Behandeling van uitgezaaid melanoom

Door Winifred Hazelhoff Roelfzema

Hoe eerder een melanoom wordt ontdekt, des te effec tiever is het te behandelen. Gaat het om één plekje, dan wordt dat weggesneden en de schildwachtklier wordt gecontroleerd op uitzaaiingen. Bij uitgezaaid melanoom kunnen de laatste jaren andere behandelmethoden worden toegepast, waardoor de prognose sterk is verbeterd. Niet zozeer de chemo therapie en bestraling die we van andere tumoren kennen, maar geavanceerde methoden zoals perfusie therapie, doelgerichte therapie, immunotherapie en behandeling met gemodificeerde virussen. De behande lingen vinden dan ook plaats in zieken huizen die hierin gespecialiseerd zijn.

Kanker wordt ingedeeld in stadia. De behan deling is mede afhankelijk van het betreffende stadium. Belangrijk is of er wel of geen uitzaaiingen zijn, en als er uit zaaiingen zijn, hoe ver en hoe uitgebreid die zijn.

UITZAAIINGEN ‘IN DE BUURT’ (STADIUM III)

Uitzaaiingen ‘in de buurt’ liggen in de huid rondom het melanoom of het litteken van het wegsnijden daarvan, in nabijgelegen lymfeklieren, of in het gebied daartussenin. Dit heet locoregionaal. Als het kan, wordt geprobeerd deze uitzaaiingen en/of lymfeklieren weg te snijden. Is dat niet mogelijk – bijvoorbeeld omdat er te veel uitzaaiingen zijn of omdat ze op plaatsen liggen waar ze niet weggehaald kunnen worden – dan zijn er verschillende andere behandelopties. Hoewel bestraling geen standaard behan deling is bij locoregionale uitzaaiingen, wordt dit soms toegepast in combinatie met een operatie.

UITZAAIINGEN ‘OP AFSTAND’ (STADIUM IV)

Is het melanoom verder uitgezaaid, dan spreken we van stadium IV of van meta stasen op afstand. Deze metastasen kunnen zich bevinden in de huid of de lymfeklieren, maar ook in andere organen zoals de lever, de longen of de hersenen. Verder uitgezaaid melanoom heeft een slechte prognose. Het is niet mogelijk om de ziekte weg te krijgen. Behandeling is erop gericht om klachten te verminderen en het leven te verlengen. Helaas hebben cytostatica bij een melanoom weinig effect. Maar er zijn andere, geavan ceerde moge lijkheden.

CHEMOTHERAPIE EN PERFUSIETHERAPIE

Chemotherapie is eigenlijk geen optie bij uitgezaaid melanoom. De kans dat de behandeling aanslaat is slechts 5%. Het kan worden toegepast in de hoop de kankergroei

tijdelijk te remmen en de klachten van de uitgezaaide kanker te verminderen. Het cytostaticum dat hier voor wordt gebruikt, is dacarbazine. Door de komst van andere behandel methoden die meer succes hebben, wordt chemo therapie nog zelden toegepast.

Chemotherapie kan ook ‘lokaal’ worden gegeven in een arm of been. Dat heet per fusietherapie. Het is een gespeciali seerde behandeling die maar in vier ziekenhuizen in Nederland wordt gegeven. Deze behan deling kan alleen worden toegepast als de uit zaai ingen (stadium III) in een arm of been zitten. De bloedsomloop van de arm of het been wordt afgesloten van de lichaamscirculatie, maar wel op gang gehouden. Dan wordt er een cyto staticum (melfalan) of een angio geneseremmer aan toegevoegd. Een angiogeneseremmer is een medicijn dat de vorming van bloed vaten naar de kanker cellen remt. Het medicijn blijft dus alleen in de betreffende ledemaat en kan daarom in een hogere concentratie worden gegeven dan gebrui ke lijk. Bovendien wordt de wer king versterkt doordat de betreffende ledemaat extra wordt verwarmd (hyper thermie). Na enige tijd wordt de ledemaat weer aangesloten op de lichaamscirculatie.

DOELGERICHTE THERAPIE

Medicijnen tegen kanker moeten de deling van kankercellen remmen, en liefst niet die van andere cellen. Bij doelgerichte therapie wordt de behandeling op specifieke eigen schappen van de kankercellen bij de patiënt gericht. Daardoor hebben andere cellen er minder van te lijden. Daarvoor worden de genetische eigenschappen van de kanker onderzocht. Bij melanoom wordt gekeken naar een mutatie van het BRAF-eiwit. Deze mutatie is bij ruim de helft van alle mensen met een melanoom aanwezig. BRAF is een eiwit dat melanoomcellen aanzet tot deling. Daarom kunnen BRAF-remmers helpen de tumorgroei te remmen. MEK is een ander eiwit dat betrokken is bij de groei van tumorcellen en juist in tumo ren met de BRAF-mutatie vaak overactief. Daarom wordt vaak combinatietherapie gegeven met BRAF-remmers en MEK-rem mers; dat is effectiever dan mono therapie met een BRAF-remmer. BRAF-remmers en MEK-remmers (zie de tabel) horen tot de proteïne kina se remmers.

Mensen met stadium III-melanoom bij wie de locoregionale uitzaaiingen zijn verwij derd, kunnen met deze middelen worden behan deld als adjuvante therapie. Dat wil zeggen met als doel terugkeer van de ziekte te voorkomen. Bij metastasen op afstand (stadium IV) wordt de combinatie therapie ook toegepast, bijvoorbeeld om de groei van hersenmetastasen te remmen. Er zijn ook onderzoeken gaande bij patiënten met stadium IV-melanoom met andere mutaties, zoals NRAS, c-Kit, GNA11 of GNAQ.

Proteïnekinaseremmers worden oraal gebruikt. Het gaat om grote tabletten die je om de twaalf uur moet innemen op de nuchtere maag. Dat kan erg belastend zijn. Er is een relatief grote kans dat de behandeling aanslaat, maar bij stadium IV kunnen de kankercellen na enige tijd resistent worden voor de behandeling.

TABEL

BRAF-REMMERS MEK-REMMERS COMBINATIES BRAF-/MEK-REMMERS

• dabrafenib (Tafinlar) cobimetinib (Cotellic) dabrafenib/trametinib • vemurafenib (Zelboraf) trametinib (Mekinist) vemurafenib/cobimetinib • encorafenib (Braftovi) binimetinib (Mektovi) encorafenib/binimetinib

IMMUNOTHERAPIE

Kankercellen hebben manieren om zich te onttrekken aan aanvallen door het immuunsysteem. Daarvoor zetten ze scha kelaars - checkpoints - op de afweercellen uit. Immunotherapie zorgt ervoor dat die schakelaars niet kunnen worden uitgezet. Dit gebeurt met zogenaamde checkpoint remmers, die worden toegediend per infuus. Bij uitgezaaide melanomen worden de volgende checkpointremmers gebruikt. • Anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab)

Nivolumab en pembrolizumab zijn anti lichamen tegen PD-1, de ‘program med death’-receptor op de T-cellen. Als de anti-PD1-receptor de receptor bezet, is die niet meer toe gan kelijk voor het eiwit dat kankercellen produceren en waarmee ze de T-cellen uitschakelen. • Anti-CTLA4 (ipilimumab)

Ipilimumab blokkeert een bepaalde schakelaar (CTLA-4) op de buitenkant van de cytotoxische T-lymfocyt die de werking van die T-cel remt. Het remmen van CTLA4 stimu leert dus het afweer systeem. • Combinatie van ipilimumab en nivolumab

Deze combinatietherapie is effectiever dan monotherapie met nivolumab of pem brolizumab (die op zich bij patiënten met inoperabel gemetastaseerd mela noom weer effectiever zijn dan ipilimu mab). De combinatie kan wel ernstige bijwerkingen veroorzaken, bijvoorbeeld auto-immuun reacties of bijnierschorsinsufficiëntie.

Daarom wordt in overleg met de patiënt vaak gestart met alleen een PD-1-remmer.

Mensen met stadium III-melanoom bij wie de locoregionale uitzaaiingen zijn verwij derd, kunnen met anti-PD1 worden behandeld als adjuvante therapie. Bij mensen met stadium IV-melanoom blijkt dat de combinatie van ipilimumab en nivolumab effectief kan zijn bij hersen uitzaaiingen.

Voor immunotherapie moet de patiënt in goede conditie zijn, want het afweer systeem zal zo actief worden dat het lichaamseigen cellen aanvalt. Immuno therapie is volop in ontwikkeling. Zo zijn er nog een kleine dertig middelen in ontwikkeling en wordt er bij patiënten onderzoek gedaan naar biomarkers die kunnen voorspellen welke patiënt op welke combinatie van immuuntherapie zal reageren.

TABEL

CHECKPOINTREMMERS

• ipilimumab (Yervoy) • nivolumab (Opdivo) • pembrolizumab (Keytruda)

T-VEC

T-VEC (talimogeen laherparepvec) is een medicijn op basis van het herpes simplexvirus, de veroorzaker van de koortslip. Het virus is zo aangepast dat het geen koort slip meer kan veroorzaken, maar wel kanker cellen kan doden. Als dit medicijn in een melanoom wordt gespoten, vermenig vuldigt het virus zich in de kankercellen. Zodra een kankercel vol met virussen zit, spat deze uiteen en dringen de virussen de omliggende cellen binnen. In gezonde cellen kan het virus zich niet vermenig vuldigen. Het medi cijn valt dus heel selec tief de kankercellen aan. Ook is er bij het virus een gen inge bouwd waardoor het granulocyt-macrofaag-kolonie stimu lerende factor (GM-CSF) produceert. Hierdoor ontstaat er lokaal een afweer reactie en gaat ook het eigen im muun systeem de kankercellen aanvallen. T-VEC wordt toegepast bij mensen met inoperabele uitzaaiingen van het melanoom in de huid, onderhuids of in de lymfklieren (stadium IIIB, IIIC en IVA), maar zonder uitzaaiingen in organen. De behan deling zou bij ongeveer 50 tot 60% van de patiënten aanslaan en dan een halfjaar werken. Als de melanomen terugkomen, kan de behandeling herhaald worden.

ONDERZOEK

Net als veel andere kankerpatiënten, worden ook melanoompatiënten vaak behandeld in het kader van een klinische studie naar nieuwe behandelmethoden. Met name als geregistreerde middelen onvoldoende succes hebben of als de patiënt niet met de geregistreerde midde len behandeld kan worden. Hieronder staan de onderwerpen van enkele lopende onder zoeken.

• De Young-TIL (tumor infiltrerende lymfo cyten)-therapie. Hierbij worden er afweer cellen uit de tumor gehaald die daarna in het laboratorium worden vermenigvuldigd.

De patiënt krijgt daarna een grote hoe veel heid afweercellen terug. • De dendritischeceltherapie. Hierbij worden dendritische cellen (een bepaald type afweercel) van de patiënt in het labo ra torium ‘getraind’ om de tumor cellen van de patiënt aan te vallen en op te ruimen. • Kortere behandeling met checkpoint remmers. Hierbij wordt nagegaan of de behandeling met checkpointremmers kan worden verkort zonder aan effec ti viteit te verliezen, en wat dat betekent voor de kwaliteit van leven. • Combineren van doelgerichte therapie met immunotherapie. Wat betekent dit voor de effectiviteit en de kwaliteit van leven? • Behandeling met CpG-B. Dit is synthe tisch

DNA dat lijkt op bacterieel DNA. Het kan de afweer een boost geven (net als het

BCG-vaccin, dat eveneens een bacterieel

DNA is). CpG-B wordt geïn jec teerd naast het litteken van het verwij derde mela noom, bindt dan aan de toll-like receptor (TLR) op de immuun cellen, en schakelt daarmee de cel ‘aan’. Dit moet uiteindelijk zorgen voor een afweerreactie tegen de tumor in het hele lichaam, zodat uitzaaiing op afstand wordt voorkomen.

VEERTIEN MELANOOMCENTRA

Er zijn veertien melanoomcentra voor de gespecialiseerde behandeling van uitgezaaid melanoom. Dat is nodig omdat deze vorm van kanker in vergelijking tot andere kankersoorten weinig voorkomt en ziekenhuizen anders te weinig ervaring zouden hebben met de behandelingen en het behandelen van de bijwerkingen ervan.

Diagnostiek en behandeling, ook perfusiebehandeling en T-VEC

Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam Erasmus MC, Rotterdam Radboudumc, Nijmegen UMCG, Groningen

Diagnostiek en behandeling (geen perfusiebehandeling en T-VEC)

Amsterdam UMC, Amsterdam LUMC, Leiden Maastricht UMC+, Maastricht UMC Utrecht, Utrecht

Behandeling, geen diagnostiek, geen perfusiebehandeling en T-VEC

Amphia, Breda Zuyderland Medisch Centrum,

Sittard/Geleen Isala, Zwolle Máxima Medisch Centrum,

Eindhoven/Veldhoven MCL, Leeuwarden Medisch Spectrum Twente, Enschede

(Bron: www.kanker.nl)

CONCLUSIE

Met nieuwe behandelmogelijkheden is de prognose van mensen met uitgezaaid melanoom verbeterd. De levensduur kan aanzienlijk langer worden. Er kunnen echter ernstige bijwerkingen optreden. Het onderzoek gaat door om ook dit aspect te verbeteren. <