Aktuální otázky – můžeme ještě nějak zlepšit péči?

EMA schválila kombinaci tafasitanabu s lenalidomidem a v roce 2021 také jako třetí CAR-T terapii liso-cel. V USA jsou ještě registrovány selektivní inhibitor nukleárního exportu protinů selinexor (od roku 2020) a konjugát anti-CD19 protilátky a cytostatika loncastuximab tesirine (od roku 2021).

CAR-T terapie prokázaly v registračních studiích míru dosažení CR od 40 do 58 %. Jak ale zdůraznil Dr. Dickinson, velká část pacientů z nich ve vyšších liniích neprofituje. Léčba je navíc významně limitována i svou dostupností, cenou a toxicitou. Uvedl také, že po selhání CAR-T terapie je další volba léčby obtížná, mj. z důvodů pacientovy horší kondice či kvůli prolongované cytopenii po CAR-T, která koinciduje s progresí onemocnění. Raritní komplikací je i ztráta antigenu na povrchu B buněk. Populace pacientů se napříč studiemi s novými léky ve vyšších liniích od sebe navíc navzájem významně lišily, proto je těžké odvodit z nich nějaká jednotná doporučení pro další postup.

Kandidátními léky vyšších linií se podle Dr. Dickinse aktuálně jeví být CD20xCD3 bispecifické protilátky mosunetuzumab, odronextamab, epcoritamab a glofitamab, které u agresivních R/R nehodgkinských lymfomů prokázaly slibnou aktivitu. Za všechny uveďme alespoň výsledky glofitamabu s 42% mírou dosažení CR u pacientů dosud neléčených CAR-T (35 % po CAR-T) a mediánem DoR 18,4 měsíce, což jsou u silně předléčených pacientů s agresivním relabujícím/refrakterním onemocněním jistě zajímavá čísla.

Na prahu precizní léčby lymfomů

DLBCL je geneticky heterogenní onemocnění s mnoha genetickými podtypy, konstatoval poslední přednášející prof. Björn Chapuy z Charité – Universitätsmedizin Berlin, Německo. Od mikroskopického a imunohistochemického hodnocení v minulosti se v současnosti těžiště posunulo k využití DNA čipů pro popis profilů genové exprese a hledání alterací ovlivnitelných cílenou léčbou.

Využití komplexní transkripční genomové analýzy s identifikací genových signatur maligních buněk by do budoucna mělo umožnit definovat genetickou substrukturu DLBCL a pomoci definovat riziko konkrétního pacienta nezávisle na tradičních ukazatelích, jako je mezinárodní prognostický index IPI.

Druhý směr výzkumu se podle prof. Chapuye zaměřuje na popis nádorového mikroprostředí lymfomu a jeho relevanci pro léčbu.

S tím se bude postupně měnit i dosavadní koncept klinických studií. Jeden model by se dal označit jako „deštník“ – znamená studii účinku různých léků na různé mutace u jednoho typu nádoru. Naproti tomu koncept „košík“ předpokládá studium účinku jednoho nebo více léků na jednu nebo více jednotlivých mutací u různých typů nádorů. Studie EXAL TRIAL ověří koncept ex vivo screeningu nových léků na bázi genové signatury.

Cílem do budoucnosti je nahradit léčbu lymfomů podle rizika novým, biologicky informovaným přístupem. To vyžaduje identifikovat funkční molekulární signatury, vytěžit s nimi související dráhy pro přežití buněk jednotlivých genetických subtypů DLBCL a na jejich základě identifikovat racionální biomarkery a vytvářet individuálně účinnou léčbu. Prof. Chapuy a jeho laboratoř se sídlem v Göttingenu nabízí spolupráci na těchto úkolech všem pracovištím, která o to projeví zájem, více informací poskytne na webu haematologie-onkologie.umg.eu pod odkazem na pracovní skupinu AG Chapuy.

Redakce kongresového zpravodajství

IMUNITNĚ PODMÍNĚNÁ TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA

Imunitně podmíněná trombotická trombocytopenická purpura – vzácná, ale život ohrožující mikroangiopatie – stále zůstává poddiagnostikována a je spojena s významnou mortalitou i zhoršenou kvalitou života pacientů. Upozornit na nenaplněné potřeby v léčbě, současné mezery v chápání klinického obrazu takto nemocných nebo na nutnost optimalizace péče pro zlepšení dlouhodobých výsledků bylo jedním z hlavních přínosů satelitního sympozia společnosti Sanofi, které bylo součástí kongresu EHA 2022.

Imunitně podmíněná trombotická trombocytopenická purpura (iTTP) je způsobena deficitem aktivity metaloproteázy ADMTS13, v převážné většině případů indukovaným prostřednictvím autoprotilátek. Následkem toho dochází ke kumulaci velkých multimerů von Willebrandova faktoru (vWF), agregaci trombocytů a vzniku mikrotrombů v krevním řečišti, jejichž šíření může způsobit rozsáhlé a různorodé komplikace. Pacienti mohou mít akutní nástup neurologických, srdečních nebo gastrointestinálních obtíží, přičemž klinické projevy se často překrývají s jinými stavy, což ztěžuje správné stanovení diagnózy. Bez okamžité léčby je průběh iTTP mnohdy fatální, s akutní mortalitou dosahující až 90 %. Současná evidence na jedné straně zdůrazňuje potřebu zvýšit povědomí o této nemoci, na straně druhé pak optimalizovat diagnostiku a terapii iTTP, aby se snížila úmrtnost a zlepšila kvalita života pacientů, kteří se potýkají s dlouhodobými obtížemi.

Diagnostika je stále oříškem

V úvodním vystoupení sympozia konstatoval Dr. Linus A. Völker z Uniklinik Köln, Německo, že díky rozvoji terapeutických možností v posledních letech se podařilo změnit management péče o nemocné s iTTP, a dosáhnout tak výrazného poklesu mortality. Svůj podíl na tom má zřejmě i kaplacizumab, humanizovaná bivalentní nanočástice specificky cílená na doménu A1 vWF, která inhibuje jeho interakci s krevními destičkami.

Kaplacizumab v léčbě iTTP: integrovaná analýza studií TITAN a HERCULES

Zdroj: přednáška Dr. Pavenski (upraveno podle Peyvandi et al., Blood Advances, 2021)

Podávání kaplacizumabu redukuje mortalitu a výskyt refrakterního onemocnění.

Studie fáze 3 HERCULES (NCT02553317)

Studie fáze 2 TITAN (NCT01151423)

Integrovaná analýza

n = 220

kaplacizumab = 108 placebo = 112

Nová zjištění

Kaplacizumab signifikantně snižuje mortalitu a výskyt refrakterního onemocnění během léčby.

Úmrtí: 0 vs. 4 účastníci (p = 0,005) Refrakterita TTP: 0 vs. 8 pacientů (p = 0,01)

Posílení předchozích výsledků jednotlivých samostatných studií

Primární cíl

Kaplacizumab signifikantně

zkrátil čas do normalizace počtu krevních destiček

HR 1,65 (95% CI 1,24–2,20; p < 0,001)

Sekundární cíle

Kaplacizumab snížil

výskyt kompozitního

ukazatele složeného z úmrtí v souvislosti s iTTP, exacerbace nebo ≥ 1 velké trombotické příhody během léčby 14 vs. 53 účastníků; p < 0,001

Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Hlavními nežádoucími účinky jsou mírná mukokutánní krvácení (např. epistaxe nebo krvácení z dásní)

Kaplacizumab předchází

rekurenci onemocnění

Během léčby (exacerbace) 6 vs. 39 účastníků; p < 0,001

V průběhu celého sledování ve studiích (exacerbace anebo relaps) 19 vs. 39 účastníků; p < 0,01 Kaplacizumab snížil

potřebu terapeutické výměny plazmy (TPE)

Medián 5 vs. 7,5 dne

TPE

Kaplacizumab tak brání nadměrné spontánní adhezi trombocytů zprostředkované vWF, která je charakteristická pro iTTP, a vzniku mikrotrombů. „Máme ovšem i mnoho nezodpovězených otázek týkajících se délky terapie, její intenzity, výběru pacientů nebo stratifikace rizika,“ zdůraznil Dr. Völker.

Hlavním ukazatelem pro stanovení diagnózy iTTP a rozhodnutí o léčbě se stalo měření aktivity ADAMTS13 pomocí laboratorního testu, který však na většině pracovišť ve světě není běžně dostupný a musí se objednávat. Je dobré zmínit, že Česká republika patří z hlediska dostupnosti vyšetření aktivity ADAMTS13 k vyspělému světu a toto vyšetření je dostupné v osmi centrech po celé ČR a je hrazeno ze zdravotního pojištění. Z hlediska diferenciální diagnostiky je klinický obraz iTTP definován trombocytopenií (< 100 × 109/l), která bývá hluboká (< 30 × 109/l), mikroangiopatickou hemolytickou anemií a relativně zachovanou renální funkcí. Jak uvádějí doporučené postupy Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH), je třeba ještě před testem aktivity ADAMTS13 vyhodnotit pravděpodobnost iTTP – a to na základě klinického úsudku nebo pomocí prediktivních skórovacích systémů (Zheng et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020). U jedinců s vysokou pravděpodobností (≥ 90 %) této diagnózy je nutné neprodleně zahájit terapeutickou výměnu plazmy plus podání kortikosteroidů. Pokud jsou výsledky testu aktivity ADAMTS13 dostupné do 72 hodin nebo mezi 3 a 7 dny, je vhodné zvážit časné nasazení kaplacizumabu. Negativní výsledek (aktivita > 20 %) je důvodem pro vysazení tohoto léku, přičemž je třeba pátrat po jiné diagnóze. Hraniční výsledek (aktivita 10–20 %) vyžaduje další klinické posouzení a vyloučení jiných diagnóz, pozitivní výsledek (aktivita < 10 %) pak znamená „zelenou“ pro pokračující léčbu kaplacizumabem, event. v kombinaci s rituximabem. Pokud test aktivity ADAMTS13 dostupný není, je vhodné zvážit přidání rituximabu, léčba kaplacizumabem však doporučena není. Jak připomněl Dr. Völker, pro včasné odhalení iTTP, resp. pravděpodobnosti těžkého deficitu ADAMTS13, jsou určeny skórovací systémy PLASMIC skóre nebo French skóre – zejména u starší populace jedinců s trombotickou mikroangiopatií ale jejich výpovědní hodnota pro iTTP klesá. Podle recentní práce Fagea et al., publikované v Kidney International Reports 2022, by predikci pomocí PLASMIC skóre nebo French skóre mohlo zlepšit zařazení nového parametru, konkrétně hladiny proteinurie. „Je zřejmé, že diagnostika iTTP je pro nás nadále oříškem, i s přihlédnutím k faktu, že se jedná o skutečně raritní onemocnění – v Německu činí incidence 2,1 případu na milion obyvatel,“ dodal přednášející s tím, že většina německých center má zkušenosti jen s několika málo pacienty.

Poznatky z německé praxe

Dr. Völker rovněž zdůraznil, že prevence dlouhodobých následků iTTP, které vedou k různým orgánovým poškozením, by se v současnosti měla stát jedním z hlavních cílů managementu této choroby. „Víme, že naši nemocní mají jednoznačně zvýšenou celkovou mortalitu, ať už kvůli relapsům, nebo kardiovaskulárním onemocněním. Potýkají se ale také s rozvojem autoimunitních poruch, trvalé kognitivní dysfunkce, deprese, mikroalbuminurie, hypertenze a podobně,“ poznamenal.

Aktuálně dostupné systémy pro predikci rizika mortality, např. French TMA Reference Center Score (FTRCC) nebo USTMA TTP Mortality Index, ovšem po-

dle Dr. Völkera nefungují zcela spolehlivě a příliš dobře nepomáhají při rozhodování o léčbě (Abou-Ismail et al., Blood 2021). „Většina těchto prediktivních modelů totiž byla vyvinuta ještě před érou moderní terapie kaplacizumabem a na základě dat z národních registrů,“ vysvětlil. Co se týká využití laboratorních parametrů, již dříve bylo mj. prokázáno, že zvýšená koncentrace srdečního troponinu I je silným prediktorem úmrtnosti související s iTTP (Benhamou et al., Journal of Th rombosis and Haemostasis 2015). „Z našich reálných zkušeností bohužel vyplývá, že troponin je měřen pouze u přibližně poloviny nemocných. Zároveň jsme se naučili, že k úmrtí pacienta může dojít velmi časně a náhle,“ naznačil přednášející s tím, že u každého jedince s iTTP je obtížné předvídat průběh onemocnění, související komplikace a odpověď na léčbu: „Pro naše nemocné naštěstí již máme k dispozici kaplacizumab, který se ukázal být efektivní v klinických studiích i v běžné praxi.“

Dr. Völker se přitom zmínil o probíhající retrospektivní observační studii REACT 2020, jejímž cílem je vyhodnotit „real-world“ zkušenosti s léčbou kaplacizumabem ve více než 40 německých centrech. Do ještě nepublikované interim analýzy bylo doposud zařazeno 150 pacientů s iTTP. „V porovnání s kontrolní skupinou jsme při podávání kaplacizumabu v kombinaci se standardní terapií prozatím nepozorovali žádné výrazné změny vzhledem k četnosti exacerbací, rekurenci nemoci, úmrtím nebo počtu hospitalizačních dnů, což je docela překvapivé. Stejně tak jsme nezaznamenali rozdíly v době, za kterou dojde k normalizaci hladiny krevních destiček. Jasně se však ukazuje, že pokud kaplacizumab nasadíme v první linii, to znamená do tří dnů od stanovení diagnózy, dosáhneme lepších klinických výstupů než v případě kontrolní kohorty,“ upozornil Dr. Völker a upřesnil, že časné zahájení léčby kaplacizumabem (< 72 hodin) oproti pozdnímu (≥ 72 hodin) znamenalo významně kratší dobu potřebnou k normalizaci hodnoty trombocytů (5 vs. 21 dnů), menší podíl pacientů s refrakterní iTTP (4 vs. 45 %), nižší medián počtu dnů s plazmaferézou (5 vs. 14 dnů) a taktéž dnů strávených v nemocnici (14 vs. 23 dnů). Podskupina pacientů užívajících kaplacizumab v první linii a do ADAMTS13 remise pak měla zdaleka nejlepší výsledky v dosažení normálních hladin trombocytů, tj. i nejnižší riziko pozdních komplikací.

Pozor na relapsy a dlouhodobé komplikace

Na to, zda je možné zlepšit dlouhodobé výsledky u pacientů s iTTP, se v následující přednášce zaměřila Dr. Katerina Pavenski, St. Michael’s Hospital, Toronto, Kanada. „Jednou z častých otázek našich pacientů je, zda u nich dojde k recidivě onemocnění. Víme, že celoživotní riziko relapsu činí asi 40 %, přičemž nejvyšší je v průběhu prvních 2 let od stanovení diagnózy,“ uvedla s tím, že mezi modifi kovatelné rizikové faktory relapsu patří např. aktivita ADAMTS13, těhotenství, infekce či jiné spouštěče, k nemodifi kovatelným se řadí předchozí relaps v anamnéze, věk, pohlaví nebo typ HLA. „Perzistující nedostatečná aktivita ADAMTS13 u nemocných v remisi je nejlépe prozkoumaným prediktorem relapsu. Přestože to není marker dokonalý, měli by být všichni pacienti, kteří se zotaví z iTTP, dále pravidelně vyšetřováni,“ dodala Dr. Pavenski s odkazem na svou práci publikovanou v Expert Review of Hematology 2021. Jak dále upozornila, v nedávné metaanalýze byla jednoznačná redukce rizika relapsů prokázána při podávání rituximabu – ať už v akutní fázi iTTP, nebo preemptivně – oproti konvenční terapii (Owattanapanich et al., Clinical and Applied Th rombosis/Hemostasis 2019).

Podle přednášející se pacienti rovněž obávají přetrvávajících potíží spojených s iTTP. Různé studie mj. poukázaly na vyšší výskyt hypertenze ve srovnání s kontrolami stejného věku, pohlaví či rasy, komplikací souvisejících s těhotenstvím nebo na horší kvalitu života (navzdory absenci relapsů). Velmi významný negativní faktor zároveň představují neuropsychiatrické obtíže – tedy trvalý neurologický defi cit, kognitivní abnormality, zvýšené riziko iktu, deprese, posttraumatické stresové poruchy, úzkostných poruch nebo častější/horší bolesti hlavy. V této souvislosti se Dr. Pavenski zmínila o průzkumu provedeném ve Velké Británii

„Z probíhající retrospektivní observační studie REACT 2020 vyplývá, že pokud kaplacizumab nasadíme v první linii, tedy do tří dnů od stanovení diagnózy iTTP, dosáhneme lepších klinický ch vý sledků.“

Dr. Linus A. Völker

Uniklinik Köln, Německo mezi dospělými pa cienty po prodělané akutní epizodě iTTP, jehož cílem bylo popsat kvalitu života související se zdravím, kognitivní funkce a produktivitu práce (Holmes et al., Hematology 2021). Z výsledků vyplynulo, že průměrné skóre dotazníků Short Form Survey-36 a PROMIS Cognitive Function Abilities Subset bylo u nemocných s iTTP nižší než u běžné populace. Průměrná hodnota Hospital Anxiety and Depression Score pak odpovídala střední úrovni úzkosti a deprese. Respondenti se potýkali s fl ashbacky, únavou či strachem z recidivy a cca 40 % těch, kteří byli zaměstnáni, udávalo ztrátu produktivity práce. Autoři v závěru zdůrazňují, že remise akutní epizody iTTP neznamená ukončení péče, ale spíše požadavek na její následné zajištění, zejména se zaměřením na psychickou podporu pacientů. „Pokud jde o patofyziologii neuropsychiatrických komplikací, ukazuje se, že většina nemocných má normální CT nález. Někdy mohou být přítomny hyperintenzní léze na magnetické rezonanci, které jsou asociovány s horší kognitivní poruchou,“ poznamenala Dr. Pavenski s tím, že novým přístupem se zdá být využití perfuzních CT scanů k posouzení permeability hematoencefalické bariéry.

Kaplacizumab dlouhodobě bezpečný a efektivní

Dále se již podrobněji věnovala kaplacizumabu, prvnímu anti-vWF přípravku navrženému k léčbě trombotických komplikací u iTTP, jehož účinnost a bezpečnost byla potvrzena ve studii fáze 2 TITAN a studii fáze 3 HERCULES. Recentně publikovaná integrovaná analýza dat z obou těchto klinických hodnocení (Peyvandi et al., Blood Advances 2021), do níž bylo zařazeno 220 pacientů s iTTP, pak poskytla nové důkazy – a sice že podávání kaplacizumabu oproti placebu statisticky signifi kantně redukuje mortalitu (0 vs. 4 úmrtí; p = 0,005) a výskyt refrakterního onemocnění (0 vs. 8 případů; p = 0,01). Z hlediska bezpečnosti nebyly zjištěny žádné nové signály, hlavním nežádoucím účinkem zůstávají mukokutánní krvácivé příhody, např. epistaxe nebo krvácení z dásní. Jak zdůraznila Dr. Pavenski, uvedená analýza zároveň posílila závěry jednotlivých studií. Ukázalo se, že kaplacizumab významně zkrátil čas do normalizace počtu krevních destiček (HR 1,65; p < 0,001). Co se týká sekundárních cílů, ve srovnání s placebem kaplacizumab snížil výskyt kompozitního ukazatele složeného z úmrtí (v souvislosti s iTTP), exacerbace nebo alespoň jedné velké trombotické příhody během léčby, dále výskyt rekurence onemocnění (exacerbace a/nebo relapsu) či potřebu terapeutické výměny plazmy.