MonografĂa
Lansoprazol IV Prof. Adj. Fernando Alvariño Prof. Agdo. Dr. Gustavo Tamosiunas Cátedra de Farmacología Hosp. De Clínicas Montevideo Uruguay Julio de 2005
Introducción: La supresión de la secreción ácida del estómago es uno de los objetivos terapéuticos de un conjunto de patologías que incluyen el reflujo gastroesofágico, la úlcera péptica y situaciones de hipersecreción ácida. Desde el punto de vista farmacológico, en el tratamiento del reflujo gastroesofágico podría potencialmente actuarse a dos niveles. En primer lugar a nivel esofágico, disminuyendo la frecuencia de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior o aumentando el clearence del esófago. En segundo lugar a nivel gástrico, aumentando el pH por neutralización de los hidrogeniones o disminuyendo la producción de ácido. (Boyle, 2003) En el bloqueo de la secreción ácida, los inhibidores de la bomba de protones son fármacos de primera línea. Pertenecen a este grupo el omeprazol, el esomeprazol, el rabeprazol, el pantoprazol y el lansoprazol. Para los tres últimos fármacos existen presentaciones para administración oral e intravenosa. Para los dos primeros, sólo existen presentaciones para la administración oral.
Principio activo: Lansoprazol.
Presentación: Frasco ampolla con 30 mg de lansoprazol, liofilizado, para administración intravenosa.
Nombre comercial: Lansoprazol IV. Clasificación:
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El lansoprazol pertenece al grupo de fármacos inhibidores de la H+, K+ - ATPasa gástrica, denominado “fármacos inhibidores de la bomba de protones”.
Mecanismo de acción: El lansoprazol, una α-piridilmetilsulfinil benzimidazol, es un profármaco que se activa en un medio ácido. Es un ácido débil que llega a la célula parietal por vía hemática y se acumula en los canalículos que secretan ácido. En presencia de hidrogeniones se activa, transformándose en una sulfenamida tiofílica o ácido sulfénico. Establece enlaces covalentes con el grupo sulfhidrilo de cisteínas del dominio extracelular de la H+, K+ - ATPasa o bomba de protones. La unión es irreversible, siendo necesaria la síntesis de nuevas moléculas de H+, K+ ATPasa para que la célula recupere la función secretora de ácido. Dado que la bomba de protones es la vía final común de los distintos estímulos fisiológicos para la secreción de ácido por la célula parietal del estómago, incluyendo histamina, gastrina y acetilcolina, el mecanismo de acción de este grupo de fármacos reviste un especial interés en el control del pH del contenido gástrico a lo largo de las 24 hs.
Farmacocinética: El lansoprazol es una mezcla racémica de los estereoisómeros d y l. Es inestable a pH bajo, con un pKa intermedio para el grupo de fármacos inhibidores de la bomba de protones (si bien esta característica no reviste importancia del punto de vista clínico). La biodisponibilidad por vía oral del 80%. Este parámetro es estable a lo largo del período de tratamiento a diferencia del omeprazol y el esomeprazol que aumentan su biodisponibilidad en la medida que saturan sus mecanismos de eliminación hepática. Presenta una unión a proteínas plasmáticas superior al 95%. Se metaboliza por el sistema de la citocromo P450 hepática, en particular con las fracciones CYP2C19 y CYP3A4. Sus metabolitos son inactivos y se eliminan por vía renal. Son el 5-hidroxilansoprazol y el lansoprazol sulfona, resultado de la actividad de la CYP2C19 y la CYP3A4 respectivamente. (Gerson, 2001) La actividad de la CYP P450 2C19 presenta variaciones de acuerdo al perfil fenotípico o genotípico de la población. En sujetos metabolizadores lentos para una dosis dada de lansoprazol, se observan mayores área bajo la curva de niveles plasmáticos, vida media de eliminación y efectos. A nivel de la población general, presentan esta característica aproximadamente el 2 a 6% de caucásicos, 2% de afroamericanos, 12.6% de coreanos y 20% de japoneses, 15% de chinos. (Gersona, 2001; Welage, 2005). Los metabolitos sulfatados se excretan por orina y materias fecales.
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La vida media de eliminación es de una a dos horas, aunque la duración de acción es más prolongada, no existiendo una relación directa entre ambos parámetros. Esta discordancia se explica en base a la unión irreversible a la H+, K+ - ATPasa que requiere la síntesis de nuevas moléculas de la bomba de protones para que la célula parietal normalice la secreción de hidrogeniones. (Hoogerwerf, 2001) La concentración de lansoprazol en células parietales es 1000 veces mayor que en el plasma. La tabla que sigue resume los parámetros farmacocinéticos para el grupo de fármacos inhibidores de la bomba de protones (adaptado de Welage, 2005): PARÁMETRO OMEPRAZOL ESOMEPRAZOL LANSOPRAZOL RABEPRAZOL PANTOPRAZOL __________________________________________________________________________________________________ Biodisponibilidad % __________________________________________________________________________________________________ día 1 30 64 80 52 77 __________________________________________________________________________________________________ día 5 65 89 ... ... ... __________________________________________________________________________________________________ AUC (µmol/L-h) __________________________________________________________________________________________________ día 1 (rango) 1.1-2.0 4.32-7.3 5.0-5.2 2.1-2.2 9.93-15.9 __________________________________________________________________________________________________ día 5 2.23 11.21 ... ... ... __________________________________________________________________________________________________ Vida Media (h) 0.5-1.0 1.2 1.3-1.7 1.0-2.0 1.0-1.9 __________________________________________________________________________________________________ Tmáx (h) 0.5-3.5 1.5 1.7 2.0-5.0 1.1-3.1 __________________________________________________________________________________________________ Efecto de los Sin efecto en Disminuye AUC Disminuye AUC Aumenta Tmáx Aumenta Tmáx alimentos en tabletas con recucon dosis y Cmáx con dosis con dosis con dosis la absorción. brimiento entérico de 40 mg. de 30 mg. de 20 mg. de 40 mg. de 20 mg.
Efectos farmacológicos: Dado que el Lanzoprazol actúa a nivel de la bomba de protones, vía final común de distintos estímulos que gobiernan la secreción basal e inducida de hidrogeniones, permite un mejor control del pH gástrico que los antagonistas de receptor H2. (Welage, 2005). Por este mecanismo, la secreción diaria de ácido puede disminuir en hasta un 95%, dependiendo de la dosis y del tiempo de administración. (Hoogerwerf, 2001) El pH gástrico aumenta paulatinamente en los primeros días de administración. Con las comidas solo se activa un 70 a 80 % de las bombas de protones, y es en este estado activo, que el lansoprazol se une a su sitio de acción. El 20 a 30% restante se activará en días subsiguientes, lográndose entonces el efecto buscado. Este fenómeno permite explicar que (Welage, 2005): • Para una dosis dada, son necesarios 3 a 4 días de administración para que se estabilice el efecto sobre la secreción de hidrogeniones. • Se recomienda administrar el fármaco 30 minutos antes de la comida. • En los primeros días de tratamiento se recomienda dividir la dosis diaria en dos tomas, debido a la corta vida media de eliminación del fármaco. Posteriormente podrá pasarse a una única administración diaria dado su mecanismo de acción. Por otro lado, el 45% de la secreción diaria de hidrogeniones es independiente de la presencia de alimentos en el estómago o intestinos, lo que justifica la administración de lansoprazol en pacientes que no reciben alimentos por vía oral.
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Como consecuencia del aumento del pH gástrico se observa: • Aumento del tiempo de vaciado gástrico • Disminución de la actividad de pepsina • Posibles modificaciones en la distribución del flujo sanguíneo gástrico • Aumento de los niveles plasmáticos de gastrina, reversibles una vez finalizado el tratamiento La disminución de la actividad pepsina es uno de los efectos buscados cuando se administra lansoprazol en pacientes con patología ulcerosa gástrica con sangrado o riesgo de sangrado, dado que la pepsina atenta contra el fenómeno de coagulación que se desencadena en el sitio de lesión. La inactivación de la pepsina se obtiene con un pH mayor a 4.5. (Welage, 2005) Además, experimentos in vitro plantean que los fenómenos de disolución del coágulo y de agregación plaquetaria son pH dependientes, obteniendose un beneficio al aumentar el pH. (Rivkin, 2005)
Reacciones adversas: La inhibición de la secreción de ácido no se plantea tenga efectos negativos en la absorción de alimentos, dado que esto no se observa en pacientes gastrectomizados o con aclorhidria. Por otro lado, si se plantea que la proliferación de bacterias intestinales, secundaria al aumento del pH, podría alterar la absorción de alimentos. (Boyle, 2003) Las reacciones adversas más frecuentes comprenden alteraciones del tracto digestivo con nauseas, diarrea, constipación, dolor abdominal. Se han reportado alteraciones en la función hepática (con elevación de transaminasas) y en la función renal (incluso nefritis intesticial). Puede observarse hipersecreción ácida de rebote, con el retiro del fármaco.
Interacciones Medicamentosas: (Gerson, 2001). El lansoprazol comparte el potencial de interacción de fármacos que aumentan el pH gástrico, induciendo alteraciones en la absorción de distintos fármacos. Los ácidos débiles verán aumentada su absorción (por ejemplo, digoxina, nifedipina, aspirina y furosemida). Las bases débiles disminuirán su solubilidad y consecuentemente su absorción (ketoconazol). Induce la actividad de la CYP1A1 y CYP1A2, con aumento del clearence de teofilina y una disminución del 13% del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas. Si bien posee actividad inhibitoria de la CYP2C19, no se observan inhibición del metabolismo del diacepam, fenitoina o warfarina, si bien se recomienda evaluar la respuesta del paciente.
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El Ginkgo biloba, por vía de la inducción de la CYP2C19, puede disminuir los niveles plasmáticos de lansoprazol, en particular en pacientes metabolizadores rápidos. (Yin, 2004).
Precauciones / Contraindicaciones: La insuficiencia hepática grave altera el metabolismo del lansoprazol, siendo necesario un ajuste de dosis en esta situación. La presencia de una insuficiencia renal no presupone alteraciones significativas en los parámetros farmacocinéticos, por lo que no se recomienda un ajuste de dosis. La vida media de eliminación aumenta en pacientes ancianos aunque no se plantea ajuste de dosis en esta situación, de no existir otra causa que lo justifique. En pacientes con una capacidad metabólica baja para lansoprazol (si bien se describen aumentos en distintos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos), no se recomienda un ajuste de dosis de no existir otra causa que lo justifique. (ver farmacocinética). Si bien no existen datos de toxicidad en la mujer embarazada o en el feto, no se recomienda su administración salvo en situaciones estrictamente justificadas (categoría B). Se recomienda suspender la lactancia en caso de administrarse a la madre.
Usos terapéuticos: La supresión de la secreción ácida del estómago es uno de los objetivos terapéuticos de un conjunto de patologías que incluyen el reflujo gastroesofágico, la úlcera péptica y situaciones de hipersecreción ácida. De los usos profilácticos podemos citar la prevención del estrés de la mucosa gástrica (con daño, ulceración y sangrado), el sangrado recurrente en una úlcera péptica y en la neumonitis por aspiración. (Tack, 2005; Welage, 2005). En la tabla que sigue, se resume el pH requerido en la prevención del estrés de la mucosa gástrica y del sangrado recurrente de la úlcera péptica: (tomado de Welage, 2005). pH intragástrico Actividad fisiológica. __________________________________________________________________________________________________ ≥ 3.5 Disminución del sangrado inducido por estrés. __________________________________________________________________________________________________ > 4.0 pH objetivo para la prevención del sangrado de la mucosa por estrés. __________________________________________________________________________________________________ ≥ 4.5 Inactivación de la pepsina. __________________________________________________________________________________________________ 5.0 99.9% neutralización ácida. __________________________________________________________________________________________________ 5.1-7.0 Alteraciones en la coagulación y agregación plaquetaria. __________________________________________________________________________________________________ >6 pH objetivo para la prevención de la recurrencia de la úlcera péptica. __________________________________________________________________________________________________ Disminución potencial de la incidencia del sangrado recurrente. ≥ 7.0 __________________________________________________________________________________________________ ≥ 8.0
Destrucción de la pepsina.
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El lugar que ocupan las preparaciones de inhibidores de la bomba de protones para administración intravenosa, como el lansoprazol iv, es en pacientes donde la administración oral esté contraindicada o donde la función gastrointestinal esté severamente comprometida (por ejemplo, aumento del tiempo de vaciado gástrico, alteraciones en la motilidad intestinal, isquemia de la mucosa intestinal, aumento de la permeabilidad intestinal). La vía intravenosa podrá ser interrumpida una vez que el paciente tolere o pueda ser indicada una preparación para administración por vía oral o enteral (sonda nasogástrica, sonda duodenal). (Welage, 2005) El sangrado digestivo por úlcera péptica es la causa más frecuente de hemorragia gastrointestinal alta, asociándose con una importante morbi mortalidad en el 20% de los pacientes en que se reitera el sangrado. Los inhibidores de la bomba de protones se plantean como fármacos de elección para la prevención del sangrado recurrente, aunque no se haya demostrado el impacto que puedan tener en la mortalidad. Se recomiendan altas dosis administradas por vía intravenosa, aunque la vía oral podrá utilizarse en pacientes con bajo riesgo. Se busca obtener un pH de 6 que mayormente inactive la pepsina, promueva una adecuada agregación plaquetaria, formación del coágulo y coagulación; previniendo así la recurrencia del sangrado. (Olsen, 2005; Devlin, 2005). Los beneficios del aumento estable del pH gástrico, pueden resumirse en una disminución de la frecuencia del sangrado recurrente, de la sanción quirúrgica, de los requerimientos de transfusión y de la estadía hospitalaria. (Rivkin, 2005). El siguiente gráfico esquematiza el algoritmo terapéutico para pacientes con sangrado digestivo alto por úlcera péptica: (tomado de Olsen, 2005). Figure 1. Management of Acute Upper Gl Bleeding in Patients with Peptic Ulcer Disease. Adapted with permission.2,7 H2RA = histamine-2 receptor antagonista, PPI = proton pump inhibitor, NSAID = non-steroidal antiinflammatory drug, D/C = discontinue. Initial Management & Assessment Fluid Resuscitation Measures Acid Suppression (H2RA vs. PPI) Therapeutic Endoscopy Evaluate Risk for Rebleed
High risk
Low risk
Intravenous Proton Pump Inhibitor
Treat Underlying Ulcer, Eradicate H. pylori, D/C NSAID, Course of Oral PPI
Otras áreas de aplicación de formulaciones de administración intravenosa de inhibidores de la bomba de protones incluyen el control de la secreción ácida del paciente crítico, del paciente quirúrgico con riesgo de aspiración y de úlcera de estrés, del paciente con esofagitis erosiva y en el sindrome de Zollinger Ellison (Devlin, 2005; Pisegna, 2005).
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Dosis: La dosis recomendada de lansoprazol por vía intravenosa es de 30 mg/día, a pasar durante 30 minutos. La administración por vía intravenosa de lansoprazol podrá ser interrumpida una vez que el paciente tolere o pueda ser indicada la vía oral. Debido a la potencial interacción del lansoprazol con otros fármacos si se administran por la misma tubuladura, al igual que para otros inhibidores de la bomba de protones, se recomienda utilizar otra línea o lavar la tubuladura con un diluyente compatible con la solución a administrar. De no respetar esta indicación podrían producirse precipitados en la solución inyectada. La siguiente tabla resume las características para la preparación de la solución para administración intravenosa de lansoprazol: (tomada de Devlin, 2005).
Table 1. Parenteral Proton Pump Inhibitor Storage, Preparation, and Administration Requirements4,5,a,b Characteristic Lanzoprazole Pantoprazole __________________________________________________________________________________ Dosage form, packaging Lyophilized powder in 30 mg Freeze-dried powder in 40 mg supplied by manufacturer, vials stored at room vials stored at room and storage requirements. temperature, protected temperature, protected from light. from light. __________________________________________________________________________________ Diluent type, volume 5 mL SW for 1 hr at room 10 mL NS (4 mg/mL) for 2 hr for reconstitution, temperature. at room temperature. and stability. __________________________________________________________________________________ Admixture preparation
Dilute further in 50 mL NS, LR, or D5W.
Use 100 mL NS, LR, or D5W for 40 mg or 80 mg dose, resulting in 0,4 mg/mL or 0,8 mg/mL. __________________________________________________________________________________
Admixture stability
24 hr in NS or LR and 12 hr 22 hr al room temperature in D5W at room temperature __________________________________________________________________________________
Duration of i.v. infusion
30 min
2 min for 4 mg/mL or 15 min for 0,4 and 0,8 mg/mL. __________________________________________________________________________________
Requirement for in-line filter Yes No __________________________________________________________________________________ Type of i.v. line and Dedicated i.v. line not Dedicated i.v. line or flushing required. required, but flushing of administration through tubing with NS, LR, or D5W a Y-site required. before and after drug administration required. aD5W
= 5% dextrose injection, USP; i.v. = intravenous; LR = lactated Ring´s inyection, USP; NS = 0.9% sodium chloride injection, USP; SW = sterile water for inyection, USP. bRoom temperature is approximately 25 ºC (77 ºF), with excursion to 15 ºC - 30 ºC or 59 ºF - 86 ºF permitted for vials of unreconstituted drug.
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Bibliografía citada: • Boyle John T. Acid Secretion From Birth to Adulthood. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 37:S12-S16. 2003 • Devlin John W. Treatment options and formulary considerations in the management of acid suppression in critically ill patients. Am J Health-Syst Pharm 62 (Suppl 2):S2-3. 2005 • Gersona Lauren B, Triadafilopoulos George. Proton pump inhibitors and their drug interactions: an evidence-based approach. Gastroenterol Hepatol 13:611-616. 2001 • Hoogerwerf Willemijntje A, Pasricha Pankaj J. Fármacos utilizados para el control de la acidez gástrica y el tratamiento de úlceras pépticas y enfermedad por reflujo gastroesofágico. En Goodman y Gilman - Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, Hardman JG, Limbird Lee E editores. 10ª edición. Mc Graw Hill. 2001, páginas 1019 a 1034. • John Devlin W. Proton pump inhibitors for acid suppression in the intensive care unit: Formulary considerations. Am J Health-Syst Pharm 62(Suppl 2):S24-30. 2005 • Olsen Keith M. Use of acid-suppression therapy for treatment of non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Am J Health-Syst Pharm 62(Suppl 2):S18-23. 2005 • Pisegna Joseph R, Martindale Robert G. Acid Suppression in the Perioperative Period. J Clin Gastroenterol 39:10-16. 2005 • Rivkin Kirill, Lyakhovetskiy Aleksandr. Treatment of nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Am J Health-Syst Pharm 62:1159-70. 2005 • Tack Jan. Recent developments in the pathophysiology and therapy of gastroesophageal reflux disease and nonerosive reflux disease. Curr Opin Gastroenterol 21:454-460. 2005 • Welage Lynda S. Overview of pharmacologic agents for acid suppression in critically ill patients. Am J Health-Syst Pharm. 62(Suppl 2):S4-10. 2005 • Yin Ophelia Q.P, Tomlinson Brian, Waye Mary M.Y, Chow Albert H.L, Chow Moses S.S. Pharmacogenetics and herb-drug interactions: experience with Ginkgo biloba and omeprazole. _____________________________________________________________________________
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