Nový úsvit v léčbě nehodgkinských lymfomů

DIFUZNÍ VELKOBUNĚČNÝ B-LYMFOM

„Nové terapeutické možnosti přibývají ve všech liniích léčby difuzního velkobuněčného B-lymfomu. S tím souvisí snaha o identifi kaci lepších nástrojů stanovení rizika a hledání optimálních algoritmů sekvenční léčby,“ předznamenal program sympozia pořádaného 9. června během kongresu Evropské hematologické asociace EHA2022 společností Roche jeho spolupředsedající prof. Ulrich Jäger z Medizinische Universität Wien, Rakousko.

Výzvy pro 1. linii léčby

Jak v následujícím sdělení připomněl prof. Franck Morschhauser z Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Francie, již 20 let je standardem 1. linie léčby difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) přidání anti-CD20 monoklonální protilátky rituximabu ke kombinované imunochemoterapii cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem (R-CHOP). Přibližně 40 % pacientů však na této terapii relabuje nebo je vůči R-CHOP refrakterní.

Poté co se R-CHOP etabloval v klinické praxi, proběhlo v indikaci 1. linie léčby DLBCL dalších min. 11 klinických studií, žádná z nich však nedosáhla svého cíle. Jak zrekapituloval prof. Morschhauser, k lepším výsledkům nevedlo posílení anti-CD20 léčby přidáním obinutuzumabu k CHOP (G-CHOP), intenzifi kovaná chemoterapie, udržovací léčba po R-CHOP ani snaha o léčbu podle buněčného původu kombinací monoklonálních protilátek s R-CHOP – snad jen s výjimkou studie PHOENIX, v níž přidání ibrutinibu k R-CHOP přineslo jistý náznak naděje alespoň pro pacienty mladší 60 let.

Dobrá zpráva přišla až v prosinci loňského roku, kdy byly během kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) prezentovány výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní klinické studie fáze 3 POLARIX s polatuzumabem vedotinem – konjugátem léčiva a monoklonální protilátky, jež se váže na antigen CD79b, který je přítomen na povrchu většiny buněk velkobuněčného B-lymfomu.

Ve studii POLARIX bylo zařazeno 879 pacientů s dosud neléčeným DLBLC se středně nízkým a vyšším rizikem (podle mezinárodního prognostického indexu IPI 2–5). Byli randomizováni k léčbě v režimu pola-R-CHP (polatuzumab vedotin s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem), nebo R-CHOP.

Podávání pola-R-CHP prokázalo superioritu oproti R-CHOP v primárním cíli, jímž bylo prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) – relativní riziko progrese, relapsu nebo smrti bylo sníženo o 27 % (p = 0,02). Míra dosažení 2letého PFS činila 76,7 vs. 70,2 %.

V sekundárních cílech došlo s pola-R-CHP oproti R-CHOP k prodloužení doby bez sledované události (EFS), tedy doby, po kterou je pacient živ a nenastala jiná defi novaná příhoda – snížení relativního rizika o 25 % (p = 0,02). Celkové přežití (OS) bylo v obou ramenech studie POLARIX srovnatelné (poměr rizik HR 0,94; p = 0,75), podle prof. Morschhausera je pravděpodobně doba 42 měsíců sledování krátká na to, aby se benefi t v podobě delšího přežití mohl projevit. Výsledek také ovlivnilo užití záchranné terapie v případě selhání. Mimochodem, následnou léčbu vyžadovalo ve studii POLARIX 22,5 % pacientů s pola-R-CHP vs. 30,3 % R-CHOP (např. transplantaci kmenových buněk 3,9 vs. 7,1 % a léčbu CAR-T lymfocyty 2 vs. 3,6 %). To dokazuje, že pacienti léčení standardně režimem R-CHOP vyžadují z důvodu relapsu onemocnění častěji záchrannou terapii než pacien-

„Dlouhých 20 let od R-CHOP neuspěla ve studiích žádná nová léčba DLBCL 1. linie – dokud nepřišla POLARIX s polatuzumabem vedotinem.“

Prof. Franck Morschhauser,

Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Francie ti s polatuzumabem vedotinem v režimu pola-R-CHP.

Otázkou podle prof. Morschhausera je, ze kterého směru přijde po studii POLARIX další pokrok v 1. linii léčby DLBCL, na který snad nebude třeba čekat dalších 20 let. V probíhajících klinických studiích se ověřují tři možné cesty.

Za prvé je to léčba vedená podle biomarkerů s přidáním nových léků k R-CHOP, možná i k pola-R-CHP. Mohlo by se jednat např. o inhibitor Brutonovy kinázy akalabrutinib, s nímž v kombinaci s R-CHOP probíhají hned dvě studie s různým designem. Studie fáze 2 REMoDL-A stratifi kuje účastníky podle molekulárního subtypu, mezinárodního prognostického indexu IPI a věku. Studie fáze 3 ESCALADE vede léčbu podle buněčného původu s vyloučením lymfomů podobných B buňkám z germinálního centra.

Význam jiného biomarkeru – onkoproteinu BCL-2 – potvrzuje klinická studie CAVALLI s přidáním venetoklaxu k R-CHOP, která naznačila trend k lepším výsledkům této léčby u pacientů s imunohistochemicky potvrzenou pozitivitou BCL-2, ovšem za cenu vyšší toxi city. Probíhá i klinická studie fáze 1b s přidáním venetoklaxu k pola-R-CHP v 1. linii léčby BCL-2+ DLBCL.

Druhou zkoušenou cestou je přidání nových léků k R-CHOP, možná i k R-CHP, v 1. linii léčby všem pacientům s DLBCL. V klinické studii fáze 3 FRONT-MIND se jedná o anti-CD19 monoklonální protilátku tafasitamab + R-CHOP s lenalidomidem, nebo bez něj.

Studují se i kombinace R-CHOP s bispecifi ckými protilátkami (pro více informací o této skupině léků viz článek „Bispecifi cké protilátky – nová éra v léčbě FL“ na jiném místě této přílohy, pozn. red.) epcoritamabem a glofi tamabem. Konkrétně glofi tamab, který je založen na novém strukturním formátu „2 : 1“ (oproti přirozeným lidským

Optimalizace 2. linie léčby DLBCL

Zdroj: přednáška prof. Sehnové (upraveno podle Westin J., Sehn LH., Blood, 2022)

≤ 1 rok (~ 75 %)

Doba od 1. linie léčby

> 1 rok (~ 25 %)

Vhodný pro léčbu CAR-T lymfocyty?

Ano (~ 70 %)

CAR-T v 2. linii (axi-cel, liso-cel)

(~ 30–40 %)

Kurativní záměr (~ 20 % ve 2. linii u všech LBCL)

Ne (~ 30 %) Ne (~ 50 %)

Možnosti 2., 3. a vyšších linií léčby

• Zařazení do studie nových molekul/režimů • Imunochemoterapie • CAR-T lymfocyty (pokud nebyly podány ve 2. linii) • Polatuzumab vedotin + BR • Selinexor • Tafasitamab + lenalidomid • Loncastuximab tesirin • Nejlepší podpůrná péče nebo radioterapie

Vhodný pro ASCT?

Ano (~ 50 %)

Záchranná léčba 2. linie ± ASCT

(~ 40–50 %)

Vyléčení (~ 5 % ve 2. linii u všech LBCL)

protilátkám má tři oblasti Fab, dvě se vážou na CD20 na povrchu B buněk a jedna na CD3 na povrchu T buněk), dosahuje podle prof. Morschhausera v kombinaci s R-CHOP v probíhající studii fáze 1b vysoké míry léčebných odpovědí při dobré bezpečnosti, zejména nízkém výskytu neutropenie, a mohlo by se tedy jednat o úspěšnou budoucí strategii.

Konečně třetí možností je i v 1. linii léčba T-lymfocyty s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T). Ve studii ZUMA-12 s axikabtagenem ciloleucelem (axi-cel) byli zařazeni pacienti s vysoce rizikovým velkobuněčným B-lymfomem s přestavbou genů MYC a BCL2 anebo BCL6, tzv. double- nebo triple-hit, a také s hodnotou skóre IPI ≥ 3. Medián expanze CAR-T lymfocytů byl přibližně o řád lepší než ve vyšších liniích např. ve studii ZUMA-1, nejspíše vlivem lepšího funkčního profilu autologních T-lymfocytů u dosud neléčených pacientů.

Závěrem prof. Morschhauser zrekapituloval, že režim pola-R-CHP s polatuzumabem vedotinem je základem nového standardu 1. linie léčby DLBLC se středně nízkým a vyšším rizikem. Do budoucna je třeba identifikovat kritéria stanovení vysokého výchozího rizika pro výběr pacientů, kteří mohou užívat toxičtější kombinace, a také pro budoucí rozhodování o časném přidání bispecifických protilátek k R-CHOP/pola-R-CHP či o switchi na CAR-T buněčnou léčbu.

Výzvy pro 2. linii léčby

Prof. Laurie H. Sehnová z BC Cancer Centre for Lymphoid Cancer, Vancouver, Kanada, se v další části sympozia zaměřila na možnosti optimalizace 2. linie léčby R/R DLBCL: ► V případě časného relapsu (≤ 1 rok od léčby 1. linie) by měla následovat úvaha, zda je pacient způsobilý pro CAR-T terapii. Axi-cel ve studii fáze 3 ZUMA-7 v této indikaci signifikantně prodloužil dobu EFS oproti standardní léčbě (8,3 vs. 2 měsíce) s numerickým trendem k lepšímu celkovému přežívání (medián nedosažen vs. 35,1 měsíce). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) axi-cel letos v dubnu v dané indikaci již zaregistroval. Také lisokabtagen maraleucel (liso-cel) ve studii fáze 3

TRANSFORM podle předběžných dat ukazuje trend k delšímu OS oproti standardní léčbě (10,1 vs. 2,3 měsíce), ale data nejsou dosud zralá. ► Pokud nemocný zrelaboval déle než po roce od ukončení prvoliniové léčby a je vhodný k transplantaci, měl by ve 2. linii dostat záchrannou chemoterapii následovanou autologní transplantací kmenových buněk (ASCT). Prof. Dehnová připomněla, že jako přemosťovací léčba k transplantaci se v aktuálně probíhající studii fáze 3 zkouší kombinace polatuzumabu vedotinu s rituximabem, ifosfamidem, karboplatinou a etoposidem (pola-R-ICE). ► Pro pacienty, kteří nejsou vhodní ani k CAR-T terapii, ani k ASCT, v posledních letech přibyly ve 2. a vyšších liniích nové léky, resp. jejich kombinace. V roce 2020 schválila Evropská léková agentura (EMA) na základě výsledků studie fáze 1b/2 GO29365 kombinaci polatuzumabu vedotinu s bendamustinem a rituximabem (pola-BR). V randomizované kohortě bylo s pola-BR dosaženo kompletní remise (CR) u 42,5 % léčených pacientů, medián délky trvání odpovědi byl 10,9 měsíce a medián PFS 9,2 měsíce. Kombinace pola-BR oproti BR prodloužila v randomizované kohortě i celkové přežití (12,4 vs. 4,7 měsíce). V současné době jsou k dispozici i první data z tzv. rozšířené kohorty, ve které byl počet pacientů s pola-BR pro účely poolované analýzy navýšen až na 152, a jak konstatovala prof. Sehnová, výsledky jsou podobně příznivé.

V srpnu 2021 schválila EMA pro 2. linii léčby DLBCL kombinaci anti-CD19 monoklonální protilátky tafasitamabu s lenalidomidem na základě výsledků studie fáze 2 L-MIND s mírou dosažení CR 40 %, DoR 46 měsíců, PFS 11,6 měsíce a OS 33,5 měsíce.

Z probíhajících klinických zkoušení uvedla prof. Sehnová studii fáze 3 POLARGO s kombinací polatuzumabu vedotinu, rituximabu, gemcitabinu a oxaliplatiny (pola-R-GemOx) a studii fáze 3 STARGLO s glofitamabem plus R-GemOx.

Výzvy pro vyšší linie léčby

Ačkoli do ≥ 3. linie léčby R/R DLBCL přibylo v posledních 5 letech hned několik terapeutických možností, kvůli nedostatku dat zde panuje poměrně velká nejistota ohledně jejich optimálního sekvenování, připomněl Dr. Michael Dickinson z Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Austrálie.

V Evropě jsou od roku 2018 registrovány CAR-T terapie tisagenlecleucel (tisa-cel) a axi-cel (oba v indikaci R/R DLBCL po 2 a více liniích léčby), o rok později přibyl režim pola-BR (pro pacienty s R/R DLBCL nevhodných k transplantaci), v roce 2020