ozon, xenobiotice) – figura 1.

Stresul oxidativ stimulează răspunsul imun și determină apariția bolilor alergice, cum ar fi astmul bronșic, rinita alergică, dermatita atopică sau alergia alimentară, prin faptul că sistemul de protecție antioxidant al acestor pacienți este depășit comparativ cu indivizii sănătoși(14) (figura 2).

Astfel, suplimentarea cu antioxidanți ar putea compensa procesele inflamatorii și de stres oxidativ augmentate la pacienții cu astm. Însă Murr și colab.(15) au arătat că o suplimentare prea mare a antioxidanților poate crește susceptibilitatea de a dezvolta boli alergice și implicit astm, prin scăderea răspunsului imun de tip Th1 și creșterea răspunsului de tip Th2 cu sinteză de imunoglobuline.

Antioxidanții

Antioxidanții sunt molecule suficient de stabile, capabile să neutralizeze radicalii liberi de oxigen și să prevină distrucția tisulară. Ei reprezintă prima linie de apărare față de produșii rezultați, acționând la toate nivelurile în cadrul procesului de stres oxidativ. Antioxidanții pot fi sintetizați în organism sau pot proveni din dietă (antioxidanți exogeni) – tabelul 1.

Moleculele antioxidante sunt prezente în proporții variabile în spațiile intra- și extracelulare, fiind distribuite inegal între țesuturi. Țesutul pulmonar conține un spectru larg de molecule antioxidante(16). În condiții normale, procesele de stres oxidativ fiind reduse, țesutul pulmonar normal are capacitatea de a neutraliza toate speciile prooxidante, prevenind astfel acumularea acestora(17).

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 1

Molecule antioxidante endogene și exogene (adaptat după Moreno-Macias H, Romieu I. J Allergy Clin Immunol. 2014 și Han YY, Blatter J, Brehm JM, Forno E, Litonjua AA, Celedon JC. Lancet Respir Med. 2013) Antioxidanți endogeni Enzimatici

Nonenzimatici

Catalază Superoxid dismutază Glutation peroxidază Peroxiredoxină Thioredoxină

Glutation Coenzima Q10 Bilirubină Acid uric

Antioxidanți exogeni Vitamina A Vitamina E Vitamina C Polifenoli Seleniu Compuși fitochimici

Figura 2. Interacțiune factori genetici – mediu în producerea bolilor alergice (adaptat după Han YY, Blatter J, Brehm JM, Forno E, Litonjua AA, Celedon JC. Lancet Respir Med. 2013; King MR, Ismail AS, Davis LS, Karp DR. J Immunol.

2006)

Vitaminele A, C și E sunt antioxidanți care provin din dietă. Antioxidanții din dietă au rolul de a preveni peroxidarea lipidică. Dintre aceștia, vitamina C este cel mai bine reprezentată la nivel pulmonar (14). Este o vitamină hidrosolubilă cu efect antioxidant dovedit, fiind implicată în eliminarea radicalilor liberi de oxigen și în suprimarea producției de anioni superoxid de către macrofage(18). Vitamina C nu poate fi sintetizată în țesuturi, astfel încât trebuie obținută prin aport exogen.

Sursele bogate în vitamina C sunt reprezentate de cireșe, citrice, kiwi, broccoli și varză. Vitamina C contribuie de asemenea și la refacerea capacității antioxidante a α-tocoferolului oxidat de la nivelul membranei celulare(19).

Vitamina A provine din transformarea beta-carotenului din plante și fructe. Beta-carotenul se acumulează în membranele celulare, fiind implicat în eliminarea anionilor superoxid și în neutralizarea directă a radicalilor liberi peroxil. Este un antioxidant liposolubil care se regăsește în concentrații mari în morcovi, varză, mango și piersici(20). Vitamina E se regăsește sub opt forme diferite de α, β, γ și δ tocoferoli și tocotrienoli cu proprietăți antiANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

oxidante sau prooxidante. Dintre acestea, α-tocoferol și γ-tocoferol reprezintă cele mai importante forme naturale ale vitaminei E. Cele două forme au însă efecte reglatorii opuse în procesele de stres oxidativ și în cele inflamatorii: α-tocoferolul are rol antiinflamator, în timp ce γ-tocoferolul prezintă proprietăți proinflamatorii(19,21). α-tocoferolul este cel mai bine studiat, fiind considerat cel mai important antioxidant liposolubil(2). Inhibă peroxidarea lipidelor rezultate din distrucția membranelor. Se găsește în legumele verzi și în uleiuri de semințe de măslin sau floarea-soarelui. γ-tocoferolul are efect proinflamator(19,21) și se regăsește în uleiul de soia și cel de rapiță.

Vitaminele antioxidante și prevenirea apariției astmului bronșic

Dezechilibrul dintre speciile reactive de oxigen și antioxidanți, prin inducerea stresului oxidativ și prin creșterea proceselor inflamatorii sistemice și pulmonare, reducând răspunsul imun de tip Th1 în favoarea celui de tip Th2, poate conduce la apariția exacerbărilor de astm.

Datele raportate în studiile observaționale au arătat că

149

rubrica specialistului aportul prin dietă al vitaminelor antioxidante protejează față de apariția astmului în copilărie sau la vârsta adultă.

Astfel, o metaanaliză care a inclus 23 de studii efectuate la adulți și copii a arătat că un consum crescut de fructe și legume bogate în antioxidanți reduce riscul de astm cu 16% la copii, respectiv cu 12% la adulți(22,23). Aceste date au ridicat ipoteza dacă suplimentarea individuală cu vitaminele antioxidante în perioada de sarcină ar putea reduce semnificativ rata de apariție a astmului bronșic la copii.

Vitamina C

Studiile experimentale pe modele animale au arătat că vitamina C scade stresul oxidativ, inflamația din căile aeriene și implicit hiperreactivitatea bronșică. În plus, scade nivelul seric al IL-10, citokină care atenuează răspunsul de tip Th2(24). Dar studiile in vivo nu au confirmat aceste observații în totalitate, astfel încât nu poate fi considerată o opțiune terapeutică în acest moment în managementul astmului bronșic. Datele referitoare la efectul protector al vitaminei C în prevenirea astmului sunt de asemenea contradictorii. În studiul realizat de A. Greenough et al.(25) s-a evaluat rolul suplimentării cu vitamină C 1000 mg/zi și vitamină E 400 IR α-tocoferol din săptămânile 16-22 de sarcină până la naștere asupra incidenței astmului bronșic sau a altor afecțiuni alergice. Studiul a inclus paciente cu risc crescut de preeclampsie. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic între grupul de intervenție și cel tratat cu placebo în ceea ce privește incidența wheezingului recurent, a astmului sau a dermatitei atopice în primii doi ani de viață. Mai mult, suplimentarea în perioada prenatală cu doze mari de vitamine C și E la aceste paciente se asociază cu prezentarea ulterioară mai frecventă a copilului la medicul specialist sau generalist și cu creșterea costurilor medicale (25). Totuși, autorii nu exclud posibilitatea ca dozele mai mici în perioada prenatală la femei sănătoase, fără risc crescut de preeclampsie, să aibă beneficii terapeutice și să prevină apariția bolilor pulmonare la copii.

Nurmatov și colab.(26) au evaluat rolul suplimentării cu vitamina C, A sau E în prevenția primară a astmului. În această metaanaliză au fost incluse 21 de studii de cohortă, 15 studii caz-control și 26 de studii cross-secționale, dar niciun studiu clinic randomizat. Dintre acestea, 14 studii au evaluat asocierea vitaminei C cu astmul.

Cu toate că unele studii au arătat că suplimentarea cu vitamină C în perioada prenatală ar reduce incidența wheezingului în primii doi ani de viață și ar ameliora funcția pulmonară (27,28,29), metodologia studiilor fiind extrem de variată, iar datele – inconstante, nu au putut să susțină efectul benefic al vitaminei C în prevenția primară a astmului.

Patelarou și colab.(1) au publicat un review sistematic în care au urmărit nivelul antioxidanților la gravide și riscul de boală alergică la copii. Au fost incluse 18 studii care au evaluat expunerea prin dietă la antioxidanți, nu suplimentare țintită, și în care s-a măsurat nivelul antioxidanților atât la mamă, cât și la copil. Autorii au con-

150

cluzionat că statusul antioxidant în perioada de sarcină previne dezvoltarea bolilor alergice la copii(1). Cu toate acestea, rezultatele menționate sunt discutabile. Pe de o parte, evaluarea expunerii la antioxidanți s-a realizat pe bază de chestionare și istoricul dietelor urmate, ceea ce nu permite o evaluare bună a ingestiei de antioxidanți, dată fiind variabilitatea zilnică a dietelor, și poate subestima relația dintre dietă și bolile alergice. Pe de altă parte, măsurarea statusului antioxidant în sânge reflectă ingestia recentă a antioxidanților, și nu una neapărat constantă, care ar fi de dorit în prevenirea bolilor cronice alergice.

Un studiu recent publicat a arătat însă că suplimentarea cu vitamină C la gravide poate reduce incidența wheezingului la copii în primii ani de viață (30). Studiul menționat este unul controlat randomizat, care a inclus paciente gravide fumătoare (76 de paciente au primit 500 mg/zi de vitamină C, iar 83 – placebo), precum și 76 de paciente gravide nefumătoare. Nou-născuții au fost urmăriți timp de un an în ceea ce privește numărul episoadelor de wheezing, dar și funcția pulmonară la naștere și la vârsta de 1 an. S-a observat că administrarea vitaminei C la gravide din săptămâna a 22-a de sarcină până la naștere scade incidența wheezingului la copii în primul an de viață față de grupul tratat cu placebo (21% vs. 40%). De asemenea, funcția pulmonară la nou-născut în primele 72 de ore de viață este semnificativ crescută la copiii născuți din mame care au primit vitamina C (TPTEF:TE – 0,383 vs. 0,345) față de cele care au primit placebo. Însă măsurătorile de la un an nu au demonstrat diferențe semnificative statistic ale funcției pulmonare între copiii născuți din mame care au primit vitamina C față de cele tratate cu placebo(30). Ținând cont că wheezingul – ca manifestare clinică, este specifică sugarului – este indus mai ales de infecțiile virale și are un caracter tranzitoriu, se ridică ipoteza că efectul benefic al suplimentării cu vitamina C asupra incidenței acestuia s-ar datora mai probabil efectului antiviral al vitaminei C și mai puțin unui efect real de prevenție și de reducere a incidenței astmului.

Vitamina A

Studiile experimentale au relevat că deficiența prenatală de vitamină A sau acid retinoic (metabolitul activ al vitaminei A) determină o acumulare anormală de fibre musculare netede în căile aeriene și hiperreactivitate bronșică (23), în timp ce fenretinidul, analog semisintetic de vitamină A, scade stresul oxidativ, inflamația în căile aeriene (scade mediatorii proinflamatori) și hiperreactivitatea bronșică (31). Cu toate că studiile experimentale au arătat rezultate promițătoare, cele clinice nu au putut să susțină aceste date și nu au putut să lămurească unele aspecte neconcludente.

Deși unele studii clinice au arătat că deficitul de vitamină A se corelează cu forme mai severe de astm sau cu afectarea funcției pulmonare(32,33), sunt puține studii care au analizat riscul de apariție a astmului în relație cu nivelul prenatal de vitamină A și cu suplimentarea prenatală a acesteia. Suplimentarea prenatală cu vitamină ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

A determină creșterea răspunsului imun de tip Th1(34), astfel încât s-a presupus că, modificând balanța imună Th1-Th2 încă din viața uterină, s-ar putea reduce riscul de apariție a astmului în copilărie(34,35).

Un prim studiu efectuat în Nepal a arătat că suplimentarea cu provitamină A sau β-caroten în timpul sarcinii nu se asociază cu scăderea incidenței astmului la copil, chiar dacă se observă o îmbunătățire a funcției pulmonare la copii (36). De asemenea, în metaanaliza publicată de Nurmatov și colab. în 2011(26) s-a arătat că un nivel redus de vitamină A la copii se asociază cu un risc mai mare de astm, dar consumul de vitamină A de către mamă în sarcină nu se corelează cu apariția astmului sau a wheezingului în copilărie. Unele studii incluse în această metaanaliză au raportat totuși beneficii ale consumului de vitamina A, astfel încât nu se poate afirma cu certitudine că legătura dintre vitamina A și astm reprezintă o coincidență sau este o consecință a stresului oxidativ care caracterizează bolile alergice.

Un studiu clinic de cohortă a analizat legătura între consumul de vitamine A, E și K la mamă începând din a doua jumătate a sarcinii și dezvoltarea bolilor alergice la copii(37). Astfel, au fost analizate datele de la 44594 de mame și copii din Danish National Birth Cohort.

Consumul de vitamine a fost estimat pe baza unui chestionar completat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină de către mamă. Copiii au fost ulterior urmăriți timp de șapte ani și s-a urmărit dacă au fost diagnosticați cu astm sau rinită la 18 luni și la 7 ani. Consumul de vitamine A și E în sarcină nu se corelează cu dezvoltarea ulterioară a astmului la vârstele de 18 luni și 7 ani. Dar suplimentarea cu vitamină A, nu doar consumul din dietă, se asociază cu prezența wheezingului. Însă consumul de β-caroten scade riscul de astm, mai ales dacă doza administrată la mamă este de peste 10 000 μg/zi.

Consumul de vitamină A în sarcină scade însă riscul de apariție a rinitei alergice la copii la vârsta de 7 ani.

Autorii au concluzionat că nu doar cantitatea, ci și calitatea vitaminei A consumate poate fi un factor important în aprecierea riscului de boală alergică (37). Autorii nu au corelat însă consumul de vitamină A cu nivelul seric al acesteia, iar evaluarea consumului s-a bazat pe un singur chestionar care a evaluat dieta în trimestrul al II-lea de sarcină.

Vitamina E

Datele referitoare la legătura dintre vitamina E și astm sunt contradictorii, cel mai probabil variind în funcție de populația studiată și de consumul predominant de α- sau γ-tocoferol. Allen și colab.(33) au arătat că nivelul de vitamină E se asociază cu forme mai severe de astm, motiv pentru care s-a ridicat ipoteza că, dacă s-ar suplimenta consumul de vitamină E în sarcină, s-ar putea reduce și incidența bolii.

Un prim studiu publicat în 2004 a evaluat nivelul de vitamine din cordonul ombilical la naștere și dezvoltarea ulterioară a astmului la copii, aceștia fiind urmăriți între 1 și 6 ani. De fapt, au fost incluși în studiu subiecți din Avon Longitudinal Study of Parents and Children, la care ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

s-a realizat o evaluare a copiilor la vârsta de 3,5 ani, fiind urmăriți ulterior până la 6 ani(38). Astfel, s-a constatat că nivelul de vitamină E în sângele ombilical (marker al consumului de vitamină E de către mamă în timpul sarcinii) nu se asociază cu apariția astmului sau a wheezingului în primii ani ai copilăriei. În studiul prospectiv al lui Martindale au fost incluse 2000 de gravide(39). Consumul de vitamine în sarcină a fost evaluat printr-un chestionar aplicat în săptămâna a 34-a de sarcină, iar copiii au fost urmăriți până la vârsta de 2 ani tot pe baza unor chestionare similare cu cele utilizate în studiul ISAAC. Nivelul de vitamină E a fost determinat din sângele ombilical după naștere. Autorii au arătat că există o corelație negativă între consumul de vitamină E în sarcină și wheezingul apărut în al doilea an de viață în absența unei infecții respiratorii intercurente, dar nu se corelează cu wheezingul viral și nici cu manifestările din primul an(39). Aceste date sugerează că suplimentarea cu vitamină E în sarcină ar putea influența mai degrabă răspunsul imun fetal și implicit dezvoltarea astmului sau a unei alte afecțiuni în copilărie decât dezvoltarea pulmonară fetală și răspunsul imun la infecții al nou-născutului. Într-un studiu‑pilot s-a optimizat consumul de vitamină E la gravidă prin consiliere de către un dietetician(40). Au fost incluse în studiu 43 de gravide cu istoric de astm care au primit recomandări de îmbunătățire a dietei, astfel încât consumul de vitamină E să atingă 15 mg/‌zi. Aceste optimizări ale dietei s-au realizat între săptămânile 12 și 20 de sarcină. Prin consiliere s-a obținut o creștere a consumului mediu de vitamină E de la 7,13 mg/zi la 17,4 mg/zi. Însă această suplimentare de vitamină E nu s-a corelat cu un control mai bun al simptomelor de astm la mamă sau cu reducerea incidenței astmului la copil(40). Mai probabil, suplimentarea nu a fost de durată și, dacă ar fi continuat până la naștere, s-ar fi putut obține rezultate favorabile. În metaanaliza publicată de Nurmatov au fost incluse 15 studii care au analizat asocierea vitamină E – astm(26).

Astfel, analiza celor trei studii de cohortă a arătat că un consum ridicat de vitamină E în sarcină se asociază cu scăderea semnificativă a wheezingului la vârsta de 2 ani.

Rezultate similare au fost obținute și în studiul lui Allen și colab.(41), care a inclus 2000 de gravide și copiii lor până la vârsta de 10 ani. Consumul de vitamină E în sarcină a fost evaluat în săptămâna a 34-a de gestație pe baza unui chestionar care a investigat dieta urmată de-a lungul a trei luni anterioare prezentării, iar evaluarea copiilor s-a bazat pe un chestionar ISAAC la vârsta de 10 ani.

Consumul redus de vitamină E în sarcină se asociază cu o probabilitate crescută de wheezing, astm diagnosticat de medic și de astm raportat de mamă la copii în primii 10 ani de viață (41).

Datele raportate de Allen și colab. sunt însă diferite de cele din alt studiu, al lui Nwaru și colab.(42) Studiul lui Nwaru s-a bazat pe datele unei cohorte – Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Nutrition Study –, evaluarea copiilor fiind realizată la 5 ani. S-au evaluat dieta în luna a opta de sarcină, precum și suplimentarea

151

rubrica specialistului individuală de vitamine pe durata întregii sarcini.

Evaluarea copiilor s-a realizat tot pe baza unui chestionar ISAAC, dar la vârsta de 5 ani. Consumul de vitamine de către mamă nu influențează riscul de apariție a astmului, rinitei sau eczemei atopice la copii până la vârsta de 5 ani(42).

Recent a fost publicată o metaanaliză care a inclus 10 studii legate de consumul matern de vitamină E(43). Un consum adecvat de vitamină E se asociază cu un risc mai mic de astm sau wheezing în copilărie, dar acest risc scăzut nu se corelează și cu nivelul seric al vitaminei E la mamă. Corelarea între consumul de vitamină E și astm a fost prezentă indiferent de mărimea eșantionului și de perioada de urmărire. Întrucât nu s-a putut analiza exact cantitatea de vitamină E consumată, nu se poate afirma cu certitudine care ar fi doza necesară care conferă o imunitate optimă copilului.

Discuție și concluzii

Bibliografie

Bolile alergice încep de multe ori încă din viața intrauterină, astfel încât sunt esențiale identificarea și modificarea factorilor de risc care ar putea limita apariția lor. Stresul oxidativ este un proces care caracterizează astmul bronșic, contribuind la augmentarea procesului inflamator caracteristic. Vitaminele A, C și E, având efect 1. Patelarou E, Giourgouli G, Lykeridou A, Vrioni E, Fotos N, Siamaga E, et al.

Association between biomarker-quantified antioxidant status during pregnancy and infancy and allergic disease during early childhood: a systematic review. Nutr Rev. 2011;69:627-41.

2. Moreno-Macias H, Romieu I. Effects of antioxidant supplements and nutrients on patients with asthma and allergies. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(5):1237-44.

3. Burbank AJ, Sood AK, Kesic MJ, Peden DB, Hernandez ML. Environmental determinants of allergy and asthma in early life. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(1):1-12.

4. Holt PG Sly PD. Prevention of allergic respiratory disease in infants: current aspects and future perspectives. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007;7:547–555.

5. Polk BI, Bacharier LB. Potential Strategies and Targets for the Prevention of Pediatric Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2019;39(2):151-162.

6. Han YY, Blatter J, Brehm JM, Forno E, Litonjua AA, Celedon JC. Diet and asthma: Vitamins and methyl donors. Lancet Respir Med. 2013; 1:813–822.

7. Thorburn AN, Macia L, Mackay CR. Diet, metabolites, and “western-lifestyle” inflammatory diseases. Immunity. 2014; 40:833–842.

8. Wood LG, Shivappa N, Berthon BS, Gibson PG, Hebert JR. Dietary inflammatory index is related to asthma risk, lung function and systemic inflammation in asthma.

Clin Exp Allergy. 2015; 45:177–183.

9. Fogarty A, Lewis SA, Scrivener SL, Antoniak M, Pacey S, Pringle M, et al. Oral magnesium and vitamin C supplements in asthma. A parallel group randomized placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy. 2003;33:1355-9.

10. Neurauter G, Wirleintner B, Schroecksnadel K, Schennach H, Fuchs D. Wine and grape juice modulate biochemical pathways in stimulated human peripheral blood mononuclear cells. Pteridines. 2004;15:1-6.

11. Devereux G. The increase in the prevalence of asthma and allergy: food for thought.

Nat Rev Immunol. 2006;6:869-874.

12. King MR, Ismail AS, Davis LS, Karp DR. Oxidative stress promotes polarization of human T cell differentiation toward a T helper 2 phenotype. J Immunol.

2006;176:2765-72.

13. Halliwell B. Free radicals and antioxidants: updating a personal view. Nutr Rev. 2012;70:257-65.

14. Sackesen C, Ercan H, Dizdar E, Soyer O, Gumus P, Tosun BN, et al. A comprehensive evaluation of the enzymatic and non-enzymatic antioxidant systems in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2008;12:78-85.

15. Murr C, Schroecksnadel K, Winkler C, Ledochowski M, Fuchs D. Antioxidants may increase the probability of developing allergic diseases and asthma. Med Hypotheses. 2005;64:973-7.

16. Ciencewicki J, Trivedi S, Kleeberger SR. Oxidants and the pathogenesis of lung diseases. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:456-70.

17. Kelly FD, Mudway I, Krishna MT, Holgate ST. The free radical basis of air pollution: focus on ozone. Respir Med. 1995;89:647-56.

18. Romieu I, Trenga C. Diet and obstructive Lung disease. Epidemiol Rev. 2001;23:268-87.

19. Cook-Mills JM. Isoforms of vitamin E differentially regulate PKC a and inflammation: a review. J Clin Cell Immunol. 2013;4(137):1000137.

20. Kelly F. Oxidative stress: its role in air pollution and adverse health effects. Occup Environ Med. 2003;60:612-6.

21. Cook-Mills JM, Abdala-Valencia H, Hartert T. Two faces of vitamin E in the Lung. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:279-84.

22. Seyedrezazadeh E, Moghaddam MP, Ansarin K, Vafa MR, Sharma S, Kolahdooz F. Fruit and vegetable intake and risk of wheezing and asthma: A systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2014; 72:411–428.

23. Han YY, Forno E, Holguin F, Celedón JC. Diet and asthma: an update. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;15(4):369-74.

152

antioxidant, ar putea limita stresul oxidativ la nivelul căilor aeriene, reducând manifestările de astm.

Metaanalizele studiilor observaționale, deși au metodologii extrem de variabile, sugerează o asociere între consumul redus de vitamine, în special vitaminele C și E și o prevalență mai mare a astmului și bolilor alergice în copilărie.

Discrepanța mare a datelor poate fi interpretată și prin metodologia și evaluarea dietei diferit în studiile menționate. De asemenea, se pune problema dacă este necesară suplimentarea izolată a vreunei vitamine sau îmbogățirea dietei, ceea ce ar aduce un surplus pentru toate vitaminele descrise în a avea un rol în modularea funcției imune la nou-născut. Cantitatea ingerată de vitamine a diferit de la un studiu la altul. De asemenea, aceste date discordante pun problema dacă ar exista o perioadă critică pe durata sarcinii, o „fereastră de oportunitate”, când suplimentarea cu vitamine ar putea modula dezvoltarea ulterioară a astmului sau a altor boli alergice la copii. Studii suplimentare longitudinale sau trialuri clinice care analizează suplimentarea cu vitamine la mamă sunt necesare pentru a stabili dacă suplimentarea prenatală cu vitaminele C și E ar fi necesară, mai ales din punctul de vedere al unor potențiale efecte adverse determinate de administrarea de lungă durată a acestora. n 24. Bansal P, Saw S, Govindaraj D, Arora N. Intranasal administration of a combination of choline chloride, vitamin c, and selenium attenuates the allergic effect in a mouse model of airway disease. Free Radic Biol Med. 2014; 73:358–365.

25. Greenough A, Shaheen SO, Shennan A, Seed PT, Poston L. Respiratory outcomes in early childhood following antenatal vitamin C and E supplementation. Thorax.

2010;65(11):998-1003.

26. Nurmatov U, Devereux G, Sheikh A. Nutrients and foods for the primary prevention of asthma and allergy: systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol.

2011;127(3):724-33.e1-30.

27. Kalayci O, Besler T, Kilinc K, Sekerel BE, Saraclar Y. Serum levels of antioxidant vitamins (alpha tocopherol, beta carotene, and ascorbic acid) in children with bronchial asthma. Turk J Pediatr. 2000;42:17-21.

28. Rubin RN, Navon L, Cassano PA. Relationship of serum antioxidants to asthma prevalence in youth. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:393-398.

29. Martindale S, McNeill G, Devereux G, Campbell D, Russel G, Seaton A. Antioxidant intake in pregnancy in relation to wheeze and eczema in the first two years of life.

Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:121-128.

30. McEvoy CT, Schilling D, Clay N, Jackson K, Go MD, Spitale P, et al. Vitamin C supplementation for pregnant smoking women and pulmonary function in their newborn infants: A randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311:2074–2082.

31. Kanagaratham C, Kalivodova A, Najdekr L, Friedecky D, Adam T, Hajduch M, et al.

Fenretinide prevents inflammation and airway hyperresponsiveness in a mouse model of allergic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014; 51:783–792.

32. Arora P, Kumar V, Batra S. Vitamin A status in children with asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2002; 13: 223–226.

33. Allen S, Britton JR, Leonardi-Bee JA. Association between antioxidant vitamins and asthma outcome measures: systematic review and meta-analysis. Thorax. 2009; 64: 610–619.

34. Cox SE, Arthur P, Kirkwood BR, et al. Vitamin A supplementation increases ratios of proinflammatory to anti-inflammatory cytokine responses in pregnancy and lactation. Clin Exp Immunol. 2006;144:392–400.

35. Holgate ST. The epidemic of asthma and allergy. J Royal Soc Med. 2004;97:103–110.

36. Checkley W, West KP Jr, Wise RA, Wu L, LeClerq SC, Khatry S, et al. Supplementation with vitamin A early in life and subsequent risk of asthma. Eur Respir J. 2011;38:1310–1319.

37. Maslova E, Hansen S, Strøm M, Halldorsson TI, Olsen SF. Maternal intake of vitamins A, E and K in pregnancy and child allergic disease: a longitudinal study from the Danish National Birth Cohort. Br J Nutr. 2014;111(6):1096-108.

38. Shaheen SO, Newson RB, Henderson AJ, Emmett PM, Sherriff A, Cooke M. Umbilical cord trace elements and minerals and risk of early childhood wheezing and eczema.

Eur Respir J. 2004;24:292–297.

39. Martindale S, McNeill G, Devereux G, Campbell D, Russell G, Seaton A. Antioxidant intake in pregnancy in relation to wheeze and eczema in the first two years of life.

Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(2):121-8.

40. Clark J, Craig L, McNeill G, Smith N, Norrie J, Devereux G. A novel dietary intervention to optimize vitamin E intake of pregnant women to 15 mg/day. J Acad Nutr Diet. 2012;112(2):297-301.

41. Allan KM, Prabhu N, Craig LC, McNeill G, Kirby B, McLay J, et al. Maternal vitamin D and E intakes during pregnancy are associated with asthma in children. Eur Respir J. 2015;45(4):1027-36.

42. Nwaru BI, Erkkola M, Ahonen S, Kaila M, Kronberg-Kippilä C, Ilonen J, et al. Intake of antioxidants during pregnancy and the risk of allergies and asthma in the offspring.

Eur J Clin Nutr. 2011;65(8):937-43.

43. Wu H, Zhang C, Wang Y, Li Y. Does vitamin E prevent asthma or wheeze in children: A systematic review and meta-analysis. Paediatr Respir Rev. 2018;27:60-68.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

Asociația Medicilor Independenți este COMUNITATEA MEDICILOR ANTREPRENORI care pun pe primul loc pasiunea pentru exercitarea profesiei și grija pentru pacient.

Asociația Medicilor Independenți este ȘANSA de a fi parte a unei ELITE A MEDICILOR care împărtășesc aceleași principii și valori profesionale și umane.

Asociația Medicilor Independenți este o ALTERNATIVĂ VIABILĂ PENTRU PACIENȚII din România de a primi îngrijire coordonată și pluridisciplinară, cu centralizarea întregului dosar al pacientului și prin colaborarea unor echipe de medici specializați.

Valorile AMI: • competență, profesionalism și probitate • calitatea crescută a actului medical • acces rapid și în beneficiul pacientului Ești pacient? Programează-te pe www.mediciami.ro Ești medic? Vrei să fii membru, intră pe www.mediciami.ro/membru

Comunitatea ta de încredere!

MEMBRI FONDATORI

Dr. Mihaela Leventer

Dr. Mădălina Georgescu

Dr. Leventer Centre

Otomed

Dr. Ovidiu Palea Provita

Dr. Ion Bogdan Codorean Artro Sport Clinic

Dr. Silviu Predoi Wellborn

Dr. Gabriel Tatu Chițoiu

Dr. Wargha Enayati

Policlinica Sala Palatului

Cardiomed

referate generale

Alergia alimentară de tip tardiv (non-IgE mediată) la sugar Non-immediate (non-IgE mediated) food allergy in infancy Gavriela Maria Feketea1,2, Ioana Corina Bocșan3 1. Departamentul de Pediatrie, Cabinetul de Alergologie pediatrică, Spitalul de Copii „Karamandaneio”, Patra, Grecia 2. Departamentul de Pediatrie, Unitatea Spitalicească Amaliada, Spitalul General Ilia, Grecia 3. Departamentul de Farmacologie, Toxicologie și Farmacologie clinică, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca, România Autor corespondent: Gavriela M. Feketea, e-mail: gabychri@otenet.gr; Fechetea.Gabriela@umfcluj.ro

ABSTRACT

REZUMAT

Food allergy (FA) is an immunologic adverse reaction to food exposure. The immunologic mechanism could be either IgE or non-IgE mediated or a mixed one. IgE-mediated symptoms typically develop within 20 minutes to two hours after ingestion of culprit food, while non-IgE mediated symptoms occur later, up to several days after ingestion. Non-IgE mediated food allergy encompasses a wide range of diseases affecting the gastrointestinal tract, proctocolitis and food protein induced enterocolitis syndrome (FPIES) being the most frequent in infancy. The most common food allergen in infants responsible for non-IgE mediated FA is cow’s milk, followed by soy, cereals and hen’s egg. About 5% to 10% infants with FA are reactive to more than three foods and very few to six or more. The diagnosis of non-IgE mediated disease depends on detailed history, physical examination, response to elimination diets and oral provocation challenges (OFCs), as there are no specific biomarkers. The management of FA requires avoidance of ingestion and periodic evaluation through supervised OFCs in order to determine whether the patients can tolerate other forms of offending food and/or when they are able to reintroduce it in their diet.

Keywords: food allergy, proctocolitis, food protein induced enterocolitis syndrome (FPIES)

Alergia alimentară (AA) este o reacție adversă mediată imunologic care apare după expunerea la proteine alimentare. Acest mecanism poate fi IgE mediat, non-IgE mediat sau mixt. Simptomele unei reacții IgE mediate apar de obicei între 20 de minute până la două ore de la ingestia alimentului incriminat, în timp ce simptomele unei reacții non-IgE mediate apar mai târziu, până la câteva zile după ingestie. AA non-IgE mediată cuprinde o gamă largă de boli care afectează tractul gastrointestinal, dintre acestea proctocolita și sindromul de enterocolită indus de proteinele alimentare (SEIPA) fiind cel mai des raportate la sugari. Cel mai frecvent alergen alimentar la sugarii cu AA non-IgE mediată este laptele de vacă, urmat de soia, cereale și oul de găină. Până la 10% dintre sugarii cu AA sunt alergici la mai mult de trei alimente și foarte puțini la șase sau mai multe alimente. Diagnosticul de AA non-IgE mediată se bazează pe o anamneză detaliată, examen fizic, precum și pe răspunsul la dietele de eliminare și la testele de provocare orală (OFC), întrucât nu există biomarkeri specifici. Tratamentul AA necesită evitarea ingestiei și evaluarea periodică, prin OFC efectuate sub supraveghere, pentru a determina dacă pacienții pot tolera alte forme ale alimentului incriminat și/sau când este posibil să se reintroducă acest aliment în dieta lor.

Cuvinte-cheie: alergie alimentară, proctocolită, sindrom de enterocolită indus de proteine alimentare (SEIPA)

Alergia alimentară (AA) este o problemă de sănătate publică din ce în ce mai acută în întreaga lume. AA este o reacție adversă mediată imunologic care apare după expunerea la anumite ingrediente alimentare (în principal proteine) care în mod normal nu provoacă un astfel de răspuns, fiind bine tolerate de majoritatea populației.

Sensibilizarea la un alergen apare când sunt produși anticorpi IgE specifici (sIgE) la acel alergen. Acești anticorpi se fixează pe suprafața mastocitelor sau bazofilelor și la un contact ulterior cu alergenul vor declanșa eliberarea în circulație de mediatori precum histamina și leucotriene, eliberare care este urmată de apariția simptomelor caracteristice alergiei alimentare. Diagnosticul de alergie alimentară IgE mediată necesită atât demonstrarea existenței IgE specifice, cât și a apariției simptomelor după o expunere ulterioară.

de aliment incriminat, țara sau regiunea geografică în care s-au efectuat studiile. Articolele publicate ca urmare a diseminării rezultatelor studiilor Europreval au arătat că incidența reală a AA, confirmată prin teste de provocare orală, până la vârsta de 2 ani, este de maximum 1,3% în cazul alergiei la proteinele din laptele de vacă și variază de la 0,1% până la peste 2% în cazul alergiei la oul de găină (1,2).

1. Epidemiologie Primit: 17.11.2019 Acceptat: 27.11.2019

Incidența AA variază de la 1% la 10%, cele mai multe date provenind din studii efectuate pe baza raportărilor efectuate de părinți direct sau prin chestionare de evaluare. Această incidență este dependentă de vârsta, tipul

154

2. Alergeni alimentari

Alergenii alimentari sunt de obicei proteine, deși pot fi și haptene chimice, care sunt recunoscute de celulele imune specifice fiecărui alergen, declanșând reacții imunologice care au ca rezultat apariția simptomelor specifice. Calea de intrare a alergenului poate fi diferită.

Ingerarea alergenului este cea care duce cel mai des la declanșarea reacțiilor alergice, deși acestea pot apărea și după inhalarea lui. Alergenii alimentari cel mai des implicați în alergiile alimentare la copii sunt arahidele, alunele și nucile. La sugari, laptele de vacă, oul de găină, soia, peștele și făina de grâu sunt răspunzătoare de majoritatea alergiilor alimentare(3). În anumite regiuni geografice, AA, ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Figura 1. Clasificarea reacțiilor alimentare(6)

mai ales formele de tip tardiv, apar frecvent după ingerarea de orez și ovăz(4). Cel mai frecvent, AA se datorează unui singur aliment. Studii efectuate în SUA raportează o prevalență de 30% până 50% a AA la două alimente (cel mai frecvent, lapte de vacă și soia), 5% până la 10% dintre pacienți sunt alergici la trei alimente și foarte puțini, de fapt cazuri izolate, la mai mult de șase alimente(5).

Entități clinice

3. Clasificarea reacțiilor adverse induse de alimente

Manifestările clinice variază în funcție de sistemul sau aparatul afectat, precum și în funcție de mecanismul prin care sunt produse (tabelul 2). O reacție alergică IgE mediată se poate prezenta prin simptome care interesează pielea, tractul gastrointestinal, aparatul respirator și/‌sau circulator. În schimb, cele non-IgE mediate sau mixte afectează predominant aparatul digestiv, provocând diaree, vărsături, dureri abdominale, scaune diareice, cu mucus și/sau cu sânge(8).

Reacțiile adverse induse de alimente pot fi clasificate în funcție de mecanismul lor de producere. Ele pot fi mediate imunologic sau nu. Cele care nu sunt mediate imunologic nu sunt încadrate în categoria reacțiilor alergice (figura 1). O reacție alergică poate fi IgE mediată, non-IgE mediată sau mixtă. În funcție de intervalul de timp care a trecut din momentul ingerării alimentului și până la apariția simptomelor, AA pot fi clasificate în reacții imediate, când simptomele apar în câteva minute până în cel mult câteva ore de la expunere, și în reacții tardive, care apar în câteva ore sau zile de la expunere. De obicei, apariția unor reacții imediate se datorează unui mecanism mediat IgE, în timp ce reacțiile tardive implică un mecanism celular (7).

4. Alergia de tip tardiv, non-IgE mediată

Diagnosticul AA non-IgE mediate reprezintă deseori pentru clinician o provocare și din cauza faptului că unele simptome și semne, deși specifice unei entități clinice anume, pot apărea și în alte afecțiuni digestive și pot fi prezente tranzitoriu chiar și la copii sănătoși.

Printre acestea includem tulburările de tranzit intestinal, regurgitațiile, constipația sau colicile abdominale.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

Dintre entitățile clinice cu apariție tardivă a manifestărilor clinice (tabelul 1), cel mai frecvent întâlnite la sugar sunt proctocolita indusă de proteinele alimentare și sindromul de enterocolită indus de proteinele alimentare (SEIPA).

Tablou clinic

Diagnosticul AA non-IgE mediate

Se bazează pe anamneză, examenul fizic, dieta de excludere și testul de provocare orală. Analize de laborator specifice acestor AA nu există. Doar în anumite cazuri de SEIPA, estimate ca frecvență undeva între 4% și 30%, ar putea apărea sau coexista cu o AA de tip IgE la alimentul respectiv (11). Numai în aceste situații se pot efectua teste cutanate alergologice (skin prick test) sau determinări de IgE specifice pentru alimentul incriminat. Testele epicutane (teste patch) nu sunt recomandate în diagnosticul acestor AA, nefiind standardizate și validate în această direcție. Anumite modificări ale unor analize de laborator pot fi întâlnite în AA non-IgE mediate, dar nu sunt specifice sau patognomonice. Astfel, se pot observa anemie, hipoalbuminemie, hipoproteinemie, methemoglobinemie, acidoză metabolică, leucocitoză cu neutrofilie sau trombocitoză.

155

referate generale Tabelul 1

Entități clinice ale alergiei alimentare(9,10)

Sistemul afectat

Mai multe/generalizat

Tegument

Reacții lgE mediate (imediate: 30 minute – 2 ore)

Anafilaxie, anafilaxie dependentă de alimente și Urticarie, angioedem indusă de exercițiul fizic

Aparat respirator

Tract gastrointestinal

Rinită, astm bronșic

• sindrom alergic oral (sindrom alergic alimentar asociat sensibilizărilor la polen) • hipersensibiIitate gastrointestinală imediată

Reacții non‑lgE mediate (debut tardiv, câteva ore/zile)

Dermatită Hemosideroză de contact, pulmonară indusă dermatită herpetiformă de alimente

• sindrom de enterocolită indus de proteine alimentare (SEIPA) • enteropatie indusă de proteine alimentare • proctocolită indusă de proteine alimentare • tulburări de motilitate induse de proteine alimentare

Reacții mixte lgE și non‑lgE mediate (debut tardiv)

Dermatită atopică

• esofagita eozinofilică • gastrita eozinofilică

Tabelul 2

Simptome clinice ale alergiei alimentare(7)

Tip de reacție

Aparat circulator

Tegument

Aparat respirator

Tract gastrointestinal

lgE mediată

Anafilaxie, hipotensiune, aritmii, sincopă

Urticarie, angioedem, eritrem, prurit

Congestie nazală, rinoree, edem laringian, stridor, tuse, dispnee, wheezing

Greață, vărsături, dureri abdominale

Exacerbări ale dermatitei atopice

Congestie nazală, rinoree, tuse, dispnee, wheezing, hemoptizie

Greață, vărsături, reflux gastro­esofagian, dureri abdominale, scaune diareice cu mucus și sânge

Pierderea apetitului, Non‑lgE mediată tendință de a evita aIimentul, deficit de creștere

Vărsături, regurgitări, dureri abdominale, reflux gastroesofagian, arsuri retrosternale

Mixtă

Testul de provocare orală (dublu‑orb placebo controlat, simplu‑orb placebo controlat și deschis)

Testele de provocare orală vor fi efectuate numai la copii fără antecedente de anafilaxie și cu precauție la copii cu risc crescut de a prezenta concomitent AA IgE și non-IgE mediată. Deși în practica de zi cu zi se realizează rar din cauza dificultăților în efectuare, testul de provocare dublu‑orb placebo controlat are cea mai mare valoare diagnostică, fiind considerat standardul de aur (gold standard) în diagnosticul alergiei alimentare, indiferent de mecanismul de producere al acesteia.

Majoritatea testelor de provocare sunt însă efectuate în sistemele simplu‑orb sau deschis(12). Testele de provocare pot să nu fie necesare pentru diagnosticul inițial, cum ar fi, de exemplu, în cazurile SEIPA în care copiii deja au prezentat două episoade în ultimele 6 luni(13). În schimb, sunt obligatorii în cazul evaluării periodice în scopul reintroducerii în alimentație a alimentului incriminat, adică pentru a testa instalarea toleranței sau a rezoluției alergiei alimentare la alimentul respectiv.

Ghidurile actuale de diagnostic și tratament recomandă a fi efectuate în spital.

Diagnostic diferențial

Prezența manifestărilor nespecifice impune excluderea unei varietăți ample de afecțiuni, unele specifice doar populației pediatrice, printre care: infecții (bacteriene,

156

virale sau parazitare), boala Hirschprung, boala de reflux gastroesofagian, hipertrofia de pilor, volvusul, malrotația intestinală, boala inflamatorie intestinală, imunodeficiențe primare, enteropatia autoimună, boala celiacă și chiar anumite tulburări de coagulare(11). Forma acută a SEIPA, dat fiind tabloul clinic impresionant, poate fi ușor confundată cu debutul unui șoc anafilactic sau cu simptome gastrointestinale izolate ale unei AA de tip IgE mediate(10).

Forme clinice

Proctocolita alergică indusă de proteine alimentare (PAIPA) debutează în primele 6 luni de viață prin scaune mucoase și hemoragice. Incidența PAIPA este necunoscută, având în vedere faptul că foarte multe cazuri nici nu ajung la spital, fiind rezolvate la nivel de medic specialist de ambulatoriu. Astfel, într-un studiu efectuat în Israel, din 13019 nou-născuți urmăriți de la naștere, 0,16% dintre sugari au prezentat în primele luni de viață hemoragii rectale care au răspuns favorabil la excluderea lactatelor din alimentația lor sau a mamelor care alăptau(14). În afara scaunelor hemoragice, însoțite sau nu de diaree și dureri abdominale, sugarul este sănătos și se dezvoltă normal. În decursul examinării clinice va trebui exclusă existența unei fisuri anale. Probe de laborator specifice nu există, deși uneori, în scopul excluderii unei infecții, poate fi necesară efectuarea unei hemoleucograme, alături de VSH, CRP și coprocultură (15).

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 3

Comparație între forma acută și cea cronică a SEIPA(16-18)

SEIPA

Boală acută

Boală cronică

Alimente incriminate

Lapte de vacă, soia, orez, ovăz, ou de găină și peşte

Lapte de vacă, soia + sugar alăptat la sân

Tablou clinic

Criteriu major: vărsături (1-4 ore de la ingerare) + 3 criterii minore (letargie, diaree, hipotensiune, hipotermie, necesitatea de a administra lichide i.v.)

Vărsături intermitente şi progresive + diaree apoasă, fără a fi în legătură directă cu ingerarea

Consumul continuu al alimentului

Debutează după prima ingerare a alimentului incriminat

Scădere ponderală, distensie abdominală, hipotermie

Date de laborator

Neutrofilie (apare la 6 ore şi dispare până la 24 de ore), trombocitoză, acidoză metabolică, methemoglobinemie

Anemie, eozinofilie, hipoproteinemie, hipoalbuminemie

Dieta de excludere

Rezoluţie a simptomelor

Rezoluţie a simptomelor

Reintroducerea alimentului

Reapare forma acută a bolii

Reapare forma acută a bolii

Sindromul de enterocolită indusă de proteine alimentare (SEIPA) este un diagnostic care frecvent în practica de zi cu zi se stabilește cu o oarecare întârziere, cu toate că simptomatologia clinică este impresionantă și evoluția clinică este potențial severă. Se poate prezenta sub două forme, una acută și una cronică, care se diferențiază între ele prin tipul și modul de apariție a simptomelor caracteristice (tabelul 3).

Tratamentul

Constă în eliminarea alimentului incriminat, urmată la anumite intervale de timp de teste de provocare orală care au ca scop reintroducerea acestuia în alimentația copilului.

Tratamentul cazurilor de SEIPA vizează și gestionarea reacției acute prin rehidratare orală sau intravenoasă în funcție de gravitatea reacției, eventual antiemetice de tipul ondansetronului. Este necesară însă și instruirea părinților în vederea tratamentului eventualelor reacții ulterioare, prin furnizarea unui plan de tratament bine stabilit(13). În cazul sugarilor alimentați la sân, dieta de eliminare vizează mama, care trebuie în continuare încurajată să se alimenteze sănătos, dar fără să consume alimentul incriminat. În cazul unei diete de excludere a laptelui de vacă și a produselor lactate, alimentația mamei trebuie suplimentată cu vitamina D și calciu, pe toată perioada excluderii. La sugarii cu alimentație mixtă (alimentație la sân și suplimentare cu lapte praf) nu este necesară excluderea lactatelor din alimentația mamei(19). Trebuie subliniată aici importanța determinării exacte a alimentului/alimentelor incriminate, în scopul evitării dietelor de excludere exagerate la mamele care alăptează. Ca înlocuitor al laptelui de vacă, la sugari se recomandă folosirea formulelor de lapte praf parțial sau total hidrolizate. O atenție deosebită trebuie acordată utilizării laptelui de la alte mamifere, din cauza unor reacții încruANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

cișate care pot apărea, acestea apărând mai frecvent în cazul consumului de lapte de capră, oaie și mai puțin al laptelui de măgăriță. Se pare că nu există reactivitate încrucișată cu laptele de cămilă (20). Nu se recomandă folosirea substituenților de lapte din soia, orez, alune sau migdale. Studii recente au arătat că, la copiii cu SEIPA la ou, în jurul vârstei de 3 ani ar fi posibilă introducerea oului prelucrat termic prin coacere în checuri(21).

Evoluția naturală. AA non-IgE mediate au în general o evoluție favorabilă. Majoritatea pacienților cu proctocolită nu mai prezintă simptome până la vârsta de 1 an, iar cei cu SEIPA, până la vârsta de 5 ani, deși aceasta poate varia în funcție de alimentul incriminat(11).

Reintroducerea alimentului incriminat trebuie făcută cu prudență, de obicei în spital, sub supraveghere medicală, prin test de provocare orală. Momentul potrivit pentru a încerca reintroducerea variază în funcție de tipul de afecțiune și de alimentul implicat. De exemplu, în cazul laptelui de vacă se poate încerca reintroducerea acestuia la copiii cu PAIPA după 4-6 luni, iar la cei cu SEIPA, la 12-18 luni de la ultima reacție.

Diversificarea alimentației la copiii cu AA. Deși majoritatea copiilor cu AA non-IgE mediată reacționează la un singur aliment, o parte dintre ei reacționează la două sau mai multe. Prin urmare, în diversificarea lor alimentară trebuie ținut cont de posibilitatea de a reacționa și la un doilea, respectiv al treilea aliment. De exemplu, la copiii cu SEIPA indusă de proteinele din lapte, într-o primă fază se vor introduce alimente mai puțin alergenice (miel, quinoa, broccoli, conopidă, pătrunjel, dovleac, prune, piersici, pepene roșu, unt de alune), mai apoi carnea de vită, porumbul, făinoasele de grâu, morcovul, cartoful, mărul, para, portocala, untul de arahide și fasolea, iar în ultimul rând orezul și ovăzul, cartoful dulce, banana, soia, oul de găină, peștele și puiul(13).

157

referate generale Concluzii

Bibliografie

PAIPA și SEIPA sunt cele mai frecvente AA non-IgE mediate care apar la vârsta de sugar. Se manifestă mai ales prin simptome gastrointestinale, și nu prin manifestări dermatologice și respiratorii, precum AA IgE mediate. Cel mai frecvent, la această vârstă simptomele sunt declanșate de ingestia de lapte de vacă, deși pot apărea și după alte alimente. Simptomatologia cedează după excluderea din alimentația mamei sau a sugarului a alimentului/alimen1. Xepapadaki P, Fiocchi A, Grabenhenrich L, Roberts G, Grimshaw KE, Fiandor A, et al. Incidence and natural history of hen's egg allergy in the first 2 years of life-the EuroPrevall birth cohort study. Allergy. 2016;71(3):350-7.

2. Schoemaker AA, Sprikkelman AB, Grimshaw KE, Roberts G, Grabenhenrich L, Rosenfeld L, et al. Incidence and natural history of challenge-proven cow's milk allergy in European children – EuroPrevall birth cohort. Allergy. 2015;70(8):963-72.

3. Worm M, Eckermann O, Dolle S, Aberer W, Beyer K, Hawranek T, et al. Triggers and treatment of anaphylaxis: an analysis of 4,000 cases from Germany, Austria and Switzerland. Dtsch Arztebl Int. 2014;111(21):367-75.

4. Feuille E, Nowak-Wegrzyn A. Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome, Allergic Proctocolitis, and Enteropathy. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(8):50.

5. Caubet JC, Ford LS, Sickles L, Jarvinen KM, Sicherer SH, Sampson HA, et al. Clinical features and resolution of food protein-induced enterocolitis syndrome: 10-year experience. The Journal of allergy and clinical immunology. 2014;134(2):382-9.

6. Sampson HA, O'Mahony L, Burks AW, Plaut M, Lack G, Akdis CA. Mechanisms of food allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018;141(1):11-9.

7. Boyce JA, Assa'ad A, Burks AW, Jones SM, Sampson HA, Wood RA, et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Summary of the NIAID-Sponsored Expert Panel Report. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6):1105-18.

8. Ho MH, Wong WH, Chang C. Clinical spectrum of food allergies: a comprehensive review. Clinical reviews in allergy & immunology. 2014;46(3):225-40.

9. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy: a review and update on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, and management. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018;141(1):41-58.

10. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. The Journal of allergy and clinical immunology. 2014;133(2):291-307; quiz 8.

11. Nowak-Wegrzyn A, Katz Y, Mehr SS, Koletzko S. Non-IgE-mediated gastrointestinal food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(5):1114-24.

12. Ballmer-Weber BK, Beyer K. Food challenges. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018;141(1):69-71.e2.

158

telor incriminate. Dacă alimentația este mixtă, alimentul respectiv va fi exclus din alimentația sugarului, nu și a mamei. Nu există examinări de laborator specifice pentru diagnosticul acestor afecțiuni. Teste de provocare orală se folosesc pentru diagnostic, dar mai ales pentru urmărirea dobândirii toleranței, făcând posibilă reintroducerea alimentului respectiv în alimentația copilului. Introducerea celorlalte alimente solide se va face cu o oarecare precauție, începând cu cele mai puțin probabil să producă alergii. n 13. Feuille E, Nowak-Wegrzyn A. Recognizing and treating food protein-induced enterocolitis syndrome. Allergy. 2019;0(0).

14. Elizur A, Cohen M, Goldberg MR, Rajuan N, Cohen A, Leshno M, et al. Cow's milk associated rectal bleeding: a population based prospective study. Pediatr Allergy Immunol. 2012;23(8):766-70.

15. Mehr S, Brown-Whitehorn T. What do allergists in practice need to know about nonIgE-mediated food allergies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(6):589-97.

16. Nowak-Wegrzyn A, Chehade M, Groetch ME, Spergel JM, Wood RA, Allen K, et al.

International consensus guidelines for the diagnosis and management of food protein-induced enterocolitis syndrome: Executive summary – Workgroup Report of the Adverse Reactions to Foods Committee, American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):1111-26 e4.

17. Nowak-Wegrzyn A, Jarocka-Cyrta E, Moschione Castro A. Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(1):1-18.

18. Nowak-Wegrzyn A, Spergel JM. Food protein-induced enterocolitis syndrome: Not so rare after all! J Allergy Clin Immunol. 2017;140(5):1275-6.

19. Espin JB, Diaz MJJ, Blesa BLC, Claver MA, Hernandez A, Garcia BJI, et al. Non-IgEmediated cow’s milk allergy: Consensus document of the Spanish Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (SEGHNP), the Spanish Association of Paediatric Primary Care (AEPAP), the Spanish Society of Extra-hospital Paediatrics and Primary Health Care (SEPEAP), and the Spanish Society of Paediatric ClinicaL Immunology, Allergy, and Asthma (SEICAP). Anales de pediatria (Barcelona, Spain: 2003). 2019; 90(3):193.e1-.e11 20. Restani P, Gaiaschi A, Plebani A, Beretta B, Cavagni G, Fiocchi A, et al. Crossreactivity between milk proteins from different animal species. Clin Exp Allergy.

1999;29(7):997-1004.

21. Miceli Sopo S, Romano A, Bersani G, Fantacci C, Badina L, Longo G, et al. Cooking influence in tolerance acquisition in egg-induced acute food protein enterocolitis syndrome. Allergol Immunopathol (Madr). 2019;47(3):221-6.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

referate generale

Diagnosticul principalelor erupții cutanate la copil Diagnosis of main rashes in children Elena Camelia Berghea1,2, Corina Marton3 1. Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „M.S. Curie”, București 2. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, Disciplina Alergologie, București 3. Spitalul Clinic Județean de Urgență, Oradea Autor corespondent: Corina Marton, e-mail: martoncorina@yahoo.com

Primit: 04.11.2019 Acceptat: 21.11.2019

ABSTRACT

REZUMAT

There are countless skin lesions that can bring the small patient to the consultation. Sometimes the appearance of the lesions is highly suggestive of a disease, sometimes the anamnesis is the one that helps us significantly in establishing the diagnosis. For maximum accuracy in establishing the diagnosis and therapy, the consultation is mandatory to be complete.

We will take into account the appearance and localization of the rash, the clinical evolution and associated symptoms, such as pruritus or fever, localization with endemic diseases such as chicken pox, for example, residing in unhealthy conditions (increases the possibility of having scabies, pediculosis, bacterial, fungal or viral infections). The morphology and distribution of the lesions are the key features that help to establish the diagnosis. Sometimes lab tests or even skin biopsies may be needed. Any skin lesion is accompanied by the concern of the parents, but also of the children, and in the case of adolescents the worries of being excluded from the social group may arise.

The term dysmorphophobia describes the irrational, persistent, pathological fear of becoming deformed, centered on the illusion of total or partial modification of the body pattern(1) and this condition is increasingly encountered in medical practice.

Keywords: rash, rash in children

Sunt nenumărate leziuni cutanate care pot să aducă micul pacient la consultație. Uneori aspectul leziunilor este înalt sugestiv pentru o boală, alteori anamneza este cea care ne ajută semnificativ în stabilirea diagnosticului. Pentru o acuratețe maximă în stabilirea diagnosticului și a conduitei terapeutice, consultația este obligatoriu să fie completă.

Vom ține seama de aspectul și localizarea erupției, de evoluția clinică și simptomele asociate, cum sunt pruritul sau febra, de localizări cu boli endemice ca varicela, de exemplu, de domicilierea în spații insalubre (crește posibilitatea de a avea scabie, pediculoză, infecții bacteriene, fungice, virale).

Morfologia și distribuția leziunilor sunt trăsăturile-cheie care ajută la stabilirea diagnosticului. Uneori pot fi necesare și teste de laborator sau chiar biopsie cutanată. Orice leziune cutanată este însoțită de îngrijorarea părinților, dar și a copiilor, iar în cazul adolescenților poate apărea teama de a fi excluși din grupul social. Termenul de dismorfofobie descrie teama irațională, persistentă, patologică de a deveni diform, centrată pe iluzia de modificare totală sau parțială a schemei corporale(1), iar această afecțiune este tot mai frecvent întâlnită în practica medicală.

Cuvinte-cheie: erupție cutanată, erupție cutanată la copii

Principalul loc de desfășurare a interacțiunii dintre organism și mediul extern, pielea servește ca barieră protectoare, prevenind diverse traume ale țesuturilor interne produse mecanic sau de radiații ultraviolete, temperaturi extreme, toxine sau microorganisme patogene.

Când pacientul se prezintă la medic pentru leziuni cutanate, există câteva întrebări importante care trebuie puse: De cât timp este erupția prezentă?

Cum a arătat când a apărut prima oară? Cu ce este diferită acum?

Care a fost evoluția și progresia bolii? Unde a apărut prima oară și unde este acum?

Ce simptome s-au asociat cu apariția leziunii? De exemplu, prurit, senzație de arsură, durere, sensibilitate crescută sau simptome sistemice (febră, dureri articulare etc.).

Au fost alți membri ai familiei afectați de leziuni similare?

A mai prezentat pacientul vreodată o astfel de erupție?

Dacă da, care au fost tratamentul și răspunsul la tratament?

160

Ce consideră pacientul sau părinții că a cauzat erupția?

S-a expus pacientul la ceva nou sau diferit (medicație, produse de îngrijire personală)?

Ce impact are erupția cutanată asupra vieții pacientului?

Ce tratamente s-au folosit și care a fost răspunsul?

Are pacientul vreo condiție medicală acută sau cronică?

A administrat vreun tratament, fie el medicament OTC sau chiar remedii naturiste? Are pe cineva în familie cu probleme de piele sau cancere cutanate? Are vreo alergie? Are animal de companie? Are factori de risc pentru boli cu transmitere sexuală (atenție la adolescenți)?

Antecedentele personale patologice pot să aibă și ele importanță: utilizarea de cosmetice sau anumite tipuri de textile (pentru dermatita de contact), obiceiurile alimentare (consumul de gluten, cu exacerbare a dermatitei herpetiforme), istoricul recreațional, istoricul menstrual (urticaria cu exacerbare la progesteron).

Examenul obiectiv al unui pacient care se prezintă cu leziuni cutanate include inspecția vizuală și palparea pielii ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

în scopul evaluării următoarelor trăsături: morfologia leziunilor individuale, distribuția leziunilor, culoarea, consistența, numărul lor, gruparea leziunilor (grupate, liniare, confluente sau zosteriforme). Pentru clinicianul cu experiență, inspecția vizuală poate oferi uneori un diagnostic instantaneu. Cu toate acestea, o astfel de recunoaștere a modelului aparent fără efort este de fapt un proces de „raționament nonanalitic” extrem de complex, în care componentele individuale sunt analizate separat(2). Pe pielea închisă la culoare (tipurile Fitzpatrick III până la VI), intens pigmentată, eritemul este mult mai dificil de identificat; el poate avea un aspect maro-închis(3), iar leziunile descuamative au un aspect gri-violaceu sau maro.

De asemenea, și teleangiectaziile sunt mai greu de identificat pe pielea închisă la culoare. Leziunile de urticarie pot avea aceeași culoare sau pot fi ușor mai deschise la culoare, în funcție de gradul edemului, iar purpura poate fi dificil de observat. Palparea pielii are și ea un rol important în diagnosticarea bolilor cutanate prin furnizarea de informații privind temperatura, textura, consistența și mobilitatea față de planurile subiacente. Digitopresiunea sau vitropresiunea sunt utile în diagnosticul diferențial al leziunilor cu implicare vasculară. Lampa Wood este o sursă de lumină ultravioletă, utilă în examinarea pielii, de exemplu în diagnosticul eritrasmei, unde zonele afectate au aspect roz fluorescent. În cadrul examinării pielii se mai poate folosi și dermatoscopia, utilă mai ales în evaluarea leziunilor pigmentare, dar tot mai frecvent utilizată și în evaluarea altor tipuri de leziuni.

Exantemul maculopapulos

Ca reacție adversă medicamentoasă, exantemul – sau erupția medicamentoasă maculo-papulară – este una dintre cele mai frecvente tipuri de reacții medicamentoase, constituind 95% dintre reacțiile medicamentoase cu manifestări cutanate, în timp ce urticaria indusă medicamentos reprezintă doar 5% din reacțiile cutanate induse medicamentos. Reacțiile induse medicamentos se produc la până la maximum 5% dintre pacienții expuși la medicamente, mai ales la antibiotice (1-8%)(4).

Examenul obiectiv relevă o erupție eritematoasă, maculară sau papulară, simetrică, ce apare de obicei la aproximativ 7 zile de la inițierea tratamentului sau, la pacienții sensibilizați anterior, chiar în primele 1-2 zile de tratament. În cazul unor medicamente precum anticonvulsivantele sau alopurinolul, erupția poate apărea chiar și la 3 săptămâni de la inițierea tratamentului. Mucoasele pot fi afectate în formele severe de boală.

Mecanismul imunologic implicat în producerea exantemului este imunologic și se consideră că ar fi de tip întârziat, de hipersensibilitate de tip IV, mediat celular de către limfocitele T, cu activarea altor tipuri de celule: eozinofile, neutrofile, macrofage. Medicamentele sau metaboliții acestora acționează ca haptene, formând legături covalente cu o proteină și devenind astfel antigen.

Medicamentele pot însă interacționa cu receptori specifici și pot activa celulele imunitare în mod direct, potrivit conceptului p-i (interacțiune farmacologică cu receptori imunitari)(5).

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

Medicamentele care pot cauza astfel de reacții mediate celular sunt numeroase, dar cel mai frecvent sunt implicate penicilinele și cefalosporinele prin nucleul betalactamic și/sau prin catena laterală(6). La majoritatea medicamentelor nu se cunoaște particula antigenică (de exemplu, la macrolide, tuberculostatice, inhibitori de pompă de protoni).

Pentru alte medicamente este necesară formarea de metaboliți pentru a produce reacții (antiinflamatoare nesteroidiene, trimetoprim-sulfametoxazol, carbamazepină, fenitoină). Medicamentele care au fost introduse într-o perioadă de 1-4 săptămâni anterior reacției sau care au fost administrate anterior și apoi reintroduse au șanse mai mari de a fi vinovate de producerea reacțiilor decât cele administrate neîntrerupt(7). Pe lângă predispoziția genetică, s-a constatat că există boli concomitente predispozante pentru dezvoltarea de reacții medicamentoase, cum sunt imunodeficiențele, infecțiile cu citomegalovirus, cu virus Epstein-Barr sau cu virusurile herpetice HHV-6 și 7, medicație concomitentă (valproat de sodiu, lamotrigină)(8).

Ca tablou clinic, exantemul indus medicamentos se prezintă în general cu macule și papule, foarte rar cu pustule sau bule (ridică suspiciunea de dezvoltare de pustuloză exantematoasă acută generalizată – AGEP), și predominant implică trunchiul și proximal extremitățile. Apariția leziunilor mucoase (orale, genitale) este rară și ridică suspiciunea de sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau de epidermoliză toxică necrotică (TEN). Leziunile pot fi însoțite de prurit, febră, eozinofilie și creșterea proteinelor de fază acută (leziunile extinse asociate cu simptomele sistemice și prezența eozinofiliei ridică suspiciunea de sindrom DRESS (reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice – drug rash with eosinophilia and systemic symptoms).

Exantemul apare de obicei în primele 5-14 zile de la inițierea tratamentului (chiar dacă tratamentul s-a încheiat) sau chiar în prima zi de tratament la pacienții deja sensibilizați.

Evoluția exantemului maculopapulos trebuie monitorizată regulat în faza inițială, pentru a exclude semne precoce de DRESS, SJS/TEN sau AGEP. Un diagnostic de eritem maculopapulos este păstrat datorită evoluției benigne și tabloului clinic.

Semne de pericol timpuriu specifice care indică SJS/ TEN sunt: vezicule sau cruste minuscule, culoarea gri-violacee sau închiderea la culoare a leziunilor, eritrodermizarea, edemul facial, pielea sau mucoasele dureroase sau cu senzație de arsură, pe lângă febră (>38,5 °C) și stare de rău. Pacienții trebuie informați că, dacă apar oricare dintre aceste semne, trebuie să solicite asistență medicală imediată.

Când sunt prezente eroziuni hemoragice ale mucoaselor și descuamări, reacția este în mod evident mai severă și trebuie luat în considerare diagnosticul diferențial cu SJS/TEN și cu alte afecțiuni buloase. În cazurile de DRESS, leziunile cutanate pot apărea ca eritem maculopapulos timp de câteva zile, dar progresia spre peste 50% din suprafața corpului ar trebui să îndemne la alte mijloace diagnostice, cum ar fi verificarea repetată a valorilor de laborator (hemoleucograma cu formulă leucocitară

161

referate generale completă, transaminaze, creatinină etc.). Edemul facial poate apărea în DRESS, precum și în AGEP, iar hemoleucograma le poate diferenția prin relevarea eozinofiliei sau, respectiv, a neutrofiliei.

Dintre reacțiile adverse medicamentoase cu manifestare cutanată severă, AGEP este mai puțin probabil să fie diagnosticat greșit ca exantem/eritem maculopapulos în fazele incipiente, deoarece se prezintă în mod obișnuit cu zone mai mari de eritem, deseori predominant în pliurile corpului și ale membrelor. Zeci de pustule nonfoliculare apar de obicei în 1-2 zile după apariția eritemului. Febra acută de 38,5 °C și mai mare este, de obicei, observată în AGEP, DRESS și SJS/TEN, dar rareori poate însoți și eritemul maculopapulos(9).

Diagnosticul este în general clinic, susținut de istoricul bolii, de examenele de laborator și uneori de examenul histopatologic (recomandat acolo unde se suspicionează că erupția nu este indusă medicamentos sau în cazurile severe), dar și de rezoluția eritemului după stoparea tratamentului cu medicamentul incriminat – de obicei, în decurs de 7-14 zile.

Tratamentul este simptomatic cu antihistaminice și corticosteroizi topici, după ce în primă instanță s-a stopat administrarea medicamentului suspicionat a fi trigger.

Nu se recomandă de rutină administrarea de corticosteroid sistemic decât în cazurile severe, unde doza este de 1-2 mg/‌k gc/‌z i, timp de 7-10 zile. Când se consideră că medicamentul care a provocat erupția este absolut necesar, se pot încerca continuarea administrării acestuia și tratarea concomitentă a erupției. Sigur că în acest caz există riscul agravării reacției! Pentru o astfel de conduită există însă dovezi limitate și trebuie estimate foarte atent riscurile versus beneficiile(10).

Urticaria

Urticaria se caracterizează prin apariția de leziuni maculopapuloase și de plăci cu caracter efemer la nivelul pielii. Leziunile profunde ale pielii sau ale mucoasei constituie angioedemul. Maculele, papulele și plăcile urticariene sunt eritematoase, pruriginoase, în timp ce angioedemul este adesea dureros, mai puțin bine definit și nu arată nicio schimbare de culoare. Urticaria poate fi acută sau cronică(11).

Urticaria acută (cu durată <6 săptămâni) este cauzată de infecțiile de tract respirator superior (40%), medicamente (9%), alimente (1%) și rămâne idiopatică în 50% dintre cazuri(12). Urticaria cronică este în doar 5% dintre cazuri asociată cu infecții, 5% asociată cu pseudoalergii, în 25% dintre cazuri este inductibilă, în 20% dintre cazuri e asociată cu autoimunitate, iar în 45% dintre cazuri rămâne idiopatică. Urticaria se clasifică, în funcție de modalitatea de apariție, în urticarie spontană și urticarie inductibilă, unde sunt incluse dermografismul simptomatic, urticaria la frig, urticaria presională tardivă, urticaria solară, urticaria la cald, angioedemul vibrator, urticaria colinergică, urticaria de contact și urticaria aquagenică.

Deficitul de C1 inhibitor de esterază trebuie luat în considerare drept cauză a angioedemului recurent fără urticarie.

162

Diagnosticul urticariei se bazează în principal pe istoric și pe examenul clinic. Determinarea etiologiei sau a factorilor declanșatori, precum și excluderea altor diagnostice pot necesita investigații suplimentare, inclusiv analize de sânge, provocări medicamentoase și alimentare, teste cutanate și chiar biopsie tegumentară.

Diagnosticul diferențial include urticaria papulară sau prurigo postînțepătură de insectă, sindroamele autoinflamatorii (Muckle Wells, sindromul autoinflamator familial la rece, sindroame periodice asociate criopirinelor), sindromul Schnitzler, pemfigoidul bulos în faza prebuloasă, anafilaxia indusă de exercițiu fizic, urticaria vasculitică, urticaria pigmentară (urticaria care poate apărea când leziunile maculopapuloase pigmentare sunt fricționate) și angioedemul fără urticarie – indus de inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei și angioedemul ereditar(13).

Leziunile de urticarie sunt relativ ușor de diferențiat după durata de maximum 24 de ore a leziunilor individuale. De reținut că, în special la copiii mici, urticaria poate dezvolta un centru gri-violaceu și poate fi confundată cu eritemul multiform(11).

Eritemul marginat

Eritemul reprezintă o modificare a culorii pielii în roz, roșu sau chiar roșu-violaceu, cauzată de dilatația vaselor sangvine, mai ales a celor din dermul papilar și reticular, care dispare la digitopresiune. Unele tipuri de eritem durează zile, altele doar minute. Numeroase boli se manifestă prin eritem.

Eritemul marginat (denumit și eritemul anular reumatic sau eritem marginat reumatic) este un eritem migrator, anular, policiclic și reprezintă manifestarea cutanată a reumatismului articular acut. Se poate asocia cu apariția de noduli subcutanați, cu afectare cardiacă, poliartrită migratorie și coreea Sydenham.

Apare mai frecvent la copii decât la adulți, dar frecvența cazurilor a scăzut de când se folosesc antibioticele. Din punct de vedere clinic, după faringita streptococică i­ nițială, există de obicei o perioadă de latență de 2 până la 5 săptămâni înainte de dezvoltarea atacului acut de reumatism.

Leziunile eritemului marginatum debutează ca macule eritematoase care se răspândesc periferic și pot deveni plăci ori pot avea aspect policiclic. Nu prezintă scuame.

Leziunile sunt de obicei asimptomatice și, pe o perioadă de 12 ore, pot migra 2-12 mm; în zonele de implicare anterioară, pielea poate părea palidă sau ușor pigmentată.

Expunerea la căldură poate accentua leziunile.

Diagnosticul diferențial include în principal urticaria și eritemul inelar al copiilor, precum și varianta sa – eritemul figurat neutrofilic al copiilor. Mai rar, trebuie luate în considerare boala Still, sindroamele febrile periodice ereditare (în special sindromul periodic asociat cu receptorii TNF (TRAPS), eritemul anular, boala Kawasaki și alte afecțiuni).

Există, de asemenea, un eritem inelar cu un aspect similar cu eritemul marginatum, care precedă sau însoțește episoade de angioedem ereditar și este observat doar ocazional la pacienții cu boală de zgârietură de pisică sau psitacoză. Eritemul figurat asociat angioedemului poate fi legat de depunerile de bradinkinină din derm(11,14).

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Eritemul polimorf

Eritemul polimorf este o afecțiune acută a pielii, mai rară la copii, caracterizată prin leziuni „în țintă”. S-a descris forma minoră, cu afectarea doar a pielii, și forma majoră, cu afectarea mucoaselor. În cazurile de formă majoră a eritemului polimorf este important de făcut diagnosticul diferențial cu sindromul Steven-Johnson (SJS), boală distinctă, cu etiologie și prognostic diferite(15,16).

Cauza cea mai frecventă a eritemului polimorf este infecția, mai ales cea virală indusă de herpes simplex. Evoluția bolii este de obicei autolimitată, rezolvându-se în câteva săptămâni fără sechele semnificative. Într-o minoritate de cazuri, boala reapare frecvent pe parcursul anilor.

Eritemul polimorf major (TEN/SJS)

Reacțiile adverse cutanate severe sunt asociate cu morbiditate și mortalitate semnificative. Ele pot fi periculoase pentru viața pacientului și dificil de tratat. Astfel de afecțiuni includ necroliza epidermică toxică (TEN), sindromul Stevens-Johnson (SJS), pustuloza exantematică generalizată acută (AGEP) și sindromul DRESS (reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice). Deoarece prognosticul, etiologia și tratamentul diferitelor reacții diferă, este important un diagnostic clar bazat pe modelul clinic specific(17).

Cauze medicamentoase de SJS semnificative au fost: etosuximida, fenitoina, fenobarbitalul, gabapentina, carbamazepina, zonisamida, clonazepam și lamotrigina.

Cauzele TEN au fost declarate ca fiind – în primul rând – gabapentina, apoi etosuximida, fenobarbitalul, carbamazepina și zonisamida(18).

Se credea că incidența la copii este redusă, dar în SUA există studii efectuate pentru perioada 2009-2012, la copiii spitalizați, cu vârsta sub 18 ani, care arată o incidență de 6,3 pentru SSJ, 0,7 pentru SJS/overlap TEN și 0,5 pentru TEN la 100000. Cea mai mare incidență la copii a fost la cei cu vârsta cuprinsă între 11 și 15 ani (38,4 la 100000). TEN și SJS/overlap TEN au fost asociate cu spitalizare mai lungă și cu mortalitate mai mare decât sindromul StevensJohnson. Mortalitatea spitalicească a fost cea mai mare la copiii cu TEN și la copiii cu vârste între 0 și 5 ani. Concluzia studiului a fost că incidența sindromului Stevens-Johnson și a necrolizei epidermice toxice la copii este mai mare decât cea raportată la adulți și există variații semnificative ale incidenței, pe grupe de vârste(19).

Conform unei clasificări larg acceptate, SJS și TEN sunt considerate un continuum al bolii și se disting în principal prin severitate, în funcție de procentul de suprafață corporală afectată de vezicule, bule și eroziuni: SJS este starea mai puțin severă, în care detașarea pielii este <10% din suprafața corporală.

TEN implică o detașare de >30% din suprafața corporală.

Overlap SJS/TEN descrie pacienții cu detașare de piele de 10% până la 30% din suprafața corporală(20,21).

Pacienții suspectați de SJS și TEN trebuie să fie internați pentru un management optim, în vederea determinării severității și prognosticului bolii utilizându-se scorul SCORTEN. Pentru pacienții cu detașare extinsă a ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

pielii și/sau SCORTEN ≥2, se recomandă transferul la Terapie Intensivă sau la Unitatea de Arși.

Recunoașterea timpurie și retragerea imediată a agenților medicamentoși potențial cauzatori sunt primii pași critici în gestionarea SJS/TEN. Îngrijirea de susținere este elementul principal al tratamentului și include îngrijirea rănilor, gestionarea fluidelor și a electroliților, asistență nutrițională, îngrijire oculară, gestionarea temperaturii, controlul durerii și monitorizarea sau tratamentul suprainfecțiilor.

Antibioticele ghidate de antibiogramă se vor administra la primul semn de infecție.

Ca terapie adjuvantă la debutul bolii, se utilizează ciclosporină 3-5 mg/kgc/zi (în primele 24-48 de ore). Nu se recomandă imunoglobulină intravenoasă (IVIG), iar rolul corticosteroizilor sistemici în managementul SJS/TEN rămâne incert. Rata totală de mortalitate la pacienții cu SJS/TEN este de aproximativ 25%. Sepsisul, sindromul de detresă respiratorie acută și insuficiența multiplă de organ sunt cauzele cele mai frecvente de deces. Sechelele pe termen lung care implică pielea și ochii sunt frecvente în rândul supraviețuitorilor. Din punctul de vedere al investigațiilor de laborator, se efectuează: hemoleucogramă (HLG), glicemie, creatinină, transaminaze, Ca, proteine totale, albumină, electroliți, VSH și proteina C-reactivă. La copii, reacția în lanț a polimerazei și/sau serologiile pentru infecția cu Mycoplasma pneumoniae trebuie obținute în stadiul incipient al bolii și trei săptămâni mai târziu. Se recomandă efectuarea unei radiografii pulmonare, dat fiind riscul crescut de pneumonie. În câteva studii au fost evaluați – ceea ce se dorește a fi – markeri serologici pentru diagnosticarea precoce a SJS/TEN: Fas ligand solubil, CD40 ligand solubil, granulysin, interleukina (IL)-15 și HMGB1 (high-mobility group box 1 protein)(22,23,24).

Diagnosticul diferențial al sindromului StevensJohnson/necrolizei epidermice toxice (SJS/TEN) include: Eritemul polimorf se prezintă de obicei cu leziuni în țintă tipice și este asociat cu infecția cu virusul herpes simplex în aproximativ 90% dintre cazuri și numai rareori cu medicamente.

Eritrodermia și erupțiile medicamentoase eritematoase – eritemul generalizat și simetric, maculopapulos, al unei erupții medicamentoase poate imita SJS/ TEN timpuriu. Cu toate acestea, erupțiile exantematoase medicamentoase nu au afectare mucoasă și durerea proeminentă a pielii din TEN. Eritemul fix medicamentos – forma buloasă, extrem de rară, caracterizată prin bulele mari și flasce suprapuse peste macule sau plăci roșii sau brune.

Implicarea mucoasei este de obicei absentă.

Remisiunea apare în general în una până la două săptămâni după întreruperea medicamentului.

Pustuloza exantematoasă acută generalizată (AGEP) poate fi dificil de diferențiat de SJS/TEN; se dezvoltă, în mod obișnuit, în câteva zile de la expunerea la medicament, cel mai adesea un antibiotic betalactamic, și se rezolvă fără tratament în una până la două săptămâni după întreruperea medicamentului. Histologic, AGEP prezintă pustule spongiforme, subcorneale și/sau intraepidermice.

163

referate generale Erupții fototoxice – formele severe pot fi confundate cu SJS/TEN. Din anamneză și examen obiectiv se obțin indicii importante pentru diagnosticul corect: expunerea recentă la soare, fototoxicitatea cunoscută a unor medicamente și localizarea leziunilor pe zonele expuse la soare. „Sindromul pielii opărite” (Staphylococcal scalded skin syndrome – SSSS) este cauzat de toxinele epidermolitice produse de anumite tulpini de stafilococi și apare de obicei la nou-născuți și copii mici. SSSS se prezintă cu eritem generalizat, urmat rapid de apariția veziculelor flasce și de descuamare. Membranele mucoase nu sunt implicate.

Histologia dezvăluie afectarea straturilor superioare ale epidermei, în contrast cu scindarea subepidermică cu necroză epidermică observată în SJS/TEN. SSSS are patru forme clinice.

1. Boala Ritter apare la nou-născut, cu evoluție gravă, clinic – eritem generalizat dureros, cu exfoliere și semnul Nikolsky pozitiv. Germenii toxino-producători se localizează în nazofaringe, de unde toxina este resorbită în circulație. Posibilele focare infecțioase sunt: artrita septică, osteomielita, pneumonia. Posibilitatea unei bacteriemii la unii copii impune efectuarea unei hemoculturi.

Tratamentul constă în terapie energică cu antibiotice, atât local, cât și general.

2. Sindromul Lyell reprezintă varianta clasică de SSSS și este caracteristic perioadei de sugar. Este necesară dovedirea focarului stafilococic. Tratamentul se va efectua cu antibiotice pe cale orală, minimum 10 zile, la nevoie, și rehidratare. Letalitatea este sub 5%. Sindromul Lyell poate fi declanșat și de medicamente (antibiotice și anticonvulsivante), în acest caz apărând în general la copilul mare, adolescent sau adult, iar diagnosticul diferențial este dificil și poate necesita biopsie cutanată. Când mucoasa bucală este intactă, se poate considera că etiologia nu este medicamentoasă, în special când antibioticele au fost administrate pe cale orală. În sindromul Lyell medicamentos se suprimă toate medicamentele, iar tratamentul este reprezentat de corticoterapie. Letalitatea este mult mai mare, chiar și 30%.

3. Scarlatina stafilococică apare la copiii mai mari cu o stare de imunodeficiență. Este similară clinic scarlatinei streptococice, dar lipsește enantemul de la nivelul mucoasei bucale, acesta fiind elementul de bază în diagnosticul diferențial. Uzual se prezintă ca fiind o formă ușoară de boală și, din acest motiv, tratamentul este reprezentat de antibiotic administrat pe cale orală.

4. Impetigo bulos se manifestă clinic prin multiple leziuni pustuloase în care este prezent stafilococul auriu.

Tratamentul se efectuează cu antibiotice aplicate topic(25).

O formă atipică de febră Chikungunya – caracterizată prin febră și erupție generalizată, cu vezicule și eroziuni superficiale – a fost raportată la sugari și copii mici. Are aspect SJS/TEN-like, implicarea mucoasei este în general absentă, iar rezolvarea manifestărilor cutanate apare în majoritatea cazurilor în 4-10 zile(26).

Dermatoza buloasă liniară cu IgA este o boală autoimună rară și debutează la copil după vârsta de 5 ani. Clinic se observă bule în tensiune, cu lichid clar și dispoziție uneori în rozetă, pe tegument cu aspect normal sau eritematos.

164

Histologic, prezintă bule subepidermice cu infiltrat neutrofilic dermic subiacent. Imunofluorescența directă arată depozite liniare de IgA, la joncțiunea dermoepidermică, uneori asociate cu C3 și IgG(27).

Pemfigusul paraneoplazic este o afecțiune rară, mai ales la copii, clinic manifestată prin leziuni cutanate și mucoase (oculare și orale) severe. Acesta poate fi manifestarea inițială a unei malignități sau poate apărea la un pacient cu un proces neoplazic cunoscut – boala Castleman la copii. Rata mortalității se apropie de 90%(28).

Eritemul infecțios (cea de-a cincea boală)

Infecția cu parvovirusul B19 variază foarte mult ca prezentare clinică în funcție de vârstă și de starea imunologică și hematologică a individului infectat. Se descriu cinci variante clinice asociate cu infecția cu parvovirusul B19: eritemul infecțios, artropatia (mai ales la adulți, mai frecvent la femei), infecția fetală, criza aplastică tranzitorie și aplazia eritocitară la persoanele imunocompromise. În momentul apariției erupției cutanate, persoanele infectate nu mai sunt contagioase. Eritemul infecțios este caracterizat printr-o erupție malară eritematoasă cu o paloare perilezională urmată de o erupție dantelată pe trunchi și extremități; poate fi însoțit de febră și enantem la nivelul palatului moale și al pilierilor amigdalieni.

Palmele și tălpile au fost cruțate invariabil. Uneori erupția este însoțită de prurit ori poate avea caracter purpuric.

Când apare la adulți, erupția este mai puțin caracteristică.

Rezoluția spontană a bolii apare în aproximativ 2 săptămâni(29).

Confirmarea etiologiei virale nu este, în general, esențială pentru îngrijirea clinică în astfel de cazuri. Boala conduce la imunitate, dovedită prin prezența anticorpilor de tip IgG specifici antiparvovirus B19. Manifestările clasice ale parvovirusului B19 au fost observate mai rar la pacienții cu o boală preexistentă comparativ cu pacienții anterior sănătoși.

Diagnosticul diferențial al infecției cu parvovirusul B19 include și alte exanteme virale, hipersensibilitate la medicamente și artrita reumatoidă acută(30).

Roseola infantum

Roseola infantum, cunoscută și sub denumirea de exantem subit sau a șasea boală, este o boală a copiilor mici, cu vârsta sub 2 ani, cu o prevalență maximă între 7 și 13 luni de viață. Majoritatea cazurilor apar sporadic.

Dobândirea infecției cu HHV-6B este destul de frecventă la copii și este adesea întâlnită drept cauză de adresare în toate serviciile de urgență din întreaga lume. HHV-6B este un virus omniprezent, cu peste 90% din populația umană infectată în primii trei ani de viață. Herpesvirusul 6 uman (HHV-6) a fost descoperit inițial în limfocitele din sânge ale adulților cu boli limfoproliferative sau SIDA și a fost etichetat ca virus B-limfotropic uman. Cercetări ulterioare au identificat HHV-6 în limfocitele CD4+ și ca membru al herpesvirusurilor(31). Herpesvirusul 6 uman (HHV-6) varianta B este cauza cea mai frecventă a roseolei. Alte cauze includ virusul HHV-7, enterovirusurile, adenovirusul și virusul parainfluenza de tip 1. Roseola ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

începe în mod clasic cu 3-5 zile de febră care poate depăși 40 °C. Ca urmare a defervescenței febrile, se dezvoltă o erupție maculară sau maculopapuloasă, nepruriginoasă, roz, care începe pe gât și trunchi și se răspândește pe față și extremități(32).

Diagnosticul este clinic, investigațiile de laborator sunt rareori necesare, dar cu toate acestea pot fi efectuate la copii cu trăsături atipice sau ca parte a evaluării febrei.

Caracteristicile de laborator ale roseolei includ neutropenie relativă și limfocitoză atipică ușoară. Copiii cu roseola pot avea, de asemenea, trombocitopenie sau piurie sterilă.

Roseola este diagnosticată clinic pe baza trăsăturilor caracteristice: febră timp de trei până la cinci zile urmată de o defervescență bruscă și dezvoltarea unei erupții la un copil mic.

Diagnosticul diferențial al roseolei include mai multe alte exanteme infecțioase și alergie la medicamente.

Măsurile standard de igienă pot ajuta la prevenirea răspândirii agenților patogeni virali care provoacă roseola.

Nu există o perioadă recomandată de excludere din colectivitate. Roseola este de obicei o boală benignă autolimitată. Tratamentul este suportiv. Recuperarea este de obicei completă, fără sechele semnificative. Cu toate acestea, HHV-6/7 se poate reactiva atât la persoanele imunocompetente, cât și la persoanele imunocompromise cu consecințe sistemice severe. Convulsiile febrile sunt o complicație frecventă a bolii(33).

Infecția primară cu HHV-6B a reprezintă un procent de 12% în unele studii din vizitele la departamentul de urgențe(34).

Varicela

Virusul Varicella zoster (VZV), agentul cauzator al varicelei și al zonei zoster, este un alfaherpesvirus omniprezent, care produce varicela la infecția primară, apoi devine latent în ganglioni. La persoanele vârstnice și imunocompromise, VZV se reactivează și migrează de-a lungul fibrelor nervoase periferice, rezultând zoster(35).

Infecția primară (varicela) la copii este ușoară în comparație cu prezentările mai severe la adulți sau la pacienții imunocompromiși de orice vârstă. Vaccinarea s-a introdus în unele țări din anii ’90, din cauza faptului că boala este extrem de contagioasă (prin particule aerosolizate din secrețiile nazofaringiene sau prin contact cu lichid din vezicule) și reprezintă o povară constantă asupra asistenței medicale din numeroase țări(36).

Perioada de incubație este de aproximativ 2 săptămâni, debutul fiind cu febră, faringită și apoi cu erupție veziculară diseminată. Pacienții cu antecedente de malignitate sau cu terapie imunosupresivă, infecție cu HIV sau cu transplant de organe solide sunt sensibili la diseminarea varicelei(37). În general, cei cu patologie asociată necesită o evaluare în vederea vaccinării, anterior inițierii unei terapii imunosupresoare(38).

La copiii imunocompetenți, reactivarea este rară și este considerată o consecință a scăderii imunității mediate de celule. Complicațiile infecției includ nevralgia postherpetică și sechele neurologice, precum și infecția bacteriană a pielii(39).

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

Rubeola

Virusul rubeolei este un agent patogen important la nivel mondial, cu aproximativ 100000 de cazuri noi de sindrom de rubeolă congenitală (infecția în cursul sarcinii poate duce la deces fetal, naștere prematură, anomalii congenitale: pierderea auzului, întârzierea dezvoltării, întârzierea creșterii și defecte cardiace și oftalmice(40)) estimate să apară în fiecare an. Vaccinul antirubeolic este extrem de eficient și sigur(41), dar vaccinarea nu este aplicată în toate țările.

Rubeola este o infecție virală caracterizată de obicei prin erupții cutanate, febră și adenopatie. Erupția este de obicei un exantem maculopapulos eritematos, discret, care începe pe față, cu caracter de răspândire craniocaudală. De obicei dispare în trei zile, dar poate persista opt zile. Infecția se transmite pe cale respiratorie, perioada de incubație este de aproximativ 2-3 săptămâni, iar tratamentul este suportiv, neexistând nicio terapie specifică. Scopul vaccinării împotriva rubeolei este de a preveni infecția cu rubeola congenitală. Cel puțin o doză de vaccin viu conținut de rubeolă este recomandată tuturor persoanelor cu vârsta de 12 luni sau mai mult.

Rujeola

Rujeola este o boală virală extrem de contagioasă.

Infecția este caracterizată de febră, stare de rău, tuse, conjunctivită, coriză, urmate de exantem. Perioada de contagiozitate este estimată a fi de la cinci zile înainte de apariția erupției cutanate până la patru zile după aceea.

Boala poate fi transmisă în spațiile publice, chiar și în absența unui contact direct. Pacienții trebuie să fie izolați(42).

După incubația de 1-3 săptămâni vor urma 3-4 zile de febră și stare de rău, urmată de conjunctivită, coriză și tuse, apoi erupția cutanată maculopapuloasă, eritematoasă, cu extindere craniocaudală. Semnul Koplik, un enantem considerat patognomonic pentru rujeolă, apare de obicei cu aproximativ 48 de ore înainte de exantem.

Erupția dispare în 5-6 zile, inițial estompându-se în ordinea în care a apărut.

Tusea poate persista două săptămâni după rujeolă.

Apariția febrei după a treia până la a patra zi de erupție cutanată sugerează prezența unei complicații, cel mai frecvent infecții, care se vor manifesta ca pneumonii, laringo-traheobronșite, otite, diaree, chiar encefalite(43).

Tratamentul este suportiv și include simptomatice, rehidratare, antibiotice în caz de suprainfecție bacteriană și suplimentare cu vitamina A(44).

Scarlatina

Scarlatina este un rash cutanat asociat cel mai frecvent cu faringita și/sau amigdalita bacteriană, cu aspect clinic de piele de șmirghel (hârtie abrazivă). Apare mai des la copiii care frecventează colectivitățile școlare.

Bacteria cauzatoare este streptococul betahemolitic de grup A, Streptococcus pyogenes, care generează mai multe tipuri de toxine eritrogene responsabile de apariția erupției cutanate, care, per se, nu este periculoasă. Aceeași

165

referate generale bacterie poate produce și impetigo, erizipel, celulită sau chiar fasceită necrozantă(45).

Diferența între reacția la infecție a adulților față de cea a copiilor constă în diferența de imunitate. Când un pacient este suspectat a avea scarlatină, după anamneză și examen obiectiv, cu ajutorul criteriilor CENTOR se poate stabili probabilitatea de a avea infecție streptococică. Se calculează un scor, în funcție de evaluarea prezenței sau absenței tusei, a febrei, a adenopatiei cervicale anterioare, a amigdalelor și a vârstei(46).

Exantemul se declanșează la 1-2 zile de la debutul febrei și este ușor pruriginos, nedureros; debutează pe gât, umeri și toracele superior și apoi cuprinde complet trunchiul în decurs de ore, ulterior în decursul unei zile se extinde pe extremități, dar fără a afecta fața, palmele și plantele. La nivelul plicilor, erupția este mai accentuată și are aspect patognomonic, sub forma unor linii hemoragice, conform pliurilor de flexiune, la nivelul unde pielea lezată de toxină este traumatizată prin mișcări (acumulare liniară de papule în jurul punctelor de presiune) – semnul Grozovici-Pastia (47). Acest semn este util și în diagnosticul tardiv al scarlatinei, persistând câteva zile după dispariția erupției, chiar și în perioada convalescenței imediate. În cazurile obișnuite de boală, erupția cutanată atinge extensia maximă în 2-3 zile, se menține 1-2 zile și apoi se șterge treptat, dispărând uzual după o săptămână.

Erupția are aspect de micropapule punctiforme eritematoase sau chiar cianotice, pe un fond intens eritematos, și dispare la dig ito-presiune. Centr u l micropapulelor este mai intens colorat și în relief, ceea ce determină la palpare o senzație aspră, de rugozitate (glaspapir/șmirghel). Tegumentul prezintă și xeroză.

După dispariția erupției apare o descuamare la nivelul trunchiului, palmelor și plantelor, care poate persista până la 2 săptămâni. Aspectul limbii în scarlatină este tipic: inițial limba este saburală, apoi devine intens eritematoasă, cu hipertrofie papilară, asemănătoare cu zmeura (limba zmeurie) – în zilele 4-5 de evoluție, ulterior reepitelizându-se și având un aspect „lăcuit” (limba de pisică). Acest ciclu al aspectului lingual este caracteristic bolii. Tratamentul de primă linie este cu penicilină (48). Complicațiile infecției cu acest streptococ pot fi supurative – prin extensie locală a infecției (faringită, sinuzită, otită, meningită) sau nesupurative (reumatism articular sau glomerulonefrită)(49).

Impetigo este cea mai frecventă infecție bacteriană a pielii, o infecție bacteriană superficială, contagioasă, care apare mai ales în colectivități, în special la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani(52). Există două tipuri principale: nonbulos (70% dintre cazuri) și bulos (30% dintre cazuri).

Impetigo nonbulos, sau impetigo contagiosa, este cauzat de Staphylococcus aureus sau Streptococcus pyogenes și se caracterizează prin cruste melicerice pe față și extremități. Impetigo afectează în principal pielea sau, secundar, înțepăturile/mușcăturile de insecte, eczemele sau leziunile herpetice. Impetigo bulos, care este cauzat exclusiv de S. aureus, are ca rezultat bulele mari și flasce și este mai probabil să afecteze zonele intertriginoase. Impetigo poate fi urmat de glomerulonefrită poststreptococică sau reumatism acut. Tratamentul impetigoului cu un număr mic de leziuni este cu antibiotice aplicate topic.

Dezinfectantele topice nu se recomandă a fi utilizate, fiind inferioare tratamentului cu antibiotice. Dacă leziunile sunt numeroase, se recomandă terapia orală cu antibiotic. Durata recomandată a tratamentului este de 5-7 zile. Acidul fusidic, mupirocin și retapamulin reprezintă terapia infecțiilor cu S. aureus și streptococ(53).

Boala gură-mână-picior (BGMP)

Dermatita atopică

Cele mai multe cazuri apar la copiii mai mici, în vârstă de 5 până la 7 ani, dar și persoanele de orice vârstă pot fi afectate. Este cauzată, în majoritatea cazurilor, de virusurile Coxsackie A16 și de enterovirusul A71. Transmiterea este fecal-orală, prin secreții orale și respiratorii și prin lichid vezicular. Perioada de incubație este de obicei de trei până la cinci zile. Copiii prezintă disfagie sau refuzul de a mânca. Febra este în general de grad scăzut. Leziunile orale, care pot apărea izolat, apar de obicei pe limbă și mucoasa bucală. Ele încep ca macule și progresează spre vezicule care se rup și formează ulcere superficiale.

166

Leziunile orale sunt dureroase și pot interfera cu alimentația. Leziunile pielii, care pot apărea izolat, sunt nepruriginoase. Pot fi maculare, maculopapuloase sau veziculare și implică în mod obișnuit mâinile, picioarele, fesele (în special la sugari și copii mici) și extremitățile. BGMP cauzată de enterovirusul 71 și enterovirusul 68 a fost asociată cu boli grave, complicată de edemul pulmonar și hemoragii ale sistemului nervos central și de insuficiență cardiacă(50).

Diagnosticul de BGMP se face de obicei clinic, pe baza aspectului și localizării tipice a enantemului oral și a exantemului. Diagnosticul diferențial al BGMP include alte afecțiuni asociate cu leziunile orale (de exemplu, ulcere aftoase, gingivo-stomatita cauzată de herpes simplex). În plus, diagnosticul diferențial al BGMP include alte afecțiuni asociate cu erupții maculopapuloase sau veziculare, urticarie papulară, dermatită de contact, eritem polimorf major și eczema herpeticum. Manifestările atipice ale bolii la copiii cu dermatită atopică pot imita suprainfecția herpetică (51). Evoluția este de obicei fără complicații, cu rezolvarea completă, spontană, în decursul a 7 zile. Tratamentul este simptomatic.

Impetigo

Dermatita atopică a fost descrisă prima oară în 1933, dar este menționată încă din Antichitate(54).

Este cea mai frecventă boală netransmisibilă, afectând până la 20% dintre copii. Caracteristice în dezvoltarea bolii sunt o influență genetică puternică (80% concordanță în gemenii monozigoți), devierea imunitară spre calea Th2 în faza de inițiere, cu producția crescută de IgE, prezența de citokine proinflamatorii, funcția de barieră a pielii deficitară, colonizare microbiană anormală cu organisme patogene precum Staphylococcus aureus sau Malassezia spp. (în comparație cu Staphylococcus epider‑ ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

midis la persoanele neafectate) și o influență psihosomatică evidentă(55).

Xeroza cutanată și pruritul sever sunt trăsăturile de bază ale dermatitei atopice, în asociere cu hiperreactivitate cutanată la diverși stimuli de mediu, inclusiv expunerea la alimente și alergeni respiratori, iritanți și infecții.

Diagnosticul dermatitei atopice este unul clinic.

Criteriile de diagnostic includ: prezența pruritului cutanat (obligatoriu), plus trei sau mai multe dintre următoarele criterii: istoric de dermatită a pliurilor dermatită vizibilă a suprafețelor flexurale istoric personal sau familial de astm sau rinită alergică prezența xerozei cutanate în ultimul an simptome prezente înainte de vârsta de 2 ani (la copiii cu vârsta sub 4 ani, dermatită a obrajilor).

Biopsia pielii și analizele de laborator, inclusiv nivelurile de IgE, de obicei nu sunt necesare.

Obiectivele tratamentului pentru dermatita atopică sunt reducerea simptomelor, prevenirea exacerbărilor și minimizarea riscurilor terapeutice.

Managementul optim necesită o abordare multidisciplinară care implică eliminarea factorilor exacerbatori, refacerea funcției de barieră a pielii, hidratarea pielii, educația pacientului și tratamentul farmacologic al inflamației pielii cu corticosteroizi topici și inhibitori de calcineurină topică (tacrolimus sau pimecrolimus).

Uneori pot fi necesare fototerapia sau chiar și tratamentul cu imunosupresoare. Dar, atenție, aceste tratamente nu sunt potrivite pentru sugari și copii mici(54,55).

Dermatita seboreică

Dermatita seboreică este o afecțiune frecventă a pielii la sugari, adolescenți și adulți. Leziunile eritematoase caracteristice suferă descuamare și sunt pruriginoase, ele apărând cel mai des pe scalp, față și torace anterior, dar uneori și pe toracele posterior, axilar sau inghinal. La sugari, dermatita seboreică este o afecțiune ușoară și autolimitată, care implică cel mai frecvent scalpul.

Diagnosticul este unul clinic, bazat pe localizarea și aspectul leziunilor. Modificările pielii sunt considerate a rezulta dintr-un răspuns inflamator la un microorganism comun af lat la nivelul pielii: Malassezia.

Tratamentul cu agenți antifungici, cum ar fi ketoconazolul topic, este baza principală a terapiei pentru dermatita seboreică a feței și corpului. Din cauza posibilelor efecte adverse, agenții antiinflamatori, cum ar fi corticosteroizii topici și inhibitorii de calcineurină, trebuie folosiți doar pe perioade scurte. Șampoanele antifungice (pe termen lung) și corticosteroizii topici (pe termen scurt) pot fi folosiți ca tratament al dermatitei seboreice a scalpului. Dacă erupția nu se rezolvă sau nu se îmbunătățește considerabil după o săptămână de terapie cu corticosteroizi sau două săptămâni de terapie antifungică, diagnosticul trebuie reconsiderat. În cazuri selectate, se pot utiliza și inhibitorii de calcineurină. Formele severe, cu generalizare, se întâlnesc de obicei în caz de imunodeficiențe (56,57).

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

Tinea

Dermatofiții din genurile Trichophyton, Microsporum și Epidermophyton provoacă majoritatea infecțiilor fungice superficiale la copii, având ca forme clinice tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, granulomul lui Majocchi, tinea capitis și tinea unguium.

Tinea pedis se întâlnește rar la copii și se poate prezenta ca o zonă macerată, albicioasă, între degetele 3 și 4 ale degetelor de la picioare.

Tinea corporis îi afectează frecvent pe copiii care trăiesc în climate calde și umede. Prezentarea clinică clasică este cu o placă circulară, cu margini bine definite. Boala poate fi asimptomatică și din acest motiv se poate răspândi cu ușurință în colectivitățile de copii.

Tinea cruris afectează mai rar copiii, fiind de obicei bilaterală și însoțită de prurit.

Tinea capitis îi afectează în principal pe copiii de vârstă școlară. Se pot produce granuloame numite „kerion” unde poate apărea alopecia definitivă.

Tinea unguium: implicarea distală este cea mai frecventă prezentare, unghia afectată este hiperkeratozică, cu detritusuri subunghiale cu aspect de „măduvă de soc”, care determină separarea unghiei de patul unghial.

Contaminarea se produce prin contactul cu oameni, sol sau animale infectate. Diagnosticul unei infecții cutanate cu dermatofiți poate fi suspectat pe baza aspectului clinic.

Pentru a confirma diagnosticul trebuie utilizat un preparat de hidroxid de potasiu (KOH). Se mai poate utiliza și examinarea cu lampa Wood. Majoritatea infecțiilor cu tinea pot fi gestionate cu terapii topice. Pentru pacienții cu tinea pedis limitată, tinea corporis sau tinea cruris se recomandă tratament cu un antifungic topic cu activitate antidermatofitică, mai degrabă decât terapie sistemică; tratamentul oral este rezervat pentru tinea capitis, tinea pedis severă și tinea unguium. Terapia topică cu alilaminele fungicide poate avea rate de vindecare ușor mai mari și durata de tratament mai scurtă decât în ​​cazul azolilor fungistatici. Deși griseofulvina orală a fost tratamentul standard pentru tinea capitis, mai mulți agenți antifungici orali, precum terbinafină, itraconazol și fluconazol, sunt eficienți, siguri și au durate mai scurte de tratament. Terapia antifungică orală este utilizată pentru infecții extinse sau infecții refractare la tratamentul topic. Recidivele de tinea pedis și tinea cruris sunt frecvente(58,59).

Pitiriazisul rozat

Pitiriazisul rozat este o boală cutanată autolimitată, exantematoasă, pruriginoasă, cel mai probabil de etiologie virală (HHV-6/7). Erupția debutează cu o „placă‑mamă”, rotundă sau ovalară, bine delimitată, de culoare roz-somon, situată în mod obișnuit pe trunchi sau pe gât, cu diametrul de 2-5 cm. În 3-14 zile, leziuni cu același aspect, dar cu dimensiuni mai mici vor apărea pe trunchi și pe zonele proximale ale extremităților. Aranjarea leziunilor este „în pom de Crăciun”. În majoritatea cazurilor, pacienții nu necesită terapie.

Acolo unde există o afectare a calității vieții, se pot admi-

167

referate generale

Referințe tabel

Tabelul 1

1.

2.

3.

4.

5.

Principalele erupții cutanate la copii

arhivă personală https://pdfs.semanticscholar.org Sharma S, Biswal N. Erythema Marginatum. Indian Pediatr. 2015 Dec;52(12):1100.

Pichler WJ. Drug Hyper-sensitivity. Ed Karger 2007, ISBN 978-3-8055-8269-8, pag. 246 Pătrașcu V. Boli dermatologice și infecții sexual-transmisibile, Craiova, 2014, ISBN 798606-11-4091-6, pag. 201, 147, 101, 108, 177, 170 6. Mullins TB, Krishnamurthy K. Roseola Infantum (Exanthema Subitum, Sixth Disease).

StatPearls. June 10, 2019.

7. Draghici S. Îndrumar de practică medicală în bolile infecțioase, Ed. Univ. din Oradea, 2005, pag. 78, pag.77, pag.74, pag. 72, 8. Alok Kumar Sahoo, Rahul Mahajan. Management of tinea corporis, tinea cruris, and tinea pedis: A comprehensive review. Indian Dermatol Online J. 2016 Mar-Apr; 7(2):

168

77–86. doi: 10.4103/2229-5178.178099 9. Litchman G, Nair PA, Le JK. Pityriasis Rosea. StatPearls June 10, 2019.

10. Leung AKC, Barankin B, Hon KLE. Molluscum Contagiosum: An Update. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2017;11(1):22-31. doi: 10.2174/1872213X11666170518114 456.

11. Jakes AD, Bradley S. Dermatitis herpetiformis. BMJ 2014; 348:g2557.

12. Hwang S, Schwartz RA. Keratosis pilaris: a common follicular hyperkeratosis.

Cutis. 2008 Sep;82(3):177-80.

13. Drago F, Ciccarese G, Javor S, Cozzani E, Parodi A. Atypical exanthems associated with parvovirus B19 infection: similarities and differences between adults and children. Le Infezioni in Medicina. 2015 n. 3, 283-284.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

nistra topice cu corticosteroizi sau efectua fototerapie.

Pentru cei cu evoluție severă se recomandă tratamentul oral cu aciclovir. Rezolvarea spontană poate apărea în 4-12 săptămâni. Când leziunile cutanate durează peste 2 luni, se va lua în considerare posibilitatea implicării unor medicamente.

Există descrise în literatură cazuri de erupții pitiriazis rozat-like, induse medicamentos de antifungice sau antibiotice (metronidazol, terbinafină), antidepresive, antiepileptice (lamotrigină), antihipertensive (captopril), agenți biologici (rituxibam), vaccinuri etc.(60)

Molluscum contagiosum

Molluscum contagiosum este o infecție a pielii, autolimitată, localizată, cauzată de un poxvirus, cel mai mare virus uman și singurul membru al genului Molluscipox.

Molluscum contagiosum este frecvent întâlnit la copii, dar poate apărea și la adulți. Virusul este transmis prin contact direct cu pielea sau cu obiecte contaminate sau prin autoinoculare. Incubația se presupune că durează între 2 și 6 săptămâni. Infecția cu Molluscum contagiosum în regiunea genitală poate rezulta din transmiterea în timpul activității sexuale.

Clinic, infecția se prezintă sub formă de papule mici multiple, de culoarea pielii, cu ombilicare centrală.

Persoanele imunodeprimate au un risc crescut de a dezvolta leziuni mai mari și mai extinse. Diagnosticul se bazează de obicei pe aspectul clinic al leziunilor pielii.

Până în prezent nu există un tratament specific disponibil pentru molluscum contagiosum. Fiind o infecție autolimitată, există și opțiunea de a nu trata.

Leziunile din zona genitală trebuie tratate dat fiind potențialul de transmitere sexuală.

Inflamarea leziunilor este frecventă și poate fi un semn de regresie iminentă. Inflamarea nu trebuie confundată cu infecția bacteriană. Eficacitatea terapiilor este discutabilă.

Se iau în considerare: cauterizarea, crioterapia, laserul, imiquimodul, hidroxidul de potasiu (KOH), acidul salicilic și retinoizii topici. Însă soluția de 20% KOH topică s-a dovedit a fi o modalitate terapeutică ieftină și neinvazivă la copii. Aceasta poate provoca o reacție iritantă la nivelul pielii, care variază în funcție de regiunea corpului și de susceptibilitatea individuală. De obicei, inflamația se dezvoltă după o perioadă medie de tratament de 5 până la 7 zile. Când inflamația apare, se oprește aplicarea soluției. Majoritatea copiilor au o senzație tranzitorie de înțepătură timp de 1-2 minute, la scurt timp după aplicații.

Copiii cu molluscum contagiosum nu trebuie excluși de la școală. Leziunile trebuie acoperite cu îmbrăcăminte sau cu un bandaj, pentr u a reduce riscu l transmiterii(61,62).

Dermatita herpetifomă

Dermatita herpetifomă este o afecțiune cutanată inflamatorie asociată cu enteropatia gluten-sensibilă.

Predispoziția genetică, producerea de anticorpi împotriva transglutaminazei epidermice împreună cu răspunsul ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

imunitar la gluten reprezintă factorii-cheie în dezvoltarea bolii. Dermatita herpetiformă poate fi prima manifestare a bolii celiace, deoarece cel puțin 75% dintre acești pacienți prezintă un anumit grad de enteropatie, variind de la aplatizarea mucoasei la atrofie viloasă parțială.

Simptomele gastrointestinale și abdominale sunt, de obicei, absente. În schimb, doar 24% dintre pacienții cu boală celiacă dezvoltă dermatită herpetiformă. Boala recidivantă e prezentă de obicei la tineri (15-40 de ani), este puțin mai frecventă la bărbați și afectează predominant persoanele albe. Erupția pruriginoasă caracteristică, papulo-veziculară, se dezvoltă simetric și este cel mai adesea evidentă pe suprafețele extensoare ale coatelor și ale genunchilor, antebrațelor, scalpului și feselor, proximal.

Frecvent este însoțită de senzație de arsură. Diagnosticul de certitudine se stabilește prin imunofluorescență directă: depunerea de IgA la nivelul joncțiunii dermoepidermice. Serologic, se pot măsura nivelurile de anticorpi antitransglutaminază epidermică și tisulară. Pacienții au risc crescut de a dezvolta tiroidită autoimună sau limfom.

Tratamentul este reprezentat de dieta fără gluten și dapsonă pentru leziunile cutanate(63,64).

Keratoza pilară

Keratoza pilară (KP) se caracterizează prin papule foliculare keratozice și diferite grade de eritem perifolicular. Cea mai acceptată teorie a patogenezei sale propune keratinizarea defectuoasă a epiteliului folicular, rezultând într-un dop infundibular keratozic.

Există însă studii conform cărora KP poate să nu fie o tulburare a cheratinizării, ci este cauzată de axul circular al părului care, crescând, rupe epiteliul folicular, conducând la inf lamație și cheratinizare foliculară anormală.

Adesea, KP se regăsește în practică în asociere cu dermatita atopică sau cu ihtioza vulgară.

Debutul este de obicei în copilărie sau adolescență, cu papule keratozice spinoase care implică predominant aspectele extensoare ale brațelor și coapselor, proximal.

Fața, trunchiul, fesele și extremitățile distale pot fi de asemenea afectate.

Diagnosticul de KP este clinic. Implicarea sprâncenelor, inflamația marcată și cicatrizarea atrofică cu alopecie sugerează diagnosticul de KP atrofică. KP se îmbunătățește de obicei odată cu vârsta, fără tratament. Cu toate acestea, pentru pacienții cu KP întinsă și/sau eritem intens, care au probleme cosmetice, tratamentul poate oferi o ușurare simptomatică parțială, temporară.

Tratamentul inițial al KP include măsuri generale de îngrijire a pielii, emoliente și keratolitice topice (acid salicilic 5%, acid lactic 10%). Pentru pacienții care nu răspund la terapia inițială, retinoizii topici pot fi o opțiune de tratament(65,66,67).

Concluzii

Deoarece erupțiile din copilărie pot fi dificil de diferențiat numai prin aspect, este important să se ia în considerare întreaga prezentare clinică pentru a stabili diagnosticul adecvat. Vom ține seama de aspectul și loca-

169

referate generale

Bibliografie

lizarea erupției, de evoluția clinică și simptome asociate, cum sunt pruritul sau febra. Este probabil să apară febră asociat bolilor infecto-contagioase, cum sunt: scarlatina, varicela, rujeola, rubeola, roseola infantum și eritemul infecțios. Pruritul poate însoți dermatita atopică, pitiri-

1. Rusu V. Dicționar medical, Ed Medicală, București 2001, pag 372 2. Norman G, Young M, Brooks L. Non-analytical models of clinical reasoning: the role of experience. Med Educ 2007; 41:1140.

3. Al-Dabagh A, Davis SA, McMichael AJ, Feldman SR. Rosacea in skin of color: not a rare diagnosis. Dermatol Online J. 2014 4. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive inpatients, 1975 to 1982., JAMA. 1986;256(24):3358.

5. Pichler WJ. Drug hypersensitivity reactions: Classification and relationship to T-cell activation. In: Drug Hypersensitivity, Pichler WJ (Ed), Karger Publishers, Basel 2007. pag 66-72 6. Ariza A, Mayorga C, Fernandez TD, Barbero N, Martín-Serrano A, Pérez-Sala D, SánchezGómez FJ, Blanca M, Torres MJ, Montanez MI. Hypersensitivity reactions toβ-lactams: relevance of hapten-protein conjugates. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015;25(1):12 7. Litt JZ. Litt’s Drug Eruptions and Reactions Manual, 16th ed, Informa Healthcare, London 2010.

8. Tohyama M, Hashimoto K. New aspects of drug-induced hypersensitivity syndrome. J Dermatol. 2011;38(3):222.

9. Brockow K, Ardern-Jones MR, Mockenhaupt M, Aberer W, Barbaud A, Caubet JC, Spiewak R, Torres MJ, Mortz CG. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Allergy. 2019 Jan; 74(1):14-27.

10. Lin D, Li WK, Rieder MJ. Cotrimoxazole for prophylaxis or treatment of opportunistic infections of HIV/AIDS in patients with previous history of hypersensitivity to cotrimoxazole. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 11. Grattan CEH, Saini SS. Urticaria and Angioedema. Dermatology EBook, pag. 304-319.

12. Zuberbier T, Iffländer J, Semmler C, Henz BM. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Derm Venereol. 1996;76:295–7.

13. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B, Bernstein JA, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Buense Bedrikow R, Canonica GW, Church MK, Craig T, Danilycheva IV, Dressler C, Ensina LF, Gimenez-Arnau A, Godse K, Goncalo M, Grattan C, Hebert J, Hide M, Kapp A, CKatelaris CH, Kocaturk E, Kulthanan K, Larenas-Linnemann D, Leslie TA, Magerl M, Mathelier-Fusade P, Nast A, Nettis E, H. Oude-Elberink H, Sanchez-Borges M, Schmid-Grendelmeier P, Toubi E, Vena GA, Vestergaard C, Wedi B, Kaplan A, Meshkova RY, Metz M, Rosumeck S, Saini SS, Staubach P, Sussman G, Werner ZN, Zhao Z, Maurer M. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria.

Allergy. 2018 Jul; 73(7):1393-1414.

14. Sharma S, Biswal N. Erythema Marginatum. Indian Pediatr. 2015 Dec;52(12):1100.

15. Paulino L, Hamblin DJ, Osondu N, Amini R. Variants of Erythema Multiforme: A Case Report and Literature Review. Cureus 2018 Oct 16;10(10):e3459. doi: 10.7759/cureus.3459.

16. Assier H, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau. Erythema multiforme with mucous membrane involvement and Stevens-Johnson syndrome are clinically different disorders with distinct causes. Arch Dermatol. 1995;131(5):539.

17. Mockenhaupt M. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: clinical patterns, diagnostic considerations, etiology, and therapeutic management. Semin Cutan Med Surg. 2014 Mar; 33(1):10-6.

18. Inada A, Oyama S, Niinomi I, Wakabayashi T, Iwanaga K, Hosohata K. Association of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with antiepileptic drugs in pediatric patients: Subgroup analysis based on a Japanese spontaneous database. J Clin Pharm Ther. 2019 Oct;44(5):775-779. doi: 10.1111/jcpt.13001. Epub 2019 Jun 23.

19. Antoon JW, Goldman JL, Lee B, Schwartz A. Incidence, outcomes, and resource use in children with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Pediatr Dermatol. 2018 Mar;35(2):182-187. doi: 10.1111/pde.13383. Epub 2018 Jan 9.

20. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993 Jan;129(1):92-6.

21. Roujeau JC. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are severity variants of the same disease which differs from erythema multiforme. J Dermatol. 1997 Nov;24(11):726-9.

22. Mockenhaupt M, Wolkenstein P, Dunant A, Le Gouvello S, Chen CB, Chosidow O, Valeyrie-Allanore L, Bellon T, Sekula P, Wang CW, Schumacher M, Kardaun SH, Hung SI, Roujeau JC, Chung WH. Interleukin-15 Is Associated with Severity and Mortality in Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis. J Invest Dermatol.

2017;137(5):1065. Epub 2016 Dec 21 23. Murata J, Abe R, Shimizu H. Increased soluble Fas ligand levels in patients with StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis preceding skin detachment. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(5):992. Epub 2008 Aug 9.

24. Abe R, Yoshioka N, Murata J, Fujita Y, Shimizu H. Granulysin as a marker for early diagnosis of the Stevens-Johnson syndrome. Ann Intern Med. 2009;151(7):514.

25. Popescu V. Infecțiile stafilococice la copil. Revista Română de pediatrie – VOL. LVII, NR. 2, pag 113-114, 2008 26. Valamparampil JJ, Chirakkarot S, Letha S, Jayakumar C, Gopinathan KM. Clinical profile of Chikungunya in infants. Indian J Pediatr. 2009;76(2):151. Epub 2009 Mar 28.

27. Pătrașcu V. Boli dermatologice și infecții sexual-transmisibile. Craiova, 2014, ISBN 798606-11-4091-6, pag 305-306 28. Kappius RH, Ufkes NA, Thiers BH. Paraneoplastic Pemphigus. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019-2019 Sep 17.

29. Drago F, Ciccarese G, Javor S, Cozzani E, Parodi A. Atypical exanthems associated with parvovirus B19 infection: similarities and differences between adults and children. Le Infezioni in Medicina. n. 3, 283-284, 2015 30. Sim JY, Chang LY, Chen JM, Lee PI, Huang LM, Lu CY. Human parvovirus B19 infection in patients with or without underlying diseases. J Microbiol immunol Infect 2019 Aug;52(4):534-541. doi: 10.1016/j.jmii.2019.05.009. Epub 2019 Jun 19.

31. King O, Al Khalili. Herpes Virus Type 6. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 May 4.

32. Mullins TB, Krishnamurthy K. Roseola Infantum (Exanthema Subitum, Sixth Disease).

StatPearls Publishing; 2019 Jun 10.

33. Stone RC, Micali GA, Schwartz RA. Roseola infantum and its causal human

170

azisul rozat, eritemul infecțios, molluscum contagiosum ori infecțiile cu fungi.

Stabilirea diagnosticului corect este extrem de importantă, câtă vreme acesta ne va dirija abordarea investigațională a cazului și conduita terapeutică. n

herpesviruses. Int J Dermatol. 2014 Apr;53(4):397-403.

34. Hattori F, Kawamura Y, Kozawa K, Miura H, Miyake M, Yoshikawa A, Ihira M, Yoshikawa T. Clinical Characteristics of Primary HHV-6B Infection in Children Visiting the Emergency Room. Pediatr Infect Dis J 2019 Oct;38(10):e248-e253. doi: 10.1097/ INF.0000000000002379.

35. Nagel MA, Jones D, Wyborny A. Varicella zoster virus vasculopathy: The expanding clinical spectrum and pathogenesis. J Neuroimmunol. 2017 Jul 15;308:112-117. doi: 10.1016/j.jneuroim.2017.03.014. Epub 2017 Mar 18.

36. McCarthy KN, Ó Maoldomhnaigh C, Butler KM, Gavin PJ. Varicella Related Hospital Admissions in Ireland. Ir Med J. 2019 Aug 1;112(7):966.

37. Gershon AA, Mervish N, LaRussa P, Steinberg S, Lo SH, Hodes D, Fikrig S, Bonagura V, Bakshi S. Varicella-zoster virus infection in children with underlying human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1997 Dec;176(6):1496-500.

38. Adams DJ, Nylund CM. Hospitalization for Varicella and Zoster in Children with Inflammatory Bowel Disease. J Pediatr. 2016 Apr;171:140-5. doi: 10.1016/j. jpeds.2015.12.072. Epub 2016 Jan 27.

39. Ashi A, Ali A, Alzahrani M, Ali J, Albar R. Herpes Zoster Eruption in an Otherwise Healthy Child: A Case Report. Cureus. 2019 Jul 22; 11(7):e5194.doi:10.7759/cureus.5194.

40. Duszak RS. Congenital rubella syndrome-major review. Optometry. 2009 Jan;80(1):36-43. doi: 10.1016/j.optm.2008.03.006.

41. Lambert N, Strebel P, Orenstein W, Icenogle J, Poland GA. Rubella. Lancet. 2015 Jun 6;385(9984):2297-307. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60539-0. Epub 2015 Jan 8.

42. Bester JC. Measles and Measles Vaccination: A Review. JAMA Pediatr. 2016 Dec 1;170(12):1209-1215. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.1787.

43. Beckford AP, Kaschula RO, Stephen C. Factors associated with fatal cases of measles. A retrospective autopsy study. S Afr Med J. 1985 Dec 7;68(12):858-63.

44. Measles vaccines: WHO position paper – April 2017 45. Stevens DL, Bryant AE. Impetigo, Erysipelas and Cellulitis. Streptococcus pyogenes : Basic Biology to Clinical Manifestations. Oklahoma City (OK): University of Oklahoma Health Sciences Center; 2016-. 2016 Feb 10.

46. Walker G, Kwon R. Calculated decisions: Centor Score (Modified/McIsaac) for strep pharyngitis. Pediatr Emerg Med Pract. 2017 Dec 1;14(Suppl 12):1-3.

47. Voiculescu M, Perederi S. O contribuție românească la semeiologia scarlatinei: semnul Pastia. Viața med. 1983, pag 30, pag 329.

48. Voiculescu MG. Boli infecțioase. Vol. II. Editura Medicală, București, 1990 49. Ralph AP, Carapetis JR. Group a streptococcal diseases and their global burden. Curr Top Microbiol Immunol. 2013;368:1-27. doi: 10.1007/82_2012_280.

50. Ventarola D, Bordone L, Silverberg N. Update on hand-foot-and-mouth disease. Clin dermatol. 2015 May-Jun;33(3):340-6. doi: 10.1016/j.clindermatol.2014.12.011. Epub 2014 Dec 9.

51. Nassef C, Ziemer C, Morrell DS. Hand-foot-and-mouth disease: a new look at a classic viral rash. Curr Opin Pediatr. 2015 Aug;27(4):486-91. doi: 10.1097/ MOP.0000000000000246.

52. VanRavenstein K, Durham CO, Williams TH, Smith W. Diagnosis and management of impetigo. Nurse Pract. 2017 Mar 7;42(3):40-44. doi: 10.1097/01.NPR.0000508173.18540.51.

53. Hartman-Adams H, Banvard C, Juckett G. Impetigo: diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 2014 Aug 15;90(4):229-35.

54. Wallach D, Taïeb A. Atopic dermatitis/atopic eczema. Chem Immunol Allergy. 2014;100:8196. doi: 10.1159/000358606. Epub 2014 May 22.

55. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, Deleuran M, Fink-Wagner A, Gieler U, Girolomoni G, Lau S, Muraro A, Czarnecka-Operacz M, Schäfer T, SchmidGrendelmeier P, Simon D, Szalai Z, Szepietowski JC, Taïeb A, Torrelo A, Werfel T, Ring J; European Dermatology Forum (EDF), the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), the European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD), European Federation of Allergy and Airways Diseases Patients’ Associations (EFA), the European Society for Dermatology and Psychiatry (ESDaP), the European Society of Pediatric Dermatology (ESPD), Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN) and the European Union of Medical Specialists (UEMS). Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 May;32(5):657-682. doi: 10.1111/jdv.14891.

56. Clark GW, Pope SM, Jaboori KA. Diagnosis and treatment of seborrheic dermatitis. Am Fam Physician. 2015 Feb 1;91(3):185-90.

57. Schwartz RA, Janusz CA, Janniger CK. Seborrheic dermatitis: an overview. Am Fam Physician. 2006 Jul 1;74(1):125-30.

58. Andrews MD, Burns M. Common tinea infections in children. Am Fam Physician. 2008 May 15;77(10):1415-20.

59. Alok Kumar Sahoo, Rahul Mahajan. Management of tinea corporis, tinea cruris, and tinea pedis: A comprehensive review. Indian Dermatol Online J. 2016 Mar-Apr; 7(2): 77–86. doi: 10.4103/2229-5178.178099 60. Eisman S, Sinclair R. Pityriasis rosea. BMJ 2015; 351 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.h5233 61. Mahajan BB, Pall A, Gupta RR. Topical 20% KOH--an effective therapeutic modality for moluscum contagiosum in children. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2003 MarApr;69(2):175-7.

62. Leung AKC, Barankin B, Hon KLE. Molluscum Contagiosum: An Update. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2017;11(1):22-31. doi: 10.2174/1872213X11666170518114 456.

63. Adam D Jakes, Stephen Bradley. Dermatitis herpetiformis. BMJ 2014; 348:g2557.

64. Mendes FB, Hissa-Elian A, Abreu MA, Gonçalves VS. Review: dermatitis herpetiformis. An Bras Dermatol. 2013 Jul-Aug;88(4):594-9. doi: 10.1590/abd1806-4841.20131775.

65. Thomas M, Uday Sharadchandra Khopkar. Keratosis Pilaris Revisited: Is It More Than Just a Follicular Keratosis? Int J Trichology. 2012 Oct-Dec; 4(4): 255–258. doi: 10.4103/09747753.111215 66. Tanawatt Kootiratrakarn, Kowit Kampirapap, Chakkrapong Chunhasewee. Epidermal Permeability Barrier in the Treatment of Keratosis Pilaris. Dermatol Res Pract. 2015; 2015: 205012. Published online 2015 Feb 24. doi: 10.1155/2015/205012 67. Hwang S, Schwartz RA. Keratosis pilaris: a common follicular hyperkeratosis. Cutis. 2008 Sep;82(3):177-80.

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

CONFERINȚA NAȚIONALĂ SRAIC

15-17 MAI 2020

Hotel Ramada Parc & Willbrook Platinum Center București, România

BUCUREȘTI

Cu participare ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019 internațională

171

European Academy of Allergy and Clinical Immunology 6 â&#x20AC;&#x201C; 10 June 2020 London, United Kingdom

EAACI Congress 2020

www.eaaci.org

#eaaci2020

instrucțiuni pentru autori REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Condiţiile tehnice pe care trebuie să le îndeplinească un articol Să aibă între 10.000 şi 40.000 de caractere, cu spaţii cu tot, în limba română (cu diacritice) / limba engleză; titlurile să nu fie foarte lungi.

Titlul, rezumatul şi cuvintele-cheie trebuie redactate în limba română şi în limba engleză.

Trimiterea materialelor – responsabilitatea integrală asupra caracterului original al materialelor trimise spre publicare aparţine în întregime autorilor.

Publicarea sau trimiterea spre publicare – ca anterior.

Nu vor fi luate în consideraţie articolele publicate anterior în alte reviste.

Primirea articolelor se face în următoarele condiții: o declarație de originalitate a articolului și de nepublicare/ trimitere la o altă revistă medicală semnată de autorul corespondent (adresa de e‑mail a acestuia) cu înregistrarea datei primirii articolului cu înregistrarea datei acceptării articolului.

Redactarea articolelor

Articolele se trimit în format Microsoft Word 2000 sau altă versiune mai recentă, Times New Roman 12, justified. Exemplarele vor fi corectate, inclusiv bibliografia, şi trebuie să fie coerente ştiinţific şi lingvistic.

Articolele trebuie să conţină: titlu (în limba română şi în limba engleză), subtitlu, numele complet al autorilor și afilierea acestora, rezumat (în limba română şi în limba engleză), cuvinte-cheie (în limba română şi în limba engleză), textul propriu-zis, bibliografie, legenda figurilor

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

şi tabelelor. Autorul(ii) îşi asumă responsabilitatea că documentul electronic este complet şi corect la momentul trimiterii, după revizuire şi acceptare.

Structura rezumatului

Va avea aproximativ 10-15 rânduri, maximum 150 de cuvinte şi va cuprinde obiectivul sau scopul studiului (motivaţie), metoda folosită (studiu clinic, experimental, metaanaliză), principalele rezultate şi principalele concluzii – semnificaţia rezultatelor. Se vor sublinia aspectele noi ale studiului.

Figurile, imaginile și tabelele

Figurile sunt trimise separat, nu în cadrul documentului. În document se citează numai figurile, consecutiv, cu cifre arabe, cu un titlu şi legendă. Imaginile, tabelele şi figurile trebuie să fie în format jpeg, de minimum 300 dpi. Figurile (desene, scheme) vor fi reprezentate grafic profesional. Fiecare fotografie va avea menţionat în subsol numărul, titlul articolului şi primul autor, iar partea superioară a figurii va fi indicată cu o săgeată (dacă nu se poate deduce care este aceasta). Toate ilustraţiile vor fi numerotate cu cifre arabe. Autorii vor indica în text unde trebuie plasate ilustraţiile.

Legendele ilustraţiilor

Se recomandă exprimarea rezultatelor în unităţi de măsură internaţionale şi în SI. Vor fi utilizate abrevierile acceptate internaţional. n

173

instrucțiuni pentru autori

Guidelines for article submission Articles should have between 10000 and 40000 characters with spaces, and should be written with diacritical marks in the Romanian language; titles should not be very long.

The title, summary and keywords must be written in Romanian and in English.

Sending the materials – full responsibility of the original character of the materials sent for publication belongs entirely to authors.

Publication or sending to be published – as previously.

Articles published previously in other journals will not be taken into account.

Articles w ill be submitted in the follow ing conditions: with a statement of the originality of the article, signed by the corresponding author, that the paper hasn’t been published previously or sent for publishing to other medical journal with the registration of the receiving date of the paper with the registration of the acceptance date for publishing.

Guide to editing articles

Articles will be sent in Microsoft Word 2000 format, or using a more recent version, in Times New Roman font, 12, justified. The papers will be subjected to proofreading (including the references) and they must be scientifically and linguistically coherent. Articles must include: title (in Romanian and English), subtitle, the complete name of authors and their professional affiliation, abstract (in Romanian and English), keywords (in Romanian and

174

English), full text, references, legend of figures and tables.

The author(s) must assume responsibility that their paper is complete and correct at the moment of submission, after revision and after the acceptance for publishing.

Abstract structure

The abstract must have approximately 10-15 lines, at most 150 words length, and will include the objective/ the purpose of the study (the motivation), the method used (clinical trial, experiment, meta-analysis), the main results and conclusions - the significance of the results.

The innovative aspects of the study will be underlined.

Figures, photos and tables

Figures must be sent separately, not within the paper.

In the full text, figures are only mentioned, consecutive, with Arabic numerals, with a title and a legenda. Photos, tables and figures must be sent in jpeg. format, at minimum 300 dpi. Figures (draws, schemata) will be professionally represented. Below each figure will be mentioned its number, the title of the paper, the first author, and the upper part of the figure will be indicated with an arrow (if it can’t be distinguished which one is). All illustrations must be numbered using Arabic numerals. Authors must indicate in the full text where figures should be placed.

Figures legenda

We recommend that the results should be described using international measure units and SI. Only internationally accepted abbreviations will be used. n

ANUL III v NR. 4 v DECEMBRIE 2019

ABONARE 2019 Publicație creditată cu

10 EMC

Denumire produs

Detalii produs

Suma

Alergologia Digital

4 numere format digital

89 lei

Alergologia Tipărit

4 numere format tipărit

119 lei

Combo 1 Digital

2 reviste format digital

149 lei

Combo 1 Tipărit

2 reviste format tipărit

199 lei

Plată online securizată*

Ordin de plată sau transfer bancar pe coordonatele: MEDICHUB MEDIA SRL, Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22, etaj 11, sector 5,050883, București, OP 69 – CP 197, CUI 16136719, J40/2001/2004. Cont IBAN RO73RNCB0617140595120003,deschis la BCR. *Plată online prin platforma medichub.ro