Gastrointestinal bleeding (GIB) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. Despite the progress in the hemostatic techniques, the endoscopic management of GIB is sometimes challenging. In the last few years, hemostatic powders, such as Hemospray® (or TC-325), l'Ankaferd BloodStopper® (ABS) and the EndoClot®, have been introduced for the endoscopic management of hemorrhagic lesions, either venous or arterial, and treatment of bleeding from malignant masses. Parole chiave: polveri, endoscopia, Hemospray, TC-325, EndoClot, Ankaferd BloodStopper, emorragia, sanguinamento, emostasi Key words: powders, endoscopy, Hemospray, TC-325, EndoClot, Ankaferd BloodStopper, hemorrhage, bleeding, hemostasis
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Benedetto Mangiavillano Monica Arena Paolo Viaggi Elisabetta Morandi Enzo Masci -
S.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale G. Borea di Sanremo (IM) U.O. Endoscopia Digestiva Dipartimento di Chirurgia A.O. San Paolo di Milano
Introduzione Il sanguinamento gastrointestinale (GIB) rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. La gestione endoscopica del GIB è a volte non semplice, nonostante i progressi esistenti nelle tecniche emostatiche. In endoscopia, nella sua continua evoluzione, sono state introdotte negli ultimi anni polveri emostatiche per la gestione di lesioni emorragiche, venose od arteriose, e di lesioni maligne, non gestibili dalle comuni tradizionali tecniche endoscopiche. L'introduzione di agenti emostatici topici in epoca moderna può essere fatta risalire al 1909, quando Bergel iniziò a discutere in merito all’uso della fibrina in maniera topica per l’emostasi (1). Gli agenti emostatici a base di gelatina e adesivi a base di ciano-acrilato sono stati i due agenti emostatici topici per primi introdotti negli anni ’40. Nel 1970, una nuova classe di agenti sono stati sinte-
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Il sanguinamento gastrointestinale (GIB) rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. La gestione endoscopica del GIB è a volte non semplice, nonostante i progressi esistenti nelle tecniche emostatiche. In endoscopia, sono state introdotte negli ultimi anni polveri emostatiche per la gestione di lesioni emorragiche, venose od arteriose, maligne come l’Hemospray® (o TC-325), l’Ankaferd BloodStopper® (ABS) e l’EndoClot®.
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Utilizzo delle polveri emostatiche in Endoscopia Digestiva
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tizzati purificando il collagene bovino ed utilizzati in varie specialità chirurgiche per l’ottenimento dell'emostasi. Infine, nel 1998, la US Food and Drug Administration ha approvato il “Tissel”, il primo prodotto commerciale per l’attivazione della fibrina, utilizzato come emostatico chirurgico (2). Sebbene negli scorsi anni, in endoscopia digestiva, sono stati testati agenti come la trombina topica, i fattori della coagulazione spray ed il sucralfato spray, i dati clinici sono stati contrastanti e non sicuramente confortanti. Più di recente, tra gli agenti per endoscopia digestiva, sembrano avere un ruolo più importante il TC-325 o Hemospray® (Cook Medical Inc.; Bloomington, Ind.), l’Ankaferd BloodStopper® (Ankaferd Ilac Kozmetik, AS; Turkey) e l’EndoClot® (EndoClot Plus Inc, Santa Clara, Cal.).
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Composizione chimica e meccanismo d’azione Hemospray® (TC-325)
L’Hemospray è sicuramente il metodo di emostasi topica più nuovo, risultato della più avanzata tecnologia. Il TC-325 è un materiale brevettato e che non contiene proteine di origine vegetale o animale. Non presenta, infine, allergeni conosciuti. L’Hemospray è un composto altamente assorbente con un meccanismo d'azione multimodale. Quando è in contatto con il sangue o la mucosa umida del tratto gastro-intestinale (GI), la polvere diventa coesiva ed adesiva. Il risultato è che l’Hemospray® forma una barriera meccanica che aderisce sul sito del sanguinamento, permettendo pertanto una rapida emostasi (figura 1).
figura 1: meccanismo di funzionamento dell’Hemospray® (Permission for use granted by Cook Medical Incorporated, Bloomington, Indiana) A
B
C
D
A) Sanguinamento attivo nel lume digestivo B) Rilascio della polvere emostatica a pressione di CO2 C) Formazione della barriera emostatica associata a meccanismo osmotico (inoltre la polvere in contatto con acqua e sangue crea una sorta di “cemento”) D) Attivazione della cascata della coagulazione e formazione del coagulo
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Ankaferd BloodStopper®
L’Ankaferd BloodStopper® (ABS) è un agente emostatico unico, derivato da una tradizionale miscela di erbe, ed è stato usato localmente per secoli in Turchia per interrompere il sanguinamento resistente alle convenzionali tecniche emostatiche (5). Nel Maggio 2007, l’ABS ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio da parte del TC Ministry of Health, Drug, and Pharmacy General Directorate per le 3 le formulazioni, all'interno della categoria "cosmetici, prodotti erboristici e prodotti per uso topico non farmaceutici". Non vi è però alcuna approvazione documentata dall’US Food and Drug Administration. L’ABS è composto da una miscela standardizzata di piante officinali (Thymus vulgaris, Glycyrrhiza glaba, Vitis vinifera, Alpinia officinarum e Urtica dioica). Il meccanismo d'azione comporta l'interazione dell’ABS con l'endotelio e cellule coinvolte nella cascata della coagulazione, oltre alla sua influenza sulla angiogenesi, la proliferazione cellulare, le dinamiche vascolari e l’attivazione dei mediatori intercellulari (6). Yilmaz et al hanno suggerito che le azioni emostatiche dell’ABS, in campioni di plasma umano, potrebbero essere correlati all’ induzione rapida (circa 1 secondo) di una rete di proteine, tale da innescare la cascata della coagulazione. Visualizzati in microscopia elettronica infatti, gli eritrociti aggregano rapidamente in presenza dell’ABS e contribuiscono ulteriormente alla formazione di una “impalcatura” di sostegno. Tuttavia, dato il complesso meccanismo emostatico dell’ABS, l'esatto meccanismo di ogni componente non è ancora completamente conosciuto (7). Attualmente, tale prodotto non è distribuito in Italia.
EndoClot® (Polysaccharide Hemostatic System
EndoClot® (EndoClot Plus Inc., Santa Clara, Cal.) è costituito da polimeri modificati assorbibili ed è destinato,
come il TC-325 e l’ABS, come adiuvante topico nel controllo del sanguinamento del tratto GI. È un composto biocompatibile e derivato dell'amido. L’EndoClot® assorbe rapidamente acqua dal siero, concentrando le piastrine, i globuli rossi e le proteine della coagulazione presso la sede del sito del sanguinamento, tale da accelerare la cascata della coagulazione. Le particelle sono successivamente degradate, senza residuo, entro 48 ore dopo l'applicazione. La ditta produttrice sostiene che il composto è stato ampiamente utilizzato in chirurgia, dimostrando di essere sicuro ed efficace; tuttavia, non esistono pubblicazioni in merito. EndoClot® non presenta alcuna approvazione da parte dell’US Food and Drug Administration. EndoClot è attualmente distribuito in Italia da Innovamedica s.p.a.
Studi sperimentali su modello animale: efficacia e sicurezza Hemospray® (TC-325)
Giday et al hanno valutato l'efficacia e la sicurezza dell’Hemospray® in uno studio randomizzato, controllato, su modello animale creando un sanguinamento arterioso, da fistola ottenuta dall’inserimento dell’arteria gastroepiploica nella parete gastrica. L’emostasi è stata ottenuta in tutti e 5 gli animali trattati entro la prima ora, ma in nessuno dei controlli. La necroscopia ottenuta successivamente non ha evidenziato formazione di corpi estranei o granulomi o embolizzazione in organi distanti (8). È stata anche evidenziata l’assenza del TC-325 e/o eventi tromboembolici nei tessuti locali, regionali o sistemici (9). Lo studio ha inoltre mostrato assenza di ostruzione intestinale da parte del composto.
Ankaferd BloodStopper®
La valutazione della tossicità a breve termine dell’ABS in vivo, su modello animale non ha rivelato tossicità mucosa, ematologica, epatotossicità, tossicità nefrologica o biochimica. Anche se diversi studi hanno confermato il profilo di sicurezza ABS, cautela deve essere adottata in alcune procedure chirurgiche, come nella chirurgia cardiovascolare per il supposto rischio di embolizzazione (10).
EndoClot® (Polysaccharide Hemostatic System) Non sono disponibili studi animali.
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Dopo circa 24-72 ore (il tempo esatto del ritardo non è noto, ma potrebbe essere anche più breve), lo strato aderente viene completamente eliminato (3). Il suo meccanismo, sebbene in parte ancora non del tutto conosciuto, sembra essere quello di raggiungere la completa emostasi iniziando dal “tamponamento meccanico”, come a voler creare una sorta di cemento sul tessuto, stimolando l’aggregazione piastrinica, formando pertanto un “tappo di fibrina”. L’Hemospray® viene applicato in brevi sequenze mediante un catetere a spruzzo a pressione di CO2, posizionato 1-2 cm dal sanguinamento. Attualmente, in Europa e negli U.S.A. la destinazione d’uso è solo per il tratto digestivo superiore, per emorragie non-varicose. Per il Canada è già stata estesa al tratto digestivo inferiore (4).
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Esperienza clinica
Hemospray®
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(TC-325)
Il prodotto è stato recentemente approvato per l'uso clinico negli USA ed in Europa. Sung et al hanno valutato la sicurezza e l'efficacia del TC-325 per l'emostasi in 20 pazienti consecutivi con ulcera peptica Forrest Ia o Ib (3). Il second-look è stato eseguito a 72 ore. L’emostasi acuta è stata ottenuta con successo nel 95 % dei casi. Non sono stati osservati eventi avversi, o mortalità fino a 30 giorni di follow-up (figura 2-3). Inoltre, i risultati dello studio SEAL, multicentrico europeo, (lo studio con la maggior casistica fino ad oggi pubblicato) su 63 pazienti (età 18-98 anni) nelle emorragia del tratto GI superiore ha mostrato l’arresto del sanguinamento nell’97% dei casi. In 24 pazienti, che non avevano risposto alle tecniche endoscopiche tradizionali di emostasi, il trattamento con TC-325 ha consentito di ottenere l’emostasi nel 67% dei casi. Non sono stati descritti eventi avversi (11). Altri Autori hanno ottenuto l’emostasi con Hemospray® in 5 su 8 pazienti emorragici in terapia antitrombotica, che non poteva essere sospesa (12). Chen et al (13) hanno dimostrato l’applicazione del TC-325 nella gestione del sanguinamento da neoplasia dell'esofago, stomaco e duodeno in 5 pazienti. L’emostasi immediata è stata raggiunta in tutti i pazienti, con in solo caso di re-bleeding. Gli autori hanno concluso che l’Hemospray® è un agente promettente nella gestione del sanguinamento acuto neoplastico. Infine, poco tempo fa, sebbene in contraddizione con l'etichettatura del produttore (presumibilmente a causa della paura di embolizzazione), sono stati pubblicati due casi di successo con TC-325 nella gestione di pazienti con sanguinamento da varici esofagee e gastriche (14). Tali dati sono stati confermati in una piccola casistica da un gruppo di Parigi (15).
figura 2: sanguinamento da ulcera duodenale Forrest Ib
Ankaferd BloodStopper®
L’uso dell’ABS è stato descritto in emorragie del tratto GI superiore ed inferiore di varie eziologie (16). In uno studio retrospettivo su 10.711 pazienti sottoposti a procedure endoscopiche del tratto GI superiore ed inferiore, esclusi i soggetti con tumori maligni, il prodotto è stato utilizzato con successo in 26 pazienti con emorragia secondaria a Mallory-Weiss, polipectomie e lesioni di Dieulafoy. Altri studi hanno riportato il successo dell’ABS post-EMR, da colite attinica e lesioni di Dieulafoy, che non avevano risposto a terapia iniettiva e meccanica (17). Purnak et al hanno riportato il successo dell’uso dell’ABS in paziente trombocitopenico con ulcera gastrica (18). Inoltre è stato applicato con successo per sanguinamento delle varici esofagee, sia come ponte per il trattamento definitivo e come salvataggio post-terapia convenzionale fallito con N-butil2-cianoacrilato (19).
EndoClot® (Polysaccharide Hemostatic System)
Esiste un solo studio in letteratura sull’uso dell’EndoClot® nel tratto GI. Tale studio è stato recentemente pubblicato da Huang R et al (20) riguardo il suo uso nel sanguinamento post-EMR colo-rettale in 82 pazienti per un totale di 181 lesioni, sia come prevenzione che come terapia.
Conclusioni Gli agenti emostatici topici sono stati utilizzati con successo in varie procedure di emostasi endoscopiche in sia da varici che non da varici, come monoterapia o terapia combinata (tabella 1). I dati clinici in letteratura
figura 3: immediata emostasi da ulcera duodenale Forrest Ib dopo applicazione dell’Hemospray®
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tabella 1: elenco schematico delle caratteristiche delle tre diversi polveri emostatiche presenti in Endoscopia Digestiva Nome
Composizione
Hemospray®
Ankaferd
BloodStopper®
EndoClot®
Meccanismo d’azione
Assorbe H2O; concentrazione delle cellule sul sito del sanguinamento; Composizione di proteine non-vegetali, creazione di barriera sul sitodel non-animali e non-umane sanguinamento; attiva la cascata della coagulazione
Approvazione Si FDA per tratto digestivo superiore in emorragia non da varici
Miscela di erbe officinali
Aggregazione delle cellule coinvolte nel coagulo; attivazione cascata della coagulazione
0.5 No FDA; si in categoria "cosmetici, prodotti erboristici e prodotti per uso topico non farmaceutici"
Polimero derivato dall’amido
Assorbe H2O; concentrazione delle cellule sul sito del sanguinamento; attiverebbe la cascata della coagulazione
Nessuna
sono più numerosi per l’Hemospray® ed hanno confermato la sua sicurezza. Numerosi case-reports, seppure numericamente limitati ne hanno dimostrato l’efficace nella gestione delle emorragie non-varicose del tratto GI.
Corrispondenza
Benedetto Mangiavillano S.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale G. Borea Via G. Borea, 56 - 18038 Sanremo (IM) Tel. + 39 0184 536870 Fax + 39 0184 536875 e-mail: b_mangiavillano@hotmail.com
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