ATROPINA 0.01 %: por qué, a quién, cuándo y cómo

Autora: Dra. María Florencia Cortínez, médica de planta del Hospital Alemán, miembro del Grupo de Estudio de Miopía de la Sociedad Argentina de Oftalmología Infantil (SAOI), autora de varios trabajos de investigación sobre el uso de atropina en el tratamiento de la miopía.

Hace aproximadamente 30 años que comenzó a investigarse el uso de la atropina —antagonista muscarínico no específico— como tratamiento farmacológico para detener o enlentecer el avance de la miopía que afecta a los niños en edad escolar. Hoy sabemos que es un método seguro, económico y eficaz, que puede utilizarse solo o en combinación con anteojos de desenfoque periférico, lentes de contacto u ortoqueratología, y que puede complementarse con medidas medioambientales.

El estudio más conocido fue el ATOM Study (Atropine for the Treatment of Myopia)1 publicado en 2006, que demostró la efectividad de la atropina 1 % para detener el avance de la miopía en el 88% de los niños chinos tratados. A su vez, evidenció el rebote en el crecimiento del largo axil luego de la suspensión del tratamiento y los efectos indeseables propios de la acción de la droga sobre el músculo ciliar: parálisis de la acomodación, midriasis, fototobia, encandilamiento.

En búsqueda de mejorar la tolerabilidad de la droga, se realizaron nuevos estudios de aplicación en concentraciones menores (0.5, 0.1 y 0.01 %) sobre poblaciones de infantes chinos y se comprobó que mantenía su efecto positivo sobre la progresión de la miopía y el crecimiento del largo axil, sin evidenciar rebotes luego de la suspensión del fármaco y con disminución de los efectos indeseables.

El estudio publicado en 2019, LAMP study (Low-concentration Atropine for Myopia Progression)2, midió concentraciones aún menores: 0.05, 0.025 y 0.01 % con el objeto de establecer la eficacia en enlentecer o frenar el avance de la miopía, evitar el efecto rebote con la suspensión del tratamiento, intentar establecer el período óptimo a ser implementado y los efectos adversos que pudieran aparecer durante o luego de la suspensión del tratamiento. Si bien las tres concentraciones fueron efectivas para enlentecer la progresión, la más efectiva fue al 0.05 %, con lo que pudieron establecer que la eficacia es dosis dependiente; y que la efectividad de la concentración al 0.01 % mejora durante el segundo año de tratamiento, al igual que lo visto durante el ATOM. Los efectos indeseables, midriasis discreta y disminución de la acomodación, no interfirieron en la visión de lejos o de cerca y no fueron notorios.

La prevalencia de la miopía varía según las regiones. Muchos países del este y sudeste asiático informan prevalencias mayores al 50 % y se estima que, en poco tiempo, Europa y Estados Unidos alcanzarían estos índices también.

Estos estudios realizados sobre pacientes miopes chinos nos brindaron la evidencia para considerar el tratamiento con atropina superdiluída (0.01 %), pero cuando buscamos evidencia de la eficacia del tratamiento en poblaciones occidentales, se destacan tres estudios 6,7,8 cuyos resultados no son similares a los encontrados en el resto del cuerpo de evidencia.

En ellos, la atropina no supera el 28 % de eficacia en retardar la progresión de la miopía y se registra una disminución de la progresión de 0.78 dioptrías, cuando en los estudios asiáticos asciende a 1.2 dioptrías.

Estudios posteriores muestran, incluso, que luego de 4 años de seguimiento no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de pacientes tratados con atropina superdiluída y el no tratado respecto del aumento del largo axil o del equivalente esférico.

La respuesta a ¿por qué los resultados obtenidos en estos tres estudios no son similares a los anteriormente realizados en niños asiáticos? está en la formulación de la atropina aplicada a los pacientes. Mientras los estudios realizados sobre la población occidental utilizan una formulación de atropina superdiluída preparada por el laboratorio Vyluma, los estudios asiáticos se llevaron a cabo con colirios que se preparaban en los laboratorios universitarios o en los centros médicos. ¿Cuál es la diferencia? Son muy pocos los estudios que han puesto el foco en la composición de los colirios de atropina y su estabilidad en el tiempo. De hecho, en el ATOM, LAMP y la mayoría de los estudios no se informan.

Contrariamente, los tres estudios referidos además de informar la concentración, afirman que la atropina del laboratorio Vyluma es libre de conservantes. Este es un dato importante porque como éster ácido trópico de la tropina, la atropina es susceptible de hidrólisis pH dependiente, tanto por ácidos como por bases, pero es mucho más lenta su degradación en un medio ácido.

La estabilidad óptima de la atropina con respecto al hidrólisis a ácido trópico está en el rango de pH de 3 a 4. Los productos de hidrólisis de la atropina no son tóxicos, pero tampoco tienen actividad anticolinérgica. En este rango de pH, la atropina genera ardor intenso en el ojo cuando es instilada, por lo que sería sumamente incómoda de utilizar. Para evitar esto, se agregan al colirio diversos productos como el ácido bórico, el cloruro de sodio 0.9 %, el cloruro de benzalconio (BAK) que contribuyen a aumentar el pH de la solución. Lo que se busca es llevarlo más cerca del punto neutro para que mejore la tolerabilidad, pero sin que pierda la estabilidad y se hidrolice volviéndose ineficaz. El BAK cumple con esa función, llevando el pH de la solución entre 5.7-6, pero no es solamente esta su función. Cuando instilamos una gota de atropina (30 μl) , una parte (20 μl) se pierde por el punto lagrimal y otra (10 μl) se mezcla con el film lagrimal.

Debido a la secreción permanente de lágrimas, en alrededor de 1 minuto se logra el equilibrio del pH fisiológico, quedando un remanente de entre 3 y 9 μl de droga en el film. Esto va a durar por 2 a 5 minutos. El cloruro de benzalconio aumenta la permeabilidad migrando a través del epitelio corneal, revirtiendo la polaridad y permitiendo el pasaje de la forma libre de atropina a través de la córnea. La córnea va a actuar como un reservorio de liberación sostenida de la atropina hacia cámara anterior. La vía final concluye con la liberación de óxido nítrico y dopamina, como demostraron los estudios de Britany Carr y Bill Stell5 Entonces, si bien una formulación sin conservantes podría parecer ideal para evitar molestias con la instilación, sería la ausencia del BAK la responsable de la falta de eficacia del tratamiento en los tres trabajos publicados.

Conociendo esta información, ¿a qué pacientes proponemos el tratamiento con atropina al 0.01 %?

• A niños miopes que tengan una progresión mayor a una dioptría al año

• A niños premiopes con uno o ambos padres miopes (niños cuya refracción a los seis años sea menor a -0.5 dioptrías)

• A niños cuya miopía empiece temprano, entre los 6 y los 12 años o sean muy lectores.

La doctora María Marta Galán nos dice que si el niño tiene más edad que miopía (miopía grande a edades tempranas) se impone descartar patología sindrómica. Es importante recalcar que los controles deben ser frecuentes, que deben incluir también un seguimiento del largo axil medido por biometría y que es prudente firmar un consentimiento informado.

Dado que vamos a usar esta droga por mucho tiempo, tenemos que saber que no está indicada en pacientes con síndrome de Down, cardiopatías congénitas, hipertensión arterial, riesgo de desarrollar glaucoma agudo o hipersensibilidad a la droga. Sin embargo, como la concentración indicada es muy baja, podrían discutirse las opciones con el pediatra de cabecera del niño.

La indicación es instilar una gota a la noche en cada ojo de atropina superdiluída. Si obtenemos una respuesta pobre o parcial con la atropina superdiluída (0.01 %) podemos indicarla al 0.05 %, avalados por los resultados de los estudios. A estas concentraciones los efectos indeseables suelen ser nulos por lo que no afecta el desempeño escolar.

Para decidir un tratamiento con atropina superdiluída, que va a durar varios años, es necesario medir muy bien las expectativas del paciente y la familia, dado que el tratamiento no devuelve la visión ni hace retroceder la miopía.

Aún no está claro cuándo discontinuarla o hasta qué edad puede indicarse, así que esto entra dentro del arte de la medicina en este momento. Sabemos que el error refractivo que comienza en la niñez temprana estadísticamente se estabiliza hacia los 16 años; pero también que un tercio de los pacientes miopes comienzan alrededor de los 15 años y que el largo axil se estabiliza alrededor de los 21 años. Entonces, la suspensión debería ser gradual y el monitoreo debería extenderse por un tiempo luego de la suspensión completa del tratamiento. Afortunadamente, los rebotes se dan principalmente con dosis altas de atropina y no con la superdiluída.

Bibliografía para consultar

1. Chua, W.-H.; Balakrishnan, V.; Chan, Y.-H.; Tong, L.; Ling, Y.; Quah, B.-L.; Tan, D. Atropine for the Treatment of Childhood Myopia. Ophthalmology 2006, 113, 2285–2291.

2. Low-Concentration Atropine for Myopia Progression (LAMP) Study. A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial of 0.05%, 0.025% and 0.01% Atropine Eye Drops in Myopia Control. Yam JC, Jiang Y, Tang SM, Law AKP, Chan JJ, Wong E, Ko ST, Young AL, Tham CC, Chen LJ, Pang CP. Ophthalmology. 2019 Jan;126(1):113-124.

3. Chia, A.; Chua, W.-H.; Cheung, Y.-B.; Wong, W.-L.; Lingham, A.; Fong, A.; Tan, D. Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2). Ophthalmology 2012, 119, 347–354.

4. The Use of Atropine 0.01% in the Prevention and Control of Myopia (ATOM3). Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03140358

5. Kaila, T.; Korte, J.-M.; Saari, K.M. Systemic bioavailability of ocularly applied 1% atropine eyedrops. Acta Ophthalmol. Scand. 1999, 77, 193–196

6. Myopia Outcome Study of Atropine in Children (MOSAIC). McCrann S, Flitcroft I, Strang NC, Saunders KJ, Logan NS, Lee SS, Mackey DA, Butler JS, Loughman J. HRB Open Res. 2019 Jul 23;2:15

7. Efficacy and Safety of 0.01% and 0.02% Atropine for the Treatment of Pediatric Myopia Progression over 3 years: a Randomized Clinical Trial. Zadnik K, Schulman E, Flitcroft I, Fogt JS, Blumenfeld LC, Fong T, Lang E, Hemmati HD, Chandler SP. JAMA Ophthalmol. 2023 Oct 1;141(10):990-999.

8. Low-dose 0.01% Atropine Eye Drops vs. Placebo for Myopia Control: a randomize clinical trial. Repka MX, Weise KK, Chandler DL, Wu R, Melia BM, Manny RD, Kehler LAF, Jordan CO, Raghuram A. JAMA Ophthalmol. 2023 Aug 1:141(8):756-765.