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Standard of Practice

Introduzione

Cristiano Crosta, Ivana Bravi, Giuseppe De Roberto, Chiara Genco

Il Carcinoma colo-rettale (CCR) rappresenta il terzo tumore più frequente al mondo e la seconda causa di morte per neoplasia (1). A seguito di una diagnosi di CCR, una percentuale variabile dal 66% al 85% dei pazienti va incontro ad un trattamento chirurgico con intento curativo. Secondo alcuni dati riportati in letteratura almeno 1/3 di questi pazienti è destinato a sviluppare una recidiva di malattia neoplastica entro 5 anni dall’intervento (2).

Per quanto riguarda la percentuale di recidive anastomotiche dopo resezione per cancro del colon, essa si aggira intorno al 2-4% dei casi. Nel retto tale percentuale è fino a 10 volte superiore ma, al giorno d’oggi, grazie alle nuove tecniche chirurgiche di escissione totale del mesoretto e all’impiego di trattamenti radiochemioterapici neoadiuvanti nelle neoplasie localmente avanzate, questi eventi possono essere notevolmente ridotti (3). I principali fattori di rischio per recidiva fino ad ora evidenziati sono: uno stadio più avanzato di malattia al momento della diagnosi, la localizzazione distale del tumore e in generale i tumori rettali rispetto quelli colici, la presenza di una neoplasia scarsamente differenziata, di tumori ulcerati e con dimensioni > 3 cm (2).

Anche le percentuali di neoplasie metacrone diagnosticate in corso di sorveglianza post-chirurgica riportate in alcuni studi condotti tra il 1997 e il 2008 sono risultate estremamente basse, in particolare quando a ridosso dell’intervento chirurgico sia stata effettuata una bonifica endoscopica di eventuali lesioni sincrone. Uno studio di popolazione condotto nel 2008 su un registro francese di neoplasie ha riportato una percentuale di CCR metacroni del 1.8% a 5 anni e del 3.4% a 10 anni (2). I fattori di rischio per neoplasie metacrone includono la presenza di tumori o polipi sincroni al momento della diagnosi del tumore primario, la sede prossimale della neoplasia e la sindrome di Lynch (2).

L’analisi dei dati provenienti da oltre 20 mila pazienti arruolati in 18 studi randomizzati controllati (RCTs) ha

mostrato come l’80% delle recidive si verifichi entro tre anni dalla resezione del tumore primario; da uno studio più recente emerge che il 95% delle recidive si verifica entro i primi cinque anni (4).

I pazienti sottoposti ad intervento chirurgico curativo per CCR entrano all’interno di un programma di sorveglianza clinico-strumentale al fine di: • rilevare la presenza di una recidiva di malattia anastomotica e a distanza in uno stadio precoce per consentire ulteriori trattamenti potenzialmente curativi e un prolungamento della sopravvivenza • diagnosticare eventuali neoplasie metacrone, intese come qualunque nuovo adenoma o carcinoma insorto dopo la resezione colica in uno o più segmenti del colon residuo.

I metodi di sorveglianza attualmente consigliati nella gestione del CCR dopo la chirurgia sono il dosaggio ematico periodico dell’antigene carcinoembrionario (CEA), la colonscopia e le indagini radiologiche quali la tomografia computerizzata (TC) di torace, addome e pelvi (quest’ultima nel caso dei tumori rettali ad alto rischio di recidiva).

Non è ancora stato stabilito in maniera univoca quale tra queste sia la procedura di follow-up più efficace. La colonscopia è di sicuro l’esame più accurato per condurre ad una diagnosi di CCR ma nessun RCT ha invece ancora dimostrato che la sua esecuzione modifichi la sopravvivenza dei pazienti con CCR dopo la chirurgia.

L’appropriatezza e il corretto timing della sorveglianza endoscopica è pertanto ancora oggetto di dibattito.

La US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer (USMSTF) ha condotto una metanalisi sull’efficacia della sorveglianza endoscopica dopo resezione per CCR affermando che siano necessarie almeno 157 colonscopie per poter diagnosticare una neoplasia metacrona (3). Altro argomento di discussione è rappresentato dall’effettiva utilità di una sorveglianza intensiva (ad es. con colonscopie eseguite ad intervalli annuali) rispetto

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La sorveglianza endoscopica del carcinoma colo-rettale dopo resezione chirurgica

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ai tradizionali protocolli di follow-up periodico. Infatti, gli studi volti a confrontare i vantaggi di un regime intensivo di sorveglianza rispetto ai protocolli standard non hanno evidenziato un chiaro beneficio in termini di incremento della sopravvivenza (2).

Nonostante tutte queste controversie, il follow-up endoscopico in questi pazienti è comunque suggerito da tutte le linee guida internazionali. Sono considerati candidati i pazienti sottoposti a chirurgia curativa per CCR in stadio I, II e III e coloro i quali abbiano subito una resezione endoscopica curativa per neoplasie in stadio I. Sono esclusi da queste raccomandazioni invece i pazienti in stadio IV in quanto l’alta probabilità di recidiva dovuta allo stadio avanzato di malattia non giustifica un follow-up secondo schema convenzionale.

Follow-up endoscopico: le linee guida internazionali

Le linee guida disponibili sull’argomento sono in accordo tra loro circa l’esecuzione di una prima colonscopia di controllo ad un anno dall’intervento chirurgico curativo, mentre differiscono per quel che riguarda i successivi intervalli di sorveglianza endoscopica.

Inoltre, qualora alla diagnosi non sia stata eseguita una colonscopia completa per la presenza di una neoplasia stenosante, la colonscopia deve essere effettuata entro un anno dalla resezione chirurgica.

Negli ultimi anni il ruolo della Colografia Computerizzata (CTC) è divenuto sempre più rilevante nella valutazione preoperatoria del paziente con CCR stenosante. L’American Gastroenterological Association (AGA), l’European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) e la European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology (ESGAR) ne indicano l’esecuzione in questo contesto al fine di poter rilevare eventuali neoplasie sincrone prima del trattamento chirurgico previsto (5,6).

L’American Cancer Society (ACS) e la USMSTF suggeriscono l’esecuzione dei successivi controlli endoscopici rispettivamente a tre anni dalla prima colonscopia e quindi dopo cinque anni in caso di un reperto normale. Tali intervalli di tempo vanno invece ridotti qualora vi sia l’evidenza di una Sindrome di Lynch

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o in caso di riscontro di adenomi colici. Nei pazienti sottoposti a Resezione Anteriore di Retto (RAR) per tumori rettali viene suggerito un controllo mediante rettosigmoidoscopia (RSS) o ecoendoscopia (EUS) ogni tre-sei mesi per i primi 2-3 anni dopo la resezione chirurgica (3,5).

L’American Society of Clinical Oncology (ASCO) si affida alle linee guida già delineate dal Cancer Care Ontario e suggerisce una colonscopia ogni cinque anni riservando controlli più ravvicinati in presenza di nuove lesioni (7). L’European Society for Medical Oncology (ESMO) e la Japanese Society of Medical Oncology (JSMO) indicano di ripetere i controlli endoscopici ogni tre-cinque anni per i tumori colici ed ogni cinque anni per i tumori rettali (8,9).

Le indicazioni del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) prevedono, la ripetizione del controllo endoscopico a 3 anni e quindi ogni cinque anni in caso di normalità e indifferentemente per neoplasie coliche e rettali. In presenza di adenomi avanzati ad uno dei controlli (polipo villoso o >1 cm o con displasia di alto grado) viene invece suggerita la ripetizione della colonscopia ad un anno (4).

L’European Panel on the Appropriateness of Gastrointestinal Endoscopy (EPAGE) riunitosi a Montreux nel 2008 considera appropriata una colonscopia di controllo dopo cinque anni. In presenza di adenomi a basso o alto rischio, invece, l’esame endoscopico di controllo va effettuato rispettivamente a tre anni e ad un anno di distanza (2).

Le società scientifiche endoscopiche/gastroenterologiche italiane non hanno proposto alcun protocollo nazionale di gestione del follow-up di questi pazienti.

L’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) afferma invece che, pur non essendo possibile definire con certezza la tipologia degli esami da effettuare né la durata del follow-up stesso, è ragionevole proporre una sorveglianza più intensiva nei primi anni dopo l’intervento chirurgico suggerendo l’esecuzione della colonscopia a 1 anno dalla chirurgia, quindi dopo tre anni ed ogni 5 anni in assenza di adenomi, valutando eventuali comorbidità ed età. Per le neoplasie rettali è inoltre consigliato un controllo endoscopico a cadenza semestrale mediante RSS per i primi due anni (10).

Le principali raccomandazioni delle Società Scientifiche sono riportate nella tabella 1.

Società scientifica/ Panel di Esperti

Indicazioni

› American Cancer Society

• Colonscopia ad un anno dall’intervento chirurgico, quindi 3 anni e ogni 5 anni dopo • Colografia computerizzata o clisma a doppio contrasto pre-operatorio in presenza di neoplasie stenosanti

› US Multi-Society

Task Force on Colorectal Cancer

› American Society

of Clinical Oncology

quindi primo controllo mediante colonscopia completa a 3-6 mesi dall’intervento

• Rettosigmoidoscopia o ecoendoscopia rettale ogni tre-sei mesi nei primi due anni dopo l’intervento per i tumori rettali

standard of practice

Tabella 1 Indicazioni delle società internazionali sul follow-up endoscopico dei pazienti con carcinoma colo-rettale operato

• Colonscopia ad un anno dall’intervento chirurgico, quindi in caso di normalità, ogni cinque anni • In caso di mancata esecuzione di colonscopia completa perioperatoria eseguire l’esame endoscopico al termine della terapia adiuvante

› Cancer Care Ontario

• Rettosigmoidoscopia ogni sei mesi per 2-5 anni nei pazienti con tumore rettale che non sono stati irradiati • Colonscopia ad un anno dall’intervento chirurgico sia per i tumori colici che rettali; in caso di normalità endoscopica

› National Comprehensive Cancer Network

ripetere il controllo a 3 anni e poi ogni cinque anni

• In presenza di adenomi avanzati ad uno dei controlli (polipo villoso o >1 cm o con displasia di alto grado) ripetere la colonscopia ad un anno

› European Panel

on the Appropriateness of Gastrointestinal Endoscopy II

› European Society

of Medical Oncology

• Colonscopia di controllo ad un anno dall’intervento; quindi, in caso di normalità dopo cinque anni. In presenza di adenomi a basso o ad alto rischio ripetere l’esame rispettivamente a tre anni e a 1-3 anni

• Nessuna indicazione specifica sui tumori rettali • Colonscopia di controllo a 1 anno dall’intervento chirurgico e quindi ogni 3-5 anni • Nei tumori rettali stenosanti eseguire una colonscopia completa entro un anno dall’intervento

› Japanese Society

• Colonscopia completa ogni cinque anni fino ai 75 anni per i tumori rettali

› Associazione Italiana

• Colonscopia ad un anno dall’intervento chirurgico, quindi a 3 anni ed ogni 5 anni

di Oncologia Medica

• Rettosigmoidoscopia ogni sei mesi nei primi due anni dopo l’intervento per i tumori rettali

Protocolli di sorveglianza intensivi vs tradizionali

I programmi di follow-up dei pazienti operati dopo diagnosi di CCR dovrebbero idealmente essere impostati sulla base del rischio di recidiva neoplastica colica e extraviscerale; tale rischio sembrerebbe maggiore nei primi due-tre anni dall’intervento, intervallo durante il quale dovrebbero essere concentrate le indagini diagnostiche volte a rilevare la presenza di eventuali recidive. Tuttavia, il reale beneficio sulla sopravvivenza di questi pazienti è dubbio ed ancor più controverso è il vantaggio ottenuto con regimi di sorveglianza intensivi rispetto ai programmi tradizionali. Negli ultimi 10 anni sono state condotte due metanalisi ed una revisione sistematica sull’argomento, che peraltro in parte

hanno incluso gli stessi trials randomizzati. Una prima metanalisi di Renehan et al del 2002 ha valutato 5 studi per un totale di 1342 pazienti, evidenziando una significativa riduzione della mortalità globale a 5 anni nei pazienti in followup intensivo vs quelli in follow-up non intensivo (p= 0.007) con percentuali di recidiva locale o extraviscerale sovrapponibili. I dati contenuti negli studi in analisi non hanno consentito di valutare quale fosse l’impatto dei singoli test diagnostici utilizzati nei protocolli di sorveglianza, quindi di delineare chiaramente l’efficacia della colonscopia in questo contesto (11). Una successiva metanalisi di Tjandra et al del 2007 ha invece valutato 7 RCTs sullo stesso argomento e ha confermato la presenza di una riduzione della mortalità globale nei pazienti in regime di sorveglianza

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intensiva (p = 0.01), ma nessuna differenza tra le due modalità di follow-up in termini di mortalità associata a neoplasia (p = 0.52) e recidiva di ogni tipo (p = 0.68).

La valutazione delle singole strategie di sorveglianza ha dimostrato un impatto positivo della colonscopia (p < 0.01) e dei dosaggi seriati del CEA (p < 0.01) sulla mortalità globale. Il follow-up intensivo inoltre è risultato associato a maggiore diagnosi di recidiva in fase asintomatica (p < 0.01) e ad un riscontro più precoce di una prima recidiva (p < 0.01).

Nonostante questi dati, una possibile spiegazione del miglioramento della sopravvivenza globale non è stato chiarificato. Inoltre l’impiego della colonscopia nel follow-up intensivo potrebbe essere di scarso beneficio, se non addirittura ingiustificato, dato che diversi studi hanno mostrato come la percentuale di recidiva anastomotica o metacrona sia poco comune (12). Nel 2007 è stata condotta anche una revisione sistematica della Cochrane, che ha preso in esame 6 studi randomizzati controllati effettuati fino al 2006 con lo scopo di confrontare i diversi protocolli di sorveglianza proposti nei pazienti con CCR operato. Il follow-up intensivo è risultato associato a un significativo incremento della sopravvivenza globale, mentre il rischio di recidiva e la sopravvivenza legata alla neoplasia non erano significativamente differenti. La revisione ha inoltre evidenziato come non possa ad oggi essere fornita una precisa indicazione circa la combinazione ottimale e la frequenza degli esami diagnostici comunemente utilizzati nel follow-up post chirurgico. Un’attenta osservazione di tali dati consente anche di evidenziare diverse limitazioni nella validità di queste affermazioni. Gli studi inclusi, infatti, differiscono tra loro in termini di strategie di sorveglianza, frequenza dell’esecuzione delle indagini cliniche/strumentali e intensità del follow-up. Nessuno studio ha mai paragonato le varie modalità di sorveglianza e l’efficacia dei singoli tests.

Gli studi in questione sono stati condotti in un periodo di tempo piuttosto ampio (1983-2006) durante il quale le tecniche chirurgiche, e di diagnostica strumentale si sono evolute consentendo un incremento dei tassi di sopravvivenza, anche in relazione a nuovi schemi terapeutici neoadiuvanti/adiuvanti disponibili e più efficaci.

Solo uno degli studi inclusi, peraltro datato (1998), ha valutato i possibili rischi di complicanze correlati alla sorveglianza ed in particolare il rischio di perforazione in corso di colonscopia (2/731 pazienti, 0.2%). Infine, non ci sono dati disponibili di confronto tra la costo-efficacia dei programmi di follow-up intensivo e tradizionali (13).

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Delle informazioni più chiare sul ruolo della colonscopia sono state pubblicate nel 2009, quando Wang et al hanno condotto studio prospettico randomizzato controllato, su 326 pazienti operati per CCR, con lo scopo di confrontare un regime intensivo di sorveglianza endoscopica (ogni tre mesi per il primo anno, ogni sei mesi per i due anni successivi e quindi annuale per ulteriori due anni) ed uno tradizionale (a 6, 30 e 60 mesi dall’intervento), mantenendo invariate nei due gruppi le restanti procedure di follow-up (valutazione clinica, CEA e indagini radiologiche). Lo studio non ha evidenziato alcuna differenza nella sopravvivenza globale dei pazienti sottoposti a follow-up intensivo rispetto a quelli in follow-up tradizionale (77 vs 72%), concludendo che la strategia tradizionale sia da considerarsi preferibile (14). Inoltre, uno studio retrospettivo di Sakamoto et al del 2012 suggerisce che, in relazione ai dati di bassa probabilità di recidiva post chirurgica, i regimi di sorveglianza meno intensivi possano essere considerati affidabili (15).

CONCLUSIONI

In considerazione del costante incremento dell’età media della popolazione generale e dell’estensione dei programmi di screening, ci si aspetta che le diagnosi di CCR destinati a chirurgia possano aumentare, con conseguente incremento dei carichi di successivo follow-up clinico-strumentale. Questo comporterà un aumento del numero di esami endoscopici necessari per supportare tali programmi di sorveglianza e delle spese sanitarie ad essi legate. È auspicabile quindi che venga delineato un protocollo di sorveglianza omogeneo tra le società internazionali, al fine di limitare l’esecuzione di esami endoscopici superflui, pur riuscendo a garantire un adeguato controllo dei potenziali rischi di recidiva di malattia neoplastica. In tal senso i dati provenienti dai trials randomizzati controllati più recenti o futuri su questo argomento saranno di importanza fondamentale per ottenere delle risposte a questi quesiti.

Corrispondenza Cristiano Crosta Divisione di Endoscopia Istituto Europeo Oncologico Via Ripamonti, 435 - 20141 Milano Tel. + 39 02 57489068 Fax + 39 02 94379220 E-mail: cristiano.crosta@ieo.it

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Take home message • I suggerimenti delle linee guida internazionali sulla sorveglianza endoscopica dopo chirurgia per il carcinoma colo-rettale sono diversi tra loro e non sempre sostenuti da evidenze scientifiche solide • Le indicazioni italiane prevedono una colonscopia di controllo ad un anno dall’intervento, dopo tre anni e ogni cinque anni in assenza di lesioni metacrone; per i tumori rettali è suggerita anche una rettosigmoidoscopia ogni sei mesi per i primi due anni • Futuri studi randomizzati controllati sono auspicabili per delineare un programma di sorveglianza omogeneo e più costo-efficace

medica/prodotti+scientifici/linee+guida/1%2C333%2C1%2C 11. Renehan AG, Egger M, Saunders MP, O'Dwyer ST. Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2002 Apr;324(7341):813.

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