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H.P. Dimai, W. Domej
from Jahrbuch 2008
by bigdetail
Hans Peter Dimai, Wolfgang Domej
SUMMARY
Bone is a living tissue which is subject to a permanent remodeling process. The effect of oxygen deprivation on bone metabolism has been investigated in vitro, as well as in animal studies. Depending on the study design applied, hypoxia may result in either a stimulation or inhibition of bone forming and bone resorbing cells. In animal studies, hypoxia has been found to be associated with higher bone-turnover, and a diminished loss of bone mineral density, respectively. In the human species the effects of hypoxia may be evaluated in patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Compared to healthy controls, patients with COPD are at increased risk of developing osteoporosis and experiencing fractures. The complex pathophysiology of COPD, however, makes it difficult to infer any observed effects on bone metabolism solely to hypoxia
Keywords: Hypoxia, osteoporosis, bone mineral density, fractures
ZUSAMMENFASSUNG
Knochen ist ein lebendes Gewebe, welches einem permanenten Umbau unterliegt. Der Einfluss einer Hypoxie auf den Knochenstoffwechsel wurde sowohl in vitro, als auch tierexperimentell in vivo untersucht. Knochenanbauende sowie knochenabbauende Zellen werden unter hypoxischen Bedingungen abhängig von der jeweiligen Untersuchung stimuliert, oder aber auch gehemmt. Tierexperimentell bestehen Hinweise auf eine mögliche Beschleunigung des Knochenumbaues sowie einen verminderten Verlust an Knochenmineraldichte. In der humanen Spezies können die Effekte einer Hypoxie an Personen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) evaluiert werden. Diese Perso-
nen weisen im Vergleich zur gesunden Normalbevölkerung sowohl ein deutlich erhöhtes Osteoporoserisiko, als auch ein deutlich erhöhtes Frakturrisiko auf. Die komplexe Pathophysiologie der COPD gestattet es allerdings nicht, ossäre Veränderungen ausschließlich auf die Hypoxie zurück zu führen.
Schlüsselwörter: Hypoxie, Osteoporose, Knochenmineraldichte, Frakturen
EINLEITUNG
Die möglichen Effekte einer Hypoxie auf zellbiologische Vorgänge des Knochens rücken in den letzten Jahren zunehmend in den Mittelpunkt osteologischen Interesses. Die Untersuchungen beziehen sich hierbei vorwiegend auf Osteoblasten (knochenanbauende Zellen) sowie Osteoklasten (knochenabbauende Zellen). Osteoblasten stammen aus mesenschymalen Vorläuferzellen des Knochenmarks, und sind verantwortlich für die Produktion neuer Knochenmatrix. Neben Kollagen I finden sich jedoch auch andere Endprodukte von Osteoblasten, wie etwa Osteocalcin oder Osteopontin. Insbesondere die letztgenannten spielen vermutlich eine wesentliche Rolle in der Mineralisation der neu gebildeten Matrix. Das Schicksal der Osteoblasten ist dadurch gekennzeichnet, dass diese letztlich selbst in der neu gebildeten Matrix eingeschlossen werden. Auf diese Weise differenzieren die Osteoblasten zu sogenannten Osteozyten, deren Funktionen bislang nur lückenhaft geklärt sind. Die Osteozyten kommunizieren untereinander über Zellfortsätze, und es scheint weitgehend gesichert, dass Mikrofrakturen, welche physiologischerweise im Knochen des Erwachsenen auftreten können, zu einer Ruptur dieser Zellfortsätze führen. In weiterer Folge werden Osteozyten apoptotisch, und setzen solcherart Faktoren frei, welche zu einer Differenzierung von Osteoklastenvorstufen aus den hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks führen (Monozyten-Makrophagen Linie). Die so eingeleitete Knochenresorptionsphase wird durch eine nachfolgende Phase des Knochenanbaues abgelöst. Auf diese Art und Weise wird das erwachsene menschliche Skelett etwa alle zehn Jahre einmal vollständig umgebaut. Aussagen über die Sauerstoffspannung im gesunden Knochen können experimentell auf unterschiedliche Art und Weise gewonnen werden. Eine mögliche Methode besteht in der Messung dieses Parameters im Knochenmarksaspirat. Darüber hinaus stehen auch Untersuchungen mit polarographischen Nadelelektroden zur Verfügung. Welche Methode auch immer angewandt wird, der pO2 des normalen Knochens dürfte zwischen ca. 55-71 mmHg (ca. 6.6. - 8.6Vol.% O2) liegen (1, 2). Pathologisch verändertes Knochengewebe scheint generell
hypoxisch zu sein. So konnte im Tierversuchsmodell gezeigt werden, dass Knochenhämatome vier Tage nach einer Fraktur einen pO2 von nur 0.8% aufweisen, und selbst 2 Wochen nach erfolgter Fraktur der pO2 lediglich auf 3.8%
ansteigt (3).
IN VITRO EFFEKTE HYPOXISCHER UMWELTBEDINGUNGEN
Hypoxische Umweltbedingungen führen nach derzeitigem Wissensstand zur Expression zahlreicher Gene, welche durch die hypoxie-induzierbaren Faktioren HIF-1 und HIF-2 (hypoxia-inducible factor) reguliert werden. Die betroffenen Gene wiederum regulieren Stoffwechselpfade, welche für das Überleben und die Funktion von Zellen unter hypoxischen Bedingungen essentiell sind. Im Konkreten betroffen sind hiervon Elemente der Angiogenese, Apoptose, Glykolyse oder auch die pH Regulation selbst (4). Es gibt gute Evidenz, dass Osteoblasten-Zelllinien unter hypoxischen Bedingungen zu einer Hochregulation von HIF führen (5). Auch konnte kürzlich gezeigt werden, dass hypoxische Umweltbedingungen Wachstum, Differenzierung und Mineralisations-Kapazität von Ratten-Osteoblasten hemmen (6). Im Gegensatz dazu stehen aber die Ergebnisse einer ebenfalls kürzlich durchgeführten Untersuchung, in welcher gezeigt werden konnte, dass hypoxische Bedingungen zumindest initial zu einer gesteigerten Differenzierung von Osteoblasten-Vorstufen, und darüber hinaus zu einer gesteigerten Aktivität reifer Osteoblasten der Maus-Spezies führen (7). Ähnliche Ergebnisse konnten zuvor auch für humane Osteoblasten bzw. Osteoblastenvorstufen gezeigt werden (8). Die Bedeutung von HIF im Zusammenhang mit Osteoklasten wurde in jüngster Vergangenheit erstmals eingehender untersucht. Osteoklasten rekrutieren sich, wie bereits erwähnt, aus Vorläuferzellen der Monozyten-Makrophagen Linie im Knochenmark. Diese können hinsichtlich Formation und Aktivierung durch hypoxische Umweltbedingungen stimuliert werden, und HIF scheint essentiell zu sein für eine normale Makrophagenfunktion (9). Die Differenzierung von Vorläuferzellen zu reifen Osteoklasten scheint unter hypoxischen Bedingungen unter dem Einfluss von HIF stimuliert zu werden (10). Als möglicher Mediator konnte VEGF (vascular endothelial growth-factor) ermittelt werden, welcher in der Angiogenese eine relevante Rolle spielt.
IN VIVO EFFEKTE HYPOXISCHER UMWELTBEDINGUNGEN
Der Effekt hypoxischer Umweltbedingungen wurde u.a. experimentell an einem Ratten-Immobilisationsmodell untersucht. In dieser Untersuchung wurden
jeweils einseitig die hinteren Extremitäten entlastet (11), und der Effekt hypoxischer Umweltbedingungen auf den Knochenstoffwechsel untersucht. Es zeigte sich, dass jene Ratten, welche unter hypoxischen Bedingungen gehalten wurden, an der immobilisierten Extremität weniger rasch Knochendichte verloren, als die Vergleichsgruppe. Auch die mechanischen Eigenschaften des immobilisierten Knochens blieben in den unter hypoxischen Bedingungen lebenden Ratten besser erhalten, als in der Gruppe unter normalen Umweltbedingungen. In weiteren kürzlich publizierten Arbeiten konnte die gleiche Arbeitsgruppe zeigen, dass die physiologische Knochenregeneration, gemessen an biochemischen Markern des Knochenumsatzes, unter hypoxischen Bedingungen stimuliert wird (12, 13) .
Bislang stehen keine Erkenntnisse aus aussagekräftigen Studien zur Verfügung, in welchen unter experimentellen Bedingungen Hypoxie-Effekte auf definierte Parameter des Knochenstoffwechsels untersucht worden wären. Eine Möglichkeit, in der humanen Spezies dennoch solche Effekte zu evaluieren, besteht in der Exploration von Personen, welche an respiratorischen Erkrankungen leiden, soferne letztere mit hypoxämischen Zuständen einhergehen. Ideale Voraussetzungen sind diesbezüglich unter dem Krankheitsbild der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) gegeben. Die COPD ist eine progrediente Lungenerkrankung, welche durch eine nicht vollständig reversible Atemflussbehinderung charakterisiert ist. Typischerweise findet sich initial eine chronische Bronchitis, sowie im weiteren Verlauf ein mehr oder weniger stark ausgeprägtes Emphysem. Bei milden Formen einer manifesten COPD können arterieller pO2 und pCO2 normal sein. Bei Fortschreiten der Erkrankung findet man häufig eine Hypoxämie als Ausdruck einer Diffusionsstörung. Die Hypoxämie tritt zunächst lediglich bei Belastung, in weiterer Folge auch im Schlaf und in Ruhe auf (respiratorische Partialinsuffizienz; paO2<60 mmHg).
Einfluss der COPD auf die Knochendichte
Die Knochenmineraldichte wird WHO-konform mittels Zwei-Spektren Röntgenabsorptiometrie (sog. DXA-Methode, Dual X-ray Absorptiometry) ermittelt. Weicht der an der Lendenwirbelsäule oder dem proximalen Femur gemessene Wert um mehr als -2.5 Standardabweichungen vom mittleren Normwert gesunder junger Erwachsener ab, so spricht man von einer Osteoporose. Eine
Osteopenie liegt hingegen vor, wenn der ermittelte Wert zwischen -1.0 bis -2.5 Standardabweichungen liegt. Der Effekt einer COPD auf die Knochenmineraldichte wurde unter Berücksichtigung des Effektes einer begleitenden Glukokortikoidtherapie vor knapp zehn Jahren erstmals in einer aussagekräftigen Studie an männlichen Patienten untersucht. Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit COPD auch ohne begleitende Glukokortikoidtherapie im Vergleich zur Normalpopulation ein fünffach höheres Osteoporoserisiko aufweisen (14, Abb. 1). In einer weiteren klinischen Untersuchung wurde der Effekt einer COPD mittels quantitativer Computertomographie auf die volumetrische Knochenmineraldichte bei Männern untersucht. Die genannte Population hatte keinerlei Vorbehandlung mit Glukokortikoiden. Es zeigte sich hier ebenfalls eine deutliche negative Korrelation zwischen dem Schweregrad der COPD und der Knochenmineraldichte (15, Abb. 2).
Abbildung 1:
oGCs = orale Glukokortikoidtherapie iGCS = inhalative Glukokortikoidtherapie
Einfluss der COPD auf das Frakturrisiko
Die Frage, ob Personen mit COPD auch ein erhöhtes Frakturrisiko aufweisen, wurde mittlerweile in mehreren klinischen Untersuchungen evaluiert. In einer der diesbezüglich aussagekräftigsten klinischen Untersuchungen lag die Prävalenz für mindestens eine vertebrale Fraktur bei Männern ohne Glukokortikoidvorbehandlung bei 49%, und somit deutlich über der Prävalenz der männlichen Normalpopulation (16). Personen mit systemischer Glukokortikoidvorbehandlung wiesen in der gleichen Studie eine Prävalenz von 63% auf.
Zusammenfassend besteht gute Evidenz, dass eine COPD-bedingte Hypoxie in der humanen Spezies den Knochenstoffwechsel im Sinne einer Abnahme der Knochenmineraldichte sowie eines erhöhten Frakturrisikos beeinflusst. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass mögliche, rein auf die Hypoxie zurückzuführende Effekte nicht von gleichzeitig im Rahmen dieser Erkrankung wirksamen anderen potentiell kausalen Faktoren getrennt werden können.
Abbildung 2:
pQCT = periphere quantitative Computertomographie (ultradistaler Radius)
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Rainald Fischer
Höhenaufenthalt und Stoffwechselveränderungen
Metabolic changes in hypoxia
SUMMARY
Loss of appetite and weight loss often occur after ascent to moderate or high altitude. However, the initial loss of weight is compensated after acclimatisation and appetite returns. Basal metabolic rate is increased by 10 – 20 % in altitudes above 4500 m. Together with the loss of appetite, the net energy balance is negative, even if the energy expenditure from exercise is reduced due to reduced oxygen pressure. This results in a slow loss of weight during prolonged stay at altitudes above 4500 m. Water retention is initially caused by hypoxia through increase of antidiuretic hormone. However, after a few hours ADH fells and water diuresis begins. If ADH remains elevated, the risk of acute mountain sickness increases. Acute hypoxia results in an increase activity of adrenal gland and thyroid activity, thereby increasing blood pressure, cardiac output and serum blood glucose levels. This acute response to hypoxia is attenuated after acclimatisation, and the values return to pre-exposure levels.
Keywords: Hypoxia, metabolism, appetite, basal metabolic rate
ZUSAMMENFASSUNG
Appetitverlust und Gewichtsverlust kommen in mittleren und großen Höhen häufig vor. Allerdings kann in Höhen unterhalb von 4.500 Metern der initiale Gewichtsverlust meist wieder kompensiert werden, auch der Appetit kehrt wieder zurück. In Höhen von 4.000 - 6.000 Metern nimmt der Grundumsatz zwischen 10 und 15 % zu, in größeren Höhen möglicherweise noch mehr. Trotz des verringerten Sauerstoffangebotes scheint der Energieverbrauch in größeren
Höhen im Vergleich z.B. zu den Alpen nicht verringert zu sein. Dies führt zusammengenommen häufig doch zu einem langsamen Gewichtsverlust in Höhen oberhalb von 4.500 Metern. Ob es eine besondere Diät gibt, die diesen Gewichtsverlust besonders gut auffangen kann, ist bis heute ungeklärt. Vermutlich ist eine kohlenhydratreiche Nahrung besser, da in größeren Höhen der Körper mehr auf Kohlenhydratverbrauch umzuschalten scheint. Dies ist anders als z.B. in besonders kalten Umgebungen wie in der Arktis. Allerdings gibt es hierzu noch keine guten Studien. Akute Hypoxie führt normalerweise zu einem initialen Anstieg des antidiuretischen Hormons und damit initial zu einer Wasserretention. Dies wird jedoch häufig von einer kurz danach folgenden Wasserdiurese begleitet. Wenn jedoch der ADH-Spiegel erhöht bleibt, besteht eine Neigung zur Entwicklung der akuten Bergkrankheit. Unter akuter Hypoxie nimmt die Sympathikusaktivität zu und bewirkt ein Steigerung von Adrenalin, Noradrenalin, Steroidhormonen und Schilddrüsenhormonen. Entsprechend kommt es initial zu einem Blutdruck- sowie Blutzuckeranstieg, der sich später mit der Akklimatisation wieder normalisiert.
Schlüsselwörter: Hypoxie, Grundumsatz, Appetit, Gewichtsverlust
Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust sind bekannte Effekte vom Aufenthalt in zunehmenden Höhen, wobei bis heute die genauen Mechanismen nicht ganz verstanden sind. Gerade in den ersten Tagen eines Höhenaufenthaltes kann die akute Bergkrankheit zu Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust beitragen. Es gibt Daten, dass die Hormone Leptin oder Cholezystokinin Mediatoren des mangelnden Appetits sind (1). Der Gewichtsverlust ist allerdings vermutlich nicht nur auf Appetitlosigkeit zurückzuführen, sondern auch auf Veränderungen der Energiebilanz (2).
ENERGIEVERBRAUCH
Der Energieverbrauch eines Menschen kann in drei Komponenten unterteilt werden: - Grundumsatz (während des Schlafes oder beim ruhigen Sitzen) - Energieverbrauch während körperlicher Aktivität - Energieverbrauch durch Nahrungsverwertung
Grundumsatz in der Höhe
Es gibt verschiedene Studien, die versucht haben, den Grundumsatz in mittleren und großen Höhen zu messen. Allerdings ist der Grundumsatz in Höhen von > 6.000 m bisher noch nicht bestimmt worden. Alle Studien zeigen zu Beginn einer Höhenexposition einen Anstieg des Grundumsatzes zwischen 10 und 30 %, je nach Studienpopulation und rascher Höhenexposition (2, 3). Bei einigen Studien zeigt sich im Verlauf des Höhenaufenthaltes eine Reduktion des Grundumsatzes um 10-15 %, allerdings bleibt er in den meisten Studien erhöht. Lediglich eine Studie von Mawson et al. zeigt bei gesunden Frauen erst einen initialen Anstieg des Grundumsatzes und dann wieder eine Rückkehr zu den Vorwerten (4). In der Regel kann man allerdings davon ausgehen, dass der Grundumsatz beim Höhenaufenthalt letztlich zwischen 10 und 20 % erhöht ist. Dies kann auf eine erhöhte Sympathikusaktivität zurückzuführen sein, da dies durch die Gabe von Betablockern unterdrückt werden konnte (5). Denkbar ist auch, dass eine erhöhte thyreoidale Aktivität eine Rolle spielt.
Eigene, bisher nicht publizierte Daten zeigten bei adipösen Patienten eine Erhöhung des Grundumsatzes in einer Höhe von 2.650 m, dies könnte auch eine Ursache für den bei diesen Probanden gemessenen Gewichtsverlust sein.
Energieverbrauch während körperlicher Aktivität in der Höhe
Jede Arbeit verbraucht letztlich dieselbe Menge an Sauerstoff, egal ob sie in Seehöhe oder in 8.000-Meter-Höhe erbracht wird. Allerdings steht in großer Höhe weniger Sauerstoff zur Verfügung, daher ist die Leistungsfähigkeit in dieser Höhe reduziert. In verschiedenen Studien wurde untersucht, ob der Energieverbrauch während körperlicher Aktivität in der Höhe zunimmt. Es zeigte sich jedoch, dass aufgrund des verminderten Sauerstoffangebots die körperliche Leistungsfähigkeit bzw. der Energieverbrauch durch körperliche Aktivität in der Höhe eher gleich bleibt. Es ist auch dadurch bedingt, dass gerade in großen Höhen viel Zeit im Schlafsack verbracht wird, da dies der einzige warme Ort ist (6). In Studien mit doppelt markiertem Wasser zeigte sich im Verlauf von Trekkingtouren oder Expeditionen eine in der Summe negative Energiebilanz bei eindeutig erhöhtem Energieverbrauch und verringerter Energiezufuhr. Diese Daten konnten allerdings im Rahmen einer Hypoxiekammerstudie nicht nachvollzogen werden (7). Dies könnte darauf hinweisen, dass Hypoxie als solche den Grundumsatz nicht ausreichend erhöht, um den Effekt der reduzierten täg-
lichen körperlichen Aktivität unter Hypoxiebedingungen zu kompensieren. Daher verbrauchen Menschen im Rahmen von Hypoxiekammerstudien in der Summe letztlich nicht mehr Energie als auf Seehöhe, da sie in ihrer körperlichen Aktivität in der Kammer eingeschränkt sind. Wenn diese Messungen unter Feldbedingungen erfolgen, entsteht durch die körperliche Aktivität während des Bergsteigens ein Energiedefizit.
Energieaufnahme und -verbrauch
In Höhen bis etwa 4.500 m zeigen akklimatisierte Personen in der Regel normalen Appetit und normale Nahrungsaufnahme. In Höhen über 6.000 m zeigen die meisten Bergsteiger doch Appetitverlust. Dies kann natürlich auf die eingeschränkte Verfügbarkeit von abwechslungsreicher Nahrung zurückzuführen sein. Allerdings konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass auch Bergsteiger mit einem guten Nahrungsangebot in größeren Höhen, d.h. oberhalb von 4.500 m Höhe, eine verringerte Nahrungsaufnahme zeigen (1, 4, 6). Wenn hierzu noch körperliche Aktivität hinzukommt, muss letztlich ein Energiedefizit entstehen. Dies konnte z.B. von Westerterp et al. gezeigt werden, als er 10 Probanden in einer Höhe von 6.542 m über 21 Tage übernachten ließ. Der mittlere Gewichtsverlust in dieser Gruppe betrug 4,9 kg, davon waren 74 % Fettverlust.
Leptinspiegel in der Höhe
Leptin ist ein Hormon, das Appetit unterdrückt. In einer Studie zeigte sich ein höhenbedingter Anstieg der Leptinspiegel, der besonders in der Gruppe mit Appetitlosigkeit ausgeprägt war (8). In anderen Studien konnte kein Anstieg, sondern sogar ein Abfall von Leptin bei Höhenaufenthalt nachgewiesen werden (9-11). In unseren eigenen Daten fand sich in einer Gruppe von stark übergewichtigen Probanden ein signifikanter Anstieg der Leptinspiegel bezogen auf das aktuelle Körpergewicht. Nach Rückkehr zur Vorhöhe normalisierten sich die Leptinspiegel wieder. Die Ghrelinwerte zeigten sich unverändert. Weitere gastrointestinale Peptide wie Cholezystochinin und Neuropeptid Y wurden untersucht, zeigten allerdings keine konsistenten Ergebnisse.
Gewichtsverlust nach Akklimatisation
Nach Akklimatisation in größeren Höhen wurde Gewichtsverlust bisher in der Regel nur in Höhen oberhalb von etwa 5.000 m beobachtet. Darunter scheint sich der Körper langfristig an die Hypoxie anpassen zu können und kein Gewicht
zu verlieren. Ob der Gewichtsverlust in größeren Höhen wirklich auf z.B. verminderte Fettresorption oder Kohlenhydratresorption oder einfach Appetitlosigkeit zurückzuführen ist, bleibt im Moment noch ungeklärt. In Studien an Straßenarbeitern in Höhen bis zu 4.700 m konnte gezeigt werden, dass eine ausreichend hohe fetthaltige Diät sogar einen Gewichtszuwachs bringen konnte (12). Eine mögliche Ursache für diesen Unterschied könnte in der körperlichen Fitness der untersuchten Probanden liegen. In einer Übersicht über den Stoffwechsel in der Höhe betont Westerterp, dass untrainierte Menschen in der Regel ihre körperliche Aktivität nur auf etwa das 1,5-fache des Grundumsatzes steigern können, während trainierte Ausdauerathleten eine Steigerung der körperlichen Aktivität auf das 3- 4,5-fache erzielen können, ohne Gewicht zu verlieren. Dies ist im Wesentlichen durch eine deutlich erhöhte Energiezufuhr bedingt (6). Dies zeigt sich auch bei den nepalesischen Trägern, die zwar nur zwei Mahlzeiten am Tag aus logistischen Gründen einnehmen können, allerdings während dieser Mahlzeiten oft riesige Mengen an Reis und Tsampa zu sich nehmen.
Hypoxie und intestinale Absorption
Nur wenige Studien wurden zur Kohlenhydrataufnahme in größeren Höhen durchgeführt. Dabei zeigte sich exemplarisch bei Denmore et al. eine 34-prozentige Abnahme der D-Xylose-Absoprtion in einer Höhe von 6.300 Metern. Diese Studie und eine weitere belegen die Vermutung, dass die Kohlenhydratabsorption in großen Höhen eingeschränkt ist (13). Inwieweit die Proteinabsorption und die Fettaufnahme unter Hypoxiebedingungen reduziert sind, bleibt unklar. Hierzu sind die Studienergebnisse widersprüchlich und nur wenige Studien überhaupt verfügbar. Dies ist auch auf die problematischen Untersuchungsbedingungen (z.B. 24-Stunden-Stuhlfettsammlung) zurückzuführen und darauf, dass erstaunlicherweise wenige Gastroenterologen Höhenforscher sind. Letztlich scheint es keinen Hinweis auf eine Malabsorption in Höhen bis zu 5.000 Metern zu geben, und darüber hinaus trägt eine mögliche intestinale Malabsorption nur zu einem geringen Teil zum Gewichtsverlust in der Höhe bei.
Wasserverlust in der Höhe
Auf die Effekte der Veränderungen des intra- und extrazellulären Wassergehaltes wird weiter unten eingegangen. Hier soll nur kurz dargestellt werden, wie hoch das Ausmaß des Wasserverlustes über die Atmung in der Höhe ist.
Früher wurde angenommen, dass der Wasserverlust in der Ausatmungsluft in großer Höhe sehr stark sein muss, da die Ventilation deutlich gesteigert wird und die Luft in der Höhe kalt und trocken ist. Zudem wurde angenommen, dass die Ausatemluft vollständig mit Wasser gesättigt sei und 37°betrage. Inzwischen konnte allerdings gezeigt werden, dass die Ausatmungsluft auf dem Weg nach außen in unterschiedliche Abschnitte unterteilt werden kann. Der Totraum ist in der Regel deutlich kühler als die Körpertemperatur und nicht vollständig mit Wasserdampf gesättigt. Die Ausatmungsluft von den Alveolen ist vollständig wasserdampfgesättigt und auch auf Körpertemperatur erwärmt, allerdings verliert dieser Atemluftanteil auf dem Weg nach draußen über die Benetzung der Schleimhäute im Mund und Nasenraum wieder Wasser und benetzt diese, so dass am Schluss der Wasserverlust über die Ventilation in der Höhe deutlich verringert ist. In einer Studie von Ferrus et al. 1984 wurden verschiedene Faktoren untersucht, die den Wasserverlust in der Ausatemluft betreffen (14). Dazu gehören die Temperatur der eingeatmeten Luft, der Wasserdampfdruck, die Atemfrequenz, das Vitalvolumen und die Dichte des eingeatmeten Gases. Wenn man die von Ferrus aufgestellte Gleichung auf einen Bergsteiger bezieht, der oberhalb von 8.000 m an sich einen Wasserverlust von mehr als 3 l haben müsste (bedingt durch die erhöhte Ventilation und die trockene Luft), zeigt sich nach Anwendung der Ferrus-Gleichung, dass der Bergsteiger letztlich vermutlich nur etwa 800 ml Wasser verliert. Daher dient das viele Trinken in der Höhe in der Regel nicht zur Kompensation des Wasserverlustes durch die Atmung, sondern des Wasserverlustes durch die anstrengende körperliche Arbeit sowie zur Verminderung der Höhenerkrankungen.
ZUSAMMENFASSUNG
Appetitverlust und Gewichtsverlust kommen in mittleren und großen Höhen häufig vor. Allerdings kann in Höhen unterhalb von 4.500 Metern der initiale Gewichtsverlust meist wieder kompensiert werden, auch der Appetit kehrt wieder zurück. In Höhen von 4.000 - 6.000 Metern nimmt der Grundumsatz zwischen 10 und 15 % zu, in größeren Höhen möglicherweise noch mehr. Trotz des verringerten Sauerstoffangebotes scheint der Energieverbrauch in größeren Höhen im Vergleich z.B. zu den Alpen nicht verringert zu sein. Dies führt zusammengenommen häufig doch zu einem langsamen Gewichtsverlust in Höhen oberhalb von 4.500 Metern. Ob es eine besondere Diät gibt, die diesen Gewichtsverlust besonders gut auffangen kann, ist bis heute ungeklärt. Vermutlich ist eine kohlenhydratreiche
Nahrung besser, da in größeren Höhen der Körper mehr auf Kohlenhydratverbrauch umzuschalten scheint. Dies ist anders als z.B. in besonders kalten Umgebungen wie in der Arktis. Allerdings gibt es hierzu noch keine guten Studien (15).
HYPOXIE UND HORMONELLE VERÄNDERUNGEN
Ein vermindertes Sauerstoffangebot durch z.B. Anämie, Hypoxie oder Ischämie (Nierenarterienstenose) ist der Stimulus für Erythropoetinsynthese im peritubulären Interstitium. Hypoxie führt auf intrazellulärer Ebene zur Stabilisierung von HIF (Hypoxia Inducible Factor) und damit zur Akkumulation der HIF1-Alpha-Untereinheit. HIF ist Transkriptionsfaktor für viele Faktoren, darunter Erythropoetin, VEGF, Glukosetransport und andere. Erythropoetin stimuliert dann die Erythroblasten im Knochenmark, dies führt zur Polyglobulie. Die Erythropoetinspiegel sind eher Marker für eine akute Hypoxie als für eine chronische Hypoxie, da das Hormon pulsativ ausgeschüttet wird. Bereits wenige Stunden nach einem Hypoxiereiz ist ein erhöhter Spiegel nachweisbar. Unter Einnahme von ACE-Hemmern oder Theophyllin kommt es allerdings zu einer Reduktion des Erythropoetinspiegels. Auch kurzfristige Apnoen können zu einer Erhöhung des Erythropoetinspiegels führen, wie kürzlich De Brujn et al. gezeigt haben (16). Durch den Hypoxiereiz kann der Sauerstoffgehalt des Blutes bis in Höhen von etwa 5.300 m gleich gehalten werden. Durch die Zunahme des Hämoglobingehaltes von 14,5 g/dl auf 18,9 g/dl bleibt der Sauerstoffgehalt bei 18,9 ml/dl Blut trotz einer Verringerung der Sauerstoffsättigung von 96 auf 75 %.
Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem und Hypoxie
Eine mögliche Prävention der akuten Bergkrankheit besteht darin, viel zu trinken, dies konnte in epidemiologischen Studien gezeigt werden. Welche Rolle kann hierbei das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem spielen? Physiologischerweise führt eine Verminderung des Salz- und Wassergehaltes in der Niere zu einer Ausschüttung von Renin, was über Angiotensin 1 und 2 zu einer Stimulation von verschiedenen Systemen führt. Es kommt dabei zu einer Zunahme der sympathischen Aktivität, zu einer Zunahme der tubulären Natrium- und Chlorid-Reabsorption mit Wasserretention, zu einer arteriellen Vasokonstruktion mit Blutdruckanstieg sowie zu einer zunehmenden Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH). Alle diese Effekte führen zu einer Wasserund Salzretention mit einer negativen Rückkopplung auf die Reninexkretion.
Während verschiedene Studien trotz Reninanstiegs unter zunehmender Hypoxie einen fehlenden Aldosteronanstieg gezeigt haben, zeigt sich trotzdem typischerweise unter Hypoxie eine Natriumretention, besonders unter Belastung. Dies hängt möglicherweise mit einer Konzentrationssteigerung des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) zusammen. Dies führt im zeitlichen Verlauf unter Hypoxiebelastung initial zu einer Zunahme des interstitiellen Volumens sowie des Plasmavolumens mit einer parallelen Abnahme des intrazellulären Volumens, erst in etwa 14 Tagen normalisiert sich der Volumengehalt unter Akklimatisation im Körper wieder weitgehend.
Antidiuretisches Hormon
Unter akuter Hypoxie kommt es zu einem initial kurzen Anstieg des ADH, danach normalisiert er sich im Vergleich zur Voruntersuchung, und es ergeben sich keine relevanten Veränderungen unter Belastung. Unter chronischer Hypoxie zeigt sich ebenfalls keine signifikante Änderung, es zeigt sich allerdings auch keine adäquate Reaktion auf Dehydratation, dies ist möglicherweise abhängig von der akuten Symptomatik wie z.B. Bergkrankheit. In einer Studie von Loeppky et al. konnte nachgewiesen werden, dass Probanden, die eine akute Bergkrankheit entwickelten, während der ersten Stunden unter Hypoxiebelastung eine verringerte Urinausscheidung, eine positive Wasserbilanz und eine Zunahme der ADH-Sekretion zeigten (17). Im Gegensatz dazu hatten Probanden, die keine akute Bergkrankheit entwickelten, immer niedrigere ADH-Spiegel sowie eine negative Flüssigkeitsbilanz. Daher ist vermutlich die initiale, auch forcierte Wasserdiurese für die Resistenz gegenüber der akuten Bergkrankheit entscheidend.
Welchen Veränderungen das atriale natriuretische Peptid (ANP) unter Hypoxie unterliegt, ist bisher nicht ganz klar. Bekannt ist, dass ANP bei pulmonaler arterieller Hypertonie erhöht ist, was in der Höhe bei vielen, auch gesunden Probanden der Fall ist. Dies ist vermutlich Folge der atrialen Dehnung. Möglicherweise ist ein ANP-Anstieg unter Hypoxie eher günstig, da er die Wasserexkretion fördert .
Steroidhormone
Hypoxie bewirkt einen ACTH-Anstieg, damit auch eine Erhöhung der Kortisolsekretion, welche sich im Verlauf wieder normalisiert und auch wieder auf die normale diurnale Variabilität zurückgeführt werden kann.
Daher muss z.B. nach Hypophysenvorderlappenoperation bei Hypoxieexposition die Hydrokortisonsubstitutionsdosis gesteigert werden. Wir wissen inzwischen auch, dass unter chronischer Hypoxieexposition die Nebennierenrinde auf ACTH sensibilisiert ist und leichter Steroid ausschüttet (18). Analog zur Steroidsynthese, welche unter Hypoxie gesteigert ist, kommt es auch zu einer Stimulierung des sympathiko-adrenergen Systems. Es kommt zum Anstieg von Adrenalin und Noradrenalin, wobei sich der Adrenalinspiegel im längerfristigen Verlauf wieder normalisiert, Noradrenalin bleibt erhöht. Dies führt initial zu einer Zunahme von Herzfrequenz und Herzminutenvolumen, wobei das Herzminutenvolumen längerfristig wieder auf den Vorwert zurückgeht. Bei lang dauernder Hypoxie wird zum Teil eine Vergrößerung der Nebennieren berichtet sowie eine Downregulation der kardialen Beta-Rezeptoren. Dies führt letztlich auch zu einer Downregulation der maximal erreichbaren Herzfrequenz. Dies gilt allerdings nicht für nepalesische Sherpas, die offenbar genetisch auch unter lang dauernder Hypoxie einen erhöhten Pulsanstieg aufweisen. Wie andere auch, konnten wir entsprechend dem Sympathikusanstieg unter Hypoxie an einer Gruppe von übergewichtigen Probanden einen signifikanten Blutdruckanstieg an Tag 1 und Tag 7 in einer Höhe von 2.650 m nachweisen. Auch die diastolischen Werte waren erhöht. Nach Rückkehr auf 520 m normalisierten sich die Werte allerdings wieder rasch. Akute und chronische Hypoxie bewirken einen Anstieg des TSH sowie von T3 und T4, dies wird verstärkt unter Belastung. Damit kommt es unter Hypoxie wie bereits oben genannt zu einer Erhöhung des Ruheumsatzes. Entsprechend einer Stressreaktion kommt es initial auch zu einem Anstieg von Insulin und Nüchtern-Blutzucker, dies normalisiert sich allerdings im Verlauf. Diabetiker sollten beachten, dass die Insulinsensitivität initial reduziert ist und später nach Akklimatisation erhöht ist (19). Entsprechend müssen bei Höhenaufenthalt häufige Blutzuckermessungen erfolgen.
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