N.C. Netzer, R. Chytra, Th. Küpper

Nikolaus C. Netzer, Roland Chytra, Thomas Küpper

Bei adipösen Personen führt niedrigintensives Training in normobarer Hypoxie zu signifikant mehr Gewichtsverlust als in normobarer Normoxie (Sham Hypoxie)

Low intensity training in normobaric hypoxia leads to a significant greater weight loss as compared to normobaric normoxia

SUMMARY

Objectives: Training in mild to moderate hypoxia (14-17% O2 in breathing air) and extended resting in moderate hypoxia (9-13% O2) have been shown to have effects in animals and humans on lipid and glucose metabolism, appetite loss and in part on body weight. The causality for these effects is not yet known in detail and the available data in humans from high altitude and low pressure chamber studies are scarce. New technical developments by German companies in the production of artificial climates with normobaric hypoxic conditions in larger rooms at reasonable energy costs allow now to perform hypoxia weight loss studies in obese humans with stable experimental conditions and protocols with a sham hypoxia control. Methods: 32 obese people were recruited for a mild intense training study in normobaric hypoxia (15 Vol% O2) and normoxia/sham hypoxia (20.1 Vol% O2). 20 of these (mean age 47.6yrs, mean BMI 33.1, 16 m, 4 f) were willing to follow up on a 8 wk, three times/week, 90min low intense physical exercise in their individual fat burning mode, which has been determined by an exercise testing with spiro ergometry upfront. The subjects were evenly randomized into a hypoxia and sham hypoxia group. The difference of the 2 groups in weight loss and changes in HBa1C values were analyzed before and after the training period. No nutritional diet was applied.

Results: Subjects in the hypoxia group in mean lost significantly more weight than in the sham hypoxia group (∆-1.14 kg vs. ∆-0.03kg; p 0.026). This resulted in a tendency to reduce the BMI more in the hypoxia group (p 0.326). In the mean there was no HbA1C exceeding normal values (mean 5.67% and 5.47%) and the HbA1C stayed basically unchanged after the 8 week training. Conclusion: Mild physical exercise 3/wk/90min in normobaric hypoxia for 8 wks led to significantly greater weight loss in obese persons than the exercise in sham hypoxia in this to our knowledge first sham hypoxia controlled study.

Keywords: Normobaric Hypoxia, Weight Loss, Physical Exercise

ZUSAMMENFASSUNG

Studiengegenstand:Training in geringfügiger bis moderater Hypoxie (14-17%

O2

in der Atemluft) als auch ein prolongierter Ruheaufenthalt in moderater Hypoxie (9-13% O2) haben in vergangenen Studien Einfluss auf den Lipid- und Glucosestoffwechsel sowohl im Tierversuch als auch bei Beobachtungen an Menschen gezeigt und teilweise zu Appetit- und Gewichtsverlust geführt. Die Kausalitäten dafür sind noch nicht im Detail bekannt und die Datenlage von Humanstudien in Höhenlagen in simulierter Höhe ist dürftig. Eine neue Technik eines deutschen Herstellers ermöglicht die Simulation von Höhe mit normobarer Hypoxie durch Stickstoffzufuhr in größeren Räumen bei stabilen CO2Werten und reduzierten Energiekosten. Durch den Bau einer solchen Anlage in unserer Einrichtung wurde eine Stoffwechselstudie bei adipösen Personen mit einer Hypoxie- und Sham-Hypoxie-Kontrollgruppe möglich. Methodik: 32 adipöse Personen wurden für die Studie mit niedrig intensivem Training in normonarer Hypoxie (15Vol% O2) und Normoxie/Sham Hypoxie (20,1 Vol% O2) rekrutiert. 20 davon (Ø 47,6 j, Ø BMI 33,1, 16m, 4f) waren bereit 3x/Woche 90 min im individuellen Fettverbrennungsniveau, das vorher durch eine Ergospirometrie determiniert wurde, zu trainieren. Die Probanden wurden randomisiert auf die Hypoxie und Sham-Hypoxie Gruppe verteilt (Einfach Blind). Zielparameter waren die Unterschiede der Gruppen in Hinsicht auf Gewichtverlust und HBa1C sowie Lipidparameter. Die Probanden sollten ihre gewohnte Ernährung fortsetzen. Ergebnisse: Die Probanden in der Hypoxiegruppe verloren im Schnitt signifikant mehr Gewicht durch das Training als die in der Kontrollgruppe ( - 1.14kg vs. -0.03kg; p 0.026). Dies resultierte in einer leichten Tendenz zur BMI Reduktion in der Hypoxiegruppe (p 0.326). Die bereits im Vorfeld normalen HbA1C Werte (Ø 5.67% und Ø5.47%) stagnierten auf diesem Niveau auch nach dem Training.

Schlussfolgerung: Niedrigintensives körperliches Training 3x/Woche/90min in normobarer Hypoxie für 8 Wochen führt bei deutlich Adipösen zu signifikant höherem Gewichtsverlust als das gleiche Training in Sham-Hypoxie.

Schlüsselwörter: Normobare Hypoxie, Gewichtsverlust, Training

EINLEITUNG

Höhenexposition und die durch sie verursachte Hypoxämie haben verschiedenste Effekte auf den menschlichen Körper. Diese Effekte sind seit dem 19.Jh bekannt und die Höhenmedizin hat zahlreiche physiologische und pathophysiologische Phänomene beschrieben (1). Gewichtsverlust in der Höhe unter Hypoxie ist eines dieser Phänomene, allerdings ist der genaue Kausalzusammenhang bis heute unklar und es ist nicht bekannt ob es sich um eine individuell sehr unterschiedliche Höhenreaktion handelt (2, 3, 4, 5). Die Entdeckung des Hypoxie Induzierten Faktors Alpha 1 (HIF – 1) und die Mediatorenkaskade, die er auslöst, haben Spekulationen befördert und Untersuchungen an verschiedensten Stoffwechselsignalen veranlasst. Eines der von HIF getriggerten Peptidhormone ist Leptin (6, 7, 8, 9). Dies könnte in die Richtung führen, dass der menschliche Lipidstoffwechsel durch Hypoxie beeinflusst wird, und dass Hypoxie Signale vermittelt, die zu reduzierter Nahrungsaufnahme, veränderter Fettmobilisation und reduzierter Fettaufnahme führen (10). Da die Gesellschaften in den Industriestaaten zunehmend Probleme durch Gesundheitsrisiken mit Adipositas, pathologisch erhöhten Fettwerten und einer stetig wachsenden Anzahl von Bürgern mit metabolischem Syndrom haben, wächst der Drang nach effektiven aber preiswerten Präventions- und Behandlungsstrategien gegen diese Problematiken. Dies hat auch die Idee aufkommen lassen, ob Training und Aufenthalt in moderaten Höhenlagen bzw. Hypoxie Gewichtsverlust fördern und den Fett- und Zuckerstoffwechsel verbessern könnte. Mehrere Feldstudien zu diesem Thema sind bereits erfolgt allerdings immer ohne Kontrollgruppen (11, 12, 13). Lediglich in der AMAS 2000 Studie haben Patienten mit metabolischem Syndrom in moderater Höhe auf 1700m für 3 Wochen gelebt und trainiert und wurden mit einer Kontrollgruppe von Patienten im Flachland verglichen (14).

Das Konstruktionsdesign unserer Einrichtung mit normobarer Hypoxie erlaubt es hypoxische Bedingungen durch die Klimatisierung vorzutäuschen ohne die Räumlichkeiten tatsächlich unter hypoxischen Bedingungen laufen zu lassen (Sham Hypoxie). Dies erlaubt Einfachblindstudien zum Gewichtsverlust in

simulierter Höhe. Unser Studienziel war eine Studie mit Training in moderater Hypoxie (15 Vol % O2) zum Effekt auf Gewichtsverlust und Fettstoffwechsel durchzuführen und die Ergebnisse mit einer Kontrollgruppe in Sham Hypoxie zu vergleichen.

METHODIK

Einrichtung: Unsere Hypoxie-Einrichtung im renovierten Kurmittelhaus der Moderne in Bad Reichenhall hat drei Räume (90m2, 37m2 and 25m2), in denen mit normobarer Hypoxie Höhen bis zu 6000m (ca. 7 Vol% O2) simuliert werden können (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1:

Der 90 m2

Hypoxie Trainingsraum mit Trainingsgeräten. Bei den Räumlichkeiten handelt es sich um zwei gut ausgestattete Trainingsräume und einen Schlaf und Aufenthaltsraum mit eigener großer Nasszelle. Um Höhe zu simulieren werden die Räume mit Stickstoff geflutet und die Restluft abgesaugt, dadurch wird die Sauerstoffvolumenkonzentration auf das gewünschte Niveau gesenkt. Die Atemgase Sauerstoff und Kohlendioxid in der Atemluft werden ständig gemessen. Diese Messdaten werden an einen PC übermittelt, welcher mit der spezialisierten Software den Gaszustrom von Stickstoff und Frischluft über die Klimaanlage kontinuierlich anpasst (Software von Low Oxygen Systems, Berlin; Hardware von Atlas Copco, Walter Bau, Siemens und Fujitsu Siemens). Der Stickstoff wird via Hochdruckfiltration vom Sauerstoff getrennt. Durch den kontinuierlichen Luftfluss aus der Klimaanlage ergibt sich in den Räumen ein leises Strömungsgeräusch. Normalerweise wird die simulierte Höhe in den Räu-

men angezeigt, aber für die Einfachblindstudie wurden die Höhenanzeigen abgedeckt. Probanden: 32 adipöse, ansonsten gesunde Probanden (22m, 10w) mit einem Mindest-BMI von 27 und einem Minimalalter von 16 Jahren wurden gefragt an der Studie mit einem Trainingsumfang von 3x90min/Woche mit niedrigintensiver körperlicher Belastung teilzunehmen. Die Zahl von 32 entsprach der statistisch kalkulierten Mindestzahl für eine BMI Differenz von 1 Punkt. Die Probandenaquise erfolgte über Bekanntmachung im Lokalradio und im lokalen Werbeblatt. Die Teilnahme wurde nicht vergütet. Alle Probanden wurden gebeten ihren bisherigen Nahrungsmittel und Getränkekonsum in der trainingsfreien nach Wunsch Zeit fortzusetzen, um einen diätetischen Einfluss auf die Studienergebnisse zu vermeiden. 20 Probanden waren schließlich bereit an der Studie für 8 Wochen teilzunehmen und die schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Darunter befand sich kein minderjähriger Proband mehr. Die Teilnehmer wurden randomisiert im Einfachblinddesign den Studiengruppen zugeordnet. Die antropometrischen Daten der Teilnehmer der zwei Studiengruppen finden sich in Abbildung 2 und 3. Beide Gruppen waren vergleichbar hinsichtlich Alter, Gewicht und Geschlecht. Bei allen 20 Teilnehmern wurde eine Spiroergometrie durchgeführt um die V02max (ml/kg/min) zu determinieren und das Trainingsniveau wurde auf das Herzfrequenzniveau festgelegt, das die Probanden in Normoxie bei 60% VO2max hatten. Damit sollte ausgeschlossen werden, dass die Hypoxie allein durch HF-Erhöhung bei gleicher Watt-/Geschwindigkeitsleistung Einfluss auf den Stoffwechsel nimmt. Zum Ausschluss einer Herzinsuffizienz (NYHA 2-4) wurde bei allen Probanden eine Echokardiographie durchgeführt.

Abbildung 2: Mittleres Alter (SD), Körpergewicht und Body Mass Index der Probanden, die die Studie in der Hypoxie Gruppe abschlossen.

Studienparameter: Primärer Studienparameter war Körpergewicht (kg) vor und nach der Trainingsperiode. Sekundäre Studienparameter waren: BMI und die Laborparameter (bestimmt aus Serum und EDTA-Blut) HbAC1, Gesamtcholesterin, HDL und LDL und Triglizeride. Die Blutabnahmen fanden vor und nach der Trainingsperiode statt, das Körpergewicht wurde regulär mittels geeichter medizinischer Personenwaage (Seca) bestimmt. Trainingsperiode: Die Probanden trainierten mit der vorbestimmten Herzfrequenz entweder in Normoxie (20,1 Vol% O2, equivalent 470m Höhe) oder in Hypoxie (15Vol% O2, equivalent 2500m Höhe) auf Steppern, Laufband und Fahradergometer. Die arterielle Sauerstoffsättigung wurde aus Sicherheitsgründen kontinuierlich mittels Pulsoxymeter (Konica Minolta, Japan) kontrolliert und alle Probanden wurden mittels Lake Louise Fragebogen hinsichtlich des Auftretens von akuter Höhenkrankheit abgefragt. Die Pulsoxymetriedaten wurden für die Probanden nicht sichtbar gemacht. Das Training fand unter kontinuierlicher medizinischer Aufsicht statt. Statistik: Die Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mittels Student-t Test bestimmt, die statistische Signifikanz wurde mit p< 0.05 determiniert (Statistiksoftware: Excel, Microsoft, Redwood, WA, USA). Die Daten werden als deskriptive Daten angegeben und als Mittelwerte mit Standardabweichung. Ethik und Einverständniserklärung: Das Studienprotokoll wurde vom Ethik Komitee der Paris Lodron Universität Salzburg genehmigt. Alle Probanden gaben ihr schriftliches Einverständnis für die Teilnahme. Minderjährige nahmen nicht teil.

Abbildung 3: Mittleres Alter (SD), Körpergewicht und Body Mass Index der Probanden die die Studie in der Sham-Hypoxie Gruppe abschlossen.

ERGEBNISSE

Alle 20 Probanden beendeten die Studie ohne das Auftreten unerwünschter Wirkungen. Bei keinem Probanden, der in der Hypoxiegruppe trainierte, kam es zu akuter Bergkrankheit. Die durchschnittliche Herzfrequenz bei allen Probanden lag bei 118/min. Die Probanden hielten die vorbestimmte Herzfrequenz bei 60% O2 max in Normoxie während des Trainings in Normoxie oder Hypoxie konstant (+/- 3/min). Die Hypoxiegruppe hat daher bei einer leicht niedrigeren Wattzahl trainiert. Wegen des neutralen Geruchs der klimatisierten Luft konnten die Probanden nicht sagen, ob sie in Hypoxie oder Normoxie trainierten. Mehr als 50% der Probanden verschätzten sich bei der Angabe, ob sie in Hypoxie oder Normoxie trainierten. Gewichtsabnahme: Die Hypoxiegruppe nahm im Mittel 1,14kg an Gewicht ab, die Sham-Hypoxie Gruppe änderte ihr Körpergewicht im Mittel nicht (p= 0.02, siehe Abbildung 4 und 5). Dies führte zwar zu einer leichten Tendenz in der Hypoxiegruppe mehr an BMI abzubauen (p= 0.33), aber für eine statistische Signifikanz waren hier wie zu erwarten die Gruppen zu klein. Lipide und HbA1C: Keine der Differenzen zwischen den Gruppen bei den Lipidwerten erreichte statistische Signifikanz, aber die Hypoxiegruppe zeigte bei Studienende eine leichte Tendenz zu niedrigeren Cholesterinwerten (10.7mg/ml vs. 6.0mg/ml; p = 0.68), Triglyzeriden und LDL sowie leicht höheren HDL Werten (Abbildung 6 und 7). Die gesunden Probanden beider Gruppen waren Nicht-Diabetiker. Sie hatten wohl in Folge der Adipositas HbA1C Werte an der Schwelle, aber noch im Normalbereich (5.67% und 5.47%). Diese Werte veränderten sich nicht nach der Trainingsperiode.

Abbildung 4: Mittlerer Gewichtsverlust (SD) nach 8 Wochen in der Hypoxie vs. Sham-Hypoxie Gruppe.

Abbildung 5: Gewichtsreduktion oder –zunahme bei den einzelnen Probanden (matched pairs bezüglich Alter) der Hypoxie vs. Sham Hypoxie Gruppe (Y-Achse = kg; X-Achse = Probandennummer). Gewichtsverlust trat bei 6 Personen der Hypoxie Gruppe und 4 der Sham – Hypoxie Gruppe auf, Gewichtszunahme bei 2 der Hypoxie und 4 der Sham-Hypoxie Gruppe. Bei 2 Personen der Hypoxie-Gruppe (Nr. 4 und Nr. 8) und bei 2 der Sham-Hypoxie Gruppe (Nr. 8 und Nr. 9) blieb das Gewicht unverändert.

Abbildung 6: Mittlere (SD) Reduktion und Anstieg von Triglyzeriden in der Hypoxie- vs. Sham-Hypoxie Gruppe.

Abbildung 7: Mittlere (SD) Reduktion bei den High Density Lipoproteinen (HDL) in der Hypoxie- vs. Sham- Hypoxie Gruppe.

DISKUSSION

Die hier präsentierte Studie ist unseres Wissens die erste Untersuchung zum Fettstoffwechsel und zu Gewichtsverlust in moderater Hypoxie/simulierter Höhe mit einer Sham-Hypoxie Kontrollgruppe. Wir konnten zeigen, dass adipöse Personen signifikant mehr an Gewicht verloren, wenn sie während einer Trainingsperiode mit niedrigintensiver körperlicher Belastung 3x90min/Woche in 15Vol% Sauerstoff in der Atemluft trainierten als Vergelichspersonen in normaler Luft auf 450m Höhe (20.1Vol% O2). Wir konnten zwischen den Gruppen allerdings keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Veränderung von Lipidwerten und HbA1C finden. Hinsichtlich der Art der Studie als Untersuchung zum Gewichtsverlust bei Adipösen und darüber hinaus hat unsere Untersuchung einige Limitationen, die diskutiert werden müssen. Die Zahl der Probanden ist mit 20 zu niedrig, um eine Reduktion des BMI zu ermitteln und die Stichprobenanalyse hätte eine Mindestanzahl von 32 Probanden erfordert. Wir haben versucht die korrekte Anzahl an Probanden zu gewinnen, aber es ist eine grundsätzliche Problema-

tik bei Gewichtsverluststudien, dass adipöse Personen oft nicht genügend Bereitschaft zeigen eine komplette Studie über eine entsprechende Dauer mitzumachen. Die Gewichtsabnahme von im Schnitt 1.14 kg bei der Hypoxiegruppe erscheint nicht gerade sehr viel. Allerdings muss gesagt werden, dass einige Probanden aus der Hypoxiegruppe deutlich mehr an Gewicht abgenommen haben und dass dieser Gewichtsverlust über die 8 Wochenperiode nicht im Bereich natürlicher Gewichtsschwankungen liegt. Und dies geschah, obwohl die Personen in der Hypoxiegruppe mit etwas niedrigerer Leistung trainiert haben auf Grund der in der Hypoxie bereits basal leicht erhöhten Herzfrequenz. Wir können nicht ausschliessen, dass die Normoxiegruppe wegen des dadurch etwas geringfügig intensiveren Trainings Fett abgebaut und Muskelmasse aufgebaut hat, aber es erscheint bei der insgesamt niedrigen Trainingsintensität eher unwahrscheinlich. Da unsere Probanden nicht diätetisch kontrolliert wurden ist es möglich, dass sie ihre Ernährung verändert haben. Uns erschien allerdings zum einen dies der einzige Weg, dass der Hypoxie- und Trainingseinfluss nicht durch eine Diät beeinflusst werden würde und zum anderen wäre eine reduzierte Nahrungsaufnahme oder reduzierter Fettkonsum durchaus Teil des Studienziels gewesen. Dies gilt ganz besonders dann, wenn tatsächlich erhöhte Leptinsekretion in der Hypoxie zu geringerem Hunger speziell geringerem Hunger auf Fett führen sollten. Um eine akkuratere Kontrolle der Nahrungsaufnahme zu haben müsste eine strenge Analyse der aufgenommenen Nahrung erfolgen oder eine gleichgeschaltete Diät auf der Basis des individuellen Grundumsatzes. Dazu müssten die Probanden unter ständiger Supervision sein. Dies ist aber in der Regel, so auch bei uns, logistisch bei ambulanten über einen längeren Zeitraum gehenden Untersuchungsstudien nicht zu bewerkstelligen. Unsere Ergebnisse sind konsistent mit den Ergebnissen früherer Studien zum Thema Gewichtsverlust unter moderater Hypoxie/Höhe (11,12,13,14). Das Einfachblinddesign mit der Sham-Hypoxiegruppe, die keine Gewichtsabnahme bei denselben Trainingsbedingungen hatte, stützt die Hypothese, dass körperliche Belastung in Hypoxie zu gesteigertem Gewichtsverlust führt. Der genaue Grund, warum es dazu kommt ist nach wie vor nicht sicher bekannt. Einige Untersuchungen konnten zeigen, dass der Körper Fett als Energiesubstrat reduziert wegen des erhöhten Sauerstoffbedarfs bei der Fettverbrennung (2,13), aber dies wird immer noch kontrovers diskutiert (14). Gründe für diese Kontroverse könnten darin liegen, dass Probanden noch nicht über längere Zeiträume hinweg untersucht werden konnten (14). Bei den meisten Studien handelte es sich um körperliche Belastungen über Stunden oder wenige Tage, nicht über Wochen wie in unserer Untersuchung.

In unserer Studie haben die Probanden, die in Hypoxie trainierten, im Gegensatz zu den Probanden der Sham-Hypoxie Kontrollgruppe ihre Triglyzeride und ihr LDL deutlicher abgesenkt und ihr HDL stabiler gehalten. Allerdings hat keiner dieser Effekte Signifikanzniveau erreicht. Auf der Basis der aktuellen Literatur kann dies verschiedene Gründe haben: Entweder ist die Fettmobilisation auf Grund der Hypoxie reduziert und so werden niedrigere Spiegel gemessen, oder der Anstieg von Katecholaminen in Hypoxie führt zu reduzierter Lipolyse aus dem intrazellulären Fettdepot (17,18). Am wahrscheinlichsten erscheint es, dass die angestiegenen Leptinspiegel zu einer reduzierten Fettaufnahme führen und dies der Grund für die niedrigeren Serumtriglyzeridspiegel ist (6,10). Die endgültige Antwort steht noch aus und weitere Untersuchungen sind zur Klärung notwendig. Andere Mediatoren neben den Katecholaminen, wie IGF (Insulin Like Growth Factor) könnten beides in Hypoxie beinflussen, den Fett- und den Zuckerstoffwechsel (16). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es mehr und mehr Evidenz dafür gibt, dass sogar moderate Hypoxie in simulierter Höhe unter komfortablen, standardisierten Bedingungen zusammen mit körperlicher Bewegung verstärkte Gewichtsabnahme induziert. Gewichtsabnahmestrategien mit körperlicher Bewegung und Diät oder nur körperlicher Aktivität könnten in der Zukunft mit Hypoxie kombiniert werden. Weitere Studien sollten darüber hinaus klären, ob der Aufenthalt in Hypoxie alleine auch ohne Training ebenfalls zu Gewichtsverlust führt und ob dies eine sichere Methode bei einigen Adipositaspatienten wäre.

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