Causa Subita 3/2018

Otevřením dokumentu potvrzuji, že jsem odborným pracovníkem ve zdravotnictví.

DVA RIZIKOVÉ FAKTORY – JEDNO ŘEŠENÍ

PRVNÍ FIXNÍ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE 1× DENNĚ

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU LIPERTANCE®10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg: SLOŽENÍ*: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg potahované tablety obsahují 10 mg atorvastatine (ator)/5 mg perindopril arginine (per)/5 mg amlodipine (amlo), 20 mg ator/5 mg per/5 mg amlo, 20 mg ator/10 mg per/5 mg amlo, 20 mg ator/10 mg per/10 mg amlo, 40 mg ator/10 mg per/10 mg amlo. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. INDIKACE*: Léčba esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ*: Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu. Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin: lze podávat pacientům s clearance kreatininu t 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min, u těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Pacienti s poruchou funkce jater: Přípravek má být podáván s opatrností a je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu. Pediatrická populace: Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. KONTRAINDIKACE*: Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu, nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot, během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky (viz bod Těhotenství a kojení*), závažná hypotenze, šok (včetně kardiogenního šoku), obstrukce výtokového traktu levé komory (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty), hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/ min/1,73 m2), současné užívání se sakubitrilem/valsartanem**, mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod Interakce*)**, signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny (viz bod Zvláštní upozornění*).** UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vliv na játra: Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit. Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo: Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Léčba má být přerušena, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10× ULN), nebo je-li diagnostikována, případně předpokládána rhabdomyolýza. Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání přípravku Lipertance s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, atd.). Přípravek Lipertance se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou vzhledem k obsahu atorvastatinu.

U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Intersticiální plicní onemocnění: Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance přerušena. Diabetes mellitus: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být v průběhu prvních měsíců léčby pečlivě sledována glykemie. Pacienti se srdečním selháním: mají být léčeni s opatrností. Hypotenze: monitorování tlaku krve, renálních funkcí, a draslíku je nutné u pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze (volumová deplece nebo závažná renin dependentní hypertenze) nebo se symptomatickým srdečním selháním (se současnou renální insuficiencí nebo bez ní) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Stenóza aortální a mitrální chlopně: Přípravek je kontraindikován u pacientů se závažnou obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory. Transplantace ledvin: Nejsou zkušenosti s podáváním přípravku pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Renovaskulární hypertenze: Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání. Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.** Porucha funkce ledvin: monitorování hladiny kreatininu a draslíku, individuální titrace dávky s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min, u pacientů se stenózou renální arterie bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, u renovaskulární hypertenze je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný. U pacientů na hemodialýze: dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. Hypersenzitivita/angioedém: okamžité vysazení léčby a zahájení monitorování do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný.

Souběžné užívání s inhibitory mTOR: zvýšení rizika angioedému. Současné užívání perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika vzniku angioedému. Podávání sakubitrilu/valsartanu nesmí být zahájeno do 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčba perindoprilem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky sakubitrilu/valsartanu. Současné užívání jiných inhibitorů NEP (např. racekadotrilu) a inhibitorů ACE může také zvýšit riziko angioedému. Před zahájením léčby inhibitory NEP (např. racekadotrilu) u pacientů užívajících perindopril je proto nutné pečlivé zhodnocení přínosu a rizika.** Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácný výskyt život ohrožujících anafylaktoidních reakcí, kterým lze předejít dočasným vysazením léčby před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy), reakcím je možné se vyhnout dočasným vysazením léčby, nicméně se znovu objevily po neúmyslné expozici. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva (collagen vascular disease), u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku). Rasa: perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku a může vést k vyššímu výskytu angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Kašel: ustupuje po ukončení léčby. Operace/anestezie: léčba by měla být přerušena jeden den před výkonem. Hyperkalemie: pravidelné monitorování sérových koncentrací draslíku u renální insuficience, zhoršené renální funkce, věku (> 70 let), diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a u současného užívání diuretik šetřících draslík a draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku. Kombinace s lithiem: nedoporučuje se. Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS): současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Primární hyperaldosteronismus: Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.** Dědičné problémy s intolerancí galaktosy, vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy: přípravek by neměl být užíván. INTERAKCE*: Kontraindikace: Aliskiren, mimotělní léčba**, sakubitril/valsartan**. Nedoporučované kombinace: Silné inhibitory CYP3A4, současná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptoru angiotensinu, estramustin, lithium, kotrimoxazol (trimethoprim-sulfamethoxazol)**, draslík-šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: Induktory a středně silné inhibitory CYP3A4, digoxin, ezetimib, kyselina fusidová, gemfibrozil / deriváty kyseliny fíbrové, inhibitory transportních proteinů, warfarin, antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika), baklofen, nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové t 3 g/den), racekadotril, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus). Kombinace vyžadující určitou opatrnost: kolchicin, kolestipol, perorální kontraceptiva, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, tricyclická antidepresiva/ antipsychotika/ anestetika, zlato, digoxin, atorvastatin, warfarin, cyklosporin, takrolimus, antihypertenziva a vasodilatancia. FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení. FERTILITA*: U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové části spermatozoí. ÚČINKY NA SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Schopnost reagovat může být narušena při závrati, bolesti hlavy, únavě nebo nauzee. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Velmi časté: edém. Časté: nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, somnolence, závrať, bolest hlavy, dysgeuzie, parestezie, vertigo, porucha zraku, diplopie, tinitus, palpitace, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), zčervenání, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, kašel, dyspnoe, nauzea, zvracení, bolest horní a dolní části břicha, dyspepsie, průjem, zácpa, změny způsobu ve vyprazdňování stolice, flatulence, vyrážka, pruritus, otok kloubů, otok kotníků, bolest končetin, artralgie, svalové spasmy, myalgie, bolest zad, astenie, únava, periferní edém, abnormální výsledky testů jaterních funkcí, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypoglykemie, hyponatremie, hyperkalemie reverzibilní při ukončení léčby, anorexie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), poruchy spánku, deprese, noční můry, třes, synkopa, hypoestezie, amnezie, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní) rozmazané vidění, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, pankreatitida, říhání, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, kopřivka, purpura, změna zbarvení kůže, hyperhidróza, exantém, alopecie, angioedém, pemfigoid, fotosenzitivní reakce, bolest šíje, svalová slabost, poruchy močení, noční močení, polakisurie, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest na hrudi, bolest, malátnost, periferní otok, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pozitivní nález leukocytů v moči, snížení tělesné hmotnosti, pád. Vzácné: trombocytopenie, stavy zmatenosti, periferní neuropatie, cholestáza, zhoršení psoriázy, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendonopatie (někdy komplikovaný rupturou), vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi. Velmi vzácné: leukopenie/neutropenie, agranulocytóza nebo pancytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, snížení hladiny hemoglobinu a hematokritu, anafylaxe, hypertonie, ztráta sluchu, infarkt myokardu, sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, cévní mozková příhoda možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, gastritida, gingivální hyperplazie, žloutenka, jaterní selhání, exfoliativní dermatitida, akutní renální selhání. Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, extrapyramidová porucha (extrapyramidový syndrom). U jiných inhibitorů ACE byly hlášeny případy SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). SIADH lze považovat za velmi vzácnou, ale možnou komplikaci spojenou s léčbou inhibitory ACE, včetně perindoprilu.** PŘEDÁVKOVÁNÍ*. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI*: Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. VELIKOST BALENÍ: Krabička obsahuje 10 (pouze pro sílu 10/5/5 mg), 30, 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách) nebo 100 potahovaných tablet Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. Registrační číslo: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C, Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C, Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 26. 1. 2018. Před předepsáním přípravků si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Lipertance

editorial

redakční rada Prim. doc. MUDr. Jarmila Drábková, CSc. OCHRIP FN Motol, Praha

Prim. MUDr. Anna Jedličková ÚKBLD Klinická mikrobiologie a ATB centrum VFN Praha

Doc. MUDr. Marie Viktorinová, CSc. Dermatovenerologická klinika, FN v Olomouci

Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc. Přednosta Neurologické kliniky FN Plzeň

Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. Endokrinologický ústav, Praha

Doc. MUDr. František Chaloupka, CSc. Soukromá klinika GHC – Praha

Prim. MUDr. Pavol Jablonický ORL klinika FN v Motole, Praha

Prim. MUDr. Dalibor Klusáček II. dětská interní klinika FN Brno

Dětské oddělení Nemocnice v Novém Jičíně

Vážení a milí čtenáři,

MUDr. František Kopřiva, Ph.D.

otevíráte letošní třetí vydání časopisu Causa subita.

Prim. MUDr. Miroslav Kobsa

Dětská klinika FN Olomouc

Doc. MUDr. Bohuslav Mrzena, CSc. Oddělení dětí a dorostu Nemocnice na Homolce, Praha

Prof. MUDr. Ivo Paclt, CSc.

Prázdniny jsou nenávratně za námi, léto u konce a nastává čas podzimní. Po letních dnech relaxu nás opět čeká kolotoč pracovních povinností. Den se krátí, ubývá slunečního svitu a teploty jsou nižší. Je to čas, kdy se hojně objevují sezónní nejen respirační onemocnění.

Psychiatrická klinika VFN Praha

Doc. MUDr. František Rovný, CSc. Urologické oddělení FN U sv. Anny, Brno

Prof. MUDr. Aleš Roztočil, CSc. Gynekologicko-porodnické oddělení Nemocnice Jihlava

Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., F.E.S.C. Přednosta Interní kardiologické kliniky FN Brno-Bohunice

Prof. MUDr. Vladimír Vondra, DrSc. Plicní oddělení NZZ Kartouzská, Praha

V tomto čísle Vám chci nabídnout zajímavé čtení, např. hned v úvodu článek MUDr. Petry Vysočanové o léčbě hypertenze a dyslipidemie, dvou rizikových faktorech, které zvyšují riziko všech kardiovaskulárních onemocnění, dále pak následuje článek o důležitosti vitaminu D, o jeho významném vlivu na funkci celého organismu a jako prostředku v prevenci vzniku řady civilizačních nemocí, článek MUDr. Petra Podroužka Vitamin D – víc než jen vitamin. Jistě Vás zaujme i článek o možnostech integrativní medicíny v onkologii MUDr. Věry Dolejšové. Tzv. integrativní medicína se dostává do popředí zájmu jak lékařů, tak i pacientů a představuje propojení klasické a alternativní medicíny.

MUDr. Hana Roháčová prezentuje kazuistiky o stále aktuální a nebezpečné klíšťové meningoencefalitidě a možných následcích a o možnostech očkování jako způsobu prevence. Následují informace z přednášky MUDr. Dagmar Drahorádové a Dr. Ivana Komendy o cévní fyzikoterapii Bemer konané v srpnu v Praze, na níž byl představen i přístroj pro léčbu mikrocirkulárního systému a který má použití v různých lékařských oborech.

Dále by Vás mohly zaujmout další články: o radiochirurgii jako moderní léčbě zářením u pacientů s nádory centrální nervové soustavy, pozornosti jistě neujde ani článek MUDr. Milana Luknára o diagnostice pacientů s plicní arteriální hypertenzí, neméně zajímavý je i druhý článek MUDr. Petra Podroužka o možnostech a rozvoji laboratorní diagnostiky jako technologii zítřka.

V závěru je uveden článek na téma stále přítomné, článek doc. MUDr. Roberta Holaje o možných fixních kombinacích v léčbě těžších forem arteriální hypertenze a o jejich přínosu v compliance pacientů.

Přeji Vám příjemné podzimní čtení a příště nashledanou se těší

Vaše Ika I. Kovačič

84

obsah a tiráž

obsah Ing. Ika I. Kovačič I.M.P. spol. s r.o.

International Medical Publications Špačkova 1191/26, 165 00 Praha 6 Telefony: +420 721 717 717, +420 602 648 882 Ing. Bohumil Halva jednatel vydavatelství I.M.P. s.r.o.

Ing. Ika I. Kovačič výkonná ředitelka gsm: +420 721 717 717 e-mail: ika.kovacic@causa-subita.cz Ing. Jarmila Hedánková výkonná redaktorka gsm: +420 603 868 081 e-mail: redakce@causa-subita.cz mila.hedankova@causa-subita.cz Inzertní podklady e-mail: deniskka@seznam.cz

Zdarma praktickým lékařům, pediatrům, ambulantním internistům, diabetologům, kardiologům, ORL, revmatologům a urologům podle databáze Lékařského informačního centra © Lékařský dům Praha 2

MUDr. Petra Vysočanová

Léčba hypertenze a dyslipidemie – dva problémy, které je potřeba řešit současně

86

Vitamin D – víc než jen vitamin

90

Jaké jsou možnosti integrativní medicíny v komplexní péči o onkologického pacienta

95

imunologie MUDr. Petr Podroužek, CSc. integrativní medicína MUDr. Věra Dolejšová

infektologie – kazuistiky Prim. MUDr. Hana Roháčová, Ph.D.

Klíšťová meningoencefalitida – možný závažný průběh s celoživotními následky u mladých, jinak zdravých osob – kazuistiky 96

causa subita informuje Záznam z přednášky o cévní fyzikoterapii Bemer

99

onkologie Radiochirurgický přístroj umožní komplexní léčbu pacientů s nádory mozku podle současných standardů 100 farmakologie MUDr. Barbora Nussbaumerová, Ph.D.

Předplatné pro jiné odběratele 60 Kč vč. DPH/výtisk Objednávka předplatného: I.M.P.causasubita@seznam.cz

84

kardiologie

Registrace odběratelů gsm.: +420 602 648 882 e-mail: redakce@causa-subita.cz www.causa-subita.cz

Editorial

Test k článku Nitrendipin – využití molekuly se silnými mortalitními daty v klinické praxi

102

kardiologie

Design a sazba: MgA. Denisa Kokošková Tisk: Grafotechna plus, s.r.o.

MUDr. Milan Luknár, Ph.D. a kolektiv autorů

Distribuce: Česká pošta, s.p.

diagnostika

Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2 – 824/98 z 12. 2. 1998.

MUDr. Petr Podroužek, CSc.

Ako spoznať pacienta s podozrením na PAH 104

Laboratorní diagnostika

111

Postavení fixní kombinace v léčbě těžších forem arteriální hypertenze

114

kardiologie Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc., MBA

Registrace MK ČR pod č. 7894 z 21. 1. 1998 ISSN 1212-0197 Redakce nezodpovídá za obsah článků. Reprodukce obsahu je povolena pouze s písemným souhlasem redakce.

Nepodepsané materiály jsou placenou inzercí.

85

kardiologie

Léčba hypertenze a dyslipidemie – dva problémy, které je potřeba řešit současně MUDr. Petra Vysočanová Interní kardiologická klinika, FN Brno Souhrn: Arteriální hypertenze je jeden z nejdůležitějších rizikových faktorů zvyšující riziko všech kardiovaskulárních onemocnění. Dyslipidemie je přítomna prakticky u každého druhého hypertonika. Léčba hypertenze u pacienta se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem vyžaduje vhodný výběr antihypertenziv, těsnou kontrolu krevního tlaku a včasně zahájenou hypolipidemickou terapii statiny. Kontrola dyslipidemie může snížit výskyt kardiovaskulárních onemocnění více než léčba hypertenze. Současné snížení krevního tlaku a hodnoty cholesterolu vede k mnohem výraznější redukci výskytu kardiovaskulárních příhod než léčba jednotlivých onemocnění. Podáváním fixních kombinací můžeme zlepšit účinnost léčby hypertenze a dyslipidemie díky zlepšení adherence nemocných k dlouhodobé terapii.

Klíčová slova: arteriální hypertenze, dyslipidemie, compliance, fixní kombinace

Arteriální hypertenze je jeden z nejdůležitějších rizikových faktorů zvyšující riziko všech kardiovaskulárních onemocnění (KVO), nejen infarktu myokardu a cévních mozkových příhod, ale i srdečního selhání či onemocnění periferních tepen. Prevalence hypertenze stoupá s věkem a v dospělé populaci České republiky se pohybuje kolem 40 %, ale jen asi ¾ hypertoniků o své nemoci ví. Častou chybou lékařů je soustředit se jen na hodnotu krevního tlaku a opomíjet ostatní kardiovaskulární rizika pacienta. Přitom prognóza nemocného s hypertenzí závisí nejen na samotné výši krevního tlaku, ale také na přítomnosti dalších rizikových faktorů aterosklerózy (dyslipidemii, obezitě, diabetes mellitus, atd.) (1)

Dyslipidemie a hypertenze Je možné konstatovat, že většina našich hypertoniků má také dyslipidemii (celosvětově cca 49 %). V České republice má zvýšenou hodnotu cholesterolu 57 % hypertoniků, léčeno je pouze 39 % a pod kontrolou má svůj cholesterol jen 16 % z nich. (2) Přitom záchyt dyslipidemie u pacientů s hypertenzí zdvojnásobuje jejich kardiovaskulární riziko! Většina pacientů, kteří mají hypertenzi a současně dyslipidemii, má kardiovaskulární (KV ) riziko střední nebo vysoké. Proto by u nich měla být zahájena farmakologická léčba hypertenze společně s nefarmakologickou ihned po potvrzení diagnózy. Rovněž

86

při výběru vhodného antihypertenziva je potřeba brát v úvahu rizikový profil pacienta a zvolit lék s dostatečnými daty z klinických studií vyhodnocujících vliv na KV morbiditu a mortalitu a s příznivým metabolickým vlivem.

Jak zlepšit kontrolu hypertenze?

Základem léčby hypertenze u nemocných se zvýšeným KV rizikem jsou léky blokujících renin-angiotensinový systém (RAS) a kalciové blokátory (CAB).

Na druhou stranu lze říci, že hledání ideálního antihypertenziva pro monoterapii hypertenze je téměř zbytečné, protože až u 80 % hypertoniků budeme potřebovat ke kontrole TK minimálně dvojkombinaci a u části z nich bude výhodné kombinací léčbu přímo zahájit.

Kombinační léčba je v současnosti optimální strategií, protože nám umožní využít rozdíly a výhody jednotlivých lékových skupin, které se mohou vzájemně potencovat, a my tak můžeme používat nižší terapeutické dávky. Při použití kombinační léčby máme i nižší riziko nežádoucích účinků, rychleji dosáhneme kontroly TK, a tím lépe ovlivníme kardiovaskulární riziko nemocného a současně zlepšíme jeho adherenci k léčbě. Preferovaná kombinace je blokátor RAS a blokátor kalciových kanálů, která má rozsáhlá data potvrzující její elitní postavení z klinických studí ASCOT a ACCOMPLISH. (3,4) Kombinace blokády RAS a diure-

tika je rovněž velmi účinná a je zvláště výhodná v léčbě hypertenze starších osob a u diabetiků. Posledním ideálním párem je kalciový blokátor a diuretikum, bohužel jej v současnosti nemáme k dispozici ve formě fixní kombinace.

Pokud ke kontrole kombinace 2 léků nestačí, pak v případě trojkombinace je již situace celkem jednoznačná. Měla by být tvořena ACEI nebo sartanem, kalciovým blokátorem a vhodným diuretikem. Další – čtyř a více kombinace by už měly patřit do rukou odborníků a pacient si před další akcentací léčby zaslouží podrobnější vyšetření.

Kdy potřebuje hypertonik hypolipidemickou léčbu statiny?

Statiny by měly být podávány všem hypertonikům s 10letým rizikem KV příhody větším než 5 % (dle tabulek SCORE) tehdy, když nedosáhneme cílových hodnot LDL cholesterolu (pod 2,5 mmol/l) nefarmakologickou léčbou.

Pokud má hypertonik současně manifestní ICHS, periferní aterosklerózu, diabetes mellitus nebo prodělal CMP, měl by užívat statiny vždy (pokud není přítomna kontraindikace či intolerance) a měl by dosáhnout hodnot LDL cholesterolu až pod 1,8 mmol/l.

Přínos léčby statiny závisí na absolutním riziku KVO daného pacienta a dosažené hladině LDL cholesterolu.

Pokud by se nám podařilo snížit LDL o 2mmol/l po dobu 5 let u 10 000 paci-

kardiologie entů, pak bychom mohli zabránit vzniku další KV příhody u 1 000 pacientů s již manifestním KVO (tzn. v sekundární prevenci) a 500 příhod u těch, kteří mají jen zvýšené SCORE riziko, ale dosud žádnou příhodu neprodělali. (5) Užívání statinů bývá spojováno s významným výskytem intolerancí a nežádoucích účinků a situaci ještě komplikuje řada desinformací publikovaných v mediích. Z těchto důvodů často lékař s nasazením váhá, pacient jeho užívání odmítá. Také se terapie často přerušuje pro intoleranci. Přitom myopatie, závažný nežádoucí efekt terapie statiny definovaný jako svalové potíže spojené s výrazným vzestupem kreatinkinázy, se v metaanalýze Collinse vyskytla u 5 z 10 000 nemocných léčených statiny po dobu 5 let. Klinicky nejčastěji popisovaná obtíž – svalová slabost či bolest bez vzestupu kreatinkinázy byla popsána asi u 0,5–1 % nemocných během 5leté léčby. Na druhou stranu, pokud byl statin ve studiích podáván „statin-intolerantním“ pacientům zaslepeně, ve 40 % ho tolerovali bez větších obtíží.

Co je důležitější – kontrola krevního tlaku nebo korekce dyslipidemie?

Od dob retrospektivní studie Prospective Studies Collaborators je známý fakt, že snížení systolického krevního tlaku o 10 mm Hg nebo diastolického tlaku o 5 mm Hg by mělo snížit riziko úmrtí na cévní mozkovou příhodu o 40 % a riziko úmrtí na koronární příhodu o 30 % a o příznivém vlivu normalizace zvýšeného krevního tlaku na prognózu pochybuje v současnosti málokterý pacient. Zatímco lékaři si jsou vědomi nutnosti kontroly zvýšené hladiny cholesterolu, laickou veřejností už tento fakt tak jasně přijímán není. Přitom každé zvýšení celkového cholesterolu o 0,6 mmol/l zvýší riziko koronární příhody u hypertoniků o 27 %. Je spočítané, že snížení koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l vede k 23% redukci kardiovaskulárního rizika, o 17 % se sníží riziko cévních mozkových příhod a poklesne i celková mortalita (o 10 %). Dlouhodobé snížení TK o 10 % a současné snížení hodnoty

cholesterolu o 10 % by vedlo k velmi významnému poklesu KV příhod – až o 45 %! (6) Podle kanadské studie, kde byl hodnocen efekt léčby hypertenze a dyslipidemie, byl přínos léčby dyslipidemie téměř dvojnásobně vyšší než přínos léčby hypertenze.

Současné podávání statinu a antihypertenziv Současná léčba hypertenze a dyslipidemie je pro pacienty výhodná. Hlavně proto, že ovlivňujeme současně dva nejdůležitější rizikové faktory KVO. Dále také existují vědecké důkazy, že hypolipidemická léčba statiny u pacientů s hypertenzí mírně, ale významně, snižuje i krevní tlak. (7) Pokud je pacient indikován pro současnu léčbu hypertenze i dyslipidemie, nemělo by být přidání statinu oddalováno. Ukázalo se, že pokud byla antihypertenzní a hypolipidemická léčba zahájena současně, adherence pacientů se tím výrazně zvyšovala (byla o 34 % vyšší proti odkladu o 3 měsíce!). (8) Protektivní efekt této kombinace můžeme zvýšit i vhodným výběrem antihypertenziva do kombinace. Zvláště výhodná se zdá kombinace amlopidinu a atorvastatinu.

Ve studii AVALON při podávání kombinace amlodipinu a atorvastatinu bylo častěji dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu. (8) Pokud byl ke kombinaci amlodipin + atorvastatin přidán perindopril (studie EUROPA), došlo k dalšímu snížení jak kardiovaskulární, tak celkové mortality, a ve studii ASCOT-LLA současné podávání atorvastatinu + amlodipinu + ev. perindoprilu snížilo relativní riziko vzniku fatálních i nefatálních koronárních příhod o 53% na rozdíl od kombinace atorvastatin + atenolol + ev. diuretikum.

Compliance – problém léčby chronických onemocnění Polypragmazie a compliance nemocných je závažným problémem kombinační léčby. Pokud se, podle výše uvedených doporučení, budeme snažit u našich nemocných dobře kontrolovat výši krevního tlaku a současně intervenovat dyslipidemii, bude pacient kromě dietních opatření polykat minimálně

2–3 antihypertenziva + statin. Čím více léků pacient užívá, tím narůstá nejen nepohodlí, případně finanční náročnost, ale i nebezpečí výskytu nežádoucích účinků a lékových interakcí. Ať už domnělých, které pacient získá v rámci „nocebo“ efektu po prostudování příbalových letáků, nebo skutečných. Zvláště asymptomatičtí pacienti, kam se řadí nemocní s hypertenzí a dyslipidemií, odmítají dlouhodobé užívání léků, protože často nemají žádné závažné zdravotní problémy a pak i minimální nežádoucí účinky léčby jsou pro ně obtížně překonatelné. Antihypertenziva užívá správně v prvním roce přibližně 85 % pacientů, v dalším už jen 64 %, a u užívání statinů je situace obdobná. Podle retrospektivní Chapmanovy studie, pokud pacienti museli užívat současně antihypertenzivum i hypolipidemikum, bylo po 12 měsících plně adherentní jen 35,8 % z nich. (9) Bohužel ani u nemocných s již manifestním KVO není situace s dlouhodobým užíváním léků o mnoho lepší. Přitom právě compliance pacienta je pro úspěch léčby zásadní. Podle údajů z USA vede nesprávné užívání léků až k 125 000 úmrtí ročně a asi ¼ hospitalizací. Je známé, že u chronických onemocnění ochota pacientů ke spolupráci s lékařem časem klesá.

Co tedy lze udělat pro ovlivnění compliance našich nemocných a tím pro jejich zdraví? Zlepšení situace dosáhneme na prvním místě neustálým vysvětlováním důležitosti kontroly rizikových faktorů pro zachování zdraví, budoucí život a prognózu. Dále je potřeba maximálně snížit množství užívaných léků a zjednodušit dávkovací schéma.

Pokud musí pacient užívat 3–4 léky, pak ve 30–40 % případů některý z nich vynechá (10). Zde se nabízí jako řešení maximální využívání dostupných fixních kombinací.

Výhody fixních kombinací V léčbě hypertenze jsou v současnosti jednoznačně preferovány fixní kombinace, neboť jejich použití u hypertoniků snižuje riziko nedostatečné adherence k léčbě o 26 % a vede i k významně lepší kontrole krevního tlaku.

(11) Vhodných fixních dvojkombinací

87

kardiologie k léčbě hypertenze je aktuálně k dispozici celá řada a je dostupná i trojkombinace antihypertenziv (perindopril + amlodipin + indapamid). Lze předpokládat, že většina lékařů si již na jejich používání zvykla a předepisuje je stále vyššímu počtu pacientů. Fixní kombinace antihypertenziva se statiny jsou využívány v menším množství, přitom i zde máme data o tom, že fixní kombinace statinu a 2 antihypertenziv zlepšuje adherenci pacientů k léčbě o 36 % , a vede i k statisticky významné redukci rizikových faktorů (TK a LDL cholesterolu) proti kombinaci volné.

(12) Již delší dobu můžeme využívat výhodnou fixní kombinaci atorvastatinu a amlodipinu a v posledních 2 letech i fixní kombinaci 2 antihypertenziv + statinu ( perindopril + amlodipin + atorvastatin), dostupnou v 5 různých kombinacích sil účinných látek.

Dyslipidemie, která se vyskytuje u více než poloviny hypertoniků, výrazně zvyšuje jejich kardiovaskulární riziko.

I přes jasná data o důležitosti kontroly hypertenze a dyslipidemie, stále část pacientů ve vysokém riziku ohrožení KVO antihypertenziva ani hypolipidemika neužívá. Nedostatečnou adherenci nemocných k léčbě chronického onemocnění můžeme zlepšovat opakovanou a důslednou informovaností a racionálním podáváním vhodných léků, včetně zjednodušení dávkování a redukce počtu tablet při využití kombinovaných preparátů. Fixní trojkombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin je výhodnou kombinací 2 antihypertenziv a hypolipidemika, jejíž použití může zvýšit adherenci nemocných k léčbě, a tak zlepšit kontrolu dvou významných rizikových faktorů kardiovaskulárních chorob současně.

Závěr

Literatura

Každý lékař by si měl uvědomit, že hypertenze se jen málokdy objeví u nemocného bez dalších rizikových faktorů a měl by po nich aktivně pátrat.

1. Widimský J., Filipovský J., Ceral J., et al.

Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2017, Hypertenze a kardiovaskul prevence, 2018, suppl.

ČLSIM Vás zve na odborné sympózium

Integrativní medicína v onkologii které se bude konat dne

26. října 2018 v hotelu GRANDIOR Na Poříčí 42, Praha 1 Onkologická problematika je čím dál více aktuální a dotýká se našich pacientů i nás. Počty nemocných neustále stoupají, a i když klasická medicína činí veliké pokroky v diagnostice i léčbě, nedokáže všem pomoci. Na Sympoziu Vám přední odborníci představí širokou paletu možností, jak může integrativní medicína přispět k léčbě nádorových onemocnění, snížit nežádoucí účinky chemoterapie a radioterapie a jakou může mít roli v oblasti paliativní medicíny.

Přihlášky posílejte na adresu: toomasrada@gmail.com Další informace se dozvíte na stránkách: www.clsim.cz

88

2. Wohlfahrt P, Krajčoviechová A, Bruthans J, et al. Hypertension and hypercholesterolemia in the Czech population. Vnitr Lek. Fall 2016; 62 (11): 863–867.

3. Poulter NR, Peters R, Fletecher AE, et al.

Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular ebeny rates noted in Anglo-Scandinavian Cardiaac Outcomes Trial-Blodd Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907–913 4. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al.

Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–2428 5. Collins R,Reith C, Emberson J et al. Interpretation of the evedence for efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016; 388: 2532–2561 6. Emberson J., Whincup P, Morris R et al.

Evaluating the impact of population and high-risk strategies for the primary prevention of cardiovascular disease. Eur Heart J 2004; 25(6): 484–491 7. Strazzullo P1, Kerry SM, Barbato A, et al.

Do statins reduce blood pressure?: a meta-analysis of randomized, controlled trials.

Hypertension. 2007 Apr; 49 (4): 792–8.

8. Messerli FH1, Bakris GL, Ferrera D et al.

Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia: results of the AVALON trial. J Clin Hypertens (Greenwich).

2006 Aug; 8 (8): 571–81 9. Chapman RH1, Benner JS, Petrilla AA et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med. 2005 May 23; 165 (10): 1147–52.

10. Tomaszewski M1, White C, Patel P, et al.

High rates of non-adherence to antihypertensive treatment revealed by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (HP LC-MS/MS) urine analysis.

Heart. 2014 Jun; 100 (11): 855–61.

11. Egan BM1, Bandyopadhyay D, Shaftman SR et al. Initial monotherapy and combination therapy and hypertension control the first year. Hypertension. 2012 Jun; 59 (6): 1124–31.

12. Thom S1, Poulter N, Field J et al. Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial. JAMA. 2013 Sep 4; 310 (9): 918–29

Wobenzym® kombinovaný enzymový preparát s rutinem významně urychluje: • vstřebávání otoků a hematomů • hojení po operacích a úrazech • léčbu zánětů omezuje bolest spojenou s otoky a záněty zkracuje celkovou dobu léčení při současném podávání s antibiotiky zvyšuje jejich je průnik do tkání a zlepšuje efekt léčby

www.wobenzym.cz

800 tbl.

300 tbl.

200 tbl.

Wobenzym® - zkrácená informace o přípravku: Složení: pancreatinum 300 Protease Ph. Eur.-j., trypsinum 360 F.I.P.-j., chymotrypsinum 300 F.I.P.-j., bromelaina 225 F.I.P.-j., papainum 90 F.I.P.-j., amylasum 50 F.I.P.-j., lipasum 34 F.I.P.-j., rutosidum trihydricum 50 mg. Celková proteolytická aktivita: 570 F.I.P.-j., celková amylolytická ak¬tivita: 4030 F.I.P.-j., celková lipolytická aktivita: 4525 F.I.P.-j. v 1 enterosolventní tabletě.

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému, enzymy. Indikace: Jako alternativa k dosud užívaným postupům – poúrazové otoky, lymfedém, fibrocystická mastopatie. Jako podpůrná léčba – některé pooperační stavy v chirurgii, záněty povrchových žil, potrombotický syndrom dolních končetin, revmatoidní artritida, revmatismus měkkých tkání, artróza (pokročilá stádia), mnohočetná mozkomíšní skleróza, chronické a recidivující záněty (v oblasti ORL, horních i dolních cest dýchacích, močového a pohlavního ústrojí, trávicí trubice, kůže aj.), jako podpůrná léčba při podávání antibiotik. Kontraindikace: Přecitlivělost na složky přípravku, situace spojené se zvýšeným sklonem ke krvácení nebo se zvýšenou fibrinolýzou. Zvláštní upozornění: Příležitostně může při chronických onemocněních po začátku léčby Wobenzymem nastat zhoršení příznaků. V tomto případě by neměl být lék vysazen, ale mělo by se zvážit eventuální přechodné snížení dosavadního dávkování. Nežádoucí účinky: Ojediněle změny konzistence, barvy a zápachu stolice, alergické reakce.

Při užívání vyšších jednotlivých dávek se mohou objevit pocity plnosti, nadýmání, výjimečně nevolnost. Dávkování: Léčba se zahajuje dávkou 3x5 až 3x10 tbl. denně. S ústupem chorobných projevů se dávkování postupně snižuje až na udržovací dávku 3x3 tbl. denně. Při infekčních zánětech nenahrazuje léčbu antibiotiky, ale zvyšuje jejich účinek. Děti: 1 tableta na 6 kg tělesné hmotnosti. Během těhotenství a kojení by mělo být podávání Wobenzymu kriticky zváženo. Balení: po 40, 200, 300 a 800 enterosolventních tabletách. Uchovávání: při teplotě do 25°C. Způsob výdeje a úhrady: Volně prodejný lék. Bez úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Držitel rozhodnutí o registraci: Mucos Pharma GmbH &Co. KG, Německo, reg.č.: 87/322/91-C. Datum poslední revize textu: 20.3.2018. Úplné informace o léku jsou k dispozici v Souhrnu údajů o přípravku a na adrese: MUCOS Pharma CZ, s. r. o., Uhříněveská 448, 252 43 Průhonice, tel.: 800 160 000, +420 267 750 003, e-mail: mucos@mucos.cz Určeno pro odbornou veřejnost.

www.mucos.cz

imunologie

Vitamin D – víc než jen vitamin MUDr. Petr Podroužek, CSc. EUC Laboratoře s.r.o., Praha Souhrn: Nové poznatky o vitaminu D se množí každým dnem a dokládají jeho významný vliv na funkci většiny lidských buněk, Předpokládá se, že se podílí na regulaci přibližně 5% lidského genomu. Nedostatek vitaminu se podílí na vzniku i na závažnosti průběhu řady civilizačních nemocí, jako je kupříkladu diabetes I. a II. typu, na zvýšeném riziku kardiovaskulárních, onkologických či autoimunitních onemocnění.

Klíčová slova: vitamin D, onkologická onemocnění, diabetes 1. a 2. typu

Vitamin D přirozeně vzniká účinkem slunečních paprsků (složky UVB) na kůži, kde se tvoří ze 7-dehydrocholesterolu cholekalciferol, vitamin D3.

Přijímáme jej také ve stravě, hlavně v tučných mořských rybách, méně je obsažen v mléce, vaječných žloutcích, vepřovém sádle. Lidé již dnes netráví tolik času na slunci jako předchozí generace, navíc používání opalovacích krémů syntézu vitaminu D drasticky snižuje. Častý pobyt na slunci dnes už málokdo zvládne – a konzumace mořských ryb v našich podmínkách také není velká. V houbách a rostlinách je přítomen vitamin D2 ergokalciferol.

Přeměna na další formu vitaminu D dále probíhá v játrech, kde je syntetizován 25-hydroxyvitamin D (kalcidiol), který ještě není biologicky aktivní a je hlavní zásobárnou vitaminu D v lidském těle. Jeho hladinu v krvi běžně měříme v laboratořích pro posouzení celkového stavu vitaminu D. V ledvinách (a některých dalších tkáních) z něj vzniká 1,25-dihydroxyvitamin D (kalcitriol), který je vlastní aktivní biologicky účinnou formou vitaminu D. Jeho hladina je citlivě regulována parathormonem, hormonem příštítných tělísek. Většina biologických aktivit vitaminu D je zprostředkována jaderným receptorem, na který se 1,25-dihydroxyvitamin D váže, vstupuje s ním do jádra cílové buňky a ovlivňuje cílové geny. Receptor pro vitamin D je přítomen v mnoha lidských tkáních jako je střevo, kosti, ledviny, vlasové folikuly, slinivka, myokard, cévy, mozek, pohlavní žlázy, děloha, placenta, nadledviny, kůže, lymfocyty, makrofágy a další. Receptor je součástí rodiny steroidních receptorů, vitamin D vzhledem k molekulární struktuře, mechanismu účinku

90

i univerzální roli v organismu je řadou odborníků považován spíše za hormon.

V tomto sdělení se bohužel nelze věnovat všem jeho efektům podrobněji, na řadu závěrů je také ještě brzy.

Jak častý je nedostatek vitaminu D? Deficitem vitaminu D je v Evropě v současné době ohroženo 30–50% populace, dospělých i dětí. Výsledky podrobnější studie Státního zdravotního ústavu z roku 2016 u 419 českých dětí ve věku 5–9 let ukázaly dostatečné zásobení vitaminem D v průběhu většiny roku jen u jedné třetiny, na jaře již jen 14%, více než třetina dětí měla hodnoty snížené a polovina nedostatečné (1).

Nejvyšší hodnoty byly zjištěny v září, jako důsledek zvýšené letní expozice slunečnímu záření.

Měření vitaminu D v laboratoři 25-hydroxyvitamin D, jedna z forem vitaminu D, se dnes v klinických laboratořích běžně stanovuje (s doporučením i bez doporučení lékaře za přímou platbu) jako posouzení dostatku vitaminu D v organismu. I když se názory někdy nepatrně liší, lze hladiny 25-hydroxyvitaminu D hodnotit takto:

Hodnocení ( jednotky)

25-hydroxyvitamin D (nmol/l)

25-hydroxyvitamin D (ng/ml)

Vážný nedostatek

> 30

> 12

Nedostatek

30–50

12–20

Mírný nedostatek

50–75

20–30

75–125

30–50

Dostatek

Klasický efekt vitaminu D Klasická mnoho let známá role vitaminu D je podpora vstřebávání vápníku a fosforu ve střevě, vliv na kostní metabolismus a tedy zdraví kostí a zubů.

Nedostatek vitaminu D vede u dětí k malformacím známým jako rachitida.

I u dospělých je jeho nedostatek rizikový stav. Nedostatečné hladiny vedou ke zvýšení parathormonu v séru, který se snaží udržet „normální“ hladiny kalcia i za cenu jeho zvýšené resorbce z kostí, což vede k narušení skladby kosti (osteoporóza, osteopenie) a zvýšenému výskytu fraktur.

U starších lidí jsou nízké hladiny vitaminu D velmi časté a jsou spojovány s osteoporózou, nižší svalovou silou a hmotou (sarkopenie), nižší fyzickou aktivitou a častějšími pády seniorů.

Svoji roli hraje i nedostatečná výživa, často z důvodů nechuti k jídlu u starších lidí. Důsledkem častějších pádů seniorů jsou pak zlomeniny, zejména kosti stehenní, což souvisí i s mortalitou. Pokles potenciálu zdraví u starších lidí, který souvisí s dobou přežití – „stařecká křehkost – frailty syndrom“ je na rozdíl od chronologického věku vratný.

Vitamin D a imunita Vitamin D ovlivňuje stimulačně jak imunitu vrozenou, tak získanou v průběhu života.

Antiinfekční imunita Stále roste okruh odborníků, kteří připisují zimní a jarní infekce způsobené viry a bakteriemi oslabení funkce imunitního systému nedostatkem vitaminu D, jehož zásoby vytvořené v letních slunných dnech se již vyčer-

Kam nemůže slunce musí 3 1

CZE-VIG-1808-0106

2

400 4 00 0 gtt tt v jednom balení

JEME JEJ VŠI U B CH ŘE .

1

T

1 gtt = 500 IU

NI

PO

Optimální sérová hladina kalcidiolu 75 nmol/l (30 μg/l) Při prevenci nedostatku vitaminu D3 1–2 kapky denně 2

colecalciferolum

van Groningen L. et al: Cholecalciferol loading dose guideline for vitamin D-deficient adults. European Journal of Endocrinology 2010; 162: 805–811 Souhrn údajů o přípravku Vigantol, datum revize textu 22. 4. 2015

Zkrácená informace o přípravku: Vigantol, perorální kapky, roztok. Složení: 1 ml roztoku (40 kapek) obsahuje 0,5 mg colecalciferolum, což odpovídá 20 000 IU vitaminu D (1 kapka obsahuje 500 IU vitaminu D3). Indikace: Prevence křivice a osteomalacie u dětí a dospělých, prevence křivice u předčasně narozených novorozenců, prevence nedostatku vitaminu D u dětí a dospělých s identifikovaným rizikem, prevence nedostatku vitaminu D u dětí s malabsorpcí, léčba křivice a osteomalácie u dětí a dospělých, léčba hypoparatyreózy a pseudohypoparatyreózy, podpůrná léčba osteoporózy u dospělých. Kontraindikace: Vigantol olej nesmí být užíván při přecitlivělosti na složky přípravku, při hyperkalcémii, hypervitaminóze D, renálníosteodystrofii s hyperfosfatemií a neměl by být užíván při anamnéze ledvinných kamenů a sarkoidóze. Nežádoucí účinky: Jsou následkem hyperkalcémie po předávkování až s akutními následky (srdeční arytmie, nauzea, zvracení, sucho v ústech, zácpa, bolesti hlavy, bolesti břicha a dehydratace, poruchy vědomí) a chronickými následky (polyurie, polydipsie, nechutenství, ztráta hmotnosti, tvorba ledvinných kamenů, nefrokalcinóza, extraoseální kalcifikace). U pseudohypoparatyreózy musí být věnována zvláštní pozornost známkám intoxikace. Interakce: Současné užívání přípravku Vigantol a thiazidových diuretik zvyšuje riziko hyperkalcémie. Vitamin D by měl být kombinován s metabolity či analogy vitaminu D jen ve výjimečných případech a při současném monitorování hladin kalcia.

Vitamin D zvyšuje svým vlivem na kalcémii činnost a toxicitu kardiotonik. Vysoké dávky vitaminu D mohou způsobit hyperkalcémii, zvýšit cholesterolémii, snížit aktivitu alkalických fosfatáz, vyvolat sklon k alkalóze. V průběhu léčby se nedoporučuje podávat léky s obsahem hořčíku a hliníku. Současně by se neměly podávat perorálně vysoké dávky

kalcia a cholestyraminu a další látky snižující resorpci liposolubilních látek (hydantoiny, rifampicin). Dávkování: Při prevenci křivice u zdravých novorozenců a dětí do 1 roku věku (kojenci) se podává 1 kapka denně od 2. týdne věku po dobu jednoho roku. Při prevenci křivice u předčasně narozených novorozenců a dětí do 1 roku věku (kojenci) se podávají 2 kapky denně od 2. týdne věku po dobu jednoho roku. Při prevenci nedostatku vitaminu D u dětí a dospělých s identifikovaným rizikem se podávají 1–2 kapky denně. Při prevenci nedostatku vitaminu D u dětí a dospělých s malabsorpcí se podává 6–10 kapek denně.

Při léčbě křivice a osteomalacie u dětí a dospělých se podává denně 2–10 kapek. Při léčbě hypoparatyreózy a pseudohypoparatyreózy u dospělých je doporučené denní dávkovací rozmezí 10 000–200 000 IU vitaminu D. Při podpůrné léčbě osteoporózy se dospělým podává 2–6 kapek denně. Těhotenství a kojení: Nejsou údaje o akutní a chronické toxicitě vitaminu D u těhotných žen. O podávání vyšších dávek vitaminu D3 by měl rozhodnout specialista. Způsob podání: U kojenců a malých dětí nakapat na lžíci kaše nebo mléka, u starších dětí a dospělých na lžíci s tekutinou. Při kapání držte lahvičku ve svislé poloze.

Druh obalu: 10 ml lahvička z tmavého skla s kapacím zařízením. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck KGaA, Darmstadt, Německo. Registrační číslo: 86/1140/93-C. Datum poslední revize textu: 22. 04. 2015. Výdej na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku. Úplnou informaci o přípravku poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.

MERCK spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4, tel.: +420 272 084 211, www.merck.cz

imunologie paly a nebyly adekvátně doplněny jeho přísunem ze stravy či suplementací.

Zjištění, že dostatek vitaminu D je nezbytným klíčovým faktorem aktivace T lymfocytů a dalších složek buněčné imunity, bez které nejsou schopny zajistit řádnou obranu organismu a explozivně zvyšovat svoje počty, patří k významným objevům. Velká studie z února 2017 vyhodnocující data 11 000 participantů ze 14 zemí publikovaná v British Medical Journal (2) asi poprvé přesvědčivě dokazuje, že vitamin chrání proti respiračním infekcím tak, že zvyšuje hladiny antimikrobiálních peptidů (AMP) – přírodních substancí s efektem antibiotik v plicích. Výsledky korelují se známými fakty výskytu respiračních infekcí včetně chřipky v zimních a jarních měsících, kdy jsou hladiny vitaminu D nejnižší (3). Nová data tak navíc vysvětlují i pozorování, že normální hladiny vitaminu D snižují výskyt astmatu, který je běžně aktivován právě respiračními viry.

Zejména u skupiny s nejnižšími hladinami vitaminu D (pod 25 nmol/l) se výskyt respiračních infekcí po suplementaci vitaminem D zmenšil na polovinu (2). Obecně byl efekt doplnění vitaminu D u osob s původně vážně nedostatečnými hladinami vitaminu D zhruba shodný jako efekt vakcinace proti chřipce. Význam těchto zjištění je akcentován tím, že právě respirační infekce jsou celosvětově hlavní příčinou nemocnosti a úmrtí. Suplementace vitaminem D je přitom bezpečná a není drahá, takže snižování počtu respiračních infekcí touto formou je velmi efektivní.

Autoimunita Lidé žijící ve vyšších zeměpisných šířkách jsou podstatně více ohroženi autoimunitními onemocněními, kdy se imunita obrací proti vlastním tkáním, směrem k rovníku ohrožení klesá, což se dává právě do souvislosti s efektem vitaminu D a slunečního záření. Například u roztroušené sklerózy je výskyt ve vyšších zeměpisných šířkách až dvojnásobný oproti rovníkovému pásmu.

Onemocnění jako roztroušená skleróza, TBC, sarkoidóza se také častěji poprvé objeví v zimních měsících.

92

Onkologická onemocnění Již v polovině dvacátého století byl odborníky diskutován jev, že se zvyšující se vzdáleností od rovníku stoupá riziko výskytu zhoubných nádorů.

Výjimkou byly jen nádory kůže, kde riziko naopak klesalo. Velké množství publikací připisuje tento efekt slunečnímu UVB záření a vitaminu D, například jej popisuje velká meta-analýza zahrnující data z více než 100 zemí, která dokládá „silnou inverzní korelaci se slunečním UVB zářením“ u 15 typů nádorů: vaječníků, prsů, prostaty, močového měchýře, jícnu, žaludku, tlustého střeva, rekta, plic, ledvin, pankreatu, vulvy a maligních lymfomů (4). I když se stále hromadí podklady, které benefit dostatečných hladin vitaminu D potvrzují (5) (byť ne všechny studie v ýznam vitaminu D uznávají), je třeba zároveň mít na mysli riziko vzniku kožních nádorů a hladinu vitaminu doplnit substitučními přípravky či vhodnou stravou. Je známo, že nemocní s různými typy již diagnostikovaných nádorů mají při nedostatku vitaminu D vyšší riziko smrti na progresi nádoru (6), měření hladin 25-hydroxyvitaminu D i korekce deficitu vitaminu je v onkologii řadou autorů doporučována a používána (6).

Antiproliferativní účinky na nádorové buňky se uplatňují řadou metabolických cest, ovlivněním apoptózy, angiogeneze a zánětu, jak potvrzují mnohé in vitro studie. I studie na zvířatech prokazují inhibiční efekt vitaminu D na progresi tumorů tlustého střeva, prsů, prostaty a dalších a potvrzují chemoprotektivní účinek vitaminu D v karcinogenezi (5). Zásadním činitelem je zřejmě biologicky aktivní verze vitaminu 1,25 – dihydroxyvitamin D. Většina lidských tkání má pro aktivní verzi vitaminu receptor, navíc řada lidských tkání je schopna tuto formu sama vytvářet z cirkulujícího 25-hydroxyvitaminu D. Lze tedy předpokládat, že protinádorový efekt funguje v organismu velmi obecně.

Diabetes I. a II. typu Obdobně se poukazuje na souvislost nízkých hladin vitaminu D a diabetu I. a II. typu, na definitivní závěry je

ale asi ještě brzy. U diabetu typu I. se poukazuje na vyšší výskyt tohoto onemocnění u dětí narozených v jarním období, předpokládá se i nedostatek vitaminu u matky v době těhotenství.

Suplementace vitaminem D zřejmě snižuje incidenci diabetu 1. typu u dětí (7). Diabetes II. typu patří k k celosvětovým problémům. Většina prací včetně zcela nových (8) vztah mezi hladinami vitaminu D a vlivem na vznik a průběh onemocnění dokladuje. Vitamin D zvyšuje syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu, zvyšuje expresi inzulinových receptorů a tlumí prozánětlivé cytokiny, které zhoršují inzulinovou rezistenci.

Genetické faktory obecně hrají velmi důležitou roli v metabolismu glukózy a i když na rozdíl od diabetu I. typu je známo jen několik genů asociovaných s diabetem II. typu, role je zjevně i zde významná (9). Nedostatek vitaminu D je často spojen s vyšším BMI (25-dihydroxyvitamin D je vázán na tukovou tkáň a hůře se uvolňuje do oběhu), vyšší hladinou LDL-cholesterolu a triacylglycerolů, vyšším krevním tlakem a inzulinovou rezistencí, což jsou vše faktory předcházející rozvoj cukrovky 2. typu. Doklady o protektivní funkci suplementace vitaminu D u diabetu 2. typu jsou ale zatím často rozporné, nicméně studie pokračují (10).

Vitamin D a kardiovaskulární systém, cévy a hypertenze Míru kardiovaskulárního rizika rutinním laboratorním vyšetřením lipidového spektra dnes asi nejlépe odráží hodnota non-HDL-cholesterolu, tedy výsledek po odečtení hodnoty HDL-cholesterolu od celkového cholesterolu. Nízké hladiny vitaminu D jsou spojeny s vyšší hladinou LDL-cholesterolu, nižší hladinou HDL-cholesterolu a vyšším poměrem celkového cholesterolu a HDL-cholesterolu (11). Pokračování této studie (11), se bude snažit dokázat, že suplementace vitaminem D zvýší hladinu HDL-cholesterolu což se zatím neprokázalo.

Buňky srdečního svalu, hladké svalstvo stěny cév i endoteliární výstelka cév obsahují četné receptory vitami-

imunologie nu D. Studie na zvířatech potvrzují účinek aktivní formy vitaminu D (1,25-dihydroxyvitaminu D na relaxaci srdeční svaloviny, která je zásadní pro normální diastolickou periodu, a dále i pro funkci kalciových kanálů, které umožňují rychlý /explozivní/ vstup kalcia do buněk a tedy svalové kontraktility (12). Vitamin D je negativním regulátorem renin-angiotensin-aldosteronového systému skrze supresi reninového genu. Vyšší hladiny reninu korelují s hypertrofií levé komory a hypertenzí. Nízké hladiny vitaminu D také způsobují snížené vstřebávání kalcia ve střevě a následné zvýšení hladin parathormonu. Zvýšené hladiny parathormonu vedou též k hypertrofii levé komory (13). Nízké hladiny vitaminu D jsou považovány za nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární morbidity a mortality (14,15).

Výskyt hypertenze v populaci roste se zvyšující se vzdáleností od rovníku a tedy snižující se expozicí slunečnímu záření. Předpokládá se, že nízké hladiny vitaminu D snižují elasticitu tepen a sekundárně zvyšují krevní tlak. Může tak docházet k urychlení procesu stárnutí cév (zvýšené ukládání kolagenu).

Uvažuje se o efektu nízkých hladin vitaminu na aktivaci renin-angiotensin-aldosteronového systému i zvýšené produkci enzymu eNOS (endotheliální synthetáza kysličníku dusnatého /NO/ ), který je silným vasodilatátorem v endotelu cév (14).

Vitamin D a kosterní svaly Současná data ukazují pozitivní efekt vitaminu D na stav, rozvoj, objem svalové hmoty a výkon kosterního svalu.

Receptory pro aktivní formu vitaminu D, 1,25-dihydroxyvitaminu D, jsou v kosterním svalu přítomny a vitamin se zde jeví jako výrazný a pro funkci svalu klíčov ý modulátor. Zv yšuje syntézu svalových proteinů, má vliv na transport vápníku a fosfátů skrze buněčné membrány, metabolismus fosfolipidů, růst a diferenciaci svalových vláken, pozitivní efekt na kontraktilní vlákna a tedy svalovou sílu. Navíc snižuje syntézu myostatinu, který působí jako negativní regulátor objemu

svalové hmoty (16). Předpokládá se, že anabolický efekt na kosterní svaly znamená i rychlejší regeneraci svalu po intenzivním tréninku a spekuluje se i o udržování výkonové kapacity sportovců. Intenzivní sportovní výkon vede ke zvýšení prozánětlivých látek v krvi. Ty mohou být snižovány doplněním hladiny vitaminu D, zjevně díky jeho řadě účinků na metabolismus svalu (včetně protizánětlivých – ovlivnění prostaglandinů, protizánětlivých cytokinů a dalších), což může být zásadní metodou i ke snížení výskytu „syndromu přetrénování“ (17). Výše zmíněné efekty nízkých hladin vitaminu D se projevují zejména u svalových vláken typu II, které mají vyšší rychlost kontrakce a větší sílu (nežli vlákna typu I ) a jsou hlavní determinantou explozivního typu lidského pohybu s vysokým výdejem energie (18). Proto se tento efekt projeví zejména u sportů, jako jsou skoky, sprint, náhlé zrychlení, zpomalení či změna směru, což zahrnuje většinu sportovních aktivit.

Pozornost se věnuje také roli nízkých hladin vitaminu D už v těhotenství u matky ve vztahu k širokému spektru onemocnění v dětském věku včetně poruch, jako je např. schizofrenie či autismus.

Vitamin D a tuková tkáň Hladiny v itaminu D jsou nepřímo úměrné procentu tělesného tuku (BFP) (v adipocytech jsou receptory pro vitamin D hojně přítomny), body mass indexu (BMI) a obvodu pasu. Je obecně známým faktem, že zvýšené hodnoty BFP vedou k insulinové rezistenci a chronickému mírnému posunu k prozánětlivému stavu. U osob s nadváhou jsou hladiny vitaminu D obecně nižší, neboť je zvýšeně ukládán a vázán v tukové tkáni. Zatím je jasné, že obezita způsobuje snížení vitaminu D, s malými výjimkami se bohužel nepotvrzuje, že doplnění hladiny vitaminu D pozitivně ovlivní obezitu.

Doporučené dávkování Vitamin D a nervový systém Vitamin D ovlivňuje skrze své receptory řadu funkcí centrálního i periferního nervového systému – rychlost převodu signálů motorických neuronů a neurotransmisi zprostředkovanou dopaminem, serotoninem, acetylcholinem, GABA (gamaaminomáselná kyselina) a katecholaminy. Ovlivňuje diferenciaci, zrání a růst nervových buněk (19).

Vitamin D má vliv též na kognitivní funkce, např. u seniorů s nedostatkem vitaminu D je riziko nejen osteoporózy a sarkopenie + časté malnutrice, ale vyšší počet zlomenin je přičítán i snížené koordinaci pohybů a vnímání rovnováhy, který se též přičítá deficienci vitaminu D.

Vitamin D a těhotenství Léčba nízkých hladin vitaminu D působí pozitivně na plodnost, riziko osteoporózy u žen a celkový vývoj a růst plodu k normální porodní hmotnosti, dále na snížení výskytu některých komplikací jako je například těhotenská cukrovka a preeklampsie.

V řadě doporučení je uváděna (pro populaci od 1 roku výše) denní potřeba vitaminu D3 (cholekalciferol) ve stravě nebo suplementaci (pokud chybí zdroj vitaminu D „ze slunce“) na 15–20 ug/ den (600-800 IU)/den (20). Tato hodnota je dnes některými autory považována za poměrně nízkou. Dávku 800 IU/ den (20ug/den) považují za vyhovující pouze u jedinců s pravidelnou expozicí UV slunečnímu záření, je-li expozice UV omezená, u pacientů s prokázanou osteoporózou, malabsorpcí, u obézních osob a řady neevropských etnik doporučují 2000 IU denně či vyšší (21). Potřebná dávka se liší dle vstupní hladiny 25-hydroxyvitaminu D, Body Mass Indexu (BMI), podílu tukové tkáně, expozici slunečnímu záření, fyzické zátěže a dalších faktorů. Suplementace není nutná každý den, součet denních dávek lze vzít v kratších intervalech např. 1 x týdně p.o. V doporučení denních dávek se zatím odborníci ne vždy shodují, je třeba zmínit, že nekritickým množstvím vitaminu je možné se i předávkovat – i když poměrně obtížně. Dobrou orientací je měření hladin 25-hydro-

93

imunologie xyvitaminu D v laboratoři s cílovými hodnotami 75–125 nmol/l.

Poznámka: V denním tisku se občas setkáváme s poměrně rozšířeným omylem, že opálení rovná se i získání vitaminu D. Zarudnutí kůže a změnu pigmentace způsobí i složka slunečního záření UVA, zatímco produkce vitaminu D vyžaduje složku záření UVB (vlnová délka 280–315 nm). Zda jej sluneční světlo obsahuje, lze zjistit jednoduchým testem. Pokud délka našeho stínu je delší nežli naše výška (špatně se to ale takto měří, analogicky lze použít tužku), je záření UVB vzhledem k velmi nízkému úhlu dopadu paprsků pohlceno ozónovou vrstvou Země, prochází v ní delší drahou či se od ní odráží a na zem UVB nedopadá. Proto i v létě – třeba v měsíci červnu – se „včetně produkce vitaminu D“ opálíme zhruba mezi 10.–16. hodinou, dříve ráno či později je opalování z hlediska produkce vitaminu D neúčinné. A protože i v období podzim–jaro slunce klesá nízko nad obzor – opět nedochází k průchodu UVB záření na zem. U nás v České republice lze získat vitamin D „ze slunce“ naposledy v prvním týdnu měsíce září a pak znovu až asi od poloviny měsíce dubna, tedy velkou část roku nám tento zdroj chybí. Průchod UVB záření snižují mraky, znečištění ovzduší, účinek silně snižují opalovací krémy, oděv, také je ovlivněno typem kůže (typy I.–VI.), tj. její reakcí na oslunění a pigmentací. U starších lidí kůže produkuje násobně méně vitaminu D ve srovnání s mladšími lidmi a stejnou dávkou slunečního záření.

hladin totiž velmi často překvapí) – lze provést i za přímou úhradu bez doporučení lékaře. V podmínkách České republiky výsledky Centra zdraví, výživy a potravin Státního zdravotního ústavu Brno ukazují, že jen asi 1 % osob ve věku 18–90 roků doplní svou potřebu vitaminu D z obvyklé české stravy.

Substituce vitaminovými přípravky je tedy zjevně nutností.

Závěr

13. Saleh FN et al.: Eur Heart J. 24,2003, 2054–60

Počet důkazů o významné roli vitaminu D na lidské zdraví od přelomu tohoto tisíciletí roste velmi rychle, v článku jsou uvedeny jen některé. Široké spektrum účinků zejména na kardiovaskulární, neuromuskulární a imunitní systém jej staví spíše do role hormonu nežli vitaminu. Přestože nemůžeme tento vitamin považovat za univerzální lék, je zjevné, že jeho dostatečné hladiny v krvi mohou předejít mnoha zbytečným potížím. Občasné kontrolní měření hladiny 25-hydoxyvitaminu D v laboratoři je vhodné (zjištění nižších

94

Literatura 1. Dostupné na internetu: http://www.szu. cz/tema/zivotni-prostredi/vitamin-d-u-deti 2. Martineau, A.R. et al.: BMJ, 2017; i6583 DOI: 10.1136/bmj.i6583 3. Berry, D.J. et al.: Br.J.Nutr., 106, 2011, s. 1433–1440 4. Grant W.B.: Anticancer Res.,32, 2012, s. 223–36 5. Budhathoki, S.et al.: BMJ 2018, 360, doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k671 6. Tomíška M.et al.: Klin Onkol, 28(2), 2015, s. 99-104 7. Al-Agha AE, Ahmad IA.: J Diabetes Metab 6: 2015, 594. https://doi:10.4172/21556156.1000594 8. Rafiq S, Jeppesen P.B.:, Nutrients 2018, 10(1), 59; https://doi.org/10.3390/ nu10010059 9. Xia, Z. et al.: Asia Pac. J. Clin. Nutr. 25, 2016, s.614–624 10. Gulseth, H-L. et al.: Diabetes Care 2017 Jul; 40(7): 872-878. https://doi.org/10.2337/ dc16-2302 11. Faridi,K.F.et al.: Nutrition 38, 2017, s. 8593 12. Simpson RU.et al.: J Steroid Biochem Mol Biol.,103, 2007, s.521–4

14. Al Mheid I.A. et al.: Eur Heart J., 34(48), 2013, s. 3691–8. doi: 10.1093/eurheartj/ eht166 15. Mheid, I.A., Quyyumi, A.A. : J. Am.Coll.

Cardiol.,70 (1), 2017, s. 89–100 doi: 10.1016/ j.jacc.2017.05.031 16. Garcia LA.et al.: Endocrinology, 152(8), 2011; s. 2976–86. doi: 10.1210/en.20110159 17. Shuler FD. Et al.: Sports Health, 4(6), 2012; s. 496–501. doi: 10.1177/ 1941738112461621 18. Angeline ME.et al.: Am J Sports

Med., 41, 2013, s.461–4. doi: 10.1177/ 0363546513475787 19. Wrzosek M. et al.: Vitamin D and the central nervous system. Pharmacol Rep. 2013;65(2):271–8.

20. Dostupné na internetu: http://www.szu. cz/tema/bezpecnost-potravin/mene-nez-1-osob-ma-dostatek-vitaminu-d 21. Rosa,J. et al.: Stanovisko Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP 2015, Dostupné na internetu: http://smos. cz/wp-content/uploads/2014/10/DP_2015. pdf

integrativní medicína

Jaké jsou možnosti integrativní medicíny v komplexní péči o onkologického pacienta MUDr. Věra Dolejšová Interní ordinace, Praha 6 – Bubeneč Souhrn: V současné době se celosvětově dostává do popředí zájmu jak lékařů, tak pacientů tzv. integrativní medicína, tj. propojení klasické, evidence-based medicíny (EBM) a tzv. komplementární a alternativní medicíny (CAM). Podle statistik jí upřednostňuje až 76 % nemocných a její metody ve své praxi používá 20 % lékařů. Je to proto, že propojení obou směrů jednoznačně vede ke zlepšení diagnostiky a následně terapie, s menším zatížením organismu, rychlejším efektům a v neposlední řadě také ke zlevnění celé léčby.

Klíčová slova: integrativní medicína, evidence-based medicína, komplementární a alternativní medicína, onkologie

CAM je souhrn řady metod, které využívají regulační schopnosti organismu. Patří sem cca 54 metod, z nichž nejznámější a nejrozšířenější jsou např. akupunktura, homeopatie, fytoterapie, ayurveda, tradiční čínská medicína a další.

Mezi obory, které IM nejčastěji využívají, patří bezesporu onkologie. MUDr. J. Halámková, Ph.D. uvedla ve svém sdělení Integrativní medicína v onkologii na XI. Onkologických dnech v Brně v r. 2016, že během onkologické léčby využívá CAM přes 50 % (podle některých studií až 90 %) pacientů. Většina z nich ale o této skutečnosti neinformuje svého ošetřujícího lékaře. Mnohdy je použití CAM v rámci samoléčby na základě informací získaných z internetu apod. To je ale velká chyba a také velká škoda pro všechny zúčastněné.

V řadě zemí existují střediska, kde přímo spolupracují odborní lékaři onkologové se specialisty v CAM a využívají tyto možnosti v zájmu pacienta.

Tato integrace je velmi v ýhodná a známá již mnoho století – již staroindický lékař Sušruta (380–450 n.l.) řekl, že: „ten, kdo zná jen jedno odvětví svého umění, je jako pták s jedním křídlem“.

Metody CAM v naprosté většině léčí daného člověka, nikoliv danou chorobnou jednotku, tedy nemoc. Hledají odpovědi na otázky, proč právě tento člověk onemocněl právě nyní tímto způsobem.

Na základě těchto znalostí potom stanovují léčebný plán, který se sestává z kombinace nejrůznějších metod a měl by vést ke zlepšení, případně vyléčení daného jedince.

Do tohoto plánu patří: 1) Vlastní motivace nemocného, aby spolupracoval na svém zdraví 2) Dietní opatření 3) Fyzioterapie 4) Akupunktura 5) Homeopatie 6) Fyziologická regulační medicína 7) Fytoterapie 8) Potravinové doplňky – vitaminy, stopové prvky 9) Doplnění chybějících hormonů, imunomodulancií apod.

10) Allopatická léčba 11) Chirurgické řešení 12) Rodinná terapie 13) Další léčebné postupy podle stavu nemocného Pacient se tedy aktivně podílí na léčebném postupu, je vnímán jako unikátní osobnost v celém komplexu okolností a životního prostředí. Jednotlivé obtíže jsou chápány ve vzájemných souvislostech a tímto je potom určován i celý léčebný program.

CAM může velmi pozitivně ovlivnit celý léčebný proces, zmírnit, nebo dokonce odstranit vedlejší účinky klasické terapie, což umožní ji nepřerušovat a docílit tak lepších výsledků. V neposlední řadě také celý proces zlevňuje.

Po těchto zkušenostech vznikají ve světě střediska, kde je tato spolupráce dobře zavedena – zejména v Německu, Francii nebo Rakousku.

V r. 2003 vznikla Společnost pro integrativní onkologii. Hlavním úkolem této organizace je podpořit komplexní zdravotní péči založenou na důkazech s cílem zlepšit život pacientů postiže-

ných zhoubnými nádory (Medical Tribune 10/2016, autor: Barbora Bártová).

Stejný zdroj uvádí, že prevalence užívání prostředků tohoto medicínského směru v ČR dosahuje 75 %, mezi onkologickými pacienty je to 59 %.

Problém s všeobecným uznáním metod CAM je dosud nedostatečná znalost mechanismu jejich účinku v organismu a dále také ve většině případů nemožnost dvojitě zaslepených pokusů, vzhledem k přísné individualizaci léčby.

Lékaři by měli úzce spolupracovat a koordinovat jednotlivé postupy v zájmu pacienta.

Naše zkušenosti ukazují, že IM významně zlepšuje celý průběh onemocnění, zmírňuje obtíže, zlepšuje toleranci klasických postupů a v neposlední řadě zkvalitní život nemocných.

Jak se taková spolupráce daří a jaké jsou možnosti léčby, by mělo ukázat Sympozium Integrativní medicína v onkologii, které se bude konat 26. října 2018 v hotelu Grandior, Na Poříčí 42, Praha 1.

Přednášet budou naši i zahraniční přednášející, kteří mají letité zkušenosti s postupy IM a mohou tedy ukázat, jaké možnosti nám tento trend poskytuje.

Další informace se dozvíte na stránkách: www.clsim.cz.

95

infektologie – kazuistiky

Klíšťová meningoencefalitida – možný závažný průběh s celoživotními následky u mladých, jinak zdravých osob — kazuistiky MUDr. Hana Roháčová, Ph.D. Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí, Nemocnice Na Bulovce Souhrn: V článku jsou popsány případy tří dosud zdravých mladých žen, které onemocněly klíšťovou meningoencefalitidou. Toto onemocnění u nich vedlo k těžkému dlouhodobému zhoršení zdravotního stavu s trvalými následky. U jednotlivých kazuistik nejsou popsány další komplikace, které provázely léčbu v intenzivní péči, tj. především komplikace infekčního charakteru, dále depresivní stavy provázející onemocnění apod. Trvalá invalidita, ke které může onemocnění klíšťovou encefalitidou vést, je závažným varováním a měla by být mementem pro zvážení očkování pro děti, resp. jejich rodiče, dospělé osoby, ale i lékaře, kteří by měli očkování aktivně podporovat a nabízet svým pacientům.

Klíčová slova: klíšťová meningoencefalitida, příznaky, léčba, možné následky

Úvod Klíšťová meningoencefalitida (KME) patří na území České republiky (ČR) mezi nejčastější infekční onemocnění postihující centrální nervový systém.

Počet případů se pohybuje ve stovkách ročně. Výskyt v ČR je endemický a rozhodně nemá klesající charakter. V roce 2017 bylo hlášeno 659 případů onemocnění. Průběh onemocnění postihující nervov ý systém kolísá od relativně lehkých průběhů až po život ohrožující stavy, i když smrtelné zakončení je vzácné. Nicméně průběh onemocnění může být spojen s těžkými komplikacemi, které nemocného mohou doživotně invalidizovat. Může se jednat o postižení, zraku, sluchu, obrny centrálního i periferního typu. Obecně je popisován horší průběh a obtížnější rekonvalescence u starších většinou polymorbidních pacientů, naopak příznivější průběh u dětí a mladých, jinak zdravých osob. V článku jsou však uvedeny případy tří mladých, dosud zdravých žen, u nichž onemocnění probíhalo velmi těžce a výsledkem onemocnění je celoživotní invalidita. Přitom u jedné z nich jde o kompletní ztrátu sluchu, u další o těžkou poruchu hybnosti, kdy se pacientka pohybuje pouze pomocí invalidního vozíku a u poslední z pacientek byla po dlouhou dobu nutná umělá plicní ventilace, resp. kanylace

96

pro postižení dýchacího svalstva. Výsledkem onemocnění je těžká kvadruparéza až plegie dolních končetin.

Nelze než zdůraznit, že takovéto průběhy nelze předvídat u žádného člověka. Nespecifická ochrana před klíšťaty formou repelentů, přiléhavého oděvu apod. je nespolehlivá, a proto je namístě u lidí, kteří se pohybují v přírodě, zvážit jedinou spolehlivou prevenci, tedy očkování, které je možné již od dětského věku.

Kaziustika 1 Žena 41 let, dosud zdravá, pracující jako zdravotní sestra.

V epidemiologické anamnéze uváděla přisátí několika klíšťat během sezóny, poslední asi měsíc před začátkem onemocnění.

Potíže u nemocné začaly 10. 10. bolestmi hlavy, brněním šíje, horečkou.

Byla odeslána k hospitalizaci na neurologické pracoviště v místě bydliště.

Při příjmu byla meningeální, mírně světloplachá, horečnatá. Byla provedena magnetická rezonance mozku a krční míchy, kde byl nález fyziologický. Dále byl vyšetřen mozkomíšní mok, kde byl nález svědčící pro serózní meningoencefalitidu. Materiál byl odeslán na vyšetření herpetických virů, jejichž aktivita v mozkomíšním moku

nebyla prokázána, naopak byla během několika dnů sérologicky prokázána pozitivita IgM protilátek na klíšťovou meningoencefalitidu. Vzhledem k prokázanému zánětu nervového systému byla pacientka přeložena 14. 10. na naše pracoviště. Při příjmu byla bradypsychická, spavá, ale lehce probuditelná, spolupracující, bez projevů dušnosti, na bolesti si nestěžovala, neurologicky bez poruchy hybnosti. Byla přijata na standardní oddělení, kde však během jednoho dne dochází ke zhoršení stavu, pacientka opakovaně zvracela, objevila se porucha hybnosti všech končetin, dolní končetiny paretické, na horních až plegie, dále paréza šíjového svalstva, potíže s polykáním v rámci bulbárního syndromu. Vzhledem k progresi nálezu byla pacientka přeložena na jednotku intenzivní péče našeho pracoviště.

Zde v intenzivním režimu za kontrol vitálních funkcí bylo pokračováno v antiedematózní terapii Manitolem, kortikosteroidy a další symptomatickou léčbou. Během dvou dnů se objevila ještě lehká levostranná periferní paréza lícního nervu. Pro séropozitivitu IgM proti lymeské borrelióze v mozkomíšním moku i v séru byla zajištěna Ceftriaxonem. Neurologický nález již dále neprogredoval, bulbární příznaky během 3 dnů vymizely. Od 19. 10. však začala pociťovat oboustranné snížení

NabídnĘte Vašim pacien pacientŐm vakcínu s 96–99% účinností úči prokázanou v reálné pra praxi1,2

Zkrácená informace o přípravku se mají podat souĐasnĘ jiné injekĐní vakcíny, musí být aplikace provedeny doŢjiných míst, nejlépe iŢdoŢjiné konĐetiny. Těhotenství a kojení: Data ohlednĘ použití pŀípravku uŢ tĘhotných žen nejsou známa. Není známo, zda se pŀípravek vyluĐuje doŢmateŀského mléka. Vakcína FSME-IMMUN 0,5Ţml by mĘla být proto podávána bĘhem tĘhotenství aŢkojícím ženám pouze pŀi urgentní potŀebĘ dosáhnout ochrany proti infekci KEŢ aŢ poŢ peĐlivém zvážení pŀínosu oĐkování veŢ vztahu kŢ možnému riziku. Nežádoucí účinky: Velmi časté (Ÿ1/10): UŢ všech osob reakce vŢ místĘ vpichu, napŀ. bolest, uŢ mladších dĘtí (1–5 let) horeĐky.

Předávkování: Byly hlášeny pŀípady, kdy dĘti obdržely dávku vakcíny pro dospĘlé. Dá se pŀedpokládat, že vŢtakovýchto pŀípadech je riziko nežádoucích reakcí vyšší. Uchovávání: Uchovávejte vŢchladniĐce (2–8oC).

Uchovávejte pŀedplnĘnou inj. stŀíkaĐku vŢkrabiĐce, aby byla chránĘna pŀed svĘtlem. ChraIJte pŀed mrazem.

Balení: 0,25Ţml nebo 0,5Ţml suspenze vŢpŀedplnĘné injekĐní stŀíkaĐce sŢpístovou zátkou, bez integrované jehly. Balení mŐže obsahovat 1 jehlu. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Plzer, spol. sŢr. o., Stroupežnického 17, 150Ţ00 Praha 5, ½eská republika. Registrační čísla: 59/009/06-C, 59/010/06-C. Datum poslední revize textu: FSME-IMMUN 0,5Ţml 20.1.2017, FSME-IMMUN 0,25Ţml 27. 6. 2017. Výdej léĐivého pŀípravku je vázán naŢlékaŀský pŀedpis. Pŀípravek není hrazen zŢprostŀedkŐ veŀejného zdravotního pojištĘní. Pŀed pŀedepsáním se prosím seznamte sŢúplnou informací oŢpŀípravku.

Reference: 1. Heinz FX, et al. Field effectiveness of vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccine 2007; 25:7559–7567.

25:7559–7567 2. Heinz FX, et al. Vaccination against tick-borne encephalitis, central Europe. Emerg Infect Dis. 2013; 19(1):69–76.

Pfizer PFE, spol. s r. o.

Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, tel.: +420 283 004 111 www.plzer.cz

FSM-2018.01.086

FSME-IMMUN 0,25 ml a FSME-IMMUN 0,5 ml. InjekĐní suspenze vŢpŀedplnĘné injekĐní stŀíkaĐce.

Vakcíny proti klíšņové encefalitidĘ (celý inaktivovaný virus).

Složení: LéĐivá látka: Jedna dávka obsahuje: Virus encephalitidis inactivatum purilcatum (kmen Neudörm) Neudörm) 1,2 ©g (FSME-IMMUN 0,25Ţml) nebo 2,4 ©g (FSME-IMMUN 0,5Ţml) adsorbovaný naŢhydratovaný hydroxid hlinitý, pomnožený naŢlbroblastech kuŀecích embryí (CEF buIJky). Pomocné látky: lidský albumin, chlorid sodný, dihydrát hydrogenfosforeĐnanu sodného, dihydrogenfosforeĐnan draselný, voda naŢinjekci, sacharóza. Indikace: KŢaktivní (profylaktické) imunizaci dĘtí veŢvĘku odŢ1 roku doŢ15 let (FSME-IMMUN 0,25Ţ ml) aŢ osob starších 16 let (FSME-IMMUN 0,5Ţ ml) proti klíšņové encefalitidĘ (KE). Dávkování a způsob podání: Základní oĐkovací schéma se skládá ze tŀí dávek vakcíny dle vĘku. První aŢdruhá dávka má být podána vŢ1 až 3 mĘsíĐním intervalu. Pokud je tŀeba dosáhnout imunitní odpovĘdi rychle, mŐže být druhá dávka podána zaŢdva týdny poŢprvní dávce. PoŢprvních dvou dávkách se oĐekává dostateĐná ochrana pro nadcházející sezónu klíšņat. Tŀetí dávka se podává zaŢ 5–12 mĘsícŐ poŢ druhé vakcinaci.

PŀeoĐkování: První pŀeoĐkování by se mĘlo provést 3 roky poŢaplikaci tŀetí dávky. Následná pŀeoĐkování až doŢ60 let vĘku mají být provádĘna každých 5 let poŢpŀedchozím pŀeoĐkování. UŢosob odŢ60 let vĘku by intervaly pŀeoĐkování nemĘly pŀekroĐit 3 roky. Prodloužení intervalu mezi jakoukoli dávkou (základní vakcinaĐní schéma aŢpŀeoĐkování) mŐže zanechat oĐkované osoby vŢpŀechodném období sŢnedostateĐnou stateĐnou ochranou proti infekci, nicménĘ vŢpŀípadĘ pŀerušeného oĐkovacího schématu poŢalespoIJ dvou pŀe pŀedchozích edchozích oĐkováních je jedna vyrovnávací dávka dostateĐná pro pokraĐování vŢoĐkovacím schématu. Vakcína má být podávána intramuskulární injekcí doŢ horní Đásti paže (musculus deltoideus). UŢ dĘtí doŢ 188 mĘsícŐ vĘku, Đi vŢ závislosti naŢ vývoji aŢ stavu výživy dítĘte, se vakcína aplikuje doŢ stehenního svalu (m musculus (musculus vastus lateralis). Kontraindikace: PŀecitlivĘlost naŢ léĐivou látku, jakoukoli pomocnou látku ĐĐii výrobní rezidua (formaldehyd, neomycin, gentamicin, protaminsulfát). Vzít vŢ úvahu by se mĘla zkŀížen zkŀížená ná alergie iŢnaŢaminoglykosidy jiné než neomycin aŢgentamicin. Závažná pŀecitlivĘlost naŢvajeĐné Đi kuŀecí proteiny mŐže uŢ citlivých jedincŐ zpŐsobit závažné alergické reakce. Vakcinaci proti KEŢ je tŀeba odložit, odložiit, jestliže upozzornění:. osoba trpí stŀední nebo závažnou akutní chorobou (sŢhoreĐkou nebo bez horeĐky). Zvláštní upozornění:.

Nezávažná alergie naŢ vajeĐnou bílkovinu obvykle není kontraindikací vakcinace, pŀesto by takové takoové osoby mĘly být oĐkovány pod klinickým dohledem. Nesmí dojít kŢintravaskulární aplikaci, protože by to mohlo mohlo vést kŢtĘžkým reakcím, vĐetnĘ hypersenzitivních reakcí spojených se šokem. Ochranná imunitní odpovĘē nemusí být vyvolána uŢosob podstupujících imunosupresivní léĐbu. VŢpŀípadĘ známého autoimunního onemocnĘní onem mocnĘní Đi pŀi podezŀení naŢnĘ musí být riziko možné infekce KEŢzváženo vzhledem kŢriziku nepŀíznivého vlivu pŀípravku naŢ prŐbĘh autoimunního onemocnĘní. Je tŀeba peĐlivĘ zvážit indikaci oĐkování uŢ osob sŢ pree preexistujícím existujícím mozkovým onemocnĘním jako je aktivní demyelinizaĐní onemocnĘní nebo špatnĘ kontrolovaná epilepsie.

StejnĘ jako všechny další vakcíny nemohou ani pŀípravky FSME-IMMUN 0,25 ml / 0,5Ţ ml zcelaa ochránit všechny oĐkované pŀed infekcí, kŢjejíž prevenci jsou urĐeny. Interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakcí sŢ jinými vakcínami Đi léĐivými pŀípravky. Podávání jiných vakcín veŢ stejnou dobu sŢ vvakcínami akcínami FSME-IMMUN 0,25 ml / 0,5Ţml by mĘlo být provádĘno pouze vŢsouladu sŢolciálními doporuĐením doporuĐeními. mi. Pokud

infektologie – kazuistiky sluchu a během dalších dvou dnů již prakticky neslyšící. Provedeno ORL a audiologické vyšetření s konstatováním těžké percepční poruchy. Během hospitalizace byla zahájena intenzivní rehabilitace, při které docházelo k postupnému zlepšování hybnosti. 2. 11. byla přeložena do rehabilitačního ústavu k další rehabilitaci. Při propuštění kvadruparéza, těžká porucha sluchu – začala odezírat.

Závěr Dosud zdravá 41 letá žena onemocněla klíšťovou meningoencefalitidou, která vedla k těžké oboustranné hypakusi a kvadruparéze. Poslední kontrola na našem pracovišti 8 měsíců po propuštění, kdy porucha sluchu trvá, pacientka částěčně odezírá, je schopna chůze, hybnost horních i dolních končetin dobrá, celkově však slabší, dřep nezvládne, na horních končetinách snížená svalová síla. Během hospitalizace přeléčena pro séropozitivitu lymeské borreliózy ceftriaxonem, jejíž spoluúčast na onemocnění nelze vyloučit, avšak nepovažujeme ji za příčinu výsledného stavu.

Kazuistika 2 Žena 29 let, léčena pro juvenilní revmatoidní artritidu Salazopyrinem.

V osobní anamnéze byl údaj o zvládnuté mentální anorexii. V epidemiologické anamnéze bylo uvedeno přisátí klíštěte 3 týdny před vznikem potíží. Onemocnění začalo 22. 9., kdy se objevily silné bolesti hlavy, zvracení, horečka až 39° C, zimnice, třesavka, vyšetřena na neurologii, kde doporučen deoxymykoin s úvahou možné lymeské borreliózy. K příjmu na naše pracoviště se dostavila 26. 9. pro přetrvávající potíže, navíc matka popisovala od 25. 9. mírnou zmatenost, slabost a sníženou sebeobslužnost. Při příjmu byla při vědomí, spavá, orientována místem i časem, spolupracující. Neurologicky bez známek paretického postižení, meningeální příznaky horní i dolní byly negativní, nápadné třesy horních končetin. Krátce po příjmu byla provedena lumbální punkce s nálezem potvrzujícím nehnisavý zánět mozkových blan.

Sérologicky posléze prokázána klíšťová

98

meningoencefalitida. U pacientky byla zahájena ihned po příjmu symptomatická terapie, avšak již do druhého dne se objevila paréza pažního pletence vlevo a docházelo ke kvantitativní poruše vědomí. Byla přeložena na JIP kliniky, kde progredující bulbární syndrom a epizoda tonických křečí. Nadále se zhoršovalo neurologické postižení až do kvadruparézy. 2. 10. bylo nutno přikročit k zavedení umělé plicní ventilace (UPV), protože pacientka jevila známky dyspnoe, obtížně odkašlávala, zahleňovala se. Rovněž se zhoršovalo polykání i tekuté stravy a slin. 4. 10. byla tracheostomována. Po týdnu od zavedení UPV postupně odtlumována.

Po odtlumení patrná paréza lícního nervu vlevo, kvadruparéza trvá, větší postižení levostranných končetin. Trvá také porucha polykání, proto 20. 10. přikročeno k zavedení perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG). 30. 10. byla pacientka úspěšně dekanylována, postupně začala polykat. 13. 11. mohla být pacientka přeložena do rehabilitačního ústavu. V době překladu již dobře fonovala, komunikovala zcela orientovaně, nicméně těžce kvadruparetická, pohybovala se na invalidním vozíku.

Závěr 29 letá žena s anamnézou juvenilní revmatoidní artritidy onemocněla paretickou formou klíšťové meningoencefalitidy s bulbárním postižením, které si vyžádala i UPV a PEG. Těžké motorické postižení ve formě kvadruparézy znemožňuje pacientce běžný životní režim, nadále se pohybuje na invalidním vozíku a pokračuje v rehabilitaci.

Kazuistika 3 36 letá žena dosud zdravá, v osobní anamnéze pouze konizace děložního čípku.

V epidemiologické anamnéze přisátí klíštěte v inkubační době před začátkem onemocnění. Potíže začaly 28. 10., kdy se objevily bolesti hlavy, nausea, zvracení, horečky do 39° C. 1. 11. byla vyšetřena na neurologickém pracovišti, kde bylo provedeno CT mozku bez patologického nálezu a dále vyšetření mozkomíšního moku. Nález v likvoru odpovídal serózní meningoencefalitidě, proto byla pacientka 2. 11. přeložena

na naše pracoviště. Při příjmu byla afebrilní, somnolentní, výrazně bradypsychická, dezorientovaná místem i časem. Byla mírně dysartrická, snažila se spolupracovat, bolesti neměla. Byla přijata na standardní oddělení kliniky, avšak pro prohlubující se poruchu vědomí byla již po několika hodinách přeložena na JIP pracoviště. Sérologicky byla posléze prokázána klíšťová meningoencefalitida. Pacientka dostala zajišťovací symptomatickou terapii, tj. léčbu zaměřenou na otok mozku včetně kortikosteroidů. Od 4. 11. však došlo k horšení stavu, narůstala zmatenost, pacientka musela být tlumena. Objevily se poruchy polykání, rychle narůstající slabost končetin – kvadruparéza. 5. 11. se dostavily generalizované křeče, bylo nutno přistoupit k UPV. V dalších dnech se generalizované křeče přes léčbu antiepileptiky, která byla upravována ve spolupráci s neurologem, ještě několikrát opakovaly, poslední byly zaznamenány 8. 11. Vzhledem k předpokládané delší době UPV bylo 14. 11. přistoupeno k tracheostomii. Během několika dní začaly pokusy o weaning, který se dařil jen velmi pomalu. Do konce hospitalizace byla pacience zavedena tracheostomická kanyla, kterou pro poruchu odkašlávání nešlo odstranit. Nicméně strava per os již byla tolerována dobře.

Při překladu 3. 1. na neurologické pracoviště byla pacientka nadále těžce kvadruparetická, resp. DK až plegické.

Závěr 36 letá zdravá žena onemocněla klíšťovou meningoencefalitidou, která vyústila v těžké postižení hybnosti, dlouhodobou nutnost tracheostomické kanyly, kterou se podařilo odstranit až 27. 3., tj. téměř po 5 měsících od začátku onemocnění. Nadále trvá porucha hybnosti, pro kterou je intenzivně rehabilitována.

Dedikace: podpořeno MZ ČR-RVO (NNB, 00064211)

causa subita informuje

Záznam z přednášky o cévní fyzikoterapii Bemer Dne 16. 8. 2018 přednášeli MUDr. Dagmar Drahorádová a Dr. Ivan Komenda o cévní fyzikoterapii v hotelu Occidental v Praze Odborná i laická veřejnost byla seznámena s významem mikrocelulárního krevního oběhu, který pokrývá 74 % veškerého krevního oběhu. Zbývající část připadá na tepenný systém /11,5 %/ a žilní systém/14,5 %/. Hovoříme-li o mikrocirkulárním systému, který saturuje periferie lidského těla kyslíkem a živinami, hovoříme o mikrocévách s menším průměrem světlosti jejich stěn než 500 mikronů. Tento systém současně zajišťuje odvod toxinů z jednotlivých buněk, tkání a orgánů stejnou cestou.

Terapie Bemer byla v této souvislosti představena jako dnes již celosvětově patentovaná terapie s bezkonkurenčními výsledky doloženými jak anonymními dvojitě zaslepenými studiemi, tak i kazuistikami z odborných pracovišť po celém světě. Autorem této terapie je šéf Berlínského výzkumného ústavu mikrocirkulace prof. R. Klopp, který se již touto problematikou úspěšně zabývá více než 20 let.

Jeho zásluhou dostává odborná, ale i laická veřejnost do rukou účinný nástroj, který důsledky poruch mikrocirkulárního systému účinně optimalizuje, nikoliv cestou invazivní/chirurgickou/ či cestou chemickou, ale pomocí biofyzikálního signálu Bemer, který pomáhá obnovovat správnou, tělu vlastní činnost tkání, orgánů a tím i celého energo-orgáno a imunitního systému nebo preventivně tuto činnost podporuje.

Přístroj, který byl na této přednášce prezentován, je vybaven veškerou certifikací ke klasifikaci lékařského přístroje použitelného jak v ordinacích praktických lékařů, v nemocničních zařízeních, tak i na jiných odborných pracovištích jako jsou různé typy rehabilitací, pracoviště sportovních lékařů a sportovních center.

Jeho finanční dostupnost i jednoduchá obsluha pak umožńuje jeho efektivní použití při krátkém zaškolení i laickou veřejností.

Široké spektrum použitelnosti tohoto přístroje je v oblasti revmatologie, neurologie, dermatologie, diabetologie i praktické medicíny, kde je úspěšně aplikována Bemer terapie a kde lze účinně zasáhnout u 80 % chronických onemocnění, jako jsou: – choroby v důsledku periferní arteriální neprůchodnosti – chronická onemocnění látkové výměny, – chronické bolesti – chronické degenerativní choroby kosterního svalstva – chronické poruchy hojení ran – chronická únava – polyneuropathie, jejíž příčinou je diabetes mellitus

ském pracovišti výzkumného ústavu pro mikrocirkulaci.

MUDr. Dagmar Drahorádová zařadila tuto cévně fyzikální terapii Bemer jako efektivní podpůrnou léčbu jak ve své ordinaci praktického lékaře pro děti a dorost v Neratovicích, tak i na svém detašovaném pracovišti celostní medicíny a prevence – Rezon medical s.r.o. na Poliklinice Revoluční 19 v Praze.

Zpracovala redakce causa subita

Pak činí tento přístroj ojedinělou efektivní podpůrnou i léčebnou metodu, která si v současné době upevňuje své zasloužené místo v moderní medicíně.

Tato terapie nemá v podstatě žádnou kontraindikaci s v ýjimkou případů transplantací, kdy pacient užívá imunosupresiva. Jako relativní kontraindikaci je možno uvést medikaci zaměřenou na ředění krve.

Nemalým benefitem této přednášky bylo i použití zcela ojedinělých záznamů z mikrocirkulárních řečišť, které zaznamenávaly průchod i jednotlivých krvinek. K těmto záběrům byla využita technika a technologie vyvinutá pod vedením prof. Kloppa na jeho Berlín-

99

onkologie

Radiochirurgický přístroj umožní komplexní léčbu pacientů s nádory mozku podle současných standardů Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a Ústřední vojenské nemocnice – Vojenské fakultní nemocnice Praha (ÚVN) rozšíří na základě doporučení přístrojové komise Ministerstva zdravotnictví ČR své terapeutické portfolio o radiochirurgický přístroj, který umožňuje moderní komplexní péči o pacienty s nádory centrální nervové soustavy (mozku, míchy a přilehlých struktur). „Každý z vážně neuroonkologicky nemocných, a jistě i jejich blízcí, ocení, že v ÚVN podstatně rozšíříme možnosti léčby nádorových onemocnění, že jim neuroradiochirurgický přístroj v rukou našich specialistů poskytne novou šanci na léčbu a návrat k běžnému životu. Hovořím o stovkách pacientů ročně, tisících v horizontu několika let. Dlouhou dobu jsme vedli náročná jednání a usilovali o to, abychom tento systém se sofistikovaným softwarem mohli do ÚVN pořídit.

A až nyní, po schválení přístrojovou komisí Ministerstva zdravotnictví, můžeme k nákupu – a všem náležitostem s tím souvisejícím – přistoupit,“ uvádí ředitel ÚVN prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. Nemocnice se nyní stala Regionální onkologickou skupinou Komplexního onkologického centra (KOC) Fakultní nemocnice v Motole.

O nejvyšší počet českých pacientů s nádory centrální nervové soustavy pečují právě lékaři Neurochirurgické a neuroonkologické kliniky 1. LF UK a ÚVN. Ročně operují cca 400 nemoc-

Prof. Zavoral

100

ných s různými onkologickými diagnózami. Odborníci se shodují, že léčba těchto nemocných musí být komplexní. To znamená, že musí zahrnovat operace, radioterapie, radiochirurgie, chemoterapie, farmakologickou léčbu a dispenzarizace (pravidelný lékařský dohled). „Intrakraniální stereotaktická radioterapie a radiochirurgie je speciální ozařovací technika, kterou se cíleně ozařují malé objemy nádorových ložisek v mozkovně (intrakraniální). Historicky se rozlišuje stereotaktická radioterapie, kde je aplikovaná dávka rozdělena do několika frakcí, a radiochirurgie, u níž je aplikována celá dávka jednorázově.

V současnosti se tento terminologický rozdíl stírá. Při vhodné velikosti a uložení nádoru v mozku se s výhodou využívá ozařování vysokými dávkami záření, v krajním případě pak ozáření jednou jedinou, velice vysokou, dávkou fotonového záření. V tomto případě pak léčba probíhá, na rozdíl od klasické několikatýdenní radioterapie, v průběhu jednoho dne a napodobuje tak chirurgický výkon (radiochirurgie),“ vysvětluje principy radioterapie prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc., přednosta Kliniky radiační onkologie LF MU při Masarykově onkologickém ústavu v Brně a místopředseda Společnosti radiační onkologie, biologie a fyziky ČLS JEP (SROBF).

V letech 2015–2016 bylo v ČR s mozkovými nádory léčeno průměrně 3115 pacientů ročně (téměř 40 % ve zdravotnických zařízeních v Praze). A počet takto onkologicky nemocných stále roste. Zvyšují se počty pacientů, kteří musí po operaci v co nejkratší době podstoupit radioterapii. Přitom místní i časová dostupnost radioterapie po

Radioterapie nebo radiochirurgie patří mezi léčebné modality zejména u těchto diagnóz: mozkové gliomy mozkové metastázy meningeomy adenomy hypofýzy spinální metastázy vestibulární schwannomy pinální meningiomy + neurinomy arteriovenózní malformace mozku a míchy neztišitelná epilepsie

operaci je pro léčbu nádorů v oblasti hlavy zásadní. Podle odborníků by ozáření mělo nastat do měsíce od neurochirurgického zákroku. Podle dat Národního onkologického registru (NOR), se ale takto rychlé a komplexní péče nyní u nás dočká pouze 21 % pacientů. „K tomu, abychom mohli deklarovat, že pacientům poskytujeme špičkovou

Děkan prof. Šedo

onkologie

neuroonkologickou péči v celé šíři, doposud chyběla dostupná radioterapeutická modalita. Naše vlastní, výsledky podložená zkušenost dokládá, že pokud se například po resekčním výkonu u glioblastomu ozáření neaplikuje včas, je jeho terapeutická efektivita velmi nízká, až bezvýznamná. Koordinace a návaznost jsou v tomto případě pro výsledný účinek léčby zásadní,“ zdůrazňuje děkan 1. LF UK a přednosta Ústavu biochemie a experimentální onkologie prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc., a dodává: „Dlouho jsme pracovali na tom, abychom tuto péči pacientům poskytli přímo v místě, kde se neurochirurgické výkony provádějí. Instalace přístroje v Neurochirurgické a neuroonkologické klinice je zcela logická, protože zde ošetří nejvíce pacientů s glioblastomem v ČR. Dlouhou dobu jsme překonávali administrativní, zájmové a bohužel i politické problémy, ale nakonec se projekt podařilo dovést do úspěšného konce.“ Využití přístroje má i akademický rozměr. „Vytvořili jsme vědecko-pedagogickou alianci, které přístroj, zároveň s péčí o pacienty, poslouží jako významné vědecké a akademické centrum,“ uzavírá děkan 1. LF UK prof. Šedo. Přístroj bude určen pro spádovou oblast Čech, tedy cca 5 milionů lidí. Zahájení pilotní fáze, kdy bude ozářeno prvních 250 pacientů ročně, započne v roce 2020.

Význam radiochirurgie Léčba zářením – radioterapie či radiační onkologie, je klinickým oborem, který v posledních 5–8 letech prošel v naší republice významnou přístrojovou obměnou. V každém komplexním onkologickém centru je k dispozici moderní ozařovací technika a základním zdrojem jsou lineární urychlovače s fotonovým a elektronovým zářením.

Intrakraniální stereotaktická radioterapie a radiochirurgie Intrakraniální stereotaktická radioterapie a radiochirurgie je speciální ozařovací technika, kterou se cíleně ozařují malé objemy nádorových ložisek v mozkovně (intrakraniální). Historicky se rozlišuje stereotaktická radioterapie, kde je aplikovaná dávka rozdělena do

několika frakcí, a radiochirurgie, u níž je aplikována celá dávka jednorázově.

V současnosti se tento terminologický rozdíl stírá.

V České republice byl tento způsob léčby mozkových ložisek nevhodných k operaci zaveden se zakoupením gamanože (1992). Masarykův onkologický ústav techniku radiochirurgie upraveným lineárním urychlovačem (X-nůž) provádí od r. 2004 jako druhé pracoviště v republice a radiochirurgický zákrok mimo mozkovnu, extrakraniální, provedl jako první pracoviště v r. 2008.

Hned vzápětí byl dán do provozu robotický lineární urychlovač CyberKnife v Ostravě provádějící především extrakraniální radiochirurgii, bohužel administrativními kroky nebylo pracovišti schváleno k provádění zákroků v mozkovně.

Princip radiochirurgie Při vhodné velikosti a uložení nádoru v mozku se s výhodou využívá ozařování vysokými dávkami záření, v krajním případě pak ozáření jednou jedinou, velice vysokou, dávkou fotonového záření. V tomto případě pak léčba probíhá, na rozdíl od klasické několikatýdenní radioterapie, v průběhu jednoho dne a napodobuje tak chirurgický výkon (radiochirurgie).

Při aplikaci vysoké dávky záření je extrémně důležitá přesnost ozáření tak, aby bylo zajištěno, že vysoká dávka záření zasáhne nádor a ne okolní zdravou tkáň. Tato dávka způsobí nekrózu zasaženého ložiska, ne však ihned jeho vymizení. Ložisko se postupně mění v jizevnatou tkáň. Tento proces podle charakteru ložiska může trvat 1–2 měsíce, ale také 12–18 měsíců.

Radiochirurgie se provádí standardně lineárním urychlovačem (X-nůž) či systémy z něj odvozenými (robotický urychlovač CyberKnife, Tomoterapie a další). Nezbytnou součástí přístrojů je možnost obrazové navigace (IGRT – radioterapie řízená obrazem). Vysoké dávky záření koncentrované do malého cílového objemu dosahují maximálního letálního účinku. Aplikovaná dávka se pohybuje až v desítkách Grayů (Gy), např. 3 x 18–20 Gy, 5 x 11–12 Gy nebo jednorázově 1x 10–30 Gy. Díky přímé-

mu nekrotizujícímu účinku na buňky je při takto vysokých dávkách překonána buněčná radiorezistence. Standardní radioterapie využívá dávkování zpravidla 30 x 2 Gy a její účinek na tkáně je odlišný.

Extrakraniální stereotaktická radioterapie (radiochirurgie) Extrakraniální stereotaktická radioterapie/radiochirurgie využívá k léčbě nádorových ložisek velmi přesné aplikace vysokých dávek záření v malém počtu frakcí (1–5). Při odpovídajícím přístrojovém vybavení lze tuto metodu v dnešní době využít při léčbě nádorových ložisek v plicích, játrech, dutině břišní, pánvi či ve skeletu. Dlouhodobý lokální efekt řadí tento způsob léčby mezi výkony radikální i přesto, že v řadě případů se jedná v širším slova smyslu o paliaci (léčba metastatických ložisek). V řadě indikací má však radiochirurgie jednoznačně kurativní potenciál (primární plicní tumory atd.).

Závěr Vzhledem k fyzikálním charakteristikám ozařovacích svazků (fotony, protony, elektrony, neutrony aj.) nelze dosáhnout nulov ých hodnot záření v tkáních přilehlých cílovému objemu.

Cílem moderní léčby zářením je dosáhnout minimální toxicity radioterapie.

Stereotaktická fotonová radioterapie a radiochirurgie se velice dynamicky rozvíjí a jednoznačně znamená budoucnost radiační onkologie i ve smyslu minimální toxicity. Radiochirurgie protonovým svazkem se standardně neprovádí; v tomto případě je zatížena vysokým rizikem závažných nežádoucích účinků ve smyslu nekróz v okolí ozařovaného ložiska.

V České republice se radiochirurgie, kromě výše uvedených pracovišť, zavádí v Komplexních onkologických centrech, např. pracoviště VFN Praha, Nemocnice Královské Vinohrady, FN Motol, FN Olomouc, FN Plzeň, Jihlava aj. Nově se k těmto zařízením zařadí i ÚVN Praha.

101

farmakologie

Test k článku

Nitrendipin – využití molekuly se silnými mortalitními daty v klinické praxi MUDr. Barbora Nussbaumerová, Ph.D. Centrum preventivní kardiologie, 2. interní klinika LF a FN v Plzni Správná může být pouze jedna odpověď.

1. Nitrendipin patří mezi a) diuretika b) betablokátory c) blokátory kalciových kanálů d) sartany 2. Mortalitní data pro léčbu arteriální hypertenze nitrendipinem a) nejsou k dispozici b) máme k dispozici ze studie ASCOT c) máme k dispozici ze studie HYVET d) máme k dispozici ze studie Syst-Eur 3. Při léčbě nitrendipinem je třeba zohlednit a) ev. poruchu funkce jater, protože lék je skoro výhradně metabolizován v játrech b) vliv léčby na převodní systém srdeční, aby nedošlo ke vzniku závažné bradykardie c) vliv léčby na mineralogram d) vliv léčby na renální testy

8. Lipofilní blokátory kalciových kanálu, které procházejí hematoencefalickou bariérou a) mohou pomáhat v předcházení vzniku demence b) jsou protektivní ve smyslu vzniku migrény c) způsobují bradykardii d) působí antidepresivně 9. U starých hypertoniků nitrendipin v porovnání s placebem a) snížil riziko iktu o 42 %, ale nesnížil výskyt všech kardiovaskulárních příhod b) snížil riziko iktu o 42 % a výskyt všech kardiovaskulárních příhod o 31 %, počet všech srdečních příhod poklesl o 26 % c) nesnížil riziko iktu, ale významně snížil riziko srdečního selhání a výskytu maligních arytmií d) snížil riziko iktu o 60 %, infarktu myokardu o 50 % a nově vzniklého diabetu o 30 %

4. Při léčbě arteriální hypertenze nitrendipinem (20 mg) klesá hodnota krevního tlaku a) o 5 % b) o 10 % c) o 15–20 % d) o 50 %

10. Při léčbě nitrendipinem ve velké epidemiologické studii a) došlo u diabetiků k významnější regresi albuminurie než při léčbě perindoprilem b) došlo u diabetiků ke snížení výskytu retinopatie, nefropatie a neuropatie c) aktivně léčení diabetici profitovali z léčby, ale jejich kardiovaskulární riziko zůstalo vyšší než u nediabetiků d) aktivně léčení diabetici měli prakticky stejné kardiovaskulární riziko jako léčení nediabetici

5. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou a) hyperkalémie b) hypokalémie c) otoky kolem kotníků a bolest hlavy d) časté močení

11. Obvyklá počáteční dávka nitrendipinu je a) 5 mg 1x denně b) 5 mg 2x denně c) 10 mg 1x denně d) 20 mg 1x denně

6. Vhodnou indikací nitrendipinu je arteriální hypertenze a zároveň a) dyslipidémie b) diabetes mellitus c) ischemická choroba dolních končetin d) vše uvedené

12. Dle SPC je nitrendipin kontraindikován a) u nestabilní anginy pectoris a první 4 týdny po akutním infarktu myokardu b) v těhotenství a při kojení c) při známé přecitlivělosti na některou složku přípravku d) vše uvedené

102

Správné odpovědi: 1c, 2d, 3a, 4c, 5c, 6d, 7b, 8a, 9b, 10d, 11d, 12d

7. Nitrendipin je zvláště vhodný u pacientů a) s tachykardií b) s izolovanou systolickou hypertenzí ve stáří c) se srdečním selháním d) vše uvedené

kardiologie

Ako spoznať pacienta s podozrením na PAH 1

MUDr. Milan Luknár, Ph.D., 1 MUDr. Peter Lesný, Ph.D., 2 MUDr. Jana Malinová, 1 Doc. MUDr. Eva Gonçalvesová, CSc. 1 Centrum pre pľúcnu artériovú hypertenziu, Oddelenie zlyhávania a transplantácie srdca, Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, Bratislava, 2 Lekárska fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Souhrn: Pľúcna artériová hypertenzia (PAH) je vzácne invalidizujúce smrteľné ochorenie, ktoré primárne postihuje drobné pľúcne tepny.

Redukcia pľúcneho cievneho riečiska spôsobuje tlakové preťaženie a zlyhanie pravej komory srdca. Vzhľadom na ojedinelý výskyt a nešpecifické prejavy ostáva diagnostika oneskorená. Včasný záchyt a bezodkladná liečba znamená lepšiu prognózu. V súčasnosti máme k dispozícii špecifickú farmakoterapiu, ktorá zmierňuje subjektívne ťažkosti, zlepšuje toleranciu záťaže, kvalitu života a prežívanie pacientov. Cieľom tohto článku je oboznámiť lekára v primárnej praxi s jednoduchými ukazovateľmi, ktoré môžu vyvolať podozrenie na prítomnosť PAH a stať sa impulzom na odoslanie pacienta na odborné vyšetrenie za účelom potvrdenia diagnózy a včasnej liečby PAH. Klíčová slova: PAH – definícia, klasifikácia, príznaky, diagnostika a terapia

Úvod Pľúcna hypertenzia (PH) je bežný stav, pri ktorom je prítomný stredný tlak v a. pulmonalis (mPAP) ≥25 mm Hg. PH nie je homogénna jednotka a Svetová zdravotnícka organizácia ( WHO) rozoznáva viacero skupín PH (tabuľka 1) (1). V rámci syndrómu PH je potrebné odlíšiť skupinu pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH), ktorá sa vyznačuje osobitnými epidemiologickými, patologickoanatomickými, klinickými, terapeutick ý mi a prognostick ý mi zvláštnosťami. PAH je na rozdiel od syndrómu PH vzácne ochorenie s prevalenciou asi 15–60 prípadov na milión obyvateľov. Ročná incidencia predstavuje 5–10 na milión obyvateľov. Často postihuje aj mladšie osoby (1).

Z hemodynamického hľadiska sa PAH definuje ako PH (mPAP ≥25 mm Hg), pri ktorej je tlak v zaklinení v pľúcnici (tzv. wedge pressure, PAW) ≤15 mm Hg. To odráža absenciu poruchy funkcie ľavej komory. Pľúcna vaskulárna rezistencia (PVR), ktorá je korelátom pľúcnej vaskulárnej choroby a dáva do vzťahu tlak a minútový objem, musí dosahovať >3 Woodove jednotky. Okrem splnenia týchto hemodynamických podmienok sa z klinického hľadiska zároveň musia vylúčiť iné, bežné príčiny PH, najmä pľúcne ochorenie s hypoxiou, chronický tromboembolizmus a iné, vzácnejšie stavy (1).

PAH postihuje drobné cievy prekapilárneho pľúcneho riečiska procesmi

104

vazokonstrikcie, hypertrofie, remodelácie a proliferácie. V tejto lokalizácii vznikajú tiež drobné tromby. Následne sa celkový priesvit pľúcneho riečiska redukuje a zv yšuje sa odpor, ktorý kladie pravej komore. Pravá komora musí generovať vyšší systolický tlak, no po vyčerpaní kompenzačných mechanizmov zlyháva. Rozvíja sa obraz nízkeho minútového objemu, kongescie a aktivácie neurohumorálnych mechanizmov a ochorenie speje k úmrtiu (2). Ochorenie nepriaznivo ovplyvňuje všetky aspekty života: fyzický, sociálny

a emocionálny (3). Napriek dostupnosti liekov, ktoré sú prevažne zamerané na samotné patomechanizmy rozvoja pľúcnej vaskulárnej choroby, je osud pacientov stále zlý. Napriek zvyšovaniu povedomia o PAH a zdokonaleniu diagnostických nástrojov ostáva stanovenie diagnózy oneskorené. V čase určenia diagnózy majú pacienti často pokročilé klinické ťažkosti. Ukázalo sa však, že pri včasnejšom odhalení a liečbe je prognóza pacientov s PAH priaznivejšia. Prejavy PAH je možné odhaliť už pri odbere anamnézy, klinickom

Tabuľka 1 Zjednodušená klinická klasifikácia pľúcnej hypertenzie (1) 1.

1.1.

1.2 1.3 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4 1.4.5 1.5

Pľúcna artériová hypertenzia Idiopatická Hereditárna Indukovaná liekmi a toxínmi Asociovaná s inými stavmi: ochorenia spojivového tkaniva infekcia HIV portálna hypertenzia vrodené chyby srdca schistozomiáza Perzistujúca pľúcna hypertenzia novorodencov

1’.

Pľúcna venookluzívna choroba a pľúcna kapilárna hemangiomatóza

2.

PH pri postihnutí ľavostranných srdcových oddielov (systolická alebo diastolická dysfunkcia ľavej komory, chlopňové chyby ľavého srdca a iné)

3.

PH pri pľúcnom postihnutí alebo hypoxii (chronická obštrukčná choroba pľúc, intersticiálne postihnutia, spánkové poruchy dýchania a iné)

4.

Chronická tromboembolická PH a iné obštrukcie pľúcnice

5.

PH s nejasnými alebo multifaktoriálnymi mechanizmami (hematologické, systémové a metabolické ochorenia a iné)

kardiologie vyšetrení a zhodnotení jednoduchých elektrokardiografických (EKG), röntgenologických a echokardiografických nálezov, ktoré môžu odôvodniť odoslanie pacienta do špecializovaného centra s cieľom ďalšej diagnostiky a liečby (1).

Klinické vyšetrenie Príznaky PAH sú nešpecifické a často sa môžu považovať za príznaky množstva iných kardiálnych a nekardiálnych ochorení. Pacienti sa sťažujú najmä na neadekvátnu dýchavicu, spočiatku pri väčšej, neskôr aj pri malej fyzickej záťaži či v pokoji. Dýchavica nebýva nočná, čo môže pomôcť pri odlíšení dýchavice pri ľavostrannom srdcovom zlyhávaní. Pri podrobnejšom pátraní pacienti často pripúšťajú, že už ako mladí ľudia nevládali vykonávať fyzickú aktivitu zároveň s rovesníkmi, neadekvátne sa zadýchali pri turistike a pod. Medzi ďalšie symptómy patria únavnosť a celková slabosť. Môžu sa vyskytovať bolesti typu angíny pektoris pri ischémii pravej komory alebo útlaku hlavného kmeňa ľavej koronárnej tepny, suchý kašeľ či hemoptýza. Synkopa sa zvyčajne spája so záťažou. Niekedy sa vyskytne dysfónia na základe útlakom spôsobenej parézy ľavého rekurentného nervu. Pri poruchách srdcového rytmu sa vyskytujú palpitácie s náhlym zhoršením celkového stavu. V štádiu zlyhávania pravej komory srdca si pacienti všimnú opuchanie nôh, zväčšenie objemu brucha a zmeny hmotnosti pri kachektizácii, resp. opuchovom stave.

Pri rozbore osobnej anamnézy sa môže zistiť, že pacient bol v detskom veku sledovaný pre šelest na srdci, čo upozorní na prítomnosť možnej vrodenej chyby srdca. Z iných ochorení cielene pátrame po prekonanej trombóze hlbokého žilového systému dolných končatín, infekcii HIV, prítomnosti reumatických ochorení, ochorení pľúc, expozícii toxickým látkam, užívaní anorektík, antidepresív, abúze povzbudzujúcich látok. Vzhľadom na možný hereditárny pôvod je potrebné pýtať sa na výskyt samotnej PAH, ale aj včasných úmrtí na zlyhanie srdca najmä v mladšom veku v pokrvnom príbuzenstve.

V objektívnom náleze môžeme rozlíšiť tri okruhy znakov – prejavy samotnej PH, zlyhávania pravej komory a ochorení, ktoré sa môžu spájať s PAH. Prejav y PH reprezentuje akcentácia druhej ozvy nad pľúcnicou, diastolický šelest nad chlopňou pľúcnice z pulmonálnej regurgitácie, holosystolický šelest nad trikuspidálnou chlopňou zo sekundárnej trikuspidálnej regurgitácie.

Na zlyhávanie PK upozorňuje galopový rytmus, zvýšená náplň jugulárnych žíl (obrázok 1), obraz pleurálneho výpotku, hepatomegália, ascites, periférne opuchy a cyanóza. Je tiež potrebné pátrať po prejavoch stavov, ktoré sú príčinou, predisponujú k rozvoju alebo sú asociované s PH, resp. PAH. Patria medzi ne ochorenia spojivového tkaniva (napr. systémová skleróza s telean-

Obrázok 1 Zvýšená náplň jugulárnych žíl u pacientky s PAH.

Obrázok 2 RTG hrudníka u pacientky s idiopatickou PAH. Šípky ukazujú na dilatáciu truncus intermedius pravej a. pulmonalis, dilatáciu pravej predsiene a oblúčika pľúcnice. Prítomné je oslabenie periférnej cievnej kresby.

giektáziami, digitálnymi ulceráciami a sklerodaktýliou), vrodené skratové chyby srdca s cyanózou a paličkovitými prstami, portálna hypertenzia s pavúčikovými névami a palmárnym erytémom a iné stavy, ktoré sa vyznačujú charakteristickými klinickými nálezmi. Vo fyzikálnom náleze však možno zistiť aj prejavy, ktoré nasmerujú diagnostiku na iné skupiny PH než PAH. Krepitácie na pľúcach, obraz emfyzému a bronchiálnej obštrukcie môže svedčiť pre významné ochorenie pľúc. Maloobehová stáza a šelesty z chlopní ľavého srdca zasa poukazujú na postihnutie ľavostranných srdcových oddielov.

Röntgen hrudníka Ďalším jednoduchým vyšetrením, ktoré je k dispozícii aj lekárovi primárnej starostlivosti, je röntgen (RTG) hrudníka. Na zadoprednej snímke je možné zistiť dilatáciu oblúčika pľúcnice a truncus intermedius pravej a. pulmonalis. Charakteristické je tiež oslabenie (rarefikácia) periférnej pľúcnej cievnej kresby (obrázok 2). V neskorších štádiách býva prítomná dilatácia pravej predsiene a kardiomegália na úkor hypertrofie pravej komory. Pre zlyhávanie pravej komory môže svedčiť fluidothorax. RTG hrudníka je v čase stanovenia diagnózy patologický u 90 % pacientov s idiopatickou PAH (4), no závažnosť a pokročilosť PAH nekoreluje s rozsahom abnormalít na RTG hrudníka a normálny EKG nevylučuje PH. RTG hrudníka má veľký význam aj pri zisťovaní iných príčin PH, ako je napríklad postihnutie pľúcneho parenchýmu alebo ľavostranných srdcových oddielov s venostázou v malom obehu (5). Pri podozrení na PAH by mal lekár cielene požadovať popis snímky so zameraním na uvedené nálezy.

Elektrokardiogram Na elektrokardiografickom (EKG) zázname bývajú prítomné prejavy hypertrofie pravej komory a dilatácie pravej predsiene, ako je napríklad tzv. P pulmonale, sklon elektrickej osi doprava, obraz hypertrofie a preťaženia PK, blokáda pravého Tawarovho ramienka a depresia segmentu ST v zvodoch II,

105

kardiologie Obrázok 3 Elektrokardiogram pacientky s idiopatickou PAH: P pulmonale, pravotyp, hypertrofia a preťaženie pravej komory.

III, aVF (obrázok 3). Niekedy sa môžu mylne považovať za obraz anterolaterálnej ischémie (1). Výskyt týchto prejavov stúpa so závažnosťou PH. Uvedené nálezy majú pomerne vysokú špecificitu pre stredne významnú prekapilárnu pľúcnu hypertenziu, no nízku senzitivitu (6). Ich absencia preto tlakové preťaženie PK a PAH nevylučuje. Prítomnosť fibrilácie predsiení zasa poukazuje na možnú diastolickú dysfunkciu ľavej komory spojenú s PH (skupina II PH) (1).

Echokardiografia Rozhodujúci význam pri pátraní po PH má echokardiografia (obrázok 4) (8). Jej hlavnou úlohou je stanovenie pravdepodobnosti prítomnosti PH. Základom odhadu tlaku v pľúcnici je meranie rýchlosti gradientu trikuspidálnej regurgitácie pri dopplerovskom v yšetrení a hodnotenie nepriamych ukazovateľov tlaku v pravej predsieni.

Vrcholová rýchlosť regurgitačnej trysky odráža rozdiel systolického tlaku v pravej komore a tlaku pravej predsieni. K tomuto tlakovému gradientu je nutné pripočítať tlak v pravej predsieni, odhadovaný podľa klinických

106

znakov (napr. náplň jugulárnych žíl) a sonograficky určeného priemeru a respiračnej variability dolnej dutej žily.

Výsledkom je odhadovaný systolický tlak v pravej komore, resp. v pľúcnici.

Posudzovanie prítomnosti PH podľa rýchlosti trikuspidálnej regurgitačnej trysky naráža na viaceré úskalia. Najdôležitejším je, že echokardiografia je schopná relatívne presne odhadnúť systolický tlak v pľúcnici, nie stredný, ktorý je diagnostickým kritériom. Samotné hodnotenie gradientu môže byť ovplyvnené nedostatočnou kvalitou obrazu a nízkym stupňom trikuspidálnej regurgitácie. Vrcholový gradient v štatistickom meradle síce koreluje so systolickým tlakom v pľúcnici, meranie má však pomerne široký rozptyl a u jednotlivého pacienta nemusí byť spoľahlivé (7). Pri systolickej dysfunkcii pravej komory v dôsledku zvýšeného afterloadu môže navyše v pokročilejších fázach ochorenia tlak v pľúcnici dokonca klesať, čo vedie k falošnému podhodnoteniu pravdepodobnosti PH. Preto treba PH pri echokardiografii posudzovať v kontexte ukazovateľov funkcie pravej komory a špecifikovaných nepriamych znakov (tabuľky 2 a 3). Vzhľadom na uvedené limitácie

echokardiografie, teda podľa odhadu tlaku v pľúcnici a nepriamych ukazovateľov na záver vyšetrenia konštatujeme pravdepodobnosť PH, ktorá sa pri zohľadnení klinických ťažkostí pacienta môže stať najvýznamnejším faktorom pri rozhodovaní o pravostrannej katetrizácii.

Okrem poukázania na prítomnosť PH môže echokardiografia odhaliť niektoré príčiny a asociované stavy:

Obrázok 4. Echokardiografický obraz PAH s výraznou dilatáciou pravej komory a predsiene a útlakom ľavej komory a predsiene.

PAH JE PROGREDUJUCE OCHORENIE

Zร SKAJTE Nร SKOK

SKRร TENร INFORMร CIA O LIEร IVOM PRร PRAVKU OPSUMIT

Nรกzov prรญpravku: 2SVXPLW PJ ILOPRP REDOHQp WDEOHW\ =loรงenie: ILOPRP REDOHQi WDEOHWD REVDKXMH PJ PDFLWHQWDQX D SRPRFQp OiWN\ Terapeutickรฉ indikรกcie: 2SVXPLW MH Y PRQRWHUDSLL DOHER Y NRPELQRYDQHM WHUDSLL LQGLNRYDQรฌ QD GOKRGRE~ OLHฤ EX Sฤ ~FQHM DUWpULRYHM K\SHUWHQ]LH 3$+ X GRVSHOรฌFK SDFLHQWRY V IXQNฤ QRX WULHGRX :+2 ,, Dรง ,,, ร ฤ LQQRVฤข EROD SUHXNi]DQi X SDFLHQWRY V 3$+ YUiWDQH SDFLHQWRY V LGLRSDWLFNRX D GHGLฤ QRX 3$+ 3$+ VSRMHQRX V RFKRUHQLDPL VSRMLYRYpKR WNDQLYD D 3$+ VSRMHQRX V NRULJRYDQRX MHGQRGXFKRX YURGHQRX VUGFRYRX FK\ERX Dรกvkovanie a spรดsob podania: 2SVXPLW VD Pi XรงtYDฤข SHURUiOQH Y GiYNH PJ รฐ GHQQH V MHGORP DOHER EH] MHGOD )LOPRP REDOHQp WDEOHW\ VD QHGHOLD D PDM~ VD KOWDฤข FHOp D ]DStMDฤข YRGRX 2SVXPLW VD Pi XรงtYDฤข NDรงGรฌ GHฤ SULEOLรงQH Y URYQDNRP ฤ DVH $N SDFLHQW Y\QHFKi GiYNX OLHNX Pi MX XรงLฤข ฤ tP VN{U D ฤ DOรฅLX GiYNX Pi XรงLฤข Y SOiQRYDQRP ฤ DVH $N GiYNX Y\QHFKi QHPi XรงLฤข GYH GiYN\ QDUD] 6WDUรฅt SDFLHQWL 8 SDFLHQWRY VWDUรฅtFK DNR URNRY QLH MH SRWUHEQi ~SUDYD GiYNRYDQLD 8 SDFLHQWRY VWDUรฅtFK DNR URNRY V~ N GLVSR]tFLL OHQ REPHG]HQp NOLQLFNp VN~VHQRVWL SUHWR VD X QLFK PXVt 2SVXPLW SRXรงtYDฤข V RSDWUQRVฤขRX 3DFLHQWL V SRรฅNRGHQtP SHฤ HQH 8 SDFLHQWRY V PLHUQ\P VWUHGQH ]iYDรงQรฌP DQL ]iYDรงQรฌP SRรฅNRGHQtP SHฤ HQH QLH MH SRWUHEQi ~SUDYD GiYN\ $YรฅDN V SRGiYDQtP PDFLWHQWDQX X 3$+ VR VWUHGQH ]iYDรงQรฌP DOHER ]iYDรงQรฌP SRรฅNRGHQtP SHฤ HQH QLH V~ รงLDGQH NOLQLFNp VN~VHQRVWL 3UtSUDYRN VD QHPi ]Dฤ Dฤข SRGiYDฤข SDFLHQWRP VR ]iYDรงQรฌP SRรฅNRGHQtP SHฤ HQH DOHER V NOLQLFN\ Yรฌ]QDPQH ]YรฌรฅHQรฌPL KODGLQDPL SHฤ Hฤ RYรฌFK DPLQRWUDQVIHUi] YLDF DNR รฐ QDG KRUQRX KUDQLFRX QRUP\ >8/1@ 3DFLHQWL V SRรฅNRGHQtP REOLฤ LHN ร SUDYD GiYN\ QLH MH SRWUHEQi 6 SRGiYDQtP PDFLWHQWDQX SDFLHQWRP V 3$+ D SRรฅNRGHQtP REOLฤ LHN QLH V~ รงLDGQH NOLQLFNp VN~VHQRVWL RGSRU~ฤ D VD RSDWUQRVฤข 8 SDFLHQWRY QD GLDOรฌ]H VD 2SVXPLW QHRGSRU~ฤ D 3HGLDWULFNi SRSXOiFLD %H]SHฤ QRVฤข D ~ฤ LQQRVฤข PDFLWHQWDQX X GHWt QHEROL GRWHUD] VWDQRYHQp Kontraindikรกcie: +\SHUVHQ]LWLYLWD QD OLHฤ LY~ OiWNX DOHER NWRU~NRฤ YHN SRPRFQ~ OiWNX 7HKRWHQVWYR รฆHQ\ Y SORGQRP YHNX NWRUp QHSRXรงtYDM~ VSRฤ DKOLY~ DQWLNRQFHSFLX 'RMฤ HQLH 3DFLHQWL VR ]iYDรงQรฌP SRรฅNRGHQtP SHฤ HQH V FLUKy]RX DOHER EH] QHM 9รฌFKRGLVNRYp KRGQRW\ SHฤ Hฤ RYรฌFK DPLQRWUDQVIHUi] DVSDUWiWDPLQRWUDQVIHUi]\ >$67@ D DOHER DODQtQDPLQRWUDQVIHUi]\ >$/7@ ! รฐ 8/1 Osobitnรฉ upozornenia a opatrenia pri pouรงitรญ: 3Hฤ Hฤ RYp IXQNFLH 3UHG ]DKiMHQtP OLHฤ E\ E\ VD PDOL Y\NRQDฤข SHฤ Hฤ RYp WHVW\ 3DFLHQWL E\ PDOL E\ฤข VOHGRYDQt RGSRU~ฤ D VD PRQLWRURYDฤข KRGQRW\ $/7 D $67 NDรงGรฌ PHVLDF $N VD REMDYt SUHWUYiYDM~FH QHY\VYHWOLWHฤ Qp NOLQLFN\ Yรฌ]QDPQp ]YรฌรฅHQLH KRGQ{W DPLQRWUDQVIHUi]\ DOHER DN MH ]YรฌรฅHQLH VSUHYiG]DQp ]YรฌรฅHQtP ELOLUXEtQX ! รฐ 8/1 DOHER NOLQLFNรฌPL SUt]QDNPL SRรฅNRGHQLD SHฤ HQH QDSU รงOWDฤ ND Pi VD OLHฤ ED SUtSUDYNRP SUHUXรฅLฤข .RQFHQWUiFLD KHPRJOREtQX /LHฤ ED PDFLWHQWDQRP EROD VSRMHQi V SRNOHVRP NRQFHQWUiFLH KHPRJOREtQX 8 ]iYDรงQHM DQpPLH VD ]DKiMHQLH OLHฤ E\ SUtSUDYNRP QHRGSRU~ฤ D 3UHG ]DKiMHQtP OLHฤ E\ VD RGSRU~ฤ D RGPHUDฤข NRQFHQWUiFLX KHPRJOREtQX D PHUDQLH SRฤ DV OLHฤ E\ RSDNRYDฤข SRGฤ D NOLQLFNรฌFK LQGLNiFLt 3ฤ ~FQD YHQRRNOX]tYQD FKRURED $N VD SUL SRGiYDQt PDFLWHQWDQX SDFLHQWRP V 3$+ REMDYLD SUt]QDN\ Sฤ ~FQHKR HGpPX MH SRWUHEQp ]YiรงLฤข PRรงQRVฤข WRKWR RFKRUHQLD 3RXรงLWLH X รงLHQ Y SORGQRP YHNX /LHฤ ED SUtSUDYNRP VD P{รงH ]DKiMLฤข OHQ Y SUtSDGH รงH X รงHQ\ EROR Y\O~ฤ HQp WHKRWHQVWYR EROR MHM SRGDQp YKRGQp SRXฤ HQLH R DQWLNRQFHSFLL D SRXรงtYD VSRฤ DKOLY~ DQWLNRQFHSFLX รฆHQ\ QHVP~ RWHKRWQLHฤข HรฅWH PHVLDF SR Y\VDGHQt SUtSUDYNX 3Rฤ DV OLHฤ E\ VD RGSRU~ฤ D NDรงGรฌ PHVLDF Y\NRQDฤข WHKRWHQVNรฌ WHVW 3RPRFQp OiWN\ 3DFLHQWL VR Y]iFQ\PL GHGLฤ QรฌPL SUREOpPDPL V LQWROHUDQFLRX JDODNWy]\ V YURGHQรฌP GHILFLWRP ODNWi]\ DOHER V PDODEVRUSFLRX JOXNy]\ D JDODNWy]\ E\ SUtSUDYRN QHPDOL XรงtYDฤข $N Pi SDFLHQW K\SHUVHQ]LWLYLWX QD VyMX 2SVXPLW QHVPLH XรงtYDฤข Interakcia s inรฝmi lieรจivรฝmi prรญpravkami: =D SUtWRPQRVWL VLOQรฌFK LQGXNWRURY &<3 $ P{รงH G{MVฤข NX ]QtรงHQLX ~ฤ LQQRVWL PDFLWHQWDQX 7UHED VD Y\KQ~ฤข NRPELQiFLL PDFLWHQWDQX VR VLOQรฌPL LQGXNWRUPL &<3 $ QDSU ULIDPSLFtQ ฤ XERYQtN ERGNRYDQรฌ NDUEDPD]HStQ D IHQ\WRLQ 3UL V~ฤ DVQRP SRGiYDQt PDFLWHQWDQX VSROX VR VLOQรฌPL LQKLEtWRUPL &<3 $ QDSU LWUDNRQD]RO NHWRNRQD]RO YRULNRQD]RO NODULWURP\FtQ WHOLWURP\FtQ QHID]RGRQ ULWRQDYLU D VDFKLQDYLU

MH SRWUHEQp ]DFKRYDฤข RSDWUQRVฤข )DUPDNRNLQHWLND PDFLWHQWDQX D MHKR DNWLYQHKR PHWDEROLWX QHEROD ZDUIDUtQRP D F\NORVSRUtQRP $ RYSO\YQHQi 6LOGHQDILO QHPDO QD IDUPDNRNLQHWLNX PDFLWHQWDQX YSO\Y ([SR]tFLD VLOGHQDILOX SRฤ DV V~ฤ DVQpKR SRGiYiQLD PDFLWHQWDQX EROD ]YรฌรฅHQi ]DWLDฤ ฤ R H[SR]tFLD DNWtYQHPX PHWDEROLWX PDFLWHQWDQX EROD ]QtรงHQi 7LHWR ]PHQ\ VD QHSRYDรงXM~ ]D NOLQLFN\ UHOHYDQWQp =QtรงHQi ~ฤ LQQRVฤข KRUPRQiOQHM DQWLNRQFHSFLH VD QHRฤ DNiYD Fertilita: 8 PXรงRY VD QHGi Y\O~ฤ Lฤข QDUXรฅHQLH VSHUPDWRJHQp]\ ร รจink\ na schopnosฤข riadiฤข a obsluhovaฤข stroMe: 0DFLWHQWDQ P{รงH PDฤข PDOรฌ YSO\Y QD VFKRSQRVฤข ULDGLฤข DOHER REVOXKRYDฤข VWURMH Neรงiaduce ~รจink\: 9Hฤ PL ฤ DVWp QD]RIDU\QJLWtGD EURQFKLWtGD DQpPLD EROHVWL KODY\ HGpP D ]DGUรงLDYDQLH WHNXWtQ รฟDVWp IDU\QJLWtGD FKUtSND LQIHNFLD PRฤ RYรฌFK FLHVW K\SRWHQ]LD XSFKDWรฌ QRV Predรกvkovanie: 9 SUtSDGH SUHGiYNRYDQLD PXVLD E\ฤข SRGฤ D SRWUHE\ Y\NRQDQp รฅWDQGDUGQp SRGSRUQp RSDWUHQLD 1LH MH SUDYGHSRGREQp รงH E\ GLDOรฌ]D EROD ~ฤ LQQi Osobitnรฉ opatrenia pre uchovรกvanie: 8FKRYiYDMWH SUL WHSORWH GR & Balenie: %LHOH QHSULHKฤ DGQp 39& 3( 39G& $O EOLVWUH Y SDSLHURYรฌFK รฅNDWXฤ NiFK REVDKXM~FLFK DOHER ILOPRP REDOHQรฌFK WDEOLHW Drรงiteฤ rozhodnutia o reJistrรกcii: $FWHOLRQ 5HJLVWUDWLRQ /WG &KLVZLFN 7RZHU WK )ORRU &KLVZLFN +LJK 5RDG /RQGRQ : $/ 9Hฤ Ni %ULWiQLD ReJ. รจ.: (8 D (8 Spรดsob ~hrad\ a vรฝdaMa: 3UtSUDYRN MH YLD]DQรฌ QD OHNiUVN\ SUHGSLV D MH SOQH KUDGHQรฌ ] SURVWULHGNRY YHUHMQpKR ]GUDYRWQpKR SRLVWHQLD Dรกtum revรญzie textu: -DQXiU

7HQWR OLHฤ LYรฌ SUtSUDYRN SRGOLHKD ฤ DOรฅLHPX VOHGRYDQLX 7R XPRรงQt UรฌFKOH ]tVNDQLH QRYรฌFK LQIRUPiFLt R EH]SHฤ QRVWL รฆLDGDPH ]GUDYRWQtFN\FK SUDFRYQtNRY DE\ KOiVLOL DNpNRฤ YHN SRGR]UHQLH QD QHรงLDGXFH ~ฤ LQN\ 3UHG SUHGStVDQtP OLHNX VD SURVtP RER]QiPWH V ~SOQRX LQIRUPiFLRX R SUtSUDYNX

Actelion Pharmaceuticals SK, s.r.o. /DXULQVNi %UDWLVODYD WHO ZZZ DFWHOLRQ VN

236

PAH JE PROGR EDUJÚCA CHOROBA Otvorte prostacyklínovú cestu s jediným perorálnym selektívnym IP agonistom

UDRļ7E 1 6.O.

SKRÁTENÁ INFORMÁCIA O LIEČIVOM PRÍPRAVKU UPTRAVI Názov prípravku: Uptravi 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 a 1600 mikrogramov filmom obalené tablety. Zloženie: 1 filmom obalená tableta obsahuje selexipagum 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 a 1600 mikrogramov a pomocné látky. Terapeutické indikácie: Uptravi je indikovaný na dlhodobú liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) u dospelých pacientov II–III. triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO ako kombinovaná terapia u pacientov nedostatočne kontrolovaných antagonistom endotelínového receptora (ERA) a/alebo inhibítorom fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5), alebo ako monoterapia u pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na tieto terapie. Účinnosť bola preukázaná u pacientov s PAH zahrňujúcou idiopatickú a hereditárnu PAH, PAH spojenú s poruchami spojivového tkaniva a PAH spojenú s korigovanou jednoduchou vrodenou srdcovou chybou. Dávkovanie a spôsob podávania: U každého pacienta má byť dávka titrovaná po dosiahnutie najvyššej individuálnej dávky, ktorá sa môže pohybovať od 200 mikrogramov podávaných dvakrát denne do 1600 mikrogramov podávaných dvakrát denne (individualizovaná udržiavacia dávka). Odporúčaná začiatočná dávka je 200 mikrogramov podávaných dvakrát denne približne po 12 hodinách.

Dávka sa zvyšuje po 200 mikrogramoch dvakrát denne zvyčajne v týždenných intervaloch. Najvyššia tolerovaná dávka dosiahnutá počas titrácie dávky sa má udržiavať. Ak je liečba s touto dávkou časom horšie tolerovaná, má sa zvážiť symptomatická liečba a/alebo zníženie dávky na najbližšiu nižšiu dávku. Ak sa dávka vynechá, má sa užiť čo najskôr. Vynechaná dávka sa nemá užiť, ak do nasledujúcej dávky zostáva približne 6 hodín. V prípade rozhodnutia o vysadení Uptravi sa má tak urobiť postupne, kým sa nezačne alternatívna liečba. Filmom obalené tablety sa užívajú perorálne ráno a večer. Na zlepšenie tolerovania liečby sa odporúča užívať Uptravi s jedlom a na začiatku každej titračnej fázy sa odporúča užiť zvýšenú dávku večer. Tablety sa nemajú deliť, drviť ani žuť a majú sa prehltnúť spolu s vodou. U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná úprava dávkovania. K dispozícii sú obmedzené klinické skúsenosti s pacientmi staršími ako 75 rokov, preto v tejto populácii sa má Uptravi používať s opatrnosťou. Uptravi sa nemá podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda C). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B) má byť začiatočná dávka Uptravi 200 mikrogramov raz denne a má sa zvyšovať po 200 mikrogramoch raz denne v týždenných intervaloch, kým sa nevyskytnú nežiaduce účinky. U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda A) nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje zmena začiatočnej dávky; titrácia dávky má u týchto pacientov prebiehať s opatrnosťou. Bezpečnosť a účinnosť Uptravi u pediatrickej populácie (< 18 rokov) neboli doteraz stanovené. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Ťažká forma ischemickej choroby srdca alebo nestabilná angina pectoris. Infarkt myokardu za posledných 6 mesiacov.

Dekompenzované zlyhávanie srdca, ktoré nie je pod dôsledným lekárskym dohľadom. Ťažké arytmie. Mozgovocievne príhody (napr. prechodný ischemický záchvat, mozgová porážka) za posledné 3 mesiace. Vrodené alebo získané poruchy srdcových chlopní s klinicky významnými poruchami funkcie myokardu nesúvisiace s pľúcnou hypertenziou. *Súčasné užívanie silných inhibítorov CYP2C8 (napr. gemfibrozil). Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Uptravi má vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu spôsobiť zníženie krvného tlaku. Skôr, ako lekári predpíšu Uptravi, majú starostlivo zvážiť, či pacienti s určitými základnými ochoreniami môžu byť vystavení nežiaducim vazodilatačným účinkom (napr. pacienti na antihypertenzívnej liečbe alebo s pokojovou hypotenziou, hypovolémiou, ťažkou obštrukciou výtoku z ľavej komory alebo autonómnou dysfunkciou). Pri liečbe s Uptravi bol pozorovaný hypertyreoidizmus. V prípade prejavov a symptómov hypertyreoidizmu sa odporúča urobiť testy funkcie štítnej žľazy podľa klinickej indikácie. U pacientov s pľúcnou venookluzívnou chorobou boli hlásené porípady pľúcneho edému spojené s vazodilatanciami (hlavne prostacyklínmi). Preto ak sa vyskytnú prejavy pľúcneho edému u pacientov s PAH, ktorým je podávané Uptravi, má sa zvážiť možnosť pľúcnej venookluzívnej choroby. Ak sa diagnóza potvrdí, liečba liekom Uptravi má byť ukončená. *Úprava dávky selexipagu sa má zvážiť pri súčasnom podávaní alebo vysadení stredne silného inhibítora CYP2C8 (napr. klopidogrel, deferasirox, teriflunomid). Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas užívania selexipagu. Liekové a iné interakcie: Farmakokinetika selexipagu a jeho aktívneho metabolitu nie je ovplyvnená warfarínom. *Úprava dávky selexipagu môže byť nevyhnutná pri súčasnom podávaní induktorov CYP2C8 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín). Potenciálnu farmakokinetickú interakciu so silnými inhibítormi UGT1A3 a UGT2B7 nemožno vylúčiť. Neočakáva sa klinicky relevantný účinok inhibítorov a induktorov CYP3A4 a inhibítorov transportéra (lopinavir/ritonavir). Použitie selexipagu v kombinácii s ERA a s inhibítorom PDE-5 viedlo k o 30 % nižšej expozícii aktívnemu metabolitu. Selexipag a jeho aktívny metabolit neinhibuje enzýmy cytochrómu P450 pri klinicky relevantných koncentráciách a nepredpokladá sa, že by selexipag a jeho aktívny metabolit indukovali enzýmy cytochrómu P450 v pečeni a obličkách. U selexipagu sa nezaznamenalo zvýšené riziko krvácania, a to ani pri podávaní selexipagu spolu s antikoagulanciami (heparín, kumarínové antikoagulanciá) alebo s inhibítormi zhlukovania trombocytov. Nepredpokladá sa znížená účinnosť hormonálnych kontraceptív. Gravidita a laktácia: Uptravi sa neodporúča počas gravidity a dojčenia. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Uptravi má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri zvažovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje je potrebné brať do úvahy klinický stav pacienta a bezpečnostný profil selexipagu (napr. bolesť hlavy alebo hypotenzia). Nežiaduce účinky:Veľmi časté: bolesť hlavy, sčervenanie, nazofaryngitída (neinfekčného pôvodu), hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť čeľuste, bolesť svalov, bolesť kĺbov, bolesť končatín. Časté: anémia, pokles hemoglobínu, hypertyreoidizmus, pokles tyreoidálneho stimulačného hormónu, znížená chuť do jedla, zníženie telesnej hmotnosti, hypotenzia, upchatý nos, bolesť brucha, vyrážka, žihľavka, erytém. Menej časté: sínusová tachykardia. Predávkovanie: Pri predávkovaní musia byť podľa potreby vykonané podporné opatrenia. Dialýza je pravdepodobne neúčinná. Špeciálne upozornenia na uchovávanie: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Balenie: Uptravi 200 mikrogramov: blistre v papierových škatuľkách s 10, 60 alebo 140 potahovanými tabletami (titračné balenie). Uptravi 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 a 1600 mikrogramov: blistre v papierových škatuľkách s 60 potahovanými tabletami. Na trhu nemusia byť všetky veľkosti balenia. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Actelion Registration Ltd, Chiswick Tower 13th Floor, 389 Chiswick High Road, London W4 4AL, Spojené kráľovstvo. Reg. č.: EU/1/15/1083/001, EU/1/15/1083/002, EU/1/15/1083/003, EU/1/15/1083/004, EU/1/15/1083/005, EU/1/15/1083/006, EU/1/15/1083/007, EU/1/15/1083/008, EU/1/15/1083/009, EU/1/15/1083/010 a EU/1/15/1083/011. Spôsob úhrady a výdaja: Prípravok je viazaný na lekársky predpis a je plne hradený z prostriedkov verejného zdravotného poistenia. Dátum revízie textu: Apríl 2018.

Tento liečivý prípravok podlieha ďalšiemu sledovaniu. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Žiadame zdravotnícke pracovníky, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky. Pred predpísaním lieku sa, prosím, oboznámte s úplným súhrnom charakteristických vlastností lieku. *Všimnite si prosím zmien v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Actelion Pharmaceuticals SK, s.r.o., Laurinská 18, 811 01 Bratislava, tel: + 420 221 968 011, www.actelion.sk

UPT-27-08-18-0408

kardiologie Tabuľka 2 Echokardiografické hodnotenie pravdepodobnosti pľúcnej hypertenzie u symptomatických pacientov s podozrením na PH (1).

Echokardiografická pravdepodobnosť pľúcnej hypertenzie u symptomatických pacientov s podozrením na PH Vrcholová rýchlosť trikuspidálnej regurgitácie (m/s)

Prítomnosť iných echo „znakov PH“

Echokardiografická pravdepodobnosť pľúcnej hypertenzie

≤2,8 alebo nemerateľná

nie

nízka

≤2,8 alebo nemerateľná

áno

2,9–3,4

nie

2,9–3,4

áno

>3,4

nevyžaduje sa

stredne vysoká

vysoká

Tabuľka 3 Echokardiografické znaky, ktoré poukazujú na prítomnosť PH. Mali by byť prítomné znaky aspoň z dvoch rôznych uvedených kategórií (A/B/C) (1). Záznam z echokardiografického vyšetrenia pri podozrení na PAH by mal obsahovať zhodnotenie všetkých uvedených ukazovateľov.

A: Komory

B: Pľúcnica

C: Dolná dutá žila a pravá predsieň

pomer bazálneho diametra pravej a ľavej komory >1,0

dopplerovský akceleračný čas vo výtokovom trakte pravej komory <105 m/ s alebo mezosystolický zárez

diameter dolnej dutej žily >21 mm so zníženým inspiračným kolapsom (<50 % pri hlbokom nádychu alebo <20 % pri pokojnom nádychu)

sploštenie medzikomorového septa (index excentricity ľavej komory >1,1 v systole alebo diastole)

včasná diastolická rýchlosť pulmonálnej regurgitácie >2,2 m/s

plocha pravej predsiene (na konci systoly) >18 cm 2

diameter pľúcnice >25 mm

Tabuľka 4 Ukazovatele, ktoré svedčia pre diastolickú dysfunkciu ľavej komory ako príčinu pľúcnej hypertenzie (1).

Klinické

• vek >65 rokov • príznaky zlyhávania ĽK • črty metabolického syndrómu • anamnéza ochorenia srdca • perzistujúca fibrilácia predsiení

Echokardiografické

Ďalšie

Organické ochorenie ľavého srdca • dysfunkcia ĽK • koncentrická hypertrofia alebo zvýšená masa ĽK • dilatácia ĽP (>42 mm) • presun predsieňového septa doprava

EKG • obraz hypertrofie ĽK alebo dilatácie ĽP • flutter alebo fibrilácia predsiení • blokáda ľavého ramienka • prítomnosť vlny Q

Dopplerovské ukazovatele zvýšeného plniaceho tlaku ĽK • zvýšený pomer E/e´ • porucha transmitrálneho prietoku 2. alebo 3. typu

Iné zobrazovacie metódy • Kerleyove línie B • pleurálny výpotok • pľúcny edém • dilatácia ľavej predsiene

Absencia • dysfunkcie pravej komory • mezosystolického zárezu na krivke prietoku pľúcnicou • perikardiálneho výpotku

vrodené intrakardiálne skraty, systolickú alebo diastolickú dysfunkciu ľavej komory, významné chlopňové chyby ľavého srdca, perikardiálnu konstrikciu.

Môže tiež poskytnúť dôležité prognostické informácie. Echokardiografické ukazovatele prognózy PAH sa prevažne spájajú so systolickou funkciou pravej komory (1).

Okrem uvedených jednoduchých v yšetrení môže na prítomnosť PAH u pacienta bez významného postihnutia ľavého srdca poukázať aj zvýšená hodnota nátriuretických peptidov (napr. NT-proBNP alebo BNP). Korelujú so závažnosťou ochorenia, sú asociované s hemodynamikou a dysfunkciou myokardu a poskytujú prognostickú informáciu v čase stanovenia diagnózy (9,10).

Hlavným cieľom uvedených iniciálnych vyšetrení je rozhodnúť, či má pacient podstúpiť pravostrannú katetrizáciu. Keďže však ide o invazívne vyšetrenie, ktoré sa môže spájať s významnými komplikáciami a z viacerých dôvodov nie je možné ani prínosné katetrizačne vyšetriť všetkých pacientov s podozrením na PH, je už v tejto „predkatetrizačnej“ fáze dôležité odhaliť pacientov, ktorí majú s vysokou pravdepodobnosťou iný typ PH, než je PAH, resp. tromboembolická PH. V týchto prípadoch nie je rutinne indikovaná špecifická farmakoterapia PH a potrebné je liečiť jej základnú príčinu.

Sú to napr. pacienti s ochorením pľúc (napr. chronická obštrukčná choroba pľúc, fibróza pľúc), ktorí majú ťažký stupeň obštrukcie alebo reštrikcie.

Hlavný mechanizmus vzniku PH u nich predstavuje alveolárna hypoxia (skupina III PH – tabuľka 1). Pre túto skupinu PH svedčí napríklad ťažká reštrikčná alebo obštrukčná ventilačná porucha, nález v ýznamných intersticiálnych zmien pľúc pri vysokorozlišovacej počítačovej tomografii a respiračná insuficiencia. Veľmi rozšírená je tiež PH skupiny II – pri postihnutí ľavého srdca. Systolická dysfunkcia ľavej komory a významné chlopňové chyby ľavého srdca sa odhalia pomerne jednoducho.

Komplikovanejšie je identifikovať diastolickú dysfunkciu ľavej komory ako príčinu PH, kedy je PH súčasťou syndrómu srdcového zlyhávania so zachova-

109

kardiologie nou ejekčnou frakciou ľavej komory. Už v čase klinického vyšetrenia praktickým lekárom je možné zistiť niektoré údaje, objektívne nálezy a ďalšie znaky, ktoré podporujú pravdepodobnosť tohto stavu. Ďalšie ukazovatele odhalí EKG, echokardiografia a röntgen hrudníka. Niektoré nálezy, ktoré sa spájajú s PH pri diastolickej dysfunkcii, sú uvedené v tabuľke 4.

Závery pre prax Pľúcna artériová hypertenzia je ochorenie, ktoré sa napriek najnovším pokrokom v liečbe naďalej vyznačuje vážnou prognózou. Ukazuje sa, že včasné stanovenie diagnózy a neodkladná liečba predstavujú významné faktory úspešnej liečby. Farmakologické spôsoby liečby v súčasnosti dokážu zlepšiť subjektívny stav, toleranciu záťaže, zvýšiť kvalitu a dĺžku života. Zriedkavý výskyt ochorenia a nešpecifickosť klinických prejavov, ktoré sú kompatibilné aj s inými, častejšími ochoreniami, spôsobujú, že stanovenie správnej diagnózy sa aj v dnešnej dobe oneskoruje.

Priemerný čas od nástupu symptómov po stanovenie diagnózy predstavuje 38 mesiacov (11). Určenie správnej diagnózy je kľúčové pre voľbu najvhodnejšej terapie a vyžaduje si komplexný vyšetrovací algoritmus. Konečné slovo si stále zachováva pravostranná katetrizácia.

Diagnóza PAH sa stanovuje per exclusionem a potrebné sú viaceré doplňujúce vyšetrenie – napr. CT alebo priamu pulmoangiografiu, vysokorozlišovacie CT hrudníka, funkčné, sérologické a ďalšie. Vzhľadom na vzácny výskyt a zložitú a systematickú diagnostiku si pacienti s podozrením na pľúcnu artériovú hypertenziu vyžadujú manažment v špecializovanom centre.

Pacient s PAH sa sťažuje predovšetkým na dýchavicu pri námahe, celkovú slabosť, adynamiu. Tieto ťažkosti bývajú prítomné často od mladého veku a pacient ich pripisuje iným okolnostiam, napr. pribratiu na telesnej hmotnosti či dekondícii. Nočná dýchavica spravidla absentuje. Základné zobrazovacie a laboratórne vyšetrenia nemusia priniesť žiadne významné patologické nálezy. Pri zachovanej funkcii pravej komory echokardiografia nemusí vyka-

110

zovať výraznejšie zmeny. Títo pacienti sú často poukazovaní pneumológovi, kde sa zistí mierna ventilačná porucha, alebo sa stav hodnotí ako „námahová astma“. Symptómy však pretrvávajú napriek bežnej pneumologickej liečbe.

V neskorších štádiách dominujú prejavy veľkoobehovej kongescie s opuchmi dolných končatín, ascitom a kachektizáciou.

Na PAH (resp. chronickú tromboembolickú pľúcnu hypertenziu) je preto potrebné myslieť u pacientov bez ohľadu na vek a pohlavie predovšetkým s nasledovnými charakteristikami: 1. prítomnosť uvedených symptómov (napr. námahová dýchavica, nevýkonnosť, opuchanie DK), 2. vylúčené významné extrakardiálne postihnutie (anémia, ochorenie štítnej žľazy, a pod.), 3. vylúčené významné postihnutie ľavostranných srdcových oddielov (napr. systolická dysfunkcia, významná chlopňová chyba ľavého srdca a pod.), 4. vylúčené významné postihnutie pľúc, resp. diskrepancia medzi intenzitou subjektívnych ťažkostí a stupňom ventilačnej poruchy, resp. neproporčne nízka difúzna kapacita pre oxid uhoľnatý k stupňu ventilačnej poruchy, 5. ťažkosti pretrvávajú napriek bežnej kardiologickej alebo pneumologickej liečbe, 6. pacient má ochorenie, ktoré sa môže asociovať s PAH (napr. anamnéza v rodenej chyby srdca, ochorenie spojiva, ochorenie s portálnou hypertenziou apod – tabuľka 1), 7. rodinná anamnéza PAH, 8. anamnéza venóznej trombózy alebo trombofilný stav.

Takíto pacienti si zasluhujú podrobné a opakované klinické vyšetrenie, zhodnotenie EKG, RTG hrudníka a poukázanie kardiológovi s cielenou otázkou pátrania po PAH. Cieľom tejto fázy diagnostického procesu je odoslať pacienta do špecializovaného centra s úvahou o pravostrannej

katetrizácii a doplňujúcich vyšetreniach.

Literatúra 1. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al.

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension.

Eur Respir J. 2015; 46 (4): 903–75.

2. Dodson MW, Brown LM, Elliott CG. Pulmonary Arterial Hypertension. Heart Fail Clin.

2018; 14 (3): 255–269.

3. Delcroix M, Howard L. Pulmonary arterial hypertension: the burden of disease and impact on quality of life European Respiratory Review. 2015; 24: 621–629.

4. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216–223.

5. Musset D, Maitre S. Imaging of pulmonary hypertension. In: Humbert, M Lynch JP, eds.

Pulmonary Hypertension. Informa Healthcare New York, 2009, 95–121.

6. Goncalvesová E, Luknár M, Lesný P. ECG signs of right ventricular hypertrophy may help distinguish pulmonary arterial hypertension and pulmonary hypertension due to left ventricular diastolic dysfunction. Bratisl Lek Listy. 2011; 112 (11): 614–8.

7. Solík P, Lesný P, Luknár M, et al. Pulmonary artery systolic pressure – direct measurement versus echocardiographic estimation in patients with pulmonary arterial hypertension and pulmonary venous hypertension. Cardiology Lett. 2013; 22, 459–465.

8. Augustine DX, Coates-Bradshaw LD, Willis J, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension: a guideline protocol from the British Society of Echocardiography. Echo Res Pract. 2018; 5 (3): G11–G24.

9. Warwick G, Thomas PS, Yates DH. Biomarkers in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 32: 503–512.

10. Berghaus TM, Kutsch J, Faul C, et al. The association of N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide with hemodynamics and functional capacity in therapy-naive precapillary pulmonary hypertension: results from a cohort study BMC Pulm Med. 2017; 17 (1): 167.

11. Jansa P, Jarkovsky J, Al-Hiti H, et al.

Epidemiology and long-term survival of pulmonary arterial hypertension in the Czech Republic: a retrospective analysis of a nationwide registry. BMC Pulm Med. 2014; 14: 45.

diagnostika

Laboratorní diagnostika — technologie dneška a zítřka MUDr. Petr Podroužek, CSc. EUC Laboratoře s.r.o., Praha Souhrn: Moderní analytické techniky, umocněné rychlým rozvojem informačních technologií a využívající i nové metody a poznatky molekulární biologie, zavádění mikro a nanotechnologií do rutinní praxe přinášejí nové možnosti v laboratorní diagnostice. Vývoj nových technologií se přitom neustále zrychluje.

Klíčová slova: laboratorní diagnostika, POCT, laboratoř na čipu

Laboratorní medicína se během posledních čtyřiceti let změnila z doplňkového oboru na zcela zásadního poskytovatele zdravotnické informace o pacientovi. Odborníci tvrdí, že se podílí na asi 70 % rozhodovacích klinických informací o pacientovi, a přitom náklady na tento segment činí asi 4 % z prostředků veřejného zdravotnictví.

Současné technologie přinášejí obrovskou paletu nových testů, které jsou prováděny moderními analyzátory rychle, přesně a v obrovských objemech denně vyšetřených vzorků. Metody se přitom stále více automatizují, přístroje se zmenšují. Citlivost běžných dnes používaných vyšetření je přirovnávána k měření koncentrací kostky cukru rozpuštěné v olympijském plaveckém bazénu a u řady metod molekulární PCR diagnostiky je ještě o několik řádů vyšší.

Jak bude diagnostika vypadat v příštích letech? Analyzátory se určitě budou dále zmenšovat, poroste jejich výkon i možnost použití mimo laboratoř zejména díky uplatnění nanotechnologií (pracující s objekty velikosti tisíciny průměru lidského vlasu), ale i zcela nových kombinací již současných technik.

Vynechme pro tentokrát předpovědi, zda budou dále vznikat stále větší nadregionální laboratorní celky, zda technologie a snaha o snižování nákladů způsobí další redukci personálu. Může to být i naopak – potřeba interpretace stále složitějších laboratorních nálezů, pro kterou bude kvalifikovaný personál nutný, zaměstnanost laboratorních pracovníků udrží. Řada nových technologií, jejich nových kombinací a nových způsobů použití je opravdu zajímavá.

Téma je to ale dnes již příliš široké, vybral jsem proto nesystematicky jen oblasti, které mne zaujaly.

Svatý grál laboratorní diagnostiky Pokud bychom měli jmenovat oblast považovanou za svatý grál laboratorní diagnostiky, je to určitě spolehlivá neinvazivní diagnostika zhoubných nádorů ve velmi časných stadiích, které zůstávají dlouho, někdy i roky, neodhaleny. Pokud je nádor odhalen a léčen v časném stadiu, je léčba násobně účinnější. Současné screeningové programy již přinesly ohromné snížení mortality např. u nádorů prsu, děložního cervixu či kolorektálního karcinomu. Můžeme ale jít ještě dál, do velmi časných a preinvazivních stadií nádorového bujení? Řešení může přinést právě laboratorní diagnostika. Potřebujeme test, který by zjistil spolehlivě nádor bez falešných pozitivit – tj. pozitivního výsledku testu tam, kde nádor není, a falešných negativit – neodhalený již existující nádor. Úkol je to obrovský. Je známo, že tumorem způsobené změny DNA lze prokázat v plazmě nemocných jako cirkulující bezbuněčnou i v uvolněných buňkách přítomnou nádorovou DNA, (též RNA, proteiny), která se u zdravých osob nevyskytuje („tekutá biopsie“). Možnost laboratorního využití bezbuněčné DNA, kterou řada solidních tumorů uvolňuje v časném stadiu vývoje z umírajících nádorových buněk do krevního oběhu, se v současné době zdá být efektivnější a snadněji automatizovatelná. Na rozdíl od průkazu třeba bakterií či virů, které mají jasně

definovanou biologickou strukturu, jsou tumorem způsobené somatické změny ovlivněny řadou dalších faktorů.

Solidní tumory jsou biologicky nesmírně různorodé ve své DNA, RNA, složení bílkovin a dalších projevech (epigenetické změny). Ty se liší nejen mezi jednotlivými tkáněmi, ale i u daného typu tkáně. Vývoj a agresivita tumoru je navíc ovlivněna prostředím a imunitou organismu. Lze to přirovnat ke snaze diagnostikovat pestrou sbírku nemocí, které se liší i v průběhu jednoho a téhož onemocnění. Další komplikací je, že i zcela zdravé buňky produkují bezbuněčnou DNA – a tumorem změněné DNA, zvláště v časných fázích vývoje tumoru, je v tomto množství jen zlomek. Takže identifikovat specifický biomarker, který citlivě prokazuje jen jeden jediný typ nádoru je krajně obtížné, natož snažit se o to u více nádorů jako obecný screening.

Přece jen jde ale o nový přístup, který se liší od našich v současnosti používaných laboratorních biomarkerů ze séra či plazmy – nepřímých měření „náhražkových“ proteinů či metabolitů s nějakou výslednou pravděpodobností výskytu nádoru. Nově se sice jedná o identifikaci a měření nesmírného množství variací změněné DNA, ale přesto jde o PŘÍMOU DIAGNOSTIKU TUMORU a možnost SPECIFICKÉ DETEKCE. Pro takovéto porovnávání nezměněné a změněné DNA je zapotřebí mít pro každý typ nádoru klinická data stovek pacientů, navíc je nutné tyto pacienty dlouhodobě sledovat a vyřadit ze studie všechna data původně „zdravých“ pacientů, u kterých se po několika letech objevil nějaký typ ná-

111

diagnostika doru. Konečným cílem diagnostiky je odlišit „signál” zdravé buňky a jejích běžných klinicky nevýznamných mutací od prekancerózních změn a invazivních maligních změn (1). Dosáhnout odpovídající potřebný rozsah a hloubku sekvenace DNA i počítačového vyhodnocování je v současnosti ještě hodně drahé a málo automatizované. Velice efektivní jsou zde technologie mikročipů (microarrays). Microarray je molekulární ekvivalent excelovské tabulky, kde každá buňka na své adrese na čipu obsahuje definovanou prostorovou strukturu (třeba část jednovláknové DNA), na kterou se následně specificky váže jen odpovídající komplementární DNA struktura vzorku ( přesně tam zapadne jako klíč do zámku). Vzorek může být předem nějakou barvičkou označený, takže pak přesně víme, jaké konkrétní struktury (třeba DNA) byly ve vzorku přítomny, protože víme, na které místo – (buňku excelovské tabulky) se navázaly. Analýzu obrazu (obarvených buněk) pak provede počítač. Microarray může obsahovat desetitisíce nebo i milion „buněk excelovské tabulky“. Takováto neinvazivní charakterizace tumorové DNA kombinovaná s novými metodami zpracování velkých objemů komplexních dat technikami, které umožňují počítačovému systému „učit se“ (strojové učení), je již opravdu cestou k dosažení grálu – však také jedna z prominentních firem výzkumu na tomto poli se jmenuje „Grail, Inc.“.

Zprávy o různých modifikacích těchto metod a nových testech odhalujících časná stadia přítomnosti konkrétních typů nádorů „z krve“ (např. melanomu a dalších) se už začínají objevovat i v denním tisku. Vyšetření cirkulující bezbuněčné DNA v těhotenství (v krvi matky se nachází i bezbuněčná DNA plodu) je dnes již rutinní neinvazivní metodou k odhalení případných genetických vad plodu. Další možnosti využití nachází cirkulující bezbuněčná DNA v diagnostice a sledování autoimunitních onemocnění, v traumatologii, u transplantací orgánů – aplikace se stále rozšiřují.

CRISPR-Cas a genová terapie Zmapování odlišností tumorové DNA

112

a „zdravé“ DNA bude přínosem i pro následné strategie zničení nádorových buněk – např. technikou CRISPR-Cas. Ta je schopna najít konkrétní zmutované místo v DNA a „molekulárními nůžkami“ jej „vystřihnout“. Tak by bylo možné narušit zmutované geny (z kapitoly výše ale je zřejmé, že se jedná o řadu různých změn struktury původní DNA), „zdravá“ DNA přitom zůstává nepovšimnuta a selektivně jsou zničeny jen nádorové buňky (2). Klinické zkoušky modifikovaného využití CRISPR imunoterapie nádoru na člověku již běží (Čína), první průkaznější výsledky lze snad čekat ještě v tomto roce (3).

Techniku CRISPR–Cas lze použít i pro virem nakažené buňky (viry včleňují či přepisují svou genetickou informaci do DNA hostitele). Virem vnesenou část DNA lze touto technikou vyoperovat a na „ošetřené“ místo dát „záplatu“, která zároveň zabrání nové nákaze.

Také lze změnit oblast, kterou virus používá ke vstupu do genetické informace hostitelské buňky (vstup pak již virus nenajde), nebo změnit – vytvořit supervýkonné vlastní imunitní buňky.

To, že tyto principy fungují, bylo zatím prokázáno s částečnými úspěchy u různých virů včetně HIV i na lidech (4).

Také lze vytvořit senzor pro konkrétní virus. Během epidemie viru Zika se ukázalo, že řada nakažených měla jen jedinou kopii viru v jednom mikrolitru séra. Tak malé množství znamená pro diagnostiku velký problém. Využitím CRISPR-Cas metody je ale i takováto detekce viru možná, po navázání senzoru na konkrétní DNA/RNA sekvenci viru se objeví nějaký signál - například fluorescenční záření. Možnost takto manipulovat s genetickou informací (např. přesnou část vadného genu vyjmout a novou vložit) a tak ji upravovat – editovat ji – samozřejmě budí velké obavy a nastoluje etické otázky, které jsou pro medicínu zcela nové.

Hmotnostní spektrometrie Odborníci předpokládají velký rozvoj této technologie v jejích pokročilých variantách. V současných laboratořích se např. již dnes na oddělení mikrobiologie často používá přístroj MALDI pro rychlou identifikaci bakterií. Principem

je zacílení paprsku laseru na vzorek (s pomocnou matricí), což způsobí odpaření a ionizaci molekul vzorku. Ty jsou pak analyzovány v hmotnostním analyzátoru – po urychlení magnetickým polem proletí trubicí detektoru rychlostí úměrnou jejich hmotnosti a náboji, výsledkem je spektrum druhově specifické pro jednotlivé mikroorganismy. Doba určení mikroorganismu a vydání výsledku laboratoří se tak oproti klasické kultivaci zkracuje.

Varianty hmotnostní spektrometrie lze ( již dnes) použít i pro identifikaci různých proteinů, v genetice (identifikace oligonukleotidů, nukleových kyselin), steroidů, drog či vitaminu D.

Point-of-care (POCT) a home-testing technologie Oblast laboratorních vyšetření v místě péče o pacienta – u lůžka, v ambulanci či doma je jednou z nejrychleji se rozvíjejících technologií současnosti.

Je směřována k maximální jednoduchosti provedení, vyšetření se většinou provádí přímo z plné krve, moči nebo slin. Nevýhodou oproti laboratorní diagnostice je často nižší kvalita stanovení i velké rozdíly mezi výsledky stanovení u souprav různých výrobců. Tyto testy však nelze podceňovat, lze předpokládat, že technologické problémy budou vyřešeny a část laboratorní diagnostiky se sem ze současných laboratoří přesune. Paleta těchto vyšetření, často prováděná i jako soubory vyšetření, se rozšiřuje každým dnem. Chtěl bych zde zmínit některá spíše zajímavá až kuriózní dnešní uplatnění těchto technologií, které ale zároveň ukazují jejich další potenciál.

Pokud si přejete laboratorní analýzu s minimem odpadu, je zde rHEALTH® sensor (5), přístroj, který se vejde do dlaně a umožňuje rychlé počítání buněk krevního obrazu a biochemická vyšetření různých markerů z jedné kapky krve. Princip si můžeme představit jako běžný proužek na vyšetření moče chemicky, který se ponoří do moče a jednotlivá políčka se podle přítomnosti či chybění vyšetřovaných látek zbarví či nikoli. U rHEALTH® sensoru je na proužku (nanostripu) zhuštěně naneseno množství tenkých mikronových

diagnostika reakčních linií, přes který je v přístroji pumpován vzorek krve a následně reagencie. Optika přístroje následně vyhodnotí fluorescenci některých částí proužku. Po propláchnutí lze nanostrip znovu použít. Nanostripy lze v přístroji měnit a měnit tak paletu vyšetření. Tato revoluční technologie byla vyvinuta ve spolupráci s NASA, aby bylo možné monitorovat zdraví posádek vesmírných stanic a déle trvajících misí, ale uplatní se jistě i na Zemi. Komerční verze přístroje se v současnosti vyvíjejí.

Další zajímavostí je kupříkladu těhotenský test Clearblue® pro domácí použití, který ukazuje výsledek průkazu hormonu lidského choriového gonadotropinu (hCG)) – již nikoli jako plus či minus znaménko, ale pro jasnou interpretaci přímo slovy na displeji kazetky jako „pregnant“ či „non pregnant“. Pokud toto již někdo nepovažuje za novinku, lze nabídnout další test Clearblue® – „pokročilý těhotenský test s indikátorem početí“ (Clearblue® Advanced Pregnancy Test with Weeks Estimator), který je dostupný běžně na internetových prodejních portálech.

Test zjistí těhotenství a měří i hladinu hCG, ze které zpětně vypočítá, kolik týdnů proběhlo od poslední ovulace.

Asi posledním výkřikem na poli těhotenských home-testů je First Response™ Pregnancy Pro. Vypadá jako běžný domácí těhotenský test – kazetka testeru, jejíž nasávací konec se ponoří do vyšetřované moče. Tenhle test ale k provedení potřebuje váš mobilní telefon. Nejprve si na mobilním telefonu otevřete aplikaci a vyplníte krátký dotazník – datum poslední menstruace, délku běžného cyklu apod. Poté se pomocí bluetooth telefon spojí s testerem.

Display telefonu pak krok za krokem vede klientku v provedení vyšetření a ukazuje dobu do odečtení výsledku.

Aby se při čekání na výsledek testu snížil stres, telefon se snaží klientku různě zabavit. Pak je třeba vložit do telefonu kód pro zabezpečené odeslání dat do vyhodnocovacího programu a výsledek s dalšími informacemi se objeví v okénku testeru i na mobilním telefonu. Vyhodnocovací program poskytuje i další informace a rady pro těhotenství. Test je dostupný na internetových e-shopech, konverzace je v angličtině

(6). Kombinace testu s mobilní technologií, která je zaměřená na konkrétního klienta, vede jej skrze provedení testu a zároveň poskytne další nadstandardní informace a rady, ukazuje příští potenciál těchto aplikací.

Obdobně využívá mobilní telefon též např. POCT glukometr od firmy Sanofi, pracuje se na chytrých kontaktních čočkách, které mohou měřit např. hladinu glukózy v „slzách” či měřit nitrooční tlak s výsledky opět přenášenými na mobilní telefon.

„Laboratoř na čipu” (Lab-on-a-chip, LOC) S výše popsanou snahou o časnou neinvazivní diagnostiku nádorů se překrývá a rozšiřuje obecné použití „laboratoře na čipu”, která slučuje a automatizuje různé laboratorní techniky a procesy do nanosystému, který je schopen zjistit řadu markerů různých onemocnění stejně jako plnohodnotná profesionální laboratoř, ale vejde se na destičku velikosti několika čtverečních centimetrů.

Původně byl jako materiál destiček použit silikon, a celý proces připomínal zpracování polovodičů na základní desce počítače, dnes se nejvíce používá speciální průhledný polymer a zcela nové mikro/nanotechniky zpracování.

Metody využívají velmi malé objemy vzorků, řízené proudění roztoků skrze mikrokanálky s aplikací různých fyzikálních principů, dále mikro: pumpy, ventily, mixery, dávkovače či senzory.

Laboratoř na čipu představuje zmenšení více analytických přístrojů provádějících řadu automatizovaných laboratorních činností do jednoho čipu.

Předpokládá se, že výroba čipů ve velkých počtech bude znamenat nižší ceny vyšetření – a to i díky nepatrným objemům reagencií, možnost provádět řadu stanovení paralelně ( jednotlivá patra čipu-mikrolaboratoře lze lepit na sebe jako plástve v úlu), mikroautomatizaci jednotlivých úkonů a úsporu původně lidské práce, vysokou rychlost a předpokládanou vysokou kvalitu stanovení i perspektivu dalšího rychlého rozvoje zejména v oblasti point of care (POCT) technologií. Molekulární nanodiagnostika již začíná expandovat mimo klasickou laboratoř. Příkladem jsou např.

POCT testy firem Abbott, systém „Alere™i“ a Roche „cobas® Liat® PCR System” – obě firmy dodávají testy pro rychlou molekulární diagnostiku virů chřipky typů A a B, diagnostiku respiračně syncitiálního viru, streptokoka typu A (rychlý definitivní výsledek bez nutnosti ověřování negativních výsledků následnou kultivací), firma Roche nabízí ještě test pro detekci infekce Clostridium difficile). Velcí světoví výrobci diagnostických testů věnují těmto technologiím velkou pozornost.

Mnoho odborníků se domnívá, že příštím cílem po „laboratoři na čipu” bude „laboratoř uvnitř těla”, kdy čipy budou implantovány např. přímo v krevním oběhu a budou posílat zabezpečené výsledky do vašeho cloud computingu – společně s monitorem spánku, daty z chytrých hodinek apod.

Vše pak posoudí v rámci IoT (Internet of ings) specializovaný počítačový program, který se stále učí s vývojem znalostí a techniky. Pak již bychom na onemocnění nemuseli reagovat většinou ex post a hledat příčinu, ale systém by měl varovat již při prvních známkách problémů a dát šanci zastavit onemocnění dříve, nežli se projeví či rozšíří.

Literatura 1. Aravanis,A.M. et al.: Cell, 168 (4), s. 571– 574, 2017 2. Aubrey B.J. et al.: Cell Reports, 10 (8), s. 1422–32, 2015 3. Flavell,L: Immuno-Oncology News, April 27, 2018. Dostupné na internetu: https:// immuno-oncologynews.com/crisprcas9-and-cancer/ 4. Liao H.K. et al. Nature Communications 6, s. 6413, 2015. Dostupné na internetu : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 25752527 5. Dostupné na internetu : https://www.rhealth.com/rhealth-technology/ 6. Dostupné na internetu: http://www. firstresponse.com/en/Products/Pregnancy/ Pregnancy-PRO

113

kardiologie

Postavení fixní kombinace v léčbě těžších forem arteriální hypertenze Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc., MBA Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze, III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze Souhrn: Kombinační léčba hypertenze, především podávání léků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron, blokátorů kalciových kanálů a diuretik, a to ve fixních kombinacích představuje zlatý standard léčby hypertenze i jejích těžších forem. Díky rozdílným mechanismům působení jednotlivých látek mají tyto kombinace antihypertenziv výrazný aditivní a synergický antihypertenzní účinek vedoucí k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a nižšímu výskytu nežádoucích účinků jednotlivých komponent. Předepisování fixních kombinací také zvyšuje compliance nemocných. Nabídka širokého spektra dávek jednotlivých komponent pak dovoluje jejich podávání nemocným s různými stupni arteriální hypertenze.

Klíčová slova: arteriální hypertenze, kombinační léčba, fixní kombinace, compliance, případy z praxe

Úvod Prevalence arteriální hypertenze v České republice ve věkovém rozmezí 25–64 let je podle uveřejněných dat ze studie post-MONICA 43,6 % (50,2 % u mužů a 37,2 % u žen).1 U všech hypertoniků v naší populaci bylo dosažení cílových hodnot TK (< 140/90 mm Hg) zjištěno pouze u 24,6 %, u léčených pak u 42,1 %. Ač tyto výsledky nejsou optimální, v rámci Evropy patří k velmi dobrým a ve srovnání s předchozími lety je patrný vzrůstající trend lepší kontroly hypertenze v České republice.

Příčiny nedostatečné kontroly hypertenze jsou jistě komplexní, a to jak na straně nemocného (špatná adherence k farmakoterapii, nedodržování nefarmakologických opatření), tak i na straně lékaře (špatný výběr a dávkování antihypertenziva nebo kombinace antihypertenziv, nedostatečné klinické kontroly TK). Příčinou rezistence může být také přítomnost komorbidit (diabetes mellitus, obstrukční spánková apnoe, chronické onemocnění ledvin), užívání léků zvyšujících TK či skutečná rezistentní hypertenze.

Monoterapie versus kombinační léčba Samotná monoterapie bývá v kontrole TK účinná u méně než 30 % nemocných s arteriální hypertenzí. Proto podle současných doporučení pro léčbu arteriální hypertenze bychom měli zahájit léčbu rovnou kombinací dvou antihypertenziv v případě, že iniciální hodnoty TK jsou vyšší než 160 mm Hg

114

systolického a/nebo více než 100 mm Hg diastolického TK. Oporou kombinační léčby je Waldova metaanalýza 42 studií zahrnující téměř 11 000 hypertoniků, jež ukázala, že kombinace dvou antihypertenziv je přibližně pětkrát účinnější ve snížení systolického TK než zdvojnásobení původní dávky antihypertenziva. Uvedená data se týkala čtyř základních tříd antihypertenziv (diuretik, β-blokátorů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu [ACE] a blokátorů kalciových kanálů).2 Navíc, jak ukázala italská populační studie, 210 000 nově léčených hypertoniků, časné nasazení kombinační léčby při zahájení farmakoterapie oproti monoterapii je schopno snížit riziko kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod během 8 let o 11 %.3

Fixní kombinace Hlavní výhodou podávání fixní kombinace antihypertenziv je zlepšení compliance nemocného k terapii, neboť menší počet tablet a jednodušší léčebné schéma vede k lepší spolupráci ze strany nemocného. Podle nedávno publikovaných studií českých autorů, které využívaly stanovení hladin antihypertenziv, stále jen menšina našich nemocných užívá správně doporučenou kombinační strategii dvou a více léků.4, 5 Tento fakt byl potvrzen i metaanalýzou zahrnující téměř 18 000 pacientů, ve které autoři zaznamenali adherenci hypertoniků k léčbě fixní kombinací o 21 % vyšší než v případě volných kombinací. Dlouhodobá perzis-

tence na terapii pak byla až o 54 % vyšší ve srovnání s volnými kombinacemi.6 Základním předpokladem vhodné fixní kombinace je podobná délka antihypertenzního účinku léků, a zejména rozdílný mechanismus působení s aditivním/komplementárním vlivem na snížení TK. Takovou fixní kombinaci tvoří například blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), tj. inhibitory ACE nebo antagonisté receptoru AT1 pro angiotenzin II (sartany), s blokátory kalciov ých kanálů nebo blokátory RAAS s diuretiky. Používání fixních kombinací je vhodnou léčebnou strategií dle současných doporučení již při zahajování léčby hypertenze, především v případě středně závažné a závažné hypertenze.7, 8 Příznivé ovlivnění compliance pomocí fixní kombinace dvou či tří antihypertenziv navíc přináší ve srovnání s volnými kombinacemi i ekonomické úspory pro zdravotní systém.9 Doporučované používání kombinační léčby již od začátku léčebné strategie snižuje kardiovaskulární riziko.3, 10

Kombinační léčba blokátory RAAS s blokátory kalciových kanálů Jako obzvlášť výhodná se v posledních letech jeví kombinační léčba blokátory RAAS s blokátory kalciových kanálů. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům a metabolické neutralitě, které se ukázaly ve srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAAS tlumí

kardiologie Obrázek 1 Účinky randomizovaného použití fixní kombinační léčby perindopril/indapamid s/bez vstupního užívání blokátorů kalciového kanálu na závažné kardiovaskulární příhody a úmrtí ve studii ADVANCE CCB.

ce perindopril/amlodipin ve srovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroflumethiazid; relativní riziko rozvoje diabetes mellitus bylo sníženo dokonce o třetinu.11, 12 Další významná randomizovaná studie ACCOMPLISH prokázala vyšší účinnost kombinační léčby benazepril/amlodipin nad kombinací benazepril/hydrochlorothiazid u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem v prevenci kardiovaskulárních příhod.13 Tato léčba rovněž výrazněji zpomalovala progresi nefropatie.14

Kombinační léčba blokátory RAAS s diuretiky

aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají blokátory kalciových kanálů. Blokátory RAAS navíc snižují riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů. Toto snížení otoků je snadno vysvětlitelné tak, že dihydropyridin způsobuje prekapilární vazodilataci, v jejímž důsledku mohou vzniknout otoky neodstranitelné diuretiky. Blokátory RAAS způsobují postkapilární

vazodilataci, což usnadní odtok krve z kapilár a minimalizuje otoky.

Přínos kombinace blokátorů RAAS, konkrétně inhibitorů ACE s blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu byl prokázán v menších studiích FACET (fosinopril/amlodipin), CAMELOT (enalapril/amlodipin) a ANDI (quinapril/amlodipin). Ve velké mezinárodní randomizované studii ASCOT – BPLA byla zjištěna vyšší účinnost kombina-

Mechanismy účinku těchto dvou lékových skupin se také vhodně doplňují.

Blokátory RAAS kompenzují zvýšení plazmatické aktivity reninu, které je v y voláno diuretiky. Vylučování solí způsobené diuretiky rovněž přispívá k antihypertenznímu působení blokátorů RAAS. Blokátory RAAS navíc tlumí nežádoucí účinky diuretik – upravují elektrolytovou nerovnováhu (především hypokalémii) a kompenzují metabolická rizika (hyperglykémii). Vzhledem k různorodosti skupiny diuretik je třeba zdůraznit, že indapamid je doporučován jako metabolicky neut-

Obrázek 2 Změny klinického systolického krevního tlaku před změnou léčby a při léčbě trojkombinací perindopril/ indapamid/amplodipin v průběhu studie PIANIST. Systolický krevní tlak se v průběhu sledování výrazně snižoval: a) bez ohledu na stupeň hypertenze při vstupu do studie stejně jako b) bez ohledu na předchozí antihypertenzní léčbu.

(Použité zkratky: ACE I – inhibitor ACE, HCT – hydrochlorothiazid, AML – amlodipin).

115

kardiologie Obrázek 3 Změny klinického systolického a diastolického krevního tlaku před změnou léčby a po 4 měsících při léčbě trojkombinací perindopril/indapamid/amplodipin v průběhu studie PIANIST u nemocných s různým stupněm arteriální hypertenze.

rální diuretikum, protože na rozdíl od thiazidových diuretik ani ve vyšší dávce nezvyšuje glykemii ani nezhoršuje lipidový profil. Kombinace perindopril + indapamid byla použita například ve studiích PROGRESS, ADVANCE a HYVET. Podávání kombinace perindopril + indapamid populaci diabetiků s vysokým kardiovaskulárním rizikem se ukázalo velmi výhodné právě ve velké randomizované studii ADVANCE.15 V této studii byl snížen výskyt primárního cíle (závažných makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod) o 9 % (p = 0,041). Kardiovaskulární mortalita byla snížena dokonce o 18 % (p = 0,027).

Trojkombinace inhibitorů ACE, blokátorů kalciových kanálů a diuretik Možné přednosti této trojkombinace nám poskytuje příležitost zhodnotit analýza Chalmerse a spol. ze studie ADVANCE, nazývaná ADVANCE CCB. Přináší v ýsledky porovnání účinků randomizovaného podávání kombinace perindoprilu a indapamidu podskupinám nemocným definovaných užívání blokátorů kalciových kanálů při vstupním v yšetření. Konkrétně bylo hodnoceno ovlivnění závažných kardiovaskulárních příhod, úmrtí

116

Obrázek 4 Změny průměrného systolického a diastolického krevního tlaku během ambulantního monitorování před změnou léčby a při léčbě trojkombinací perindopril/amlodipin/indapamid s postupným uvolňováním ve studii PAINT.

z kardiovaskulárních příčin a celkové mortality.19 Aktivní léčba, perindopril/ indapamid s užíváním blokátorů kalciových kanálů při vstupním vyšetření snížila relativní riziko úmrtí o 28 % oproti 5 % u nemocných bez blokátorů kalciových kanálů a o 14 % v celé populaci. Podobně i snížení relativního rizika závažných kardiovaskulárních příhod dosáhlo hodnoty 12 % versus 6 % u osob užívajících, resp. neužívajících blokátory kalciových kanálů při zařazení do studie, i když rozdíl nebyl statisticky významný (obr. 1).

Ve studii ADVANCE CCB nebyla provedena podrobnější analýza podávaných blokátorů kalciových kanálů, a proto jsou velmi zajímavé výsledky studie PIANIST.20 V této studii byla hodnocena antihypertenzní účinnost konkrétní trojkombinace perindopril/indapamid plus amlodipin u rizikových hypertoniků. Nemocní byli převedeni na léčbu kombinací s fixní dávkou perindoprilu 10 mg/indapamidu 2,5 mg při současném podávání amlodipinu (v dávce 2,5; 5,0 nebo 10 mg). Hodnoty systolického krevního tlaku při vstupu do studie, po 1 a 4 měsících léčby jsou znázorněny na obr. 2a, b. Cílových hodnot krevního tlaku bylo dosaženo u 72 % nemocných; u 81 % dříve léčených inhibitorem ACE s hydrochlorothiazidem

a u 91 % nemocných léčených sartanem s hydrochlorothiazidem. Významného poklesu systolického i diastolického TK bylo dosaženo u všech nemocných bez ohledu na tíži hypertenze (obr. 3).

Téměř současně byly publikovány výsledky studie PAINT, která hodnotila účinnost trojkombinační léčby perindoprilem, amlodipinem a indapamidem u nemocných s nekontrolovanou hypertenzí po předchozí antihypertenzní léčbě.21 Po 4 měsících se hodnoty krevního tlaku snížily o 26,7 ± 13,3 / 12,9 ± 9,4 mm Hg (p <0,001). U 62 nemocných bylo provedeno ambulantní monitorování krevního tlaku. U těchto nemocných se v ýznamně snížily hodnoty 24 hodinového systolického i diastolického krevního tlaku (obr. 4).

Zajímavým zjištěním bylo významné snížení systolického i diastolického TK při 24 hodinovém ambulantním monitorování také u nemocných, kteří byli dříve léčeni fixní dvojkombinací blokátoru RAAS a amlodipinu, nebo hydrochlorothiazidem (obr. 5). Většina nemocných (74, resp. 80 %) dosáhla cílových hodnot ambulantního měření krevního tlaku (<130/80 mmHg).

Studie PIANIST a PAINT tak prokázaly účinnost trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin u velké populace hypertoniků s vysokým a vel-

kardiologie mi vysokým rizikem, u nichž nebylo při předchozí léčbě dosaženo cílových hodnot krevního tlaku předchozí antihypertenzivní monoterapií nebo dvojkombinací, včetně fixních kombinací blokátoru RAAS a amlodipinu nebo blokátoru RAAS a hydrochlorothiazidu.

Rezistentní hypertenze a širší kombinační léčba Pokud ani trojkombinací antihypertenziv zahrnující diuretikum nedosáhneme snížení TK pod 140/90 mm Hg, hovoříme o rezistentní hypertenzi.

Ta postihuje více než 20 % nemocných.

Pro širší kombinační léčbu (4 a více antihypertenzivy) nemáme dostatek dat z velkých studií, a tak se řídíme klinickou situací (komorbiditami, účinností a snášenlivostí léčby). Existuje představa, že v řadě případů rezistentní hypertenze se na špatné kontrole TK podílí retence sodíku a tekutin, a proto přidání dalšího diuretika by mohlo vést k účinnému snížení TK. Data z observačních i z kontrolovaných studií (např. studie ASCOT) svědčí pro to, že u těchto nemocných mohou dobře fungovat blokátory mineralokortikoidních receptorů, konkrétně spironolakton.11 Ve studii PATHWAY-2 snížil spironolakton přidaný k trojkombinační léčbě inhibitorem ACE (lisinopril), blokátorem kalciových kanálů (amlodipin) a diuretikem (bendroflumethiazid) TK u nemocných s rezistentní hypertenzí více než α-blokátor (doxazosin) nebo β-blokátor (bisoprolol); ale i tyto léky snížily TK významně více, než placebo.22 Je však třeba mít na paměti výrazné nežádoucí účinky, které terapie spironolaktonem zvláště u polymorbidních nemocných s renální insuficiencí může přinést. Takoví nemocní nebyli do studie PATHWAY-2 zařazeni. Rozhodně tedy nemůžeme léčbu dalšími léky snižujícími TK zavrhnout. Volbu léku, který použijeme nad rámec základní trojkombinace při léčbě rezistentní hypertenze, je nutné provést individuálně podle klinické situace, snášenlivosti a výskytu nežádoucích účinků. Současně se musíme vyvarovat určitých chyb a nedostatků, které se v běžné klinické praxi až ve 40 % případů nemocných léčených pro rezistentní hypertenzi

stále vyskytují (především současné podávání dvou léků blokujících RAAS, tedy inhibitorů ACE a sartanů stejně jako dvou bradykardizujících léků, tedy β-blokátorů a non-dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, či opomenutí diuretika).23 Také bychom neměli zapomenout na možnost sekundární etiologie hypertenze, posouzení compliance (potvrdit užívání antihypertenziv pacientem) a zvážit proto vyšetření nemocného v některém z center pro léčbu hypertenze.

Dva příklady úspěšné léčby „rezistentní“ hypertenze z praxe Pro ilustraci uvádím případ dvou nemocných s původně „rezistentní“ hypertenzí ze své praxe. První je případ šedesátiletého muže s obezitou prvního stupně léčeného pro těžkou arteriální hypertenzi, zřejmě esenciální, i když možný podíl farmakologicky podmíněné hypertenze v důsledku léčby přidružených onemocnění nelze vyloučit. Dlouhodobě je totiž léčen také azathioprinem pro Crohnovu chorobu a citalopramem pro panickou poruchu.

Echokardiografická vyšetření u něho prokázala středně těžkou mitrální regurgitaci a normální systolickou funkci levé komory srdeční. Nemocného trápí také neuropatie po prodělané boreli-

óze s následným omezením hybnosti a perniciózní anémie. Nemocného hypertenze byla léčena perindoprilem, amlodipinem, indapamidem, bisoprololem a spironolaktonem. Zlom v kompenzaci hypertenze nastal až po převedení terapie perindoprilem, amlodipinem a indapamidem na terapii Triplixamem v dávce 10/2,5/10 mg denně. Při poslední návštěvě hodnota jeho krevního tlaku byla 127/75 mmHg a hodnota pulzu 59 za minutu.

Druhým podobným případem je případ pětašedesátiletého bý valého kuřáka s obezitou pr vního stupně s desetimilimetrovou expanzí pravé nadledviny, laboratorním obrazem primárního hyperaldosteronismu indikovaného ke konzervativní léčbě spironolaktonem, dále s dyslipidémií na terapii atorvastatinem, s koronarograficky prokázaným hemodynamicky nevýznamným postižením koronárního řečiště. U nemocného se nepochybně kromě sekundární jedná i o primární hypertenzi, neboť ke kompenzaci krevního tlaku zdaleka nestačila samotná terapie spironolaktonem. Nemocný měl kromě toho hypertenzi léčenou perindoprilem, amlodipinem, indapamidem a bisoprololem. Zlom v kompenzaci hypertenze nastal i v tomto případě až po převedení terapie perindoprilem, amlodipinem a indapamidem na terapii Triplixamem v dávce 10/2,5/10 mg

Obrázek 5 Změny průměrného systolického a diastolického krevního tlaku během ambulantního monitorování před změnou léčby a při léčbě trojkombinací perindopril/amlodipin/indapamid s postupným uvolňováním ve studii PAINT u nemocných užívajících před vstupem do studie fixní dvojkombinaci s inhibitorem ACE nebo sartanem.

117

kardiologie denně. Při poslední návštěvě hodnota jeho krevního tlaku byla 114/82 mmHg a hodnota pulzu 68 za minutu.

Závěr Kombinační léčba těžších forem hypertenze by podle současných doporučení měla vždy obsahovat blokátory RAAS a blokátor kalciových kanálů a/ nebo diuretikum, a to nejlépe ve fixní kombinaci. Použití fixních kombinací totiž zlepšuje compliance nemocných k farmakologické léčbě, čímž zlepšuje kontrolu hypertenze a může tak zlepšit i prognózu nemocných. Fixní trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin je vhodná u všech nemocných s hypertenzí, tedy i u nemocných s těžšími formami. Výhodou této fixní trojkombinace je kromě významného antihypertenzního účinku a velmi dobré snášenlivosti i rozsáhlé množství důkazů o příznivém ovlivnění prognózy jednotlivých komponent.

U malého procenta nemocných, kteří přesto nedosahují cílových hodnot TK ani při trojkombinaci antihypertenziv, bychom se měli pokusit přidat další lék, kterým by podle výsledků posledních studií měl být spironolakton, α-blokátor nebo β-blokátor. Vždy bychom pak měli zvážit odeslání nemocného do některého z hypertenzních center k ověření compliance a vyloučení sekundárního původu hypertenze.

Literatura 1. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J et al.

Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. Journal of hypertension.

2010; 28: 2196–203.

2. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP and Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. The American journal of medicine.

2009; 122: 290–300.

3. Corrao G, Nicotra F, Parodi A et al. Cardiovascular protection by initial and subsequent combination of antihypertensive drugs in daily life practice. Hypertension.

2011; 58: 566–72.

4. Ceral J, Habrdová V, Voříšek V, Bima M, Pelouch R and Solař M. Difficult-to-control arterial hypertension or uncooperative

118

patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non-responsiveness from non-adherence to recommended therapy. Hypertension Research. 2011; 34: 87–90.

5. Štrauch B, Petrák O, Zelinka T et al. Precise assessment of noncompliance with the antihypertensive therapy in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis. Journal of hypertension.

2013; 31: 2455–61.

6. Gupta AK, Arshad S and Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010; 55: 399–407.

7. Filipovský J, Widimský J, Ceral J et al.

Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitřní lékařství 2012; 58: 785–801.

8. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al.

2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of hypertension. 2013; 31: 1281–357.

9. Hess G, Hill J, Lau H, Dastani H and Chaudhari P. Medication Utilization Patterns and Hypertension-Related Expenditures among Patients Who Were Switched from Fixed-Dose To Free-Combination Antihypertensive Therapy. P T. 2008; 33: 652–66.

10. Gradman AH, Parise H, Lefebvre P, Falvey H, Lafeuille MH and Duh MS. Initial Combination Therapy Reduces the Risk of Cardiovascular Events in Hypertensive Patients A Matched Cohort Study. Hypertension.

2013; 61: 309–318.

11. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al.

Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895–906.

12. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet. 2005; 366: 907–13.

13. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al.

Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. The New England journal of medicine.

2008;359:2417-28.

14. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR et al.

Renal outcomes with different fixed-dose

combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2010; 375: 1173–1181.

15. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al.

Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet.

2007; 370: 829–40.

16. Staessen JA, Thijs L, Fagard RH et al. Calcium channel blockade and cardiovascular prognosis in the European trial on isolated systolic hypertension. Hypertension. 1998; 32: 410–416.

17. Matsuzaki M, Ogihara T, Umemoto S et al. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. Journal of hypertension. 2011; 29: 1649–59.

18. Rimoldi SF, Messerli FH, Chavez P, Stefanini GG and Scherrer U. Efficacy and safety of calcium channel blocker/diuretics combination therapy in hypertensive patients: a meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). 2015; 17: 193–9.

19. Chalmers J, Arima H, Woodward M et al.

Effects of Combination of Perindopril, Indapamide, and Calcium Channel Blockers in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Results From the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial. Hypertension.

2014; 63: 259-+.

20. Toth K and Investigators P. Antihypertensive Efficacy of Triple Combination Perindopril/Indapamide Plus Amlodipine in High-Risk Hypertensives: Results of the PIANIST Study. Am J Cardiovasc Drug. 2014; 14: 239–239.

21. Pall D, Szanto I and Szabo Z. Triple Combination Therapy in Hypertension: The Antihypertensive Efficacy of Treatment with Perindopril, Amlodipine, and Indapamide SR. Clin Drug Invest. 2014; 34: 701–708.

22. Williams B, MacDonald TM, Morant S et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015.

23. Petrák O, Zelinka T, Štrauch B et al. Combination antihypertensive therapy in clinical practice. The analysis of 1254 consecutive patients with uncontrolled hypertension.

Journal of human hypertension. 2016; 30: 35–9.

MPFFÂŽ t PLNURQL]RYDQž SXULÄşNRYDQž ÄťDYRQRLGQĂ&#x160; IUDNFH

A K N I NOV ta blet

RO LĂ?

Ĺ&#x2020;=DKĂ&#x20AC;MHQâ OĂ&#x2019;Ă&#x2039;E\ YHQRIDUPDN\ Yb Ă&#x2039;DVQĂ&#x2019;P VWDGLX FKURQLFNĂ&#x2019;KR Ä&#x153;LOQâKR RQHPRFQĂ&#x201D;Qâ PÄ&#x201D;Ä&#x153;H RGGĂ&#x20AC;OLW SURJUHVL ]PĂ&#x201D;Q 9HQRIDUPDND E\ PĂ&#x201D;OD EÄ&#x2DC;W SRGĂ&#x20AC;YĂ&#x20AC;QD NRQWLQXĂ&#x20AC;OQĂ&#x201D; OĂ&#x2019;Ă&#x2039;EX QHQâ QXWQR SÄ HUXÄ&#x201E;RYDW Ĺ&#x192;

K

180

Z D R AV Ă&#x2030; N O H

Y

C PO

E

'RSRUXĂ&#x2039;HQĂ&#x2019; SRVWXS\ SUR OĂ&#x2019;Ă&#x2039;EX &9'

&KURQLFNĂ&#x2019; ĹŠLOQÄś RQHPRFQĂ&#x201D;QÄś &9'

WEO GHQQÄľ

+HPRURLGĂ&#x20AC;OQÄś RQHPRFQĂ&#x201D;QÄś D{ WEO GHQQÄľ

ZkrĂĄcenĂĄ informace o pĹ&#x2122;Ă­pravku DetralexÂŽ. SLOĹ˝ENĂ?*: Flavonoidorum fractio purificata micronisata 500 mg (mikronizovanĂĄ, purifikovanĂĄ flavonoidnĂ­ frakce - MPFF): Diosminum 450 mg, Flavonoida 50 mg vyjĂĄdĹ&#x2122;enĂŠ jako Hesperidinum v jednĂŠ potahovanĂŠ tabletÄ&#x203A;. INDIKACE*: LĂŠÄ?ba pĹ&#x2122;Ă­znakĹŻ a projevĹŻ chronickĂŠ ĹžilnĂ­ insuficience dolnĂ­ch konÄ?etin, funkÄ?nĂ­ch nebo organickĂ˝ch: pocit tĂ­hy, bolest, noÄ?nĂ­ kĹ&#x2122;eÄ?e, edĂŠm, trofickĂŠ zmÄ&#x203A;ny, vÄ?etnÄ&#x203A; bĂŠrcovĂŠho vĹ&#x2122;edu. LĂŠÄ?ba akutnĂ­ ataky hemoroidĂĄlnĂ­ho onemocnÄ&#x203A;nĂ­, zĂĄkladnĂ­ lĂŠÄ?ba subjektivnĂ­ch pĹ&#x2122;Ă­znakĹŻ a funkÄ?nĂ­ch objektivnĂ­ch projevĹŻ hemoroidĂĄlnĂ­ho onemocnÄ&#x203A;nĂ­. PĹ&#x2122;Ă­pravek je indikovĂĄn k lĂŠÄ?bÄ&#x203A; dospÄ&#x203A;lĂ˝ch. DĂ VKOVĂ NĂ? A ZPĹŽSOB PODĂ NĂ?*: VenolymfatickĂĄ insuficience: 2 tablety dennÄ&#x203A;. HemoroidĂĄlnĂ­ onemocnÄ&#x203A;nĂ­: AkutnĂ­ ataka: 6 tablet dennÄ&#x203A; bÄ&#x203A;hem 4 dnĂ­, potĂŠ 4 tablety dennÄ&#x203A; dalĹĄĂ­ 3 dny. UdrĹžovacĂ­ dĂĄvka: 2 tablety dennÄ&#x203A;. KONTRAINDIKACE*: Hypersenzitivita na lĂŠÄ?ivou lĂĄtku nebo na kteroukoli pomocnou lĂĄtku. ZVLĂ Ĺ TNĂ? UPOZORNÄ&#x161;NĂ?*: PodĂĄvĂĄnĂ­ pĹ&#x2122;Ă­pravku Detralex v symptomatickĂŠ lĂŠÄ?bÄ&#x203A; akutnĂ­ch hemoroidĹŻ nevyluÄ?uje lĂŠÄ?bu dalĹĄĂ­ch onemocnÄ&#x203A;nĂ­ koneÄ?nĂ­ku. Pokud symptomy brzy neodeznĂ­, je nutnĂŠ provĂŠst proktologickĂŠ vyĹĄetĹ&#x2122;enĂ­ a lĂŠÄ?ba by mÄ&#x203A;la bĂ˝t pĹ&#x2122;ehodnocena. INTERAKCE*: ŽådnĂŠ. FERTILITA*. TÄ&#x161;HOTENSTVĂ?/KOJENĂ?*: V experimentĂĄlnĂ­ch studiĂ­ch na zvĂ­Ĺ&#x2122;atech nebyly zjiĹĄtÄ&#x203A;ny teratogennĂ­ ĂşÄ?inky a nebyly prokĂĄzĂĄny ŞådnĂŠ anatomickĂŠ anomĂĄlie ani potĂ­Ĺže v chovĂĄnĂ­ mlĂĄÄ?at bÄ&#x203A;hem obdobĂ­ kojenĂ­; neŞådoucĂ­ ĂşÄ?inky nebyly zaznamenĂĄny ani u lidĂ­. Z dostupnĂ˝ch ĂşdajĹŻ o podĂĄvĂĄnĂ­ pĹ&#x2122;Ă­pravku tÄ&#x203A;hotnĂ˝m ĹženĂĄm vyplĂ˝vĂĄ, Ĺže nedochĂĄzĂ­ k ŞådnĂŠmu nepĹ&#x2122;Ă­znivĂŠmu ovlivnÄ&#x203A;nĂ­ tÄ&#x203A;hotenstvĂ­ ani plodu. Studie reprodukÄ?nĂ­ toxicity na zvĂ­Ĺ&#x2122;atech neprokĂĄzaly vliv na fertilitu u samcĹŻ a samic potkanĹŻ. Ă&#x161;Ä&#x152;INKY NA SCHOPNOST Ĺ&#x2DC;Ă?DIT A OBSLUHOVAT STROJE*: ŽådnĂ˝. NEŽà DOUCĂ? Ă&#x161;Ä&#x152;INKY*: Ä&#x152;astĂŠ: prĹŻjem, dyspepsie, nauzea, vomitus. VzĂĄcnĂŠ: zĂĄvratÄ&#x203A;, bolesti hlavy, pocit neklidu, vyrĂĄĹžka, svÄ&#x203A;dÄ&#x203A;nĂ­, kopĹ&#x2122;ivka. MĂŠnÄ&#x203A; Ä?astĂŠ: kolitida.

Frekvence neznĂĄmĂĄ: abdominĂĄlnĂ­ bolest, ojedinÄ&#x203A;lĂ˝ otok obliÄ?eje, rtĹŻ, vĂ­Ä?ek, vĂ˝jimeÄ?nÄ&#x203A; Quinckeho edĂŠm. PĹ&#x2DC;EDĂ VKOVĂ NĂ?*: FARMAKOLOGICKĂ&#x2030; VLASTNOSTI*: Venotonikum (venofarmakum) a vazoprotektivum. Detralex pĹŻsobĂ­ na zpÄ&#x203A;tnĂ˝ nĂĄvrat krve ve vaskulĂĄrnĂ­m systĂŠmu: sniĹžuje venĂłznĂ­ distenzibilitu a redukuje venostĂĄzu, na Ăşrovni mikrocirkulace normalizuje kapilĂĄrnĂ­ permeabilitu a zvyĹĄuje kapilĂĄrnĂ­ rezistenci; zvyĹĄuje lymfatickĂ˝ prĹŻtok. UCHOVĂ VĂ NĂ?*: PĹ&#x2122;i teplotÄ&#x203A; do 30 °C. VELIKOST BALENĂ?*: 30, 60, 120 a 180 potahovanĂ˝ch tablet. DATUM REVIZE TEXTU: 24.7.2017.

PĹ&#x2122;Ă­pravek je k dispozici v lĂŠkĂĄrnĂĄch na lĂŠkaĹ&#x2122;skĂ˝ pĹ&#x2122;edpis a je Ä?ĂĄsteÄ?nÄ&#x203A; hrazen z prostĹ&#x2122;edkĹŻ veĹ&#x2122;ejnĂŠho zdravotnĂ­ho pojiĹĄtÄ&#x203A;nĂ­, viz Seznam cen a úhrad lĂŠÄ?ivĂ˝ch pĹ&#x2122;Ă­pravkĹŻ: http://www.sukl.cz/sukl/seznamleciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. REGISTRAÄ&#x152;NĂ? Ä&#x152;Ă?SLO: 85/392/91-C. DRĹ˝ITEL ROZHODNUTĂ? O REGISTRACI: LES LABORATOIRES SERVIER 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie.

DALĹ Ă? INFORMACE NA ADRESE: Servier s.r.o., Florentinum, Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel.: 222 118 111, www.servier.cz *Pro Ăşplnou informaci si prosĂ­m pĹ&#x2122;eÄ?tÄ&#x203A;te celĂ˝ Souhrn ĂşdajĹŻ o pĹ&#x2122;Ă­pravku 1. KaretovĂĄ D et al. DoporuÄ?enĂŠ diagnostickĂŠ a terapeutickĂŠ postupy pro vĹĄeobecnĂŠ praktickĂŠ lĂŠkaĹ&#x2122;e â&#x20AC;&#x201C; chronickĂŠ ĹžilnĂ­ onemocnÄ&#x203A;nĂ­. Novelizace 2016. Centrum doporuÄ?enĂ˝ch postupĹŻ pro praktickĂŠ lĂŠkaĹ&#x2122;e. SVL Ä&#x152;LS JEP. 2016. * CVD = Chronic Venous Disease