W. Domej, M. Trapp, E-M. Miggitsch, H. Tilz, Ch. Guger, G. Schwaberger

Wolfgang Domej, Michael Trapp, Eva-Maria Miggitsch Hemma Tilz, Christoph Guger und Günther Schwaberger

Autonomes Nervensystem, arterieller Blutdruck und Höhenexposition

Autonomic nervous system, arterial blood pressure, and altitude exposure

SUMMARY

The autonomic nervous system is a principal player in mediating many of the physiological adjustments to hypoxia. The first days at high altitude provoke an increase in both parasympathetic and sympathetic drive which is followed by a rapid decrease in parasympathetic and further increase in sympathetic activity; the latter attenuates with progressing acclimatization. Acute hypobaric hypoxia per se causes direct vasodilatation of peripheral vasculature, that is, however, offset by altitude-induced sympathetic vasoconstriction. The increase in sympathetic tone increases systemic vascular resistance, arterial blood pressure and heart rate, partly due to chemoreceptor reflexes and changes of the baroreceptor function. Increased heart rate in acute hypoxia is due to combined cardiac sympathetic excitation and decrease of parasympathetic/vagal tone; both mechanisms contribute almost to the same extent to the chronotropic response. Interindividual variations in heart rate and arterial blood pressure at altitude depend on systemic as well as cardiac sympathoadrenal activity, which, at sea level, are generally lower in subjects with high aerobic endurance capacity than in untrained persons. Generally, exposure to moderate altitude causes small increases in blood pressure and heart rate in healthy subjects. However, systemic vasoconstriction may also occur as a reflex response to a major increase in pulmonary pressure at altitude (HAPH). After several days at altitude and return to normoxic conditions the sympathetic drive may be maintained for some days; afterwards, heart rate and cardiac output return to a magnitude comparable with sea level values.

Keywords: Autonomic nervous system, sympathetic and parasympathetic activity, arterial blood pressure, arterial hypertension, high altitudes

ZUSAMMENFASSUNG

Das autonome Nervensystem spielt in der Vermittlung etlicher physiologischer Anpassungen an Hypoxie eine vorrangige Rolle. Die ersten Tage unter höhenatmosphärischen Bedingungen führen zu gesteigerter sympathischer und parasympathischer Aktivität, der eine rasche Abnahme des Parasympathikotonus und weitere Zunahme des Sympathikotonus folgen; letzterer schwächt sich mit zunehmender Akklimatisation wiederum ab. Akute hypobare Hypoxie per se bewirkt eine direkte Vasodilatation peripherer Gefäße, die aber durch die hypoxieinduzierte sympathische Vasokonstriktion wiederum aufgehoben wird. Die Steigerung des adrenergen Tonus unter Höheneinfluss führt zu einem Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes, des arteriellen Blutdruckes sowie der Herzfequenz und wird teilweise durch Reflexe, die von peripheren Chemorezeptoren ausgehen, aber auch durch Modulation der Barorezeptorfunktion hervorgerufen. Der Herzfrequenzanstieg infolge akuter Hypoxämie wird durch eine Kombination aus sympathischer Aktivierung und vagaler Abschwächung der kardialen Chronotropie vermittelt, zu welcher beide Teile etwa gleichermaßen beitragen. Auf Normalhöhe haben Ausdauertrainierte im Allgemeinen ein niedrigeres adrenerges Aktivierungsniveau gegenüber Untrainierten. Interindividuelle Unterschiede im Herzfrequenz- und Blutdruckverhalten stehen in der Höhe mit unterschiedlicher systemischer sowie kardialer sympathischer Aktivität im Zusammenhang. Bei gesunden Individuen führt eine Exposition in mittlerer Höhe in der Regel zu einem geringen Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg. Eine systemische Vasokonstriktion kann auch reflektorisch auf einen hohen pulmonalarteriellen Druckanstieg unter höhenatmosphärischen Bedingungen (HAPH) auftreten. Nach mehrtägigem Höhenaufenthalt und Rückkehr auf normoxische Normalhöhe kann eine erhöhte sympathische Aktivität noch für einige Tage beibehalten werden; danach kehren Herzfrequenz und Herzminutenvolumen zu Größenordnungen wie auf Meereshöhe zurück.

Schlüsselwörter: autonomes Nervensystem, Sympathikus- und Parasympathikusaktivität, arterieller Blutdruck, arterielle Hypertonie, große Höhen

EINLEITUNG

Höhenaufenthalte führen im Rahmen der unmittelbar einsetzenden Höhenadaptation zu sympatho-adrenerger Tonussteigerung, einer Zunahme des systemischen Gefäßwiderstandes, des Blutdruckes, der Herzfrequenz sowie der Atmung. Zirkulatorische Anpassungen an atmosphärische Höhenbedingungen wirken im Sinne einer Umverteilung des Blutflusses und Aufrechterhaltung des Blutdruckes. Das sympathische autonome Nervensystem wird zum Teil durch

zentrale Hypoxieeffekte, reflektorisch über eine Stimulation von Chemorezeptoren, vermutlich jedoch auch über pulmonalarterielle Barorezeptoren und eine Modifikation der systemischen Barorezeptorfunktion stimuliert. Nach nur wenigen Minuten anhaltender Aktivierung des cholinergen Systems kommt es unter akuter Höhenhypoxie über Reflexe peripher-arterieller Chemorezeptoren zu sympathischer Exzitation, zu konsekutiver Vasokonstriktion in der Skelettmuskulatur und im Splanchnikusgebiet, sowie zu Dilatation von Koronargefäßen und Sensitivitätssteigerung der Barorezeptorfunktion (1). Ein Höhenaufenthalt beeinflusst das Blutdruckverhalten in Abhängigkeit von absoluter Höhe, Temperatur, Aufstiegsgeschwindigkeit, Dauer der Hypoxiexposition sowie individuellen Faktoren. Während die meisten Menschen auf ungewohnte höhenatmosphärische Bedingungen ohne wesentliche Blutdruckänderungen reagieren (Abbildung 1), gibt es einige wenige, die mit einer mäßiggradig hypertonen oder auch hypotonen Kreislaufregulation antworten. A. B.

Abbildung 1: Systolischer Blutdruck (sBP), Mitteldruck (mBP) und diastolischer Blutdruck (dBP): Ruhe-Ausgangswerte auf Höhe von Graz, 353 m (A) und Ruhe-Blutdruckwerte nach passivem Aufstieg in 2.700 m Höhe (B) am Beispiel eines 30-jährigen, normotensiven Probanden: geringer Blutdruckanstieg, Blutdruckwerte jedoch innerhalb des Normbereiches (BD <135/85)[unveröffentl. Daten].

Hochgradige Blutdrucksteigerungen im Sinne hypertoner Krisen sind unter atmosphärischen Bedingungen bis etwa 4.000 m nicht zu erwarten und kasuistisch auch nicht belegt. Vielmehr kommt es nach einem mehrwöchigen Höhen-

aufenthalt zu einer systolischen und diastolischen Abnahme des Blutdruckes in Ruhe- als auch unter Belastung. Bei Hypertonikern besteht unter Höheneinfluss eine gewisse Variabilität des Blutdruckverhaltens, wobei der adrenerge RuheAusgangstonus auf Normalhöhe eine führende Rolle spielen dürfte. Methodische Unterschiede sind vermutlich der Grund, dass die Untersuchungsergebnisse bezüglich der Auswirkung der Höhe auf den arteriellen Blutdruck häufig inkonsistent sind und die Datenlage in diesem Zusammenhang für eine individuelle Prognose des Blutdruckverhaltens in der Höhe nicht ausreichend ist. Es gibt allerdings bis dato keinen Hinweis, dass eine arterielle Hypertonie in der Höhe mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden wäre als auf Normalhöhe. Wegen des moderaten Hypoxiereizes in geringer bis mittlerer Höhe bedeutet ein Kur- oder Rehabilitationsaufenthalt für Patienten mit bestehenden Herzkreislauferkrankungen grundsätzlich einen Vorteil. Nach Rückkehr auf gewohnte Normalhöhe können Verbesserungen des Blutdruckverhaltens über mehrere Monate anhalten.

SYSTEMISCHE SYMPATHISCHE AKTIVITÄT UNTER HYPOXIE

Die ersten Tage in der Höhe führen zu einer Steigerung sympathischer, initial auch parasympathischer Aktivität. Akute Hypoxie ist ein starker Aktivator des systemischen und regionalen sympathischen Nervensystems (1) und erhöht die Ruhe-Herzfrequenz bei Mensch und Tier, wobei die Aufstiegsgeschwindigkeit beim Bergsteigen den Herzfrequenzanstieg maßgebend mitbeeinflusst. Tierexperimentelle Untersuchungen verschiedener Säugetierspezies zeigen, dass sich hypoxische Atemgasgemische stimulierend auf das sympathoadrenale System auswirken. So führt beispielsweise akuter Hypoxieeinfluss bei spontan atmenden anästhesierten Tieren zu einem Anstieg der Sympathikusaktivität, Katecholaminfreisetzung, Herzfrequenz sowie regionalen Vasokonstriktion (2). Es scheint, dass auch ß-adrenerge Rezeptoren des Myokards verstärkt stimuliert werden. Unter körperlicher Belastung ist die maximale Herzfrequenz in der Höhe allerdings limitiert, Maximalwerte wie auf Meeresniveau können nicht erreicht werden. In 5.800 m Höhe liegt die maximale Herzfrequenz zwischen 140 - 150/min, auf Meereshöhe im Bereich von 180 - 200/min. Die Verminderung der maximalen Herzfrequenz und des HMV in der Höhe finden dabei zu einem Zeitpunkt statt, da Plasma- und Harnkatecholaminausscheidung deutlich höher sind als auf Meereshöhe. Sherpas, die sich von Geburt an in großer Höhe aufhalten, zeigen unter maximaler Belastung keine derartige Begrenzung der kardialen Chronotropie, wobei ihre Herzfrequenzen in 4.880 m 190 - 200/Minute erreichen (3).

Längere Höhenaufenthalte führen bekanntlich über eine Steigerung der Erythropoese zu Polyglobulie. Letztere trägt zusammen mit der Höhendiurese, Verminderung des Plasmavolumens und Dehydratation zur Hämokonzentration bei, wodurch einerseits das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert wird oder auch Symptome zerebraler Minderperfusion auftreten können, andererseits der pulmonalarterielle Druck ansteigt, was im Extremfall zu akuter Rechtsherzdekompensation führen kann. Grundsätzlich kann es auch auf Basis einer hypoxischen pulmonalarteriellen Druckerhöhung reaktiv zu systemischer Vasokonstriktion und systemischer Blutdrucksteigerung kommen (4, 5). Hansen und Sander führten direkte Messungen der sympathischen Aktivität mit Hilfe der Peronaeus-Mikroneurographie durch (6). Die registrierten Aktivitäten waren nach 4-wöchigem Höhenaufenthalt um das 3-fache gegenüber der Aktivität am Meersspiegelniveau gesteigert. Drei Tage nach Rückkehr auf Meeresspiegelniveau waren sympathische Aktivität, Blutdruck und Herzfrequenz noch immer signifikant höher als vor dem Höhenaufenthalt. Im Anschluss an einen Höhenaufenthalt setzt sich die Exzitation des sympathischen Nervensystems auch auf normoxischer Normalhöhe für einige Tage fort.

KARDIALE SYMPATHISCHE AKTIVIERUNG UNTER HÖHENEINFLUSS

Eine hypobare Hypoxie beeinträchtigt letztlich die Herzfrequenzantwort auf adrenerge Stimulation in großer Höhe (7), wobei die Regulation adrenerger Rezeptoren sehr komplex erscheint. An Hunden konnte gezeigt werden, dass sich auch der chronotrope Effekt von Isoproterenol (selektiver ß1-/ß2-Aktivator) nach 10-tägiger Höhenakklimatisation abschwächt. Mitarbeiter derselben Arbeitsgruppe fanden im Myokard akklimatisierter Ziegen einen zweifachen Anstieg der Catechol-O-Methyltransferase (COMPT), jenes Enzym, das in sympathischen Nervenenden der Zielorgane zur Inaktivierung der Katecholamine beiträgt (8). Diese Enzyminduktion im Katecholaminmetabolismus während der Akklimatisationsphase könnte zur Abschwächung der Herzfrequenzantwort auf körperliche Belastung in der Höhe beitragen. Auch eine myokardiale Downregulation adrenerger Rezeptoren beim Menschen ist vorstellbar. Bisher wurde nur am Myokard der Ratte nach 5-wöchiger Höhensimulation von 4.250 m eine gesicherte Abnahme adrenerger Rezeptoren nachgewiesen (9). Bei extrem höhenexponierten Flachländern fanden Antezoma et al. bei unveränderter Rezeptoraffinität ebenfalls eine Abnahme der 2-Rezeptordichte (10); dieses Ergebnis war jedoch in einer Untersuchung von Zaccaria et al. nicht nachvollziebar (11); letzterer konnte darüber hinaus eine zahlen- sowie affinitätsmäßige Abnahme thrombozytärer 2-Rezeptoren bei chronisch hypoxieexponierten Probanden

nachweisen. Katecholaminkatabolismus und Downregulation adrenerger Rezeptoren könnten jedoch durchaus zusammenwirken, wobei die Abschwächung der kardialen sympathogenen Reaktion erst nach etwa einwöchigem Aufenthalt in der Höhe eintritt. Im Vergleich zu normoxischen Bedingungen zieht eine akute Hypoxieexposition auch einen Anstieg des Herzminutenvolumens (HMV) in Ruhe sowie unter körperlicher Belastung nach sich. Mit fortschreitendem Akklimatisationsprozess auf einer bestimmten Höhenstufe nimmt des HMV jedoch wiederum bis zu einer Größe auf Meeresniveau ab. Die Herzfrequenz kann bei sehr kleinem Schlagvolumen allerdings erhöht bleiben, wobei die Abnahme des Schlagvolumens mit verminderter kardialer Füllung und dem Rückgang des Plasmavolumens in der Höhe erklärbar ist.

HYPOXISCHE KATECHOLAMINPROVOKATION

Die Auswirkungen hypobarer Hypoxie auf die Katecholaminfreisetzung beim Menschen zeigen häufig inkonsistente Ergebnisse, da Methoden, Aufstiegsgeschwindigkeiten und Untersuchungshöhen in vielen Fällen nicht vergleichbar sind. Darüber hinaus kann die sympathische Aktivität auch nur regional gesteigert sein, während in anderen Körperregionen zeitgleich eine normale oder unter Umständen sogar verminderte sympatho-adrenerge Aktivierung vorherrscht. Die Katecholaminkonzentrationen des regionalen venösen Plasmas spiegeln quasi den Nettoeffekt aus Freisetzung, Rückresorption und Konzentration im arteriellem Plasma wider, so dass Änderungen der Katecholamine infolge der Höhenhypoxie mit Vorsicht zu bewerten sind. Die Bestimmung der venösen Plasmakonzentration von Noradrenalin gibt somit keinen wirklichen Hinweis auf die systemische sympathische Aktivität (12).

Adrenalin

Akute Hypoxie hat in Ruhe nur eine moderate Auswirkung auf den Adrenalinspiegel im Blut oder Harn (Abbildung 2). Innerhalb der ersten vier Stunden nach Ankunft in der Höhe kann erstmals ein Anstieg der Adrenalinkonzentration im arteriellen Blut beobachtet werden (13). Nach Kjaer et al. steigert eine akute Hypoxämie nur bei Ausdauertrainierten den Plasma-Adrenalinspiegel in Ruhe und unter Belastung, was vermuten lässt, dass Ausdauertraining zu einer höheren Kapazität adrenomedullärer Adrenalinfreisetzung führt und der Grad der körperlichen Fitness auf diesem Wege das autonome Nervensystem in seiner Reaktivität auf akute Hypoxämie beeinflusst (14). In Abhängigkeit vom Hypoxiegrad zieht zusätzliche körperliche Belastung einen weiteren Anstieg des Adrenalinspiegels nach sich. Beide Reize, Hypoxie und körperliche Belastung sind in Bezug auf die Adrenalinausschüttung somit additiv. Der Adrenal-

inspiegel erreicht nach etwa 2 - 3 Tagen ein Maximum und nimmt danach, soferne die Hypoxämie durch Ventilations- und Hämoglobinanstieg kompensiert werden kann, ab.

Abbildung 2: Mittlere 3h-Harnkonzentrationen von Adrenalin und Noradrenalin im Verlauf: Meereshöhe (SL), 1 Woche (1 Wo) und 4 Wochen (4 Wo) in 5.000 m Höhe und nach 1 Woche (1 WoSL) auf Meereshöhe [modifiziert nach (15)]

Noradrenalin

Bouissou et al. fanden bereits nach zweitägigem Höhenaufenthalt einen Anstieg des von sympathischen Nerven freigesetzten Noradrenalins um 30%, wovon 10 - 20% der Zirkulation zugeführt wurden und im Plasma gemessen werden konnten (16). Im Gegensatz zu Adrenalin führt der Anstieg von Noradrenalin nach 1 - 2-wöchigem Höhenaufenthalt im Plasma und Harn zur Plateaubildung auf erhöhtem Niveau (Abbildung 2). Zusätzliche körperliche Belastung führt intensitätsabhängig auch bei Noradrenalin zu einem weiteren Konzentrationsanstieg. Cunningham et al. berichteten über einen Anstieg der Plasmakatecholaminspiegel und 24h-Harnkonzentrationen während eines 17-tägigen Aufenthaltes am Monte Rosa in 4.559 m Höhe (17). Während der Anstieg von Noradrenalin am 12. Tag sein Maximum erreichte, wurden für Adrenalin keine signifikanten Konzentrationsänderungen nachgewiesen. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Pace und Kollegen (18). Die Harnkonzentration von Noradrenalin nahm über zwei Wochen in 3.850 m Höhe langsam zu, während sie für Adrenalin unverändert blieb. Maher et al. fanden in 4.300 m Höhe ebenfalls erhöhte Harnkatecholamine, wobei die Spiegel aber bereits ab dem ersten Tag gegenüber den Konzentrationen auf Meeresniveau erhöht waren und sich der Anstieg bis zum 11. Tag fortsetzte. Bei Fortdauer der Hypoxie führte körperliche Belastung zu einem weiterem Anstieg der Katecholamine (6). Unter hypobarer Hypoxie fanden Mazzeo et al.Noradrenalin- und Adrenalinkonzentrationen über jenen, die

auf Meereshöhe gemessen wurden (13). Unter gleichzeitiger submaximaler Belastung zeigte Noradrenalin einen steileren Anstieg als auf Meeresniveau. Das Ausmaß des Plasma-Noradrenalinanstieges unter submaximaler Belastung und fortbestehender Hypoxie ist ein Hinweis darauf, dass der Grad adrenerger Aktivierung mit dem Grad der Hypoxie korreliert. Für Adrenalin ergab sich dagegen kein Anstieg, obwohl die Konzentrationen ebenfalls über jenen auf Meereshöhe lagen. Bei der Everest II-Studie zeigte sich nach 40-tägigem Aufenthalt und unter extremer Höhensimulation (Luftdruck 282 mmHg) eine Erhöhung des Ruhe-Plasma-Noradrenalins, während gleichzeitig das plasmatische Adrenalin sogar vermindert war. Unter Maximalbelastung zeigten jedoch beide Katecholamine ähnlich wie bei sportlichem Übertraining fallende Tendenz (19, 20). Gosney et al. untersuchten Nebennieren und Hypophysen nativer Höhenbewohner zwischen 3.600 und 3.800 m Höhe und verglichen sie mit am Meeresspiegel lebenden Kontrollpersonen (21). Die Nebennieren permanenter Höhenbewohner zeigten ein um etwa 50% größeres Organvolumen; die Hypophysen waren hingegen nicht vergrößert, wiesen jedoch einen höheren Gehalt an ACTH auf. Möglicherweise kommt es unter chronischer Hypoxie zu einer hypoxischen Inhibition der adrenokortikalen Empfindlichkeit. Man kann annehmen, dass für eine ausreichende Nebennierenfunktion unter hypoxischen Bedingungen höhere ACTH-Spiegel erforderlich sind. Calbet untersuchte gesunde Probanden im Rahmen eines 10-wöchigen Aufenthaltes in 5.260 m Höhe, wobei der systemische Blutdruckanstieg mit dem Anstieg des plasmatischen Noradrenalins und Adrenalins korrelierte (22). Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Noradrenalinkonzentration der unteren Extremität gegenüber der Konzentration auf Meeresniveau erhöht war. Diese Steigerung sympatho-adrenerger Aktivität erfolgte jedoch erst nach Kompensation des Sauerstoffgehaltes durch den zeitabhängigen Hämoglobinanstieg. Bogaard untersuchte mit Mitarbeitern die Auswirkungen pharmakologischer Blockaden des sympathischen sowie parasympathischen Nervensystems hinsichtlich des Herzfrequenzverhaltens und des HMV unter Belastung in einer Höhe von 3.800 m (23). Dabei entsprach Propranolol dem zu erwartenden Effekt der negativen Chronotropie; Anticholinergika ließen hingegen die maximale Herzfrequenz bis zu Werten auf Meeresniveau ansteigen. Keine der beiden pharmakologischen Testsubstanzen zeigte jedoch unter Höheneinfluss eine signfikante Modifikation der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2max), Leistungsfähigkeit (Wattmax) oder des maximalen HMV, obwohl alle Messwerte unter jenen auf Meereshöhe lagen. Mazzeo blockierte das -adrenerge System bei weiblichen Probanden in 4.300 m Höhe, was zu einem Anstieg des Noradrenalins

sowohl in Ruhe als auch unter Belastung gegenüber Kontrollen ohne pharmakologische Blockade führte (24). Trotz zyklusabhängiger Veränderungen zeigten Frauen dieselben sympathikoadrenalen Reaktionsmuster wie Männer.

PARASYMPATHISCHE AKTIVITÄT UNTER HÖHENHYPOXIE

Die Hypoxieantwort des parasympathischen Systems leitet sich von der Blockadewirkung muscarinisch-cholinerger Rezeptoren des postganglionären parasympathischen Systems ab. Clar et al. bestimmten die akute Hypoxieantwort vor und nach Hypoxieexposition (25). Dabei kam es nach 8-stündiger Hypoxiekonditionierung zu einem deutlichen Anstieg der Herzfrequenzantwort, wobei dieser Anstieg durch cholinerge Substanzen wiederum aufgehoben wurde. Den Autoren zufolge ist der Hauptanteil der hypoxieinduzierten Tachykardie auf cholinerge Effekte zurückzuführen. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch Boushel und Mitarbeiter, die die Auswirkungen muscarinisch-cholinerger Effekte in Ruhe und Belastung auf Meereshöhe nach 9-wöchiger Höhenexposition in 5.260 m Höhe untersuchten (26). Eine cholinerge Blockade unter Hypoxiebedingungen führte zu einer deutlichen Erhöhung der Ruheherzfrequenz auf 80/Minute gegenüber 53/Minute auf Meereshöhe. Gleichzeitige körperliche Belastung erhöhte unter denselben höhenatmosphärischen Bedingungen die Herzfrequenz um 40/Minute gegenüber 16/Minute auf Meeresniveau. Eine parasympathische Exzitation in Ruhe sowie unter Belastung ist wahrscheinlich die Erklärung für die Abnahme der Herzfrequenz im Rahmen der dauerhaften Höhenanpassung. Die Steigerung des cholinergen Tonus in der Höhe könnte aber die Folge einer Dichteänderung muscarinisch-cholinerger Rezeptoren darstellen. Tierexperimentell konnte am Myokard von Meerschweinchen, die entweder auf Meeresniveau oder in großer Höhe (4.300 m) gehalten wurden, deutlich gemacht werden, dass höhengewohnte Tiere signifikant höhere cholinerge Rezeptorendichten aufweisen als die Tiere im Tiefland (27). Eine 5-wöchige Verbringung auf Meeresniveau führte bei den hypoxiegewohnten Tieren zu einer Verminderung der muscarinisch-cholinergen Rezeptorendichte ähnlich wie bei ständig auf Meereshöhe lebenden Tieren. Es wird vermutet, dass eine längerdauernde Hypoxieexposition zu einer Sensitivitätsabschwächung des kardiovaskulären Systems auf sympathische Reize führt, es gleichzeitig aber auch zu einer Verstärkung des parasympathischen Tonus kommt, wodurch der Herzfrequenzrückgang verstärkt wird. Da akute Herzfrequenzänderungen nur unter Kontrolle des autonomen Nervensystems erfolgen, muss eine Einbremsung des kardialen Vagotonus für den verbleibenden Anteil der Herzfrequenzsteigerung verantwortlich sein. Der Anstieg kardialer sympathischer Aktivität und adrenerger Stimulation des Sinusknotens dürfte daher mit maximal 50% am

Herzfrequenzanstieg beteiligt sein (28). Infolge akuter systemischer Hypoxämie können auch bei Hunden etwa 40% der Tachykardie durch Blockade des Parasympathikus mit Atropin oder durch chemische Sympathektomie aufgehoben werden (Adrenalektomie plus Neurotoxin/6-Hydroxydopamin). Eine kombinierte Anwendung eines Parasympatholytikums wie beispielsweise Atropin und einer Sympathektomie führt zur völligen Aufhebung des Herzfrequenzanstieges (29). Bei einigen gegenüber normo- oder hypobarer Hypoxie akut exponierten Probanden reicht eine Vorbehandlung mit Propranolol jedoch nicht aus, den Herzfrequenzanstieg zu verhindern. Eine kombinierte Blockade des vegetativen Nervensystems mit Atropin und Propranolol beseitigt hingegen auch in diesen Fällen die Herzfrequenzantwort unter akuter simulierter Höhe (30). Dagegen führt akute Hyperoxie bei Hunden zu Bradykardie, die jedoch durch Vorbehandlung mit Atropin völlig aufgehoben werden kann. Diese Beobachtung ist als Hinweis zu werten, dass eine durch Hyperoxie hervorgerufene Bradykardie durch einen Anstieg der kardialen Vagusaktivität hervorgerufen wird. Der Einfluss chronischer Hypoxie auf die kardiale parasympathische Regulation der Herzfrequenz ist dagegen wenig untersucht. Hughson berichtete über Herzfrequenzsteigerungen männlicher Probanden am 4. Tag in 4.300 m Höhe unter Beibehaltung des Frequenzniveaus bis zum 12. Tag (31). Dabei ergaben die Zeit- und Frequenzbereichsanalysen der Herzfrequenzvariabilität (HRV), dass zwei konventionelle Indikatoren der kardialen vagalen Herzfrequenzmodulation, nämlich die Standardabweichung der R-R-Intervalle (SDNN) und das Hochfrequenzband (HF) im selben Ausmaß zu beiden Zeitpunkten vermindert waren. Unter 12-tägiger Hypoxieexposition in großer Höhe resultierte bei diesen Probanden eine anhaltende Tachykardie mit Abnahme der beiden von der Herzfrequenzvariabilität abgeleiteten Parameter für den kardialen Parasympathikus. Die Blockade cholinerger Rezeptoren durch Atropin kann die Veränderungen kardio-vagaler Aktivität während anhaltender Hypoxämie aufzeigen. Eine stärkere Zunahme der Chronotropie nach Verabreichung von Atropin spricht für einen größeren Pegel an kardio-vagalem Tonus und vice versa. Nach 1 Woche auf 4.350 m fanden Grover et al. nach Verabreichung von Atropin bei männlichen Probanden einen mit Meereshöhe vergleichbaren Anstieg der Ruheund Belastungsherzfrequenz (32). Native tibetische Hochlandbewohner zeigten dagegen nach Verabreichung von Atropin keinen Unterschied betreffend das Ausmaß des Herzfrequenzanstieges in Ruhe gegenüber akklimatisierten Han aus dem Tiefland (33). Unter Ruhebedingungen existieren somit keine klaren Unterschiede in Bezug auf den vagalen Tonus zwischen nativen Höhenbewohnern und akklimatisierten Flachländern.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen weisen darauf hin, dass sich der kardiale Parasympathikus beim Menschen weder durch kurzzeitige noch langzeitige Höhenanpassung wesentlich verändert. Diese Beobachtungen lassen auch vermuten, dass eine Abnahme des kardio-vagalen Tonus zur Tachykardie, wie sie während der initialen 1 - 2 Wochen der Höhenexposition beobachtet wird, beim Menschen beiträgt. Die Rückkehr des kardio-vagalen Tonus bis zur Aktivität am Meeresspiegel trägt zur Herzfrequenzabnahme im Rahmen eines längerdauernden Höhenaufenthaltes bei. Die Frage, welche Mechanismen tatsächlich zur Reduktion der maximalen Chronotropie in Höhen über 4.000 m führen, ist daher nicht endgültig geklärt. Neben einem erhöhten Vagotonus könnte ein Teil der Reduktion der maximalen Herzfrequenz in großer Höhe auch durch ein verändertes Ansprechverhalten des Sinusknotens auf ß-adrenerge Stimulation bedingt sein. Der experimentelle Zugang ist die gemessene Herzfrequenz unter maximaler Belastung nach Verabreichung von Atropin, das jedoch keinen Einfluss auf die maximale Herzfrequenz auf Meereshöhe hat (32). Eine höhere Herzfrequenz während körperlicher Belastung nach Gabe von Atropin würde die Annahme stützen, dass eine erhöhte kardio-vagale Aktivität einen inhibitorischen Frequenzeffekt in der Höhe ausübt. Bei mit Atropin vorbehandelten Probanden stieg die durchschnittliche maximale Herzfrequenz nach einer Woche in 4.600 m Höhe um 11/Minute (34), während sich die maximale Herzfrequenz bei nativen tibetischen Hochlandbewohnern in großer Höhe nach Verabreichung von Atropin nur um 5 Schläge/Minute erhöhte. Im Gegensatz dazu zeigten akklimatisierte Flachlandbewohner (Han) nach 1 - 2 Jahren in 3.600 m Höhe nach Vorbehandlung mit Atropin einen Rückgang ihrer maximalen Herzfrequenz um 6/Minute (33). Diese Ergebnisse sind allerdings nicht klar genug, ob der kardiale Parasympathikus die führende Rolle in Bezug auf die Limitierung der maximalen Herzfrequenz akklimatisierter Individuen in der Höhe spielt (35).

VEGETATIVES NERVENSYSTEM BEI HÖHENINTOLERANZ

Der Anstieg sympathischer Aktivität erfolgt bei Patienten mit akuter Bergkrankheit (AMS) und Höhenlungenödem (HAPE) wesentlich deutlicher als bei unbeeinträchtigter Höhenverträglichkeit. Duplain et al. explorierten HAPEsensitive Bergsteiger in großer (4.599 m) sowie geringer Höhe bei normobarer Hypoxie, indem sie die sympathische Aktivierung direkt über intraneurale Elektroden ableiteten (36). In beiden Höhenlagen zeigten HAPE-sensitive einen deutlich höheren sympathischen Aktivierungsgrad als HAPE-resistente Probanden. Diese höhere Sympathikotonie ging auch der HAPE-Manifestation am Berg voraus. Bei beiden Untersuchungsgruppen ergab sich eine signifikante

Beziehung zwischen dem Grad sympathischer Aktivierung und der Höhe pulmonalarterieller Druckwerte. Hoon et al. fanden bei 29 symptomatischen AMSPatienten einen mäßiggradigen, signifikanten, über 10 Tage anhaltenden Anstieg der Harnkatecholamine, der bei 76 Probanden ohne AMS-Symptomatik nicht nachvollziehbar war (37). Loeppky et al. prüften autonome Reaktionen unter hypobaren Kammerbedingungen, indem sie Herzfrequenzvariabilität (HRV) als auch Plasmakatecholamine bestimmten (38). Dabei zeigten AMS-sensitive Probanden signifikant höhere Katecholaminspiegel sowie Quotienten aus Niedrig- und Hochfrequenzmustern (LF/HF-Ratio) als Zeichen einer intensiveren Sympathikusaktivierung. Lanfranchi et al. untersuchten 41 Bergsteiger auf der Capanna Margeritha am Monte Rosa (4.559 m), wobei Spektralanalysen der R-R-Intervalle des EKG sowie Messungen der Blutdruckvariabilität als Gradmesser der Aktivierung des autonomen Nervensystems herangezogen wurden (39). AMS-Patienten reagierten mit deutlicher Dysfunktion ihres autonomen Nervensystems; demzufolge könnten AMS-empfängliche Personen bereits im Vorfeld als risikobehaftet identifiziert werden, wenn sie unter höhenatmosphärischen Bedingungen durch eine besonders deutliche „Low-frequency-Komponente“ ihrer systolischen Blutdruckvariabiltät (LF-SBP) auffallen (40). Bevor AMS-gefährdete Probanden tatsächlich Symptome entwickeln, zeigen sie unter kurzzeitiger Hypoxie bereits eine verminderte LF-Komponente ihrer Herzfrequenzvariabilität (HVR) als Hinweis ihrer deutlich gesteigerten Sympathikusaktivierung (Abbildung 3). Dadurch wird auch die potentielle Rolle überschießender reflektorischer Vasokonstriktion in der Pathogenese der AMS verständlich.

A. B.

Abbildung 3: Unterschiedliche Spektrogramme der Herzfrequenzvariabilität (HRV) in Ruhe in Höhe von Graz, 353 m (A) und am Hunerkogel/Dachstein, 2.700 m (B) am Beispiel eines 27-jährigen gesunden, nichtakklimatisierten männlichen Probanden [unveröffentl. Befund]

BAROREZEPTORSENSITIVITÄT

Barorezeptoren (BR) sind dehnungssensitive Mechanorezeptoren, die im Bereiche des Aortenbogens und der Carotissinus lokalisiert sind; sie gewährleisten eine kurzfristige reflektorische Blutdruckanpassung, die zentral vom bulbären

Abbildung 4: Barorezeptorreflexbogen (Graphik: CNSystems)

Kreislaufzentrum durch Modifikation des peripheren Gefäßwiderstandes und des HMV gesteuert wird (Abbildung 4). Dehnung der BR infolge Blutdruckanstieg führt über verstärkte afferente Signale zu reflektorischer Hemmung sympathischer und Überwiegen parasympathischer Aktivierung, vice versa bei fallendem Blutdruckwerten. Hypoxie hat einen nachhaltigen Einfluss auf die Ventilation, wobei Atemfrequenz und Atemtiefe den Barorezeptoreflex mitbeeinflussen (4). Der primäre kardiale Effekt arterieller Chemorezeptorstimulation besteht in einem Anstieg efferenter vagaler Aktivität und Bradykardie. Gegen diesen Effekt sind tierexperimentell Afferenzen pulmonalarterieller Barorezeptoren nachgewiesen, so dass eine systemische Hypoxämie bei vielen Spezies, so auch beim Menschen, zu einer Tachykardie statt zu erwarteter Bradykardie führt (5). Untersuchungen der Barorezeptorsensitivität in der Höhe bzw. simulierter Höhe führten bisher häufig zu widersprüchlichen Ergebnissen, wobei bereits über eine Zunahme, Abnahme bis zu keiner Änderung des Carotis-Barorezeptorreflexes berichtet wurde (Abbildung 5). Sagawa et al. setzten 7 exponierten akklimatisierte Probanden einer simulierten Höhe von 4.300 m und stimulierten zusätzlich die Carotis-Barorezeptoren, indem sie positive wie negative Drucke über der Halsregion applizierten (41). Dabei fanden sie unter höhenatmosphärischen Bedingungen keine Änderungen des Einstellungsniveaus der Carotis-Barorezeptoren, jedoch eine um 50% verminderte Herzfrequenzantwort. Bei permanenten Höhenbewohnern ergaben Untersuchungen ebenfalls keine Änderung des Barorezeptorfunktion (42).

A.

B.

Abbildung 5: Barorezeptorsensitivität (BRS) in Ruhe auf Grazer Niveau, 353 m (A) und nach Ankunft am Hunerkogel/Dachstein, 2.700 m (B) am Beispiel eines 31-jährigen, gesunden Probanden: BP Up-Events, BP Down-Events und Gesamtereignisse; keine deutlichen Unterschiede zwischen (A) und kurzzeitigem Erreichen der Bergstation mit der Dachstein-Gletscherbahn (B)

SYSTEMISCHER BLUTDRUCK UNTER HYPOXIE

Ein Höhenaufenthalt kann das Blutdruckverhalten in Abhängigkeit von Höhe, Temperatur, Aufstiegsgeschwindigkeit und Expositionsdauer beeinflussen, wobei die Steigerung des arteriellen Blutdruckes unter höhenatmosphärischen Bedingungen eng mit adrenerger Aktivierung verbunden ist (43). Ein rascher aktiver oder passiver Höhengewinn bis in mittlere oder große Höhen bedeutet eine Stressprovokation für einen gesunden, mehr jedoch für einen kranken Organismus (44) (Abbildung 6).

Abbildung 6: Elektronisches Blutdruckmonitoring (CNAP, Fa. CNSystems) in Ruhe während einer Seilbahnfahrt von 1.700 auf 2.700 m (Dachstein-Gletscherbahn 2008).

Die Verminderung sympathischer Aktivität durch regelmäßiges aerobes Ausdauertraining (Wandern, Bergsteigen, Langlauf, Joggen, Schitouren, Mountainbiking) spielt daher in der nichtpharmakologischen Blutdrucksenkung eine wesentliche Rolle (20). Unter Höheneinfluss besteht eine gewisse Variabilität des Blutdruckverhaltens von Hypertonikern, wobei der sympathische Ruhetonus auf gewohnter Normalhöhe maßgebend sein dürfte. Die Anpassung der Perfusion an höhenatmosphärische Bedingungen hat eine Umverteilung des Blutflusses und Aufrechterhaltung des Blutdruckes zum Ziel. Es ist ausreichend belegt, dass Anpassungen des systemischen Blutdruckes unter hypobarer Hypoxie auch über den Natriummetabolismus und die Natriurese erfolgen. Die primäre Auswirkung hypobarer Hypoxie besteht in einer direkten Vasodilatation peripherer Gefäße, die in der Folge durch die sympathikusinduzierte Vasokonstriktion aufgehoben wird (45). Auf eine kurzzeitige cholinerge Exzitation folgt über peripher-arterielle Chemorezeptoren eine sympathische Aktivitätssteigerung mit reflektorischer Vasokonstriktion innerhalb der quergestreiften Muskulatur und im Splanchnikusgebiet sowie eine Dilatation von Koronargefäßen und Sensitivitätsmodifikation der Barorezeptorfunktion (2). In diesem Zusammenhang wurde bei akut höhenexponierten Hypertonikern eine verstärkte Reaktivität arterieller Chemorezeptoren beobachtet (46). Eine akute Hypoxie verursacht bis in eine Höhe von 4.600 m keine wesentlichen Änderungen des mittleren systemischen arteriellen Blutdruckes beim Menschen (47), obwohl ein Höhenaufenthalt zumindest theoretisch eine bislang unbekannte arterielle Hypertonie demaskieren könnte. Allerdings findet sich in der medizinischen Literatur kein einziger kasuistischer Hinweis auf eine hypertensive Krise als Folge höhenatmosphärischer Exposition. Beim Hund steigt unter akut hypoxischen Bedin-

gungen der mittlere arterielle Blutdruck (47). Auch bei Flachländern kommt es häufig während der ersten Wochen in großer Höhe zu einem Blutdruckanstieg. Von 32 Probanden, die bis in eine Höhe zwischen 3.500 und 4.000 m gelangten, reagierten 31 mit einem Anstieg ihres Ruheblutdruckes, der bei einigen drei Wochen lang persistierte, aber nach Abstieg auf Normalhöhe wieder auf das Niveau der Ruhe-Ausgangswerte zurückkehrte (48). In einer anderen Untersuchung mit dauerhaft auf Meereshöhe lebenden Studienteilnehmern stieg der arterielle Mitteldruck nach Ankunft auf 4.350 m Höhe von 100 auf 128 mmHg und persistierte über 10 Tage (49). Bei einer weiteren Untersuchung in 4.300 m Höhe wurde bei 11 Probanden ein Anstieg des systemischen Blutdruckes gemessen, wobei gezeigt werden konnte, dass Propranolol den Blutdruckanstieg in der Höhe deutlich abzuschwächen vermag. Damit kann die erhöhte sympathische Aktivität als Kausalfaktor für den Blutdruckanstieg als erwiesen angenommen werden (50). Darüber hinaus kann auch eine witterungsbedingte Hypothermie der Extremitäten unter die physiologische Körperkerntemperatur den systemischen Blutdruck für die Dauer der Kälteeinwirkung erhöhen. Der Akklimatisationsvorgang schwächt den kälteprovozierten Blutdruckanstieg ab, wobei es jedoch zu keiner völligen Aufhebung des Blutdruckanstieges kommt (51). Eine systemische Vasokonstriktion kann aber auch reflektorisch, ausgehend von pulmonalarteriellen Barorezeptoren, auf hohe pulmonalarterielle Drucksteigerungen (HAPH) auftreten (Abbildung 7) (5); letztere können sich auf Basis generalisierter alveolärer Hypoxie und hypoxisch-pulmonaler Vasokonstriktion unter höhenatmosphärischen Bedingungen generieren (HPVC), vor allem dann, wenn bereits grenzwertige Drucke auf Normalhöhe evident sind. Im Gegensatz zu systemischen Blutdruckanstiegen nach Erreichen großer Höhen zeigen Individuen, die jahrelang in großer Höhe lebten, offensichtlich eine Abnahme ihres systolischen und diastolischen Blutdruckes (52).

Abbildung 7: Erhöhung des systemischen Blutdruckes bei experimentell stufenweise erhöhten pulmonalarteriellen Druckwerten bei anästhesierten Hunden [modifiziert nach (5)].

Einem kasuistischen Bericht zufolge bewirkt bereits ein einjähriger Aufenthalt in 4.500 m Höhe eine nachhaltige Abnahme des systemischen systolischen und diastolischen Blutdruckes (53). Es gibt auch Hinweise, dass sich der systemische Blutdruck von Hochdruckpatienten unter höhenatmosphärischen Bedingungen bessert. So fand Penaloza, dass sich bei einem Teil höhenexponierter Patienten die hypertensive Kreislaufregulation in einer Höhe von 3.750 m deutlich verbesserte (54). Diese Ergebnisse sind konsistent mit peruanischen Untersuchungen zur Prävalenz systemischer Hypertonie zwischen 4.100 und 4.360 m Höhe gegenüber zwei Vergleichskollektiven auf Meeresniveau. Auf Meereshöhe zeigte sich dabei eine 12-mal höhere Hypertonieprävalenz als in großer Höhe (55). Interessanterweise fiel der Unterschied bei weiblichen Studienteilnehmern deutlicher aus. Vogel fand bei nativen Höhenbewohnern (4.350 m) mittlere Blutdruckwerte der Arteria brachialis, die unter Belastung konstant höher waren als auf Meereshöhe (49). Im Gegensatz dazu ist der Anstieg des systolischen Mitteldruckes im Verlauf schwerster körperlicher Belastung bei akklimatisierten Flachländern gleich wie bei dauerhaft auf Meeresniveau lebenden Versuchspersonen. Mitunter können gelegentlich auch Synkopen bei Gesunden in großen Höhen auftreten, wobei echte Synkopen vor allem bei jüngeren Erwachsenen, häufig innerhalb der ersten 24 Stunden nach Erreichen der Tageshöhe und häufig in Verbindung mit Mahlzeiten und Alkohol beobachtet wurden (56). Als Ursache wird ebenfalls eine Imbalance zwischen sympathischem und parasympathischem System angenommen.

ACE-GEN: BEDEUTUNG FÜR LEISTUNGSFÄHIGKEIT IN DER HÖHE?

Angiotensin Converting Enzyme (ACE) steigert den Tonus kleiner Gefäße. Zu den Faktoren, die zur Manifestation einer arteriellen Hypertonie in der Höhe führen können, zählen, neben prähypertonen Zuständen mit vorweg hohem Sympathikotonus und/oder Body Mass Index, Polymorphismen des ACE-Gens und Angiotensin-II-Rezeptor-1-Gens, die allerdings in keiner Beziehung zu akuten Höhenunverträglichkeitsreaktionen wie akuter Bergkrankheit (AMS) oder Höhenlungenödem (HAPE) stehen (57). Polymorphismen wie Deletionen oder Insertionen des I und D Allels sind in Bezug auf das Blutdruckverhalten von großer Relevanz. Eine Insertion des I Allels führt beispielsweise zur Hemmung der ACE-, während eine Deletion des D-Alleles zur Erhöhung der ACE-Aktivität und des Vasomotorentonus führt. Viele Studien weisen auf eine starke Beziehung zwischen aerober Ausdauerleistungsfähigkeit und Insertion des IAllels im ACE-Gen hin, was vor allem eine Hemmung der mikrovasokonstrik-

torischen Antwort des Gewebes bedeutet. Einige Autoren brachten auch die Leistungsfähigkeit in großer Höhe mit der Insertion des I-Allels in Zusammenhang (58, 59). In dieser Konstellation besteht möglicherweise auch eine verstärkte hyperventilatorische Antwort unter Hypoxie und körperlicher Belastung (60). Die Bedeutung dieser Befunde ist noch unklar; allerdings erscheint ein besseres Verständnis des genetischen Signals und der damit verbundenen physiologischen Reaktionen zumindest in Sichtweite. Die antihypertensive Therapie während eines Höhenaufenthaltes sollte möglichen Flüssigkeitsverlusten und der damit verbundenen Aktivierung des Renin-Angiotension-AldosteronSystems Rechnung tragen (61). ACE-Inhibitoren vermindern beim Menschen die akut hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV), führen jedoch unter hypobarer Hypoxie kaum zu wesentlicher Änderung des systemischen Blutdruckes. Als sinnvolle Therapieoption zur zentralen Senkung des Sympathikotonus bzw. eines erhöhten Blutdruckes unter höhenatmosphärischen Bedingungen wäre beispielsweise Clonidin (Catapresan®) oder Moxonidin (Normoxin®) empfehlenswert; heute wird jedoch eher langwirksamen Kalziumantagonisten wie Amlodipin (Norvasc®) oder Nifedipin (Adalat®) der Vorzug gegeben, da sie am Berg nicht leistungseinschränkend wirken und wie ACE-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten stoffwechselneutral sind. Betablocker sind zumindest beim Bergsteigen nicht erste Wahl, da sie die maximale Herzfrequenz sowie die Ausdauerleistungsfähigkeit herabsetzen. Zwischenzeitliche Blutdruck- und Pulskontrollen unterwegs können für Hypertoniker in jedem Fall informativ sein und etwaige Dosisanpassungen nach sich ziehen (Abbildung 8).

Abbildung 8:Auskultatorische Blutdruckmessung (Riva-Rocci) nach Erreichen des Gipfelzieles

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