Případy hodné Sherlocka Holmese

bylo podobné těm s MRN– a kompletní remisí. V poolované analýze studií PETHEMA/GEM měli pacienti s MRN–podobné PFS i OS, ať už CR dosáhli, nebo ne.

Diskordance mezi výsledky MRN– a CR může mít poměrně významné důsledky pro výpovědní hodnotu klinických studií. Např. u pacientů, kteří nedosáhnou CR, hrozí navzdory dosažení MRN– riziko podhodnocení a jejich zařazení do nižších kategorií odpovědi, což v konečném důsledku zkreslí výsledky terapeutických ramen. Dopad může být vyšší, pokud je MRN hodnocena časně během léčby, kdy může být diskordance mezi CR a MRN vyšší v důsledku dlouhého poločasu imunoglobulinů.

Podle názoru prof. Rajeové by se v budoucích klinických studií měla MRN hodnotit u pacientů, kteří dosáhli ≥ VGPR, aby byla jistota, že všichni s MRN– budou zachyceni, bez ohledu na to, zda mají perzistující M-protein, nebo ne.

Nahradí MRN– jako surogátní cíl v klinických studiích PFS?

MRN– může překonat špatné přežívání pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou. Už zmíněná analýza PETHEMA/ GEM2012MENOS65 (Goicoechea et al., Blood, 2021) ukázala, že vysoce rizikoví pacienti s MRN– po indukci a konsolidaci VRd měli srovnatelné 3leté PFS jako ti, kteří byli nízkorizikoví a také dosáhli MRN– (97, resp. 91 %). Tento vztah potvrdila i další práce (de Tute et al., Journal of Clinical Oncology, 2022).

Užití MRN– jako surogátního cíle by podle prof. Rajeové mohlo zkrátit dobu trvání klinických studií a snížit náklady na ně. Vystavilo by méně pacientů riziku potenciálně toxické léčby a vedlo by k rychlejšímu schvalování léků.

Několik studií s kvadrupletními režimy u NDMM vhodného k transplantaci již MRN– jako primární cíl zapojilo – GMMG-HD7 (isa-VRd), GMMG-CONCEPT, IsJia a MIDAS (všechny isa-KRd), MANHATTAN, MASTER (obě D-KRd) či IFM 2018-01 (D-IRd).

I když MRN– již studie používají, regulační orgány tento cíl dosud neakceptují. Validace MRN– jako náhradního ukazatele namísto PFS probíhá díky iniciativě I2 (International Independent Team for Endpoint Approval of Myeloma MRD).

Redakce kongresového zpravodajství

SPLENOMEGALIE

Originální detektivní formát si společnost Sanofi na kongresu EHA úspěšně vyzkoušela již loni – a letos se k němu vrátila. Čtyři odborníci se na chvíli vžili do nejslavnějšího literárního detektiva všech dob a pokusili se při diferenciální diagnostice případů, jejichž společným jmenovatelem byla splenomegalie, přemýšlet jako on…

„Pečlivě prohlédneme místo činu, tedy pacienta, budeme hledat důkazy – příznaky, anamnézu, okolnosti – budeme pátrat po souvislostech, to znamená provádět diferenciálně diagnostické testy, eliminovat falešné stopy a pátrat dál. Nakonec nám nalezené důkazy a naše dedukce pomohou usvědčit viníka – určit diagnózu – a rozhodnout, jak s ním naložíme,“ předznamenala celý program prof. Derralynn Hughesová z Royal Free London NHS Foundation Trust a University College London, Velká Británie, která sympoziu předsedala – a ujala se prvního případu.

Poučné, milý Watsone!

Na místě činu nacházíme 60letého muže. V krátkém čase bez zjevné příčiny zhubl o 5 kg, stěžuje si na pruritus a diskomfort v břiše. Horečky nemá, na dolních končetinách jsou viditelné kožní léze. Má i bolesti a senzorické poruchy v nohou, neurolog konstatoval periferní neuropatii.

Při vyšetření je zjištěna splenomegalie, laboratorní testy odhalily lymfopenii, nižší počet destiček, vysoké hladiny urey a kreatininu, abnormální jaterní testy a zvýšenou proteinurii.

Sherlock Holmes by začal vyloučením všech nejsnáze vysvětlitelných příčin izolované splenomegalie – tedy hledáním známé nemoci, která by ji mohla způsobit. Prof. Hughesová zrekapitulovala, že by se mohlo jednat v první řadě o infekci (infekční mononukleózu, malárii, kala-azar aj.), hematologické onemocnění (např. hemolytickou anemii, hemoglobinopatii, hematologickou malignitu či myeloproliferativní onemocnění), popř. o jaterní postižení (portální hypertenzi, trombózu slezinné nebo portální žíly). „Najdeme-li takovou příčinu, zahájíme její léčbu a sledujeme, zda byl problém vyřešen,“ konstatovala prof. Hughesová. Nenajde-li Sherlock Holmes na místě činu žádné zjevné stopy, pak se ponoří do pátrání po okultních příčinách. K těm v takovémto případě podle prof. Hughesové patří další možné infekce (např. infekční endokarditida), hematologická onemocnění (dědičná sférocytóza, primární polycytemie), jaterní onemocnění (např. kryptogenní cirhóza), autoimunitní onemocnění (systémový lupus erythematodes), střádavá onemocnění (Gaucherova nemoc) a různé další příčiny (např. sarkoidóza, amyloidóza, tropická splenomegalie, cysty sleziny a jiné).

Vyšetření pro nediagnostikovanou splenomegalii proto podle prof. Hughesové zahrnují zobrazovací metody (rentgen hrudníku, CT/magnetickou rezonanci hrudníku/břicha), procedurální vyšetření (přednostně biopsii kostní dřeně, v případě potřeby také jaterní biopsii, biopsii lymfatických uzlin, bronchoalveolární laváž či endoskopii horní části gastrointestinálního traktu) a cílené krevní testy (revmatoidní faktor, antinukleární protilátky, Coombsův antiglobulinový test, kultivace a sérologie na HIV, virové hepatitidy a jiné infekce). Vyšetření je třeba opakovat a výsledky pečlivě hodnotit, dokud není zřejmá diagnóza nebo dokud splenomegalie nevymizí, popř. se vyžaduje pouhé sledování, pokud slezina zůstává mírně zvětšená, ale pacientovi se daří dobře a je bez známek systémového onemocnění.

Od diagnostické splenektomie se s ohledem na riziko morbidity podle prof. Hughesové upouští, měla by být rezervována pro případy, kdy jsou přítomny systémové příznaky zakládající

podezření na malignitu, kdy nelze slezinu zobrazit, resp. nelze zobrazovacími metodami kontrolovat provedení případné biopsie.

Postupná vyšetření dovedla Sherlocka Holmese zosobněného prof. Hughesovou na nové potenciální stopy. U pacienta byla potvrzena infekce virovou hepatitidou B v minulosti. Byla u něj naměřena vysoká hladina revmatoidního faktoru a přítomnost kryoglobulinu tvořeného monoklonálním imunoglobulinem IgM. Punch biopsie lézí dolních končetin prokázala leukocytoklastickou vaskulitidu (též tzv. hypersenzitivní nebo alergickou vaskulitidu).

Vyšetřením kostní dřeně byla zjištěna infi ltrace lymfoplazmocytárními buňkami s expresí povrchového imunoglobulinu a B buněčných antigenů CD19/CD38, CD20/CD138, FMC7+ a Kappa+. A právě tato kombinace pomohla Sherlocku Holmesovi usvědčit viníka – Waldenströmovu makroglobulinemii.

Prof. Hughesová geniálního detektiva vystavila ještě jedné zkoušce. U pacienta došlo ke zhoršení zdravotního stavu s poklesem renálních funkcí a rozvojem nefrotického syndromu, ale s normálním renálním parenchymem na ultrasonografi ckém vyšetření. Příčinných souvislostí by v kontextu daného případu připadalo v úvahu více. Renální biopsie ovšem nepotvrdila depozita amyloidu a lehkých řetězců (vyloučení postižení ledvin amyloidózou), nenašla důkazy o působení makroglobulinemie nebo kryoglobulinu (vyloučení kryoglobulinemické vaskulitidy) ani lymfomatózní infi ltraci ledvin (vyloučení lymfoplazmatického lymfomu). U pacienta se tedy jednalo o membranoproliferativní glomerulonefritidu, která se může objevit u onemocnění, jako jsou IgA nefropatie, IgM nefropatie či lupusová nefritida.

Pacient byl léčen cyklofosfamidem, dexametazonem a 6 cykly rituximabu. Výsledkem bylo zlepšení splenomegalie, dobrá odpověď kožní vaskulitidy a pokles IgM paraproteinu na 3 g/l. Podstoupil transplantaci ledviny od žijícího dárce. Pro perzistující kryoprotein je dále vyžadována plazmaferéza a léčba rituximabem.

Holmes nachází poslední kamínek mozaiky

Případ pana X, jehož prezentace se ujal prof. Th omas Stulnig z Medizinische Universität Wien, Rakousko, měl poněkud složitou chronologii. Začal pravděpodobně už v dětství, kdy pacient trpěl relabujícími hematomy a epistaxemi bez zjevné příčiny. V 41 letech byl vyšetřen pro trombocytopenii a splenomegalii (na ultrazvuku 17,5 × 5 cm, bez známek trombózy v portální či slezinné žíle). Jaterní testy byly nevýznamné, sérologické vyšetření na virovou hepatitidu B a C bylo negativní.

Biopsie kostní dřeně ukázala mírnou hypercelularitu a edém s mnohočetnými granulomy epiteloidních buněk bez nekrózy a s minimálním nárůstem predominantně malých megakaryocytů. Pro nespecifi citu granulomů z epiteloidních buněk bylo doporučeno vyloučit infekční onemocnění a také sarkoidózu. Pacient byl tehdy odeslán na pneumologické oddělení, suspektní tuberkulóza nebyla prokázána.

O 7 let později pacient přichází znovu s laboratorním nálezem trombocytopenie, leukocyty a hemoglobin má v normě, ale feritin 2439 μg/l a saturaci transferinu 26 %. Genetické vyšetření na hereditární hemochromatózu bylo negativní.

Magnetická rezonance jater odhalila méně významnou steatózu bez cirhotické transformace, slezina 12,5 × 5,5 cm. CT břicha (o rok později) ukázalo homogenní jaterní parenchym s hypertrofi í lobus caudatus, dilataci portální žíly indikující portální hypertenzi, slezina s homogenním parenchymem měřila v nejdelším průměru 13 cm. „Zdálo se, že hematologové jsou ze hry, že je to případ pro hepatology. Anebo možná také pro neurology, protože pacienta po dalších dvou letech k lékaři přivedly záškuby ve svalech, únava a kognitivní potíže. Byl proto odeslán na neurologii, kde mu byl o další dva roky později diagnostikován atypický Parkinsonův syndrom,“ konstatoval prof. Stulnig.

Chybělo však to nejdůležitější – důkaz, který by vysvětlil trombocytopenii, splenomegalii, portální hypertenzi, hyperferitinemii a Parkinsonovu nemoc současně. Unikalo vyšetřovatelům až dosud něco podstatného? Bylo na čase, aby na scénu vstoupil sám velký Sherlock Holmes.

Pacientovi, teď už ve věku 53 let, byla provedena jaterní biopsie potvrzující mírnou fi brózu a také hojnou přítomnost makrofágů střádajících lipidové inkluze. Histologické změny byly kompatibilní s Gaucherovou chorobou.

Sherlock Holmes si tedy společně s prof. Stulnigem zrekapituloval dosavadní poznatky. Gaucherova choroba je dědičné lyzozomální střádavé onemocnění, které je způsobeno genetickým defektem (defi citem nebo absencí) lyzozomálního enzymu glukocerebrosidázy. Ta je zodpovědná za hydrolytické štěpení glukosylceramidu na glukózu a ceramid. Nedostatečná enzymatická aktivita způsobuje hromadění molekul lipidů (cerebrosidů – glukosylceramidu, též označovaného jako glukocerebrosid) v buňkách retikuloendoteliálního systému. Lyzozomy nejsou bez glukocerebrosidázy schopny zpracovat tuk, zvětšují se a s nimi i celá buňka, přičemž její jádro je vytlačeno z centra.

Klinické manifestace Gaucherovy choroby typu 1 u dospělých, jak připomněl prof. Stulnig, jsou velmi variabilní. K obecným symptomům patří únava, náchylnost k podlitinám/krvácení, menoragie, snížení chuti k jídlu či bolesti břicha. Podle literárních údajů bývá přítomna splenomegalie (87 %), hepatomegalie (79 %), anemie (64 %), trombocytopenie (56 %), bolesti kostí (63 %), osteopenie (42 %) a infi ltrace kostní dřeně (40 %). A pacienti s Gaucherovou chorobou mají mj. také vyšší riziko Parkinsonovy choroby.

Indicií by tedy měl Sherlock Holmes k dispozici dostatek – ale žádnou rozhodující stopu k vyřešení hlavní hádanky: Gaucherova choroba ano, nebo ne? Nyní záleží na jeho logické dedukci, kterou prof. Stulnig převedl do reality diferenciální diagnostiky v následujících krocích. 1. Vyšetření aktivity glukocerebrosidázy v leukocytech – to je, jak zdůraznil, skutečná diagnostika, protože histologie přináší jen indicii. Otázkou je podle prof. Stulniga využití vyšetření aktivity chitotriosidázy, která také indikuje Gaucherovu chorobu, ale bývá elevována i u Nie mann-Pickovy choroby (defi citu aktivity kyselé sfi ngomyelinázy ASMD) a jiných lyzozomálních střádavých onemocnění, stejně jako u sarkoidózy, beta-talasemie, malárie, diabetu 2. typu a dalších. 2. Vyšetření koncentrace glukosylsfi ngosinu (Lyso-Gb1) – jeho elevace je vysoce specifi ckým biomarkerem v diagnostice

Gaucherovy choroby a také v hodnocení její aktivity, v kontextu našeho detektivního příběhu se tedy jedná o výslech velmi důležitého svědka. 3. Molekulární genetika – pro defi nitivní potvrzení diagnózy Gaucherovy choroby.

Vysvětluje Gaucherova choroba všechny klinické projevy u pana X? Splenomegalii ano, trombocytopenii ano, hyperferitinemii ano, Parkinsonovu nemoc ano. Pacientovi tedy byla nasazena specifická enzymová substituční terapie, na kterou dobře reaguje normalizací trombocytopenie, hladiny Lyso-GL1 i feritinu po více než 2 letech léčby.

Křišťálově průzračné? Pro Holmese nikoli!

V pořadí třetí detektivku uvedl Dr. Jesus Villarrubia z Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Španělsko. Na místě činu nacházíme 37letého muže, kterému byla při rutinním vyšetření zjištěna trombocytopenie (84 × 109/l). Jeho celkový zdravotní stav je dobrý, uvádí, že ve věku 5 let mu byla diagnostikována „idiopatická splenomegalie“ (kterou má prý i jeho sestra) a že byl vyšetřen na interně a gastroenterologii, kde mu provedli biopsii jater. Ve 20 letech se rozhodl, že přestane docházet na kontroly, protože se cítil dobře a neužíval žádnou léčbu.

Pacient neudává bolesti kostí (pouze určité potíže při předklánění), krvácení, horečku, dušnost, úbytek hmotnosti, pocení ani svědění. Na ultrazvuku viditelná splenomegalie 27 cm v nejdelším průměru a hepatomegalie.

Biochemické vyšetření krve ukázalo elevované hladiny celkového i LDL cholesterolu a triglyceridů, koncentrace HDL cholesterolu byla naopak nízká. Výsledky průtokové cytometrie jsou normální.

Jak uvedl Dr. Villarrubia, nálezy zakládají více domněnek o možné přítomnosti mírně agresivního hematoonkologického onemocnění, např. leukemie z vlasatých buněk, splenického lymfomu z B buněk marginální zóny apod.

V biopsii kostní dřeně byly detekovány buňky zvětšené lipidovými inkluzemi svědčící pro přítomnost Gaucherovy choroby. Sherlock Holmes však nedá na první dojem – Dr. Villarubia napodobil jeho detektivní schopnosti a s využitím mnoha srovnávacích snímků histologických preparátů, které bohužel nemáme možnost reprodukovat, nakonec prokázal, že v daném případě se jedná o podobné, tzv. pseudo-Gaucherovy buňky, jejichž přítomnost je popsána i v souvislosti s jinými vzácnými střádavými onemocněními, jejichž společným jmenovatelem je mj. hepatosplenomegalie.

Histologie spolu s výše popsaným aterogenním lipidovým profilem krevních testů navedly Sherlocka Holmese od původního podezření na Gaucherovu chorobu na novou stopu – deficit kyselé sfingomyelinázy potvrzený vyšetřením ze suché kapky krve. Následným molekulárně genetickým vyšetřením byla potvrzena mutace genu SMPD1.

Pachatel byl tedy dopaden – deficit kyselé sfingomyelinázy typu B (ASMD typu B, dříve Niemann-Pickova choroba typu B), chronické onemocnění s pomalou progresí, které se může projevit kdykoli od staršího dětského věku až do pokročilé dospělosti. Většinou se manifestuje splenomegalií nebo hepatosplenomegalií, dospělí mívají patologický profil lipidů, trombocytopenii a zvýšenou aktivitu jaterních transamináz.

Záhada železného závaží

Šedesátiletý muž, který se jednoho rána objevil v domě na Baker Street číslo 221b (kde, jak všichni milovníci díla Sira Arthura Conana Doyla dobře vědí, bydlí Sherlock Holmes), působil už na první pohled záhadně pro svou nevysvětlitelnou hyperferitinemii (feritin 1470 μg/l, ale saturace transferinu 35 %, tedy v normě). Dr. Giacomo Marchi z Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata, Verona, Itálie, který tento případ prezentoval, zrekapituloval všechna další známá data o pacientovi – stěžoval si na únavu a chronické bolesti zad, nebyl obézní (BMI 21,3 kg/m2), měl v anamnéze diabetes mellitus 2. typu (byl léčen metforminem s dobrou kontrolou glykemie), Parkinsonovu nemoc (léčba L-Dopa zahájena před 2 lety) a extrapyramidové syndromy. Krevní testy vedle již zmíněné hyperferitinemie ukázaly mírnou normocytární anemii (přítomnou již při některých z předchozích vyšetření), mírnou trombocytopenii (rovněž již známou z minulosti), normální hodnoty jaterních testů i sérového kreatininu. Neobvykle nízké byly hladiny LDL i HDL cholesterolu a triglyceridů (po předchozím vysazení statinů). Ultrazvukový nález mírně zvětšených jater (na horní hranici objemu) i sleziny (nejdelší průměr 12,7 cm).

Sherlock Holmes by se nepochybně vydal po stopě nadměrného množství feritinu, a tak jej následoval i Dr. Marchi. Příčin k vyloučení se podle něj nabízí hned několik: ► Zvýšená syntéza feritinu v důsledku přetížení železem – může být projevem dědičné hemochromatózy nebo získané hemochromatózy po krevní transfuzi nebo v důsledku nadměrného příjmu/podávání železa. Příčinou může být i anemie s neúčinnou erytropoézou v důsledku talasemie, některých myelodysplastických syndromů či sideroblastické anemie. V úvahu připadají i transferinemie, dědičná aceruloplasminemie či feroportinová nemoc. ► Zvýšená syntéza feritinu bez významného přetížení železem – v důsledku zánětlivých onemocnění, akutních a chronických infekcí, malignit, me-

tabolického syndromu, syndromu dědičné hyperferitinemie s vrozenou kataraktou, Gaucherovy choroby, hemofagocytárního syndromu (v dospělosti např. Stillovy choroby) či tyreotoxikózy. ► Zvýšený feritin v důsledku poškození buněk (může být spojen i s pravým přetížením železem) – v důsledku onemocnění jater, včetně nekrózy, chronických virových hepatitid, alkoholové a nealkoholové steatohepatitidy či chronické nadměrné konzumace alkoholu.

„Nuže, milý Watsone, nenapadá vás jako lékaře nic, co by nám pomohlo?“ otázal by se možná Holmes svého přítele. A na rozpačité pokrčení rameny by reagoval zvoláním: „Vždyť to přece máme celou dobu před očima!“

Dr. Marchi by s Holmesem nepochybně souhlasil – upozornil na normální hodnotu saturace transferinu naměřenou již při prvním laboratorním vyšetření krve. Ta vylučuje většinu příčin zvýšené syntézy feritinu v důsledku přetížení železem (pro něž je charakteristická vysoká saturace transferinem > 45–55 %), kromě event. dědičné aceruloplasminemie a feroportinové nemoci, a také všechny příčiny zvýšeného feritinu v důsledku poškození buněk (u kterých bývá saturace transferinem variabilní).

Ze zbývajících příčin zvýšené syntézy feritinu bez významného přetížení železem lze postupně detektivní metodou vylučovat podle toho, že pacient má chronickou trombocytopenii a normocytární anemii, nemá známky hemolýzy, infekce, autoimunitního onemocnění ani malignity, má normální jaterní funkce, je bez portální hypertenze, má extrapyramidální syndromy, bolesti kostí a nízký LDL cholesterol – tyto stopy dohromady vedou k hlavnímu podezřelému, a tím je Gaucherova choroba. Pro její definitivní potvrzení pak zbývá uplatnění algoritmu, o němž již byla řeč – vyšetření aktivity glukocerebrosidázy v leukocytech, určení koncentrace glukosylsfingosinu a molekulární genetika. „Diferenciální diagnostika hyperferitinemie má být vždy založena na hodnotách saturace transferinem,“ konstatoval Dr. Marchi s tím, že na tomto základě se svými kolegy připravil návrh algoritmu diagnostiky Gaucherovy choroby začínající právě od nevysvětlitelné hyperferitinemie. Při koexistující splenomegalii a trombocytopenii může lékaře rovnou navést k úvaze o Gaucherově chorobě (a také ASMD) a k jejímu potvrzení, či vyloučení.

Redakce kongresového zpravodajství