Čtyři za jednoho aneb kvadruplety v léčbě NDMM vhodného k transplantaci

Vážené čtenářky, vážení čtenáři,

tak jako loni, i v letošním roce naši redaktoři sledovali kongres Evropské hematologické asociace, aby pro vás nad rámec odborných článků v časopisu TaHD připravili zpravodajsko-publicistický přehled sdělení z hlavního programu i satelitních sympozií kongresu.

Která témata se tentokrát ve Vídni těšila největší pozornosti? Mimo jiné to byly kvadrupletní režimy v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu – a v souvislosti s nimi i otázka využití negativity minimální reziduální nemoci jako prognostického ukazatele i jako účinnostního cíle klinických studií.

Fenoménem doby jsou bispecifi cké protilátky, které, jak zaznělo na kongresu, otevírají novou éru léčby i u folikulárních lymfomů. A dramatickým přerodem směrem k širšímu spektru terapeutických možností, a tím i lepším výsledkům, prochází po příchodu polatuzumabu vedotinu i léčba nehodgkinský ch lymfomů.

I tentokrát bylo na program zařazeno sympozium, během kterého se přednášející vžili do literární postavy Sherlocka Holmese a pokusili se řešit záhadné případy diferenciální diagnostiky (letos na téma izolované splenomegalie) jako napínavou detektivku.

V tomto vydání se dočtete i o tom, že z dosavadního terapeutického chladu procitá léčba nemoci chladových aglutininů a že s příchodem kaplacizumabu se otevírá cesta k lepší péči o pacienty s imunitně podmíněnou trombotickou trombocytopenickou purpurou.

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

Obsah

MNOHOČETNÝ MYELOM 1 Čtyři za jednoho aneb kvadruplety v léčbě NDMM vhodného k transplantaci

SPLENOMEGALIE 4 Případy hodné Sherlocka Holmese

FOLIKULÁRNÍ LYMFOM 7 Bispecifi cké protilátky – nová éra v léčbě FL

DIFUZNÍ VELKOBUNĚČNÝ B-LYMFOM 9 Nový úsvit v léčbě nehodgkinských lymfomů

IMUNITNĚ PODMÍNĚNÁ TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA 11 Aktuální otázky – můžeme ještě nějak zlepšit péči?

AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÁ ANEMIE 14 Nemoc chladových aglutininů – procitnutí z terapeutického chladu

MNOHOČETNÝ MYELOM

Čtyři za jednoho aneb kvadruplety v léčbě NDMM vhodného k transplantaci

Standardem léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu (NDMM) jsou terapeutické trojkombinace (triplety). Podle dat z USA se jejich užití v 1. linii – bez ohledu na způsobilost k transplantaci – během poslední dekády zdvojnásobilo z 36 % v roce 2011 na 72 % v roce 2019. Zvyšuje se i podíl kvadrupletních režimů, v 1. linii léčby MM reprezentují 7 % u pacientů vhodných a 3 % u nevhodných k transplantaci.

Uvedenými daty zahájil 9. června Dr. Enrique Ocio z Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Universidad de Cantabria, Španělsko, úvodní prezentaci satelitního sympozia společnosti Sanofi konaného v rámci programu kongresu Evropské hematologické asociace EHA2022. Jeho sdělení se v mnohém prolínalo a doplňovalo s následující přednáškou prof. Hartmuta Goldschmidta z Universitätsklinikum Heidelberg, Německo, proto jsme je v následujících odstavcích spojili do jednoho textu.

Aktuální společná doporučení Evropské hematologické asociace a Evropské společnosti pro klinickou onkologii (EHA-ESMO) v první linii léčby MM vhodného k autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) uvádějí: ► v indukci preferenčně režim VRd (bortezomib + lenalidomid + dexametazon) nebo D-VTd (daratumumab + bortezomib + talidomid + dexametazon), ► pokud není preferovaná volba dostupná, pak režim VTd (bortezomib + talidomid + dexametazon) nebo VCd (bortezomib + cyklofosfamid + dexametazon), ► poté melfalan následovaný ASCT a ► lenalidomid v udržovací léčbě.

Ediční řada: Terapie v hematologii | září 2022 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Mgr. Lucie Simonidesová, lucie.simonidesova@carecomm.cz | specialista medicínský ch projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001 | Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafi cká úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Transfuze a hematologie dnes č. 3/2022 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o.

Pro srovnání, americká doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) uvádějí: ► VRd jako preferovanou volbu, ► D-VRd (daratumumab + VRd), KRd (karfi lzomib + lenalidomid + dexametazon) a IRd (ixazomib + lenalidomid + dexametazon) jako jiné možnosti volby, ► poté melfalan následovaný ASCT a ► lenalidomid v udržovací léčbě.

Režimy D-VTd v Evropě a D-VRd v Americe jsou prvními registrovanými kvadruplety v 1. linii léčby NDMM vhodného k ASCT.

Prof. Goldschmidt uvedený přehled doplnil o rekapitulaci důkazů, na jejichž základě je VRd v Evropě i Americe preferovaným režimem 1. linie léčby NDMM. Podle dat z prospektivní observační studie Global CoMMpass (n = 1150 pacientů v 76 centrech) je VRd nejčastěji předepisovanou primoléčbou v dané indikaci (32 %), následují VCd (17 %), KRd (12 %), Vd (11 %) a Rd (8 %).

Účinnost režimu VRd oproti VCd v indukční léčbě ověřila např. monocentrická retrospektivní studie (Afrough et al., Transplantation and Cellular Th erapy, 2022) – zatímco četnost celkových léčebných odpovědí (ORR) byla podobná (99,5 vs. 100 %), míra dosažení kompletní remise a lepší (≥ CR) byla signifi kantně vyšší s VRd (53 vs 34 %). Medián PFS byl podobný (44,6 vs. 48,7 měsíce).

Integrovaná analýza čtyř randomizovaných kontrolovaných studií fáze 3 (Rosiñol L. et al., prezentováno v programu kongresu EHA 2019) rovněž ukázala statisticky významné a klinicky relevantní zlepšení v míře post-indukčních velmi dobrých odpovědí a lepších (≥ VGPR) ve prospěch VRd oproti VTd.

Anti-CD-38 je atraktivním partnerem do kombinace…

Jak připomněl Dr. Ocio, ověřování účinnosti a bezpečnosti přidání monoklonálních protilátek do čtyřkombinace k imunochemoterapii recentně probíhá ve třech klinických studiích fáze 3: ► CASSIOPEIA – přidání monoklonální protilátky proti CD-38 daratumabu k VTd (D-VTd) oproti VTd samotnému bylo spojeno s vyšší četností lepších léčebných odpovědí: po indukci ORR 93 vs. 90 %, ≥ CR 14 vs. 9 % a ≥ VGPR 65 vs. 56 %. Prof. Gold schmidt ve svém přehledu doplnil, že v celé první části studie (indukce, ASCT a konsolidace) byl signifi kantní rozdíl ve zlepšení míry striktních kompletních remisí (sCR) 100 dnů po ASCT (primární cíl): 29 vs. 20 %. Po mediánu sledování 18,8 měsíce PFS favorizovalo rameno s D-VTd (poměr rizik HR 0,47; p < 0,0001). Statisticky vyšší byla po celou dobu sledování i dosahovaná míra nedetekovatelné minimální reziduální nemoci (MRN–, práh citlivosti 10–5 při sekvenování nové generace), a to na konci indukce (9,2 vs. 5,4 %; poměr šancí OR 1,79), na konci konsolidace (33,7 vs. 19,9 %; OR 2,06), udržitelné

MRN– po 1 roce (50,1 vs. 30,1 %; OR 2,37) i po 2 letech (35,5 vs. 18,8 %; OR 2,41). ► GMMG-HD7 – přidání anti-CD38 monoklonální protilátky isatuximabu k VRd (isa-VRd) oproti VRd podle sdělení

Dr. Ociho prokázalo hlubší odpovědi: po indukci ORR 90 vs. 84 %, CR 24 vs. 22 %, ≥ VGPR 77 vs. 61 % a ≥ PR 90 vs. 83,6 %. Prof. Goldschmidt doplnil, že studie jako svůj primární cíl užila aktuálně intenzivně studovaný parametr

MRN–. Jeho dosažení bylo po indukci isa-VRD významně vyšší: 50,1 vs. 35,6 %. „Přidání isatuximabu k VRd vyústilo v hlubší post-indukční odpověď, včetně setrvalého post-indukčního benefi tu v podobě negativity MRN, a to napříč všemi podskupinami pacientů,“ uved prof. Goldschmidt s tím, že benefi t zaznamenali pacienti bez ohledu na věk, renální funkce, stadium onemocnění podle mezinárodního systému (ISS) i redukovaného mezinárodního systému (R-ISS), vysoce rizikovou cytogenetiku či elevaci laktátdehydrogenázy (LDH). ► GMMG-HD6 – na rozdíl od předchozích studií v tomto případě přidání elotuzumabu (monoklonální protilátky s afi nitou k antigenu SLAM F7 na povrchu buněk MM) k VRd neprokázalo oproti VRd samotnému žádný aditivní přínos: po indukci ORR 83 vs. 85 %, CR 3 vs. 3 %, ≥ VGPR 59 vs. 53 %.

Dr. Ocio zrekapituloval i dosavadní výsledky probíhajících klinických studií fáze 2 s kvadrupletními režimy u NDMM: ► GRIFFIN – poukázala na pokračování hlubších odpovědí při podávání D-VRd vs. VRd: po indukci ORR 97,4 vs.

„Vyšších linií se dožívá relativně málo pacientů s NDMM. Proto by měl bý t ten nejaktivnější režim předsunut hned na začátek.“

Dr. Enrique Ocio,

Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Španělsko

91,8 %, ≥ CR 19,2 vs. 13,4 %, ≥ VGPR 71,7 vs. 56,7 %, s určitým trendem ke zlepšení PFS a OS. ► PLEIADES – otevřená jednoramenná studie se subkutánním daratumabem v režimu D-VRd: po indukci ORR 97 %, ≥ CR 16,4 %, ≥ VGPR 71,6 %. ► GMMG-CONCEPT – přidání isatuximabu k režimu KRd (isa-KRd), data z ramene pacientů vhodných k transplantaci: po indukci ORR 100 %, ≥ CR 50 %, ≥ VGPR 89,1 %. ► MASTER – přidání daratumabu ke

KRd (D-KRd): po indukci ORR 98 %, ≥ CR 36 %, ≥ VGPR 88 %. Aktualizovaná data ukazují vysokou míru přetrvávající MRN– u všech pacientů kromě těch vysoce rizikových. ► MANHATTAN – D-KRd: po indukci ORR 100 %, ≥ VGPR 95 %.

… a vyšší účinnost není vykoupena neúměrnou toxicitou

I když jsou monoklonální protilátky díky svým odlišným mechanizmům účinku a příznivým profi lům toxicity atraktivními partnery do kombinací s imunochemoterapií, Dr. Ocio připomněl, že vždy zvyšují komplexnost léčebného režimu, včetně možných nežádoucích účinků. Proto je třeba pacienty pečlivě vybírat a brát přitom v úvahu faktory nemoci (cytogenetické riziko, proliferaci plazmatických buněk, koncentraci LDH v séru, extramedulární propagaci a samozřejmě stadium MM podle ISS/R-ISS, resp. systému podle Durie-Salmona – DSS), faktory pacienta (věk, křehkost, výkonnostní stav ECOG PS, komorbidity a funkci klíčových orgánů, jako jsou srdce či játra), faktory léčby (snášenlivost/toxicitu) a v neposlední řadě preference pacienta (očekávanou kvalitu života, schopnost a ochotu snášet léčebnou zátěž).

Jak lapidárně shrnul Dr. Ocio: „Přidání dalšího léku k základnímu tripletu by mělo vést k nastolení příznivé rovnováhy mezi vyšší účinností a minimální přidanou toxicitou.“

Profi l nežádoucích účinků monoklonálních protilátek je relativně dobře prostudován a znám. Patří sem především cytopenie, infekce a infuzní reakce (zpravidla mírné, vyskytují se převážně v souvislosti prvním podáním), které jsou obecně dobře zvládnutelné úpravou dávky anebo podpůrnou péčí.

Dr. Ocio v této souvislosti prezentoval i dosavadní bezpečnostní fakta z již dříve jmenovaných studií fáze 3 s kvadrupletními režimy u pacientů s NDMM vhodným k transplantaci: ► CASSIOPEIA – během indukce a konsolidace výskyt závažných nežádoucích účinků (D-VTd vs. VTd) 46,8 vs. 47,4 %. „Infekce stupně 3/4 byly sice relativně časté, ale jejich výskyt byl v obou ra-

menech podobný, 22 vs. 19,5 %. Neutropenie stupně 3/4 byly s režimem D-VTd častější, 27,6 vs. 14,7 %, ale dají se dobře standardně zvládnout, důkazem je podobná míra ukončení léčby pro nežádoucí účinky v obou ramenech 7,5 vs. 8,4 %,“ zdůraznil Dr. Ocio. ► GMMG-HD7 – během indukce byly infekce stupně ≥ 3 a případy infestace různých orgánových systémů časté, nicméně mezi oběma rameny isa-VRd vs. VRd byl jejich výskyt podobný (13 vs. 10,4 %).

Srovnatelný byl i výskyt všech závažných nežádoucích účinků stupně ≥ 3 (34,8 vs. 36,3 %) a míra přerušení léčby pro nežádoucí účinky (2,1 vs. 2,4 %).

Legitimní otázky časného užití imunochemoterapie s anti-CD38

Otázka první: Je lepší přidat protilátku k imunochemoterapii hned, nebo si ji šetřit do vyšších linií? Podle Dr. Ocia se vyšších linií léčby dočká jen relativně málo pacientů s NDMM. Podle dat z EU dostává primoterapii 95 % diagnostikovaných nemocných, mezi 1. a 2. linií jich ubude 34 %, z 2. do 3. linie jich nepostoupí 23 %, mezi 3. a 4. linií ubude 23 % a mezi 4. a 5. linií dalších 14 %. To znamená, že 5. linie léčby se dočká jen 1 % z původního počtu pacientů s diagnostikovaným MM. „Proto by měl být ten nejaktivnější terapeutický režim předsunut hned na začátek v zájmu maximalizace prospěchu z léčby,“ uvedl Dr. Ocio.

Otázka druhá: Existuje riziko suboptimální mobilizace kmenových buněk, pokud transplantaci předchází režim s anti-CD38 monoklonální protilátkou? U pacientů ze studie CASSIOPEIA byl medián výnosu subpopulace kmenových CD34+ buněk (D-VTd vs. VTd) 6,3 vs. 8,9 × 106/kg, ve studii GRIFFIN (D-VRd vs. VRd) 8,2 vs. 9,4 × 106/kg a ve studii GMMG-CONCEPT podle typu mobilizačního režimu po indukci isa-KRd 7–3 × 106/kg. „I když použití monoklonálních protilátek během indukční léčby může snížit výtěžnost kmenových buněk, ve výsledku nezhoršuje proveditelnost transplantace s úspěšným přihojením,“ uvedl Dr. Ocio.

Otázka třetí: Budou všichni pacienti vhodní k ASCT tuto transplantaci opravdu potřebovat? Hledáním odpovědi se podle Dr. Ocia zabývají tři probíhající studie u pacientů s NDMM, které nezávisle na sobě ověřují roli ASCT v kontextu kvadrupletních režimů a dosažení MRN– po indukci. ► MIDAS – pacienti jsou po indukci isa-KRd stratifikováni podle MRN, v rameni s MRN– se randomizovaně ověří účinnost další léčby pouze isa-KRD oproti ASCT následované isa-KRD. ► MASTER – pacienti, kteří jsou po indukci D-KRd hodnoceni jako vhodní

k transplantaci, jsou randomizováni buď k ASCT následované 2 cykly konsolidace podle pravidelných hodnocení (pro MRN+ pokračování v D-KRd, pro MRN– pouze observace), nebo rovnou ke 3 cyklům konsolidace (podle stejných pravidel závislosti na MRN) s vynecháním ASCT. V obou ramenech následuje udržovací léčba lenalidomidem do progrese. ► ADVANCE – pacienti jsou randomizováni ke 4 cyklům VRd, nebo KRd, nebo

D-KRd. Po vyřazení těch, kteří nedosáhli ani částečné odpovědi, následují opět 4 cykly léčby, ke které byli randomizováni, a poté udržovací léčba lenalidomidem pro MRN–, nebo volitelná ASCT a udržovací léčba lenalidomidem pro MRN+ .

Kruh se uzavírá – MRN jako poslední dílek skládačky?

Prof. Noopur Rajeová z Massachusetts General Hospital, Boston, USA, obrátila závěrem sympozia pozornost k problémům s tradičními účinnostními cíli studií léčby NDMM vhodného k transplantaci. Terapeutické pokroky vedly k tomu, že mnoho pacientů dosahuje mediánu PFS 3–4 roky. Budoucí studie s novými léky by tak mohly vyžadovat dobu sledování ≥ 5 let, aby dokázaly nashromáždit dostatečně zralá data k prokázání benefitu v podobě lepšího PFS. Navíc míra dosažených léčebných odpovědí u triple- i kvadrupletních režimů je obecně velmi vysoká. K odlišení prospěchu mezi studijními a kontrolními rameny bude tedy do budoucna třeba citlivějších nástrojů.

Takovým by mohla být třeba negativní minimální reziduální nemoc, tedy absence detekovatelných nízkých hladin maligních buněk, které perzistují i poté, kdy je v léčbě MM dosaženo CR.

U NDMM se počet myelomových buněk pohybuje v řádu 1 × 1010, po dosažení kompletní odpovědi (CR) 1 × 107 a striktní kompletní odpovědi (sCR) 1 × 106, u minimální reziduální nemoci se jedná řádově o 1 × 102–5 a u nedekovatelné, resp. negativní MRN (MRN–) o 1 × 101 buněk.

International Myeloma Working Group (IMWG) definuje MRN– jako absenci klonálních maligních plazmatických buněk u pacientů se suspektní CR hodnocených sekvenováním nové generace (NGS) nebo průtokovou cytometrií nové generace (NGF) se senzitivitou min. 10–5 .

Jak dále uvedla prof. Rajeová, NGS je nejcitlivější metodou pro detekci MRN. Vzorky mohou být navíc zmrazeny a uloženy pro pozdější analýzu. Metoda je ale zároveň zatížena vyššími náklady a vyžaduje delší čas. Analýzu NGF je naopak potřeba provést bezprostředně po odběru a interpretace výsledků vyžaduje vysokou míru expertizy.

Prof. Rajeová konstatovala, že poolovaná analýza tří PETHEMA/GEM studií u pacientů s NDMM ukázala, že MRN– (senzitivita od 10–4 do 10–5) svou prognostickou hodnotou pro PFS i OS předčila tradiční ukazatel CR. Konkrétně v PETHEMA/GEM2012MENOS65 měli pacienti, kteří dosáhli MRN–, delší PFS (HR 0,21; p < 0,001) i OS (HR 0,26; p < 0,005) v porovnání s pacienty s detekovatelnou MRN+ .

Jiná rozsáhlá metaanalýza (Munshi et al., Blood Advances, 2020) potvrdila, že MRN– je prognostickým faktorem lepších výsledků bez ohledu na cytogenetické riziko či na zvolenou analytickou metodu a její senzitivitu.

To ale podle prof. Rajeové neznamená, že by na senzitivitě zvolené metody nezáleželo. V jiné analýze (Perrot et al., Blood, 2018) byla v závislosti na přísnějších kritériích pro práh senzitivity MRN (od ≥ 10–4 až po < 10–6) pozorována i korelace s dalším zlepšením PFS.

Záleží na načasování dosažení MRN–?

Retrospektivní analýza pacientů s NDMM léčených bortezomibem s IMiDem a dexametazonem (Baumelou et al., British Journal of Haematology, 2022) a pacientů ze studie CASSIOPEIA (Avet-Loiseau et al., prezentace v programu kongresu ASH 2021) prokázala, že dosažení MRN– ještě před provedením ASCT je spojeno s delší PFS oproti dosažení až po ASCT.

Ztráta MRN– je spojena s vyšším rizikem progrese, jak ukázala monocentrická jednoramenná studie fáze 2 s kontinuální udržovací léčbou lenalidomidem (Diamond et al., Lancet Haematology, 2021). Jak zdůraznila prof. Rajeová, pacienti, kteří v průběhu studie dosáhli MRN– a pak ji ztratili, měli dokonce horší prognózu než ti, kteří MRN– během léčby nikdy nedosáhli.

Setrvalá MRN– je podle IMGW definována jako absence detekovatelných klonálních plazmatických maligních buněk v kostní dřeni potvrzená NGF/NGS/ oběma metodami plus zobrazovacími metodami po ≥ 1 roce. Longitudinální studie (Gu et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2018) prokázala, že pacienti se setrvalou MRN– mají lepší přežití PFS i OS oproti těm, kteří status MRN– ztratili.

MRN– bez kompletní remise – jde to dohromady?

Jak připomněla prof. Rajeová, v řadě studií se v analýzách objevila diskordance mezi dosaženou MRN a CR. Konfliktní výsledky jsou podle jejího vysvětlení důsledkem perzistence M-proteinu. Zároveň vyšlo najevo, že relativní riziko relapsu pacientů s MM, kteří dosáhli MRN–, ale M-protein u nich perzistoval,