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IFOM – ISTITUTO FIRC DI ONCOLOGIA MOLECOLARE Tumoroidi

Il fil rouge epigenetico dei tumori del colon-retto

Grazie a innovativi modelli sperimentali e a un punto di osservazione diverso dal solito, i ricercatori di IFOM hanno identificato alcuni meccanismi “trasversali” che danno forza al tumore

IL LESSICO Trascrivere e Tradurre: le regole di base

Trascrizione e traduzione non sono solo attività di chi si occupa di testi letterari, ma sono anche due termini fondamentali della biologia.

Il nostro patrimonio genetico, il DNA, è costituito

a cura di CrISTINA FErrArIO Quella che gli anglosassoni definiscono ‘transcriptional addiction’ potrebbe rappresen“ tare il tallone d’Achille delle cellule tumorali” dice Massimiliano Pagani, a capo dell’Unità oncologia molecolare e immunologia dell’IFOM di

Milano e professore ordinario di biologia molecolare all’Università degli Studi di Milano.

Assieme al suo gruppo, Pagani ha recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications i risultati di un lavoro grazie al quale è stato possibile identificare un meccanismo regolatore comune dell’espressione dei geni. “Il nostro punto di partenza è stata l’osservazione che esistono tantissimi tipi di tumori con caratteristiche genetiche estremamente diverse, ma esistono anche molte caratteristiche comuni che riguardano questa ‘trascriptional addiction’, ovvero il cambiamento nei circuiti che regolano l’espressione dei geni (e quindi la trascrizione) tipico delle cellule tumorali” aggiunge Pagani, che ha condotto la sua ricerca grazie al sostegno di Fondazione AIRC e in collaborazione con Stefano

Piccolo, professore ordinario di biologia molecolare all’Università degli Studi di Padova, a capo del programma di ricerca Biologia dei tessuti e tumorigenesi dell’IFOM.

LE TAPPE dEL vIAggIO

“Ci siamo chiesti se il tumore sia un cambiamento dello stato cellulare conseguente a una attività di trascrizione anomala e tipica delle cellule tumorali” spiega Pagani, che con i suoi collaboratori è andato proprio alla ricerca di una sorta di fil rouge nei diversi tumori che fosse un segno distintivo di questo cambiamento. E lo ha fatto senza guardare alle classiche mutazioni, come spesso succede nella ricerca oncologica, ma cercando in un certo senso “più in superficie” e concentrandosi sulle modifiche epigenetiche, ovvero quei cambiamenti nell’espressione dei geni che non sono causati da mutazioni nella sequenza del DNA.

La scelta del tumore del colon-retto non è casuale: si tratta infatti di un tumore molto eterogeneo, con caratteristiche molecolari e di prognosi estremamente differenti.

“Volevamo vedere se all’interno di una famiglia di tumori così diversi esistesse questo tratto comune a livello epigenetico e di trascrizio-

infatti da un susseguirsi di 4 diverse unità (le basi azotate, indicate con le lettere A, T, C e G) che, messe in fila una dietro l’altra, costituiscono i geni. Queste sequenze di lettere vengono prima “trascritte” da specifiche molecole, seguendo precise regole molecolari, per creare una sorta di nuovo testo che viene – spesso ma non sempre – “tradotto” in proteine grazie a un codice che crea una corrispondenza tra le basi del DNA e gli aminoacidi, ovvero i mattoncini che compongono le proteine. trascrizione ricerca di base meccanica tumorale

ne” dice l’esperto.

E da qui partono gli esperimenti, con l’ingresso in campo dei “tumoroidi”, speciali modelli sperimentali che si ottengono dalle cellule tumorali dei pazienti e riproducono in tutto e per tutto il tumore, la sua architettura, la sua eterogeneità e i processi di differenziamento.

Tutti questi tumori sono stati analizzati dal punto di vista trascrizionale e ciò ha permesso di classificare i numerosi campioni proprio in base ai diversi profili, per poi procedere con ulteriori analisi che hanno condotto a un importante risultato: identificare una serie di regioni regolatorie (enhancer) specifiche per i tumori, ovvero assenti nel tessuto sano.

“In particolare abbiamo individuato un gruppo di ehnancer comune a tutti i tumori del colon-retto valutati, indipendentemente dalle loro differenze trascrizionali di base” precisa Pagani, che definisce questo gruppo di elementi regolatori come “pancancer”, ovvero presenti in tutti i tumori.

A ulteriore conferma della presenza “trasversale” di questi enhancer c’è il fatto che i ricercatori IFOM li hanno ritrovati anche in altri 20 diversi tipi di tumori solidi analizzati. YAP E TAZ ALLA rEgIA

I ricercatori guidati da Pagani e Piccolo sono convinti: quello appena scoperto è un circuito necessario per definire le cellule tumorali, determinante per il loro mantenimento e che potrebbe quindi rappresentare un punto debole delle cellule stesse. A coordinare questi circuiti, ovvero a regolare molti degli enhancer identificati, ci sono YAP e TAZ, due geni definiti “meccano-trasduttori” perché in grado di sentire e rispondere agli stimoli meccanici. Sono geni ben noti a Pagani e colleghi, che hanno anche provato a bloccarli con inibitori specifici sia nelle cellule sane sia in quelle di tumore, arrivando alla conclusione che la loro funzione è crucia-

Oltre le anche per il mantenila genetica per il tumore mento e non solo per lo sviluppo del del colon-retto cancro. “C’è stato un vero e proprio cambio di paradigma: siamo andati a vedere se esistesse qualcosa che va oltre la genetica. Una sorta di rivoluzione copernicana rispetto all’approccio comune in oncologia, ma i dati ci dicono che questa è una via percorribile e noi vogliamo lavorare in questa direzione fino ad arrivare appena possibile al paziente” dice Pagani, che poi conclude: “L’impatto sul paziente non è dietro l’angolo, servono ancora molti studi, ma credo valga la pena investire in questa direzione perché le ricadute future potrebbero essere davvero notevoli”. I prossimi passi? Capire meglio il ruolo del network di enhancer, il peso di ciascun componente di questo gruppo di regolatori della trascrizione e la risposta di questo network a diversi segnali che arrivano alla cellula, inclusi quelli di meccanobiologia.