The cause of relapsing non biliary pancreatitis is difficult to recognise and, generally, several instrumental investigations are performed, often inappropriately. In this review, the main causes of non biliary recurrent pancreatitis are described. The complexity and the high costs for the etiological diagnosis implie that, these patients should be followed in a highly specialized centers. Parole chiave: pancreatite ricorrente, biliare, eziologia, diagnosi, terapia Key words: relapsing pancreatitis, biliary, aetiology, diagnosis, therapy
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- Luca Frulloni Antonio Amodio Nicolò De Pretis Armando Gabbrielli Luigi Benini -
Dipartimento di Medicina Istituto del Pancreas Università degli Studi di Verona
Introduzione Uno degli scenari clinici possibili e non infrequenti in pazienti con episodi ricorrenti di pancreatite è rappresentato dall’osservazione di pazienti nei quali la presentazione clinica, le indagini bioumorali e l’imaging hanno escluso una causa biliare. Numerose indagini strumentali vengono eseguite in questi pazienti che, spesso, sono sottoposti a procedure endoscopiche (sfinterotomia pancreatica) o a chirurgia (colecistectomia) anche senza una chiara indicazione, nel tentativo di ridurre la frequenza degli episodi di pancreatite. Dal momento che l’eziologia della pancreatite acuta in Italia è riconducibile ad una eziologia biliare in circa il 60-70% dei casi (1), la probabilità di trovarsi di fronte a questo tipo di pazienti è quindi di circa del 30-40%. Va tenuto peraltro presente che le forme idiopatiche di pancreatite acuta rappresentano dal 10% al 20% dei casi (2), e, pertanto, l’approfondimento diagnostico può portare al riconoscimento della causa di malattia nel 50% dei casi. La tabella 1 riporta le cause/fattori associati di pancreatite non biliare e la loro frequenza stimata. Le cause più frequentemente diagnosticate in questi pazienti sono una disfunzione dello sfintere di Oddi, le anomalie congenite, una mutazione genica, abuso alcolico, esiti di pancreatite acuta necrotizzante. Nella decisione dell’iter diagnostico da seguire, biso-
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La pancreatite ricorrente non biliare è una patologia di difficile inquadramento diagnostico-terapeutico e, generalmente, numerose indagini strumentali vengono eseguite in questi pazienti, spesso in maniera non appropriata. Nell'articolo vengono descritte le principali cause che andrebbero ricercate ad un primo livello e, quelle meno frequenti con minore impatto clinico. La complessità ed i costi per la diagnosi eziologica implica che questi pazienti andrebbero seguiti in Centri altamente specializzati.
Iniziative Formative > Che fare se...?
Che fare se il paziente presenta episodi ricorrenti di pancreatite acuta non biliare?
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Iniziative Formative > Che fare se...?
tabella 1: cause/fattori associati di pancreatite acuta non biliare Causa o fattore associato
Frequenza stimata
Alcol
10%
Autoimmune
rara
Anomalie congenite
15%
Farmaci
rara
Mutazioni geniche
15%
Iatrogenica (ERCP, Chirurgia)
rara
Infezioni
rara
Metabolica (dislipidemia, ipercalcemia)
1%
Disfunzioni dell’Oddi
15%
Esiti di necrosi pancreatica
5%
Neoplasie pancreatiche/periampollari
1%
Trauma
rara
Tropicale
rara
Vasculite
rara
Luca Frulloni et al > Che fare se si manifestano episodi di PA non biliare ricorrente
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Il primo step dell’iter diagnostico deve quindi prevedere una accurata anamnesi (età del paziente, familiarità, storia clinica, accurata valutazione degli episodi di pancreatite in particolare degli esami strumentali eseguiti, frequenza delle recidive, consumo alcolico e tabagico, farmaci, precedenti diagnosi eziologiche formulate) e le eventuali terapie effettuate (colecistectomia, sfinterotomia endoscopica, astensione da alcol e fumo, acidi biliari per os). Il successivo iter diagnostico dovrà tenere presente questi dati e la frequenza delle cause della pancreatite ricorrente non biliare.
Cause più frequenti di pancreatite ricorrente
gna tenere presente la probabilità di trovare una singola causa/fattore associato, le implicazioni terapeutiche che il riconoscimento della causa implica, il rischio di una cronicizzazione della malattia ed i costi che l’approfondimento diagnostico implica (tabella 2). Non va inoltre dimenticato che è presente, praticamente sempre, una forte aspettativa da parte del paziente sul riconoscimento della malattia, al fine di impedire/ ridurre il numero e l’intensità degli episodi di pancreatite ed evitare una cronicizzazione della malattia, che spesso richiedono l’esecuzione di una colecistectomia od una sfinterotomia endoscopica “empiriche”.
Le cause più frequenti di pancreatite ricorrente non litiasica andrebbero sempre ricercate in primo luogo per le implicazioni terapeutiche. La presenza di stenosi del dotto pancreatico principale quale esito di un pregresso episodio di pancreatite possono essere ipotizzate solo in presenza di una necrosi pancreatica documentata radiologicamente. La rivalutazione dell’imaging eseguito in occasione dei precedenti episodi deve evidenziare la presenza di necrosi in corrispondenza della stenosi pancreatica osservata durante il follow-up. L’esame strumentale di scelta in questi casi è una RM Addome con sequenze colangiowirsungrafiche (RMCP), che rappresenta l’esame più sensibile e non invasivo nell’evidenziare questo tipo di alterazioni. La somministrazione di secretina (s-RMCP) può aiutare nei casi nei quali la stenosi è lieve, definendo in maniera più accurata la sua entità da un punto di vista idrodinamico e, pertanto, ad indicare un eventuale trattamento endoscopico. Per i costi della s-RMCP e per la sua scarsa disponibilità sul territorio, riteniamo indicata l’esecuzione di una RMCP, che è sufficiente nella
tabella 2: caratteristiche delle più frequenti cause/fattori associati di pancreatite acuta non biliare Causa
Frequenza
Implicazioni terapeutiche
rischio di cronicizzazione
Costi
Esiti di necrosi pancreatica
5%
Trattamento endoscopico Chirurgia
Alta
Bassi
Alcol
10%
Astensione assoluta
Alta
Bassi
Anomalie congenite
15%
Sfinterotomia endoscopica
Bassa
Alti
Mutazioni genetiche
15%
Fibrosi cistica nei figli Rischio neoplastico
Alta
Alti
Disfunzioni dell'Oddi
15%
Sfinterotomia endoscopica
Bassa
Alti
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Iniziative Formative > Che fare se...?
(SOD pancreatica) (5) sono di difficile diagnosi, anche se la loro identificazione è importante per dare indicazione ad un trattamento endoscopico (sfinterotomia pancreatica). L’esame gold standard sarebbe rappresentato dalla manometria, che tuttavia è gravato da una elevata morbidità (25% di pancreatite acuta post-procedura) e viene oramai eseguita solo in pochissimi Centri nel mondo. La s-RMCP è una metodica meno sensibile e specifica della manometria, ma che ben si correla con essa (6). La documentazione di un alterato scarico di secreto pancreatico in duodeno e la frequenza ed entità degli episodi di pancreatite forniscono le informazioni necessarie per dare indicazione al trattamento endoscopico. Si consiglia comunque di escludere altre cause di pancreatite.
Cause meno frequenti di pancreatite ricorrente Numerose altre cause di pancreatite sono riportate in letteratura, anche se generalmente il loro impatto clinico è limitato, sia per la loro bassa frequenza, sia perché non modificano l’iter terapeutico, sia per la loro dubbia relazione con gli episodi di pancreatite. Alcune di esse comunque vanno escluse, in particolare la pancreatite autoimmune, le neoplasie pancreatiche o periampollari, l’ipertrigliceridemia, l’ipercalcemia, i farmaci. La pancreatite autoimmune è generalmente una malattia pauci-sintomatica, ma può presentarsi con episodi ricorrenti di pancreatite (7). Si può ipotizzare una causa autoimmune in presenza di una storia clinica suggestiva (malattie autoimmuni) oppure sulla base dell’imaging (TC e RM Addome) che è significativamente differente da quello della pancreatite acuta edematosa (8). La presenza di necrosi pancreatica esclude la diagnosi di pancreatite autoimmune. Sono stati recentemente proposti i criteri diagnostici da parte dell’International Association of Pancreatology, conosciuti con l’acronimo ICDC (International Consensus Diagnostic Criteria) (9) che andrebbero applicati per confermare la pancreatite autoimmune quale causa delle ricorrenze di pancreatite. La presenza di una neoplasia va esclusa soprattutto nei pazienti con età di esordio elevata. In particolare, si può affermare che maggiore è l’età di insorgenza della malattia, maggiore è il rischio di una neoplasia. Inoltre, l’infiammazione ghiandolare generalmente impedisce la corretta valutazione all’imaging della presenza di una neoplasia. Pertanto in questi pazienti riteniamo opportuno ripetere una indagine diagnostica ad 1-2 mesi dall’episodio acuto al fine di escludere con certezza una neoplasia. L’EUS rappresenta la metodica più sensibile e specifica, che tuttavia comporta costi elevati ed
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larga maggioranza dei casi a definire la sede e l’entità della stenosi, riservando pertanto l’esecuzione di una sRMCP solo in casi selezionati e se l’esecuzione dell’esame modifica la decisione terapeutica endoscopica. L’abuso alcolico è generalmente valutato al primo episodio ed è pertanto importante nel follow-up solo rivalutare se il paziente ha seguito il consiglio di sospendere tale abitudine voluttuaria. La persistenza dell’abitudine alcolica è un fattore di alto rischio di cronicizzazione e questo va ribadito al paziente, insieme al consiglio di smettere di fumare. La presenza di anomalie congenite (pancreas divisum completo ed incompleto, pancreas anulare, anomalie della giunzione bilio-pancreatica) possono causare la/e ricorrenza/e di pancreatite (3). Va tuttavia sottolineato che il pancreas divisum, l'anomalia anatomica più frequentemente riscontrata, probabilmente non è di per sé una causa di pancreatite, essendo presente nel 5-10% della popolazione generale. Il paziente andrebbe pertanto studiato con una s-RMCP al fine di documentare un alterato scarico di secreto pancreatico in duodeno. Solo in questo caso ed insieme ad una attenta valutazione della frequenza ed entità clinica (lieve/ severa) delle ricorrenze di malattia, può essere preso in considerazione un trattamento endoscopico (sfinterotomia della papilla minor). In particolare, la presenza di un Santorinicele, cioè di una dilatazione cistica prepapillare del dotto di Santorini che si associa sempre a pancreas divisum, è una indicazione assoluta al trattamento endoscopico. La ricerca delle mutazioni di geni associati a pancreatite (CFTR, SPINK1 e PRSS1) (4) va eseguita in pazienti giovani, con età di insorgenza della pancreatite prima dei 30 anni, con storia clinica suggestiva (sinusiti, bronchiti ricorrenti, bronchi ectasie, oligo- o azo-spermia) e/o con familiarità di malattia. La probabilità di trovare mutazioni geniche è alta al di sotto dei 20 anni (70%), mentre si riduce al di sotto del 5% dopo i 40. In particolare, nelle forme sporadiche andrebbero ricercate le mutazioni dei geni CFTR e SPINK1, mentre nelle forme familiari anche quelle del gene PRSS1. Dal momento che i costi di esecuzione di questi test sono alti, l’appropriatezza della loro esecuzione andrebbe valutata in centri specialistici. Le implicazioni della diagnosi di una pancreatite associata a mutazioni geniche sono importanti, per l’alto rischio di cronicizzazione, per l’elevata frequenza di neoplasia pancreatica dopo i 50 anni, per informare i familiari di pazienti con mutazione del gene CFTR del rischio di avere figli con fibrosi cistica, e, non ultimo, per evitare l’esecuzione di sfinterotomia pancreatica della papilla maior nel sospetto di una disfunzione dello sfintere di Oddi o della minor in presenza di un pancreas divisum. Le alterazioni della funzionalità dello sfintere di Oddi
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Iniziative Formative > Che fare se...?
è una metodica invasiva. In alternativa, una TC Addome è indicata nel sospetto di una lesione solida, mentre la RM Addome è maggiormente indicata per una lesione cistica. In presenza di una cisti pancreatica, bisogna inoltre tenere presente che a 70 anni, il 10-20% dei pazienti sono portatori di una lesione cistica pancreatica sospetta per un tumore mucinoso papillifero intraduttale (IPMN). è quindi probabile che possa essere diagnosticata erroneamente la lesione cistica quale causa di pancreatite. Dal momento che le linee guida internazionali danno indicazione al trattamento chirurgico degli IPMN sintomatici (10), è opportuno valutare attentamente la relazione tra la presenza della cisti e la pancreatite ricorrente. Consigliamo di valutare i valori dei trigliceridi, che andranno corretti farmacologicamente se elevati, e della calcemia che, se elevata, implica un approfondimento diagnostico al fine di escludere un iperparatiroidismo. Infine viene consigliata un’attenta valutazione del trattamento farmacologico del paziente tenendo presente che probabilmente solo pochi farmaci sono in grado di determinare una pancreatite e che un rechallange sarebbe auspicabile, se clinicamente proponibile, al fine di evitare di interrompere trattamenti che potrebbero essere non sostituibili.
Conclusioni Luca Frulloni et al > Che fare se episodi di PA non biliare ricorrente
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L’iter diagnostico ed il trattamento dei pazienti con pancreatite ricorrente senza evidenza di una causa biliare è complesso e costoso e può portare all’identificazione della causa verosimilmente solo nella metà dei pazienti. Andrebbero dapprima ricercate le cause più frequenti di pancreatite che sono anche quelle nelle quali le implicazioni terapeutiche sono maggiori, senza dimenticare che non infrequentemente più di una causa può essere identificata. L’esecuzione di una sfinterotomia endoscopica va attentamente valutata e non eseguita su pressante richiesta del paziente con frequenti episodi di pancreatite.
Per la complessità dell’iter diagnostico-terapeutico e per i suoi elevati costi, riteniamo che questi pazienti andrebbero studiati in Centri Specialistici.
Corrispondenza
Luca Frulloni Cattedra di Gastroenterologia Dipartimento di Medicina Policlinico GB Rossi p.le LA Scuro, 10 - 37134 Verona Tel. + 39 045 8124191 Fax + 39 045 8027495 e-mail luca.frulloni@univr.it
Bibliografia 1. Cavallini G, Frulloni L, Bassi C et al. Prospective multicentre survey on acute pancreatitis in Italy (ProInf-AISP): results on 1005 patients. Dig Liver Dis 2004;36:205-11. 2. Draganov P, Forsmark CE. "Idiopathic" pancreatitis. Gastroenterology 2005;128:756-63. 3. Ewald N, Kloer HU, Bretzel RG et al. Pancreas divisum - an underestimated cause of chronic pancreatitis and relapsing episodes of acute pancreatitis? Dig Dis Sci 2005;50:1857-9. 4. Whitcomb DC. Genetic risk factors for pancreatic disorders. Gastroenterology 2013;144:1292-302. 5. Toouli J. Sphincter of Oddi: Function, dysfunction, and its management. J Gastroenterol Hepatol 2009;24 Suppl 3:S57-62. 6. Mariani A, Curioni S, Zanello A et al. Secretin MRCP and endoscopic pancreatic manometry in the evaluation of sphincter of Oddi function: a comparative pilot study in patients with idiopathic recurrent pancreatitis. Gastrointest Endosc 2003;58:847-52. 7. Frulloni L, Scattolini C, Falconi M et al. Autoimmune pancreatitis: differences between the focal and diffuse forms in 87 patients. Am J Gastroenterol 2009;104:2288-94. 8. Graziani R, Frulloni L, Mantovani W et al. Autoimmune pancreatitis and non-necrotizing acute pancreatitis: computed tomography pattern. Dig Liver Dis 2012;44:759-66. 9. Shimosegawa T, Chari S, Frulloni L et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011;40:352-8. 10. Tanaka M, Fernandez-del Castillo C, Adsay V et al. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology 2012;12:183-97.