Bispecifi cké protilátky – nová éra v léčbě FL

FOLIKULÁRNÍ LYMFOM

Bispecifické protilátky – nová éra v léčbě folikulárního lymfomu

Bispecifické protilátky mají schopnost vázat dva různé antigeny současně. Zjednodušeně řečeno – jedním ramenem rozpoznávají antigen vystavený na povrchu buňky, kterou je třeba eliminovat, druhým ramenem se vážou na povrch buňky imunitního systému, kterou tím zapojují do akce.

V hematoonkologii se v současnosti soustředí pozornost zejména na bispecifické protilátky CD20xCD3, které se vážou na CD3+ T buňky a přesměrovávají je proti CD20+ B buňkám. Této problematice, konkrétně v kontextu managementu a léčby folikulárního lymfomu, bylo 10. června v rámci programu kongresu Evropské hematologické asociace EHA2022 věnováno satelitní sympozium společnosti Roche.

Dr. Wendy Osborneová z Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundaton Trust, Velká Británie, která setkání předsedala, úvodem připomněla, že management folikulárního lymfomu (FL) je provázen častými relapsy onemocnění. S každou další linií léčby se přitom pacientům zkracuje doba přežití bez progrese onemocnění (PFS). Literatura uvádí pro 1. linii léčby FL medián PFS 10,6 roku a míru 5letého přežití 61 %. Ve 2. linii již medián PFS činí jen 2,4 měsíce míra 5letého přežití je 35 %. Ve 3. linii dosahuje PFS 2 měsíců a v horizontu 5 let přežívá jen 23 % pacientů.

Stávající doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) z roku 2021 uvádějí pro léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu (R/R FL) kombinace lenalidomidu s rituximabem a obinutuzumabu s bendamustinem, dále rituximab nebo idelalisib v monoterapii a obinutuzumab s CHOP (cyklofosfamid + doxorubicin + vinkristin + prednison). Jak zdůraznila Dr. Osborneová, současné terapeutické možnosti jsou limitovány především nízkou mírou dosahování kompletních remisí (CR) a často i nežádoucími účinky vedoucími k předčasnému ukončení léčby (např. s idelalisibem až u 28 % pacientů).

Slibná účinnost mosunetuzumabu a dalších bispecifických protilátek u pacientů s R/R FL

Mosunetuzumab, odronextamab, epcoritamab a glofitamab jsou CD20xCD3 bispecifické monoklonální protilátky, které v monoterapii v klinických studiích fáze 1 ukázaly vysokou míru léčebných odpovědí v indikaci R/R FL. Konkrétně mosunetuzumab 52 % CR, medián délky trvání odpovědi (DoR) 20,4 měsíce, odronextamab 72 % CR, DoR 15,8 měsíce, epcoritamab 50 % CR a glofitamab 70 % kompletních metabolických odpovědí (CMR), DoR 10,8 měsíce.

Uvedenou rekapitulaci nabídla účastníkům sympozia Dr. Loretta J. Nastoupil z Anderson Cancer Center, Houston, USA, která se dále podrobněji věnovala mosunetuzumabu. Svou strukturou je podobný přirozené lidské protilátce v tom, že má dva fragmenty Fab, ale, jak už bylo řečeno, liší se tím, že jedna oblast cílí na CD20 na povrchu B buněk a druhá se zaměřuje na CD3 na povrchu T buněk.

Analýzy z pivotní jednoramenné studie fáze 2 GO29781 prokázaly, že mosunetuzumab je účinnou a tolerovatelnou možností léčby pacientů s R/R FL ve věku < 65 i ≥ 65 let, kteří již absolvovali min. dvě linie předchozí léčby.

Do studie byli zařazeni pacienti s FL (grade 1–3a), v dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS 0–1), s ≥ 2 předchozími terapiemi zahrnujícími alespoň jednu anti-CD20 protilátku nebo alespoň jedno alkylační cytostatikum. Mosunetuzumab jim byl podáván intravenózně každé 3 týdny (v 1. cyklu se stupňováním dávky z 1 mg na 60 mg, v 2. cyklu 60 mg, od 3. cyklu dále 30 mg). Doba podávání byla fixní – 8 cyklů u pacientů, kteří dosáhli CR, nebo 17 cyklů u pacientů, kteří po 8 cyklech dosáhli alespoň částečné odpovědi/stabilizace onemocnění (PR/SD).

V celé populaci činila míra dosažení CR 60 % (primární cíl) a celkových léčebných odpovědí (ORR) 80 %. Medián doby do první zaznamenané odpovědi činil 1,4 měsíce, do první CR 3 měsíce, DoR dosáhla 22,8 měsíce. Medián PFS byl 17,9 měsíce.

Z léčby mosunetuzumabem profitovaly všechny subpopulace pacientů bez ohledu na věk, počet přechozích léčebných linií, relaps/refrakteritu při poslední předcházející terapii, dvojitě refrakterní onemocnění či časný relaps do 2 let od zahájení léčby (POD24).

Pacienti ve věku ≥ 65 let dosáhli vyšší míry ORR než mladší pacienti (87 vs. 77 %), totéž platí i pro CR (70 vs. 55 %). U pacientů ≥ 65 let byl zároveň pozorován i nižší výskyt syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) a závažných nežádoucích účinků (37 %) ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let (52 %). „To jsou opravdu slibné výsledky, zejména vysoká míra dosažení kompletních remisí,“ zdůraznila Dr. Nastoupil a připomněla, že na základě uvedených důkazů Evropská komise krátce před zahájením kongresu EHA schválila mosunetuzumab pro léčbu pacientů s R/R FL, kteří již podstoupili alespoň dvě předchozí linie systémové terapie.

Klinický management CRS, ICANS a jiných nežádoucích účinků

Bezpečnost léčby bispecifickými protilátkami byla tématem sdělení prof. Georga Hesse z Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg Universität Mainz, SRN.

Úvodem konstatoval, že bispecifické protilátky jsou obecně dobře tolerovány, nežádoucí účinky jsou podobné jako u jiných léků aktivujících imunitu. Je však nezbytné je pečlivě monitorovat, zejména při zahájení léčby – ať už hospitalizační, nebo ambulantní.

Jedním z nejsledovanějších nežádoucích účinků s potenciálně závažnými následky je podle prof. Hesse nepochybně syndrom z uvolnění cytokinů (CRS), což je forma systémové zánětlivé odpovědi. Spouštěčem je jednak aktivace T buněk s uvolněním zejména IL-6, IFN-γ a TNF-α, jednak lýza cílových buněk s následným vyplavením dalších cytokinů. Tím je spuštěna řetězová reakce zahrnující i aktivaci nespecifických imunitních buněk, např. makrofágů a endoteliálních buněk, která vyústí do uvolnění dalších cytokinů.

Nespecifickými příznaky CRS jsou horečka, únava a anorexie, další projevy pak zasahují do řady orgánových systémů. Postižen bývá centrální nervový systém (bolest hlavy, zmatenost, halucinace, delirium, afázie, paréza), respirační trakt (tachypnoe, hypoxie, plicní edém, respirační selhání), gastrointestinální trakt (hepatomegalie, elevace jaterních enzymů, hypofibrinogenemie, jater-

ní selhání, průjem, nevolnost, zvracení), kardiovaskulární systém (tachykardie, hypotenze, elevace troponinu, arytmie, prodloužení intervalu QT, stresová kardiopatie, akutní srdeční selhání) či ledviny (renální selhání). Další projevy CRS mohou být hematologické (cytopenie, febrilní neutropenie, koagulopatie – vyšší PTT, nižší INR, diseminovaná intravaskulární koagulace), objevuje se i myalgie, artralgie, třesavka, vyrážka a otoky končetin.

Klasifikace závažnosti CRS je podle konsenzu American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) založena na hodnocení horečky, hypotenze a hypoxie. Všem stupňům tíže CRS je společná horečka > 38 oC, ostatní parametry se liší. ► CRS 1. stupně je bez hypotenze a hypoxie, léčba je symptomatická, management zahrnuje prevenci infekce, popř. antibiotickou léčbu, je možno zvážit podání tocilizumabu, monoklonální protilátky, která blokuje aktivitu IL-6. ► CRS 2. stupně je charakterizována hypotenzí bez nutnosti podávání vazopreserů a hypoxií vyžadující low-flow oxygenaci. Je vhodné zvážit přesunutí pacienta na oddělení intermediární péče, event. jednotku intenzivní péče a podávat tocilizumab. ► CRS 3. stupně je provázena hypotenzí s potřebou podávání vazopresoru a hypoxií s nutností high-flow oxygenace na jednotce intenzivní péče. K léčbě tocilizumabem je doporučeno přidat nízkodávkované kortikosteroidy. ► Při CRS 4. a vyššího stupně je významná hypotenze vyžadující podávání více vazopresorů kromě vazopresinu a hypoxie s nutností ventilace pozitivním tlakem. K již uvedené léčbě se doporučuje přidání vysokodávkovaných kortikosteroidů.

Jak ale zdůraznil prof. Hess, CRS při léčbě bispecifickými protilátkami bývá zpravidla méně závažná, její výskyt je vázán spíše na časné cykly léčby oproti těm pozdějším a její výskyt v čase klesá. Pro snížení rizika CRS při léčbě bispecifickými protilátkami (stejně jako např. CAR-T terapií) existuje několik strategií. Prof. Hess uvedl jednu, označovanou jako PPP – podle počátečních písmen slov prevence (podávání kortikosteroidů, antihistaminik, event. předléčení anti-CD20 protilátkou), proaktivní management (nezačínat plnou dávkou léku, ale postupně zvyšovat) a užití v praxi (s tím, jak se bude rozšiřovat dostupnost více aplikačních forem jednoho léku, upřednostňovat subkutánní podávání před intravenózním, a tím předcházet např. infuzním reakcím). Ve studii s mosunetuzumabem v monoterapii se CRS vyskytl u 40/90 pacientů (44 %), z toho u 23/40 pacientů se jednalo o CRS stupně 1, u 15/40 o stupeň 2, pouze u 1/40 se jednalo o stupeň 3 a rovněž u 1/40 byl CRS stupně 4. Medián doby do propuknutí CRS byl 1,1 dne, medián trvání 3 dny, celkem 7 pacientů užívalo kvůli CRS tocilizumab.

Podobné rozložení případů závažnosti CRS bylo pozorováno i ve studiích s dalšími bispecifickými protilátkami v léčbě R/R FC v monoterapii – odronextamabem, epcoritamabem a glofitamabem.

Druhou možnou oblastí nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aktivující imunitu je syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami (ICANS). Jak vysvětlil prof. Hess, systémový zánět a exprese IL-1 vede k aktivaci monocytů a uvolňování cytokinů prostřednictvím aktivace T buněk a makrofágů. Pokud je narušena hematoencefalická bariéra, aktivované T buňky přes ni migrují, v mozkomíšním moku se zvyšují hladiny cytokinů a proteinů, což vede k zánětu v CNS.

Grading ICANS je podle konsenzu ASTCT založen na skóre ICE (max. 10 bodů, hodnotí se orientace pacienta v čase a místě, schopnost pojmenovat předměty, plnit jednoduché pokyny, napsat standardní věty či počítat od sta dolů) v kombinaci se stavem vědomí, epileptickými záchvaty, motorikou a nárůstem intrakraniálního tlaku/otokem mozku.

ICANS 1. stupně vyžaduje podle prof. Hesse podpůrnou léčbu s intravenózní hydratací, doporučena je konzultace s neurologem a EEG anebo vyšetření mozku magnetickou rezonancí. Je možné zvážit podávání antiepileptik.

ICANS 2. stupně k předchozím opatření přidává podávání nízkodávkovaných kortikosteroidů, doporučuje se přesun na oddělení intermediární péče, event. jednotku intenzivní péče.

ICANS 3. stupně vyžaduje pokračující podávání kortikosteroidů, ke zvážení je opakování magnetické rezonance.

Při ICANS 4. stupně jsou doporučeny vysokodávkové kortikosteroidy se specifickou intenzivní neurologickou léčbou (s ohledem na status epilepticus, otok mozku apod.). Podle potřeby je vhodné zvážit další individuální terapii.

ICANS při léčbě bispecifickými protilátkami patří k vzácným nežádoucím účinkům. Stejně jako CRS mívá převážně méně závažný průběh a objevuje se v časnějších cyklech léčby. Ve studii s mosunetuzumabem v monoterapii pacientů s R/R FL se ICANS projevil u 4/90 pacientů (4,4 %), ve všech případech se jednalo o stupeň 1/2.

Při léčbě bispecifickými protilátkami se mohou vyskytnout i další nežádoucí účinky, převážně ty, které jsou typické pro protinádorovou léčbu. S mosunetuzumabem v monoterapii pacientů s R/R FL byla zaznamenána standardní hematotoxicita, převážně neutropenie – u 26/90 pacientů (28,9 %) stupně ≥ 3. Febrilní neutropenie nebyla pozorována, bylo popsáno 5/90 případů anemie stupně 1/2, dále 7 případů anemie stupně 3 a žádný případ stupně 4. Trombocytopenie postihla 9/90 pacientů. Všechny tyto nežádoucí účinky jsou podle prof. Hese dobře známé a jsou standardně řešitelné podáváním krevních produktů a faktorů stimulujících kolonie granulocytů. Zvláštní pozornost si vyžadují infekční komplikace, na které je třeba pomýšlet již před zahájením léčby a předcházet jim. Data z již několikrát citované pivotní studie s mosunetuzumabem hovoří jen o 18/90 případech závažných infekcí (20 %), z toho 13/18 bylo stupně 3/4.

Jak zasáhnou nové léky do stávajících algoritmů?

Pohledem do blízké i poněkud vzdálenější budoucnosti zakončil sympozium Dr. Emmanuel Bachy z Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Sud Pierre-Bénite, Lyon, Francie.

Připomněl, že pacienti s FL mají dnes již více dostupných možností než kdykoli předtím.

Stávající společná doporučení ESMO uvádějí pro ≥ 3. linii léčby FL chemoimunoterapii, rituximab v monoterapii nebo v kombinaci s lenalidomidem, ve specifických případech autologní transplantaci kmenových buněk (pro mladší 65 let s časným relapsem nebo transformací), radioimunoterapii, inhibitor PI3K idelalisib (pro dvojitě refrakterní onemocnění) či alogenní transplantaci (rovněž pro mladší 65 let). K tomu přibyl v Evropě nově registrovaný mosenutuzumab (a další bispecifické protilátky budou pravděpodobně následovat), dále CAR-T terapie tisagenlecleucelem (tisa-cel) a brzy i axikabtagenem ciloleucelem (axi-cel), který již získal pozitivní stanovisko Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury.

To časem ovlivní i léčebné možnosti v nižších liniích. Dr. Bachy očekává, že ve střednědobém horizontu se bispecifické protilátky (jako partneři do kombinace s lenalidomidem) a CAR-T terapie (pro specifické subpopulace pacientů, např. s časným relapsem do 2 let od zahájení léčby) prosadí již ve 2. linii léčby FL a doplní stávající chemoimunoterapii.

V dlouhodobém výhledu by se na základě prokázaného účinku mohly bispecifické protilátky (jako součást kombinační terapie) posunout k chemoimunoterapii až do první linie léčby FL.

Dr. Bachy také očekává, že do stávajících algoritmů promluví i cílené léky (inhibitory PI3K a EZH2) a nové imunomodulační léky („IMiDy“).

Redakce kongresového zpravodajství