CAR-T: ‘Tweekoppige’ eigen T-cellen tegen kanker

Door Winifred Hazelhoff Roelfzema

ZIEKENHUISFARMACIE

Sinds enkele jaren is er een nieuw soort behandeling voor mensen met lymfeklierkanker. De patiënt krijgt geen chemische stoffen of ‘mabjes’, maar zijn eigen T-cellen. Maar deze zijn wel zo aangepast dat ze kankercellen beter herkennen en opruimen. Een dure behandeling, nu nog alleen voor mensen bij wie twee eerdere zware behandelingen niet hebben geholpen.

Onze T-cellen zijn verantwoordelijk voor het aanvallen van bacteriën of vreemde cellen in het lichaam. Maar kankercellen zijn eigen cellen. Die worden daardoor niet altijd aan gevallen door de T-cellen. De CAR-T-behandeling doet daar iets aan. T-cellen worden uit het bloed gefilterd en in een laboratorium zo aangepast dat ze kankercellen effectief te lijf kunnen gaan: ze kunnen dan de cellen herkennen en aanvallen.

CAR is de afkorting voor chimere antigeen receptor, T slaat op de T-cellen. Het woord chimere stamt uit het oud-Grieks. Een chimaera is een mythisch wezen dat is samengesteld uit verschillende diersoorten (inclusief de mens). Bijvoorbeeld een sfinx (mens + leeuw), een zeemeermin (mens + vis) of een hond met een drakenstaart.

Lees verder op pagina 22

Vanuit die betekenis wordt chimeer gebruikt voor iets wat bestaat uit onderdelen die normaal gesproken niet samen voorkomen. De T-cellen worden voorzien van een gen om zelf een ‘chimere antigeenreceptor’ te kunnen produceren. Die receptor kan én antigeen van de kankercellen binden én de T-cel activeren om kankercellen aan te vallen. Het gen wordt ingebracht met behulp van een inactief virus. De CAR-T-behandeling is heel specialistisch en wordt alleen gegeven in de academische ziekenhuizen.

HOE GAAT HET IN ZIJN WERK?

De techniek waarmee de T-cellen worden afgenomen, heet aferese of leukaferese. Hierbij wordt bloed via een intraveneuze katheter omgeleid naar een bloedcel schei der; dat is een machine die specifieke cellen uit het bloed kan halen. De rest van het bloed gaat terug de bloedsomloop in. De patiënt heeft dan dus bloed zonder de T-cellen en is daardoor heel kwetsbaar voor infecties - iets om rekening mee te houden. Een zakje T-cellen wordt diepgevroren naar een celverwerkingscentrum gestuurd: een gespecialiseerd laboratorium waar de T-cellen worden voorzien van het gen voor de gewenste chimere antigeenreceptoren.

Als het gen is ingebracht, moeten de T-cellen zich vermenigvuldigen in een soort broed stoof of bioreactor. Dat duurt zo’n vier weken. Daarna worden cellen - weer diep ge vroren in vloeibaar stikstof - teruggestuurd naar het ziekenhuis waar ze aan de patiënt worden gegeven. Het zijn zakjes met maar 70 ml. Na het teruggeven moeten de cellen zich bij de patiënt zelf verder vermenig vuldigen. Natuurlijk mogen deze nieuwe T-cellen niet worden verdrongen door ‘gewone’ T-cellen, die inmiddels weer in het beenmerg gepro duceerd kunnen zijn. Daarom krijgt de patiënt kort voor de toediening een zoge naamde lymfocytendepletietherapie om de T-cellen in het lichaam te doden. Bij het teruggeven van de cellen aan de patiënt moet goed gecontroleerd worden dat het inderdaad de eigen cellen van de patiënt zijn; zouden er vreemde cellen worden ge ge ven, dan kan dat fataal zijn. Na de infusie moeten de T-cellen aanslaan, zich verder vermeerderen en natuurlijk de kankercellen te lijf gaan.

PRODUCTIE

Hoewel de patiënt wordt behandeld met zijn of haar eigen cellen, hebben deze wel een merknaam (zie de tabel). Deze naam is gegeven door het farmaceutische bedrijf dat de procedure van herprogrammering en het soort antigeenreceptor heeft ontwikkeld en daar patent op heeft. De herprogrammering vindt plaats in een celverwerkingscentrum van dat bedrijf. De meeste celver wer kings centra bevinden zich in de VS, al worden sommige merken - nu al of binnenkort - ook in Nederland geproduceerd. Verder wordt er in Nederland onderzocht of CAR-T-cellen -

TABEL

MERKNAAM DOELRECEPTOR INDICATIE

Abecma Kymriah

Tecartus Yescarta BCMA* CD19

CD19 CD19

multipel myeloom acute lymfoblastaire leukemie (ALL) diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) mantelcellymfoom (MCL) diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMBCL) getransformeerd folliculair lymfoom (tFL) Diverse CAR-T-middelen zijn in ontwikkeling. met iets andere receptoren - ook in het zieken huis zelf geproduceerd kunnen worden. Dan hoeven de cellen niet te worden ingevroren voor het vervoer, en dat zorgt mogelijk voor een betere kwaliteit en opbrengst. Boven dien maakt het de behandeling een stuk goedkoper.

VOOR WELKE SOORTEN KANKER?

Op dit moment is de CAR-T-behandeling bestemd voor patiënten met terugkerende of therapieresistente lymfeklierkanker. Ze moeten twee eerdere behandelingen hebben gehad die niet aansloegen of niet voldoende hielpen; zware chemotherapie of ook een stamceltransplantatie. De huidige CAR-T-therapieën zijn gericht tegen kankercellen die in het bloed- en lymfestelsel aanwezig zijn, zodat de T-cellen er makkelijk bij komen. Hiervoor worden T-cellen uitgerust met receptoren voor CD19, aanwezig in B-cel-kanker zoals acute lymfatische leukemie (ALL) en diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) of tegen BCMA* bij multipel myeloom. CAR-T tegen andere typen bloedkankerantigenen is in ontwikkeling, onder andere tegen Hodgkinlymfoom en acute myeloïde leukemie (AML).

De behandeling is voorlopig nog niet beschik baar voor solide (vaste) tumoren. Die zijn namelijk moeilijker aan te pakken: - de doelantigenen op de kankercellen kunnen ook aanwezig zijn op gezond weefsel; - solide tumoren zijn lastiger te bereiken dan kankercellen in bloed en lymfe; - in de omgeving van solide tumoren zijn elementen die de T-celactiviteit onderdrukken.

RESULTATEN

Biedt de behandeling hoop? In eerste in stan tie wel: 90% van de patiënten herstelt na een CAR-T-behandeling. Toch kan de ziekte terugkeren, namelijk als er leukemie -

cellen ontstaan zonder de antigenen waartegen de T-cellen gericht zijn. Daarom wordt onderzocht of de CAR-T-behandeling op meerdere receptoren gericht moet en kan worden.

BELASTEND VOOR DE PATIËNT

Het traject van een CAR-T-behandeling is erg belastend. Dat begint al met de aferese. Die kan drie tot zes uur duren en kan bijwerkin gen veroorzaken zoals gevoelloosheid, ontstoken en opgezwollen armen, een branderig gevoel of krampen. Soms worden er niet genoeg cellen verzameld en dan moet de aferese nog eens plaatsvinden. Vervol gens moet je een maand wachten tot de cellen weer terugkomen, aangepast en wel. In die tussentijd is de patiënt erg kwets baar voor infecties en kan de tumor weer uitgroeien. Daarom wordt tijdens de wacht tijd vaak een zogenaamde over brug gingsbehandeling gegeven: een cytostaticakuur. Een zware therapie. In de week voordat de T-cellen worden terug gegeven, krijgt de patiënt een lymfocy tendepletietherapie zodat de nieuwe T-cellen de overhand zullen hebben. Dat gebeurt meestal met intraveneuze toediening van cyclofosfamide en fludarabine (soms andere oncolytica) gedurende drie dagen. De lymfo cytendepletietherapie kan bijwerkingen hebben zoals misselijkheid, braken, koorts, moeheid, huiduitslag, hoesten of een (blaas)infectie.

Voor de teruggave van de cellen kan de patiënt premedicatie krijgen tegen koorts en tegen een mogelijke allergische reactie (para cetamol en bijvoorbeeld difenhydra mine). Het teruggeven van cellen duurt dertig tot zestig minuten.

Na teruggave moet de patiënt gedurende tien tot veertien dagen dagelijks terugkomen voor controle. Om te zien of de behandeling aanslaat, maar ook om ernstige bijwerkingen snel op te merken.

DE ROL VAN DE APOTHEEK

De behandelend artsen sturen de T-cellen naar het celverwerkingscentrum en maken de terug gekeerde cellen klaar voor infusie. Wat is de rol van de apotheek bij de CAR-T-behandeling? Thijs Oude Munnink, ziekenhuisapotheker bij het UMC Groningen: “Als apotheker doe je de genees middelbestelling. Je bestelt eigenlijk de cellen die eerst door het ziekenhuis naar het laboratorium zijn gestuurd. Bij ontvangst doet de apotheker de reguliere controles, zoals de temperatuur condities tijdens transport. Bij CAR-T is het bovendien heel belangrijk om goed de identiteit te controleren. Alle codes moeten kloppen, anders krijgt de patiënt lichaamsvreemde cellen en dat zou fataal kunnen zijn.” Na ontvangst worden de cellen in vloeibaar stikstof bewaard op het stamcellaboratorium, waar veel ervaring is met celopslag. “Als apothekers hebben we deze route mee ontwikkeld”, legt Oude Munnink uit.

Apothekersassistenten nemen bij de CAR-T-behandeling een uitgebreide medicatieverificatie af voordat de patiënt de cellen terugkrijgt. Hierbij zijn extra vragen opgenomen om alle risico’s goed te kunnen inschatten. Ook maken ze de infusen met bijkomende medicatie klaar. Het klaarmaken van de CAR-T-cellen voor infusie gebeurt door de behandelende zorgverleners.

Belangrijk is ook het zorgen voor de beschikbaarheid van tocilizimab. Iemand mag CAR-T-cellen alleen terugkrijgen als er minimaal één dosis toculizumab beschikbaar is om in te zetten tegen een ernstige immuunreactie (CRS). Bovendien moet er een tweede dosis binnen acht uur beschikbaar zijn. Die beschikbaarheid moet al gegarandeerd worden bij het plannen van de behandeling. Dat lijkt eenvoudig, maar bij tekorten is het goed opletten geblazen. Die tekorten ontstonden toen men tocilizumab ook ging gebruiken bij covidpatiënten. “Als er een CAR-T-behandeling gepland stond, moesten de apothekersassistenten dus extra goed opletten dat er tocilizumab voor de geplande CAR-T-patiënten beschikbaar bleef.”

ERNSTIGE BIJWERKINGEN

De CAR-T-behandeling kan gevaarlijke bijwerkingen hebben. De ernstigste zijn het cytokine-afgiftesyndroom (CRS) en neuro logische toxiciteit. CRS vloeit voort uit de werking van de T-cellen: het immuunsysteem wordt geactiveerd en geeft daardoor meer cyto kinen af. Dat veroorzaakt verschijnselen als hoge koorts, vermoeidheid, spierpijn, misselijkheid, zweten, lage bloeddruk, huid uitslag, capillaire lekkages, hartrit me stoornissen, en het kan leiden tot falen van hart, nier, lever en longen. Afhankelijk van de ernst kan het worden behandeld met koortsremmende middelen, antibiotica, zuurstof, vocht, vasopressoren of immunosuppressiva zoals corticosteroïden en tocilizumab (een anti-IL-6 monoklonaal antilichaam). Daarom moet er voor elke CAR-T-patiënt tocilizumab beschikbaar zijn (zie ook het kader). De neurologische bijwerkingen kunnen bestaan uit delier, toevallen, verminderde alertheid en minder coherente spraak. Verder kan er anafylaxie optreden door een immuunreactie tegen de vreemde receptor. Soms vallen de geherprogrammeerde T-cel len gezonde B-cellen aan die ook CD19 op hun oppervlak kunnen hebben. Dat leidt tot een tekort aan B-cellen, waardoor iemand zeer kwetsbaar wordt en regelmatig infusies met de juiste cellen moet krijgen. Andere mogelijke bijwerkingen zijn infecties, sepsis en het tumorlysissyndroom. Vanwege de mogelijke ernstige bijwerkingen dragen patiënten na de behandeling een noodkaart, met daarop de informatie dat zij met CAR-T zijn behandeld, alarmsymptomen en contactgegevens van het behandelend ziekenhuis. Over bijwerkingen op langere termijn is nog niet veel bekend. Daarom wordt er (met toestemming van de patiënten) een register aangelegd van alle patiënten met deze therapie, waarin gedurende vijftien jaar wordt bijgehouden wat de resultaten en bijwerkingen zijn. <

LION VAN ROOIJ: “BLIJF NIET TE LANG TOBBEN MET ACNE”

Ook apothekersassistenten kampen soms met gezond heidsproblemen en de mogelijk psychische gevolgen daarvan. Vaak levert het extra inzicht op om anderen nog beter te kunnen helpen. In deze UA maak je kennis met Lion. Zij kampte jarenlang met acne. Op de pagina hiernaast lees je haar zelfgeschreven verhaal.

Lion is 26 jaar, werkzaam in de klinische apotheek van het Catharina Ziekenhuis in Eindhoven en bezig met haar laatste jaar van de opleiding Farmaceutisch Consulent. Haar afstudeeronderzoek gaat over medicatieverificatie na ontslag van de intensive care. Ze mag daarbij rekenen op veel medewerking en goede begeleiding van de apotheker. Per 1 april is ze gestart als kwaliteitsmedewerker binnen de ziekenhuisapotheek.

MOOI EN AFWISSELEND WERK

We vroegen Lion waarom ze mee wilde doen aan deze covermodelactie. “Ik ben na járen eindelijk acnevrij. Hoe mooi is het dan om mij en mijn nieuwe huid op camera vast te laten leggen? En dit is ook een mooie kans om uit te leggen hoe mooi en afwisselend het werken in een ziekenhuisapotheek is. Iets wat in de opleidingen nauwelijks aan bod komt en dus vaak onbekend terrein is voor mensen uit de openbare apotheek. In de opleiding vond ik mensen wat negatief over werken in de ziekenhuisapotheek. Alsof het alleen voor mensenschuwe assistenten zou zijn enzo. Terwijl je er met heel veel collega’s werkt op diverse afdelingen en er veel patiëntencontact is bij verificatie. Als gastdocent heb ik dit al vaak op het mbo verteld en ik laat studenten ervaren hoe het is om te VTGM’en. Het is dus veel afwisselender dan mensen denken en met veel meer uiteenlopende medicijnen dan in een openbare apotheek. Je komt andere

Lion van Rooij

dingen tegen en hebt misschien ook wel meer verantwoordelijkheid. En verder leek een dagje ontspanning en verwennerij me heel fijn. Het waren drukke maanden in het ziekenhuis en op de corona-afdelingen. Want ook bij het klaarmaken van de coronavaccins helpen we. Daarnaast was 31 december 2021 de laatste dag van mijn isotretinoïnekuur. Dat is een zware kuur voor mijn acne.”

Het was voor het UA-team een feestje om te zien hoe Lion zich in de spiegel van de visagiste ineens realiseerde hoe prachtig ze is, hoe de acne haar zelfbeeld had aangetast en hoe zij nu naar zichzelf kon kijken. Haar ogen gingen stralen en dat is nu precies waar ‘mooi zijn’ over gaat: een fijn en plezierig gevoel van binnen dat naar buiten straalt. Met óf zonder acne. <