Terapie_EHA_2022

Vážené čtenářky, vážení čtenáři, tak jako loni, i v letošním roce naši redaktoři sledovali kongres Evropské hematologické asociace, aby pro vás nad rámec odborných článků v časopisu TaHD připravili zpravodajsko-publicistický přehled sdělení z hlavního programu i satelitních sympozií kongresu.

Která témata se tentokrát ve Vídni těšila největší pozornosti? Mimo jiné to byly kvadrupletní režimy v léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu – a v souvislosti s nimi i otázka využití negativity minimální reziduální nemoci jako prognostického ukazatele i jako účinnostního cíle klinických studií.

Fenoménem doby jsou bispecifické protilátky, které, jak zaznělo na kongresu, otevírají novou éru léčby i u folikulárních lymfomů. A dramatickým přerodem směrem k širšímu spektru terapeutických možností, a tím i lepším výsledkům, prochází po příchodu polatuzumabu vedotinu i léčba nehodgkinských lymfomů.

I tentokrát bylo na program zařazeno sympozium, během kterého se přednášející vžili do literární postavy Sherlocka Holmese a pokusili se řešit záhadné případy diferenciální diagnostiky (letos na téma izolované splenomegalie) jako napínavou detektivku.

V tomto vydání se dočtete i o tom, že z dosavadního terapeutického chladu procitá léčba nemoci chladových aglutininů a že s příchodem kaplacizumabu se otevírá cesta k lepší péči o pacienty s imunitně podmíněnou trombotickou trombocytopenickou purpurou.

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Obsah

MNOHOČETNÝ MYELOM

1 Čtyři za jednoho aneb kvadruplety v léčbě NDMM vhodného k transplantaci

SPLENOMEGALIE

4 Případy hodné Sherlocka Holmese

FOLIKULÁRNÍ LYMFOM

7 Bispecifické protilátky – nová éra v léčbě FL

DIFUZNÍ VELKOBUNĚČNÝ B-LYMFOM

9 Nový úsvit v léčbě nehodgkinských lymfomů

IMUNITNĚ PODMÍNĚNÁ TROMBOTICKÁ

TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA

11 Aktuální otázky – můžeme ještě nějak zlepšit péči?

AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÁ ANEMIE

14 Nemoc chladových aglutininů –procitnutí z terapeutického chladu

MNOHOČETNÝ MYELOM

Čtyři za jednoho aneb kvadruplety v léčbě NDMM vhodného k transplantaci

Standardem léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu (NDMM) jsou terapeutické trojkombinace (triplety). Podle dat z USA se jejich užití v 1. linii – bez ohledu na způsobilost k transplantaci – během poslední dekády zdvojnásobilo z 36 % v roce 2011 na 72 % v roce 2019. Zvyšuje se i podíl kvadrupletních režimů, v 1. linii léčby MM reprezentují 7 % u pacientů vhodných a 3 % u nevhodných k transplantaci.

Uvedenými daty zahájil 9. června Dr. Enrique Ocio z Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Universidad de Cantabria, Španělsko, úvodní prezentaci satelitního sympozia společnosti Sanofi konaného v rámci programu kongresu Evropské hematologické asociace EHA2022. Jeho sdělení se v mnohém prolínalo a doplňovalo s následující přednáškou prof. Hartmuta Goldschmidta z Universitätsklinikum Heidelberg, Německo, proto jsme je v následujících odstavcích spojili do jednoho textu.

Aktuální společná doporučení Evropské hematologické asociace a Evrop-

ské společnosti pro klinickou onkologii (EHA-ESMO) v první linii léčby MM vhodného k autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) uvádějí:

► v indukci preferenčně režim VRd (bortezomib + lenalidomid + dexametazon) nebo D-VTd (daratumumab + bortezomib + talidomid + dexametazon),

► pokud není preferovaná volba dostupná, pak režim VTd (bortezomib + talidomid + dexametazon) nebo VCd (bortezomib + cyklofosfamid + dexametazon),

► poté melfalan následovaný ASCT a

► lenalidomid v udržovací léčbě.

Pro srovnání, americká doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) uvádějí:

► VRd jako preferovanou volbu,

► D-VRd (daratumumab + VRd), KRd (karfilzomib + lenalidomid + dexametazon) a IRd (ixazomib + lenalidomid + dexametazon) jako jiné možnosti volby,

► poté melfalan následovaný ASCT a

► lenalidomid v udržovací léčbě. Režimy D-VTd v Evropě a D-VRd v Americe jsou prvními registrovanými kvadruplety v 1. linii léčby NDMM vhodného k ASCT. Prof. Goldschmidt uvedený přehled doplnil o rekapitulaci důkazů, na jejichž základě je VRd v Evropě i Americe preferovaným režimem 1. linie léčby NDMM. Podle dat z prospektivní observační studie Global CoMMpass (n = 1150 pacientů v 76 centrech) je VRd nejčastěji předepisovanou primoléčbou v dané indikaci (32 %), následují VCd (17 %), KRd (12 %), Vd (11 %) a Rd (8 %).

Účinnost režimu VRd oproti VCd v indukční léčbě ověřila např. monocentrická retrospektivní studie (Afrough et al., Transplantation and Cellular Therapy, 2022) – zatímco četnost celkových léčebných odpovědí (ORR) byla podobná (99,5 vs. 100 %), míra dosažení kompletní remise a lepší (≥ CR) byla signifikantně vyšší s VRd (53 vs 34 %). Medián PFS byl podobný (44,6 vs. 48,7 měsíce).

Integrovaná analýza čtyř randomizovaných kontrolovaných studií fáze 3 (Rosiñol L. et al., prezentováno v programu kongresu EHA 2019) rovněž ukázala statisticky významné a klinicky relevantní zlepšení v míře post-indukčních velmi dobrých odpovědí a lepších (≥ VGPR) ve prospěch VRd oproti VTd.

Anti-CD-38 je atraktivním partnerem do kombinace…

Jak připomněl Dr. Ocio, ověřování účinnosti a bezpečnosti přidání monoklonálních protilátek do čtyřkombinace k imunochemoterapii recentně probíhá ve třech klinických studiích fáze 3: ► CASSIOPEIA – přidání monoklonální protilátky proti CD-38 daratumabu k VTd (D-VTd) oproti VTd samotnému bylo spojeno s vyšší četností lepších léčebných odpovědí: po indukci ORR 93 vs. 90 %, ≥ CR 14 vs. 9 % a ≥ VGPR 65 vs. 56 %. Prof. Goldschmidt ve svém přehledu doplnil, že v celé první části studie (indukce, ASCT a konsolidace) byl signifikantní rozdíl ve zlepšení míry striktních kompletních remisí (sCR) 100 dnů po ASCT (primární cíl): 29 vs. 20 %. Po mediánu sledování 18,8 měsíce PFS favorizovalo rameno s D-VTd (poměr rizik HR 0,47; p < 0,0001). Statisticky vyšší byla

po celou dobu sledování i dosahovaná míra nedetekovatelné minimální reziduální nemoci (MRN , práh citlivosti 10–5 při sekvenování nové generace), a to na konci indukce (9,2 vs. 5,4 %; poměr šancí OR 1,79), na konci konsolidace (33,7 vs. 19,9 %; OR 2,06), udržitelné MRN po 1 roce (50,1 vs. 30,1 %; OR 2,37) i po 2 letech (35,5 vs. 18,8 %; OR 2,41). ► GMMG-HD7 – přidání anti-CD38 monoklonální protilátky isatuximabu k VRd (isa-VRd) oproti VRd podle sdělení Dr. Ociho prokázalo hlubší odpovědi: po indukci ORR 90 vs. 84 %, CR 24 vs. 22 %, ≥ VGPR 77 vs. 61 % a ≥ PR 90 vs. 83,6 %. Prof. Goldschmidt doplnil, že studie jako svůj primární cíl užila aktuálně intenzivně studovaný parametr MRN . Jeho dosažení bylo po indukci isa-VRD významně vyšší: 50,1 vs. 35,6 %. „Přidání isatuximabu k VRd vyústilo v hlubší post-indukční odpověď, včetně setrvalého post-indukčního benefitu v podobě negativity MRN, a to napříč všemi podskupinami pacientů,“ uved prof. Goldschmidt s tím, že benefit zaznamenali pacienti bez ohledu na věk, renální funkce, stadium onemocnění podle mezinárodního systému (ISS) i redukovaného mezinárodního systému (R-ISS), vysoce rizikovou cytogenetiku či elevaci laktátdehydrogenázy (LDH).

► GMMG-HD6 – na rozdíl od předchozích studií v tomto případě přidání elotuzumabu (monoklonální protilátky s afinitou k antigenu SLAM F7 na povrchu buněk MM) k VRd neprokázalo oproti VRd samotnému žádný aditivní přínos: po indukci ORR 83 vs. 85 %, CR 3 vs. 3 %, ≥ VGPR 59 vs. 53 %.

Dr. Ocio zrekapituloval i dosavadní výsledky probíhajících klinických studií fáze 2 s kvadrupletními režimy u NDMM:

► GRIFFIN – poukázala na pokračování hlubších odpovědí při podávání D-VRd vs. VRd: po indukci ORR 97,4 vs.

„Vyšších linií se dožívá relativně málo pacientů s NDMM. Proto by měl být ten nejaktivnější režim předsunut hned na začátek.“

91,8 %, ≥ CR 19,2 vs. 13,4 %, ≥ VGPR 71,7 vs. 56,7 %, s určitým trendem ke zlepšení PFS a OS.

► PLEIADES – otevřená jednoramenná studie se subkutánním daratumabem v režimu D-VRd: po indukci ORR 97 %, ≥ CR 16,4 %, ≥ VGPR 71,6 %.

► GMMG-CONCEPT – přidání isatuximabu k režimu KRd (isa-KRd), data z ramene pacientů vhodných k transplantaci: po indukci ORR 100 %, ≥ CR 50 %, ≥ VGPR 89,1 %.

► MASTER – přidání daratumabu ke KRd (D-KRd): po indukci ORR 98 %, ≥ CR 36 %, ≥ VGPR 88 %. Aktualizovaná data ukazují vysokou míru přetrvávající MRN u všech pacientů kromě těch vysoce rizikových.

► MANHATTAN – D-KRd: po indukci ORR 100 %, ≥ VGPR 95 %.

… a vyšší účinnost není vykoupena neúměrnou toxicitou I když jsou monoklonální protilátky díky svým odlišným mechanizmům účinku a příznivým profilům toxicity atraktivními partnery do kombinací s imunochemoterapií, Dr. Ocio připomněl, že vždy zvyšují komplexnost léčebného režimu, včetně možných nežádoucích účinků. Proto je třeba pacienty pečlivě vybírat a brát přitom v úvahu faktory nemoci (cytogenetické riziko, proliferaci plazmatických buněk, koncentraci LDH v séru, extramedulární propagaci a samozřejmě stadium MM podle ISS/R-ISS, resp. systému podle Durie-Salmona – DSS), faktory pacienta (věk, křehkost, výkonnostní stav ECOG PS, komorbidity a funkci klíčových orgánů, jako jsou srdce či játra), faktory léčby (snášenlivost/toxicitu) a v neposlední řadě preference pacienta (očekávanou kvalitu života, schopnost a ochotu snášet léčebnou zátěž).

Jak lapidárně shrnul Dr. Ocio: „Přidání dalšího léku k základnímu tripletu by mělo vést k nastolení příznivé rovnováhy mezi vyšší účinností a minimální přidanou toxicitou.“

Profil nežádoucích účinků monoklonálních protilátek je relativně dobře prostudován a znám. Patří sem především cytopenie, infekce a infuzní reakce (zpravidla mírné, vyskytují se převážně v souvislosti prvním podáním), které jsou obecně dobře zvládnutelné úpravou dávky anebo podpůrnou péčí.

Dr. Ocio v této souvislosti prezentoval i dosavadní bezpečnostní fakta z již dříve jmenovaných studií fáze 3 s kvadrupletními režimy u pacientů s NDMM vhodným k transplantaci:

► CASSIOPEIA – během indukce a konsolidace výskyt závažných nežádoucích účinků (D-VTd vs. VTd) 46,8 vs. 47,4 %. „Infekce stupně 3/4 byly sice relativně časté, ale jejich výskyt byl v obou ra-

Dr. Enrique Ocio, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Španělsko

menech podobný, 22 vs. 19,5 %. Neutro penie stupně 3/4 byly s režimem D-VTd častější, 27,6 vs. 14,7 %, ale dají se dob ře standardně zvládnout, důkazem je podobná míra ukončení léčby pro nežádoucí účinky v obou ramenech 7,5 vs. 8,4 %,“ zdůraznil Dr. Ocio. ► GMMG-HD7 – během indukce byly infek ce stupně ≥ 3 a případy infestace růz ných orgánových systémů časté, nicmé ně mezi oběma rameny isa-VRd vs. VRd byl jejich výskyt podobný (13 vs. 10,4 %). Srovnatelný byl i výskyt všech závaž ných nežádoucích účinků stupně ≥ 3 (34,8 vs. 36,3 %) a míra přerušení léč by pro nežádoucí účinky (2,1 vs. 2,4 %).

Legitimní otázky časného užití imunochemoterapie s anti-CD38 Otázka první: Je lepší přidat protilát ku k imunochemoterapii hned, nebo si ji šetřit do vyšších linií? Podle Dr. Ocia se vyšších linií léčby dočká jen relativně málo pacientů s NDMM. Podle dat z EU dostává primoterapii 95 % diagnostiko vaných nemocných, mezi 1. a 2. linií jich ubude 34 %, z 2. do 3. linie jich nepo stoupí 23 %, mezi 3. a 4. linií ubude 23 % a mezi 4. a 5. linií dalších 14 %. To zna mená, že 5. linie léčby se dočká jen 1 % z původního počtu pacientů s diagnosti kovaným MM. „Proto by měl být ten nej aktivnější terapeutický režim předsunut hned na začátek v zájmu maximalizace prospěchu z léčby,“ uvedl Dr. Ocio.

Otázka druhá: Existuje riziko subop timální mobilizace kmenových buněk, pokud transplantaci předchází režim s anti-CD38 monoklonální protilátkou? U pacientů ze studie CASSIOPEIA byl medián výnosu subpopulace kmeno vých CD34+ buněk (D-VTd vs. VTd) 6,3 vs. 8,9 × 106/kg, ve studii GRIFFIN (D-VRd vs. VRd) 8,2 vs. 9,4 × 10 6/kg a ve stu dii GMMG-CONCEPT podle typu mobi lizačního režimu po indukci isa-KRd 7–3 × 106/kg. „I když použití monoklonál ních protilátek během indukční léčby může snížit výtěžnost kmenových buněk, ve výsledku nezhoršuje proveditelnost transplantace s úspěšným přihojením,“ uvedl Dr. Ocio.

Otázka třetí: Budou všichni pacienti vhodní k ASCT tuto transplantaci oprav du potřebovat? Hledáním odpovědi se podle Dr. Ocia zabývají tři probíhající studie u pacientů s NDMM, které nezá visle na sobě ověřují roli ASCT v kontex tu kvadrupletních režimů a dosažení MRN po indukci.

► MIDAS – pacienti jsou po indukci isa -KRd stratifikováni podle MRN, v ra meni s MRN se randomizovaně ově ří účinnost další léčby pouze isa-KRD oproti ASCT následované isa-KRD.

► MASTER – pacienti, kteří jsou po in dukci D-KRd hodnoceni jako vhodní

k transplantaci, jsou randomizováni buď k ASCT následované 2 cykly kon solidace podle pravidelných hodno cení (pro MRN+ pokračování v D-KRd, pro MRN pouze observace), nebo rov nou ke 3 cyklům konsolidace (podle stejných pravidel závislosti na MRN) s vynecháním ASCT. V obou ramenech následuje udržovací léčba lenalidomi dem do progrese.

► ADVANCE – pacienti jsou randomizo váni ke 4 cyklům VRd, nebo KRd, nebo D-KRd. Po vyřazení těch, kteří nedo sáhli ani částečné odpovědi, následu jí opět 4 cykly léčby, ke které byli ran domizováni, a poté udržovací léčba lenalidomidem pro MRN , nebo voli telná ASCT a udržovací léčba lenali domidem pro MRN+

Kruh se uzavírá – MRN jako poslední dílek skládačky?

Prof. Noopur Rajeová z Massachusetts General Hospital, Boston, USA, obrátila závěrem sympozia pozornost k problé mům s tradičními účinnostními cíli stu dií léčby NDMM vhodného k transplan taci. Terapeutické pokroky vedly k tomu, že mnoho pacientů dosahuje mediánu PFS 3–4 roky. Budoucí studie s novými léky by tak mohly vyžadovat dobu sledo vání ≥ 5 let, aby dokázaly nashromáždit dostatečně zralá data k prokázání be nefitu v podobě lepšího PFS. Navíc míra dosažených léčebných odpovědí u triplei kvadrupletních režimů je obecně velmi vysoká. K odlišení prospěchu mezi stu dijními a kontrolními rameny bude tedy do budoucna třeba citlivějších nástrojů. Takovým by mohla být třeba negativ ní minimální reziduální nemoc, tedy ab sence detekovatelných nízkých hladin maligních buněk, které perzistují i poté, kdy je v léčbě MM dosaženo CR. U NDMM se počet myelomových bu něk pohybuje v řádu 1 × 1010, po dosažení kompletní odpovědi (CR) 1 × 107 a strikt ní kompletní odpovědi (sCR) 1 × 106, u mi nimální reziduální nemoci se jedná řá dově o 1 × 102–5 a u nedekovatelné, resp. negativní MRN (MRN ) o 1 × 101 buněk. International Myeloma Working Group (IMWG) definuje MRN jako absenci klo nálních maligních plazmatických bu něk u pacientů se suspektní CR hodnoce ných sekvenováním nové generace (NGS) nebo průtokovou cytometrií nové genera ce (NGF) se senzitivitou min. 10–5.

Jak dále uvedla prof. Rajeová, NGS je nejcitlivější metodou pro detekci MRN. Vzorky mohou být navíc zmrazeny a ulo ženy pro pozdější analýzu. Metoda je ale zároveň zatížena vyššími náklady a vy žaduje delší čas. Analýzu NGF je naopak potřeba provést bezprostředně po odbě ru a interpretace výsledků vyžaduje vy sokou míru expertizy.

Prof. Rajeová konstatovala, že poo lovaná analýza tří PETHEMA/GEM stu dií u pacientů s NDMM ukázala, že MRN (senzitivita od 10–4 do 10–5) svou prognostickou hodnotou pro PFS i OS předčila tradiční ukazatel CR. Konkrétně v PETHEMA/GEM2012MENOS65 měli pa cienti, kteří dosáhli MRN , delší PFS (HR 0,21; p < 0,001) i OS (HR 0,26; p < 0,005) v porovnání s pacienty s detekovatelnou MRN+

Jiná rozsáhlá metaanalýza (Munshi et al., Blood Advances, 2020) potvrdila, že MRN je prognostickým faktorem lep ších výsledků bez ohledu na cytogenetic ké riziko či na zvolenou analytickou me todu a její senzitivitu.

To ale podle prof. Rajeové nezname ná, že by na senzitivitě zvolené metody nezáleželo. V jiné analýze (Perrot et al., Blood, 2018) byla v závislosti na přísněj ších kritériích pro práh senzitivity MRN (od ≥ 10–4 až po < 10–6) pozorována i kore lace s dalším zlepšením PFS.

Záleží na načasování dosažení MRN ? Retrospektivní analýza pacientů s NDMM léčených bortezomibem s IMiDem a de xametazonem (Baumelou et al., British Journal of Haematology, 2022) a pacien tů ze studie CASSIOPEIA (Avet-Loiseau et al., prezentace v programu kongresu ASH 2021) prokázala, že dosažení MRN–ještě před provedením ASCT je spojeno s delší PFS oproti dosažení až po ASCT.

Ztráta MRN je spojena s vyšším rizi kem progrese, jak ukázala monocentric ká jednoramenná studie fáze 2 s konti nuální udržovací léčbou lenalidomidem (Diamond et al., Lancet Haematology, 2021). Jak zdůraznila prof. Rajeová, pa cienti, kteří v průběhu studie dosáhli MRN a pak ji ztratili, měli dokonce horší prognózu než ti, kteří MRN během léč by nikdy nedosáhli.

Setrvalá MRN je podle IMGW defino vána jako absence detekovatelných klo nálních plazmatických maligních bu něk v kostní dřeni potvrzená NGF/NGS/ oběma metodami plus zobrazovacími metodami po ≥ 1 roce. Longitudinální studie (Gu et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2018) proká zala, že pacienti se setrvalou MRN mají lepší přežití PFS i OS oproti těm, kteří status MRN ztratili.

MRN bez kompletní remise –jde to dohromady?

Jak připomněla prof. Rajeová, v řadě stu dií se v analýzách objevila diskordan ce mezi dosaženou MRN a CR. Konflikt ní výsledky jsou podle jejího vysvětlení důsledkem perzistence M-proteinu. Zá roveň vyšlo najevo, že relativní riziko relapsu pacientů s MM, kteří dosáhli MRN , ale M-protein u nich perzistoval,

bylo podobné těm s MRN a komplet ní remisí. V poolované analýze studií PETHEMA/GEM měli pacienti s MRN podobné PFS i OS, ať už CR dosáhli, nebo ne.

Diskordance mezi výsledky MRN a CR může mít poměrně významné důsledky pro výpovědní hodnotu klinických stu dií. Např. u pacientů, kteří nedosáhnou CR, hrozí navzdory dosažení MRN rizi ko podhodnocení a jejich zařazení do nižších kategorií odpovědi, což v koneč ném důsledku zkreslí výsledky terapeu tických ramen. Dopad může být vyšší, pokud je MRN hodnocena časně během léčby, kdy může být diskordance mezi CR a MRN vyšší v důsledku dlouhého polo času imunoglobulinů.

Podle názoru prof. Rajeové by se v bu doucích klinických studií měla MRN hod

SPLENOMEGALIE

notit u pacientů, kteří dosáhli ≥ VGPR, aby byla jistota, že všichni s MRN budou zachyceni, bez ohledu na to, zda mají perzistující M-protein, nebo ne.

Nahradí MRN jako surogátní cíl v klinických studiích PFS?

MRN může překonat špatné přežívání pacientů s vysoce rizikovou cytogene tikou. Už zmíněná analýza PETHEMA/ GEM2012MENOS65 (Goicoechea et al., Blood, 2021) ukázala, že vysoce rizikoví pacienti s MRN po indukci a konsolida ci VRd měli srovnatelné 3leté PFS jako ti, kteří byli nízkorizikoví a také dosáh li MRN (97, resp. 91 %). Tento vztah po tvrdila i další práce (de Tute et al., Jour nal of Clinical Oncology, 2022).

Užití MRN jako surogátního cíle by podle prof. Rajeové mohlo zkrátit dobu

trvání klinických studií a snížit náklady na ně. Vystavilo by méně pacientů rizi ku potenciálně toxické léčby a vedlo by k rychlejšímu schvalování léků.

Několik studií s kvadrupletními reži my u NDMM vhodného k transplantaci již MRN jako primární cíl zapojilo – GMMG -HD7 (isa-VRd), GMMG-CONCEPT, IsJia a MIDAS (všechny isa-KRd), MANHATTAN, MASTER (obě D-KRd) či IFM 2018-01 (D-IRd).

I když MRN již studie používají, regu lační orgány tento cíl dosud neakceptují. Validace MRN jako náhradního ukazate le namísto PFS probíhá díky iniciativě I2 (International Independent Team for En dpoint Approval of Myeloma MRD).

Redakce kongresového zpravodajství

Případy hodné Sherlocka Holmese

Originální detektivní formát si společnost Sanofi na kongresu EHA úspěšně vyzkoušela již loni – a letos se k němu vrátila. Čtyři odborníci se na chvíli vžili do nejslavnějšího literárního detektiva všech dob a pokusili se při diferenciální diagnostice případů, jejichž společným jmenovatelem byla splenomegalie, přemýšlet jako on…

„Pečlivě prohlédneme místo činu, tedy pa cienta, budeme hledat důkazy – příznaky, anamnézu, okolnosti – budeme pátrat po souvislostech, to znamená provádět dife renciálně diagnostické testy, eliminovat falešné stopy a pátrat dál. Nakonec nám nalezené důkazy a naše dedukce pomo hou usvědčit viníka – určit diagnózu –a rozhodnout, jak s ním naložíme,“ před znamenala celý program prof. Derralynn Hughesová z Royal Free London NHS Foun dation Trust a University College London, Velká Británie, která sympoziu předseda la – a ujala se prvního případu.

Poučné, milý Watsone!

Na místě činu nacházíme 60letého muže. V krátkém čase bez zjevné příčiny zhubl o 5 kg, stěžuje si na pruritus a diskomfort v břiše. Horečky nemá, na dolních konče tinách jsou viditelné kožní léze. Má i bo lesti a senzorické poruchy v nohou, neu rolog konstatoval periferní neuropatii.

Při vyšetření je zjištěna splenomega lie, laboratorní testy odhalily lymfope nii, nižší počet destiček, vysoké hladiny urey a kreatininu, abnormální jaterní testy a zvýšenou proteinurii.

Sherlock Holmes by začal vyloučením všech nejsnáze vysvětlitelných příčin izo lované splenomegalie – tedy hledáním známé nemoci, která by ji mohla způ sobit. Prof. Hughesová zrekapitulovala, že by se mohlo jednat v první řadě o in fekci (infekční mononukleózu, malárii, kala-azar aj.), hematologické onemocně ní (např. hemolytickou anemii, hemoglo binopatii, hematologickou malignitu či myeloproliferativní onemocnění), popř. o jaterní postižení (portální hypertenzi, trombózu slezinné nebo portální žíly). „Najdeme-li takovou příčinu, zahájíme její léčbu a sledujeme, zda byl problém vyřešen,“ konstatovala prof. Hughesová. Nenajde-li Sherlock Holmes na místě činu žádné zjevné stopy, pak se ponoří do pátrání po okultních příčinách. K těm v takovémto případě podle prof. Hughe sové patří další možné infekce (např. in fekční endokarditida), hematologická onemocnění (dědičná sférocytóza, pri mární polycytemie), jaterní onemocnění (např. kryptogenní cirhóza), autoimunit ní onemocnění (systémový lupus erythe matodes), střádavá onemocnění (Gau cherova nemoc) a různé další příčiny

(např. sarkoidóza, amyloidóza, tropic ká splenomegalie, cysty sleziny a jiné). Vyšetření pro nediagnostikovanou splenomegalii proto podle prof. Hughe sové zahrnují zobrazovací metody (rent gen hrudníku, CT/magnetickou rezo nanci hrudníku/břicha), procedurální vyšetření (přednostně biopsii kostní dře ně, v případě potřeby také jaterní bio psii, biopsii lymfatických uzlin, bron choalveolární laváž či endoskopii horní části gastrointestinálního traktu) a cíle né krevní testy (revmatoidní faktor, an tinukleární protilátky, Coombsův anti globulinový test, kultivace a sérologie na HIV, virové hepatitidy a jiné infekce). Vy šetření je třeba opakovat a výsledky peč livě hodnotit, dokud není zřejmá diagnó za nebo dokud splenomegalie nevymizí, popř. se vyžaduje pouhé sledování, pokud slezina zůstává mírně zvětšená, ale pa cientovi se daří dobře a je bez známek systémového onemocnění.

Od diagnostické splenektomie se s ohledem na riziko morbidity podle prof. Hughesové upouští, měla by být rezervována pro případy, kdy jsou pří tomny systémové příznaky zakládající

podezření na malignitu, kdy nelze slezinu zobrazit, resp. nelze zobrazovacími metodami kontrolovat provedení případné biopsie.

Postupná vyšetření dovedla Sherlocka Holmese zosobněného prof. Hughesovou na nové potenciální stopy. U pacienta byla potvrzena infekce virovou hepatitidou B v minulosti. Byla u něj naměřena vysoká hladina revmatoidního faktoru a přítomnost kryoglobulinu tvořeného monoklonálním imunoglobulinem IgM. Punch biopsie lézí dolních končetin prokázala leukocytoklastickou vaskulitidu (též tzv. hypersenzitivní nebo alergickou vaskulitidu).

Vyšetřením kostní dřeně byla zjištěna infiltrace lymfoplazmocytárními buňkami s expresí povrchového imunoglobulinu a B buněčných antigenů CD19/CD38, CD20/CD138, FMC7+ a Kappa+. A právě tato kombinace pomohla Sherlocku Holmesovi usvědčit viníka – Waldenströmovu makroglobulinemii.

Prof. Hughesová geniálního detektiva vystavila ještě jedné zkoušce. U pacienta došlo ke zhoršení zdravotního stavu s poklesem renálních funkcí a rozvojem nefrotického syndromu, ale s normálním renálním parenchymem na ultrasonografickém vyšetření. Příčinných souvislostí by v kontextu daného případu připadalo v úvahu více. Renální biopsie ovšem nepotvrdila depozita amyloidu a lehkých řetězců (vyloučení postižení ledvin amyloidózou), nenašla důkazy o působení makroglobulinemie nebo kryoglobulinu (vyloučení kryoglobulinemické vaskulitidy) ani lymfomatózní infiltraci ledvin (vyloučení lymfoplazmatického lymfomu). U pacienta se tedy jednalo o membranoproliferativní glomerulonefritidu, která se může objevit u onemocnění, jako jsou IgA nefropatie, IgM nefropatie či lupusová nefritida.

Pacient byl léčen cyklofosfamidem, dexametazonem a 6 cykly rituximabu. Výsledkem bylo zlepšení splenomegalie, dobrá odpověď kožní vaskulitidy a pokles IgM paraproteinu na 3 g/l. Podstoupil transplantaci ledviny od žijícího dárce. Pro perzistující kryoprotein je dále vyžadována plazmaferéza a léčba rituximabem.

Holmes nachází poslední kamínek mozaiky

Případ pana X, jehož prezentace se ujal prof. Thomas Stulnig z Medizinische Universität Wien, Rakousko, měl poněkud složitou chronologii. Začal pravděpodobně už v dětství, kdy pacient trpěl relabujícími hematomy a epistaxemi bez zjevné příčiny. V 41 letech byl vyšetřen pro trombocytopenii a splenomegalii (na ultrazvuku 17,5 × 5 cm, bez známek trombózy v portální či slezinné žíle). Jaterní

testy byly nevýznamné, sérologické vyšetření na virovou hepatitidu B a C bylo negativní.

Biopsie kostní dřeně ukázala mírnou hypercelularitu a edém s mnohočetnými granulomy epiteloidních buněk bez nekrózy a s minimálním nárůstem predominantně malých megakaryocytů. Pro nespecificitu granulomů z epiteloidních buněk bylo doporučeno vyloučit infekční onemocnění a také sarkoidózu. Pacient byl tehdy odeslán na pneumologické oddělení, suspektní tuberkulóza nebyla prokázána.

O 7 let později pacient přichází znovu s laboratorním nálezem trombocytopenie, leukocyty a hemoglobin má v normě, ale feritin 2439 μg/l a saturaci transferinu 26 %. Genetické vyšetření na hereditární hemochromatózu bylo negativní.

Magnetická rezonance jater odhalila méně významnou steatózu bez cirhotické transformace, slezina 12,5 × 5,5 cm. CT břicha (o rok později) ukázalo homogenní jaterní parenchym s hypertrofií lobus caudatus, dilataci portální žíly indikující portální hypertenzi, slezina s homogenním parenchymem měřila v nejdelším průměru 13 cm. „Zdálo se, že hematologové jsou ze hry, že je to případ pro hepatology. Anebo možná také pro neurology, protože pacienta po dalších dvou letech k lékaři přivedly záškuby ve svalech, únava a kognitivní potíže. Byl proto odeslán na neurologii, kde mu byl o další dva roky později diagnostikován atypický Parkinsonův syndrom,“ konstatoval prof. Stulnig.

Chybělo však to nejdůležitější – důkaz, který by vysvětlil trombocytopenii, splenomegalii, portální hypertenzi, hyperferitinemii a Parkinsonovu nemoc současně. Unikalo vyšetřovatelům až dosud něco podstatného? Bylo na čase, aby na scénu vstoupil sám velký Sherlock Holmes.

Pacientovi, teď už ve věku 53 let, byla provedena jaterní biopsie potvrzující

mírnou fibrózu a také hojnou přítomnost makrofágů střádajících lipidové inkluze. Histologické změny byly kompatibilní s Gaucherovou chorobou.

Sherlock Holmes si tedy společně s prof. Stulnigem zrekapituloval dosavadní poznatky. Gaucherova choroba je dědičné lyzozomální střádavé onemocnění, které je způsobeno genetickým defektem (deficitem nebo absencí) lyzozomálního enzymu glukocerebrosidázy. Ta je zodpovědná za hydrolytické štěpení glukosylceramidu na glukózu a ceramid. Nedostatečná enzymatická aktivita způsobuje hromadění molekul lipidů (cerebrosidů – glukosylceramidu, též označovaného jako glukocerebrosid) v buňkách retikuloendoteliálního systému. Lyzozomy nejsou bez glukocerebrosidázy schopny zpracovat tuk, zvětšují se a s nimi i celá buňka, přičemž její jádro je vytlačeno z centra.

Klinické manifestace Gaucherovy choroby typu 1 u dospělých, jak připomněl prof. Stulnig, jsou velmi variabilní. K obecným symptomům patří únava, náchylnost k podlitinám/krvácení, menoragie, snížení chuti k jídlu či bolesti břicha. Podle literárních údajů bývá přítomna splenomegalie (87 %), hepatomegalie (79 %), anemie (64 %), trombocytopenie (56 %), bolesti kostí (63 %), osteopenie (42 %) a infiltrace kostní dřeně (40 %). A pacienti s Gaucherovou chorobou mají mj. také vyšší riziko Parkinsonovy choroby.

Indicií by tedy měl Sherlock Holmes k dispozici dostatek – ale žádnou rozhodující stopu k vyřešení hlavní hádanky: Gaucherova choroba ano, nebo ne? Nyní záleží na jeho logické dedukci, kterou prof. Stulnig převedl do reality diferenciální diagnostiky v následujících krocích.

1. Vyšetření aktivity glukocerebrosidázy v leukocytech – to je, jak zdůraznil, skutečná diagnostika, protože histologie přináší jen indicii. Otázkou je podle prof. Stulniga využití vyšetření aktivity chitotriosidázy, která také indikuje Gaucherovu chorobu, ale bývá elevována i u Niemann-Pickovy choroby (deficitu aktivity kyselé sfingomyelinázy ASMD) a jiných lyzozomálních střádavých onemocnění, stejně jako u sarkoidózy, beta-talasemie, malárie, diabetu 2. typu a dalších.

2. Vyšetření koncentrace glukosylsfingosinu (Lyso-Gb1) – jeho elevace je vysoce specifickým biomarkerem v diagnostice Gaucherovy choroby a také v hodnocení její aktivity, v kontextu našeho detektivního příběhu se tedy jedná o výslech velmi důležitého svědka.

3. Molekulární genetika – pro definitivní potvrzení diagnózy Gaucherovy choroby.

Vysvětluje Gaucherova choroba všechny klinické projevy u pana X? Splenomega lii ano, trombocytopenii ano, hyperferi tinemii ano, Parkinsonovu nemoc ano. Pacientovi tedy byla nasazena specific ká enzymová substituční terapie, na kte rou dobře reaguje normalizací trombo cytopenie, hladiny Lyso-GL1 i feritinu po více než 2 letech léčby.

Křišťálově průzračné?

Pro Holmese nikoli! V pořadí třetí detektivku uvedl Dr. Jesus Villarrubia z Hospital Universitario Ra món y Cajal, Madrid, Španělsko. Na mís tě činu nacházíme 37letého muže, které mu byla při rutinním vyšetření zjištěna trombocytopenie (84 × 109/l). Jeho celko vý zdravotní stav je dobrý, uvádí, že ve věku 5 let mu byla diagnostikována „idio patická splenomegalie“ (kterou má prý i jeho sestra) a že byl vyšetřen na interně a gastroenterologii, kde mu provedli bio psii jater. Ve 20 letech se rozhodl, že pře stane docházet na kontroly, protože se cítil dobře a neužíval žádnou léčbu.

Pacient neudává bolesti kostí (pouze určité potíže při předklánění), krváce ní, horečku, dušnost, úbytek hmotnos ti, pocení ani svědění. Na ultrazvuku vi ditelná splenomegalie 27 cm v nejdelším průměru a hepatomegalie.

Biochemické vyšetření krve ukázalo elevované hladiny celkového i LDL chole sterolu a triglyceridů, koncentrace HDL cholesterolu byla naopak nízká. Výsled ky průtokové cytometrie jsou normální.

Jak uvedl Dr. Villarrubia, nálezy za kládají více domněnek o možné přítom nosti mírně agresivního hematoonko logického onemocnění, např. leukemie z vlasatých buněk, splenického lymfo mu z B buněk marginální zóny apod.

V biopsii kostní dřeně byly deteková ny buňky zvětšené lipidovými inkluze mi svědčící pro přítomnost Gaucherovy choroby. Sherlock Holmes však nedá na první dojem – Dr. Villarubia napodobil jeho detektivní schopnosti a s využitím mnoha srovnávacích snímků histologic kých preparátů, které bohužel nemáme možnost reprodukovat, nakonec proká zal, že v daném případě se jedná o po dobné, tzv. pseudo-Gaucherovy buňky, jejichž přítomnost je popsána i v sou vislosti s jinými vzácnými střádavými onemocněními, jejichž společným jme novatelem je mj. hepatosplenomegalie.

Histologie spolu s výše popsaným ate rogenním lipidovým profilem krevních testů navedly Sherlocka Holmese od pů vodního podezření na Gaucherovu choro bu na novou stopu – deficit kyselé sfingo myelinázy potvrzený vyšetřením ze suché kapky krve. Následným molekulárně ge netickým vyšetřením byla potvrzena mu tace genu SMPD1.

Pachatel byl tedy dopaden – deficit kyselé sfingomyelinázy typu B (ASMD typu B, dříve Niemann-Pickova choro ba typu B), chronické onemocnění s po malou progresí, které se může projevit kdykoli od staršího dětského věku až do pokročilé dospělosti. Většinou se mani festuje splenomegalií nebo hepatosple nomegalií, dospělí mívají patologický profil lipidů, trombocytopenii a zvýšenou aktivitu jaterních transamináz.

Záhada železného závaží Šedesátiletý muž, který se jednoho rána objevil v domě na Baker Street číslo 221b (kde, jak všichni milovníci díla Sira Arthura Conana Doyla dobře vědí, bydlí Sherlock Holmes), působil už na první pohled záhadně pro svou nevysvětlitel nou hyperferitinemii (feritin 1470 μg/l, ale saturace transferinu 35 %, tedy v nor mě). Dr. Giacomo Marchi z Azienda Ospe daliera Universitaria Integrata, Verona, Itálie, který tento případ prezentoval, zrekapituloval všechna další známá data o pacientovi – stěžoval si na úna vu a chronické bolesti zad, nebyl obézní (BMI 21,3 kg/m2), měl v anamnéze diabe tes mellitus 2. typu (byl léčen metfor minem s dobrou kontrolou glykemie), Parkinsonovu nemoc (léčba L-Dopa za hájena před 2 lety) a extrapyramido vé syndromy. Krevní testy vedle již zmí něné hyperferitinemie ukázaly mírnou normocytární anemii (přítomnou již při některých z předchozích vyšetření), mír nou trombocytopenii (rovněž již známou z minulosti), normální hodnoty jater ních testů i sérového kreatininu. Neob vykle nízké byly hladiny LDL i HDL cho lesterolu a triglyceridů (po předchozím vysazení statinů). Ultrazvukový nález mírně zvětšených jater (na horní hra nici objemu) i sleziny (nejdelší průměr 12,7 cm).

Sherlock Holmes by se nepochybně vydal po stopě nadměrného množství feritinu, a tak jej následoval i Dr. Mar chi. Příčin k vyloučení se podle něj na bízí hned několik: ► Zvýšená syntéza feritinu v důsledku přetížení železem – může být proje vem dědičné hemochromatózy nebo získané hemochromatózy po krevní transfuzi nebo v důsledku nadměrné ho příjmu/podávání železa. Příčinou může být i anemie s neúčinnou ery tropoézou v důsledku talasemie, ně kterých myelodysplastických syndro mů či sideroblastické anemie. V úvahu připadají i transferinemie, dědičná aceruloplasminemie či feroportino vá nemoc.

► Zvýšená syntéza feritinu bez význam ného přetížení železem – v důsled ku zánětlivých onemocnění, akutních a chronických infekcí, malignit, me

tabolického syndromu, syndromu dě dičné hyperferitinemie s vrozenou kataraktou, Gaucherovy choroby, he mofagocytárního syndromu (v dospě losti např. Stillovy choroby) či tyreo toxikózy.

► Zvýšený feritin v důsledku poškoze ní buněk (může být spojen i s pra vým přetížením železem) – v důsled ku onemocnění jater, včetně nekrózy, chronických virových hepatitid, alko holové a nealkoholové steatohepatiti dy či chronické nadměrné konzuma ce alkoholu.

„Nuže, milý Watsone, nenapadá vás jako lékaře nic, co by nám pomohlo?“ otázal by se možná Holmes svého přítele. A na rozpačité pokrčení rameny by reagoval zvoláním: „Vždyť to přece máme celou dobu před očima!“

Dr. Marchi by s Holmesem nepochyb ně souhlasil – upozornil na normální hodnotu saturace transferinu naměře nou již při prvním laboratorním vyšetře ní krve. Ta vylučuje většinu příčin zvýše né syntézy feritinu v důsledku přetížení železem (pro něž je charakteristická vy soká saturace transferinem > 45–55 %), kromě event. dědičné aceruloplasmi nemie a feroportinové nemoci, a také všechny příčiny zvýšeného feritinu v dů sledku poškození buněk (u kterých bývá saturace transferinem variabilní).

Ze zbývajících příčin zvýšené syntézy feritinu bez významného přetížení žele zem lze postupně detektivní metodou vy lučovat podle toho, že pacient má chro nickou trombocytopenii a normocytární anemii, nemá známky hemolýzy, infek ce, autoimunitního onemocnění ani ma lignity, má normální jaterní funkce, je bez portální hypertenze, má extrapyra midální syndromy, bolesti kostí a nízký LDL cholesterol – tyto stopy dohromady vedou k hlavnímu podezřelému, a tím je Gaucherova choroba. Pro její definitivní potvrzení pak zbývá uplatnění algorit mu, o němž již byla řeč – vyšetření akti vity glukocerebrosidázy v leukocytech, určení koncentrace glukosylsfingosinu a molekulární genetika.

„Diferenciální diagnostika hyperferi tinemie má být vždy založena na hodno tách saturace transferinem,“ konstato val Dr. Marchi s tím, že na tomto základě se svými kolegy připravil návrh algorit mu diagnostiky Gaucherovy choroby za čínající právě od nevysvětlitelné hyperfe ritinemie. Při koexistující splenomegalii a trombocytopenii může lékaře rovnou navést k úvaze o Gaucherově chorobě (a také ASMD) a k jejímu potvrzení, či vyloučení.

Redakce kongresového zpravodajství

Bispecifické protilátky – nová éra v léčbě folikulárního lymfomu

Bispecifické protilátky mají schopnost vázat dva různé antigeny současně. Zjednodušeně řečeno – jedním ramenem rozpoznávají antigen vystavený na povrchu buňky, kterou je třeba eliminovat, druhým ramenem se vážou na povrch buňky imunitního systému, kterou tím zapojují do akce.

V hematoonkologii se v současnosti sou středí pozornost zejména na bispecific ké protilátky CD20xCD3, které se vážou na CD3+ T buňky a přesměrovávají je proti CD20+ B buňkám. Této problematice, kon krétně v kontextu managementu a léčby folikulárního lymfomu, bylo 10. června v rámci programu kongresu Evropské he matologické asociace EHA2022 věnováno satelitní sympozium společnosti Roche.

Dr. Wendy Osborneová z Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundaton Trust, Velká Británie, která setkání před sedala, úvodem připomněla, že manage ment folikulárního lymfomu (FL) je prová zen častými relapsy onemocnění. S každou další linií léčby se přitom pacientům zkra cuje doba přežití bez progrese onemocně ní (PFS). Literatura uvádí pro 1. linii léčby FL medián PFS 10,6 roku a míru 5letého přežití 61 %. Ve 2. linii již medián PFS činí jen 2,4 měsíce míra 5letého přežití je 35 %. Ve 3. linii dosahuje PFS 2 měsíců a v ho rizontu 5 let přežívá jen 23 % pacientů.

Stávající doporučení Evropské spo lečnosti pro klinickou onkologii (ESMO) z roku 2021 uvádějí pro léčbu relabují cího/refrakterního folikulárního lymfo mu (R/R FL) kombinace lenalidomidu s rituximabem a obinutuzumabu s ben damustinem, dále rituximab nebo ide lalisib v monoterapii a obinutuzumab s CHOP (cyklofosfamid + doxorubicin + vinkristin + prednison). Jak zdůraznila Dr. Osborneová, současné terapeutické možnosti jsou limitovány především níz kou mírou dosahování kompletních remi sí (CR) a často i nežádoucími účinky ve doucími k předčasnému ukončení léčby (např. s idelalisibem až u 28 % pacientů).

Slibná účinnost mosunetuzumabu a dalších bispecifických protilátek u pacientů s R/R FL Mosunetuzumab, odronextamab, epco ritamab a glofitamab jsou CD20xCD3 bi specifické monoklonální protilátky, které v monoterapii v klinických studiích fáze 1 ukázaly vysokou míru léčebných odpově dí v indikaci R/R FL. Konkrétně mosune tuzumab 52 % CR, medián délky trvání

odpovědi (DoR) 20,4 měsíce, odronexta mab 72 % CR, DoR 15,8 měsíce, epcorita mab 50 % CR a glofitamab 70 % komplet ních metabolických odpovědí (CMR), DoR 10,8 měsíce.

Uvedenou rekapitulaci nabídla účast níkům sympozia Dr. Loretta J. Nastoupil z Anderson Cancer Center, Houston, USA, která se dále podrobněji věnovala mosu netuzumabu. Svou strukturou je podob ný přirozené lidské protilátce v tom, že má dva fragmenty Fab, ale, jak už bylo řečeno, liší se tím, že jedna oblast cílí na CD20 na povrchu B buněk a druhá se zaměřuje na CD3 na povrchu T buněk.

Analýzy z pivotní jednoramenné stu die fáze 2 GO29781 prokázaly, že mosu netuzumab je účinnou a tolerovatel nou možností léčby pacientů s R/R FL ve věku < 65 i ≥ 65 let, kteří již absolvova li min. dvě linie předchozí léčby.

Do studie byli zařazeni pacienti s FL (grade 1–3a), v dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS 0–1), s ≥ 2 předchozími terapiemi zahrnujícími alespoň jednu anti-CD20 protilátku nebo alespoň jed no alkylační cytostatikum. Mosunetuzu mab jim byl podáván intravenózně každé 3 týdny (v 1. cyklu se stupňováním dáv ky z 1 mg na 60 mg, v 2. cyklu 60 mg, od 3. cyklu dále 30 mg). Doba podávání byla fixní – 8 cyklů u pacientů, kteří dosáh li CR, nebo 17 cyklů u pacientů, kteří po 8 cyklech dosáhli alespoň částečné od povědi/stabilizace onemocnění (PR/SD).

V celé populaci činila míra dosažení CR 60 % (primární cíl) a celkových léčeb ných odpovědí (ORR) 80 %. Medián doby do první zaznamenané odpovědi činil 1,4 mě síce, do první CR 3 měsíce, DoR dosáhla 22,8 měsíce. Medián PFS byl 17,9 měsíce. Z léčby mosunetuzumabem profito valy všechny subpopulace pacientů bez ohledu na věk, počet přechozích léčeb ných linií, relaps/refrakteritu při posled ní předcházející terapii, dvojitě refrak terní onemocnění či časný relaps do 2 let od zahájení léčby (POD24).

Pacienti ve věku ≥ 65 let dosáhli vyš ší míry ORR než mladší pacienti (87 vs. 77 %), totéž platí i pro CR (70 vs. 55 %).

U pacientů ≥ 65 let byl zároveň pozoro ván i nižší výskyt syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) a závažných nežádoucích účinků (37 %) ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let (52 %).

„To jsou opravdu slibné výsledky, ze jména vysoká míra dosažení komplet ních remisí,“ zdůraznila Dr. Nastoupil a připomněla, že na základě uvedených důkazů Evropská komise krátce před za hájením kongresu EHA schválila mosu netuzumab pro léčbu pacientů s R/R FL, kteří již podstoupili alespoň dvě před chozí linie systémové terapie.

Klinický management CRS, ICANS a jiných nežádoucích účinků Bezpečnost léčby bispecifickými protilát kami byla tématem sdělení prof. Georga Hesse z Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg Universität Mainz, SRN. Úvodem konstatoval, že bispecifické protilátky jsou obecně dobře tolerovány, nežádoucí účinky jsou podobné jako u ji ných léků aktivujících imunitu. Je však nezbytné je pečlivě monitorovat, zejmé na při zahájení léčby – ať už hospitali zační, nebo ambulantní.

Jedním z nejsledovanějších nežádou cích účinků s potenciálně závažnými ná sledky je podle prof. Hesse nepochybně syndrom z uvolnění cytokinů (CRS), což je forma systémové zánětlivé odpovědi. Spouštěčem je jednak aktivace T buněk s uvolněním zejména IL-6, IFN-γ a TNF-α, jednak lýza cílových buněk s následným vyplavením dalších cytokinů. Tím je spuš těna řetězová reakce zahrnující i aktivaci nespecifických imunitních buněk, např. makrofágů a endoteliálních buněk, kte rá vyústí do uvolnění dalších cytokinů.

Nespecifickými příznaky CRS jsou horečka, únava a anorexie, další proje vy pak zasahují do řady orgánových sys témů. Postižen bývá centrální nervový systém (bolest hlavy, zmatenost, halu cinace, delirium, afázie, paréza), respi rační trakt (tachypnoe, hypoxie, plicní edém, respirační selhání), gastrointesti nální trakt (hepatomegalie, elevace jater ních enzymů, hypofibrinogenemie, jater

ní selhání, průjem, nevolnost, zvracení), kardiovaskulární systém (tachykardie, hypotenze, elevace troponinu, arytmie, prodloužení intervalu QT, stresová kardio patie, akutní srdeční selhání) či ledviny (renální selhání). Další projevy CRS mo hou být hematologické (cytopenie, febril ní neutropenie, koagulopatie – vyšší PTT, nižší INR, diseminovaná intravaskulární koagulace), objevuje se i myalgie, artral gie, třesavka, vyrážka a otoky končetin. Klasifikace závažnosti CRS je podle konsenzu American Society for Transplan tation and Cellular Therapy (ASTCT) za ložena na hodnocení horečky, hypoten ze a hypoxie. Všem stupňům tíže CRS je společná horečka > 38 oC, ostatní para metry se liší.

► CRS 1. stupně je bez hypotenze a hypo xie, léčba je symptomatická, manage ment zahrnuje prevenci infekce, popř. antibiotickou léčbu, je možno zvážit podání tocilizumabu, monoklonální protilátky, která blokuje aktivitu IL-6.

► CRS 2. stupně je charakterizována hy potenzí bez nutnosti podávání vazo preserů a hypoxií vyžadující low-flow oxygenaci. Je vhodné zvážit přesunutí pacienta na oddělení intermediární péče, event. jednotku intenzivní péče a podávat tocilizumab.

► CRS 3. stupně je provázena hypoten zí s potřebou podávání vazopresoru a hypoxií s nutností high-flow oxyge nace na jednotce intenzivní péče. K léč bě tocilizumabem je doporučeno při dat nízkodávkované kortikosteroidy.

► Při CRS 4. a vyššího stupně je význam ná hypotenze vyžadující podávání více vazopresorů kromě vazopresinu a hy poxie s nutností ventilace pozitivním tlakem. K již uvedené léčbě se doporu čuje přidání vysokodávkovaných kor tikosteroidů.

Jak ale zdůraznil prof. Hess, CRS při léčbě bispecifickými protilátkami bývá zpravidla méně závažná, její výskyt je vázán spíše na časné cykly léčby oproti těm pozdějším a její výskyt v čase klesá.

Pro snížení rizika CRS při léčbě bi specifickými protilátkami (stejně jako např. CAR-T terapií) existuje několik stra tegií. Prof. Hess uvedl jednu, označovanou jako PPP – podle počátečních písmen slov prevence (podávání kortikosteroidů, anti histaminik, event. předléčení anti-CD20 protilátkou), proaktivní management (ne začínat plnou dávkou léku, ale postup ně zvyšovat) a užití v praxi (s tím, jak se bude rozšiřovat dostupnost více aplikač ních forem jednoho léku, upřednostňovat subkutánní podávání před intravenózním, a tím předcházet např. infuzním reakcím).

Ve studii s mosunetuzumabem v mo noterapii se CRS vyskytl u 40/90 pacientů (44 %), z toho u 23/40 pacientů se jednalo

o CRS stupně 1, u 15/40 o stupeň 2, pou ze u 1/40 se jednalo o stupeň 3 a rovněž u 1/40 byl CRS stupně 4. Medián doby do propuknutí CRS byl 1,1 dne, medián trvá ní 3 dny, celkem 7 pacientů užívalo kvůli CRS tocilizumab.

Podobné rozložení případů závažnosti CRS bylo pozorováno i ve studiích s dal šími bispecifickými protilátkami v léčbě R/R FC v monoterapii – odronextamabem, epcoritamabem a glofitamabem.

Druhou možnou oblastí nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aktivující imunitu je syndrom neurotoxicity spoje né s imunitními efektorovými buňkami (ICANS). Jak vysvětlil prof. Hess, systé mový zánět a exprese IL-1 vede k akti vaci monocytů a uvolňování cytokinů prostřednictvím aktivace T buněk a mak rofágů. Pokud je narušena hematoen cefalická bariéra, aktivované T buňky přes ni migrují, v mozkomíšním moku se zvyšují hladiny cytokinů a proteinů, což vede k zánětu v CNS.

Grading ICANS je podle konsenzu ASTCT založen na skóre ICE (max. 10 bodů, hodnotí se orientace pacienta v čase a místě, schopnost pojmenovat předmě ty, plnit jednoduché pokyny, napsat stan dardní věty či počítat od sta dolů) v kom binaci se stavem vědomí, epileptickými záchvaty, motorikou a nárůstem intrakra niálního tlaku/otokem mozku.

ICANS 1. stupně vyžaduje podle prof. Hesse podpůrnou léčbu s intravenóz ní hydratací, doporučena je konzulta ce s neurologem a EEG anebo vyšetření mozku magnetickou rezonancí. Je mož né zvážit podávání antiepileptik.

ICANS 2. stupně k předchozím opatře ní přidává podávání nízkodávkovaných kortikosteroidů, doporučuje se přesun na oddělení intermediární péče, event. jednotku intenzivní péče.

ICANS 3. stupně vyžaduje pokračují cí podávání kortikosteroidů, ke zváže ní je opakování magnetické rezonance.

Při ICANS 4. stupně jsou doporučeny vysokodávkové kortikosteroidy se speci fickou intenzivní neurologickou léčbou (s ohledem na status epilepticus, otok mozku apod.). Podle potřeby je vhodné zvážit další individuální terapii.

ICANS při léčbě bispecifickými protilát kami patří k vzácným nežádoucím účin kům. Stejně jako CRS mívá převážně méně závažný průběh a objevuje se v časnějších cyklech léčby. Ve studii s mosunetuzuma bem v monoterapii pacientů s R/R FL se ICANS projevil u 4/90 pacientů (4,4 %), ve všech případech se jednalo o stupeň 1/2.

Při léčbě bispecifickými protilátkami se mohou vyskytnout i další nežádoucí účinky, převážně ty, které jsou typické pro protinádorovou léčbu. S mosunetu zumabem v monoterapii pacientů s R/R FL byla zaznamenána standardní he

matotoxicita, převážně neutropenie –u 26/90 pacientů (28,9 %) stupně ≥ 3. Fe brilní neutropenie nebyla pozorována, bylo popsáno 5/90 případů anemie stup ně 1/2, dále 7 případů anemie stupně 3 a žádný případ stupně 4. Trombocytope nie postihla 9/90 pacientů. Všechny tyto nežádoucí účinky jsou podle prof. Hese dobře známé a jsou standardně řešitel né podáváním krevních produktů a fak torů stimulujících kolonie granulocytů. Zvláštní pozornost si vyžadují infekč ní komplikace, na které je třeba pomýš let již před zahájením léčby a předchá zet jim. Data z již několikrát citované pivotní studie s mosunetuzumabem ho voří jen o 18/90 případech závažných in fekcí (20 %), z toho 13/18 bylo stupně 3/4. Jak zasáhnou nové léky do stávajících algoritmů?

Pohledem do blízké i poněkud vzdále nější budoucnosti zakončil sympozium Dr. Emmanuel Bachy z Hospices Civils de Lyon, Groupement Hospitalier Sud Pierre-Bénite, Lyon, Francie.

Připomněl, že pacienti s FL mají dnes již více dostupných možností než kdykoli předtím.

Stávající společná doporučení ESMO uvádějí pro ≥ 3. linii léčby FL chemoimuno terapii, rituximab v monoterapii nebo v kombinaci s lenalidomidem, ve speci fických případech autologní transplan taci kmenových buněk (pro mladší 65 let s časným relapsem nebo transformací), radioimunoterapii, inhibitor PI3K idela lisib (pro dvojitě refrakterní onemocně ní) či alogenní transplantaci (rovněž pro mladší 65 let). K tomu přibyl v Evropě nově registrovaný mosenutuzumab (a další bis pecifické protilátky budou pravděpodobně následovat), dále CAR-T terapie tisagen lecleucelem (tisa-cel) a brzy i axikabtage nem ciloleucelem (axi-cel), který již získal pozitivní stanovisko Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury.

To časem ovlivní i léčebné možnosti v nižších liniích. Dr. Bachy očekává, že ve střednědobém horizontu se bispecifické protilátky (jako partneři do kombinace s lenalidomidem) a CAR-T terapie (pro specifické subpopulace pacientů, např. s časným relapsem do 2 let od zaháje ní léčby) prosadí již ve 2. linii léčby FL a doplní stávající chemoimunoterapii.

V dlouhodobém výhledu by se na základě prokázaného účinku mohly bispecifické protilátky (jako součást kombinační terapie) posunout k chemo imunoterapii až do první linie léčby FL.

Dr. Bachy také očekává, že do stáva jících algoritmů promluví i cílené léky (inhibitory PI3K a EZH2) a nové imuno modulační léky („IMiDy“).

Redakce kongresového zpravodajství

Nový úsvit v léčbě nehodgkinských lymfomů

„Nové terapeutické možnosti přibývají ve všech liniích léčby difuzního velkobuněčného B-lymfomu. S tím souvisí snaha o identifikaci lepších nástrojů stanovení rizika a hledání optimálních algoritmů sekvenční léčby,“ předznamenal program sympozia pořádaného 9. června během kongresu Evropské hematologické asociace EHA2022 společností Roche jeho spolupředsedající prof. Ulrich Jäger z Medizinische Universität Wien, Rakousko.

Výzvy pro 1. linii léčby Jak v následujícím sdělení připomněl prof. Franck Morschhauser z Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Francie, již 20 let je standardem 1. linie léčby difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) přidání anti-CD20 monoklonální protilátky rituximabu ke kombinované imunochemoterapii cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem (R-CHOP). Přibližně 40 % pacientů však na této terapii relabuje nebo je vůči R-CHOP refrakterní.

Poté co se R-CHOP etabloval v klinické praxi, proběhlo v indikaci 1. linie léčby DLBCL dalších min. 11 klinických studií, žádná z nich však nedosáhla svého cíle. Jak zrekapituloval prof. Morschhauser, k lepším výsledkům nevedlo posílení anti-CD20 léčby přidáním obinutuzumabu k CHOP (G-CHOP), intenzifikovaná chemoterapie, udržovací léčba po R-CHOP ani snaha o léčbu podle buněčného původu kombinací monoklonálních protilátek s R-CHOP – snad jen s výjimkou studie PHOENIX, v níž přidání ibrutinibu k  R-CHOP přineslo jistý náznak naděje alespoň pro pacienty mladší 60 let. Dobrá zpráva přišla až v prosinci loňského roku, kdy byly během kongresu Americké hematologické společnosti (ASH) prezentovány výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní klinické studie fáze 3 POLARIX s polatuzumabem vedotinem – konjugátem léčiva a monoklonální protilátky, jež se váže na antigen CD79b, který je přítomen na povrchu většiny buněk velkobuněčného B-lymfomu.

Ve studii POLARIX bylo zařazeno 879 pacientů s dosud neléčeným DLBLC se středně nízkým a vyšším rizikem (podle mezinárodního prognostického indexu IPI 2–5). Byli randomizováni k léčbě v režimu pola-R-CHP (polatuzumab vedotin s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem), nebo R-CHOP.

Podávání pola-R-CHP prokázalo superioritu oproti R-CHOP v primárním cíli, jímž bylo prodloužení doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) – relativní riziko progrese, relapsu nebo smrti bylo sníženo o 27 % (p = 0,02). Míra dosažení 2letého PFS činila 76,7 vs. 70,2 %.

V sekundárních cílech došlo s pola-R-CHP oproti R-CHOP k prodloužení doby bez sledované události (EFS), tedy doby, po kterou je pacient živ a nenastala jiná definovaná příhoda – snížení relativního rizika o 25 % (p = 0,02). Celkové přežití (OS) bylo v obou ramenech studie POLARIX srovnatelné (poměr rizik HR 0,94; p = 0,75), podle prof. Morschhausera je pravděpodobně doba 42 měsíců sledování krátká na to, aby se benefit v podobě delšího přežití mohl projevit. Výsledek také ovlivnilo užití záchranné terapie v případě selhání. Mimochodem, následnou léčbu vyžadovalo ve studii POLARIX 22,5 % pacientů s pola-R-CHP vs. 30,3 % R-CHOP (např. transplantaci kmenových buněk 3,9 vs. 7,1 % a léčbu CAR-T lymfocyty 2 vs. 3,6 %). To dokazuje, že pacienti léčení standardně režimem R-CHOP vyžadují z důvodu relapsu onemocnění častěji záchrannou terapii než pacien-

„Dlouhých 20 let od R-CHOP neuspěla ve studiích žádná nová léčba DLBCL 1. linie –dokud nepřišla POLARIX s polatuzumabem vedotinem.“

ti s polatuzumabem vedotinem v režimu pola-R-CHP.

Otázkou podle prof. Morschhausera je, ze kterého směru přijde po studii POLARIX další pokrok v 1. linii léčby DLBCL, na který snad nebude třeba čekat dalších 20 let. V probíhajících klinických studiích se ověřují tři možné cesty.

Za prvé je to léčba vedená podle biomarkerů s přidáním nových léků k R-CHOP, možná i k pola-R-CHP. Mohlo by se jednat např. o inhibitor Brutonovy kinázy akalabrutinib, s nímž v kombinaci s R-CHOP probíhají hned dvě studie s různým designem. Studie fáze 2 REMoDL-A stratifikuje účastníky podle molekulárního subtypu, mezinárodního prognostického indexu IPI a věku. Studie fáze 3 ESCALADE vede léčbu podle buněčného původu s vyloučením lymfomů podobných B buňkám z germinálního centra.

Význam jiného biomarkeru – onkoproteinu BCL-2 – potvrzuje klinická studie CAVALLI s přidáním venetoklaxu k R-CHOP, která naznačila trend k lepším výsledkům této léčby u pacientů s imunohistochemicky potvrzenou pozitivitou BCL-2, ovšem za cenu vyšší toxicity. Probíhá i klinická studie fáze 1b s přidáním venetoklaxu k pola-R-CHP v 1. linii léčby BCL-2+ DLBCL.

Druhou zkoušenou cestou je přidání nových léků k R-CHOP, možná i k R-CHP, v 1. linii léčby všem pacientům s DLBCL. V klinické studii fáze 3 FRONT-MIND se jedná o anti-CD19 monoklonální protilátku tafasitamab + R-CHOP s lenalidomidem, nebo bez něj.

Studují se i kombinace R-CHOP s bispecifickými protilátkami (pro více informací o této skupině léků viz článek „Bispecifické protilátky – nová éra v léčbě FL“ na jiném místě této přílohy, pozn. red.) epcoritamabem a glofitamabem. Konkrétně glofitamab, který je založen na novém strukturním formátu „2 : 1“ (oproti přirozeným lidským

Prof. Franck Morschhauser, Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Francie

Možnosti

Doba

Loncastuximab

protilátkám má tři oblasti Fab, dvě se vá žou na CD20 na povrchu B buněk a jedna na CD3 na povrchu T buněk), dosahuje podle prof. Morschhausera v kombinaci s R-CHOP v probíhající studii fáze 1b vy soké míry léčebných odpovědí při dob ré bezpečnosti, zejména nízkém výskytu neutropenie, a mohlo by se tedy jednat o úspěšnou budoucí strategii.

Konečně třetí možností je i v 1. linii léčba T-lymfocyty s chimérickým anti genním receptorem (CAR-T). Ve studii ZUMA-12 s axikabtagenem ciloleucelem (axi-cel) byli zařazeni pacienti s vysoce rizikovým velkobuněčným B-lymfomem s přestavbou genů MYC a BCL2 anebo BCL6, tzv. double- nebo triple-hit, a také s hodnotou skóre IPI ≥ 3. Medián expanze CAR T lymfocytů byl přibližně o řád lep ší než ve vyšších liniích např. ve studii ZUMA-1, nejspíše vlivem lepšího funkční ho profilu autologních T-lymfocytů u do sud neléčených pacientů.

Závěrem prof. Morschhauser zrekapi tuloval, že režim pola-R-CHP s polatuzu mabem vedotinem je základem nového standardu 1. linie léčby DLBLC se střed ně nízkým a vyšším rizikem. Do budouc na je třeba identifikovat kritéria stano vení vysokého výchozího rizika pro výběr pacientů, kteří mohou užívat toxičtěj ší kombinace, a také pro budoucí roz hodování o časném přidání bispecific kých protilátek k R-CHOP/pola-R-CHP či o switchi na CAR-T buněčnou léčbu.

Výzvy pro 2. linii léčby Prof. Laurie H. Sehnová z BC Cancer Cen tre for Lymphoid Cancer, Vancouver, Ka nada, se v další části sympozia zaměřila na možnosti optimalizace 2. linie léčby R/R DLBCL:

► V případě časného relapsu (≤ 1 rok od léčby 1. linie) by měla následo vat úvaha, zda je pacient způsobilý pro CAR-T terapii. Axi-cel ve studii fáze 3 ZUMA-7 v této indikaci signi fikantně prodloužil dobu EFS opro ti standardní léčbě (8,3 vs. 2 měsíce) s numerickým trendem k lepšímu cel kovému přežívání (medián nedosa žen vs. 35,1 měsíce). Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) axi-cel letos v dubnu v dané indikaci již zaregistroval. Také lisokabtagen maraleucel (liso-cel) ve studii fáze 3 TRANSFORM podle předběžných dat ukazuje trend k delšímu OS oproti standardní léčbě (10,1 vs. 2,3 měsíce), ale data nejsou dosud zralá.

► Pokud nemocný zrelaboval déle než po roce od ukončení prvoliniové léč by a je vhodný k transplantaci, měl by ve 2. linii dostat záchrannou che moterapii následovanou autologní transplantací kmenových buněk (ASCT). Prof. Dehnová připomněla, že jako přemosťovací léčba k transplan taci se v aktuálně probíhající studii fáze 3 zkouší kombinace polatuzu mabu vedotinu s rituximabem, ifos famidem, karboplatinou a etoposi dem (pola-R-ICE).

► Pro pacienty, kteří nejsou vhodní ani k CAR-T terapii, ani k ASCT, v posled ních letech přibyly ve 2. a vyšších li niích nové léky, resp. jejich kombi nace. V roce 2020 schválila Evropská léková agentura (EMA) na základě výsledků studie fáze 1b/2 GO29365 kombinaci polatuzumabu vedotinu s bendamustinem a rituximabem (po la-BR). V randomizované kohortě bylo s pola-BR dosaženo kompletní remise

(CR) u 42,5 % léčených pacientů, me dián délky trvání odpovědi byl 10,9 mě síce a medián PFS 9,2 měsíce. Kombi nace pola-BR oproti BR prodloužila v randomizované kohortě i celkové přežití (12,4 vs. 4,7 měsíce). V součas né době jsou k dispozici i první data z tzv. rozšířené kohorty, ve které byl počet pacientů s pola-BR pro účely poolované analýzy navýšen až na 152, a jak konstatovala prof. Sehnová, vý sledky jsou podobně příznivé.

V srpnu 2021 schválila EMA pro 2. linii léčby DLBCL kombinaci anti-CD19 mo noklonální protilátky tafasitamabu s le nalidomidem na základě výsledků stu die fáze 2 L-MIND s mírou dosažení CR 40 %, DoR 46 měsíců, PFS 11,6 měsíce a OS 33,5 měsíce.

Z probíhajících klinických zkouše ní uvedla prof. Sehnová studii fáze 3 POLARGO s kombinací polatuzumabu ve dotinu, rituximabu, gemcitabinu a oxa liplatiny (pola-R-GemOx) a studii fáze 3 STARGLO s glofitamabem plus R-GemOx.

Výzvy pro vyšší linie léčby

Ačkoli do ≥ 3. linie léčby R/R DLBCL při bylo v posledních 5 letech hned několik terapeutických možností, kvůli nedostat ku dat zde panuje poměrně velká nejis tota ohledně jejich optimálního sekve nování, připomněl Dr. Michael Dickinson z Peter MacCallum Cancer Centre, Mel bourne, Austrálie.

V Evropě jsou od roku 2018 registrovány CAR-T terapie tisagenlecleucel (tisa-cel) a axi-cel (oba v indikaci R/R DLBCL po 2 a více liniích léčby), o rok později přibyl režim pola-BR (pro pacienty s R/R DLBCL nevhodných k transplantaci), v roce 2020

Optimalizace

Vhodný pro léčbu CAR-T lymfocyty? Vhodný pro ASCT?

CAR-T

Záchranná léčba

linie ± ASCT

Vyléčení

EMA schválila kombinaci tafasitanabu s lenalidomidem a v roce 2021 také jako třetí CAR-T terapii liso-cel. V USA jsou ješ tě registrovány selektivní inhibitor nuk leárního exportu protinů selinexor (od roku 2020) a konjugát anti-CD19 proti látky a cytostatika loncastuximab tesi rine (od roku 2021).

CAR-T terapie prokázaly v registrač ních studiích míru dosažení CR od 40 do 58 %. Jak ale zdůraznil Dr. Dickinson, vel ká část pacientů z nich ve vyšších liniích neprofituje. Léčba je navíc významně li mitována i svou dostupností, cenou a to xicitou. Uvedl také, že po selhání CAR-T terapie je další volba léčby obtížná, mj. z důvodů pacientovy horší kondice či kvůli prolongované cytopenii po CAR-T, která koinciduje s progresí onemocně ní. Raritní komplikací je i ztráta anti genu na povrchu B buněk. Populace pa cientů se napříč studiemi s novými léky ve vyšších liniích od sebe navíc navzá jem významně lišily, proto je těžké od vodit z nich nějaká jednotná doporuče ní pro další postup.

Kandidátními léky vyšších linií se podle Dr. Dickinse aktuálně jeví být CD20xCD3 bispecifické protilátky mosu netuzumab, odronextamab, epcorita mab a glofitamab, které u agresivních R/R nehodgkinských lymfomů prokázaly

slibnou aktivitu. Za všechny uveďme ale spoň výsledky glofitamabu s 42% mírou dosažení CR u pacientů dosud neléče ných CAR-T (35 % po CAR-T) a mediánem DoR 18,4 měsíce, což jsou u silně před léčených pacientů s agresivním relabu jícím/refrakterním onemocněním jistě zajímavá čísla.

Na prahu precizní léčby lymfomů DLBCL je geneticky heterogenní one mocnění s mnoha genetickými podty py, konstatoval poslední přednášející prof. Björn Chapuy z Charité – Univer sitätsmedizin Berlin, Německo. Od mik roskopického a imunohistochemického hodnocení v minulosti se v současnosti těžiště posunulo k využití DNA čipů pro popis profilů genové exprese a hledání alterací ovlivnitelných cílenou léčbou.

Využití komplexní transkripční geno mové analýzy s identifikací genových sig natur maligních buněk by do budoucna mělo umožnit definovat genetickou sub strukturu DLBCL a pomoci definovat ri ziko konkrétního pacienta nezávisle na tradičních ukazatelích, jako je meziná rodní prognostický index IPI.

Druhý směr výzkumu se podle prof. Cha puye zaměřuje na popis nádorového mikroprostředí lymfomu a jeho relevanci pro léčbu.

S tím se bude postupně měnit i do savadní koncept klinických studií. Je den model by se dal označit jako „dešt ník“ – znamená studii účinku různých léků na různé mutace u jednoho typu nádoru. Naproti tomu koncept „košík“ předpokládá studium účinku jednoho nebo více léků na jednu nebo více jed notlivých mutací u různých typů nádo rů. Studie EXAL TRIAL ověří koncept ex vivo screeningu nových léků na bázi ge nové signatury.

Cílem do budoucnosti je nahradit léč bu lymfomů podle rizika novým, biolo gicky informovaným přístupem. To vyža duje identifikovat funkční molekulární signatury, vytěžit s nimi související drá hy pro přežití buněk jednotlivých gene tických subtypů DLBCL a na jejich zákla dě identifikovat racionální biomarkery a vytvářet individuálně účinnou léčbu. Prof. Chapuy a jeho laboratoř se sídlem v Göttingenu nabízí spolupráci na těch to úkolech všem pracovištím, která o to projeví zájem, více informací poskytne na webu haematologie-onkologie.umg.eu pod odkazem na pracovní skupinu AG Chapuy.

Redakce kongresového zpravodajství

Aktuální otázky – můžeme ještě nějak zlepšit péči?

Imunitně podmíněná trombotická trombocytopenická purpura – vzácná, ale život ohrožující mikroangiopatie – stále zůstává poddiagnostikována a je spojena s významnou mortalitou i zhoršenou kvalitou života pacientů. Upozornit na nenaplněné potřeby v léčbě, současné mezery v chápání klinického obrazu takto nemocných nebo na nutnost optimalizace péče pro zlepšení dlouhodobých výsledků bylo jedním z hlavních přínosů satelitního sympozia společnosti Sanofi, které bylo součástí kongresu EHA 2022.

Imunitně podmíněná trombotická trom bocytopenická purpura (iTTP) je způso bena deficitem aktivity metaloproteázy ADMTS13, v převážné většině případů in dukovaným prostřednictvím autoprotilá tek. Následkem toho dochází ke kumulaci velkých multimerů von Willebrandova fak toru (vWF), agregaci trombocytů a vzniku mikrotrombů v krevním řečišti, jejichž ší ření může způsobit rozsáhlé a různoro dé komplikace. Pacienti mohou mít akut ní nástup neurologických, srdečních nebo

gastrointestinálních obtíží, přičemž kli nické projevy se často překrývají s jinými stavy, což ztěžuje správné stanovení dia gnózy. Bez okamžité léčby je průběh iTTP mnohdy fatální, s akutní mortalitou dosa hující až 90 %. Současná evidence na jed né straně zdůrazňuje potřebu zvýšit pově domí o této nemoci, na straně druhé pak optimalizovat diagnostiku a terapii iTTP, aby se snížila úmrtnost a zlepšila kvalita života pacientů, kteří se potýkají s dlou hodobými obtížemi.

Diagnostika je stále oříškem V úvodním vystoupení sympozia kon statoval Dr. Linus A. Völker z Uniklinik Köln, Německo, že díky rozvoji terapeu tických možností v posledních letech se podařilo změnit management péče o ne mocné s iTTP, a dosáhnout tak výrazné ho poklesu mortality. Svůj podíl na tom má zřejmě i kaplacizumab, humanizo vaná bivalentní nanočástice specificky cílená na doménu A1 vWF, která inhibu je jeho interakci s krevními destičkami.

IMUNITNĚ PODMÍNĚNÁ TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA

Kaplacizumab v léčbě iTTP: integrovaná analýza studií TITAN a HERCULES

Zdroj: přednáška Dr. Pavenski (upraveno podle Peyvandi et al., Blood Advances, 2021)

Podávání kaplacizumabu redukuje mortalitu a výskyt refrakterního onemocnění.

Studie fáze 3 HERCULES (NCT02553317)

Studie fáze 2 TITAN (NCT01151423)

Integrovaná analýza

n = 220 kaplacizumab = 108 placebo = 112

Nová zjištění

Kaplacizumab signifikantně snižuje mortalitu a výskyt refrakterního onemocnění během léčby.

Úmrtí: 0 vs. 4 účastníci (p = 0,005)

Refrakterita TTP: 0 vs. 8 pacientů (p = 0,01)

Posílení předchozích výsledků jednotlivých samostatných studií

cíle

Kaplacizumab signifikantně zkrátil čas do normalizace počtu krevních destiček HR 1,65 (95% CI 1,24–2,20; p < 0,001)

Kaplacizumab snížil výskyt kompozitního ukazatele složeného z úmrtí v souvislosti s iTTP, exacerbace nebo ≥ 1 velké trombotické příhody během léčby 14 vs. 53 účastníků; p < 0,001

Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.

Hlavními nežádoucími účinky jsou mírná mukokutánní krvácení (např. epistaxe nebo krvácení z dásní)

Kaplacizumab předchází rekurenci onemocnění

Během léčby (exacerbace)

6 vs. 39 účastníků; p < 0,001

V průběhu celého sledování ve studiích (exacerbace anebo relaps) 19 vs. 39 účastníků; p < 0,01

Kaplacizumab snížil potřebu terapeutické výměny plazmy (TPE)

Medián 5 vs. 7,5 dne TPE

Kaplacizumab tak brání nadměrné spon tánní adhezi trombocytů zprostředko vané vWF, která je charakteristická pro iTTP, a vzniku mikrotrombů. „Máme ov šem i mnoho nezodpovězených otázek týkajících se délky terapie, její intenzi ty, výběru pacientů nebo stratifikace ri zika,“ zdůraznil Dr. Völker.

Hlavním ukazatelem pro stanovení diagnózy iTTP a rozhodnutí o léčbě se stalo měření aktivity ADAMTS13 pomo cí laboratorního testu, který však  na většině pracovišť ve světě není běžně dostupný a musí se objednávat. Je dob ré zmínit, že Česká republika patří z hlediska dostupnosti vyšetření akti vity ADAMTS13 k vyspělému světu a toto vyšetření je dostupné v osmi centrech po celé ČR a je hrazeno ze zdravotního pojištění. Z  hlediska diferenciální dia gnostiky je klinický obraz iTTP defino ván trombocytopenií (< 100 × 109/l), která bývá hluboká (< 30 × 109/l), mikroangio patickou hemolytickou anemií a relativ ně zachovanou renální funkcí. Jak uvá dějí doporučené postupy Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH), je třeba ještě před testem akti vity ADAMTS13 vyhodnotit pravděpodob nost iTTP – a to na základě klinické ho úsudku nebo pomocí prediktivních

skórovacích systémů (Zheng et al., Jour nal of Thrombosis and Haemostasis 2020). U jedinců s vysokou pravděpo dobností (≥ 90 %) této diagnózy je nut né neprodleně zahájit terapeutickou výměnu plazmy plus podání kortikoste roidů. Pokud jsou výsledky testu aktivity ADAMTS13 dostupné do 72 hodin nebo mezi 3 a 7 dny, je vhodné zvážit časné nasazení kaplacizumabu. Negativní vý sledek (aktivita > 20 %) je důvodem pro vysazení tohoto léku, přičemž je třeba pátrat po jiné diagnóze. Hraniční výsle dek (aktivita 10–20 %) vyžaduje další kli nické posouzení a vyloučení jiných dia gnóz, pozitivní výsledek (aktivita < 10 %) pak znamená „zelenou“ pro pokračující léčbu kaplacizumabem, event. v kombi naci s rituximabem. Pokud test aktivi ty ADAMTS13 dostupný není, je vhodné zvážit přidání rituximabu, léčba kapla cizumabem však doporučena není. Jak připomněl Dr. Völker, pro včasné odhale ní iTTP, resp. pravděpodobnosti těžkého deficitu ADAMTS13, jsou určeny skórova cí systémy PLASMIC skóre nebo French skóre – zejména u starší populace jedin ců s trombotickou mikroangiopatií ale jejich výpovědní hodnota pro iTTP klesá. Podle recentní práce Fagea et al., publi kované v Kidney International Reports

2022, by predikci pomocí PLASMIC skóre nebo French skóre mohlo zlepšit zařa zení nového parametru, konkrétně hla diny proteinurie.

„Je zřejmé, že diagnostika iTTP je pro nás nadále oříškem, i s přihléd nutím k faktu, že se jedná o skutečně raritní onemocnění – v Německu činí incidence 2,1 případu na milion obyva tel,“ dodal přednášející s tím, že větši na německých center má zkušenosti jen s několika málo pacienty.

Poznatky z německé praxe Dr. Völker rovněž zdůraznil, že preven ce dlouhodobých následků iTTP, které ve dou k různým orgánovým poškozením, by se v současnosti měla stát jedním z hlavních cílů managementu této cho roby. „Víme, že naši nemocní mají jed noznačně zvýšenou celkovou mortalitu, ať už kvůli relapsům, nebo kardiovas kulárním onemocněním. Potýkají se ale také s rozvojem autoimunitních poruch, trvalé kognitivní dysfunkce, deprese, mi kroalbuminurie, hypertenze a podobně,“ poznamenal.

Aktuálně dostupné systémy pro pre dikci rizika mortality, např. French TMA Reference Center Score (FTRCC) nebo USTMA TTP Mortality Index, ovšem po

dle Dr. Völkera nefungují zcela spolehlivě a příliš dobře nepomáhají při rozhodování o léčbě (Abou-Ismail et al., Blood 2021). „Většina těchto prediktivních modelů totiž byla vyvinuta ještě před érou moderní terapie kaplacizumabem a na základě dat z národních registrů,“ vysvětlil. Co se týká využití laboratorních parametrů, již dříve bylo mj. prokázáno, že zvýšená koncentrace srdečního troponinu I je silným prediktorem úmrtnosti související s iTTP (Benhamou et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2015). „Z našich reálných zkušeností bohužel vyplývá, že troponin je měřen pouze u přibližně poloviny nemocných. Zároveň jsme se naučili, že k úmrtí pacienta může dojít velmi časně a náhle,“ naznačil přednášející s tím, že u každého jedince s iTTP je obtížné předvídat průběh onemocnění, související komplikace a odpověď na léčbu: „Pro naše nemocné naštěstí již máme k dispozici kaplacizumab, který se ukázal být efektivní v klinických studiích i v běžné praxi.“

Dr. Völker se přitom zmínil o probíhající retrospektivní observační studii REACT 2020, jejímž cílem je vyhodnotit „real-world“ zkušenosti s léčbou kaplacizumabem ve více než 40 německých centrech. Do ještě nepublikované interim analýzy bylo doposud zařazeno 150 pacientů s iTTP. „V porovnání s kontrolní skupinou jsme při podávání kaplacizumabu v kombinaci se standardní terapií prozatím nepozorovali žádné výrazné změny vzhledem k četnosti exacerbací, rekurenci nemoci, úmrtím nebo počtu hospitalizačních dnů, což je docela překvapivé. Stejně tak jsme nezaznamenali rozdíly v době, za kterou dojde k normalizaci hladiny krevních destiček. Jasně se však ukazuje, že pokud kaplacizumab nasadíme v první linii, to znamená do tří dnů od stanovení diagnózy, dosáhneme lepších klinických výstupů než v případě kontrolní kohorty,“ upozornil Dr. Völker a upřesnil, že časné zahájení léčby kaplacizumabem (< 72 hodin) oproti pozdnímu (≥ 72 hodin) znamenalo významně kratší dobu potřebnou k normalizaci hodnoty trombocytů (5 vs. 21 dnů), menší podíl pacientů s refrakterní iTTP (4 vs. 45 %), nižší medián počtu dnů s plazmaferézou (5 vs. 14 dnů) a taktéž dnů strávených v nemocnici (14 vs. 23 dnů). Podskupina pacientů užívajících kaplacizumab v první linii a do ADAMTS13 remise pak měla zdaleka nejlepší výsledky v dosažení normálních hladin trombocytů, tj. i nejnižší riziko pozdních komplikací.

Pozor na relapsy a dlouhodobé komplikace

Na to, zda je možné zlepšit dlouhodobé výsledky u pacientů s iTTP, se v následující přednášce zaměřila Dr. Katerina Pa-

venski, St. Michael’s Hospital, Toronto, Kanada. „Jednou z častých otázek našich pacientů je, zda u nich dojde k recidivě onemocnění. Víme, že celoživotní riziko relapsu činí asi 40 %, přičemž nejvyšší je v průběhu prvních 2 let od stanovení diagnózy,“ uvedla s tím, že mezi modifikovatelné rizikové faktory relapsu patří např. aktivita ADAMTS13, těhotenství, infekce či jiné spouštěče, k nemodifikovatelným se řadí předchozí relaps v anamnéze, věk, pohlaví nebo typ HLA. „Perzistující nedostatečná aktivita ADAMTS13 u nemocných v remisi je nejlépe prozkoumaným prediktorem relapsu. Přestože to není marker dokonalý, měli by být všichni pacienti, kteří se zotaví z iTTP, dále pravidelně vyšetřováni,“ dodala Dr. Pavenski s odkazem na svou práci publikovanou v Expert Review of Hematology 2021. Jak dále upozornila, v nedávné metaanalýze byla jednoznačná redukce rizika relapsů prokázána při podávání rituximabu – ať už v akutní fázi iTTP, nebo preemptivně –oproti konvenční terapii (Owattanapanich et al., Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2019).

Podle přednášející se pacienti rovněž obávají přetrvávajících potíží spojených s iTTP. Různé studie mj. poukázaly na vyšší výskyt hypertenze ve srovnání s kontrolami stejného věku, pohlaví či rasy, komplikací souvisejících s těhotenstvím nebo na horší kvalitu života (navzdory absenci relapsů). Velmi významný negativní faktor zároveň představují neuropsychiatrické obtíže – tedy trvalý neurologický deficit, kognitivní abnormality, zvýšené riziko iktu, deprese, posttraumatické stresové poruchy, úzkostných poruch nebo častější/horší bolesti hlavy. V této souvislosti se Dr. Pavenski zmínila o průzkumu provedeném ve Velké Británii

„Z probíhající retrospektivní observační studie REACT 2020 vyplývá, že pokud kaplacizumab nasadíme v první linii, tedy do tří dnů od stanovení diagnózy iTTP, dosáhneme lepších klinických výsledků.“

mezi dospělými pacienty po prodělané akutní epizodě iTTP, jehož cílem bylo popsat kvalitu života související se zdravím, kognitivní funkce a produktivitu práce (Holmes et al., Hematology 2021). Z výsledků vyplynulo, že průměrné skóre dotazníků Short Form Survey-36 a  PROMIS Cognitive Function Abilities Subset bylo u nemocných s iTTP nižší než u běžné populace. Průměrná hodnota Hospital Anxiety and Depression Score pak odpovídala střední úrovni úzkosti a deprese. Respondenti se potýkali s flashbacky, únavou či strachem z recidivy a cca 40 % těch, kteří byli zaměstnáni, udávalo ztrátu produktivity práce. Autoři v závěru zdůrazňují, že remise akutní epizody iTTP neznamená ukončení péče, ale spíše požadavek na její následné zajištění, zejména se zaměřením na psychickou podporu pacientů.

„Pokud jde o patofyziologii neuropsychiatrických komplikací, ukazuje se, že většina nemocných má normální CT nález. Někdy mohou být přítomny hyperintenzní léze na magnetické rezonanci, které jsou asociovány s horší kognitivní poruchou,“ poznamenala Dr. Pavenski s tím, že novým přístupem se zdá být využití perfuzních CT scanů k posouzení permeability hematoencefalické bariéry.

Dr. Linus A. Völker Uniklinik Köln, Německo

Kaplacizumab dlouhodobě bezpečný a efektivní Dále se již podrobněji věnovala kaplacizumabu, prvnímu anti-vWF přípravku navrženému k léčbě trombotických komplikací u iTTP, jehož účinnost a bezpečnost byla potvrzena ve studii fáze 2 TITAN a studii fáze 3 HERCULES. Recentně publikovaná integrovaná analýza dat z obou těchto klinických hodnocení (Peyvandi et al., Blood Advances 2021), do níž bylo zařazeno 220 pacientů s iTTP, pak poskytla nové důkazy – a sice že podávání kaplacizumabu oproti placebu statisticky signifikantně redukuje mortalitu (0 vs. 4 úmrtí; p = 0,005) a výskyt refrakterního onemocnění (0 vs. 8 případů; p = 0,01). Z hlediska bezpečnosti nebyly zjištěny žádné nové signály, hlavním nežádoucím účinkem zůstávají mukokutánní krvácivé příhody, např. epistaxe nebo krvácení z dásní. Jak zdůraznila Dr. Pavenski, uvedená analýza zároveň posílila závěry jednotlivých studií. Ukázalo se, že kaplacizumab významně zkrátil čas do normalizace počtu krevních destiček (HR 1,65; p < 0,001). Co se týká sekundárních cílů, ve srovnání s placebem kaplacizumab snížil výskyt kompozitního ukazatele složeného z úmrtí (v souvislosti s iTTP), exacerbace nebo alespoň jedné velké trombotické příhody během léčby, dále výskyt rekurence onemocnění (exacerbace a/nebo relapsu) či potřebu terapeutické výměny plazmy.

V poslední části své přednášky Dr. Pavenski prezentovala data z multicentrické, prospektivní studie Post-HERCULES (Scullyová et al., Blood 2021), jejímž cílem bylo ověřit dlouhodobou bezpečnost a účinnost kaplacizumabu a také efektivitu jeho opakovaného použití při rekurenci iTTP. Zařazeno bylo 104 pacientů, kteří dokončili studii HERCULES (29 bylo léčeno terapeutickou výměnou plazmy a imunosupresí, 75 dostávalo navíc kaplacizumab) a následně po dobu 3 let docházeli 2krát ročně na kontroly. Pokud došlo k exacerbaci nebo relapsu iTTP, mohla být v otevřené fázi zahájena terapie kaplacizumabem spolu s plazmaferézou a imunosupresí. „Studii Post-HERCULES nakonec dokončilo 93 nemocných, přičemž medián doby sledování byl v obou ramenech podobný a dosáhl téměř 1100 dní,“ poznamenala přednášející.

Pokud jde o dlouhodobou efektivitu, ukázalo se, že k rekurenci onemocnění došlo méně často ve skupině s kaplacizumabem oproti skupině kontrolní –výskyt epizod souvisejících s iTTP činil 8 vs. 38 %, úmrtí 0 vs. 3 %, recidiv 8 vs. 28 % a minimálně jedné velké tromboembolické příhody (kromě iTTP) 0 vs. 10 %. Vzhledem k počtu sledovaných pacientů tyto výsledky nedosahují úrovně statistické významnosti. „Pozorován nebyl žádný rozdíl v markerech orgánového poškození, obdobné byly i průměrné výsledky dotazníků Headache Impact Test-6 a Short Form Survey-36. Pacienti ve skupině s kaplacizumabem nicméně zaznamenali výraznější zlepšení celkového skóre neuropsychologické baterie

AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÁ ANEMIE

„Perzistující nedostatečná aktivita ADAMTS13 u nemocných v remisi je nejlépe prozkoumaným prediktorem relapsu. Proto by měli být všichni pacienti, kteří se zotaví z iTTP, pravidelně vyšetřováni.“

Dr. Katerina Pavenski St. Michael’s Hospital, Toronto, Kanada

RBANS, tento rozdíl ale pravděpodobně nebude klinicky významný,“ komentovala Dr. Pavenski a dodala, že s ohledem na bezpečnost byla v obou ramenech hlášena podobná frekvence nežádoucích účinků. Opakované použití kaplacizumabu bylo efektivní, bylo dobře tolerováno a nebylo spojeno s žádnými novými bezpečnostními signály.

Co a jak často kontrolovat? „Nakonec zbývá ještě odpovědět na otázku, jakým způsobem a jak často by pacienti po prodělané iTTP měli být sledováni,“ konstatovala Dr. Pavenski s tím, že z klinického pohledu je třeba se zaměřit na možné spouštěče iTTP, hodnocení neurokognitivního a duševního zdraví, management kardiovaskulár-

ních rizikových faktorů, úpravu životosprávy a kognitivní trénink. Laboratorně by měly být vyšetřovány krevní obraz, hemolytické markery, kreatinin, poměr albumin/kreatinin a aktivita ADAMTS13. Optimální frekvence kontrol stanovena není, doporučeno je však provádět vyšetření každé 3 měsíce v prvních 2 letech od stanovení diagnózy iTTP, s přihlédnutím k preferencím nemocného a místním možnostem. „Důležité je, aby naši nemocní byli poučeni o své nemoci, o varovných signálech a aby byli připraveni na možnost relapsu. Bohužel se ukazuje, že asi čtvrtina nemocných má jen nízké povědomí o iTTP,“ zdůraznila. Pokud k relapsu dojde, je nutné neprodleně zahájit léčbu, a zvýšit tak šanci na lepší výsledky. Pacienti v remisi a s přetrvávající aktivitou ADAMTS13 20–60 % mají podle Dr. Pavenski střední riziko relapsu, proto by u nich měly být řešeny kardiovaskulární rizikové faktory, pečlivě sledovány možné spouštěče iTTP a zvážena profylaktická protidestičková léčba. V případě aktivity ADAMTS13 10–20 %, tedy vysokého rizika relapsu, je podle Dr. Pavenski vhodné uvažovat o profylaxi pomocí rituximabu nebo jiného imunosupresiva.

Závěrem pak přednášející shrnula, že kaplacizumab prokázal nejen snížení rizika akutní mortality, exacerbací a velkých trombotických příhod, ale taktéž dlouhodobou účinnost a bezpečnost.

Redakce kongresového zpravodajství

Nemoc chladových aglutininů –procitnutí z terapeutického chladu

Autoimunitní hemolytické anemie (AIHA) jsou vzácné poruchy charakterizované přítomností chladových anebo tepelných autoprotilátek chybně namířených proti povrchovým antigenům vlastních červených krvinek. V důsledku toho dochází k předčasné destrukci erytrocytů (hemolýze), ať už aktivací komplementu, či nikoli.

Přibližně v polovině případů je AIHA primární, sekundárně může vznikat mj. v souvislosti s některými infekcemi, malignitami, transplantacemi, vrozenými imunodeficity, systémovými autoimunitami nebo s imunoterapií. „Je důležité

mít na paměti, že se AIHA může projevit jako akutní, život ohrožující stav. Víme, že přibližně 30 % pacientů přijatých na JIP pro těžkou AIHA umírá bez ohledu na podávanou léčbu,“ zdůraznila v úvodu satelitního sympozia společnosti Sanofi,

které bylo součástí kongresu EHA2022, Dr. Wilma Barcelliniová z Policlinico di Milano, Itálie.

Nemoc chladových aglutininů (CAD) je klinicky heterogenní a tvoří cca 15–25 % všech AIHA, s nástupem typicky

ve věku 60–70 let a s prevalencí okolo 16 případů na milion obyvatel. U CAD se chladové aglutininy (IgM autoprotilátky) při snížených teplotách vážou na červené krvinky, což vede k jejich aglutinaci, chronické aktivaci komplementu a následně k hemolýze (extravaskulární i intravaskulární) a k anemii. „Kromě stanovení krevního obrazu, krevního diferenciálu a hemolytických parametrů je základním diagnostickým nástrojem přímý antiglobulinový test,“ upozornila Dr. Barcelliniová s tím, že diagnóza CAD je založena na přítomnosti hemolytické anemie a dále na tom, že přímý antiglobulinový test je silně pozitivní na komplement (C3d) s titrem chladových aglutininů ≥ 64 při 4 oC, ale je negativní nebo jen slabě pozitivní na IgG autoprotilátky. „Asi 90 % chladových aglutininů jsou IgM-kappa a vážou se na povrchové antigeny erytrocytů při ≤ 37 oC,“ dodala Dr. Barcelliniová. Pro CAD je také charakteristická B-lymfoproliferace nízkého stupně a nepřítomnost klinických nebo radiologických známek malignity. To odlišuje CAD od syndromu chladových aglutininů, který je spojen se základním onemocněním a může být způsoben infekcí, autoimunitní poruchou, B-buněčným lymfomem nebo jiným nádorem.

Při chronické hemolytické anemii pacienti trpí únavou, závratěmi, ikterem, žlučovými kameny nebo hepatosplenomegalií, při akutní se může objevit dyspnoe, tachykardie, angina pectoris, srdeční selhání či hemoglobinurie. Nemocní s CAD taktéž vykazují oběhové příznaky, jako jsou akrocyanóza, Raynaudův syndrom, gangréna a ulcerace, nebo se u nich může vyskytnout arteriální i žilní trombóza. „Exacerbace CAD mohou vyvolat nízké teploty, infekce, velká traumata nebo chirurgické zákroky,“ uvedla Dr. Barcelliniová.

Zaměřeno na klasickou cestu aktivace komplementu Na aktivaci komplementu jako hnací sílu CAD se následně zaměřil prof. Keith R. McCrae z Cleveland Clinic, Ohio, USA. „Komplementový systém je součástí vrozené humorální imunity a může být aktivován třemi způsoby – klasickou, alternativní nebo lektinovou cestou. Všechny tyto dráhy se potkávají v ústředním kroku aktivace klíčové složky komplementu C3 za vzniku C3-konvertáz,“ vysvětlil.

Klasická cesta aktivace komplementu začíná u antigenů na povrchu mikrobů nebo buněk. Na ně se váže glykoprotein C1, který štěpí složky C2 a C4, přičemž fragmenty C2a a C4b se navážou na povrch buněk a vytvoří klasickou C3-konvertázu štěpící protein C3 na

fragmenty C3a a C3b. Posléze se vytváří další enzym, klasická C5-konvertáza, která způsobí rozštěpení proteinu C5 na C5a a C5b. Fragment C5b tvoří komplex s dalšími složkami komplementu C6, C7, C8 a s několika molekulami C9. Takto vzniklý „membrane attack complex“ (MAC) se zanoří do lipidové membrány buňky, kde vzniknou póry, poruší se osmotická rovnováha a může dojít k lýze.

„Víme, že CAD je charakterizována jako klonální B-lymfoproliferativní porucha kostní dřeně nízkého stupně, při níž jsou plazmatickými buňkami produkovány chladové aglutininy, především IgM, jež se preferenčně vážou na antigeny I. třídy na povrchu erytrocytů. Komplexy IgM-antigen vážou protein C1, což vede k aktivaci klasické dráhy komplementu a v konečném důsledku i k chronické hemolýze, případně k hemolytické anemii,“ dodal prof. McCrae a upřesnil, že destrukci červených krvinek způsobují fragmenty C3b – v převážné většině případů jde o extravaskulární hemolýzu v játrech (fagocytóza), v menší míře o hemolýzu intravaskulární, zprostředkovanou terminální fází komplementové kaskády (MAC).

„Musíme mít také na paměti, že aktivace komplementu může přispívat k mnoha dalším aspektům CAD, zejména ke zvýšenému riziku trombózy, chronické únavy a zánětu. To znamená, že inhibice klasické dráhy komplementu je racionálním přístupem k terapii tohoto onemocnění,“ shrnul prof. McCrae.

Závažná anemie, chronická únava, riziko tromboembolie V dalším vystoupení se doc. Catherine M. Broomeová z MedStar Georgetown University Hospital, Washington DC, USA, zabývala tím, jak CAD ovlivňuje každodenní život pacientů. „Výraznou zátěž pro naše nemocné nepochybně představuje anemie, jejíž závažnost se v prů-

„Inhibice aktivity klasické komplementové dráhy sutimlimabem byla u CAD spojena s klinickým zlepšením anemie, hemolýzy i únavy.“

běhu času mění a koreluje s markery hemolýzy, nikoli však s koncentracemi IgM protilátek,“ konstatovala s odkazem na retrospektivní studii zahrnující 232 jedinců s CAD (Berentsen et al., Blood, 2020), kde u 27 % z nich byla hlášena těžká anemie (hemoglobin < 8 g/dl; IgM 5,5 g/l), u 37 % středně těžká (hemoglobin 8–10 g/dl; IgM 4,2 g/l), u 24 % mírná anemie (hemoglobin 10 g/dl až dolní hranice normy; IgM 6,7 g/l) a 12 % mělo hemolýzu kompenzovanou (IgM 5,8 g/l). Ze Stanford Healthcare Study zase vyplynulo, že přibližně tři čtvrtiny pacientů s CAD prodělaly alespoň jednu příhodu závažné anemie během prvního roku sledování a že mnoho nemocných zůstávalo těžce anemických navzdory více liniím léčby (Mullinsová et al., Blood Advances, 2017). „Pokud se týká podávání transfuzí, jejich přínos je vzhledem k patofyziologii CAD omezený. Využity mohou být jako podpůrná terapie k dočasnému zmírnění příznaků anemie,“ dodala doc. Broomeová.

Jak dále upozornila, podle recentní práce Jolyové et al., která byla prezentována na ASH 2021, vedle reakcí vyvolaných chladem patří z pohledu pacientů mezi nejčastější symptomy CAD únava, dušnost, potíže se soustředěním nebo poruchy spánku. Negativní dopady nemoci pociťují zejména při každodenních činnostech, ale také s ohledem na fyzickou i emoční pohodu, společenský život, volnočasové aktivity apod. „Takto nemocní se potýkají s opravdu vysokou mírou únavy, která je srovnatelná s jinými závažnými chronickými stavy, třeba s revmatoidní artritidou nebo s paroxysmální noční hemoglobinurií,“ naznačila přednášející. Dodala, že léčba CAD prokazatelně zatěžuje čerpání finančních zdrojů na zdravotní péči jak ambulantní, tak nemocniční a pohotovostní (Su et al., Journal of Medical Economics, 2020), přičemž je zajímavé, že v průběhu roku nebyly s ohledem na teplejší nebo chladnější měsíce pozorovány výraznější výkyvy v četnosti projevů této choroby (Röth et al., Transfusion Medicine, 2022).

Prof. Alexander Röth, Universitätsklinikum Essen, Německo

„Je také dobře známo, že pacienti s CAD mají významně vyšší riziko mortality a tromboembolismu,“ zdůraznila doc. Broomeová. V této souvislosti se zmínila o nejnovějších datech z dánského registru, kde bylo v letech 1980–2016 identifikováno 112 nemocných s CAD (Hansen et al., European Journal of Haematology, 2022). Ve srovnání s kontrolní skupinou měli zejména zvýšené riziko úmrtí v prvním roce od stanovení diagnózy, mezi nejčastější příčiny patřila anemie, infekce, kardiovaskulární onemocnění nebo malignita. Ve své vlastní práci publikované v Research and Practice

in Thrombosis and Haemostasis v roce 2020 pak doc. Broomeová mj. ukázala, že oproti srovnávací kohortě jsou jedinci s CAD takřka dvojnásobné častěji ohro ženi minimálně jednou tromboembolic kou příhodou. Riziko přitom začíná již v časné fázi choroby.

Současné terapeutické možnosti jsou omezené

„Slyšeli jsme, že CAD rozhodně není tak benigní onemocnění, jak by se mohlo na první pohled zdát, a že bývá často podceňována,“ konstatoval v poslední přednášce prof. Alexander Röth z Uni versitätsklinikum Essen, Německo, který se zaměřil na optimalizaci péče o pacienty s CAD. Obecným cílem tera pie je dosažení remise na základě la boratorních výsledků a zmírnění pří znaků s minimem nežádoucích účinků. Kompletní remise je definována hod notou hemoglobinu > 11 g/dl, absencí nutnosti transfuze a známek hemo lýzy či hemolytické aktivity. „Léčba je však obvykle zahajována až tehdy, když se u pacientů objeví symptomy nebo u nich poklesne hladina hemoglobinu pod 9–10 g/dl,“ poznamenal přednáše jící s tím, že neexistují jednotné léčeb né přístupy ani nejsou stanovena žád ná léčebná kritéria.

Předloni ovšem byla publikována do poručení pro management AIHA, která vznikla na základě First International Consensus Meeting a jež obsahují i te rapeutický algoritmus pro CAD (Jäger et al., Blood Reviews, 2020). U jedinců s asymptomatickou nebo mírně sym ptomatickou CAD je kromě podpůrné péče (např. vyhýbání se chladu) vhodná strategie „watch and wait“, u sympto matických je doporučena farmakotera pie. V 1. linii by měl být podán rituxi mab v monoterapii, event. v kombinaci s bendamustinem u pacientů v dobré kondici, při akutní krizi je doporuče na léčba eculizumabem nebo plazma feréza. Ve 2. linii lze zopakovat mono terapii rituximabem u jedinců, kteří měli odpověď trvající nejméně rok, pří padně lze využít kombinaci s benda mustinem či fludarabinem, event. pa cienta zařadit do klinické studie. Pro 3. linii není k dispozici žádná tera pie založená na důkazech a nemocní s CAD by měli být zařazeni do klinic kých studií.

„Víme, že rituximab je indikován pro nehodgkinský lymfom, chronickou lymfocytární leukemii nebo revmatoid ní artritidu a že jeho použití u CAD je off-label,“ připomněl prof. Röth. Jak vy plývá z nekontrolovaných studií, pou ze nízké procento pacientů s CAD léče ných samotným rituximabem dosáhne kompletní odpovědi. Přidání chemote

rapie může zvýšit míru odpovědi, zá roveň ale dochází ke zvýšení toxicity (zejména těžké neutropenie). Pokud se týká záchranné terapie, pro stabilizaci pacientů se závažnými příznaky ane mie lze aplikovat transfuzi červených krvinek. Při akutních hemolytických krizích může být použita plazmaferé za, její přínos je ovšem přechodný, pro tože tvorba IgM bude pokračovat. Při akutní těžké hemolýze lze zvolit eculizu mab, který je určen k léčbě paroxysmál ní noční hemoglobinurie a atypického hemolyticko-uremického syndromu, od povědi na tuto monoklonální protilátku jsou však u CAD limitované.

Sutimlimab jako nová naděje –dlouhodobě účinný a bezpečný „Ukazuje se tedy, že navzdory zvýšené mu riziku život ohrožujících komplika cí máme pro nemocné s CAD stále jen málo terapeutických možností. Výsledky klinických studií s několika přípravky, které cílí na různé složky komplemen tu, se nicméně zdají být do budoucna příslibem,“ zdůraznil prof. Röth. Upo zornil v této souvislosti na sutimlimab, první humanizovanou monoklonální pro tilátku v nové lékové třídě selektivních inhibitorů proteinu C1s klasické dráhy komplementu, který zabraňuje jeho ak tivaci s cílem zamezit rozvoji hemolýzy spojené s CAD.

Účinnost a bezpečnost sutimlimabu byla testována v otevřené jednoramen né pivotní studii fáze 3 CARDINAL (Röth et al., NEJM, 2021), do níž bylo zařaze no 24 pacientů s CAD a nedávnou krev ní transfuzí v anamnéze. Primárně byli touto protilátkou léčeni po dobu 26 týd nů a následně postoupili do 2letého pro dloužení. Primární kompozitní endpoint zahrnoval zvýšení koncentrace hemo globinu o ≥ 2 g/dl nad výchozí hodno ty nebo normalizaci na ≥ 12 g/dl, dále absenci transfuze mezi 5. a 26. týdnem a neužití jiné, protokolem zakázané léč by CAD. „Už během prvního týdne tera pie sutimlimabem došlo k průměrné mu navýšení koncentrace hemoglobinu o více než 1 g/dl a posléze se jeho hod noty pohybovaly stabilně nad 11 g/dl, a to až do 53. týdne sledování. Obdob ně došlo velmi rychle, po jedné až dvou dávkách léku, k normalizaci celkového bilirubinu, jehož koncentrace se i na dále udržela pod horní hranicí normy. Zároveň jsme zaznamenali významné a setrvalé zlepšení únavy související s chronickým onemocněním hodnoce ným standardizovaným dotazníkem FACIT-F,“ uvedl prof. Röth s tím, že na kongresu EHA2022 představuje již 2leté výsledky studie CARDINAL, potvrzující dlouhodobě příznivý efekt sutimlimabu u populace nemocných s CAD.

Ve své přednášce se rovněž zmínil o randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studii fáze 3 CADENZA (Röth et al., prezentace na kongresu EHA 2021), která zahrnula 42 pacientů s CAD a bez krevní transfu ze v posledních šesti měsících. Rando mizováni byli k podávání sutimlimabu, nebo placeba po dobu 26 týdnů, a ná sledně mohli přejít do otevřené 2leté ex tenze. Primárním kompozitním cílem bylo zvýšení koncentrace hemoglobinu o ≥ 1,5 g/dl oproti výchozí hodnotě v době hodnocení terapie, absence transfuze mezi 5. a 26. týdnem a žádné použití jiné, protokolem zakázané léčby CAD. „V po rovnání s placebem vykázal sutimlimab v průběhu prvního půl roku statisticky a klinicky významné zlepšení sledova ných parametrů,“ zdůraznil prof. Röth a upřesnil, že tento lék vedl k rychlému zvýšení koncentrace hemoglobinu, je hož průměrné hodnoty se od 3. týdne udržovaly > 11 g/dl, přičemž průměrný rozdíl mezi oběma rameny byl 2,6 g/dl. Ve skupině se sutimlimabem taktéž do šlo k výraznému snížení koncentrace bilirubinu, klíčového markeru hemolý zy, oproti placebové skupině – v průmě ru o 22,1 vs. 1,8 μmol/l. Hodnoty biliru binu zůstaly pod horní hranicí normálu až do 26. týdne. Aktivně léčení pacienti zároveň dosáhli signifikantního zlep šení únavy, měřeného pomocí dotazní ku FACIT-F, kdy průměrná změna skóre činila 10,8 vs. 1,9 bodu ve prospěch su timlimabu.

Pokud jde o bezpečnost, v obou kli nických hodnoceních – CARDINAL i CADENZA – byl sutimlimab obecně dob ře snášen, typy a frekvence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou odpovída ly starší a medicínsky složité populaci nemocných. Žádné nové bezpečnostní hrozby identifikovány nebyly.

„Můžeme tedy konstatovat, že inhibi ce aktivity klasické komplementové drá hy prostřednictvím sutimlimabu byla u nemocných s CAD spojena s klinickým zlepšením anemie, hemolýzy i únavy. Ve studiích fáze 3 byla odpověď na tera pii tímto přípravkem rychlá a během jednoho týdne vedla k poklesu hemo lytické aktivity a zvýšení hladiny he moglobinu,“ uzavřel prof. Röth s tím, že v únoru letošního roku bylo použití sutimlimabu v indikaci CAD schváleno americkým Úřadem pro kontrolu potra vin a léků (FDA).

Redakce kongresového zpravodajství