Causa Subita 4/2015 by International Medical Publications, s.r.o.

Otevřením dokumentu potvrzuji, že jsem odborným pracovníkem ve zdravotnictví.

JEMNĚ A ÚČINNĚ SNIŽUJE HOREČKU A BOLEST

9 S oblíbenou

jahodovou příchutí

9 Pro děti od 2 měsíců* 9 Bez cukru a barviv 9 Nezanechává skvrny 9 Plastová lahvička s bezpečnostním uzávěrem

9 Dávkovací stříkačka pro snazší aplikaci léku

Panadol® JE JEMNÝ K DĚTSKÉMU ŽALUDKU K vnitřnímu užití. Obsahuje paracetamol. Panadol je registrovaná ochranná známka společností GSK. * Ke snížení horečky po očkování.

Zkrácená informace o produktu Název: Panadol pro děti jahoda 24 mg/ml. Složení: Paracetamolum 120 mg v 5 ml. Léková forma: Perorální suspenze. Terapeutické indikace: Panadol pro děti jahoda 24 mg/ml je určen ke snížení horečky a bolesti provázející chřipku, akutní záněty horních cest dýchacích, infekční choroby dětského věku a ke snížení zvýšené teploty po očkování, je též vhodný k tlumení bolestí při prořezávání zoubků a bolesti zubů. Dávkování a způsob podání: Tento lék je určen pro použití u dětí od 3 měsíců. Dětem ve věku 2 – 3 měsíce se podává v pouze po očkování k symptomatické úlevě. Jednotlivá dávka je 2,5 ml (120 mg/5 ml). Odstup mezi dávkami je 6 hodin. Jednotlivá dávka pro děti od 3 měsíců do 12 let je 10 – 15 mg/kg. Celková denní dávka nesmí přesáhnout 60 mg/kg tělesné hmotnosti u dětí do 6 let, 1500 mg u dětí od 6 do 12 let s hmotností 21 – 25 kg a 2000 mg při hmotnosti 26 – 40 kg. Minimální interval mezi dvěma dávkami jsou 4 hodiny. Nepodávají se více než 4 dávky během 24 hodin. Kontraindikace: Přípravek je kontraindikován při známé přecitlivělosti na paracetamol nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, při těžké hepatální insuﬁcienci a akutní hepatitidě a při těžké hemolytické anémii. Nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky paracetamolu jsou při dodržování terapeutických dávek vzácné. Nejčastějšími vedlejšími účinky jsou kopřivka a zvýšení jaterních transamináz, které se vyskytují u 0,01% – 0,1 % léčených pacientů. V tabulce jsou uvedeny dosud hlášené nežádoucí účinky a frekvence jejich výskytu. Doba použitelnosti: 2 roky. Po prvním otevření 1 rok. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu při teplotě do 30 °C, chraňte před mrazem. Držitel rozhodnutí o registraci: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, GlaxoSmithKline Export Ltd., Brentford, TW8 9GS, Velká Británie. Registrační číslo: 07/261/92-C. Datum registrace a datum prodloužení registrace: 18. 3. 1992 / 30. 6. 2010. Datum poslední revize textu: 4. 4. 2012. Lék je volně prodejný a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Případné nežádoucí účinky prosím hlaste také na cz.safety@gsk.com. CHCSK/CHPAN/0058/15

Pneumologie editorial redakční rada Prim. doc. MUDr. Jarmila Drábková, CSc. OCHRIP FN Motol, Praha

Prim. MUDr. Anna Jedličková ÚKBLD Klinická mikrobiologie a ATB centrum VFN Praha

Prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. Přednostka Ústavu farmakologie UK a LF, Hradec Králové

Doc. MUDr. Marie Viktorinová, CSc. Dermatovenerologická klinika, FN v Olomouci

Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc. Přednosta Neurologické kliniky FN Plzeň

Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. Endokrinologický ústav, Praha

Doc. MUDr. František Chaloupka, CSc. Soukromá klinika GHC – Praha

Prim. MUDr. Pavol Jablonický ORL klinika FN v Motole, Praha

Prim. MUDr. Dalibor Klusáček II. dětská interní klinika FN Brno

Prim. MUDr. Miroslav Kobsa

Vážení a milí čtenáři,

Dětské oddělení Nemocnice v Novém Jičíně

MUDr. František Kopřiva, Ph.D. Dětská klinika FN Olomouc

Doc. MUDr. Bohuslav Mrzena, CSc. Oddělení dětí a dorostu Nemocnice na Homolce, Praha

Doc. MUDr. Ivo Paclt, CSc. Psychiatrická klinika VFN Praha

vítám vás u dalšího, již čtvrtého letošního vydání a dovolte mi provést vás ve stručnosti jeho obsahem. První z článků, autora doc. MUDr. Roberta Holaje, CSc. pojednává o kombinační léčbě hypertenze, o jejích výhodách a přednostech. Doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D. svým vstupem s názvem „Plicní hypertenze na kongresu Evropské kardiologické společnosti 2015“ přináší, krom jiného, také velmi aktuální nové doporučené postupy diagnostiky a léčby plicní hypertenze.

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Ředitel Revmatologického ústavu, Praha

Vista resort pro vás, milé čtenářky a čtenáři, nabízí možnosti aktivního pohybu a relaxace.

Doc. MUDr. František Rovný, CSc. Urologické oddělení FN U sv. Anny, Brno

Prof. MUDr. Aleš Roztočil, CSc. Gynekologicko-porodnické oddělení Nemocnice Jihlava

Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., F.E.S.C. Přednosta Interní kardiologické kliniky FN Brno-Bohunice

Prof. MUDr. Vladimír Vondra, DrSc. Plicní oddělení NZZ Kartouzská, Praha

O jaterních onemocněních a léčbě můžeme čerpat z článku „Ursodeoxycholová kyselina (UDCA) v léčbě cholestatických jaterních onemocnění, především primární biliární cirhózy a primární sklerózující cholangoitidy“ autora MUDr. Václava Hejdy. Článek „Kdy poradit bylinky či doplňky stravy a kdy předepsat skutečný lék pacientovi s venolymfatickým onemocněním dolních končetin“ autorky PharmDr. Veroniky Prokešové obsahuje mimo jiné také Doporučení pro léčbu chronického žilního onemocnění dolních končetin (International Angiology 2014). Centrum pro hojení ran, osobně doc. MUDr. Tomáš Skřička nám svým sdělením přináší kazuistiky o zkušenostech s oxidem dusnatým. Článek o koenzymu Q10 – „elixíru kvality života“, profesorky RNDr. Anny Gvozdjákové, DrSc. se zabývá jeho příznivým účinkem, který byl potvrzen ve vícero klinických i experimentálních studiích. O tom, že chronická bolest postihuje pacienty v každém věku a může být výsledkem léčení akutních stavů, infekčních onemocnění či chirurgických zákroků, stejně jako důsledek degenerativních změn a změn ve stáří, pojednává článek „Chronická bolest a její léčení“ autorky MUDr. Dany Vondráčkové z Ambulance pro léčbu bolesti NCH a NOK ÚVN Praha. Dále odlehčíme na téma baobaby. Znali jste je také pouze z knihy Antoina de Saint–Exupéryho? A uzavřeme článkem z ophtalmologie autora prim. MUDr. Milana Odehnala, MBA. Doufám a věřím, že vás naše témata osloví, přeji vám příjemné čtení a skvělé dny.

S úctou vaše Ika Kovačič šéfredaktorka

135

obsah a tiráž

obsah Ing. Ika Kovačič I.M.P. spol. s r.o. International Medical Publications Špačkova 1191/26, 165 00 Praha 6 Telefony: +420 721 717 717, +420 602 648 882

kardiologie

Ing. Bohumil Halva jednatel vydavatelství I.M.P. s.r.o.

Doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D.

Ing. Ika Kovačič šéfredaktorka gsm: +420 721 717 717 e-mail: ika.kovacic@causa-subita.cz Ing. Jarmila Hedánková výkonná redaktorka gsm: +420 603 868 081 e-mail: redakce@causa-subita.cz mila.hedankova@causa-subita.cz

Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc.

Předplatné pro jiné odběratele 60 Kč vč. DPH/výtisk Objednávka předplatného: I.M.P.causasubita@seznam.cz Design a sazba: MgA. Denisa Kokošková Tisk: Grafotechna plus, s.r.o.

Registrace MK ČR pod č. 7894 z 21. 1. 1998 ISSN 1212-0197 Redakce nezodpovídá za obsah článků. Reprodukce obsahu je povolena pouze s písemným souhlasem redakce. Nepodepsané materiály jsou placenou inzercí.

136

138

Plicní hypertenze na kongresu Evropské kardiologické společnosti 2015

144

Pro zimní tenisovou sezónu 2015/2016 jsme připravili pro lékaře ve Vista resort & club víkendové zimní tenisové kempy

150

Ursodeoxycholová kyselina (UDCA) v léčbě cholestatických jaterních onemocnění, především primární biliární cirhózy a primární sklerózující cholangoitidy

152

Kdy poradit bylinky či doplňky stravy a kdy předepsat skutečný lék pacientovi s venolymfatickým onemocněním dolních končetin

158

Naše první zkušenosti s přístrojem PLASON

161

Koenzým Q10 – „elixír kvality života“ v zdraví a v chorobách

162

Chronická bolest a její léčba

166

interna MUDr. Václav Hejda

angiologie PharmDr. Veronika Prokešová

interna Doc. MUDr. Tomáš Skřička, CSc. farmakologie Prof. MUDr. Anna Gvozdjáková, DrSc.

farmakologie MUDr. Dana Vondráčková herbarium

Distribuce: Česká pošta, s.p. Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2 – 824/98 z 12. 2. 1998.

Kombinační léčba hypertenze

causa subita informuje

www.causa-subita.cz Zdarma praktickým lékařům, pediatrům, ambulantním internistům, diabetologům, kardiologům, ORL, neurologům, revmatologům a urologům podle databáze Lékařského informačního centra © Lékařský dům Praha 2

136

kardiologie

Inzertní podklady e-mail: deniskka@seznam.cz Registrace odběratelů gsm.: +420 602 648 882 e-mail: redakce@causa-subita.cz

Editorial

Baobaby nejen z knihy od Antoina de Saint-Exupéryho

171

Suché oko – etiologie, diagnostika a léčba

172

ophtalmologie Prim. MUDr. Milan Odehnal, MBA MUDr. Jiří Malec

VÍTĚZNÁ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE

ÚSPĚŠN É OK

Z TEN E V Č ER

ČBY HYP LÉ

1× denně

Zkrácená informace o přípravku TRIPLIXAM®: SLOŽENÍ*: Triplixam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg obsahuje 2,5 mg perindoprilu argininu/ 0,625 mg indapamidu/ 5 mg amlodipinu; Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/10 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/10 mg amlodipinu. INDIKACE*: Substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce. DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ*: Jedna tableta denně, nejlépe ráno a před jídlem. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčba. Je-li nutná změna dávkování, dávka jednotlivých složek by měla být titrována samostatně. Pediatrická populace: přípravek by se neměl podávat. KONTRAINDIKACE*: Dialyzovaní pacienti. Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním. Závažná porucha funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min). Středně závažná porucha funkce ledvin (Clcr 30–60 ml/min) pro Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg. Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, deriváty dihydropyridinu, jakýkoli jiný inhibitor ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku. Anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edému) souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE. Dědičný/ /idiopatický angioedém. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body Upozornění a Těhotenství a kojení). Kojení (viz bod Těhotenství a kojení). Hepatální encefalopatie. Závažná porucha funkce jater. Hypokalémie. Závažná hypotenze. Šok, včetně kardiogenního šoku. Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty). Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu. Současné užívání přípravku Triplixam s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body Interakce a Farmakodynamické vlastnosti). UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění: Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.** Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie: postupujte opatrně v případě kolagenového vaskulárního onemocnění, imunosupresivní léčby, léčby allopurinolem nebo prokainamidem, nebo kombinace těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. Monitorování počtu leukocytů. Hypersenzitivita/angioedém, intestinální angioedém: přerušte léčbu a sledujte pacienta až do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: postupujte opatrně u alergických pacientů léčených desenzibilizací a nepoužívejte v případě imunoterapie jedem blanokřídlých. Alespoň 24 hodin před desenzibilizací dočasně vysaďte inhibitor ACE. Anafylaktoidní reakce během LDL-aferézy: před každou aferézou dočasně vysaďte inhibitor ACE. Hemodialyzovaní pacienti: zvažte použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenziv. Těhotenství: nezahajovat užívání během těhotenství, v případě potřeby zastavit léčbu a zahájit vhodnou alternativní léčbu. Hepatální encefalopatie: ukončit léčbu. Fotosenzitivita: ukončit léčbu. Opatření pro použití: Renální funkce: U některých hypertoniků s existujícími zjevnými renálními lézemi, u nichž renální krevní testy ukazují funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a je možno ji znovu zahájit v nízké dávce nebo pouze s jednou složkou. Monitorujte draslík a kreatinin, a to po dvou týdnech léčby a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby. V případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné fungující ledviny: nedoporučuje se. Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případech srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů, u pacientů s nízkým krevním tlakem, stenózou renální artérie, městnavým srdečním selháním nebo cirhózou s edémy a ascitem): zahajte léčbu dávkami nižší dávce a postupně je zvyšujte. Hypotenze a deplece vody a sodíku: riziko náhlé hypotenze v přítomnosti preexistující deplece sodíku (zejména, je-li přítomna stenóza renální artérie): sledujte hladinu elektrolytů v plazmě, obnovte objem krve a krevní tlak, znovu zahajte léčbu nižším snížené dávce nebo pouze jednou složkou přípravku. Hladina sodíku: kontrolovat častěji u starších a cirhotických pacientů. Hladina draslíku: hyperkalémie: kontrolovat plazmatickou hladinu draslíku v případě renální insuficience, zhoršení funkce ledvin, vyššího věku (> 70 let), diabetes mellius, přidružené komplikace, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a současné užívání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahující draslík nebo jiných léků spojených se zvyšováním hladiny draslíku v séru. Hypokalémie: riziko u starších a/nebo podvyživených osob, cirhotických pacientů s edémem a ascitem, koronárních pacientů, u pacientů se selháním ledvin nebo srdečním selháním, dlouhým intervalem QT: sledovat plazmatickou hladinu draslíku. Může napomoci rozvoji torsades de pointes, které mohou být fatální. Hladina vápníku: hyperkalcémie: před vyšetřením funkce příštitných tělísek ukončete léčbu. Renovaskulární hypertenze: v případě stenózy renální artérie: zahajte léčbu v nemocnici v nízké dávce; sledujte funkci ledvin a hladinu draslíku. Suchý kašel. Ateroskleróza: u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischémií zahajte léčbu nízkou dávkou. Hypertenzní krize. Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience: v případě srdečního selhání postupujte opatrně. Těžká srdeční nedostatečnost (stupeň IV): zahajte léčbu nižšími iniciálními dávkami pod lékařským dohledem. Stenóza aortální nebo mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie: v případě obstrukce průtoku krve levou komorou postupujte opatrně. Diabetici: V případě inzulin-dependentního diabetes mellitus zahajte léčbu iniciální nižší dávkou pod lékařským dohledem; během prvního měsíce a/nebo v případě hypokalémie sledujte hladinu glukózy v krvi. Černoši: vyšší incidence angioedému a zjevně menší účinnost při snižování krevního tlaku ve srovnání s jiným rasami. Operace/anestezie: přerušte léčbu jeden den před operací. Porucha funkce jater: mírná až středně závažná: postupujte opatrně. Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. V případě žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů ukončete léčbu. Kyselina močová: hyperurikémie: zvýšená tendence k záchvatům dny. Starší pacienti: před zahájením léčby vyšetřit renální funkci a hladiny draslíku. Dávku zvyšovat opatrně. INTERAKCE*: Kontraindikován: Aliskiren u diabetických pacientů nebo pacientů s poruchou funkce ledvin. Nedoporučuje se: lithium, aliskiren u jiných pacientů než diabetických nebo pacientů s poruchou funkce ledvin, souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru pro angiotenzin, estramustin, kalium-šetřící léky (např. triamteren, amilorid,...), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Vyžadující zvláštní opatrnost: baklofen, nesteroidní antiflogistika (včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), antidiabetika (inzulín, perorální antidiabetika), Kalium-nešetřící diuretika a kalium-šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton), léky vyvolávající „Torsades de pointes“, amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralkortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa, srdeční glykosidy, induktory CYP3A4, inhibitory CYP3A4. Vyžadující určitou opatrnost: antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika, jiná antihypertenziva a vazodilatancia, tetrakosaktid, allopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid, anestetika, diuretika (thiazid nebo kličková diuretika), gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, zlato, metformin, jodované kontrastní látky, vápník (soli), cyklosporin, atorvastatin, digoxin, warfarin nebo cyklosporin, simvastatin. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství a při kojení. Nedoporučuje se během prvního trimestru těhotenství. FERTILITA*: Reverzibilní biochemické změny na hlavové částí spermatozoií u některých pacientů léčených blokátory kalciového kanálu. SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Může být narušena v důsledku nízkého krevního tlaku, který se může vyskytnout u některých pacientů, zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Časté: závratě, bolest hlavy, parestézie, vertigo, somnolence, dysgeusie, poruchy zraku, tinitus, palpitace, zčervenání, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), kašel, dušnost, bolest břicha, zácpa, průjem, dyspepsie, nausea, zvracení, pruritus, vyrážka, makulopapulární vyrážka, svalové křeče, otok kotníku, asténie, únava, edém. Méně časté: eozinofilie, hypoglykémie, hyperkalémie vratná po přerušení léčby, hyponatrémie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), poruchy nálady, deprese, poruchy spánku, hypoestézie, třes, synkopa, diplopie, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, rýma, sucho v ústech, změny ve vyprazdňování střeva, kopřivka, angioedém, hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím, alopecie, purpura, změna zabarvení kůže, hyperhidróza, exantém, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, artralgie, myalgie, bolest v zádech, poruchy močení, močení během noci, zvýšená četnost močení, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest, bolest na hrudi, nevolnost, periferní edém, horečka, zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti, zvýšení sérové hladiny urey, zvýšení sérové hladiny kreatininu, pád. Vzácné: zmatenost, zvýšení sérové hladiny bilirubinu, zvýšení hladiny jaterních enzymů. Velmi vzácné: agranulocytóza, aplastická anémie, pancytopenie, snížení hemoglobinu a hematokritu, leukopenie, neutropenie, hemolytická anémie, trombocytopenie, alergické reakce, hyperglykémie, hyperkalcémie, hypertonie, periferní neuropatie, angina pectoris, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní), infarkt myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů; cévní mozková příhoda, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů; eozinofilní pneumonie, gingivální hyperplázie, pankreatitida, gastritida, hepatitida, žloutenka, abnormální hepatální funkce, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, Quinckeho edém, akutní renální selhání. Frekvence neznámá: Deplece draslíku s hypokalémií, u určitých rizikových populací zvláště závažná, torsades de pointes (potenciálně fatální), možný rozvoj hepatální encefalopatie v případě jaterní insuficience, možnost zhoršení stávajícího akutního generalizovaného lupus erythematodes, EKG: prodloužený interval QT, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi, extrapyramidové poruchy (extrapyramidový syndrom)**. PŘEDÁVKOVÁNÍ*. VLASTNOSTI*: Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II. Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. BALENÍ*: 30 a 90 tablet. Uchovávání: nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Doba použitelnosti: 2 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření je 30 dní. Držitel rozhodnutí o registraci: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/099/14-C, 58/100/14-C, 58/101/14-C, 58/102/14-C, 58/103/14-C. Datum poslední revize textu: 17. 6. 2015. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravek je k dispozici v lékárnách. Přípravek je na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz *pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Triplixam

SERVIER s.r.o., Florentinum, Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1

kardiologie

Kombinační léčba hypertenze Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc. III. interní klinika VFN a 1. LF UK Praha Souhrn: Ve světle současných poznatků představuje kombinační léčba hypertenze – především podávání léků ovlivňujících systém renin–angiotenzin–aldosteron, blokátorů kalciových kanálů a diuretik, a to ve fixních kombinacích, zlatý standard. Díky rozdílným mechanismům působení jednotlivých látek mají tyto kombinace antihypertenziv výrazný aditivní a synergický antihypertenzní účinek vedoucí k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a nižšímu výskytu nežádoucích účinků jednotlivých komponent. Předepisování fixních kombinací také zvyšuje compliance nemocných. Nabídka širokého spektra dávek jednotlivých komponent pak dovoluje jejich podávání nemocným s různými stupni arteriální hypertenze. Klíčová slova: arteriální hypertenze, kombinační léčba, fixní kombinace, compliance

Úvod Arteriální hypertenze jako nejčastější kardiovaskulární onemocnění je stále nedostatečně kontrolovaná léčebnými přístupy (1,2). Ke špatné kontrole hypertenze přispívá více faktorů, především nedostatečná compliance a nízké používání kombinační léčby (2). Je přitom prokázáno, že kombinační léčba dvěma antihypertenzivy má pětinásobně výraznější antihypertenzní účinek oproti monoterapii v maximální dávce (3). Používání ﬁxních kombinací je vhodnou léčebnou strategií dle současných doporučení již při zahajování léčby hypertenze, především v případě středně závažné a závažné hypertenze (1,2). Častější použití ﬁxních kombinací je výhodné, neboť zvyšuje ve srovnání s volnými kombinacemi compliance (adherenci, perzistenci) nemocného

k terapii (4). Podle nedávno publikovaných studií českých autorů, které využívaly stanovování hladin antihypertenziv, stále jen menšina našich nemocných užívá správně doporučenou kombinační strategii dvou a více léků (5,6). Zlepšení compliance k léčbě může vést i ke zlepšení kontroly hypertenze. Příznivé ovlivnění compliance pomocí ﬁxní kombinace dvou či tří antihypertenziv navíc přináší ve srovnání s volnými kombinacemi i ekonomické úspory pro zdravotní systém (7). Doporučované používání kombinační léčby již od začátku léčebné strategie snižuje kardiovaskulární riziko (8,9).

Kombinační léčba blokátory RAAS a blokátory kalciových kanálů

Obrázek č. 1 Účinky randomizovaného použití fixní kombinační léčby perindopril/indapamid s/bez vstupního užívání blokátorů kalciového kanálu na závažné kardiovaskulární příhody a úmrtí ve studii ADVANCE CCB.

138

Jako obzvlášť výhodná se v posledních letech jeví kombinační léčba blokátory systému renin–angiotenzin–aldosteron (RAAS) s blokátory kalciových kanálů. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům a metabolické neutralitě, které se ukázaly ve srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAAS tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají blokátory kalciových kanálů. Blokátory RAAS navíc snižují riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů. Toto snížení otoků je snadno vysvětlitelné tak, že dihydropyridin způsobuje prekapilární vazodilataci, v jejímž důsledku mohou vzniknout otoky neodstranitelné diuretiky. Blokátory RAAS způsobují postkapilární vazodilataci, což usnadní odtok krve z kapilár a minimalizuje otoky. Přínos kombinace blokátorů RAAS, konkrétně inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) s blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu byl prokázán v menších studiích FACET (fosinopril/amlodipin), CAMELOT (enelapril/amlodipin) a ANDI (quinapril/amlodipin). Ve velké mezinárodní randomizované studii ASCOT–BPLA byla zjištěna vyšší účinnost kombinace perindopril/amlodipin ve srovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroﬂumethiazid; relativní riziko rozvoje diabetes mellitus bylo sníženo dokonce o třetinu (10,11). Další významná randomizovaná studie ACCOMPLISH prokázala vyšší účinnost kombinační léčby benazepril/amlodipin nad kombinací benazepril/hydrochlorothiazid u hypertoniků s vysokým kardiovas-

kardiologie kulárním rizikem v prevenci kardiovaskulárních příhod (12). Tato léčba rovněž výrazněji zpomalovala progresi nefropatie (13).

Kombinační léčba blokátory RAAS a diuretiky Mechanismy účinku těchto dvou lékových skupin se také vhodně doplňují. Blokátory RAAS kompenzují zvýšení plazmatické aktivity reninu, které je v y voláno diuretiky. Vylučování solí způsobené diuretiky rovněž přispívá k antihypertenznímu působení blokátorů RAAS. Blokátory RAAS navíc tlumí nežádoucí účinky diuretik – upravují elektroly tovou nerov nováhu ( především hypokalémii) a kompenzují metabolická rizika (hyperglykemii). Vzhledem k různorodosti skupiny diuretik je třeba zdůraznit, že indapamid je doporučován jako metabolicky neutrální diuretikum, protože na rozdíl od thiazidových diuretik ani ve vyšší dávce nezvyšuje glykemii ani nezhoršuje lipidový proﬁl. Kombinace perindopril + indapamid byla použita například ve studiích PROGRESS, ADVANCE a HYVET. Podávání kombinace perindopril + indapamid populaci diabetiků s vysokým kardiovaskulárním rizikem se ukázalo velmi

výhodné právě ve velké randomizované studii ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation) (14). V této studii byl snížen v ýskyt primárního cíle (závažných makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod) o 9 % ( p = 0,041). Kardiovaskulární mortalita byla snížena dokonce o 18 % (p = 0,027).

Kombinační léčba blokátory kalciových kanálů a diuretiky Kombinace blokátorů kalciových kanálů a diuretik byla s dobrým efektem použita ve studiích FEVER, ELSA a VALUE. Ve studii SYST EUR snížila aktivní léčba hypertenze nitrendipinem (případně kombinací antihypertenziv, kdy byl přidáván enalapril nebo hydrochlorothiazid) celkový počet cévních mozkových příhod o 42 % (15).

Trojkombinace inhibitorů ACE, blokátorů kalciových kanálů a diuretik Možné přednosti této trojkombinace nám poskytuje příležitost zhodnotit nedávná analýza Chalmerse a spol. ze studie ADVANCE, nazývaná ADVANCE CCB. Přináší výsledky porovnání účinků

randomizovaného podávání kombinace perindoprilu a indapamidu podskupinám nemocných deﬁnovaných užíváním blokátorů kalciových kanálů při vstupním vyšetření. Konkrétně bylo hodnoceno ovlivnění závažných kardiovaskulárních příhod, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a celkové mortality (16). Aktivní léčba, perindopril/indapamid s užíváním blokátorů kalciových kanálů při vstupním vyšetření snížila relativní riziko úmrtí o 28 % oproti 5 % u nemocných bez blokátorů kalciových kanálů a o 14 % v celé populaci. Podobně i snížení relativního rizika závažných kardiovaskulárních příhod dosáhlo hodnoty 12 % versus 6 % u osob užívajících, resp. neužívajících blokátory kalciových kanálů při zařazení do studie, i když rozdíl nebyl statisticky významný (obr. č. 1). Ve studii A DVA NCE CCB nebyla provedena podrobnější analýza podávaných blokátorů kalciových kanálů, a proto jsou velmi zajímavé výsledky nedávné studie PIANIST (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients) (17). V této studii byla hodnocena antihypertenzní účinnost konkrétní trojkombinace perindopril/indapamid plus amlodipin u rizikových hypertoniků. Studie PIANIST byla observační, čtyřměsíč-

Obrázek č. 2 Změny klinického systolického krevního tlaku před změnou léčby a při léčbě trojkombinací perindopril/indapamid/amplodipin v průběhu studie PIANIST. Systolický krevní tlak se v průběhu sledování výrazně snižoval: a) bez ohledu na stupeň hypertenze při vstupu do studie stejně jako b) bez ohledu na předchozí antihypertenzní léčbu. (Použité zkratky: ACE I – inhibitor ACE, HCT – hydrochlorothiazid, AML – amlodipin).

139

kardiologie ní otevřenou studií, do které bylo zařazeno celkem 4731 nemocných s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a hypertenzí, která nebyla dostatečně kontrolována navzdory stávající antihypertenzní léčbě. Nemocní byli převedeni na léčbu kombinací s ﬁxní dávkou perindoprilu 10 mg/indapamidu 2,5 mg při současném podávání amlodipinu (v dávce 2,5; 5,0 nebo 10 mg). Hodnoty systolického krevního tlaku při vstupu do studie, po 1 a 4 měsících léčby jsou znázorněny na obr. č. 2a,b. Cílových hodnot krevního tlaku bylo dosaženo u 72 % nemocných; u 81 % dříve léčených inhibitorem ACE s hydrochlorothiazidem a u 91 % nemocných léčených sartanem s hydrochlorothiazidem. Významného poklesu systolického i diastolického TK bylo dosaženo u všech nemocných bez ohledu na tíži hypertenze (obr. č. 3). Téměř současně byly publikovány výsledky studie PAINT (Perindopril – Amlodipin plus Indapamide combination for controlled hypertension Non-intervention Trial), která hodnotila účinnost trojkombinační léčby perindoprilem, amlodipinem a indapamidem u nemocných s nekontrolovanou hypertenzí po předchozí antihypertenz-

ní léčbě (18). Jednalo se také o 4měsíční, multicentrickou, prospektivní, observační, otevřenou studii, do které byli zařazeni nemocní, kteří přešli z předchozí antihypertenzní terapie na trojkombinaci perindopril/amlodipin/indapamid. Průměrný vstupní krevní tlak naměřený v ordinaci lékaře byl 158,1 ± 13,0 / 92,6 ± 8,8 mmHg. Po 4 měsících se hodnoty krevního tlaku snížily o 26,7 ± 13,3 / 12,9 ± 9,4 mm Hg (p <0,001). U 62 nemocných bylo provedeno ambulantní monitorování krevního tlaku. U těchto nemocných se významně snížily hodnoty 24hodinového systolického i diastolického krevního tlaku (obr č. 4). Zajímavým zjištěním bylo významné snížení systolického i diastolického TK při 24hodinovém ambulantním monitorování také u nemocných, kteří byli dříve léčeni ﬁxní dvojkombinací blokátoru RAAS a amlodipinu, nebo hydrochlorothiazidu (obr. 5). Většina nemocných (74 %, resp. 80 %) dosáhla cílových hodnot ambulantního měření krevního tlaku (<130/80 mmHg). Studie PIANIST a PAINT prokázaly účinnost trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin u velké populace hypertoniků s vysokým a velmi vysokým rizikem, u nichž nebylo

Obrázek č. 3 Změny klinického systolického a diastolického krevního tlaku před změnou léčby a po 4 měsících při léčbě trojkombinací perindopril/indapamid/amplodipin v průběhu studie PIANIST u nemocných s různým stupněm arteriální hypertenze.

140

při předchozí léčbě dosaženo cílových hodnot krevního tlaku předchozí antihypertenzní monoterapií nebo dvojkombinací, včetně ﬁxních kombinací blokátoru RAAS a amlodipinu, nebo blokátoru RAAS a hydrochlorothiazidu. Tyto studie také potvrdily metabolickou neutralitu této trojkombinace a dokonce i zlepšení celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů i glykemie na lačno a dalších parametrů léčených pacientů.

Závěr Kombinační léčba hypertenze by podle současných doporučení měla vždy obsahovat blokátory RAAS a blokátor kalciových kanálů a/nebo diuretikum, a to nejlépe ve fixní kombinaci. Použití fixních kombinací totiž zlepšuje compliance nemocných k farmakologické léčbě, čímž zlepšuje kontrolu hypertenze a může tak zlepšit i prognózu nemocných. Fixní trojkombinace perindopril arginin/indapamid/amlodipin je první a inovativní forma fixní kombinace v léčbě hypertenze, vhodná u všech nemocných s hypertenzí, kteří již užívají tři a více antihypertenziv ve volné kombinaci a také u nemocných, u kterých není dosaženo kontroly TK

Obrázek č. 4 Změny průměrného systolického a diastolického krevního tlaku během ambulantního monitorování před změnou léčby a při léčbě trojkombinací perindopril/amlodipin/indapamid s postupným uvolňováním ve studii PAINT.

VÍTĚZNÁ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE

ÚSPĚŠN É OK

Z TEN E V Č ER

ČBY HYP LÉ

1× denně

SERVIER s.r.o., Florentinum, Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1

kardiologie Obrázek č. 5 Změny průměrného systolického a diastolického krevního tlaku během ambulantního monitorování před změnou léčby a při léčbě trojkombinací perindopril/amlodipin/indapamid s postupným uvolňováním ve studii PAINT u nemocných užívajících před vstupem do studie fixní dvojkombinaci s inhibitorem ACE nebo sartanem.

při léčbě dvojkombinací antihypertenziv. Výhodou této ﬁxní trojkombinace je kromě významného antihypertenzního účinku a velmi dobré snášenlivosti i rozsáhlé množství důkazů o příznivém ovlivnění prognózy jednotlivých komponent. Malé procento nemocných, kteří přesto nedosahují cílových hodnot TK ani při zmiňované ﬁxní trojkombinaci, by mělo být odesláno do některého z hypertenzních center k ověření compliance a vyloučení sekundárního původu hypertenze. Literatura 1. Filipovský J, Widimský J, Ceral J, Cífková R, Horký K, Linhart A, Monhart V, Rosolová H, Seidlerová J, Souček M, Špinar J, Vítovec J and Widimský J. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitřní lékařství: orgán Československé společnosti pro vnitřní lékařství, sekce Československé lékařské společnosti J E Purkyně. 2012; 58: 785–801. 2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F

142

and Task Force M. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of hypertension. 2013; 31: 1281–357. 3. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP and Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. The American journal of medicine. 2009; 122: 290–300. 4. Gupta AK, Arshad S and Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of ﬁxed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010; 55: 399–407. 5. Ceral J, Habrdova V, Vorisek V, Bima M, Pelouch R and Solar M. Difﬁcult-to-control arterial hypertension or uncooperative patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non-responsiveness from non-adherence to recommended therapy. Hypertension Research. 2011; 34: 87–90. 6. Strauch B, Petrak O, Zelinka T, Rosa J, Somloova Z, Indra T, Chytil L, Maresova V, Kurcova I, Holaj R, Wichterle D and Widimsky J, Jr. Precise assessment of noncompliance with the antihypertensive therapy in patients with resistant hypertension using toxicological serum analysis. Journal of hypertension. 2013; 31: 2455–61.

7. Hess G, Hill J, Lau H et al. Medication utilization patterns and hypertension-related expenditures among patients who were switeched from fixed-dose to free -combination antihypertensive therapy. P and T, November 2008, Vol 33, No 11, 652–665. 8. Corrao G, Nicotra F, Parodi A, Zambon A, Heiman F, Merlino L, Fortino I, Cesana G and Mancia G. Cardiovascular protection by initial and subsequent combination of antihypertensive drugs in daily life practice. Hypertension. 2011; 58: 566–72. 9. Gradman AH, Parise H, Lefebvre P, Falvey H, Lafeuille MH and Duh MS. Initial Combination Therapy Reduces the Risk of Cardiovascular Events in Hypertensive Patients A Matched Cohort Study. Hypertension. 2013; 61: 309–318. 10. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O‘Brien E and Ostergren J. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895–906. 11. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B, Sever PS, Beevers DG, Caulfield M, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O‘Brien E, Ostergren J and Pocock S. Role

kardiologie of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet. 2005; 366: 907–13. 12. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M and Velazquez EJ. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. The New England journal of medicine. 2008; 359: 2417–28. 13. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, Dahlof B, Pitt B, Jamerson K, Velazquez EJ, Staikos-Byrne L, Kelly RY, Shi V, Chiang YT, Weber MA and Investigators AT. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2010; 375: 1173–1181. 14. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, Poulter

N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers A and Williams B. Effects of a ﬁxed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: 829–40. 15. Staessen JA, Thijs L, Fagard RH, Birkenhager WH, Arabidze G, Babeanu S, Gil-Extremera B, Bulpitt CJ, Davidson C, de Leeuw PW, Efstratopoulos AD, Fletcher AE, Fogari R, Jaaskivi M, Kawecka-Jaszcz K, Nachev C, Petrie JC, Seux ML, Tuomilehto J, Webster J, Yodfat Y and Inv SHESET. Calcium channel blockade and cardiovascular prognosis in the European trial on isolated systolic hypertension. Hypertension. 1998; 32: 410–416.

of Combination of Perindopril, Indapamide, and Calcium Channel Blockers in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Results From the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial. Hypertension. 2014; 63: 259–264. 17. Toth K and Investigators P. Antihypertensive Efﬁcacy of Triple Combination Perindopril/Indapamide Plus Amlodipine in High-Risk Hypertensives: Results of the PIANIST Study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients) (vol 14, pg 137, 2014). Am J Cardiovasc Drug. 2014; 14: 239–239. 18. Pall D, Szanto I and Szabo Z. Triple Combination Therapy in Hypertension: The Antihypertensive Efﬁcacy of Treatment with Perindopril, Amlodipine, and Indapamide SR. Clin Drug Invest. 2014; 34: 701–708.

16. Chalmers J, Arima H, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Hirakawa Y, Zoungas S, Patel A, Williams B and Harrap S. Effects

Česká republika je na evropské špičce v léčbě mozkové mrtvice Odborníkům to ale nestačí a uzdravených pacientů chtějí ještě víc. Pomoci jim v tom má nová kampaň Pacienti v ČR mají v rámci Evropy společně s německými sousedy největší šanci, že právě jim se dostane špičkové péče s nejvyšší nadějí na úplné uzdravení. Mechanickou trombektomií, která je nejšetrnější a zároveň nejúčinnější miniinvazivní technikou, jsou nejčastěji léčeni pacienti v Německu a v těsném závěsu za nimi pacienti v České republice*. V kombinaci s trombolýzou zaručuje tato metoda jednoznačně nejlepší výsledky při léčbě mozkové mrtvice. Aby se této péče dostalo co nejvyššímu počtu pacientů, je především nutné, aby se k odborníkům dostali včas. Rychlou a správnou reakci laiků má podpořit nová kampaň s názvem Čas je mozek, která odstartovala 10. září. Čerpáno z tiskových materiálů agentury Bison & Rose * přepočteno na tisíc obyvatel

143

kardiologie

Plicní hypertenze na kongresu Evropské kardiologické společnosti 2015 Doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D. II. interní klinika kardiologie a angiologie, Centrum pro plicní hypertenzi Všeobecná fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha Souhrn: Problematice onemocnění centrální cirkulace byla na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti, který se konal v Londýně od 29. srpna do 2. září, věnována již tradičně značná pozornost. Vedle řady sekcí ústních a posterových sdělení zaměřených na problematiku akutní plicní embolie, chronické plicní hypertenze, vrozených srdečních vad v dospělosti, pravé komory a zobrazovacích metod centrální cirkulace, představovala významnou součást programu také četná satelitní sympózia. Na letošním kardiologickém kongresu byly rovněž představeny nové doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu plicní hypertenze. Klíčová slova: plicní hypertenze, kvalita života, prognóza, diagnostika, terapie, doporučené postupy

Současné možnosti ovlivnění kvality života a prognózy nemocných s PAH Je pochopitelné, že řada sdělení věnovaných plicní arteriální hypertenzi (PAH) na evropském kardiologickém kongresu se zaměřovala na pacienta jako na klíčový objekt nejvyššího zájmu v léčebném procesu tohoto onemocnění. Nepřekvapuje, že z pohledu lékaře a pacienta jsou priority při léčebném snažení nahlíženy poněkud odlišně. Zatímco z pohledu lékaře je cílem léčby ovlivnit především objektivně relativně snadno uchopitelné parametry, jako je přežívání, zátěžová kapacita, funkce pravé komory srdeční, na prvním místě v očekávání pacienta zůstává be-

zesporu ovlivnění kvality života a až pak dalších parametrů. Navíc řada objektivních parametrů (funkční třída, zátěžová kapacita, počet hospitalizací) s kvalitou života nemocných mnohdy významně koreluje. Kvalita života je u nemocných s PAH nepochybně limitována a u neléčených pacientů není příliš odlišná od kvality života nemocných s chronickým renálním selháním nebo pokročilými stádii chronické obstrukční plicní nemoci. V jejím hodnocení jsou používány různé generické dotazníky jako SF-36, Nottingham Health Proﬁle, Minnesota Living with Heart Failure, Living with Pulmonary Hypertension nebo EuroQoL. Jsou sice poměrně všeobec-

Graf č. 1 Terapeutický algoritmus plicní arteriální hypertenze

144

né, pro základní hodnocení parametrů kvality života se však považují za dostatečné. Pro hodnocení speciﬁcké populace pacientů s plicní hypertenzí byl vyvinut dotazník CAMPHOR (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Kvalita života ve studii SERAPHIN s macitentanem byla posuzována pomocí dotazníku SF-36. V léčené populaci bylo dosaženo zlepšení v 7 z celkem 8 domén tohoto dotazníku. Ve studii PATENT-1 s riociguatem u PAH se podařilo při použití dotazníku Living with Pulmonary Hypertension prokázat signiﬁkantní zlepšení kvality života u léčených pacientů. Přestože je hospitalizace pro PAH

Graf č. 2 Terapeutický algoritmus chronické tromboembolické plicní hypertenze

NynĂ. Pro lĂŠcbu plicnĂ arteriĂĄlnĂ hypertenze (PAH).

NADEJE NA BUDOUCNOST. S VAĹ Ă? POMOCĂ?.

ZKRĂ CENĂ INFORMACE O LĂ&#x2030;Ă&#x2C6;IVĂ&#x2030;M PĂ&#x2DC;Ă?PRAVKU OPSUMIT

NĂĄzev pĂ¸Ăpravku: Opsumit 10 mg potahovanĂŠ tablety. SORĂ§eQĂ: 1 potahovanĂĄ tableta obsahuje macitentanum 10 mg a pomocnĂŠ lĂĄtky. TerapeuWLFkp LQGLkaFe: Opsumit je v monoterapii nebo v kombinovanĂŠ terapii indikovĂĄn k dlouhodobĂŠ lĂŠĂ¨bĂŹ plicnĂ arteriĂĄlnĂ hypertenze (PAH) u dospĂŹlĂŹch pacientÄŁ IunkĂ¨nĂ tÄ¨Ădy :HO ,, aĂ§ ,,,. Ă&#x201D;Ăïnnost byla prokĂĄzĂĄna u pacientÄŁ s PAH vĂëtnĂŹ idiopatickĂŠ a dĂŹdiĂ¨nĂŠ PAH PAH spojenĂŠ s onemocnĂŹnĂm pojivovĂŠ tkĂĄnĂŹ a PAH spojenĂŠ s korigovanou jednoduchou vrozenou srdeĂ¨nĂ vadou. 'ĂĄvkRvĂĄQĂ a zpÄŁVRE pRGĂĄQĂ: Opsumit se mĂĄ uĂ§Ăvat perorĂĄlnĂŹ v dĂĄvce 10 mg 1[ dennĂŹ s jĂdlem nebo bez jĂdla. PotahovanĂŠ tablety nelze dĂŹlit a majĂ se polykat celĂŠ a zapĂjet vodou. Opsumit se mĂĄ uĂ§Ăvat kaĂ§dĂŹ den v pÄïbliĂ§nĂŹ stejnou dobu. 9ynechĂĄ li pacient dĂĄvku pÄ¨Ăpravku mĂĄ si ji vzĂt ihned jak je to moĂ§nĂŠ a dalĂĽĂ dĂĄvku si vzĂt v plĂĄnovanĂŠm Ăäse. 9ynechĂĄ li dĂĄvku nemĂĄ uĂ§Ăt dvĂŹ dĂĄvky najednou. 6tarĂĽĂ pacienti 8 pacientÄŁ starĂĽĂch let nenĂ nutnĂĄ ~prava dĂĄvkovĂĄnĂ. 8 pacientÄŁ starĂĽĂch let jsou k dispozici omezenĂŠ klinickĂŠ zkuĂĽenosti proto se u nich musĂ Opsumit pouĂ§Ăvat opatrnĂŹ. Pacienti s poĂĽkozenĂm jater 8 pacientÄŁ s mĂrnĂŹm stÄëdnĂŹ zĂĄvaĂ§nĂŹm ani tĂŹĂ§kĂŹm poĂĽkozenĂm jater nenĂ ~prava dĂĄvky nutnĂĄ. 1icmĂŠnĂŹ s podĂĄvĂĄnĂm macitentanu u PAH se stÄëdnĂŹ zĂĄvaĂ§nĂŹm nebo tĂŹĂ§kĂŹm poĂĽkozenĂm jater nejsou Ă§ĂĄdnĂŠ klinickĂŠ zkuĂĽenosti. PodĂĄvĂĄnĂ pÄ¨Ăpravku se nemĂĄ zahajovat u pacientÄŁ s tĂŹĂ§kĂŹm poĂĽkozenĂm jater nebo s klinicky vĂŹznamnĂŹ zvĂŹĂĽenĂŹmi hladinami jaternĂch aminotransIerĂĄz (vĂce neĂ§ [ nad hornĂ hranici normy (8/1)). Pacienti s poĂĽkozenĂm ledvin Ă&#x201D;prava dĂĄvky nenĂ potÄëbnĂĄ. 6 podĂĄvĂĄnĂm macitentanu pacientÄŁm s PAH s poĂĽkozenĂm ledvin nejsou Ă§ĂĄdnĂŠ klinickĂŠ zkuĂĽenosti doporuĂüje se opatrnost. 8 pacientÄŁ na dialĂŹze se Opsumit nedoporuĂüje. PediatrickĂĄ populace %ezpeĂ¨nost a ~Ăïnnost macitentanu u dĂŹtĂ nebyla dosud stanovena. KRQWraLQGLkaFe: Hypersenzitivita na lĂŠĂïvou lĂĄtku nebo kteroukoli pomocnou lĂĄtku. 7ĂŹhotenstvĂ. ĂŚeny v plodnĂŠm vĂŹku kterĂŠ nepouĂ§ĂvajĂ spolehlivou antikoncepci. .ojenĂ. Pacienti s tĂŹĂ§kĂŹm poĂĽkozenĂm jater (s cirhyzou nebo bez nĂ). 9ĂŹchozĂ hodnoty jaternĂch aminotransIerĂĄz (aspartĂĄtaminotransIerĂĄzy (A67) a nebo alaninaminotransIerĂĄzy (A/7) ! [ 8/1). ZvOĂĄĂĽWQĂ upRzRrQÄ&#x2122;QĂ a RpaWĂ¸eQĂ prR pRuĂ§LWĂ: -aternĂ Iunkce PÄëd zahĂĄjenĂm lĂŠĂ¨by by mĂŹly bĂŹt provedeny jaternĂ testy. Pacienti by mĂŹli bĂŹt sledovĂĄni monitorovat hodnoty A/7 a A67 se doporuĂüje kaĂ§dĂŹ mĂŹsĂc. ObjevĂ li se pÄëtrvĂĄvajĂcĂ nejasnĂŠ klinicky vĂŹznamnĂŠ zvĂŹĂĽenĂ hodnot aminotransIerĂĄzy je li zvĂŹĂĽenĂ spojeno se zvĂŹĂĽenĂm bilirubinu ! [ 8/1 nebo s klinickĂŹmi pÄ¨Ăznaky poĂĽkozenĂ jater (napÄ¨. Ă§loutenka) mĂĄ bĂŹt terapie pÄ¨Ăpravkem pÄëruĂĽena. .oncentrace hemoglobinu /ĂŠĂ¨ba macitentanem byla spojena s poklesem koncentrace hemoglobinu. 8 tĂŹĂ§kĂŠ anĂŠmie se zahĂĄjenĂ lĂŠĂ¨by pÄ¨Ăpravkem nedoporuĂüje. PÄëd zahĂĄjenĂm lĂŠĂ¨by se doporuĂüje zmĂŹĂ¸enĂ koncentracĂ hemoglobinu a mĂŹĂ¸enĂ bĂŹhem lĂŠĂ¨by opakovat dle klinickĂ˝ch indikacĂ. PlicnĂ venookluzivnĂ nemoc ObjevĂ li se pĂ¸i podĂĄvĂĄnĂ macitentanu pacientÄŁm s PAH pĂ¸Ăznaky plicnĂho edĂŠmu je nutno zvĂĄĂ§it moĂ§nost tĂŠto nemoci. PouĂ§itĂ u Ă§en v plodnĂŠm vĂŹku /ĂŠĂ¨bu pĂ¸Ăpravkem lze zahĂĄjit pouze bylo li vylouĂëno tĂŹhotenstvĂ bylo podĂĄno vhodnĂŠ pouĂënĂ o antikoncepci a pouĂ§ĂvĂĄ li se spolehlivĂĄ antikoncepce. ĂŚeny nesmĂŹjĂ otĂŹhotnĂŹt jeĂĽtĂŹ 1 mĂŹsĂc po vysazenĂ pĂ¸Ăpravku. %ĂŹhem lĂŠĂ¨by se doporuĂüje provĂĄdĂŹt kaĂ§dĂ˝ mĂŹsĂc tĂŹhotenskĂŠ testy. PomocnĂŠ lĂĄtky Pacienti se vzĂĄcnĂ˝mi dĂŹdiĂ¨nĂ˝mi problĂŠmy s intolerancĂ galaktyzy s vrozenĂ˝m deIicitem laktĂĄzy nebo s malabsorpcĂ glukyzy a galaktyzy by pĂ¸Ăpravek nemĂŹli uĂ§Ăvat. 7rpĂ li pacient hypersensitivitou na syju Opsumit se nesmĂ pouĂ§Ăt. IQWerakFe V MLQĂŹPL OpÄ&#x20AC;LvĂŹPL pĂ¸Ăpravky: =a pĂ¸Ătomnosti silnĂ˝ch induktorÄŁ &<P A mÄŁĂ§e dojĂt ke snĂĂ§enĂ ~Ăïnnosti macitentanu. .ombinaci macitentanu se silnĂ˝mi induktory &<P A (napĂ¸. riIampicinem tĂ¸ezalkou teĂ¨kovanou karbamazepinem a Ienytoinem) je nutno se vyhnout. PĂ¸i souĂäsnĂŠm podĂĄvĂĄnĂ macitentanu spolu se silnĂ˝mi inhibitory &<P A (napĂ¸. itrakonazol ketokonazol vorikonazol klarithromycin telithromycin neIazodon ritonavir a sachinavir) je nutnĂĄ opatrnost. )armakokinetika macitentanu a jeho aktivnĂho metabolitu nebyla ZarIarinem a cyklosporinem A ovlivnĂŹna. 6ildenaIil nemĂŹl na Iarmakokinetiku macitentanu vliv. ([pozice sildenaIilu bĂŹhem souĂäsnĂŠho podĂĄvĂĄnĂ macitentanu byla zvĂ˝ĂĽena zatĂmco e[pozice aktivnĂmu metabolitu macitentanu byla snĂĂ§ena. 7yto zmĂŹny se nepovaĂ§ujĂ za klinicky relevantnĂ. 6nĂĂ§enĂĄ ~Ăïnnost hormonĂĄlnĂch kontraceptiv se neoĂëkĂĄvĂĄ. Fertilita: 8 muĂ§ÄŁ nelze vylouĂït naruĂĽenĂ spermatogeneze. Ă&#x201D;Ä&#x20AC;iQky Qa VFKRpQRVt Ă¸ĂGit a REVluKRvat VtrRMe: 0acitentan mÄŁĂ§e mĂt malĂ˝ vliv na schopnost Ă¸Ădit nebo obsluhovat stroje. NeĂ§ĂĄGRuFĂ ~Ä&#x20AC;iQky: 9elmi ĂästĂŠ nasoIaryngitida bronchitida anĂŠmie bolesti hlavy edĂŠm a retence tekutin. ĂżastĂŠ Iaryngitida chĂ¸ipka inIekce moĂövĂ˝ch cest hypotenze nazĂĄlnĂ kongesce. 0ĂŠnĂŹ ĂästĂŠ reakce pĂ¸ecitlivĂŹlosti (napĂ¸. angioedĂŠm svĂŹdĂŹnĂ vyrĂĄĂ§ka). PĂ¸eGĂĄvkRvĂĄQĂ: PĂ¸i pĂ¸edĂĄvkovĂĄnĂ se musĂ dle potĂ¸eby pĂ¸ijmout standardnĂ podpÄŁrnĂĄ opatĂ¸enĂ. 1enĂ pravdĂŹpodobnĂŠ Ă§e by dialĂ˝za byla ~ĂïnnĂĄ. ZvlĂĄĂĽtQĂ RpatĂ¸eQĂ prR uFKRvĂĄvĂĄQĂ: 8chovĂĄvejte pĂ¸i teplotĂŹ do 0 Â&#x192;&. %aleQĂ: %ĂlĂŠ neprÄŁhlednĂŠ P9& P( P9d& Al blistry v papĂrovĂ˝ch krabiĂ¨kĂĄch obsahujĂcĂch 1 nebo 0 potahovanĂ˝ch tablet.'rĂ§itel rRzKRGQutĂ R reJiVtraFi: Actelion 5egistration /td &hisZick 7oZer 1 th )loor &hisZick High 5oad /ondon : A/ 9elkĂĄ %ritĂĄnie. ReJ Ä&#x20AC; : (8 1 1 001 a (8 1 1 00 . ZpÄŁVRE ~KraGy a vĂŹGeMe: PĂ¸Ăpravek je vĂĄzĂĄn na lĂŠkaĂ¸skĂ˝ pĂ¸edpis a nenĂ hrazen z prostĂ¸edkÄŁ veĂ¸ejnĂŠho zdravotnĂho pojiĂĽtĂŹnĂ. 'atuP revize te[tu: Ăżervenec 01 .

7ento lĂŠĂ¨ivĂ˝ pĂ¸Ăpravek podlĂŠhĂĄ dalĂĽĂmu sledovĂĄnĂ. 7o umoĂ§nĂ rychlĂŠ zĂskĂĄnĂ novĂ˝ch inIormacĂ o bezpeĂ¨nosti. ĂŚĂĄdĂĄme zdravotnickĂŠ pracovnĂky aby hlĂĄsili jakĂĄkoli podezĂ¸enĂ na neĂ§ĂĄdoucĂ ~Ă¨inky. PĂ¸ed pĂ¸edepsĂĄnĂm lĂŠku se prosĂm seznamte s ~plnou inIormacĂ o pĂ¸Ăpravku.

AFteliRQ PKarPaFeutiFalV CZ V r R )rancouzskĂĄ 1 1 Praha 1 0 00 tel 0 1 011 ZZZ.actelion.cz

OP6 0 1 0

kardiologie spojena se zhoršením kvality života nemocných, s nezanedbatelnými náklady a v neposlední řadě se zhoršením prognózy (hospitalizovaní nemocní mají častější rehospitalizace a prokazatelně horší tříleté přežívání), dosud prováděné studie s léky u PAH neumožňovaly především z metodologických důvodů hodnotit vliv léčby na výskyt hospitalizací. V rozsáhlé a dlouhodobé studii SERAPHIN bylo ve skupině léčené macitentanem v dávce 10 mg denně dosaženo významné redukce rizika a počtu hospitalizací ze všech příčin, přičemž se jednalo především o významnou redukci rizika a počtu hospitalizací pro PAH. Ve studii AMBITION, srovnávající efekt iniciální kombinace tadalafil a ambrisentan proti monoterapii jedním z těchto přípravků, byla hospitalizace součástí složeného cílového ukazatele a redukce jejího výskytu v populaci nemocných léčených kombinační léčbou byla klíčovým dokladem výraznějšího efektu iniciální kombinační terapie. Ovlivnění mortality při specifické léčbě je legitimní a vysoce naléhavou otázkou. Data z registrů podporují myšlenku, že specifická vazodilatační léčba PAH kromě symptomů ovlivňuje i prognózu. Medián přežití do registrů zařazených pacientů se prodloužil z 2,8 roku v době před dostupností této léčby až na současných 7 let. Pro krátkost trvání dříve prováděných randomizovaných klinických studií se specifickou léčbou u PAH a závažný stav pacientů nebylo možné v těchto programech ovlivnění prognózy spolehlivě dokázat. V současné době se prosazuje stále více koncept, kdy jako primární cílový ukazatel odrážející morbiditu a mortalitu v populaci nemocných s PAH je užívána doba do klinického zhoršení (doba do první události definované jako úmrtí nebo transplantace, nebo léčba i.v. prostacyklinem, nebo hospitalizace pro zhoršení PAH, nebo zhoršení funkčních parametrů). Hodnocení těchto příhod spojených s progresí onemocnění však může podléhat určitému zkreslujícímu vlivu zkoušejících, zejména v situaci, kdy je nutno zvolit agresivnější léčebný postup nebo nemocného hospitalizovat. Proto je hodnocení klinických příhod relevantní prakticky jen v si-

146

tuaci, kdy jsou hodnoceny zaslepeně nezávislou komisí v prospektivních randomizovaných studiích. Nekontrolované, retrospektivní nebo observační studie nemají v tomto směru příliš velký význam. V nedávné době publikované výsledky tří morbi-mortalitních studií u PAH (SERAPHIN s macitentanem, GRIPHON se selexipagem a AMBITION s tadalafilem a ambrisentanem) přinášejí doklad o tom, že při hodnocení výskytu příhod definovaných jako klinické zhoršení lze prokázat, že moderní specifická léčba PAH ovlivňuje i přežívání nemocných.

Pečlivá diferenciální diagnostika jako klíč ke správné terapii plicní hypertenze Syndrom plicní hypertenze se klinicky manifestuje pozdě a nespecificky ( především dušností a únav ností, které jsou mnohem častěji projevem běžnějších kardiálních nebo respiračních onemocnění). Při úvahách o plicní hypertenzi u takto symptomatických nemocných je nutno nejdříve plicní hypertenzi s dostatečnou pravděpodobností detekovat nebo vyloučit (echokardiograficky). V případě detekce plicní hypertenze při echokardiografii je nutno nejdříve vyloučit její nejčastější příčiny: srdeční onemocnění při echokardiografii, plicní onemocnění spirometricky, lépe při celotělové pletysmografii a pomocí zobrazovacích metod. Pokud není plicní hypertenze vysvětlitelná srdečním nebo plicním onemocněním, měli by být nemocní směřováni do specializovaných center. Před odesláním nemocného je vhodné doplnit ventilačně-perfúzní scintigrafii plic k vyloučení nebo průkazu stavu po plicní embolii. Diagnóza PAH nadále zůstává diagnózou katetrizační. Její definitivní stanovení patří do rukou specializovaných center. U nemocných s vyšším rizikem PAH je indikován skríning s cílem zachytit onemocnění v málo pokročilém stádiu u oligosymptomatických nebo dokonce asymptomatických nemocných. Echokardiografický skríning PAH (včetně vyšetření plicních funkcí a biomarkerů) je indikován u nemocných se systémovou sklerodermií každý rok, iniciálně

zejména u nemocných s anamnézou onemocnění > 3 roky a difúzní kapacitou pro CO < 60 %. U prvostupňových příbuzných nemocných s hereditární PAH má být ECHO vyšetření prováděno každý rok. U pacientů s jaterním onemocněním je ECHO skríning PAH indikován vždy před plánovanou transplantací jater. V případě, že je na základě echokardiograﬁckého vyšetření přítomnost plicní hypertenze možná nebo pravděpodobná, je nutno nález ověřit při pravostranné srdeční katetrizaci. Indikace léčby by měla být individualizovaná a měla by respektovat stratiﬁkaci rizika úmrtí nemocných. K základním parametrům, které se váží s prognózou PAH jak v době stanovení diagnózy, tak během sledování při léčbě, patří funkční třída podle NYHA, hladina natriuretických peptidů, srdeční index a saturace smíšené žilní krve kyslíkem.

Nové doporučené postupy diagnostiky a léčby plicní hypertenze (2015) Na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti byly prezentovány nové doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu plicní hypertenze. Současná diagnostická klasiﬁkace vychází ze základního schématu, které bylo poprvé prezentováno na světovém sympóziu o plicní hypertenzi v roce 1998 v Evian a dále bylo modiﬁkováno na sympóziích v Benátkách (2003), Dana Point (2008) a Nice (2013). Klinické stavy projevující se chronickou plicní hypertenzí jsou tříděny do pěti kategorií na základě podobnosti jednotlivých skupin v patofyziologii, histologickém obraze, klinické manifestaci a léčbě. První skupina byla označena jako plicní arteriální hypertenze (PAH), která zahrnuje jednak formu idiopatickou a hereditární, a pak PAH asociovanou se známými vyvolávajícími stavy (např. systémová onemocnění pojiva, vrozené zkratové srdeční vady, jaterní onemocnění, HIV infekce) (tab. č. 1). Do dalších kategorií byla zařazena plicní hypertenze při srdečních onemocněních, plicní hypertenze při respiračních onemocněních, chronická tromboembolická plicní hypertenze

kardiologie (CTEPH) nebo plicní hypertenze při jiné obstrukci plicních tepen a plicní hypertenze z jiných příčin. Toto třídění plicní hypertenze se stalo relevantním východiskem nejen pro teoretiky a kliniky, ale také pro regulátory při schvalování nových přípravků pro léčbu plicní hypertenze.

Plicní hypertenze je definována jako zvýšení středního tlaku v plicnici ≥ 25 mmHg (tab. č. 2). Plicní cévní rezistence není součástí obecné definice syndromu plicní hypertenze. Naopak je součástí hemodynamické definice PAH, která zahrnuje střední tlak v plicnici ≥ 25 mmHg, tlak v zaklínění

Tabulka č. 1 Klinická klasifikace chronické plicní hypertenze (2015) 1.1. Idiopatická 1.2. Hereditární

1.2.1. při mutaci v genu pro BMPR2 1.2.2. při jiných mutacích

1.3. Indukovaná léky a toxickými látkami 1.4.1. se systémovými onemocněními pojiva

1. Plicní arteriální hypertenze

1.4.2. s HIV infekci 1.4. Asociovaná

1.4.3. s portální hypertenzí 1.4.4. s vrozenými srdečními vadami 1.4.5. se schistosomiasou

1´.1. Idiopatická 1´. Plicní venookluzívní nemoc a/nebo plicní kapilární hemangiomatóza

1´.2. Hereditární

1´.2.1. při mutaci v genu pro EIF2AK4 1´.2.2. při jiných mutacích

1´.3. Indukovaná léky, radiací a toxickými látkami 1´.4. Asociovaná

1´.4.1. se systémovými onemocněními pojiva 1´.4.2. s HIV infekci

1´´. Perzistující plicní hypertenze novorozenců 2.1. Systolická dysfunkce levé komory 2.2. Diastolická dysfunkce levé komory 2. Plicní hypertenze při postižení levého srdce

2.3. Postižení chlopní 2.4. Vrozená nebo získaná obstrukce vtokového a výtokového traktu levé komory, vrozené kardiomyopatie 2.5. Vrozená nebo získaná stenóza plicních žil 3.1. Chronická obstrukční plicní nemoc 3.2. Intersticiální plicní procesy

3. Plicní hypertenze při plicních onemocněních a/nebo při hypoxémii

3.3. Plicní onemocnění s kombinovanou ventilační poruchou 3.4. Obstrukční spánková apnoe 3.5. Chronická alveolární hypoventilace 3.6. Chronická výšková hypoxie 3.7. Vývojové abnormality 4.1. Chronická tromboembolická plicní hypertenze 4.2.1. Angiosarkom

4. Chronická tromboembolická plicní hypertenze a jiné obstrukce plicních tepen

4.2. Jiné obstrukce plicních tepen

4.2.2. Jiné intravaskulární tumory 4.2.3. Arteriitida 4.2.4. Vrozené stenózy plicnice 4.2.5. Parazitární onemocnění (hydatidóza)

5.1. Hematologická onemocnění: chronické hemolytické anemie, myeloproliferativní onemocnění, splenektomie 5. Plicní hypertenze z neznámých příčin a/ nebo s multifaktoriálním mechanismem vzniku

5.2. Systémová onemocnění, sarkoidóza, histiocytóza X, lymfangioleiomyomatóza 5.3. Metabolické choroby: glykogenózy, Gaucherova choroba, thyreopatie 5.4. Ostatní: nádorová trombotická mikroangiopatie, ﬁbrotizující mediastinitida, chronické renální selhání (u dialyzovaných/ u nedialyzovaných), segmentální plicní hypertenze

≤ 15 mmHg, plicní cévní rezistenci ≥ 3 Woodovy jednotky a současně normální nebo nižší srdeční výdej. Hodnoty středního tlaku v plicnici 21–24 mmHg představují hraniční tlaky v plicnici. Zejména u pacientů se systémovou sklerodermií a s rodinnou anamnézou idiopatické nebo hereditární PAH jejich nález představuje významný rizikový faktor progrese do plicní hypertenze. Z dostupných dat stále nemáme k dispozici dostatečnou evidenci pro definici zátěžových kritérií plicní hypertenze. Modifikovaná klasifikace chronické plicní hypertenze ve skupině 1 (PAH) zpřesňuje genotypizaci hereditární plicní hypertenze a vyčleňuje perzistující plicní hypertenzi novorozenců jako podskupinu 1´´. Chronické hemolytické anemie s plicní hypertenzí již nejsou řazeny do skupiny 1, ale do skupiny 5 (plicní hypertenze s nejasným, případně multifaktoriálním mechanismem vzniku). K nově identifikovaným rizikovým faktorům rozvoje PAH se počítá anorektikum a hypolipidemikum benfluorex, desatinib užívaný v léčbě chronické myeloidní leukémie v případě rezistence na imatinib, interferon alfa a beta a deriváty amfetaminu. Užívání inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu těhotnými v pokročilém stádiu gravidity zvyšuje riziko perzistující plicní hypertenze novorozenců. Plicní venookluzivní nemoc a/nebo plicní kapilární hemangiomatóza je podrobněji tříděna na idiopatickou, hereditární, indukovanou léky, radiací a toxickými látkami a asociovanou se systémovými onemocněními pojiva a HIV infekcí. Pro novou definici plicní hypertenze u onemocnění levého srdce (skupina 2) je používán diastolický tlakový gradient (rozdíl mezi diastolickým tlakem v plicnici a tlakem v zaklíněné plicnici). Normální hodnota je 1–2 mmHg, abnormální hodnoty jsou > 5 mmHg, hodnoty ≥ 7 mmHg jsou prognosticky závažné a hodnoty ≥ 10 mmHg svědčí pro významný podíl prekapilární složky. Plicní hypertenzi s tlakem v zaklíněné plicnici > 15 mmHg a diastolickým gradientem < 7 mmHg lze označit jako izolovanou postkapilární. Plicní hypertenzi s tlakem v zaklíněné plicnici > 15 mmHg a diastolickým gradientem

147

kardiologie Tabulka č. 2 Hemodynamická definice syndromu plicní hypertenze Charakteristika

Skupina v klinické klasiﬁkaci (tab. č. 1)

Prekapilární PH

PAMP ≥ 25 mmHg, PCWP ≤ 15 mmHg

1., 3., 4., 5.

Postkapilární PH

PAMP ≥ 25 mmHg, PCWP > 15 mmHg

2., 5.

Izolovaná

DPG < 7 mmHg a/nebo PVR ≤ 3 WU

Kombinovaná

DPG ≥7 mmHg a/nebo PVR 3 > WU

PAMP – střední tlak v plicnici, PCWP – tlak v zaklíněné plicnici, mmHg – milimetry rtuťového sloupce, WU – Woodovy jednotky, DPG – diastolický tlakový gradient

≥ 7 mmHg lze označit jako kombinovanou postkapilární a prekapilární. U chronických plicních onemocnění se jedná o plicní hypertenzi, pokud je hodnota středního tlaku v plicnici ≥ 25 mmHg. O těžkou plicní hypertenzi se jedná, pokud je hodnota středního tlaku v plicnici ≥ 35 mmHg, nebo je-li tato hodnota ≥ 25 mmHg a současně je srdeční index z jinak nevysvětlitelných příčin < 2,5 L/min/m2. Skupina 4 zahrnuje vedle CTEPH i jiné příčiny obstrukce plicních tepen (angiosarkom a jiné intravaskulární tumory, arteriitidu, vrozené stenózy plicnice a hydatidózu). Navržený terapeutický algoritmus PAH vychází z aktuální evidence z randomizovaných klinických studií. Při deﬁnitivním rozhodování o způsobu léčby je nutno brát v potaz registraci, úhradu a cenu přípravku v konkrétní zemi, způsob aplikace, spektrum nežádoucích účinků, preference pacienta a zkušenosti lékaře. Léčebné možnosti u PAH zahrnují režimová opatření ( psychosociální podpora, prevence infekcí, očkování proti chřipce a pneumokokovi, spolehlivá antikoncepce), podpůrnou léčbu (chronická antikoagulace u nemocných s idiopatickou a hereditární PAH a PAH asociovanou s abúzem anorektik, diuretická léčba, oxygenoterapie, rehabilitace). Vazodilatační léčba blokátory kalciových kanálů je indikována u pacientů s pozitivním testem akutní plicní vazodilatace, pokud při této terapii zůstávají nemocní dlouhodobě ve funkčním stádiu NYHA I nebo II. V ostatních případech je indikována léčba přípravky,

148

jejichž účinky jsou nejen vazodilatační, ale také antiremodelační. U nemocných s nízkým a středním rizikem (odhadované roční riziko úmrtí < 5 % a odhadované roční riziko úmrtí 5–10 %) jsou základem léčby vedle klasických antagonistů receptorů pro endothelin ambrisentanu a bosentanu nebo inhibitorů fosfodiesterázy 5 sildenafilu a tadalafilu také macitentan (tkáňově specifický duální antagonista receptorů pro endothelin), riociguat (stimulátor solubilní guanylátcyklázy) a selexipag (agonista IP receptorů), případně prostanoidy v monoterapii, nebo podle odpovědi na léčbu a stádia onemocnění v sekvenční nebo iniciální kombinaci. U nemocných s vysokým rizikem (odhadované roční riziko úmrtí > 10 %) je metodou volby iniciální kombinační léčba včetně intravenózních analog prostacyklinu. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi je indikována balónková atriální septostomie a transplantace plic. Kritéria nedostatečné odpovědi na léčbu po 3–4 měsících od jejího zahájení představují přetrvávající funkční třída podle NYHA III případně IV, výrazně snížená zátěžová kapacita, nízký srdeční výdej, vysoký tlak v pravé síni, vysoká hladina natriuretických peptidů, echokardiografické známky dysfunkce pravé komory a potřeba eskalace léčby. U plicní hypertenze u srdečních a plicních onemocnění nadále neexistuje dostatečná evidence pro indikaci specifické farmakoterapie užívané zatím jen u PAH. Metodou volby v léčbě CTEPH je chirurgická plicní endarterektomie po ale-

spoň 3 měsíce trvající účinné antikoagulační léčbě. Chirurgická léčba má být vedena pouze v centrech s dostatečnou zkušeností. Maximální efekt výkonu lze očekávat do 6 měsíců. Proto také mají být pacienti nejméně po dobu 6–12 měsíců pravidelně sledováni a případně i hemodynamicky znovu vyšetřeni v případě přetrvávající plicní hypertenze. U nemocných s reziduální plicní hypertenzí, stejně jako u pacientů inoperabilních pro periferní postižení, je indikována farmakoterapie riociguatem. Angioplastika může představovat řešení pro přísně selektované nemocné, kteří k plicní endarterektomii nejsou vhodní pro komorbidity nebo je nález chirurgicky nedosažitelný. Podmínkou je zkušenost centra.

Závěr PAH představuje stále nevyléčitelné onemocnění. Moderní terapeutické prostředky umožňují výrazně modifikovat symptomy, prognózu a také kvalitu života nemocných. U nemocných s plicní hypertenzí u srdečních a plicních onemocnění není specifická farmakoterapie indikována. U CTEPH je nezbytná doživotní antikoagulační léčba. Metodou volby je plicní endarterektomie. O její indikaci rozhoduje multidisciplinární CTEPH team. Specifická farmakoterapie je u CTEPH rezervována pro pacienty s reziduální plicní hypertenzí, pro nemocné technicky inoperabilní nebo technicky operabilní, ale s neúnosně vysokým rizikem výkonu. Literatura Galiè N, Humbert M, Vachiery JL et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS)Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv317. [Epub ahead of print]

SVĚTOVÝ PATENT – BIOCON 2000 Zpevnění vnitřních pánevních svalů bez námahy a ostychu INDIKACE – ŽENY • Před těhotenstvím • Při potratech • Po porodu • Při bolestech zad, kyčlí a kostrče • Při bolestivém sexuálním styku • Při orgastických poruchách • Při poklesu až výhřezu orgánů malé pánve • Při bolestivé menstruaci • U všech forem inkontinence moči

INDIKACE – MUŽI • Pro snížení rizika zbytnění prostaty • Po operativním zákroku s prostatou • V období výskytu problémů s prostatou • Pro zvýšení sexuální aktivity • Při časté bolesti hlavy • Pro správné držení těla bezbolestná záda • Při i malém náznaku inkontinenčních problémů

Výhody metody BIOCON 2000 • neinvazivní, bezbolestná a bezpečná metoda • bezkontaktní aplikace – není nutné se svlékat • výrazné, příjemné a důkladné cvičení svalů • délka 1 aplikace pouze 20 min.

Vinohradská 53 120 00 Praha 2 – Vinohrady tel.: 222 516 810, 608 203 923 e-mail: info@cle.cz

www.krasa-zdravi.cz

causa subitapediatrie informuje

Pro zimní tenisovou sezónu 2015/2016 jsme připravili pro lékaře ve Vista resort & club víkendové zimní tenisové kempy Chcete častěji vyhrávat, chcete získat větší jisotu při hře? Kempy jsou určené pro všechny rekreační tenisové hráče bez rozdílu věku, tenisové úrovně.

Program kempu pro lékaře Vista resort & club

12.00–13.00 přestávka na oběd, odpočinek

Začínáme víkendem 17. října 2015

Sobota 9.00–12.00 tenisový trénink, volná hra

13.00–16.00 tenisový trénink, volná hra, kondiční trénink

Přihlaste se do našich tenisových kempů na e-mailu karel.kala@vistatenis.cz nebo na tel. 776 828 245

12.00–13.00 přestávka na oběd, odpočinek 13.00–16.00 tenisový trénink, volná hra, kondiční trénink Neděle 9.00–12.00 tenisový trénink, volná hra

150

Cena kempu 2 950,– Kč (2 hráči v tréninkové skupině) Cena zahrnuje tenisového trenéra, oběd vč. nápojů, pronájem tenisových kurtů, tenisové míčky, vstup do ﬁtness, kondičního trenéra. Kempy jsou určené pro všechny rekreační tenisové hráče bez rozdílu věku, tenisové úrovně.

www.vistatenis.cz

causa subita informuje pediatrie

151

interna

Ursodeoxycholová kyselina (UDCA) v léčbě cholestatických jaterních onemocnění, především primární biliární cirhózy a primární sklerózující cholangoitidy MUDr. Václav Hejda Oddělení Gastroenterologie a hepatologie, I. Interní klinika FN Plzeň Souhrn: Zjevný a zásadní pokrok v posledním desetiletí v oblasti porozumění a pochopení principů cholestázy a podstaty cholestatických jaterních onemocnění na úrovni molekulární a molekulárně-genetické včetně identiﬁkace klíčových transportérů pro jednotlivé komponenty žluči nepřinesl zatím adekvátní zlepšení v možnostech léčby těchto onemocnění, především z kauzálního hlediska. V současné době máme k dispozici efektivní léčbu UDCA pro pacienty s primární biliární cirhózou, která prokazatelně vede ke zpomalení progrese onemocnění, prodloužení přežití a oddálení komplikací. Podobně efektivní se zdá být užití UDCA u pacientek s intrahepatální cholestázou těhotných. Pro pacienty s diagnózou primární sklerózující cholangoitidy nyní není k dispozici žádná efektivní farmakologická léčba a užití UDCA v této indikaci zůstává kontroverzní a léčbou volby je pouze endoskopické ošetření dominantních stenóz a časná transplantace jater. Klíčová slova: cholestáza, ursodeoxycholová kyselina

Cholestatická jaterní onemocnění jsou relativně heterogenní skupinou onemocnění. Ve většině případů je etiologie nejasná a není k dispozici žádná speciﬁcká či kauzální léčba. Pouze u určité skupiny vzácných dědičných onemocnění s cholestatickým rysem je příčina (identiﬁkovaná mutace v genu pro membránové přenašeče komponent žluči) známa, např. progresivní familiární cholestáza (PFIC), přesto ale není k dispozici kauzální léčba. Bez ohledu na etiologii onemocnění dochází při cholestáze k intrahepatální retenci látek, které jsou za normálních okolností vylučovány do žluče, především žlučových kyselin. Tento proces může při delším trvání cholestázy vést k poškození jater a obrazu (laboratornímu, klinickému i histologickému) chronického cholestatického onemocnění jater. Hlavním obecným terapeutickým cílem (u všech typů cholestáz) je v současné době snaha maximálně redukovat retenci toxických látek v hepatocytech. Cholestáza může být způsobena poruchou na jakékoliv úrovni tvorby, sekrece a odtoku žluči, tzn. na úrovni sekrece žluči hepatocytem (basolaterální membrána, tzv. kanalikulární cholestáza) či poruchou sekrece či toku žluči na úrovni žlučových kanálků (duktální cholestáza, resp. obstrukční typ cholestázy) (1,2). Rozdělení typu cholestázy má logicky vliv na výběr léčby. Léky,

152

které stimulují sekreci žluče, mohou být užity u kanalikulární cholestázy (např. cholestáza těhotných, ICP), ale nikoliv u obstrukčního typu cholestázy (např. PBC, PSC).

Možnosti farmakoterapie cholestatických onemocnění V závislosti na typu cholestatické jaterní léze a stádiu onemocnění se mohou lišit terapeutické postupy. U onemocnění postihujících žlučovody (např. PBC či PSC) se léčba zaměřuje na ochranu epitelu žlučových cest, který je postižen zánětem v jeho okolí, zatímco v případě kanalikulární cholestázy (léky indukovaná cholestáza, ICP) přichází v úvahu stimulace sekreční funkce hepatocytu. Společným postupem u všech typů cholestáz je redukce retence žlučových kyselin a dalších (potenciálně toxických) složek žluče v hepatocytu.

Redukce retence žlučových kyselin v hepatocytu Farmakologická stimulace sekrece žlučových kyselin a dalších toxických látek z hepatocytu pomocí aktivace nukleárních receptorů v hepatocytu (farnesoid X receptor -FXR, pregnane X receptor -PXR, konstitutivní androgenový receptor - CAR či peroxisome-proliferator-activated receptor

alfa – PPARalfa), které mohou regulovat adaptační procesy v hepatocytu (změny intenzity syntézy různých cytochromů, konjugačních enzymů či různých transmembránových transportérů) zatím není příliš úspěšná a rozšířená. V této oblasti však probíhá poměrně rychlý vývoj. Cílem je eliminovat toxické substance alternativními cestami přes basolaterální membránu či stimulovat hepatocelulární metabolismus toxických hydrofobních kyselin a dalších toxických substancí (3). Jako příklad zatím můžeme uvést podání rifampicinu při léčbě pruritu asociovaného s cholestázou. Rifampicin je silným agonistou PXR, a tím stimuluje hepatocelulární metabolismus hydrofóbních žlučových kyselin a dalších toxických substancí. V Číně se využívá preparát yin shi huang z rostliny Artemisia capillaris k léčbě neonatálního ikteru ( jedná se o agonistu CAR). Tato látka stimuluje metabolismus a basolaterální sekreci žlučov ých kyselin a bilirubinu (4). UDCA rovněž částečně upreguluje kanalikulární a basolaterální transportéry. Její efekt však nelze vysvětlit adaptivní odpovědí na cholestázu, poněvadž UDCA je jen velmi slabým agonistou FXR a PXR. Její hlavní efekt v této indikaci nemůže být vysvětlen interakcí s nukleárními receptory. Při terapeutickém podání UDCA se nejspíše jedná o „naředění“

interna intracelulárních toxických substancí (především kyseliny chenodeoxycholové) (5).

Ochrana cholangiocytů před toxickými účinky hydrofóbních žlučových kyselin Některá jaterní onemocnění s laboratorním obrazem cholestázy jsou spojena s imunitním poškozením cholangiocytů a epitelu žlučových cest, především imunitně zprostředkovanému (především PBC a PSC). Přítomnost hydrofobních žlučových kyselin ve žluči v běžné klinické situaci nezpůsobuje žádné problémy. Cholestáza žluči s vysokou koncentrací hydrofobních žlučových kyselin vede k dalšímu nasedajícímu poškození již zánětlivě poškozeného epitelu, a tím dále zhoršuje stav cholangiocytů a stav drobných žlučovodů. Terapeutické užití UDCA vede ke změně složení žluči se zvýšenou koncentrací netoxických hydroﬁlních žlučových kyselin, a tím přispívá k částečné ochraně epitelu žlučových cest (zvláště drobných žlučovodů).

Inhibice žlučí indukované apoptózy hepatocytů Retence hydrofobních žlučových kyselin v hepatocytu vede k apoptóze a nekróze hepatocytu, indukci zánětu a tím k progresi ﬁbrózy. Je prokázáno, že UDCA potlačuje a brzdí takto indukovanou apoptózu u hlodavců (6) a v izolovaných lidských hepatocytech (7). K tomuto efektu dochází nejspíše proto, že UDCA stabilizuje mitochondriální membránu a inhibuje její zvýšenou permeabilitu, která předchází apoptóze. Tento, zatím experimentálně prokázaný, efekt nebyl zatím potvrzen klinicky u člověka.

Inhibice fibrózy Onemocnění spojená s chronickou cholestázou vedou k rozvoji biliárního typu ﬁbrózy. Příčinou je jednak uvolnění různých chemokinů a cytokinů poškozenými cholangiocyty a zánětlivými buňkami (8), tak i přímá indukce proliferace jaterních hvězdicovitých buněk („stellate cells“), které dále hrají

154

zásadní roli při progresi fibrózy (9). Je pravděpodobné, že hydrofóbní žlučové kyseliny tento proces urychlují a zhoršují, zatímco 24-nor-UDCA (norUDCA) inhibuje fibrózu u myší s podvazem žlučovodu. Mechanismus, kterým norUDCA snižuje duktulární proliferaci a zpomaluje fibrózu je zatím nejasný (10,11).

Ursodeoxycholová kyselina (UDCA) UDCA byla navržena jako potenciální efektivní léčba cholestatických jaterních onemocnění. UDCA je přirozená žlučová kyselina, která má hydrofilní vlastnosti a patří mezi netoxické žlučové kyseliny. Jedná se o 7-beta-epimer primární žlučové kyseliny chenodeoxycholové. Přesný mechanismus jejího účinku není přesně znám, či nebyl zatím potvrzen v klinické medicíně a u člověka. Jak však bylo uvedeno výše, předpokládá se řada pozitivních efektů. UDCA ve farmakoterapii zásadně mění poměr žlučov ých kyselin a zv yšuje hydrofilní index žluči. Zvyšuje sekreci žlučových kyselin do žluči, zvyšuje eliminaci toxických látek z hepatocytu. Vede k tzv. cytoprotekci hepatocytu, při které inhibuje apoptózu a nekrózu hepatocytů při akumulaci toxických substancí, a tím snižuje zánětlivou odpověď v jaterním parenchymu i v oblasti zánětlivě změněných žlučovodů a přispívá tak ke zpomalení fibrózy. UDCA také zvyšuje a usnadňuje tvorbu micel, čímž snižuje toxicitu žluči a žlučových kyselin vůči buněčným membránám (12). UDCA chrání cholangiocyty proti cytotoxickým hydrofobním žlučovým kyselinám. UDCA indukuje také tvorbu antioxidačních látek (13). UDCA je velmi bezpečný preparát s minimem nežádoucích účinků, které by vedly k nutnosti ukončení léčby. Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem je průjem (2-9 % pacientů). Další potíže (nauzea, zvracení, bolesti břicha) jsou velmi vzácné (14).

Cholestatická onemocnění (nejčastější): • Primární biliární cirhóza (PBC) • PBC-AIH overlap syndrom

• Primární sklerózující cholangitida • Intahepatální cholestáza těhotných (ICP) • IgG-4 asociovaná cholangoitida

UDCA v terapii PBC PBC je chronické, progresivní onemocnění jater neznámé etiologie, které je spojené se zánětlivou infiltrací portálních polí a imunitně zprostředkovanou destrukcí malých intrahepatálních (interlobulárních) žlučovodů. Jedná se o klasické automunitní onemocnění s definovaným antigenem, genetickou vnímavostí a relativně homogenním fenotypem onemocnění. Incidence onemocnění je geograficky odlišná, nejvyšší je popisována ve Skotsku (49 případů na milión obyvatel) a v posledních desetiletích jistě narůstá. Onemocnění je častější u žen, většinou ve středním či postmenopauzálním věku (15). Onemocnění je většinou diagnostikováno až v době laboratorních abnormalit (elevace GMT či ALP) a potvrzeno pozitivitou antimitochondriálních protilátek (AMA), ev. kompatibilním nálezem v jaterní histologii (není ale nezbytná pro diagnózu v případě AMA pozitivity). Základními klinickými symptomy (pokud jsou přítomny) je únava a svědivka. Onemocnění v pozdějších fázích vede k rozvoji jaterní cirhózy se všemi komplikacemi (portální hypertenze, jaterní dysfunkce až selhání) (16). V současné době neexistuje žádná farmakologická léčba, která by vedla k vyléčení tohoto onemocnění. Jedinou aktuálně akceptovanou léčbou je použití ursodeoxycholové kyseliny (UDCA). Tento preparát (UDCA) je v současnosti jednoznačně primární linií léčby PBC. V léčbě PBC je doporučována v dávce 13-15 mg/ kg/den. Otázkou je zvyšování dávky UDCA nad doporučené dávkování, tzv. vysokodávkovaná léčba. V některých studiích vysoké dávky UDCA po delší dobu u pacientů s PSC zvyšovaly riziko smrti či zkracovaly dobu do transplantace jater (17). Vysoké dávky UDCA u pacientů s PSC a ulcerózní kolitidou mohou dle výsledku recentní studie zvyšovat riziko rozvoje kolorektálního karcinomu (18). První informace o léčbě UDCA u pacientů s PBC publikoval Poupon v roce 1987 (19). Tato studie

interna na 15ti pacientech demonstrovala biochemický benefit použití UDCA v této diagnóze a byla následována klinickými studiemi, které potvrdily účinnost UDCA v dávce 13-15mg/kg váhy v terapii PBC (20,21). V této dávce, většinou rozdělené do dvou denních dávek, je UDCA standardním opatřením v léčbě PBC. Nižší dávky nejsou terapeutické a vyšší dávky neposkytují vyšší terapeutický benefit a mohou být rizikové ( jak uvedeno výše) (22). Základní aspekty profitu léčby PBC pomocí UDCA jsou ukázány v tabulce č. 1. Klíčov ým argumentem pro užití UDCA se zdá zřetelné prodloužení doby přežití pacientů s PBC léčených UDCA. V době před léčbou UDCA byla průměrná doba přežití 9,3 roku (16). V době léčby UDCA je 10ti a 20ti leté přežití bez transplantace 84 % a 66 % (25). Některé otázky však stále zůstávají otevřené. Chybí stále definice responze pacientů s PBC na léčbu UDCA. Pouze zhruba u třetiny pacientů dojde k plné normalizaci ALP a v závislosti na typu užité definice responze pak 40–70 % pacientů na léčbu UDCA neodpoví, či odpoví pouze parciálně. Pro tyto pacienty zatím není k dispozici žádná jiná léčba, která by zpomalovala progresi onemocnění či obecně zpomalovala progresi jaterní fibrózy. Mezi léky, které neprokázaly v této indikaci žádný benefit ( jak izolovaně, tak v kombinaci s UDCA) lze uvést: azathioprine, methotrexat, chlorambucil, kortikoidy, cyklosporine, d-penicilamin, mykofenolát mofetil, silymarin (27). Jediným potenciálně efektivním preparátem se t.č. jeví budesonid. Pacienti s parciální odpovědí na UDCA (ALP více než 2násobek normy) byly léčeni buď monoterapií UDCA, či v kombinaci s 6 mg budesonidu denně. U pacientů léčených

kombinací UDCA + KS (3 roky) došlo ke zlepšení histologického nálezu oproti skupině s monoterapií UDCA. U většiny pacientů na monoterapii UDCA došlo k progresi fibrózy, u 25 % pacientů na kombinované léčbě UDCA + KS došlo naopak ke zlepšení fibrózy. Tento histologický benefit se projevil především u pacientů s iniciálními formami PBC (stádium I–II). Naopak pacienti ve stádiu III již častěji vykazovali nežádoucí účinky KS léčby (28). Tento nález je ve shodě s efektem budesonidu u pacientů s AIH (pacienti s cirhózou jsou ohroženi nežádoucími účinky budesonidu). Léčba 6mg budesonidu v kombinaci s UDCA může být efektivní u pacientů s iniciální PBC a imkompletní responzí na monoterapii UDCA.

PBC-AIH overlap syndrom AIH a PBC jsou ve svých klasických formách dobře odlišitelné a nacházejí se na naprosto odlišných koncích spektra autoimunitních jaterních chorob. Nicméně asi u 5–12 % pacientů mohou být přítomny rysy (laboratorní, klinické, imunologické, histologické) obou jaterních onemocnění (29). Vzhledem k malému počtu těchto pacientů nejsou k dispozici přesná data, ale většina autorů v této klinické situaci doporučuje kombinaci UDCA v dávce 13-15 mg/kg s kortikosteroidy či azathioprinem, v závislosti na dominujícím klinickém a laboratorním obraze (30).

UDCA v léčbě PSC Primární sklerozující cholangoitida je chronické, progresivní, cholestatické onemocnění jater, které je charakterizováno zánětliv ým postižením žlučovodů ( jak intrahepatálních, tak

Tabulka č. 1 Základní aspekty profitu léčby PBC pomocí UDCA Zlepšuje hodnoty jaterních testů Zpomaluje histologickou progresi onemocnění Zpomaluje rozvoj portální hypertenze a jejích komplikací Prodlužuje přežití, snižuje potřebu transplantace jater Pacienti s časným stádiem onemocnění PBC léčení UDCA mají přežití bez transplantace jater shodné s běžnou populací Zdroje: [23-26]

extrahepatálních), které vede k jejich strikturám a stenózám. Oproti PBC, PSC častěji postihuje mladé muže a je jasná spojitost s nespecifickými střevními záněty, především s ulcerózní kolitidou (UC). Přibližně 85 % pacientů s PSC má současně UC a zhruba 10 % pacientů s IBD má změny na žlučovodech, které jsou kompatibilní s PSC (31). Klinickou manifestací a komplikacemi PSC jsou především únava, svědivka, recidivující infekční cholangoitidy, progrese do cirhózy a především riziko rozvoje cholangiocelulárního karcinomu. Laboratorně dominuje cholestáza s elevací ALP, autoimunitní markery mají nízkou diagnostickou specificitu. Základní diagnostickou modalitou jsou grafická vyšetření zobrazující stenózy žlučových cest (ERCP, MRCP). K léčbě PSC byla zkoušena řada farmakologických preparátů, do současné doby bez jasné efektivity a účinnosti. Hlavním používaným lékem v současné době je kyselina ursodeoxycholová, nicméně její rutinní použití při absenci přesvědčivých klinických dat zůstává kontroverzní. Iniciální studie prokazovaly určitý terapeutický efekt UDCA při léčbě PSC ve smyslu zpomalení progrese onemocnění. Randomizovaná, kontrolovaná studie v roce 1997 publikovaná Lindorem neprokázala pozitivní efekt standartní dávky UDCA (13–15 mg/kg) na progresi onemocnění či zlepšení histologického nálezu (32). V další studii byly testovány vyšší dávky UDCA (které vycházely z hypotézy, že vyšší dávky UDCA jsou nezbytné pro změnu složení žluči a event. uplatnění potenciálního imunomodulačního efektu UDCA). Nedávno publikovaná studie, která používala vysoké dávky UDCA (28–30 mg/kg) byla předčasně ukončena pro negativní efekt vysoké dávky UDCA na testované parametry (přežití, transplantace jater, rozvoj portální hypertenze a jícnových varixů) (17). Rovněž zpracované metaanalýzy neprokazují pozitivní efekt UDCA na snížení mortality či oddálení nutnosti transplantace jater (33,34). Na druhou stranu, v řadě studií vychází efekt UDCA na přežití pacientů pozitivně. Ve studii publikované v roce 2008 byly testovány dávky UDCA 10 mg, 20 mg a 30mg/kg a den. Studie trvala 2 roky. Dávky 10 a 20 mg prokázaly

155

interna tendenci ke zlepšení přežití a vysoká dávka 30 mg/kg/den vedla k signifikantnímu zlepšení přežití (35). V roce 2005 byla publikována studie, ve které byla léčena zatím největší skupina pacientů s PSC (n=219) po dobu 5ti let standardní dávkou UDCA (17–23 mg/kg). Tato studie potvrdila trend ke zlepšení délky přežití pacientů léčených UDCA oproti nemocným léčeným placebem (výsledky však nebyly statisticky signifikantní, prokazovaly pouze pozitivní trend, např. kombinovaného endpointu úmrtí a transplantace jater bylo dosaženo u 7,2 % pacientů léčených UDCA a 10,9 % pacientů léčených placebem, p=0,368) (36). Rovněž se v recentně publikovaných studiích nepotvrdila hypotéza vyplývající ze starších klinických studií, že UDCA u pacientů s PSC a UC bude moci být využita i v rámci chemoprevence rozvoje kolorektálního karcinomu. Naopak ze studie vyplývá, že vysoká dávka UDCA u pacientů s PSC je spojena s vyšším rizikem kolorektálních neoplazií (i když jen na úrovni low-grade dysplazií) (18,37). Není přesvědčivě prokázán ani eventuální chemopreventivní efekt UDCA na riziko rozvoje cholangiocelulárního karcinomu (CCA) (36). Na druhou stranu, absence léčby UDCA byla ve skandinávské studii považována za riziko rozvoje CCA před transplantací jater (38). Nebyl rovněž prokázán efekt UDCA na pomalejší tvorbu či progresi cholelithiazy (ať již cholecysto, tak choledocholithiázy) u pacientů s PSC (39). Rutinní užití UDCA v terapii PSC není zatím podpořeno pevnými daty a informacemi o pozitivním efektu, výsledky jsou zatím kontroverzní a v některých guidelines (AASLD) není standardně tato léčba doporučována (40). Evropské doporučené postupy (EASL) nejsou v tomto ohledu tak striktní a je v nich uvedeno, že UDCA v léčbě PSC je spojena se zlepšením hodnot jaterních testů a některých markerů prognózy. Vzhledem k absenci přesvědčivých dat ale její užití zatím nelze v této indikaci podpořit. Nicméně jsou k dispozici limitované důkazy o efektivitě UDCA (41) a v kontextu jejího bezpečného farmakologického profilu a dobré klinické zkušenosti je možné ji ve standardní

156

dávce (nikoliv ve vysokodávkovaném schématu) k léčbě použít. Její nepodání pacientům s PSC však jistě není chybou. Kromě UDCA byla v léčbě PSC zkoušena řada dalších preparátů (azathioprine, budesonid, colchicin, kortikoidy, cyklosporin, etanercept, inﬂiximab, methotrexat), vše bez efektu (42).

UDCA v léčbě intrahepatální cholestázy těhotných (ICP) ICP je nepříliš častá porucha v těhotenství, která je charakterizovaná intezivní svědivkou a elevací jaterních testů a sérové hladiny žlučov ých kyselin. Zvýšený výskyt ICP v různých rodinách a určitých etnických skupinách předpokládá genetickou predispozici k tomuto onemocnění. V některých studiích již byly identiﬁkovány genetické varianty hepatokanalikulárních transportérů a jejich regulátorů. ICP zvyšuje riziko předčasného porodu či potratu, fetální bradykardie a fetálního distressu (43). UDCA v dávce 10–20 mg/kg a den je považována v současné době za lék první volby a první linie a standard léčby. UDCA zlepšuje pruritus i hodnoty jaterních testů u většiny postižených žen (44–46). UDCA má rovněž pozitivní vliv na stav plodu ve smyslu vyšší porodní váhy a porodu blíže k fyziologickému termínu. UDCA je v těhotenství velmi dobře tolerována a nejsou popsány žádné závažné nežádoucí účinky ani pro matku, ani pro plod.

UDCA v léčbě IgG4-asociované cholangoitidy (IAC) IAC je biliární sklerózující onemocnění neznámé etiologie, které se velmi podobá PSC. Je charakterizováno biliárními stenózami, především v oblasti extrahepatálních žlučovodů. Toto onemocnění je spojeno s elevací IgG4 a inﬁltrací jaterní tkáně a žlučovodů IgG4-pozitivními plazmatickými buňkami. Na rozdíl od PSC toto onemocnění není spojeno s IBD onemocněním (47). U tohoto onemocnění, které je spojeno s cholestázou není léčba UDCA indikována, naopak velmi dobře reaguje na léčbu kortikosteroidy a léčba většinou vede k rezoluci biliárních stenóz a re-

gresi patologických jaterních testů. Ke kompletní úpravě dochází asi u dvou třetin nemocných (48). Asi u poloviny pacientů dojde po vysazení kortikosteroidů k relapsu. Tito nemocní potom vyžadují dlouhodobu udržovací léčbu kortikoidy, ev. přidání jiného imunosupresivního preparátu (např. azathioprine nebo mycofenolát mofetil) (41). Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806). Supported by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization (Faculty Hospital in Pilsen – FNPl, 00669806). Článek byl již publikován v supplementu časopisu Medicína po promoci 2/2013 Literatura [1] Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med 1998; 339: 1217–27. [2] Wagner M, Zollner G, Trauner M. New molecular insights into the mechanisms of cholestasis. J Hepatol 2009; 51: 565–80. [3] Zollner G, Trauner M. Nuclear receptors as therapeutic targets in cholestatic liver diseases. Br J Pharmacol 2009; 156: 7–27. [4] Huang W, Zhang J, Moore DD. A traditional herbal medicine enhances bilirubin clearance by activating the nuclear receptor CAR. J Clin Invest 113, 137–143. 2004. Ref Type: Abstract [5] Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J et al. Complementary stimulation of hepatobiliary transport and detoxiﬁcation systems by rifampicin and ursodeoxycholic acid in humans. Gastroenterology 2005; 129: 476–85. [6] Rodrigues CM, Fan G, Ma X, Kren BT, Steer CJ. A novel role for ursodeoxycholic acid in inhibiting apoptosis by modulating mitochondrial membrane perturbation. J Clin Invest 1998; 101: 2790–9. [7] Benz C, Angermuller S, Otto G, Sauer P, Stremmel W, Stiehl A. Effect of tauroursodeoxycholic acid on bile acid-induced apoptosis in primary human hepatocytes. Eur J Clin Invest 2000; 30: 203–9. [8] Fickert P, Fuchsbichler A, Wagner M, Zollner G, Kaser A, Tilg H et al. Regurgitation of bile acids from leaky bile ducts causes sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice. Gastroenterology 2004; 127: 261–74. [9] Svegliati-Baroni G, Ridolﬁ F, Hannivoort R, Saccomanno S, Homan M, De MS et al. Bile acids induce hepatic stellate cell prolife-

interna ration via activation of the epidermal growth factor receptor. Gastroenterology 2005; 128: 1042–55. [10] Fickert P, Wagner M, Marschall HU, Fuchsbichler A, Zollner G, Tsybrovskyy O et al. 24-norUrsodeoxycholic acid is superior to ursodeoxycholic acid in the treatment of sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice. Gastroenterology 2006; 130: 465–81. [11] Halilbasic E, Fiorotto R, Fickert P, Marschall HU, Moustafa T, Spirli C et al. Side chain structure determines unique physiologic and therapeutic properties of norursodeoxycholic acid in Mdr2-/- mice. Hepatology 2009; 49: 1972–81. [12] Beuers U. Drug insight: Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318–28. [13] Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36: 525–31. [14] Hempﬂing W, Dilger K, Beuers U. Systematic review: ursodeoxycholic acid--adverse effects and drug interactions. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 963–72. [15] Prince MI, James OF. The epidemiology of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 795–819. [16] Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OF. Survival and symptom progression in a geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow-up for up to 28 years. Gastroenterology 2002; 123: 1044-51. [17] Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009; 50: 808–14. [18] Eaton JE, Silveira MG, Pardi DS, Sinakos E, Kowdley KV, Luketic VA et al. High-dose ursodeoxycholic acid is associated with the development of colorectal neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1638–45. [19] Poupon R, Chretien Y, Poupon RE, Ballet F, Calmus Y, Darnis F. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis? Lancet 1987; 1: 834–6. [20] Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med 1991; 324: 1548–54. [21] Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis LM, Ghent CN et al. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994; 19: 1149–56. [22] Angulo P, Dickson ER, Therneau TM,

Jorgensen RA, Smith C, DeSotel CK et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial. J Hepatol 1999; 30: 830–5. [23] Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353: 1261–73. [24] Lindor KD, Therneau TM, Jorgensen RA, Malinchoc M, Dickson ER. Effects of ursodeoxycholic acid on survival in patients with primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1996; 110: 1515–8. [25] Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005; 128: 297–303. [26] ter Borg PC, Schalm SW, Hansen BE, van Buuren HR. Prognosis of ursodeoxycholic Acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-yr cohort study involving 297 patients. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2044–50. [27] Zein CO, Lindor KD. Latest and emerging therapies for primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. Curr Gastroenterol Rep 2010; 12: 13–22. [28] Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen AL, Nurmi H, Pikkarainen P, Nuutinen H et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three-year randomized trial. Hepatology 2005; 41: 747–52. [29] Neuhauser M, Bjornsson E, Treeprasertsuk S, Enders F, Silveira M, Talwalkar J et al. Autoimmune hepatitis-PBC overlap syndrome: a simpliﬁed scoring system may assist in the diagnosis. Am J Gastroenterol 2010; 105: 345–53. [30] Boberg KM, Chapman RW, Hirschﬁeld GM, Lohse AW, Manns MP, Schrumpf E. Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. J Hepatol 2011; 54: 374–85. [31] Schrumpf E, Boberg KM. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001; 15: 553–62. [32] Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group. N Engl J Med 1997; 336: 691–5. [33] Poropat G, Giljaca V, Stimac D, Gluud C. Bile acids for primary sclerosing cholangitis. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD003626. [34] Triantos CK, Koukias NM, Nikolopoulou VN, Burroughs AK. Meta-analysis: ursodeoxycholic acid for primary sclerosing cholangitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 901–10. [35] Cullen SN, Rust C, Fleming K, Edwards C, Beuers U, Chapman RW. High dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary

sclerosing cholangitis is safe and effective. J Hepatol 2008; 48: 792–800. [36] Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, Lindgren S, Hultcrantz R, Folvik G et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology 2005; 129: 1464–72. [37] Lindstrom L, Boberg KM, Wikman O, Friis-Liby I, Hultcrantz R, Prytz H et al. High dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis does not prevent colorectal neoplasia. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 451–7. [38] Brandsaeter B, Isoniemi H, Broome U, Olausson M, Backman L, Hansen B et al. Liver transplantation for primary sclerosing cholangitis; predictors and consequences of hepatobiliary malignancy. J Hepatol 2004; 40: 815–22. [39] Said K, Glaumann H, Bergquist A. Gallbladder disease in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2008; 48: 598–605. [40] Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, Shneider B et al. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010; 51: 660–78. [41] EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51: 237–67. [42] Lindor KD. New treatment strategies for primary sclerosing cholangitis. Dig Dis 2011; 29: 113–6. [43] Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 26. [44] Palma J, Reyes H, Ribalta J, Hernandez I, Sandoval L, Almuna R et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo. J Hepatol 1997; 27: 1022–8. [45] Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology 2005; 42: 1399– 405. [46] Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efﬁcacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2005; 129: 894–901. [47] Bjornsson E. Immunoglobulin G4-associated cholangitis. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 389–94. [48] Ghazale A, Chari ST, Zhang L, Smyrk TC, Takahashi N, Levy MJ et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical proﬁle and response to therapy. Gastroenterology 2008; 134: 706–15.

157

angiologie

Kdy poradit bylinky či doplňky stravy a kdy předepsat skutečný lék pacientovi s venolymfatickým onemocněním dolních končetin PharmDr. Veronika Prokešová Klinický farmaceut, FN Motol, Praha Souhrn: Při nadměrném zadržování vody v těle v důsledku nedostatečné funkce žilně-lymfatického systému, u žen též často v pre a perimenstruačním období, či pre a periklimakteriu, můžeme pozorovat přibývání na váze a tvorbu otoků – nejčastěji kolem kotníků, dále břicha či očních víček. Mezi další příznaky zadržování vody patří zvýšená únava, pocit těžkých nohou, bolest nohou, noční křeče. U někoho se objeví i rozšíření povrchových žilek, mohou se objevit varixy či kožní pigmentové změny, napětí kůže, atroﬁe, ekzém, může se přidat lipodermatoskleróza či mykózy a další. Základem je důsledná anamnéza a vyšetření lékařem. Úloha lékárníka je zejména v edukaci pacienta a stimulaci k návštěvě lékaře, který určí příčinu otoků. Pakliže je diagnostikována venolymfatická insuﬁcience, léčba musí být komplexní. Klíčová slova: zadržování vody v těle, příčiny a příznaky, bylinné připravky, žilní onemocnění dolních končetin

Před nedávnem jsme zamávali letním dnům, my, s dětmi školou povinnými, vpluli opět do rytmu běžného školního roku a spolu s vámi ostatními pracujeme, pobíháme, organizujeme…, zkrátka jsme zas všichni v jednom podovolenkovém kole. Večer padneme a s vděkem si vyložíme unavené nohy do křesla. Proč ale nohy otékají i na podzim? Vždyť vlna veder, kdy si mnoho pacientů stěžovalo, že pro oteklé nohy sotva vlezou do sandálů, je pryč. Bohužel, zejména ženy jsou díky ženským hormonům, různým redukčním dietám, nadměrnému příjmu cukru, tuku, někdy i alkoholu, všudypřítomnému stresu, ne vždy vyvážené činnosti lymfatického systému či některým lékům (např. antihypertenziva, hormonální antikoncepce) více postiženy zadržováním vody v těle. Ale i muži jsou na tom v mnoha momentech podobně. Při nadměrném zadržování vody v těle v důsledku nedostatečné funkce žilně-lymfatického systému, u žen též často v pre a perimenstruačním období, či pre a periklimakteriu, si stěžují mnozí pacienti na přibývání na váze a tvorbu otoků – nejčastěji právě kolem kotníků, dále v oblasti břicha či očních víček. Mezi další příznaky zadržování vody patří zvýšená únava, pocit těžkých nohou, bolest nohou, noční křeče. U některých pacientů se nově objeví

158

i rozšíření povrchových žilek, mohou se objevit varixy či kožní pigmentové změny, napětí kůže, atroﬁe, ekzém, může se přidat lipodermatoskleróza či mykózy a další. Odpadní látky z buněk se při nesprávné funkci žilně-lymfatického systému nemusí dostatečně vylučovat, mohou se dokonce usazovat a vyvolávat záněty tkání. Jestliže paradoxně budou pacienti na podzim méně pít, pak nedostatek tekutin může mít za následek, kromě častěji se opakujících bolestí hlav y a přetrvávající zácpy, i poruchu funkce ledvin (včetně tvorby ledvinových a močových kamenů), častější infekce močových cest. Nežádaná zátěž může v krajním případě bý t spouštěčem některých druhů rakoviny (tlustého střeva, konečníku, močového měchýře) či kardiovaskulárních onemocnění, to zas když se pitným režimem přetíží oběhový systém. Dočasný přírůstek na váze způsobený zadržováním vody můžeme ovlivnit jednoduchou úpravou jídelníčku. Nejen sůl, ale také cukr a škrob mohou za přebytečnou vodu v těle. Velké množství cukru uvolňuje do krve inzulín, ten přemění cukr na potřebnou energii, přebytky uloží do zásob, současně zadrží vodu a také sodík v těle. Je třeba si dát pozor na nadbytečný příjem těstovin, bílého pečiva, sladkostí a slazených nápojů.

V dalším kroku je možné využít bylinné přípravky na odvodnění v různých lékových formách. V přípravcích často najdeme velmi známé bylinky, jako je nať petržele, list kopřivy a další bylinky samotné či jejich kombinace. Lékař i lékárník by měl umět pacientovi poradit, jak je užít tak, aby pacient mohl v noci nerušeně spát (močový měchýř je nejvíce aktivní mezi 15. až 17. hodinou). Bylinky spolu souzní a jejich obsahové látky se vzájemně doplňují. Účinné silice bylin podporují tvorbu moči stimulací tkáně ledvin, čímž se urychlí tvorba moči a odvod odpadních látek z těla. Účinek silic příznivě ovlivňují flavonoidy, které nedráždí ledviny, mají prokázaný protizánětlivý účinek a dokážou uvolnit spasmy. Dále lze mezi doporučovanými látkami najít účinné látky s příznivým působením na cévy: ze zmiňovaných flavonoidů hlavně diosmin a hesperidin (v podobě originální mikronizované purifikované flavonoidní frakce), dále např. aescin (extrakt jírovce maďalu), resveratrol, získávaný ze slupek červených vinných hroznů, olej lisovaný z hroznových jader s antocyanidiny a jiné. Přítomnost některých těchto látek je proklamována (často však bez průkazných a potvrzených studií a následného sběru dat nežádoucích účinků a dalších) v řadě tzv. doplňků stravy,

angiologie které jsou nesprávně ústně někdy prezentovány i jako generická léčiva, což může zmást lékaře i lékárníka. Platná legislativa zakazuje přisuzovat doplňkům stravy vlastnosti týkající se prevence, léčby nebo vyléčení lidských onemocnění nebo na tyto vlastnosti odkazovat. S těmito pravidly pak korespondují i právní předpisy upravující reklamu na doplňky stravy, podle nichž nesmí reklama na potravinu, resp. doplněk stravy, uvádět v omyl přisuzováním potravině vlastnosti prevence, ošetřování, léčby nebo vyléčení lidských onemocnění nebo takové vlastnosti naznačovat a v pacientovi vyvolávat dojem, že doplněk stravy má léčebný nebo preventivní účinek. Situace u doplňků stravy je komplikována také tím, že zde neprobíhá sběr bezpečnostních dat po uvedení přípravku na trh, tak jako je tomu u léčiv, kde se sbírají hlášení o účincích hlavně těch dosud nepopsaných – vedlejších, alergiích, interakcích s potravinami, nápoji, jinými léčivy atd. Riziko samoléčby a spoléhání se na potravinové doplňky s nejistým klinickým efektem navíc může ohrozit samotného pacienta, který nevyhledá lékaře a choroba tak může progredovat v těžší stadia. Základem je tedy včasná návštěva lékaře, důkladné vyšetření a nastavení adekvátní léčby. Lékař určí, zda je zadržování vody v těle způsobeno zánětem, tlakovým či objemovým přetížením cév nebo důsledkem užívání některých léčiv či jiným onemocněním.

Vyšetření může potvrdit tlaková a objemová přetížení cévní stěny s prostupem leukocytů, které spouštějí zánětlivou kaskádu, pak je příčinou otoků žilně-lymfatická insuficience. Diagnostikou a léčbou příznaků a projevů žilních nemocí se zabývá flebologie. Může být doplněna o lymfologické vyšetření, tj. o diagnostiku a léčbu otoků z příčin selhání lymfatického systému. Pokud se potvrdí žilní onemocnění dolních končetin, je potřeba zahájit komplexní léčbu. Konzervativní léčba chronického žilního onemocnění zahrnuje péči o kůži, režimová opatření, kompresivní terapii (punčochy a obinadla) a užívání venofarmak. Žilní onemocnění je chorobou chronickou. Přes léto se sice symptomy manifestují více, ale zánětlivý proces způsobující morfologické a funkční změny na chlopních i stěnách cév, často vede k progresi choroby v těžká stadia (až bércové vředy) a postupuje bez ohledu na počasí. Proto by léčba měla být chronická (dlouhodobá, celoroční, celoživotní) jako u jiných chronických onemocnění (např. diabetes, hypertenze). Na trhu je v současné době několik venofarmak, ale pouze originální mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF®, u nás dostupná jako léčivý přípravek vázaný na recept Detralex®) je jediným venofarmakem s nejsilnějším doporučením, tzn. doporučením č. 1 v nových mezinárodních Doporučeních pro léčbu chronického žilního onemocnění dolních končetin (International Angiology 2014), a to

Nejmenší kardiostimulátor na světě bude pomáhat pacientům v Evropě Nejmenší kardiostimulátor na světě, Micra® Transcatheter Pacing System ( TPS), obdržel evropsk ý certiﬁkát CE (Conformité Européenne) a bude tak moci být implantován pacientům v Evropě. S desetkrát menšími rozměry oproti tradičním kardiostimulátorům představuje Micra TPS nejmodernější

160

stimulační technologii. Přístroj je totiž dostatečně malý na to, aby jej bylo možné umístit pomocí katetru přímo do srdce. Díky tomu je zákrok minimálně invazivní. Čerpáno z tiskových materiálů společnosti Medtronic

v léčbě všech stádií žilního onemocnění, včetně nejzávažnějšího stádia bércových vředů. Toto doporučení se opírá o mnoho studií, které splňují požadavky medicíny založené na důkazech. Kromě diosminu a hesperidinu obsahuje MPFF® ještě další specifické flavonoidy, které potencují efekt diosminu a hesperidinu. Z toho důvodu není možné dosáhnout stejné účinnosti podáváním doplňků stravy, které se vydávají za jeho generikum. Detralex® nemá žádné generikum zaregistrované v ČR. Z nových dat vyplývá, že léčba Detralexem účinně snižuje žilní reflux a normalizuje průměr žil dilatovaných v důsledku hromadění krve v končetinách. Detralex® zlepšuje napětí žilní stěny, což zaručí správný návrat krve z žil dolních končetin. Klinicky se to projeví menšími otoky a s tím souvisejícími menšími nepříjemnými symptomy. Detralex® zvyšuje rezistenci cévní stěny a potlačuje zánět již v počátcích onemocnění, což je výborná prevence zhoršování projevů choroby. S výhodou je ho možné použít i jako podpůrnou léčbu u operací žil – snižuje krvácení a vznik hematomů, zlepšuje pooperační hojení. Je vhodný i u těhotných a kojících žen a nemá vliv na případně probíhající léčbu jinými léčivy. Technologií „mikronizace“ se biologická dostupnost a účinnost výrazně zvyšuje, což potvrzují testy, studie a i výborné výsledky u pacientů samotných, jsou-li včas odesláni k lékaři a neotálejí-li sami pacienti s doporučenou komplexní léčbou.

interna

Naše první zkušenosti s přístrojem PLASON Doc. MUDr. Tomáš Skřička, CSc. NCA Kephas Brno, chirurgická ambulance, centrum pro hojení ran Souhrn: Kysličník dusnatý (NO) je plyn, který v organismu přenáší signály. Za tento objev dostali v roce 1998 Nobelovu cenu za fyziologii R. F. Furchgott, L. J. Ignarro a F. Murad. Přenos signálu plynem, který je produkován jedinou buňkou, přechází přes membrány a reguluje funkci dalších buněk. Jedná se o zcela nový objev signalizace v biologickém systému. Byla prokázána klíčová funkce NO v kardiovaskulárním systému, nervovém systému a další funkce, mezi jinými také antibakteriální působení a působení na mikrocirkulaci. Vazodilatační účinky jsou využívány rovněž při poruchách erekce a v kardiologii. Nitroglycerin funguje tím, že uvolňuje NO. Klíčová slova: úloha NO v organismu, Plason, léčba a hojení ran

Plason vytváří ze vzdušného dusíku za vysoké teploty NO, který je po zchlazení uvolňován tryskou a může působit na tkáně. V případě působení na rány využíváme jeho komplexního působení. Na hojení ran se podílí řada faktorů.

Obrázek č. 1 Pacientka 12. 3. 2015

Obrázek č. 2 Pacientka 7. 8. 2015

Biologický stav pacienta (věk, přidružená onemocnění, stav imunity, užívané léky a celková psychická kondice). Abychom mohli ránu správně ošetřovat, musíme stanovit správnou diagnózu a rozlišovat: bércový vřed (ulcus cruris venosum), diabetický defekt (ulcus diabeticorum), tepenný vřed (ulcus cruris arteriosum) a konečně dekubity (I.–IV. stupeň). Po stanovení diagnózy posoudíme celkový stav pacienta a zahájíme kauzální léčbu. Tam, kde je to možné, operujeme varixy, indikujeme tepenné náhrady, léčíme cukrovku, bolesti a přidružená onemocnění. V naší ambulanci se snažíme o maximálně aktivní přístup s tím, že tam, kde je to možné, z chronické rány „děláme“ ránu akutní. Respektujeme známé pravidlo TIME (tkáň. zánět, vlhkost, epitelizace): T – tissue – tkáň. Čistění rány je možné několikerým způsobem: chirurgicky, autolyticky, enzymaticky, patří sem i larvální terapie, chemicky. I – infekce. K odstranění mikrobů z rány slouží dezinfekční oplachy, aplikace aktivního uhlí, nanokrystaly stříbra, povidon – jód, PHMB (polyhexanid), octenidin. M – zajištění optimální vlhkosti rány. Pozor ale na ischemické defekty nohy, zde je vhodnější ponechat mumiﬁkaci. K optimální vlhkosti přispívají materiály, jako jsou Ca algináty, hydrokoloidy, hydrogely hydropolymery polyuretanové pěny a hydrovlákna. E – epitelizace. Správnou a šetrnou podporou epitelizace urychlíme dohojení rány.

Obrázek č. 3 Přístroj PLASON, dodavatel Alterum medica, Bratislava www.alterummedica.sk

Plason optimalizuje „I“ – působí dezinfekčně a „E“ podporuje významně epitelizaci. Za měsíce používání Plasonu v naší ambulanci jsme přístrojem ošetřili desítky pacientů (42). NO jsme aplikovali u pacientů s bércovým vředem (27), posttraumatickými defekty (6), u diabetické nohy (7), u lymfedému s lymfatickou sekrecí (2), u alopecie (1). Délka a intenzita aplikace závisela od rozsahu defektu. U pacientů, kteří se dostavovali 2-3x týdně, jsme pozorovali velmi rychlé zlepšování – vyčistění defektu a velké pokroky v hojení. Pacienti si pochvalovali zejména výrazné snížení až vymiení bolestí, rány přestaly páchnout prakticky okamžitě. Pacienti s obtížně se hojící či nehojící se ránou patří mezi složité a „nevděčné“. Tyto stavy vyžadují téměř nekonečnou trpělivost z obou stran – pacienta i sester a lékařů. Je ale též pravda, že každý takto zahojený defekt přináší velké profesionální uspokojení. V používání Plasonu vidíme velkou perspektivu.

161

farmakologie

Koenzým Q10 – „elixír kvality života“ v zdraví a v chorobách Prof. RNDr. Anna Gvozdjáková, DrSc. Komenského Univerzita v Bratislave, Lekárska Fakulta, Farmakobiochemické laboratórium III. internej kliniky, Bratislava Souhrn: Priaznivý účinok hydro- a lipo-solubilného koenzýmu Q10 (ubiquinol, ubiquinone) (CoQ10), s najvyššou biologickou dostupnosťou, sme potvrdili vo viacerých klinických i experimentálnych štúdiách. CoQ10 zvyšuje tvorbu energie v organizme, znižuje oxidačný stres, zlepšuje kvalitu života pacientov. CoQ10 môžeme považovať za „elixír kvality života“ v zdraví a v chorobách. Kľúčové slová: koenzým Q10, zdravie, choroby

Koenzým Q10 Koenzým Q10 (CoQ10) je dôležitá súčasť každej bunky ľudského organizmu so silnými antioxidačnými vlastnosťami, má kľúčový význam z hľadiska tvorby energie (ATP) v mitochondriách na zabezpečenie fyziologických funkcií jednotlivých orgánov. CoQ10 prvýkrát izoloval profesor FL. Crane (USA) ako zlatožltú kryštalickú látku z mitochondrií hovädzieho srdca na Wisconsin Univerzite v USA v roku 1957. Profesor Karl Folkers, k tor ý sa naz ý va „Otec koenz ý mu Q10“, určil chemickú štruktúru CoQ10 v roku 1958. CoQ10 je látka podobná vitamínom, nazýva sa aj „vitamín Q“. Štruktúra CoQ10 je podobná vitamínu K (chemický názov: 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzoquinone). Benzochinónový kruh je spojený s dlhým bočným izoprenylovým reťazcom. U človeka tento reťazec tvorí 10 izoprenylov ých jednotiek, čomu zodpovedá názov CoQ10. Ubichinol je

Obrázok č. 1 Chemická štruktúra CoQ10

lipoﬁlný antioxidant, schopný recyklovať a regenerovať ďalšie antioxidanty, ako je vitamín E a kyselina askorbová, pôsobí na expresiu génov. Vyskytuje sa v organizme v 3 formách: ubiquinone (CoQ10-oxidovaný), predstavuje 10 % obsahu koenzýmu v organizme, semiquinone (CoQ10-radikál) a ubiquinol (CoQ10-redukovaný), tvorí 90 % obsahu CoQ10 v organizme (obr. č. 1). Z celkového množstva CoQ10 v bunke je najviac zastúpený v mitochondriách (40–50 %), v jadre tvorí 25–30 %, v endoplazmatickom retikule (15–20 %), v cytoplazme (5–10 %), obr. č. 2. CoQ10 má vlastné biologické hodiny, tzv. „Q10-CLOCK“, vykazuje cirkadiánne (24-hodinové) a cirkasemidiánne (12-hodinové) rytmy. V experimentálnych štúdiách sme zistili, že v priebehu 24 hodín koncentrácia CoQ10 dosahuje 2x maximum a 2x minimum (2). Koncentrácia CoQ10 v organizme podlieha slnečnému dňu, ktorý je charakterizovaný

24 hodinami, ale súčasne aj mesačnému dňu, ktorý je charakterizovaný 24,8 hodinami (3).

Zdroje CoQ10 Ľudsk ý organizmus získava CoQ10 z endogénnych zdrojov biosyntézou a z exogénnych zdrojov – potravín, ako je bravčové a hovädzie srdce, ryby, brokolica, melón, červený grapefruit, hrozno, červené víno, slnečnica, fazuľa, bôby. Denný príjem CoQ10 z potravín sa pohybuje medzi 3–5 mg. U zdravých jedincov vo veku 20–40 rokov je postačujúca potrava na dosiahnutie saturačnej hladiny CoQ10. Absorpcia exogénneho CoQ10 z doplnkov výživy je v črevách 3x vyššia, ak sa používa súčasne s jedlom. CoQ10 – ako doplnok výživy – nie je rozpustný vo vode, preto sa pomaly absorbuje z tenkého čreva, prechádza do lymfy, následne do krvi a tkanív. Absorpcia exogénneho CoQ10 a jeho biologická dostupnosť je rôzna, závisí na type prípravkov CoQ10. Najvyššia biologická dostupnosťCoQ10 bola dokázaná u hydrosolubilného CoQ10 (Q-GEL®) v porovnaní s lipoﬁlným, prípadne tabletovou formou CoQ10. Maximálny čas absorbcie je medzi 6–10 hodín.

Nedostatok a suplementácia s CoQ10 Oxidačný stres, nedostatok CoQ10v organizme a poruchy mitochondrií jednotlivých orgánov patria k hlavným faktorom vzniku a v ý voja rôznych chorôb. Nedostatok CoQ10 v organizme

162

farmakologie sa vyskytuje pri mnohých chorobách, preto sa odporúča podporná, doplnková liečba s CoQ10. Patria sem hlavne mitochondriálne choroby (mitochondriálne myopatie, encefalomyopatie, kardiomyopatie, nefropatie, hepatopatie), dedičné metabolické choroby, obezita, autizmus, Parkinsonova, Alzheimerova choroba, sclerosis multiplex, diabetes, astma, reuma, chronický únavový syndróm, osteoporóza, parodontóza, infertilita, statínová terapia, účinok fajčenia, alkoholu, chemoterapia, stres, starnutie, zvýšená fyzická a psychická záťaž (4,5). Nedostatok CoQ10 bol dokázaný pri viacerých kardiovaskulárnych chorobách, ako sú pacienti s chronicky zlyhávajúcim srdcom, pacienti, ktorí čakajú na transplantáciu, pacienti, ktorí žijú s transplantovaným srdcom a iní. U týchto pacientov sa odporúča denná dávka CoQ10 od 90–120 mg a viac (rozdelená do 2–3 denných dávok), iba so súhlasom ošetrujúceho lekára. V našej štúdii sme zistili zníženie tvorby koenzýmu Q10 a tvorby energie v endomyokardiálnej biopsii srdcového svalu vo vzťahu k vyvíjajúcej sa rejekcii transplantovaného srdca u pacientov (obr. č. 4). V posledných rokoch sú zaznamena-

Obrázok č. 2 Výskyt CoQ10 v bunke (1)

né vedľajšie nežiaduce účinky statínov. Statíny sú lieky, ktoré znižujú hladiny cholesterolu inhibíciou 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktáza), ktorá má kľúčový význam v regulácii biosyntézy cholesterolu v pečeni. Z HMG-CoA vzniká kyselina mevalonová, dôležitý prekurzor cholesterolu, koenzýmu Q10 (CoQ10), dolicholu a ďaľších izoprenoidov, obr. č. 5. Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny) redukujú nielen koncentráciu cholesterolu, ale aj CoQ10 v krvi a v tkanivách, čo môže súvisieť s výskytom vedľajších nežiaducich účinkov, ako sú zvýšené aktivity enzýmov pečene, myopatia, bolesti svalov, v niektorých prípadoch rhabdomyolýza, zv ýšená aktivita kreatinkinázy. Deﬁcit CoQ10 sa považuje za jednu z príčin vzniku myopatií pri terapii statínmi.

Aký je benefit z podpornej liečby s CoQ10? Suplementácia s CoQ10 posilňuje činnosť srdca, zvyšuje funkciu svalov, zlepšuje pamäť, podieľa sa na znížení krvného tlaku, krvného cukru, spolu s vitamínom E stabilizuje bunkovú membránu, znižuje oxidáciu LDL cholesterolu, zni-

žuje nežiaduce účinky statínov (lieky na zníženie koncentrácie cholesterolu), urýchľuje rekonvalescenciu po chirurgických zákrokoch, chráni bielkoviny a DNA (deoxyribonukleová kyselina) pred oxidačným stresom, redukuje veľkosť, distribúciu a zhlukovanie trombocytov, znižuje nežiaduce účinky chemoterapie, ionizačného žiarenia, podieľa sa na odstránení parodontózy aj u fajčiarov, spomaľuje starnutie, zlepšuje kvalitu života. Z preventívneho hľadiska sa odporúčajú denné dávky do 60 mg CoQ10 ako doplnok výživy, nad 60 mg CoQ10 denne sa považuje za podpornú liečbu rôznych chorôb, nie je náhradou základnej terapie chorôb. Zhrnutie poznatkov o mitochondriách v zdraví a v chorobách, ako aj o CoQ10, karnitíne, omega-mastných kyselinách, vitamínoch, polarizovanom svetle a chronobiológii poskytuje monograﬁa: Mitochodrial Medicine, ed. A. Gvozdjáková, Springer, Netherlands, 2008, pp.409, ktorá je výsledkom špičkových svetových i domácich odborníkov v oblasti mitochondriálnej medicíny (5). V predchádzajúcich našich štúdiách sme dokázali beneﬁt podpornej liečby s CoQ10 – (Li-QH® – lipozomálny redukovaný, vo vode a v tukoch roz-

Obrázok č. 3 Najvyššia biologická dostupnosť CQ-GEL®

163

farmakologie pustný CoQ10, výrobca Tishcon Corp., USA) u detí s autizmom, denné dávky 50–100 mg ubiquinolu (6,7). U detí s dedičnými metabolickými chorobami, vo veku 1–17 rokov, po jednoročnej podpornej terapie s Q-GEL FORTE® sme zaznamenali znížené aktivity laktátdehydrogenázy, kreatinkinázy, zníženie oxidačného stresu. Hodnoty uvedených parametrov sa dostali na úroveň fyziologických hodnôt, zlepšili sa patologické dynamické testy a bicyklová ergometria. U mužov s poruchou plodnosti, v denných dávkach 3x1 tobolka CARNI-Q-GEL® alebo CARNI-Q-NOL® pri súčasnej podpornej liečbe partneriek, v denných dávkach 50 mg ubiquinolu (ACTIVE Q®) alebo 60 mg Q-GEL- ULTRA®, pozitívne výsledky sa prejavili nielen v zlepšení parametrov spermiogramu u mužov, ale aj v zlepšení kvality života, v zvýšení tvorby energie a v znížení stresu. Po 4–6 mesiacoch podpornej liečby sme zaznamenali 45 % tehotenstiev, ak dôvod poruchy plodnosti bola zvýšená peroxidácia lipidov, oxidačný stres (8). Pri terapii statínmi sa odporúča doplnková liečba s CoQ10, v denných dávkach 100–200 mg CoQ10. U pacientov s kortikosteroidnou astmou Q-GEL FORTE® (v dennej dávke 120 mg, počas 4 mesiacov) redukoval denné dávky kortikosteroidov, pri zachovaní funkčnej kapacity pľúc pacientov (9). U pacientov s diabetom a kardiovaskulárnymi komplikáciami, 3-mesačný účinok TERRA Q-GEL FOR-

TE® (CoQ10 s alfa-lipoovou kyselinou) zlepšil vybrané metabolické parametre a ECHO parametre ľavej komory srdca (10). V súčasnom období nie je vypracovaný guideline pre denné dávky a dobu užívania CoQ10 pri podpornej liečbe. Na odporúčanie denných dávok CoQ10 by bolo vhodné stanoviť koncentráciu CoQ10 v plazme, krvi, prípadne v biopsii kostrového svalu u pacientov, ktorá by mohla byť novým metabolickým biomarkerom, podkladom pre odporúčanie doby a denných dávok podpornej terapie s CoQ10. Najúčinnejšia podporná terapia s CoQ10 sa dosiahne pri stanovení a monitorovaní CoQ10 v plazme, pri zohľadnení klinického stavu a výsledkov metabolického skríningu pacientov.

Záver – perspektíva pre využitie v praxi Koenzým Q10 sa odporúča v denných dávkach do 60 mg ako doplnok výživy, ako podporná liečba pri základnej terapii chorôb od 60–200 mg denne, minimálne 3 mesiace, bez prerušenia podpornej liečby. Stanovenie koncentrácie CoQ10 v plazme by mohol byť nový metabolický biomarker, dôležitý pre odporúčanie užívania denných dávok CoQ10 pri podpornej terapii viacerých chorôb. Vzhľadom k beneﬁtu CoQ10 – zvyšuje tvorbu energie, znižuje oxidačný stres, zlepšuje kvalitu života,

Obrázok č. 4 Vzťah koncentrácie CoQ10 k stupňom rejekcie transplantovaného srdca (5)

164

môžeme ho považovať za „elixír kvality života“. Poďakovanie: Grants Ministry of Education, Slovak Republic (1/0328/10; 1/0614/12; APVV 0254-11) a Tishcon Corp. USA za poskytnutie Q-GEL FORTE®, ACTIVE Q®, CARNI-Q-GEL®, CARNI-Q-NOL®, TERRA-Q-GEL FORTE® na riešenie 13 projektov v oblasti klinickej a experimentálnej medicíny. Literatúra 1. Gvozdjáková A, Kucharská J: Implication of coenzyme Q depletion in heart transplantation. In book: Coenzyme Q: Molecular Mechanisms in Health and Disease. Ed. V. Kagan, PJ Quinn, 2001: 293–304. 2. Gvozdjáková A, Mikulecký M, Crane FL, Kucharská J, Cornelissen G, Kumar A, Palacka P, Singh RB: Mitochondrial cardiomyopathy and coenzyme Q10. World Heart Journal 2014, 6/1: 29–46. 3. Mikulecký M, Gvozdjáková A, Kucharská J, Mojto V, Mikulecký M, jr, Singh RB, Cornélissen G: Are mitochondrial energetics in the rat under control of the Solar (24 hours) and/or Lunar (24.8 hours) day? World Heart Journal 2015; 7/2: 119–127. 4. Gvozdjáková A, Kucharská J, Vančová O, Uličná O, Mojto V, Singh RB, Cornélissen G: Mitochondrial coenzyme Q and oxidative phosphorylation in brain and myocardium of control and diabetic rats. World Heart Journal 2015; 7/3: 1–12. 5. Gvozdjáková A (ed): Mitochondrial Medicine, Springer, Netherlands, 2008, pp. 409.

Obrázok č. 5 Metabolizmus účinku statínov

farmakologie 6. Gvozdjáková A, Kucharská J, Ostatníková D, Babinská K, Nakládal D, Crane FL: Ubiquinol supportive therapy in children with autism. HINDAWI, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Volume 2014, Article ID 798957, 6 pages.

8. Gvozdjáková A, Kucharská J, Dúbravický J, Mojto V, Singh RB: Coenzyme Q10, α-tocopherol, and oxidative stress could be important metabolic biomarkers of male infertility. Hindawi, Disease Markers, Volume 2015, Article ID 827941, 6 pages.

7. Crane FL, Low H, Sun I, Navas P, Gvozdjáková A: Plasma membrane coenzyme Q: evidence for a role in autism. Biologics 2014: 8 1–7.

9. Gazdík F, Gvozdjáková A, Nádvorníková R, Repická I, Jahnová E, Kucharská J, Piják MR, Gazdíková K: Decreased levels of coenzyme

Q10 in patients with bronchial asthma. Allergy 2002; 57/9: 811–814. 10. Palacka P, Murín J, Kucharská J, Waczulíková I, Dostálová K, Čížová M, Moricová Š, Gvozdjáková A: Beneﬁcial effect of antioxidants and polarized light on selected metabolic and echocardiographic parameters in diabetics. Cor Vasa 2009; 51/4: 274–278.

farmakologie

Chronická bolest a její léčení MUDr. Dana Vondráčková Ambulance pro léčbu bolesti NCH a NOK ÚVN Praha Souhrn: Chronická bolest postihuje pacienty v každém věku a může být výsledkem léčení akutních stavů, infekčních onemocnění či chirurgických zákroků, stejně jako důsledek degenerativních změn a změn ve stáří. Zde je podán stručný nástin farmakoterapie u různých typů chronických bolestí, rizika i beneﬁty systémové léčby chronické bolesti. Klíčová slova: chronická bolest, nociceptivní bolest, neuropatická bolest, analgetika, opioidy, paracetamol, koanalgetika

Úvod Chronická bolest je velký problém jak medicínský, tak zdravotnický. U nás neznáme počty nemocných trpících chronickou nenádorovou bolestí, v USA se uvádí až 50 % populace s chronickou bolestí, z nichž většina vyžaduje lékařskou péči. Z farmakologického hlediska se k léčbě chronické bolesti používají v zásadě dva okruhy léků – analgetika a koanalgetika, tedy léky původně určené pro jiné indikace, ale s prokazatelně analgetickým efektem. Mezi analgetika řadíme neopioidní analgetika: metamizol, paracetamol a nesteroidní antirevmatika, dále pak slabé a silné opioidy. Do okruhu koanalgetik patří antidepresiva, hlavně tricyklická, SNRI (inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) a SSRI (selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu). Každá skupina má více či méně dané indikace a také nežádoucí účinky, které jejich podání limitují. Ale farmakoterapie je jen jedna část z komplexní léčby chronické bolesti. Chronická bolest je biopsychosociální problém, a proto by v léčbě měly být zastoupeny všechny složky včetně psychologické a sociální podpory. V léčbě by neměla chybět rehabilitace a doporučení zdravého životního stylu. V naší populaci je také problém obezita, která se podílí nejen na komorbiditách, ale také na pohybových aktivitách. Vzhledem k tomu, že převaha chronických bolestí se týká bolestí pohybového aparátu, představuje obezita velmi významný faktor.

Je třeba velmi důsledně odlišit akutní a chronickou bolest Akutní bolest je fyziologický alarm, že

166

se v organismu něco děje, že může dojít, nebo došlo k jeho poškození (akutní bolest břicha, zlomenina…). Bolest je vodítkem k hledání příčiny a její léčba spočívá v léčení důvodu, proč bolest vznikla. Samotné tlumení bolesti je sekundární, většinou po zjištění příčiny. Liší se i způsoby podání analgetik a jejich formy. Preferovaná jsou rychle působící jak perorální, tak injekční analgetika, od silnějších ke slabším, podle ústupu bolestí. Chronická bolest je stav, který se často v y víjí z akutní bolesti, která přetrvává déle než 3 měsíce (výhřez meziobratlové ploténky, pásový opar), příčina bolesti není přesně známá nebo jednoznačná. Bolest může však vznikat pomalu, dlouhodobě, kontinuálně nebo přerušovaně. Analgetika jsou většinou užívána od nejslabších (i samoléčba) k nejsilnějším. K chronickým bolestem patří chronické bolesti zad, bolesti ve stáří, artrózy, orofaciální bolesti, polyneuropatie apod. U chronické bolesti je příčina buď vyřešena, nebo ji vyřešit nelze, případně není zřejmá. Řešení chronické bolesti tedy nespočívá v řešení příčiny. Chronická bolest je vždy komplexní problém, a proto vyžaduje komplexní přístup v léčbě. Užívají se léky s pomalým uvolňováním, s respektováním nežádoucích účinků, tolerance pacienta a komorbidit. Cesta podání je buď perorální, nebo transdermální. Nevhodné jsou formy injekční a dlouhodobě užívané léky s rychlým uvolňováním. Většinou je třeba užít kombinace různých typů léků (1). Z patofyziologického hlediska (2) můžeme chronickou bolest dělit na nociceptivní, to je bolest periferní, od

kůže přes svaly ke kostem, a neuropatickou. Nejčastější nociceptivní bolestí je bolest pohybového ústrojí. V počtu chronických bolestí tohoto typu vedou bolesti zad. Ty zažil, alespoň jednou v životě, téměř každý. Neuropatická bolest vzniká poškozením nervového systému na jakékoliv úrovni. Mezi typické představitele patří postherpetická neuralgie, polyneuropatie, bolesti po úrazech páteře, neuralgie plexů, nervů a centrální neuropatická bolest, zastoupená talamickou bolestí, která vzniká nejčastěji po cévních mozkových příhodách. Velmi často se sekáváme s chronickou bolestí smíšenou, nociceptivní i neuropatickou s převahou jedné, nebo druhé složky. Dalším typem bolesti je bolest psychogenní, která doprovází některá psychiatrická onemocnění, například endogenní deprese (3). Psychický stav se promítá do somatické bolesti. Tyto stavy nejsou v algeziologických ordinacích příliš časté. Chronické bolesti jsou spíše provázeny reaktivními depresivními nebo anxiózně-depresivními stavy v důsledku dlouhodobě působící bolesti (více než 3 měsíce, ale také roky). Většina pacientů trpí poruchami spánku, změnou nálady, beznadějí. Zvláštní kapitolu tvoří psychosomatické bolesti, kde velkou roli hraje stres, pracovní přetížení, sociální problémy. Pacienti podvědomě své problémy somatizují, nejčastěji do pohybového aparátu, nebo si stěžují na bolesti hlavy apod. Všechny tyto stavy je potřeba velmi pečlivě diagnostikovat a rozlišovat, aby nebyly přehlédnuty závažné zdravotní problémy. Na obtížně léčitelné chronické bolestivé stavy se specializují ambulance

Při BOLESTECH HLAVY až o účinnější

37 %

*,1,2 + než samotný paracetamol*,1,2,

Zkrácená informace o přípravku Název: PANADOL Extra. Složení: Paracetamolum 500 mg, Coffeinum anhydricum 65 mg. Léková forma: Potahované tablety. Terapeutické indikace: Léčba mírné až středně silné bolesti jako je bolest hlavy včetně migrény, bolest zubů, neuralgie různého původu, menstruační bolest, revmatické bolesti zejména při osteoartróze, bolest zad, bolest svalů, kloubů a bolest v krku při chřipce a akutním zánětu horních cest dýchacích. Současně snižuje horečku. Dávkování: Dospělí (včetně starších osob) a mladiství od 15 let: 1-2 tablety podle potřeby až 4x denně s časovým odstupem nejméně 4 hodiny. Jedna tableta je vhodná u osob tělesnou hmotností 34-60 kg, 2 tablety u osob s tělesnou hmotností nad 60 kg. Nejvyšší jednotlivá dávka je 1g (2 tablety), maximální denní dávka je 4 g (8 tablet). Při dlouhodobé terapii (déle než 10 dnů) by dávka za 24 hodin neměla překročit 2,5 g. Mladiství 12-15 let: 1 tableta až 3x denně v časovém odstupu nejméně 6 hodin. Přípravek není vhodný pro děti do 12 let. Kontraindikace: Přípravek je kontraindikován při známé přecitlivělosti na paracetamol, kofein nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, při těžké hepatální insuficienci, akutní hepatitidě, při těžké hemolytické anémii. Zvláštní upozornění a opatření: Při podávání paracetamolu nemocným se změnami jaterních funkcí a u pacientů, kteří užívají dlouhodobě vyšší dávky paracetamolu se doporučuje pravidelná kontrola jaterních testů. Po dobu léčby se nesmějí pít alkoholické nápoje. Paracetamol může být již v dávkách nad 6-8g denně hepatotoxický. Dlouhodobá konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu. Paracetamol by měl být užíván se zvýšenou opatrností při deficitu enzymu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy a u nemocných s renálním poškozením. Pití nadměrného množství kávy nebo čaje spolu s užíváním tablet může způsobit pocit napětí a podrážděnosti. Interakce: Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoclopramidem nebo domperidonem, snížena cholestyraminem. Antikoagulační efekt warfarinu nebo jiných kumarinových přípravků může být zvýšen spolu se zvýšeným rizikem krvácení dlouhodobým pravidelným denním užíváním paracetamolu. Občasné používání nemá signifikantní efekt. Hepatotoxické látky mohou zvýšit možnost kumulace a předávkování paracetamolem. Paracetamol zvyšuje plazmatickou hladinu kyseliny acetylsalicylové a chloramfenikolu. Probenecid ovlivňuje vylučování a koncentraci paracetamolu v plazmě. Induktory mikrosomálních enzymů (rifampicin, fenobarbital) mohou zvýšit toxicitu paracetamolu vznikem vyššího podílu toxického epoxidu při jeho biotransformaci. Těhotenství a kojení: Epidemiologické studie prováděné během těhotenství neprokázaly škodlivé účinky paracetamolu užívaného v doporučených dávkách. Kofein není doporučován k použití v průběhu těhotenství pro možné zvýšení rizika spontanního potratu spojeného s jeho konzumací. Kofein v mateřském mléku může mít stimulační efekt na kojené dítě ale signifikantní intoxikace nebyla pozorována. Nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky paracetamolu jsou při dodržování terapeutických dávek vzácné. Někdy se může objevit přecitlivělost projevující se kožní vyrážkou, zcela ojediněle bronchospazmus. K nejčastějším nežádoucím účinkům kofeinu patří nausea způsobená drážděním gastrointestinálního traktu a nespavost a neklid v důsledku stimulace centrálního nervového systému. Držitel rozhodnutí o registraci: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, GlaxoSmithKline Export Ltd., Brentford, TW8 9GS, Velká Británie. Registrační číslo: 07/164/92-C. Datum první registrace/datum prodloužení registrace: 19.2.1992 / 30.6.2010. Datum revize textu: 15.10.2014. Lék je volně prodejný a není hrazený z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Případné nežádoucí účinky prosím hlaste také na cz.safety@gsk.com. Panadol je lék k vnitřnímu užití. Pečlivě čtěte příbalovou informaci. O správném použití se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Reference: 1. Laska EM, Sunshine A, Mueller F et al. Kofein jako adjuvantní analgetikum. JAMA. 1984;251(13):1711-1718. 2. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Kofein jako adjuvantní analgetikum pro akutní bolest u dospělých (revize). The Cochrane Collaboration. 2012 * Účinné látky léčivého přípravku Panadol® Extra jsou při léčbě širokého spektra bolestí hlavy až o 37 % účinnější než samotný paracetamol * 1, 2 + Metaanalýza zahrnující 2625 hodnocených pacientů; údaje získány ze studií týkajících se poporodních a děložních křečí, extrakcí zubů a bolestí hlavy.1 CHCSK/CHPAN/0035/15

farmakologie pediatrie a centra pro léčbu bolesti. Zde odborníci dokáží diagnostikovat chronickou bolest a disponují kromě farmakoterapie i dalšími možnostmi kontroly chronické bolesti.

Hlavní principy léčby různých typů chronické bolesti Nociceptivní bolest Tato bolest vychází z podráždění periferních nociceptorů, tedy receptorů bolesti. Příčiny jsou různé, např. zánět, aktivní jizva, bolesti svalů, kostí. Konkrétně sem řadíme většinu revmatických onemocnění, nespeciﬁcké bolesti zad, myopatie, bércové vředy. Pokud jsou tyto bolesti mírné nebo středně silné, jsou dobře tlumeny neopioidními analgetiky, to jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), metamizol, paracetamol. Středně silné a silné bolesti dobře reagují na slabé opioidy, kam patří tramadol, dihydrokodein a kodein v kombinaci s neopioidními analgetiky (tramadol + paracetamol, paracetamol + kodein). Velmi silné a kruté bolesti vyžadují silné opioidy. Jejich volba se do jisté míry řídí typem bolesti, věkem pacienta a jeho celkovým stavem, zejména funkcí jater a ledvin. Zásadně však rozhoduje intenzita bolesti. Vždy se začíná nejnižší dávkou, která napoví, jak pacient bude na opioidy reagovat. Z nežádoucích účinků je významná zácpa, na kterou nevzniká tolerance. Zejména u starších pacientů je třeba se stále informovat, jestli tento nežádoucí příznak je dobře zvládaný. Výše vyjmenovaný sled léků (neopioidní analgetika – slabé opioidy – silné opioidy) vychází z třístupňového analgetického žebříčku. Podle aktualizovaného doporučení je možné v některých případech vynechat druhý stupeň žebříčku, tj. slabé opioidy. U nádorové bolesti je doporučení velmi naléhavé, protože nedostatečná analgezie na druhém stupni zbytečně prodlužuje dobu trvání silných bolestí. U nenádorové bolesti je situace odlišná. Tam je třeba brát v úvahu mnoho aspektů, mimo jiné bezlimitní trvání bolesti. Na chronické nenádorové bolesti se neumírá. Nejednou se setkáváme s chronickou nenádorovou bolestí u mladých pacientů a odsouzení např.

168

k doživotnímu užívání opioidů je závažné rozhodnutí (1). Silné opioidy jsou přesto velmi důležité a účinné v kontrole nenádorové nociceptivní bolesti. Pokud jsou správně indikované, správně titrované do nejmenší účinné dávky, tak mohou být bezpečným a účinným lékem pro všechny věkové kategorie. Algeziologický přístup proto počítá se zařazením opioidů do komplexu léčebných prostředků. Neuropatická bolest Poškození nervové tkáně může v yvolat bolest, kterou označujeme jako neuropatickou. Na rozdíl od nociceptivní bolesti je její léčení obtížnější. V první řadě se užívají antiepileptika (gabapentin, pregabalin) a tricyklická antidepresiva (amitriptylin). Z opioidů, podle doporučení (4) EFNS (European Federation of Neurological Societies), české neurologické a algeziologické společnosti je indikován jako druhá volba tramadol. Silné opioidy jsou sice u neuropatické bolesti účinné, ale ve vyšších dávkách než u nociceptivní bolesti. Doporučen je oxycodon, morfin, buprenorfin a relativně nový opioid tapenadol (5). Četná kazuistická sdělení dokazují účinnost těchto opioidů právě u neuropatických bolestí. Příkladem neuropatické bolesti je např. postherpetická neuralgie, která vzniká po prodělaném pásovém oparu. Významnou roli hraje včasně zahájená léčba. V první volbě je postupná titrace antiepileptika (pregabalinu) (7). Při nedostatečném účinku je terapie doplněna tramadolem, který se u ještě silnějších bolestí nahradí silným opioidem, např. transdermálním buprenorfinem, který dobře snáší i pacienti ve vyšších věkových skupinách. Vedle systémové farmakoterapie je možné užít lokální léčbu. Lidokain v náplasti aplikovaný na 12 hodin denně je vhodný zejména u pacientů s alodynií ( jemné povrchní dotyky postižené kůže vyvolají silnou bolest). Dalším lokálním analgetikem indikovaným pro neuropatickou bolest (PHN, polyneuropatie) je kapsaicinová náplast obsahující 8 % účinné látky (8). Náplast se aplikuje ve zdravotnickém zařízení, její efekt se projeví během jednoho až dvou týdnů. Zlepšení trvá

u různých pacientů různě dlouho. Pojišťovna však hradí opakování aplikace náplasti pouze jednou za 3 měsíce. Pokud je např. u PHN aplikace provedena brzy po objevení neuropatické bolesti, je velká naděje na úplnou úpravu stavu. Horší výsledky jsou, pokud je léčba této neuropatické bolesti zahájena déle než po roce. Často přicházejí pacienti, kteří trpí bolestí i několik let po prodělaném pásovém oparu. V takových případech je naděje jen na zmírnění bolesti, nikoliv na vyléčení. Smíšené bolesti Tento pojem se užívá pro chronickou bolest, která je z patofyziologického pohledu nociceptivní i neuropatická, případně s psychickou nebo dokonce psychosomatickou komponentou. Podíl jednotlivých složek je různý, přihlížet by se mělo více k převažující bolesti. Příkladem takové smíšené bolesti je chronická bolest zad nebo krční páteře (9) s kořenovým drážděním, nebo FBSS (failed back surgery syndrom), tedy selhaná operace páteře. Příčinou je velmi často ﬁbróza páteřního kanálu, která se může postupně rozvíjet v různém období po operačním zákroku. Některé jiné příčiny mohou vést k opakovaným operacím, ale potom také k větším obtížím. Podíl psychické komponenty je téměř vždy ve větší či menší míře přítomen. Důvodů je několik a jsou dobře pochopitelné. Pacienti mají bolesti i v noci, nevyspí se. Bolest trvá několik měsíců či let, nemohou pracovat nebo s obtížemi, nemohou se plně věnovat rodině ani svým koníčkům. Výrazně je omezená jejich mobilita. Psychofarmaka, antidepresiva jsou v těchto případech určitě na místě. V první řadě jsou to SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu). Jejich analgetická účinnost je však minimální. Cílem je stabilizace psychického stavu. Větší analgetický účinek mají SNRI (inhibitor zpětného vychytávání noradrelanlinu a serotoninu). Tyto léky se užívají také u neuropatické bolesti, hlavně u polyneuropatií (10). Nevhodné je dlouhodobé užívání benzodiazepinů (alprazolam, midazolam, diazepam...), nemají antidepresivní působení, mohou být krátce použity jako anxiolytikum, ale pro dlouhodo-

farmakologie pediatrie bé, chronické užívání se nehodí. Navíc, pokud je bolest tak silná, že je třeba dlouhodobě užívat silné opioidy, může docházet k delirantním stavům (11), které jsou potom interpretovány jako předávkování opioidy (vlastní pozorování). Chronické bolesti smíšeného typu vyžadují komplexní farmakologickou terapii a další složky multidisciplinárního přístupu. Neměla by chybět rehabilitace a psychoterapie. Předpis pro pacienta s chronickou bolestí většinou obsahuje antidepresivum (SSRI), antiepileptikum (gabapentin nebo pregabalin) a analgetikum podle intenzity bolesti, převažující bolesti a snášenlivosti nebo zkušenosti pacienta. Převažující nociceptivní bolest bude pravděpodobně lépe pokryta dihydrokodeinem a neuropatická tramadolem. Ze silných opioidů záleží volba většinou na zkušenosti lékaře s touto léčbou. Neuropatické bolesti lépe odpovídají např. na oxycodon, morﬁn, nebo buprenorﬁn. Zásadou ale je pravidelné užívání retardovaných tablet jak slabých, tak silných opioidů. Chybné je naopak užívání těchto léků podle potřeby. Vládne mylná představa, že pravidelné užívání slabých či silných opioidů vede ke vzniku nadužívání nebo dokonce závislosti. U pacientů s chronickými bolestmi není abúzus analgetik vzácný, většinou je daný chybnou indikací a předpisem. Pacienti navštěvují více odborných lékařů, každý něco doporučí, často si pacienti kupují ještě analgetika v lékárně bez doporučení lékaře. Algeziolog často jako první věc po vyšetření pacienta a odebrání důkladné anamnézy vysadí převážnou část léků a bude postupně nastavovat racionální, pokud možno minimální, ale cílenou terapii. Léčení bolesti ve stáří Při volbě analgetické léčby je nezbytné přihlédnout k věku pacienta. Senium s sebou nese mnoho fyziologických změn, nemocí s bohatou farmakoterapií a tudíž zvýšené riziko interakcí, intolerance a nežádoucích účinků. V roce 2003 vyšel velmi podrobný článek o metabolických interakcích s ohledem na stáří (12). Většina platí dodnes, jen se rozšiřuje a aktualizuje přehled

léků. Ty základní zůstávají. Nejdůležitější pro metabolismus léků je CYP450 s podskupinami CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4. Poslední dva hrají významnou roli hlavně v metabolismu benzodiazepinů, antidepresiv, nesteroidních antirevmatik i kortikoidů. Na interakcích se podílí warfarin, statiny, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů. Genetický polymorﬁsmus je pak příčinou potřeby různého dávkování. Někdy stačí minimální dávka, u jiného pacienta musíme užít třeba trojnásobnou k dosažení uspokojivého výsledku. Důvodem je typ geneticky daného metabolizátoru, zda se jedná o rychlý nebo pomalý typ. I když se genetická informace dá prokázat, tak to doposud není běžná praxe, a proto je tak důležité zejména ve stáří důsledně nejen titrovat od nejmenších dávek, ale také brát v úvahu všechny léky, které pacient užívá, a které mohou ovlivnit účinnost analgetik nebo antidepresiv či antiepileptik. Zejména u pacientů ve stáří je nutné se informovat, jaké léky „na bolest“ si pacient kupuje! Tam může být též zdroj komplikací z medikace. Mezi riziková analgetika patří nesteroidní antirevmatika (13). Kontraindikovaná jsou u pacientů s antikoagulační terapií, u pacientů s anamnézou vředové choroby, u pacientů s kortikoidní terapií, kuřáků, a to zejména ve věku nad 65 let. Riziko spočívá v krvácení do trávicího traktu, ovlivnění hypertenze a při dlouhodobějším užívání kardiovaskulární či renální komplikace. Z neopioidních analgetik je bezpečnější paracetamol, který v dávkách od 650 mg ve dvou až třech denních dávkách dobře ovlivní zejména nociceptivní bolest. Při silnějších bolestech je možná kombinace se slabými opioidy v kombinované tabletě buď s tramadolem, nebo kodeinem. U chronických bolestí je opět vhodné pravidelné dávkování. Neuropatické bolesti i u starých osob je třeba korigovat antiepileptiky, ale začínat od minimálních dávek a velmi pomalu titrovat. Dnes je i pregabalin k disposici v dávce 50 mg (dříve nejmenší dávka 75 mg). Ve vyšším věku se často setkáváme s depresivním laděním pacientů. Příčin je opět několik. Pocit zbytečnosti, menší fyzická schopnost, choroby, pocit zá-

vislosti na jiné osobě, osamělost atd. To se samozřejmě negativně projeví ve vnímání bolesti, poruše spánku a často i apatii. Chronická bolest vyžaduje, má-li být kvalitně kontrolovaná, i úpravu psychických funkcí. Naprosto nevhodné jsou benzodiazepiny, které zhoršují kognitivní funkce, zvyšují riziko pádů a dezorientace. Také tramadol v dlouhodobějším užívání není u starších pacientů namístě, protože též snižuje kognitivní funkce. Nejčastější chronické bolesti u geriatrických pacientů pramení z degenerativních změn páteře, kloubů, tedy pohybového ústrojí. Bolest je limituje v pohybu a nedostatek pohybu zhoršuje jak bolest, tak progresi patologických změn. Bolesti jsou někdy velmi intenzivní (artrózy, osteoporotické fraktury obratlů...). Zde se osvědčuje minimální dávka silného opioidu, který má nejmenší účinek na parenchymové orgány a pokud je vhodně zvolený lék s ohledem na další terapii, pak s minimálními nežádoucími účinky může být intenzita chronické bolesti ve velké míře snížena. Podle některých zkušeností může buprenorﬁn v náplasti, ¼ z dávky 35 μg 2 x týdně, dlouhodobě, bez vzniku tolerance a poruch kognitivních funkcí přinést uspokojivou úlevu. Avšak více než u mladších pacientů je nutné pečlivé sledování, spolupráce s rodinou a kontrola nežádoucích účinků. Nebezpečí právě u seniorů je z možné opioidy indukované zácpy. Sledování příjmu tekutin, vhodná laxativa a sledování při návštěvách v ambulanci jsou nutnými preventivními opatřeními.

Závěr Chronická bolest je samostatné onemocnění, má mnoho příčin a postihuje osoby v různém věku. Vyžaduje systematickou léčbu, která má svoje pravidla a postupy. Dnes existuje nástavbový obor, který vychovává lékaře specialisty, a tak může být pacientům věnována odborná péče, zvláště tam, kde běžná terapie na specializovaných odděleních nebo u praktických lékařů není dostatečně účinná. Zde předložené možnosti léčby chronické bolesti jsou jen rychlým nahlédnutím do algeziologické praxe a ukazují na možnosti

169

farmakologie pediatrie a správné užívání farmakoterapie, která je stále hlavní součástí komplexní léčby chronické bolesti. Sebelépe nastavená farmakoterapie je nedostatečná, pokud přichází pozdě, třeba po letech, a není doplněna dalšími formami léčby (rehabilitace, psychoterapie...), třeba za spolupráce dalších specialistů. Jsou krátce shrnuty základní způsoby léčby jako vodítko pro primární farmakologické řešení různých typů chronických bolestí.

3. Kučerová H., Bolest jako příznak psychotického onemocnění. Bolest 2013; 4: 176– 178 4. Bednařík J., Amber Z., Opavský J., Keller O., Rokyta R., Mazanec R., Lejčko J., Kozák J., Suchý M., Pátá M., Kožený P. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti. Česk. Slov. Neurol. 2012; 75/108 (1): 93–101. 5. Kršiak M., Tapentadol – nové opioidní analgetikum tlumící zpětné vychytávání noradrenainu. Remedia 2012; 5: 363–365 6. Lejčko J., Tapentadol (Palexia) – nový příspěvek ke zlepšení kvality léčby chronické bolesti. Bolest 2013; 3: 116–119

Literatura 1. Nuckols T.K., Anderson L., Popescu I., Diamant A.L., Doyle B., Di Capua P., Chou R., Opioid Prescribing: A Systematic Review and Critical Appraisal of Guidelines for Chronic Pain; Ann. Intern. Med. 2014; 160 (1): 38–47 2. Rokyta R., Patofyziologie bolesti s ohledem na klinické souvislosti. In: Rokyta R. Kršiak M., Kozák J, Bolest ,Tigis 2012, 2. vydání: 84–93

dromů., 2. vydání; Mladá fronta a.s. 2013: 170–182 10. Kozák J., Duloxetin v léčbě bolesti. Bolest 2013; 4: 162–167 11. Jann M, Kennedy WK, Lopez G., Benzodiazepines: a major component in unintentional prescription drug overdoses with opioid analgesics. J. Pharm. Pract. 2014; 27 (1): 5–162. 12. Ficková D, Topinková E, Vlček J, Znalost metabolických lékových interakcí – jedna z cest ke snížení rizik farmakoterapie ve stáří. Geriatria, 2003, 1: 23–35 13. Kršiak M., Problematika léčby analgetiky NSA ve stáří. Bolest 2006, suppl 1: 49–50

7. Ambler Z., Postavení pregabalinu v terapii neuropatické bolesti. Bolest 2012; 2: 48–54 8. Doležal T., Vocelka M., Klimeš J., Účinnost 8%kapsaicinu v léčbě neuropatické bolesti – výsledky z reálné klinické praxe České republiky. Bolest 2012; 1: 30–34 9. Mičánková Adamová B., Bolesti páteře. In: Hakl M. A kol. Léčba bolesti. Současné přístupy k léčbě bolesti a bolestivých syn-

Ala-energyFIT® Energie pro metabolismus Aminokyselinový doplněk stravy

Nutriþní informace L-karnitin vinan Inositol L-leucin L-cystein HoĜþík Vitamin C L-arginin Zinek

Obsah v1 tobolce (mg)

Účinky jednotlivých složek v tomto doplňku stravy se sčítají, a tak výsledný efekt pro organismus je mnohonásobně vyšší než při použití jednotlivých složek jak v oblasti energie pro tělo, tak v oblasti regenerace. Složení nemá nikde na trhu ekvivalent, je bezkonkurenční.

200 150 135 100 15 25 11 2,5

Příliv energie se dostaví již po ~ 7 dnech užívání. Poté je možno aplikovat doplněk stravy Alaﬁt, jehož hlavním účinkem je buněčná obnova organismu. S užíváním Ala-energyFITu se pokračuje libovolně dlouho tak, jak se klient cítí. Ala-energyFIT® působí přímo na příčinu onemocnění. Dodává energii metabolickým pochodům v organismu, kdy mitochondrie získává energetický potenciál pro zlepšení procesu buněčného dýchání s dostatečnou tvorbou ATP a s následnou optimalizací biochemických procesů v organismu.

Vhodné při únavě a ztrátě energie a při zvýšené fyzické či psychické zátěži. Nebojte se zeptat, rádi vám poradíme v naší poradně www.alaﬁt.com

herbarium pediatrie

Baobaby nejen z knihy od Antoina de Saint–Exupéryho Nevím jak vy, ale když jsem viděla na vlastní oči v prodejně zdravé výživy a úžasných artefaktů krabičku s nápisem BAOBAB, usmála jsem se a nevěřícně vzala do rukou. Do té chvíle jsem totiž myslela, že baobaby se poprvé a naposledy vyskytly jen v knize Malý princ od Antoina de Saint–Exupéryho. Jmenovaný baobab pochází ze Senegalu a dnes zastupuje místo i v mé kuchyni jako každodenní produkt užívání – míchám jej do smoothies anebo do jogurtu, ale dá se pít také jen s vodou, například jako osvěžující nápoj plný energie. Chci se proto svou minireportáží podělit s vámi o příběh baobabů. Známý přírodovědec Alexandr von Humboldt nazval baobaby „nejstaršími živými pomníky naší planety“. Skromnější odhady hovoří o tom, že se baobab může dožít „jen“ 2000 let. Fascinující na baobabech jsou kořeny stromu – mohou být až 90 metrů vzdálené od vlastního stromu a kmen může být i desetimetrový. Některé druhy baobabů vypadají, jakoby rostly kořeny vzhůru.

Jak je baobab užitečný? Škála možného využití baobabu v zemích původu je skutečně široká: – plody (tzv. „opičí chléb“) mají „vatovitou příjemně nakyslou“ dužinu ( její chuť se přirovnává k zázvorovému pivu), která se dá jíst nejen přímo, ale také využít k výrobě šťáv a léků

– uvařené listy se pojídají, vyrábí se z nich také lék proti pocení – plody se mohou péct, čímž vzniká základ pro nápoj podobající se kávě – míza stromů je pitná, a pokud se nechá vyschnout, poslouží jako údajně kvalitní klíh – semena nedozrálých plodů se dají jíst syrová, z těch starších se lisuje olej – v Angole se semena roztloukávají a slouží jako potravinová rezerva – kořeny semenáčků jsou ceněny jako zelenina – na padlých kmenech rostou vysoce hodnocené houby, které se v jiných prostředích nevyskytují – dřevo mohutných kmenů je zdrojem stavebního materiálu – vláknité útvary pod kůrou slouží k výrobě lan a provazů – v Senegalu se z vláken baobabu tkají i látky – v suchých oblastech lze baobab s úspěchem využít jako rezervoár vody – je znám i případ malého kostelíku nacházejícího se v útrobách tohoto obdivuhodného stromu ...a setkali bychom se s dalším využitím.

A jaký přínos má baobab pro nás v kuchyni? Protože plody a listy stromu baobabu se velmi často používají v tradičním africkém léčitelství, podíváme se, co vlastně baobaby obsahují. Dužina baobabu Obsahuje vysoké množství vlákniny, vápníku, železa, draslíku, hořčíku a vitaminu C (obsah vitaminu C je 10krát vyšší než v pomeranči a 3krát vyšší než v kiwi), B1, B2. Prospívá střevům, kde sídlí vlastně základ metabolismu.

V oblasti Sahelu se z něj připravuje osvěžující nápoj známý pod jménem „Bouye“. Jinak se hodí do všech sladk ých pokrmů i nápojů. Jednoduše míchejme denně 1 až 3 lžičky prášku s vodou, ovocnými šťávami, do jogurtů, dortů, Müsli, apod. Z dužiny se vyrábějí marmelády, sirupy a jiné pokrmy. Baobab je také bohatý na obsah vzácných aminokyselin, je výživný, obsahuje antioxidanty, neobsahuje lepek. Průměrné výživové hodnoty ve 100 g: bílkoviny: 1,70 g, cukry: 26,6 g, tuky: 0,50 g, kalorická hodnota: 487 kJ/116 kcal. Listy baobabu Listy baobabu jsou velmi bohaté na vitamin A, minerální látky (vápník, železo, draslík, hořčík, mangan, fosfor a zinek), stopový prvek molybden a proteiny. Působí jako silné antioxidanty, podporují likvidaci volných radikálů. Produkty baobabu jsou k dostání za skvělé ceny v prodejně ACA – African culture and art, Kamenická 26, Praha 7 – Letná. Čerpáno z internetu a z materiálů prodejny ACA – African culture and art, zpracovala Ika Kovačič

171

ophtalmologie

Suché oko — etiologie, diagnostika a léčba Prim. MUDr. Milan Odehnal, MBA, MUDr. Jiří Malec Oční klinika dětí a dospělých 2. LF UK a FN Motol, Praha Souhrn: Suché oko (SO) je onemocnění, které v oftalmologické praxi patří mezi nejčastější oční onemocnění. Pojem suché oko není zcela odborný název, vážnější forma suchého oka se nazývá syndrom suchého oka (SSO) a v zahraniční literatuře se používá synonymum keratoconjunctivitis sicca neboli „pravé suché oko“. Klíčová slova: pojem suché oko, etiologie, syndrom suchého oka, diagnostika a léčba

Definovat suché oko je podle expertů těžké, protože problematika je široká a přes četné studie a výzkum neprobádaná. Jedna z nejnovějších definic zní: Suché oko je multifaktoriální onemocnění slz a povrchu oka, které vede k symptomům diskomfortu, nestabilitě slzného filmu, narušení vidění s potencionálním poškozením povrchu oka (Dry Eye WorkShop).

Anatomie a fyziologie slzného aparátu Slzy na povrchu oka tvoří tzv. prekorneální slzný ﬁlm, což je tenká třívrstevná blanka (7–10 um), která chrání rohovku i spojivku (obr. 1). Slzný ﬁlm se podílí na výživě rohovky (která je bezcévná), zajištuje zvlhčení a klouzavost povrchu oka, odplavuje zbytky buněk a cizích látek a má význam

Obrázek 1 Schéma slzného filmu

172

pro vytvoření optimálního optického prostředí pro vznik ostrého obrazu na sítnici. V neposlední řadě obsahují slzy antibakteriální látky (např. Laktoferin), imunoglobuliny a růstové faktory. Anatomicky je slzný ﬁlm tvořen třemi oddělenými vrstvami: povrchní lipidovou, vnitřní mucinovou a nejobjemnější vodnou, která je mezi nimi. Lipidová vrstva obsahuje cholesterol a mastné kyseliny a jejím úkolem je zabránit odpařování slz. Vodná vrstva je produktem slzné žlázy a přídatných žláz a je odpovědná za zvlhčení a výživu rohovky. Obsahuje lysozym a proteiny. Vnitřní mucinová vrstva vzniká sekrecí pohárkových buněk spojivky a přímo se dotýká epitelu rohovky. Jejím úkolem je udržet intaktní slzný ﬁlm a podporovat jeho spojení s povrchem oka, který je tvořen rohovkou, spojivkou a limbem (přechod mezi rohovkou a spojivkou).

Patofyziologie suchého oka Hlavním patologickým mechanismem u suchého oka je nestabilita slzného ﬁlmu a jeho primárně nebo sekundárně zvýšená osmolarita. Právě zvýšená osmolarita způsobuje postupnou zánětlivou reakci a vede k poškození povrchu oka. Poškozeny jsou především epitelové a pohárkové buňky rohovky.

Etiologie suchého oka Syndrom suchého oka je multifaktoriální onemocnění. Příčiny suchého oka můžeme rozdělit na lokální a celkové. Mezi lokální příčiny řadíme epiteliopatie nebo různé typy povrchových zánětů, které vznikají při poruchách iner vace rohovk y v důsledku neurotropního poškození trigeminálního nervu, např. po operaci katarakty, la-

Obrázek 2 Lagoftalmus po obrně lícního nervu

ophtalmologie Obrázek 3 Suché oko u revmatoidní artritidy

serovým refrakčním zákrokem nebo proběhlou virovou infekcí rohovky. Svoji roli při vzniku suchého oka hrají patologie v postavení víček. Ty nacházíme např. při jejich poleptání nebo jejich vrozeném chybném postavení. Širokou problematiku představuje nedovření oční štěrbiny (lagoftalmus), kterou vídáme u obrny lícního nervu nebo u exoftalmu (obr. 2). Důležité z hlediska vývoje suchého oka jsou záněty okrajů víčka, tzv. blefaritidy, které narušují lipidovou složku slzného filmu. Celková onemocnění mohou výrazně ovlivňovat metabolismus slz a jejich produkci. Deficit vitaminu A, který kontroluje diferenciaci epitelových buněk, vede k poruše mucinové složky slzného filmu. Podobný defekt se vyskytuje u imunologicky podmíněných onemocnění, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom, oční jizevnatý pemfigoid, Lyellův syndrom a další. Atrofizaci nebo destrukci slzné žlázy mohou způsobit i další autoimunitní onemocnění, např. Sjögrenův syndrom (SS). Porucha povrchu oka je často s postižením vodné složky slzného filmu. Další příčinou suchého oka jsou hormonální dysregulace estrogenů, androgenů nebo přítomnost prolaktinu v těhotenství. Typicky se suché oko vyskytuje u žen po menopauze (klimakterium) a ve v yšším věku. Tradiční problémy se suchým okem mohou mít i predisponovaní jedinci v klimatizovaných nebo zakouřených místnostech. Příčinou bývá dlouhodobé sledování monitorů u počítačů, tzv. „office-„ nebo „monitor-eye syndrom“, kdy při soustředění

Obrázek 5 Suché oko u Sjögrenova syndromu

klesá fyziologická frekvence mrkání a zvyšuje se odpařování slz a snižuje se i produkce slz. Velkou roli při vzniku obtíží charakteru suchého oka hrají některé léky.

Klinický obraz suchého oka Subjektivně si pacient stěžuje na pálení a řezání očí, má pocit cizího tělíska nebo únavy očí. Pacienti se suchým okem také sdělují, že mají oči iritované, červené a paradoxně si nestěžují na „suché oči“, ale na slzení. Slzení je způsobeno reﬂexním podrážděním povrchu oka. Tyto stavy se velmi často vyskytují v zakouřeném prostředí, ve větru, při pobytu ve vysokohorském prostředí, v klimatizovaných prostorech, při delším čtení a čím je člověk starší, tak problémů přibý vá. U pokročilého onemocnění může pacient vnímat až bolest, hlavně při mrkání, nebo zhoršené vidění spojené se světloplachostí.

Testy k diagnostice suchého oka Možností pro klinické hodnocení postižení nebo závažnosti onemocnění u suchého oka je pětistupňová škála doporučená v rámci tzv. „Madridské klasiﬁkace“ suchého oka z r. 2003. První tři stupně závažnosti jsou z hlediska poškození zrakových funkcí a anatomických změn velmi malé a vratné. U posledních stádií může dojít k trvalým změnám ve struktuře rohovky oka a k nevratnému postižení zrakové ostrosti.

Diagnostiku suchého oka upřesňujeme použitím specifických testů pro diagnostiku slzivosti. Nejznámější je Schirmerův test, který kvantitativně hodnotí vodnou a reflexní produkci slz pomocí vlhčení filtračního papírku (obr. 4). Filtrační papírky vkládáme zevně za okraj víčka (předem neaplikujeme žádné lokální anestetikum) a odečítáme v mm úsek zvlhčení. Fyziologická hodnota zvlhčení je 15 mm za 5 minut. Hodnoty pod 5mm svědčí pro deficit tvorby slz. Dalším často užívaným testem je „break-up time“ test (BUT ), který hodnotí stabilitu slzného filmu. Na štěrbinové lampě pod kobaltovým filtrem hodnotíme čas, za který dojde k narušení kontinuity vrstvy slzného filmu na rohovce.

Léčba suchého oka Léčba suchého oka je komplexní a měla by být cílená a zaměřená na vyvolávající příčinu. Nicméně pro velkou variabilitu onemocnění je léčba většinou symptomatická a ta je téměř vždy prvním krokem. Musíme také konstatovat, že příznaky suchého oka se většinou nevyléčí, ale léčbou se jen zmírní. Podpůrné postupy Podpůrné postupy mají za cíl udržet zbývající slzy. Doporučuje se omezení pobytu v prašném, zakouřeném prostředí. Velmi pomáhá pobyt v mírně větrané nepřehřáté místnosti, protože v přetápěných prostorách dochází k rychlé evaporaci slz.

173

ophtalmologie Obrázek 4 Papírky na Schirmerův test

a napomáhají uzavření oční štěrbiny a obnově slzného ﬁlmu. U rohovkových nehojících se lézí je možné použít krycí amniovou membránu, která kryje spojivku rohovku a pomáhá epitelizaci.

Budoucnost léčby suchého oka

Medikamentózní léčba Vlastní léčba suchého oka je nejčastěji založena na náhradě přirozených slz slzami umělými ve formě kapek, mastí nebo gelů. Umělé slzy mají za cíl vytvořit stejnoměrnou stabilní vrstvu slzného ﬁlmu a zabránit vysychání a dráždění povrchu oka. Moderní produkty mají stabilní viskozitu, osmolaritu i pH. Co zvažujeme při indikaci a aplikaci umělých slz? Při aplikaci kapek se řídíme viskozitou preparátů. Nízká viskozita vyžaduje častější kapání, někdy i po hodinách, ale má minimální efekt na vidění. Preparáty se silnou viskozitou jsou vhodné pro aplikaci jen 1 x denně a to nejlépe na noc. Přes den výrazněji zhoršují vizus. Používáme je u středně těžkého (IV) a těžkého stádia (V). Dalším faktorem, který posuzujeme u umělých sl, je přítomnost konzervačních látek, které při dlouhodobější aplikaci mohou být toxické pro epitel rohovky. Bez konzervačních látek je mukopolysacharidový komplex kyseliny hyalunorové (preparát HyloComod), který volíme při aplikaci umělých slz užívaných více než 4x denně. Umělé slzy ve formě kapek jsou deriváty celulózy (např. preparáty Lacrisyn, Tears Naturale), polyvinylpyrolidonu (preparát Aruﬁl, Hypotears plus) a polyvinylalkoholu (preparát Siccaprotect). Oční gely jsou deriváty karbomeru, kde je základem kyselina akrylová (např. preparáty Vidisic gel, Oftagel, Systane). Oční gely mají za cíl rozprostřít se po oku a působit tam po delší dobu. Existují i oční spreje (preparát Tears-Again) obsahující lipozomy a vitaminy A + E. Oční masti obsahují minerální olej

174

a mohou být použity v aplikaci do spojivkového vaku na noc (LacriLube). Protizánětlivá léčba Důležitá je protizánětlivá léčba u blefaritid. Spolu s masážemi víček, hygienou víček, topickým a celkovým podáním antibiotik (doxycyklinové řady) se někdy podaří předejít chronickým stádiím onemocnění. V úporných případech suchého oka můžeme využít protizánětlivý efekt lokální aplikace kortikoidů. Dalším lékem je imunosupresivum cyklosporin A (Restasis). Cyklosporin A je velmi účinný lék, v zámoří často používaný v lokální aplikaci, kdy blokuje aktivaci T-lymfocytů a produkci interleukinu. U těžkých forem SSO je sterilně připravené autologní sérum pacientů, které obsahuje růstové faktory, vitaminy, antioxidační látky, imunoglobuliny a další látky, které stimulují a urychlují hojení různých lézí, které nelze jinak ovlivnit. Další možnosti léčby U svízelných případů je indikována obturace slzných bodů kolagenov ými nebo silikonovými uzávěry. Tyto „zátky“, které se dočasně nebo trvale aplikují do obou slzných bodů nebo slzných kanálků v podstatě mechanicky uzavírají slzné cesty. Podobně můžeme použít hydroﬁlní kontaktní čočku, která působí jako vodná bandáž oka. Chirurgickou intervenci indikujeme u anomálních postavení víček, např. u entropia či ektropia. U lagoftalmu, tj. trvalého nedovírání víčka, např. při obrně lícního nervu, můžeme použít víčkové implantáty, které se všívají na tarzální ploténku horního víčka

Budoucnost v terapii suchého oka, zvláště u obtížných případů, spočívá ve vývoji produktu, který nejen kvantitativně nahradí slzy, ale bude selektivně a aktivně působit na chybějící jednotlivé složky slzného ﬁlmu. Protože je důležitá i frekvence a způsob aplikace, zkouší se kontinuální podávání kapek zavedených podkožními tunely do spojivkového vaku. Ve vývoji jsou i elektronicky řízené mikropumpy nebo peristaltické pumpy. Vývoj se zaměřuje na léky ovlivňující hladiny autoreaktivních T–lymfocytů, léků blokujících lymfangiogenezi a podporující vlastní imunoregulaci. Při topické aplikaci se zkouší laboratorně preparát patřící do skupin anti VEGF léků (tlumí obecně angiogenezi např. u nádorů).

Závěr Každý dvacátý pacient v oční ordinaci má suché oko a toto konstatování ve světle výše uvedeného přináší v každodenní praxi mnohá obtížná rozhodnutí. Současným cílem léčby suchého oka je zabránit strukturálním změnám rohovky a zmírnit subjektivní potíže pacienta. V budoucnosti nám v ý voj nových léků snad dovolí zajistit naše pacienty individuálním (podobně jako v nádorové problematice) a účinným nastavením terapie a zlepšit jim kvalitu života. Literatura u autorů

Podpořeno CZ.2.16/3.1.00/24022 MZČR-RVO,FN v Motole 00064203