Nemoc chladových aglutininů procitnutí z terapeutického chladu

V poslední části své přednášky Dr. Pavenski prezentovala data z multicentrické, prospektivní studie Post-HERCULES (Scullyová et al., Blood 2021), jejímž cílem bylo ověřit dlouhodobou bezpečnost a účinnost kaplacizumabu a také efektivitu jeho opakovaného použití při rekurenci iTTP. Zařazeno bylo 104 pacientů, kteří dokončili studii HERCULES (29 bylo léčeno terapeutickou výměnou plazmy a imunosupresí, 75 dostávalo navíc kaplacizumab) a následně po dobu 3 let docházeli 2krát ročně na kontroly. Pokud došlo k exacerbaci nebo relapsu iTTP, mohla být v otevřené fázi zahájena terapie kaplacizumabem spolu s plazmaferézou a imunosupresí. „Studii Post-HERCULES nakonec dokončilo 93 nemocných, přičemž medián doby sledování byl v obou ramenech podobný a dosáhl téměř 1100 dní,“ poznamenala přednášející.

Pokud jde o dlouhodobou efektivitu, ukázalo se, že k rekurenci onemocnění došlo méně často ve skupině s kaplacizumabem oproti skupině kontrolní – výskyt epizod souvisejících s iTTP činil 8 vs. 38 %, úmrtí 0 vs. 3 %, recidiv 8 vs. 28 % a minimálně jedné velké tromboembolické příhody (kromě iTTP) 0 vs. 10 %. Vzhledem k počtu sledovaných pacientů tyto výsledky nedosahují úrovně statistické významnosti. „Pozorován nebyl žádný rozdíl v markerech orgánového poškození, obdobné byly i průměrné výsledky dotazníků Headache Impact Test-6 a Short Form Survey-36. Pacienti ve skupině s kaplacizumabem nicméně zaznamenali výraznější zlepšení celkového skóre neuropsychologické baterie „Perzistující nedostatečná aktivita ADAMTS13 u nemocných v remisi je nejlépe prozkoumaný m prediktorem relapsu. Proto by měli bý t všichni pacienti, kteří se zotaví z iTTP, pravidelně vyšetřováni.“

Dr. Katerina Pavenski

St. Michael’s Hospital, Toronto, Kanada

RBANS, tento rozdíl ale pravděpodobně nebude klinicky významný,“ komentovala Dr. Pavenski a dodala, že s ohledem na bezpečnost byla v obou ramenech hlášena podobná frekvence nežádoucích účinků. Opakované použití kaplacizumabu bylo efektivní, bylo dobře tolerováno a nebylo spojeno s žádnými novými bezpečnostními signály.

Co a jak často kontrolovat?

„Nakonec zbývá ještě odpovědět na otázku, jakým způsobem a jak často by pacienti po prodělané iTTP měli být sledováni,“ konstatovala Dr. Pavenski s tím, že z klinického pohledu je třeba se zaměřit na možné spouštěče iTTP, hodnocení neurokognitivního a duševního zdraví, management kardiovaskulárních rizikových faktorů, úpravu životosprávy a kognitivní trénink. Laboratorně by měly být vyšetřovány krevní obraz, hemolytické markery, kreatinin, poměr albumin/kreatinin a aktivita ADAMTS13. Optimální frekvence kontrol stanovena není, doporučeno je však provádět vyšetření každé 3 měsíce v prvních 2 letech od stanovení diagnózy iTTP, s přihlédnutím k preferencím nemocného a místním možnostem. „Důležité je, aby naši nemocní byli poučeni o své nemoci, o varovných signálech a aby byli připraveni na možnost relapsu. Bohužel se ukazuje, že asi čtvrtina nemocných má jen nízké povědomí o iTTP,“ zdůraznila. Pokud k relapsu dojde, je nutné neprodleně zahájit léčbu , a zvýšit tak šanci na lepší výsledky. Pacienti v remisi a s přetrvávající aktivitou ADAMTS13 20–60 % mají podle Dr. Pavenski střední riziko relapsu, proto by u nich měly být řešeny kardiovaskulární rizikové faktory, pečlivě sledovány možné spouštěče iTTP a zvážena profylaktická protidestičková léčba. V případě aktivity ADAMTS13 10–20 %, tedy vysokého rizika relapsu, je podle Dr. Pavenski vhodné uvažovat o profylaxi pomocí rituximabu nebo jiného imunosupresiva.

Závěrem pak přednášející shrnula, že kaplacizumab prokázal nejen snížení rizika akutní mortality, exacerbací a velkých trombotických příhod, ale taktéž dlouhodobou účinnost a bezpečnost.

Redakce kongresového zpravodajství

AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÁ ANEMIE

Nemoc chladových aglutininů – procitnutí z terapeutického chladu

Autoimunitní hemolytické anemie (AIHA) jsou vzácné poruchy charakterizované přítomností chladových anebo tepelných autoprotilátek chybně namířených proti povrchovým antigenům vlastních červených krvinek. V důsledku toho dochází k předčasné destrukci erytrocytů (hemolýze), ať už aktivací komplementu, či nikoli.

Přibližně v polovině případů je AIHA primární, sekundárně může vznikat mj. v souvislosti s některými infekcemi, malignitami, transplantacemi, vrozenými imunodefi city, systémovými autoimunitami nebo s imunoterapií. „Je důležité mít na paměti, že se AIHA může projevit jako akutní, život ohrožující stav. Víme, že přibližně 30 % pacientů přijatých na JIP pro těžkou AIHA umírá bez ohledu na podávanou léčbu,“ zdůraznila v úvodu satelitního sympozia společnosti Sanofi , které bylo součástí kongresu EHA2022, Dr. Wilma Barcelliniová z Policlinico di Milano, Itálie.

Nemoc chladových aglutininů (CAD) je klinicky heterogenní a tvoří cca 15–25 % všech AIHA, s nástupem typicky

ve věku 60–70 let a s prevalencí okolo 16 případů na milion obyvatel. U CAD se chladové aglutininy (IgM autoprotilátky) při snížených teplotách vážou na červené krvinky, což vede k jejich aglutinaci, chronické aktivaci komplementu a následně k hemolýze (extravaskulární i intravaskulární) a k anemii. „Kromě stanovení krevního obrazu, krevního diferenciálu a hemolytických parametrů je základním diagnostickým nástrojem přímý antiglobulinový test,“ upozornila Dr. Barcelliniová s tím, že diagnóza CAD je založena na přítomnosti hemolytické anemie a dále na tom, že přímý antiglobulinový test je silně pozitivní na komplement (C3d) s titrem chladových aglutininů ≥ 64 při 4 oC, ale je negativní nebo jen slabě pozitivní na IgG autoprotilátky. „Asi 90 % chladových aglutininů jsou IgM-kappa a vážou se na povrchové antigeny erytrocytů při ≤ 37 oC,“ dodala Dr. Barcelliniová. Pro CAD je také charakteristická B-lymfoproliferace nízkého stupně a nepřítomnost klinických nebo radiologických známek malignity. To odlišuje CAD od syndromu chladových aglutininů, který je spojen se základním onemocněním a může být způsoben infekcí, autoimunitní poruchou, B-buněčným lymfomem nebo jiným nádorem.

Při chronické hemolytické anemii pacienti trpí únavou, závratěmi, ikterem, žlučovými kameny nebo hepatosplenomegalií, při akutní se může objevit dyspnoe, tachykardie, angina pectoris, srdeční selhání či hemoglobinurie. Nemocní s CAD taktéž vykazují oběhové příznaky, jako jsou akrocyanóza, Raynaudův syndrom, gangréna a ulcerace, nebo se u nich může vyskytnout arteriální i žilní trombóza. „Exacerbace CAD mohou vyvolat nízké teploty, infekce, velká traumata nebo chirurgické zákroky,“ uvedla Dr. Barcelliniová.

Zaměřeno na klasickou cestu aktivace komplementu

Na aktivaci komplementu jako hnací sílu CAD se následně zaměřil prof. Keith R. McCrae z Cleveland Clinic, Ohio, USA. „Komplementový systém je součástí vrozené humorální imunity a může být aktivován třemi způsoby – klasickou, alternativní nebo lektinovou cestou. Všechny tyto dráhy se potkávají v ústředním kroku aktivace klíčové složky komplementu C3 za vzniku C3-konvertáz,“ vysvětlil.

Klasická cesta aktivace komplementu začíná u antigenů na povrchu mikrobů nebo buněk. Na ně se váže glykoprotein C1, který štěpí složky C2 a C4, přičemž fragmenty C2a a C4b se navážou na povrch buněk a vytvoří klasickou C3-konvertázu štěpící protein C3 na fragmenty C3a a C3b. Posléze se vytváří další enzym, klasická C5-konvertáza, která způsobí rozštěpení proteinu C5 na C5a a C5b. Fragment C5b tvoří komplex s dalšími složkami komplementu C6, C7, C8 a s několika molekulami C9. Takto vzniklý „membrane attack complex“ (MAC) se zanoří do lipidové membrány buňky, kde vzniknou póry, poruší se osmotická rovnováha a může dojít k lýze. „Víme, že CAD je charakterizována jako klonální B-lymfoproliferativní porucha kostní dřeně nízkého stupně, při níž jsou plazmatickými buňkami produkovány chladové aglutininy, především IgM, jež se preferenčně vážou na antigeny I. třídy na povrchu erytrocytů. Komplexy IgM-antigen vážou protein C1, což vede k aktivaci klasické dráhy komplementu a v konečném důsledku i k chronické hemolýze, případně k hemolytické anemii,“ dodal prof. McCrae a upřesnil, že destrukci červených krvinek způsobují fragmenty C3b – v převážné většině případů jde o extravaskulární hemolýzu v játrech (fagocytóza), v menší míře o hemolýzu intravaskulární, zprostředkovanou terminální fází komplementové kaskády (MAC). „Musíme mít také na paměti, že aktivace komplementu může přispívat k mnoha dalším aspektům CAD, zejména ke zvýšenému riziku trombózy, chronické únavy a zánětu. To znamená, že inhibice klasické dráhy komplementu je racionálním přístupem k terapii tohoto onemocnění,“ shrnul prof. McCrae.

Závažná anemie, chronická únava, riziko tromboembolie

V dalším vystoupení se doc. Catherine M. Broomeová z MedStar Georgetown University Hospital, Washington DC, USA, zabývala tím, jak CAD ovlivňuje každodenní život pacientů. „Výraznou zátěž pro naše nemocné nepochybně představuje anemie, jejíž závažnost se v prů-

„Inhibice aktivity klasické komplementové dráhy sutimlimabem byla u CAD spojena s klinickým zlepšením anemie, hemolý zy i únavy.“

Prof. Alexander Röth,

Universitätsklinikum Essen, Německo běhu času mění a koreluje s markery hemolýzy, nikoli však s koncentracemi IgM protilátek,“ konstatovala s odkazem na retrospektivní studii zahrnující 232 jedinců s CAD (Berentsen et al., Blood, 2020), kde u 27 % z nich byla hlášena těžká anemie (hemoglobin < 8 g/dl; IgM 5,5 g/l), u 37 % středně těžká (hemoglobin 8–10 g/dl; IgM 4,2 g/l), u 24 % mírná anemie (hemoglobin 10 g/dl až dolní hranice normy; IgM 6,7 g/l) a 12 % mělo hemolýzu kompenzovanou (IgM 5,8 g/l). Ze Stanford Healthcare Study zase vyplynulo, že přibližně tři čtvrtiny pacientů s CAD prodělaly alespoň jednu příhodu závažné anemie během prvního roku sledování a že mnoho nemocných zůstávalo těžce anemických navzdory více liniím léčby (Mullinsová et al., Blood Advances, 2017). „Pokud se týká podávání transfuzí, jejich přínos je vzhledem k patofyziologii CAD omezený. Využity mohou být jako podpůrná terapie k dočasnému zmírnění příznaků anemie,“ dodala doc. Broomeová.

Jak dále upozornila, podle recentní práce Jolyové et al., která byla prezentována na ASH 2021, vedle reakcí vyvolaných chladem patří z pohledu pacientů mezi nejčastější symptomy CAD únava, dušnost, potíže se soustředěním nebo poruchy spánku. Negativní dopady nemoci pociťují zejména při každodenních činnostech, ale také s ohledem na fyzickou i emoční pohodu, společenský život, volnočasové aktivity apod. „Takto nemocní se potýkají s opravdu vysokou mírou únavy, která je srovnatelná s jinými závažnými chronickými stavy, třeba s revmatoidní artritidou nebo s paroxysmální noční hemoglobinurií,“ naznačila přednášející. Dodala, že léčba CAD prokazatelně zatěžuje čerpání fi nančních zdrojů na zdravotní péči jak ambulantní, tak nemocniční a pohotovostní (Su et al., Journal of Medical Economics, 2020), přičemž je zajímavé, že v průběhu roku nebyly s ohledem na teplejší nebo chladnější měsíce pozorovány výraznější výkyvy v četnosti projevů této choroby (Röth et al., Transfusion Medicine, 2022). „Je také dobře známo, že pacienti s CAD mají významně vyšší riziko mortality a tromboembolismu,“ zdůraznila doc. Broomeová. V této souvislosti se zmínila o nejnovějších datech z dánského registru, kde bylo v letech 1980–2016 identifi kováno 112 nemocných s CAD (Hansen et al., European Journal of Haematology, 2022). Ve srovnání s kontrolní skupinou měli zejména zvýšené riziko úmrtí v prvním roce od stanovení diagnózy, mezi nejčastější příčiny patřila anemie, infekce, kardiovaskulární onemocnění nebo malignita. Ve své vlastní práci publikované v Research and Practice

in Thrombosis and Haemostasis v roce 2020 pak doc. Broomeová mj. ukázala, že oproti srovnávací kohortě jsou jedinci s CAD takřka dvojnásobné častěji ohroženi minimálně jednou tromboembolickou příhodou. Riziko přitom začíná již v časné fázi choroby.

Současné terapeutické možnosti jsou omezené

„Slyšeli jsme, že CAD rozhodně není tak benigní onemocnění, jak by se mohlo na první pohled zdát, a že bývá často podceňována,“ konstatoval v poslední přednášce prof. Alexander Röth z Universitätsklinikum Essen, Německo, který se zaměřil na optimalizaci péče o pacienty s CAD. Obecným cílem terapie je dosažení remise na základě laboratorních výsledků a zmírnění příznaků s minimem nežádoucích účinků. Kompletní remise je definována hodnotou hemoglobinu > 11 g/dl, absencí nutnosti transfuze a známek hemolýzy či hemolytické aktivity. „Léčba je však obvykle zahajována až tehdy, když se u pacientů objeví symptomy nebo u nich poklesne hladina hemoglobinu pod 9–10 g/dl,“ poznamenal přednášející s tím, že neexistují jednotné léčebné přístupy ani nejsou stanovena žádná léčebná kritéria.

Předloni ovšem byla publikována doporučení pro management AIHA, která vznikla na základě First International Consensus Meeting a jež obsahují i terapeutický algoritmus pro CAD (Jäger et al., Blood Reviews, 2020). U jedinců s asymptomatickou nebo mírně symptomatickou CAD je kromě podpůrné péče (např. vyhýbání se chladu) vhodná strategie „watch and wait“, u symptomatických je doporučena farmakoterapie. V 1. linii by měl být podán rituximab v monoterapii, event. v kombinaci s bendamustinem u pacientů v dobré kondici, při akutní krizi je doporučena léčba eculizumabem nebo plazmaferéza. Ve 2. linii lze zopakovat monoterapii rituximabem u jedinců, kteří měli odpověď trvající nejméně rok, případně lze využít kombinaci s bendamustinem či fludarabinem, event. pacienta zařadit do klinické studie. Pro 3. linii není k dispozici žádná terapie založená na důkazech a nemocní s CAD by měli být zařazeni do klinických studií. „Víme, že rituximab je indikován pro nehodgkinský lymfom, chronickou lymfocytární leukemii nebo revmatoidní artritidu a že jeho použití u CAD je off-label,“ připomněl prof. Röth. Jak vyplývá z nekontrolovaných studií, pouze nízké procento pacientů s CAD léčených samotným rituximabem dosáhne kompletní odpovědi. Přidání chemoterapie může zvýšit míru odpovědi, zároveň ale dochází ke zvýšení toxicity (zejména těžké neutropenie). Pokud se týká záchranné terapie, pro stabilizaci pacientů se závažnými příznaky anemie lze aplikovat transfuzi červených krvinek. Při akutních hemolytických krizích může být použita plazmaferéza, její přínos je ovšem přechodný, protože tvorba IgM bude pokračovat. Při akutní těžké hemolýze lze zvolit eculizumab, který je určen k léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie a atypického hemolyticko-uremického syndromu, odpovědi na tuto monoklonální protilátku jsou však u CAD limitované.

Sutimlimab jako nová naděje – dlouhodobě účinný a bezpečný

„Ukazuje se tedy, že navzdory zvýšenému riziku život ohrožujících komplikací máme pro nemocné s CAD stále jen málo terapeutických možností. Výsledky klinických studií s několika přípravky, které cílí na různé složky komplementu, se nicméně zdají být do budoucna příslibem,“ zdůraznil prof. Röth. Upozornil v této souvislosti na sutimlimab, první humanizovanou monoklonální protilátku v nové lékové třídě selektivních inhibitorů proteinu C1s klasické dráhy komplementu, který zabraňuje jeho aktivaci s cílem zamezit rozvoji hemolýzy spojené s CAD.

Účinnost a bezpečnost sutimlimabu byla testována v otevřené jednoramenné pivotní studii fáze 3 CARDINAL (Röth et al., NEJM, 2021), do níž bylo zařazeno 24 pacientů s CAD a nedávnou krevní transfuzí v anamnéze. Primárně byli touto protilátkou léčeni po dobu 26 týdnů a následně postoupili do 2letého prodloužení. Primární kompozitní endpoint zahrnoval zvýšení koncentrace hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nad výchozí hodnoty nebo normalizaci na ≥ 12 g/dl, dále absenci transfuze mezi 5. a 26. týdnem a neužití jiné, protokolem zakázané léčby CAD. „Už během prvního týdne terapie sutimlimabem došlo k průměrnému navýšení koncentrace hemoglobinu o více než 1 g/dl a posléze se jeho hodnoty pohybovaly stabilně nad 11 g/dl, a to až do 53. týdne sledování. Obdobně došlo velmi rychle, po jedné až dvou dávkách léku, k normalizaci celkového bilirubinu, jehož koncentrace se i nadále udržela pod horní hranicí normy. Zároveň jsme zaznamenali významné a setrvalé zlepšení únavy související s chronickým onemocněním hodnoceným standardizovaným dotazníkem FACIT-F,“ uvedl prof. Röth s tím, že na kongresu EHA2022 představuje již 2leté výsledky studie CARDINAL, potvrzující dlouhodobě příznivý efekt sutimlimabu u populace nemocných s CAD.

Ve své přednášce se rovněž zmínil o randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studii fáze 3 CADENZA (Röth et al., prezentace na kongresu EHA 2021), která zahrnula 42 pacientů s CAD a bez krevní transfuze v posledních šesti měsících. Randomizováni byli k podávání sutimlimabu, nebo placeba po dobu 26 týdnů, a následně mohli přejít do otevřené 2leté extenze. Primárním kompozitním cílem bylo zvýšení koncentrace hemoglobinu o ≥ 1,5 g/dl oproti výchozí hodnotě v době hodnocení terapie, absence transfuze mezi 5. a 26. týdnem a žádné použití jiné, protokolem zakázané léčby CAD. „V porovnání s placebem vykázal sutimlimab v průběhu prvního půl roku statisticky a klinicky významné zlepšení sledovaných parametrů,“ zdůraznil prof. Röth a upřesnil, že tento lék vedl k rychlému zvýšení koncentrace hemoglobinu, jehož průměrné hodnoty se od 3. týdne udržovaly > 11 g/dl, přičemž průměrný rozdíl mezi oběma rameny byl 2,6 g/dl. Ve skupině se sutimlimabem taktéž došlo k výraznému snížení koncentrace bilirubinu, klíčového markeru hemolýzy, oproti placebové skupině – v průměru o 22,1 vs. 1,8 μmol/l. Hodnoty bilirubinu zůstaly pod horní hranicí normálu až do 26. týdne. Aktivně léčení pacienti zároveň dosáhli signifikantního zlepšení únavy, měřeného pomocí dotazníku FACIT-F, kdy průměrná změna skóre činila 10,8 vs. 1,9 bodu ve prospěch sutimlimabu.

Pokud jde o bezpečnost, v obou klinických hodnoceních – CARDINAL i CADENZA – byl sutimlimab obecně dobře snášen, typy a frekvence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou odpovídaly starší a medicínsky složité populaci nemocných. Žádné nové bezpečnostní hrozby identifikovány nebyly. „Můžeme tedy konstatovat, že inhibice aktivity klasické komplementové dráhy prostřednictvím sutimlimabu byla u nemocných s CAD spojena s klinickým zlepšením anemie, hemolýzy i únavy. Ve studiích fáze 3 byla odpověď na terapii tímto přípravkem rychlá a během jednoho týdne vedla k poklesu hemolytické aktivity a zvýšení hladiny hemoglobinu,“ uzavřel prof. Röth s tím, že v únoru letošního roku bylo použití sutimlimabu v indikaci CAD schváleno americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léků (FDA).

Redakce kongresového zpravodajství