Causa Subita 5/2012 by International Medical Publications, s.r.o.

Vyvážená kombinace

Složení: 2,5 mg bisoprololi fumaras a 6,25 mg hydrochlorothiazidum v 1 tabletě Combiso 2,5 mg / 6,25 mg; 5 mg bisoprololi fumaras a 6,25 mg hydrochlorothiazidum v 1 tabletě Combiso 5 mg / 6,25 mg; 10 mg bisoprololi fumaras a 6,25 mg hydrochlorothiazidum v 1 tabletě Combiso 10 mg / 6,25 mg. Farmakoterapeutická skupina: Kombinace (ß1-selektivního) beta-blokátoru a thiazidového diuretika. Indikace: Mírná až středně těžká hypertenze. Kontraindikace: Hypersenzitivita na bisoprolol, hydrochlorothiazid nebo pomocné látky. Bisoprolol: Těžké astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc těžkého stupně; neléčené srdeční selhání; kardiogenní šok; syndrom chorého sinu (včetně SA bloku); AV blok II. nebo III. stupně (bez zavedeného kardiostimulátoru); bradykardie (pod 50 tepů/min); Prinzmetalova angina pectoris (v čistých formách a jako monoterapie); feochromocytom (kromě předchozí léčby blokátory alfa receptorů); Raynaudův syndrom těžkého stupně a závažná forma ischemické choroby dolních končetin; hypotenze; současná léčba floktafeninem nebo sultopridem. Hydrochlorothiazid: Přecitlivělost na sulfonamidy; závažné poškození funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min), těžké poškození funkce jater. Všeobecně by hydrochlorothiazid neměl být kombinován s lithiem nebo léky, které mohou vyvolat komorové tachykardie typu torsade de pointes a nepatří k antiarytmikům. Přípravek by neměl být užíván v průběhu kojení. Nežádoucí účinky: Nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, pocit chladu nebo necitlivosti končetin, zvláště na začátku léčby únava, vyčerpanost, závratě, bolest hlavy. Vzestup triglyceridů a cholesterolu, hyperglykemie a glykosurie, hyperurikemie, hypokalemie a hyponatremie, hypomagnesemie, hypochloremie, hypokalcemie, metabolická alkalóza, vzácně alergické kožní reakce. Interakce: Bisoprolol: Současné užívání s antagonisty kalcia typu diltiazem, verapamil může vyvolat bradykardii, převodní poruchy a srdeční selhání. Při kombinaci s amiodaronem, propafenonem, chinidinem, disopyramidem mohou nastat poruchy kontraktility, automaticity a konduktivity. Hydrochlorothiazid: Současné užívání s astemizolem, terfenadinem, erythromycinem i.v., chinidinem, disopyramidem, amiodaronem a sotalolem může vyvolat komorové tachykardie typu torsade de pointes; s ACE inhibitory hypotenzi; s metforminem laktátovou acidózu; s nesteroidními antiflogistiky nebo jodovými kontrastními látkami akutní selhání ledvin. Upozornění: U diabetiků může bisoprolol zastřít příznaky hypoglykemie. Léčba bisoprololem musí být vysazována postupným snižováním dávky. Před operačním výkonem je nutno informovat anesteziologa o léčbě bisoprololem. Hydrochlorothiazid může způsobit hypokalemii, u pacientů s poškozením jater může způsobit jaterní encefalopatii a u hyperurikemických pacientů může dojít ke zvýšení rizika záchvatu dny. Nedoporučuje se podávat přípravek dětem. Dávkování a způsob podání: Obvyklá úvodní dávka je 1 tableta obsahující bisoprolol 2,5 mg / hydrochlorothiazid 6,25 mg 1× denně. Při nedostatečné účinnosti by se dávka měla zvýšit na 1 tabletu 5 mg bisoprololu / 6,25 mg hydrochlorothiazidu denně a pokud by byla odpověď stále nedostatečná, je možné dávku zvýšit na 1 tabletu 10 mg bisoprololu / 6,25 mg hydrochlorothiazidu denně. Tablety se užívají ráno a mohou se užívat zároveň s jídlem, polykají se celé a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. U pacientů s lehkým až středně závažným poškozením jater a ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min) není nutná úprava dávkování. Balení: 30 a 100 tablet po 2,5 mg / 6,25 mg, 5 mg / 6,25 mg a 10 mg / 6,25 mg. Datum revize textu: 3. 8. 2011. S podrobnějšími informacemi o přípravku se seznamte v SPC. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Držitel rozhodnutí o registraci: PRO.MED.CS Praha a. s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika.

Telčská 1, 140 00 Praha 4 / tel.: 241 013 111 / fax: 241 480 092 promed@promed.cz / www.promed.cz

011158563

Combiso 2,5 mg / 6,25 mg Combiso 5 mg / 6,25 mg Combiso 10 mg / 6,25 mg

Pneumologie editorial redakční rada Prim. doc. MUDr. Jarmila Drábková, CSc. OCHRIP FN Motol, Praha

Prim. MUDr. Anna Jedličková ÚKBLD Klinická mikrobiologie a ATB centrum VFN Praha

Prof. MUDr. Jiřina Martínková, CSc. Přednostka Ústavu farmakologie UK a LF, Hradec Králové

Doc. MUDr. Marie Viktorinová, CSc. Dermatovenerologická klinika, FN v Olomouci

Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc. Přednosta Neurologické kliniky FN Plzeň

Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. Ředitel Endokrinologického ústavu, Praha

Doc. MUDr. František Chaloupka, CSc. Chirurgické oddělení Nemocnice Na Františku, Praha

Prim. MUDr. Pavol Jablonický ORL klinika FN v Motole, Praha

Prim. MUDr. Dalibor Klusáček II. dětská interní klinika FN Brno

Prim. MUDr. Miroslav Kobsa Dětské oddělení Nemocnice v Novém Jičíně

MUDr. František Kopřiva, Ph.D. Dětská klinika FN Olomouc

Doc. MUDr. Bohuslav Mrzena, CSc. Oddělení dětí a dorostu Nemocnice na Homolce, Praha

Doc. MUDr. Ivo Paclt, CSc. Psychiatrická klinika VFN Praha

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Ředitel Revmatologického ústavu, Praha

Doc. MUDr. František Rovný, CSc. Urologické oddělení FN U sv. Anny, Brno

Prof. MUDr. Aleš Roztočil, CSc. Gynekologicko-porodnické oddělení Nemocnice Jihlava

Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., F.E.S.C. Přednosta Interní kardiologické kliniky FN Brno-Bohunice

Vážení a milí čtenáři, vzácná onemocnění jsou charakterizována jako onemocnění vyskytující se u méně než 5 obyvatel na 10 000. Patří mezi ně četné geneticky podmíněné nemoci, metabolická onemocnění, ale i 20 % všech nádorů. V Evropě trpí takovými chorobami asi 30 mil. lidí. Snahou evropského společenství bylo zajistit i těmto pacientům stejně kvalitní péči, která se dostává nemocným s častěji se vyskytujícími onemocněními. Prvním legislativním aktem bylo Nařízení Evropského parlamentu a Rady č. 141/2000 o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění. Cílem bylo stimulovat vývoj léků pro tyto choroby. V současné době je registrováno v Evropské unii 67 léčivých přípravků pro vzácná onemocnění (LPVO). Česká léková legislativa s pojmem léčivého přípravku pro vzácná onemocnění nepracuje. Při stanovení ceny a úhrady není bráno v potaz, že se jedná o přípravek pro léčbu či diagnostiku vzácného onemocnění, na něž nelze aplikovat metodiku nákladové efektivity pro léky pro běžně se vyskytující choroby. 29. 8. 2012 vláda České republiky schválila svým usnesením č. 633 „Národní akční plán pro vzácná onemocnění na léta 2012–2014“. Tento dokument se zdá být příslibem pro zlepšení komplexní péče o nemocné se vzácnými onemocněními.

Prof. MUDr. Vladimír Vondra, DrSc. Plicní oddělení NZZ Kartouzská, Praha

MUDr. Kateřina Kubáčková Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha

Milí čtenáři, ráda bych Vám za celou naši redakci poděkovala za přízeň. Všem našim obchodním partnerům a sponzorům děkujeme za podporu a pomoc při tvorbě našeho časopisu. Přejeme Vám krásné a pohodové vánoční svátky a v novém roce zdraví, štěstí, lásku a hodně pracovních i osobních úspěchů Ika Kovačič šéfredaktorka

191

obsah a tiráž

obsah MUDr. Kateřina Kubáčková I.M.P. spol. s r.o. International Medical Publications Špačkova 1191/26, 165 00 Praha 6 Telefony: +420 721 717 717, +420 602 648 882

MUDr. Kateřina Kubáčková

Ing. Ika Kovačič šéfredaktorka gsm: +420 721 717 717 e-mail: ika.kovacic@causa-subita.cz

angiologie

Registrace odběratelů gsm.: +420 602 648 882 e-mail: redakce@causa-subita.cz

Léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (LPVO)

194

Právo na poučení, na léčbu lege artis a na přístup k nákladné péči

196

Test k článku Chirurgická léčba hemoroidální nemoci s pohledem na moderní farmakoterapii

200

Jak a proč vůbec léčit warfarinem?

202

Kde je Achillova pata statinů a jak ji účinně ošetřit?

207

Test k článku Indapamid v léčbě vysokého krevního tlaku

210

Jaterní tkáň a její funkce

212

Prevenar 13 pro dospělé

218

Horečka – postrach rodičů i dětí

220

Otravy metylalkoholem mohou být jen špičkou ledovce (dokončení článku z minulého čísla)

223

Test k článku Rhinofaryngitida

224

Fixní kombinace v léčbě hypertenze – současné trendy

226

právo JUDr. Ondřej Dostál, Ph.D., LL.M.

Inzertní podklady e-mail: deniskka@seznam.cz

191

farmakologie – právo

Ing. Bohumil Halva jednatel vydavatelství I.M.P. s.r.o.

Ing. Jarmila Hedánková výkonná redaktorka gsm: +420 603 868 081 e-mail: redakce@causa-subita.cz mila.hedankova@causa-subita.cz

Editorial

Doc. MUDr. František Chaloupka, CSc.

farmakologie Prim. MUDr. Aleš Tomek MUDr. Václav Maťoška kardiologie – interna Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.

kardiologie Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

www.causa-subita.cz Zdarma praktickým lékařům, pediatrům, ambulantním internistům, kardiologům, ORL, gynekologům a neurologům podle databáze Lékařského informačního centra © Lékařský dům Praha 2 Předplatné pro jiné odběratele 60 Kč vč. DPH/výtisk

fyziologie Doc. MUDr. Zdeněk Wilhelm, CSc. causa subita informuje

pediatrie Doc. MUDr. Bohuslav Mrzena, CSc.

Objednávka předplatného: I.M.P.causasubita@seznam.cz

causa subita informuje

Design a sazba: MgA. Denisa Kokošková Tisk: Libertas, a.s. Distribuce: Česká pošta, s.p. Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2 – 824/98 z 12. 2. 1998. Registrace MK ČR pod č. 7894 z 21. 1. 1998 ISSN 1212-0197 Redakce nezodpovídá za obsah článků. Reprodukce obsahu je povolena pouze s písemným souhlasem redakce. Nepodepsané materiály jsou placenou inzercí.

otorinolaryngologie MUDr. Petr Jirák

kardiologie Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc., MBA

farmakologie – právo

Léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (LPVO) MUDr. Kateřina Kubáčková Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha Souhrn: LPVO (orphan drugs – sirotčí léky) mají svůj speciﬁcký evropský legislativní a regulační rámec, lišící se od léčivých přípravků pro běžně se vyskytující onemocnění. Cílem zavedení jednotné evropské legislativy v roce 2000 Nařízení (ES) č. 141/2000 Evropského parlamentu a Rady ze dne 16. prosince 1999 o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění byla snaha poskytnout stejně účinnou léčbu pro pacienty trpící vzácnými onemocněními, jaká je dostupná pro nemocné s běžně se vyskytujícími chorobami. Klíčová slova: LPVO – deﬁnice, výzkum a vývoj, registrace, úhrada, centra vysoce specializované péče

LPVO jsou deﬁnovány jako léčivé přípravky pro diagnózu, prevenci a léčbu život ohrožujících nebo chronicky invalidizujících onemocnění, postihující ne více jak 5 z 10 000 obyvatel v Evropském společenství. Před zavedením této legislativy farmaceutický průmysl neměl hmotný zájem investovat do jejich vývoje a výzkumu, jelikož pro tak malou skupinu nemocných nebyl zaručen návrat investic. Proto evropská legislativa stanovuje celou řadu pobídek pro průmysl, jak stimulovat jejich zájem o výzkum a vývoj LPVO. Jedna z podmínek určení léčivého přípravku jako LPVO je i neexistence jiného léku pro stejnou indikaci registrovaného v EU. Pokud takovýto přípravek již existuje, musí nový léčivý přípravek pro evropský trh prokázat významný přínos „signiﬁcant bendit“ ve smyslu účinnosti, bezpečnosti či lepší compliance pro pacienty. Tato podmínka neexistuje např. v americké legislativě, pro USA je designován i registrován větší počet LPVO než v EU. LPVO může být designován na jakémkoli stupni svého vývoje, tedy v době probíhajících klinických studií, ale i na základě dat o předpokladu účinnosti z preklinických zkoušek. Designační proces probíhá ve Výboru pro léky pro vzácná onemocnění (Committee for Orphan Medicinal Produkt – COMP) při Evropské lékové agentuře (EMA). V době, kdy je LPVO doporučen EMA – CHMP k registraci, COMP hodnotí, zda kritéria vedoucí k jeho designaci stále trvají. LPVO jsou registrovány centralizovanou procedurou, tedy v době registrace Evropskou komisí jsou dostupné

194

ve všech členských státech. Vzhledem k autonomitě zdravotních systémů jednotlivých členských států registrace ale neznamená, že jsou hrazeny. V každém členském státě probíhá proces určení ceny a úhrady nezávisle. V současné době je registrováno v EU 67 LPVO, z nichž většinu tvoří léky na nádorová onemocnění (38 %), metabolické choroby (23 %) a krevní onemocnění (15 %). V České Republice jsou dostupné více jak 2/3 produktů. Většina z nich je vázána na podání ve vybraných centrech. Česká léková legislativa sice do zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, inkorporovala pravidla Nařízení Rady (ES) č. 141/2000 ze dne 16. prosince 1999 o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění, dosud se však jedná o v podstatě formální uznání existence a registrace přípravků pro vzácná onemocnění. V oblasti zajištění dostupnosti se s přípravky pro vzácná onemocnění zachází stejně jako s ostatními přípravky. LPVO tedy nemají nastaveny lepší podmínky dostupnosti, ačkoli je pro svůj vstup na trh a pro své udržení se na trhu často potřebují. Speciﬁčnost LPVO spočívá zejména v jejich používání pouze velmi malou populací nemocných, čítajících jednotky až desítky osob v ČR. Lék, užívaný pouze tak malým množstvím pacientů, samozřejmě nemůže bez problémů splnit všechny náročné podmínky vstupu přípravku na trh stanovené zákonem č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění (např. v krátké době prokázat svou účinnost a bezpečnost v klinické praxi v ČR či prokázat svou nákladovou efektivitu).

Proces stanovení ceny a úhrady léku, obsažený zejména v zákoně č. 48/1997 Sb., je tak identický jako i pro ostatní léčivé přípravky. LPVO jsou při vstupu na trh často posouzeny jako tzv. „vysoce inovativní léčivé přípravky (VILP)“. Tím při vstupu získávají pouze dočasnou úhradu na 24 měsíců, přičemž poté mohou dostat další dočasnou úhradu na dobu max. 12 měsíců. Potom je již nutné doložit data o účinnosti a bezpečnosti z českého prostředí. Problém však nastává, pokud ani ve třetím roce života přípravku na trhu není držitel registrace schopen doložit požadovaná data regulátorovi. V tom případě totiž ztrácí možnost úhrady ze zdrojů veřejného zdravotního pojištění, a tím i možnost být i nadále dostupný pro pacienty na trhu v ČR. Přitom důvodem nemožnosti doložit požadovaná data o klinické praxi v ČR není neúčinnost či snížená bezpečnost léku. Vždyť všechny LPVO byly schváleny Evropskou lékovou agenturou EMA a jejich účinnost byla již mnohokrát řádně prokázána. Problémem však je, že na národní úrovni v ČR je často obtížné získat dostatečný počet pacientů pro klinické zkoušení daného LPVO, a to právě z principu vzácnosti, raritnosti daného onemocnění. Takový úkol je často obtížný dokonce i na evropské úrovni – už „pouhé“ hledání nezávislého experta, který by objektivně posoudil předkládaná data o účinnosti a bezpečnosti na evropské úrovni, je velmi složité. V podmínkách České republiky se potom takový proces stává ne-li nemožným.

farmakologie – právo Je zřejmé, že uplatňování stejných pravidel pro vstup léků i na LPVO se jeví jako diskriminující a jdoucí zcela proti duchu evropského nařízení, přijatého i Českou republikou. K tomuto lze dále poznamenat, že Ministerstvo zdravotnictví má již od roku 2003 zákonnou povinnost „přijímat opatření na podporu výzkumu, vývoje a dostupnosti léčivých přípravků pro vzácná onemocnění“. Protože však žádná taková opatření na podporu dostupnosti nebyla v ČR vytvořena, výsledkem je, že český pacient ( jako plátce evropské daně) nemá přístup k lékům, jejichž vývoj paradoxně spoluﬁnancoval. V takových případech zbývá lékařům, kteří potřebují daný lék pro svého pacienta se vzácným onemocněním, již jen jedna možnost – postupovat podle §16 zákona 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění. Toto ustanovení totiž umožňuje pojišťovně ve výjimečných případech hradit zdravotní služby jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené, za podmínky, že je poskytnutí takových služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce. Poskytování zdravotních služeb podle §16 je dále vázáno na předchozí souhlas revizního lékaře. Podmínkou registrace řady LPVO v EU je vedení registrů a podstupování jejich dat evropským regulátorům (EMA) k posouzení účinnosti a bezpečnosti v postmarketingovém období a předložení „Risk Management Planu“. V EU se vyskytuje 6000–8000 vzácných onemocnění. Pouze asi pro 1 % jsou registrovány léčivé přípravky. Evropská legislativa LPVO představuje velký úspěch evropské jednotné politiky. Před jejím zavedením bylo registrováno pouze 8 léků pro vzácné nemoci, nyní se jedná o 67 léčivých přípravků. Většina těchto léků je cenově nákladnější. Nicméně, náklady v pěti evropských státech s největšími výdaji na léky jsou 1,7 % z nákladů na všechny léčivé přípravky a léky. Analýza českého prostředí provedená ﬁrmou Value outcomes, s.r.o. hovoří o 2,7 % nákladů na všechny léky. Provedené mezinárodní studie předpokládají nárůst na LPVO z 3,3 % v roce 2010 na maximum 4,6 % v roce 2016, která by měla zůstat

konstantní do roku 2020. Další studie předpokládá 8–12 nových ročně registrovaných LPVO. V letech 2001–2010 bylo průměrně ročně registrováno pouze 6 nových přípravků. Řadě přípravků bude postupně končit období 10-ti leté exkluzivity na trhu s možností snižování cen. LPVO nepředstavují žádné ohrožení financování zdravotního systému, tak jak je mnohými s nepřesnými daty prezentováno. Je všeobecně akceptováno, že standardní metodika nákladové efektivity HTA (Health Technology Assessment) není aplikovatelná pro specifickou problematiku LPVO. Zdá se, že názory českých plátců a regulátorů jsou zcela opačné. Anglický NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) uznal nutnost specifického systému HTA pro „ultra-orphan“ LPVO. Tato kategorie léčivých přípravků bý vá mylně vnímána jako portfolio přinášející farmaceutickému průmyslu největší zisky. Většina držitelů registrace nejsou velké nadnárodní farmaceutické firmy, ale především malé a střední podniky. Určitě není nutno se obávat ani „tsunami“ orphanů, jak z uvedeného vyplývá. V České republice zásadně chybí veřejná diskuze o ochotě společnosti jaký lék a pro jakou diagnózu do jaké výše hradit (willigness to pay). Veřejná diskuze s účastí všech zainteresovaných stran, nejen plátců a poskytovatelů, ale i pacientů skutečných či potenciálních. V Evropě je 30 miliónů obyvatel trpících vzácnou chorobou, v ČR lze aproximativně předpokládat až 600 000 osob postižených vzácným onemocněním. Jejich léčba by měla probíhat v centrech ustanovených nejen „de facto“, ale „de iure“, v centrech, která jsou akceptována nejen odbornými společnostmi, ale i plátci. Tato centra by měla soustřeďovat odborníky z různých oborů s maximem efektivnosti mnohdy nákladné péče pro vzácné diagnózy. V současné době je v ČR ustanoveno Ministerstvem zdravotnictví 5 center vysoce specializované péče pro léčbu vzácných chorob - centrum pro pacienty s cystickou fibrózou, s dědičnými metabolickými poruchami, s epidermolysis bullosa congenita a Národní koordinační centrum pro pacienty se

vzácným onemocněním. Vzácná onemocnění vzhledem k jejich raritnosti bývají často pozdě diagnostikována, často ve stádiu, kdy již neexistuje účinná léčba pro tyto nemocné. Jedním z cílů přijatých v srpnu 2012 „Národní strategie pro vzácné onemocnění na roky 2012–2014“ usnesením Vlády ČR je rozšíření povědomosti o těchto chorobách. Připravuje se vznik evropské referenční sítě center pro vzácná onemocnění. Jak pacienti, tak experti by měli možnost migrovat do těchto center. V případě vzácných chorob je zjevné, že v žádné zemi nemohou být centra pro léčbu všech vzácných diagnóz. Právě prvek vzácnosti dává možnost úspěchu při spojení nečetné expertízy v různých oblastech, k čemuž evropské jednotné prostřední poskytuje ideální příležitost.

195

právo

Právo na poučení, na léčbu lege artis a na přístup k nákladné péči JUDr. Ondřej Dostál, Ph.D., LL.M. Souhrn: Léčba pacientů se vzácnými onemocněními a úhrada nákladů na toto léčení jsou v posledních měsících předmětem častých mediálních debat. Protože je v přepočtu na jednoho pacienta taková léčba často velmi drahá a česká ekonomika neprožívá právě úspěšné období, setkáváme se s názory, že je třeba respektovat „hranici ochoty platit“, či stanovit „nejvyšší přípustné náklady na přidaný rok života“1. Tyto názory vedou k pochopitelnému zneklidnění zejména mezi chronickými pacienty, kteří cítí, že by se za hranou ochoty systému platit mohli ocitnout právě oni.

V platném právu ovšem pro tyto názory nelze, alespoň zatím, nalézt dostatečnou oporu. Listina základních práv a svobod stanoví, že se hradí zdravotní péče, kterou jako hrazenou vymezuje zákon, konkrétně zákon 48/1997 Sb. Vše, co lze podřadit pod deﬁnice uvedené zejm. v § 13 a násl. tohoto zákona, tedy zdravotní služby, léky, materiál i další plnění, je třeba považovat za péči hrazenou, tedy ze strany pojištěnce nárokovatelnou vůči zdravotní pojišťovně. Ta je povinna zajistit pojištěncům včasný přístup k těmto nárokům prostřednictvím smluvních poskytovatelů. Pouze tehdy, je-li některé plnění (služba, lék, materiál…) z úhrady zákonem vyloučeno, pojišťovna nebude povinna je zajistit a pojištěnec nebude mít nárok je bezplatně čerpat. Z hlediska platného práva je tedy možno konstatovat, že bez ohledu zda se jedná o léčbu lacinou či nákladnou, zda jde o onemocnění běžné či vzácné, či zda zdravotním pojišťovnám aktuálně chybí či přebývají miliardy, určující pro nárok pojištěnce na léčbu je výhradně zákonné vymezení tohoto nároku. Pokud při reálném naplnění všech těchto nároků není systém udržitelný, náprava v podobě omezení nároku je výhradně v rukou moci zákonodárné. Je zřejmé, že takové změny zákona neučiní volené zástupce nijak populárními. V praxi se bohužel setkáváme se snahami tvůrců systému „švindlovat“ a toto těžké rozhodování obejít cestou skrytého omezování dostupnosti péče. Tento jev lze vysledovat i v zahraničních systémech, směrem na východ i na západ, v teorii se pro něj někdy vyu-

žívá termín implicit rationing. U nás je jeho projevem zejména každoroční tzv. úhradová vyhláška, ale též mnoho dalších formálních či neformálních pravidel vytvářených na úrovni moci výkonné či na úrovni zdravotních pojišťoven. Toto „řešení“ lze zjednodušeně popsat tak, že: – zákonný rozsah nároku na hrazenou péči zůstává nedotčen, každý občan má tedy právo požadovat veškerá tato plnění řádně, včas a bez přímé platby, – plátci (zdravotní pojišťovny) jsou však povinny platit poskytovatelům (nemocnicím, ambulantním lékařům) za poskytnuté služby jen do určitého objemu, odpovídajícímu výběru pojistného v daném roce, – poskytovatel ovšem nemá formálně právo odmítat „nadpočetné“ pacienty či jim zamlčovat informace o moderních možnostech léčby, resp. pokud tak činí, není nijak chráněn proti pacientským stížnostem, žalobám či trestním oznámením, – rozhodování o alokaci zdrojů tak probíhá často na úrovni poskytovatele či konkrétního lékaře, který musí volit mezi tím, zda ponese ekonomickou ztrátu, či zda tíži ekonomických omezení protiprávně přenese na pacienta v podobě suboptimální léčby. Různé variace úhradových předpisů z posledních let tento problém v zásadě neřeší – složitost a časté změny úhradových mechanismů pouze vedou k ještě nižší transparentnosti a efektivitě. Rozsáhlé změny ve zdravotnické legislativě z dubna 2012, spolu s judikatu-

rou Ústavního soudu, přinesly alespoň dílčí řešení těchto právně-ekonomických problémů. Pojetí péče o pacienta jako soukromoprávní zdravotní služby, povinnost poučit pacienta o ceně péče nehrazené ze zdravotního pojištění, nová obecná deﬁnice hrazené péče, nárok na zajištění časové dostupnosti, povinnost zdravotní pojišťovny zajistit dostupnost hrazené péče pod desetimilionovou sankcí a další změny umožňují přesněji popsat, jak má postupovat pacient, lékař, manažer poskytovatele či pojišťovny tak, aby nedošlo k protiprávnímu jednání. Následující článek se nejprve zabývá deﬁnicemi některých nov ých pojmů a následně nastiňuje řešení některých problémů z oblasti tzv. odborného a tzv. úhradového standardu s platností zejména (byť nikoliv výhradně) pro oblast nákladné péče centralizované do specializovaných zdravotnických zařízení.

Právní předpisy a právní pojmy Právo pacienta na poučení o medicínských možnostech, o jejich alternativách, rizicích a ceně v případě nehrazených vychází zejména ze zákona o zdravotních službách, 372/2011 Sb., účinného od 1. 4. 2012. Vy mezení tzv. úhradového standardu či nároku na hrazené služby vyplývá ze zákona o veřejném zdravotním pojištění, 48/1997 Sb. ve znění po novele účinné od 1. 4. 2012. Mezi další relevantní předpisy patří pak zejména vyhlášky vydávané v návaznosti na § 17 zákona 48/1997 Sb., tedy vyhláška 618/2006 Sb.

Někdy je tato částka odhadována jako trojnásobek HDP na osobu, tzn. zhruba milion korun za léčbou přidaný kvalitní rok života (QALY), např. Hospodářské noviny, „Heger stanoví, jakou cenu má lidský život. Stát určí, jaká léčba je drahý luxus“, 3. 1. 2012, http://zpravy.ihned.cz/c154338810-heger-stanovi-jakou-cenu-ma-lidsky-zivot-stat-urci-jaka-lecba-je-drahy-luxus

196

právo o rámcových smlouvách a tzv. „úhradová vyhláška“, vydávaná pro každý rok jako nový právní předpis; pro loňský rok byla publikována pod číslem 396/ 2010 Sb., pro letošní rok 425/2011 Sb., pro rok 2013 se ke dni publikace tohoto článku teprve vytváří.2 Postup lege artis je nazýván v zákoně 372/2011 Sb. Jako „náležitá odborná úroveň“, deﬁnován je v § 4 odst. 5). Náležitou odbornou úrovní se rozumí „poskytování zdravotních služeb podle pravidel vědy a uznávaných medicínských postupů, při respektování individuality pacienta, s ohledem na konkrétní podmínky a objektivní možnosti.“3 Pacientem se dle § 3 odst. 1) zákona 372/2011 Sb. rozumí „fyzická osoba, které jsou poskytovány zdravotní služby“; zjednodušeně, každý nemocný, bez ohledu na to, zda je účastníkem systému zdravotního pojištění, zda je pojištěn soukromě či zda hradí zdravotní služby sám. Zákonem 372/2011 Sb. deﬁnovaná práva pacienta proto zásadně nezahrnují eo ipso aspekt bezplatnosti – realizace těchto práv je „bezplatná“4 pouze v rozsahu nároku pojištěnce dle odlišného zákona, a to zákona 48/1997 Sb. Pojištěncem je ve smyslu zákona 48/ 1997 Sb. každý, kdo je účastníkem systému zdravotního pojištění, prakticky každý občan ČR či EU. Práva pojištěnce zahrnují zejména právo čerpat péči „bezplatně“, na účet své zdravotní pojišťovny. Je ovšem třeba zohlednit veškeré podmínky úhrady péče; zatímco práva „pacienta“ (být poučen o zdravotním stavu, být léčen lege artis) má každý nemocný člověk v každé nemocnici, tak většinu práv „pojištěnce“ (zejm. právo nemuset za léčbu platit) může nemocný člověk uplatnit zásadně5 pouze ve smluvní nemocnici své pojišťovny a v rozsahu její smlouvy.

5 6

„Poskytovatel“ je nový zákonný pojem nahrazující pojem „zdravotnické zařízení“ v dosavadních zákonech; pro naše potřeby je poskytovatelem nemocnice jako právnická osoba, ambulantní poskytovatel v podobě obchodní společnosti či ambulantní poskytovatel – OSVČ; v rámci nemocnice není zpravidla samostatným poskytovatelem jednotlivá klinika či pracoviště. Zdravotnick ý m pracov níkem se rozumí např. lékař kvaliﬁkovaný ve smyslu zákona 95/2004 Sb. či nelékařský pracovník ve smyslu zákona 96/2004 Sb. Pojem zdravotnického pracovníka nelze zaměňovat s pojmem poskytovatele, zejména v tom smyslu, že smluvním partnerem zdravotních pojišťoven je poskytovatel; lékař-zaměstnanec nemocnice není v právním vztahu s pojišťovnou, jednání se zdravotní pojišťovnou je tak z pohledu práva věcí vedení či statutárních orgánů nemocnice. Smluvní poskytovatel je ve vztahu ke konkrétnímu nemocnému takový poskytovatel, který uzavřel smlouvu se zdravotní pojišťovnou tohoto nemocného. Výkladem lze dovodit, že pokud smlouva s pojišťovnou existuje, ale nepokrývá službu (lék, materiál) požadovaný nemocným, je vůči takovému nemocnému poskytovatel v postavení nesmluvního poskytovatele. Smlouva o poskytování a úhradě péče mezi poskytovatelem a pojišťovnou je obchodněprávní smlouva o poskytování a úhradě péče, která vždy obsahuje náležitosti dle § 17 zákona 48/1997 Sb. a vyhlášky 618/2006 Sb. o rámcových smlouvách. Vždy obsahuje vymezení rozsahu nasmlouvané péče, délku trvání, povinnost poskytovatele neodmítat bezdůvodně pacienty a nikoho nediskriminovat. „Centrovým léčivem“ či „lékem se symbolem S“ se dle zákona 48/1997 Sb.

a prováděcích předpisů rozumí léčivý přípravek, jehož úhrada ze zdravotního pojištění je rozhodnutím Státního ústavu pro kontrolu léčiv podmíněna používáním na specializovaném pracovišti. Možnost předepisovat léky tedy vyžaduje jednak status specializovaného pracoviště neboli „centra“ ve smyslu § 112 zákona 372/2011 Sb., jednak zvláštní smlouvu (resp. dodatek) mezi takovou nemocnicí a pojišťovnou ve smyslu § 15 odst. 10 zákona 48/1997 Sb. Neodkladnou péčí je taková péče, jejímž účelem je dle § 5 odst. 1) zákona 372/2011 Sb. „zamezit nebo omezit vznik náhlých stavů, které bezprostředně ohrožují život nebo by mohly vést k náhlé smrti nebo vážnému ohrožení zdraví, nebo způsobují náhlou nebo intenzivní bolest nebo náhlé změny chování pacienta, který ohrožuje sebe nebo své okolí.“ Lze se domnívat, že určitou nedůsledností zákonodárce při práci se spojkou „nebo“ došlo ke značnému rozšíření této definice. Neodkladnou zdravotní péčí je například vše, co může „omezit vznik stavů“, které „by mohly vést“ k „vážnému ohrožení zdraví“, tedy nejen řešení urgentních stavů, ale i předcházení budoucím reálným ohrožením, u vážně chronicky nemocných tedy okruh takřka veškerých zdravotních služeb vč. aplikací léků.6 Plánovanou péčí je potom dle § 5 téhož zákona zbytková kategorie – vše co není neodkladná, akutní či nezbytná péče. Pouze plánovaná péče podléhá regulaci časové dostupnosti dle § 40 odst. 3) písm. b) zákona 48/1997 Sb. definující povolené maximální čekací doby, jimž se věnuji níže. Jakmile péče požadovaná nemocným splní definici „neodkladnosti“, má právo ji dostat „ve lhůtě odpovídající její naléhavosti“, tedy bez jakéhokoliv čekání. Spádovou oblastí se rozuměla v historické legislativě vycházející z centrál-

Výsledky tzv. dohodovacího řízení lze nalézt např. na webových stránkách www.zpmvcr.cz, dle aktuálních informací z tisku Ministerstvo zdravotnictví plánuje restriktivnější znění než ve vyhlášce 425/2011 Sb. Součást definice o „podmínkách a možnostech“ je považována kritiky zákona za neúměrně vágní, předběžná stanoviska právní teorie a soudců ovšem zní tak, že nelze přijmout žádný výklad této definice, který by umožňoval omezit kvalitu péče z ekonomických důvodů, např. úhradových limitací. V tomto článku i jinde uvádím pojem „bezplatnosti“ v uvozovkách pro zohlednění aspektu, že i čerpání hrazených zdravotních služeb je v návaznosti na recentní změny zákona 48/1997 Sb. podmíněno takřka vždy nějakou formou spoluúčasti, například doplatky na léky či regulačními poplatky. S výjimkou neodkladné péče dle vymezení v § 17 odst. 1) zákona 48/1997 Sb. a § 5 odst. 1) zákona 372/2011 Sb. Ad absurdum by bylo možno dle této definice považovat za neodkladnou péči i prevenci…

197

právo ně řízeného zdravotnického systému v ymezená oblast, ze které pacienti příslušeli ke konkrétnímu zdravotnickému zařízení, které bylo povinno je přijímat; a contrario, ostatní pacienty bylo možno odesílat do jejich spádového zařízení. Fakultní nemocnice měly vyhláškou stanovena zvláštní pravidla pro přijímání pacientů. V platné legislativě dle mého názoru jsou tyto v yhlášky (a pojem spádovosti obecně) nepřímo derogovány zavedením zákonného práva pojištěnce na volbu smluvního poskytovatele (§ 11 zákona 48/1997 Sb.), tedy bez ohledu na region či fakultní status. „Kapacitn í důvody “ představ ují v ýjimku z povinnosti smluvního poskytovatele přijmout k léčbě každého pojištěnce smluvní zdravotní pojišťovny. Dříve byly popsány v § 11 odst. 1 písm. b) zákona 48/1997 Sb., nově poněkud nesystematicky v § 48 odst. 1) zákona 372/2011 Sb., dle kterého poskytovatel, kterého si pacient zvolil, může odmítnout přijetí pacienta do péče, pokud „by přijetím pacienta bylo překročeno únosné pracovní zatížení nebo jeho přijetí brání provozní důvody, personální zabezpečení nebo technické a věcné vybavení zdravotnického zařízení; překročením únosného pracovního zatížení se rozumí stav, kdy by zajištěním zdravotních služeb o tohoto pacienta došlo ke snížení úrovně kvality a bezpečnosti zdravotních služeb poskytovaných pacientům již přijatým“. Kapacitními důvody je dle mého názoru třeba rozumět překročení „technické“ kapacity (obsazení lůžek, vytížení personálu), nikoliv však „úhradové“ kapacity (lůžka a personál jsou, ale v podmínkách paušální úhrady se nemocnici už nevyplatí další pacienty přijímat). O odmítnutí z kapacitních důvodů se musí pacientovi v ystavit dle § 48 odst. 5) téhož zákona písemná zpráva obsahující důvod odmítnutí. Odmítnout nelze „neodkladného“ pacienta.

Povinnost léčit lege artis, poskytovat informace o léčebných alternativách a o úhradě péče Poskytovatel má povinnost poučit

198

pacienta o zdravotním stavu a možnostech léčby. Toto poučení musí zahrnovat jak informaci o hrazené péči, tak informaci o léčebných postupech či léčivých přípravcích, které nejsou hrazeny ze zdravotního pojištění, pokud jsou pro pacienta vhodnou variantou. Jinými slovy, poskytovatel nemůže pacienta omezovat v čerpání péče pouze na takové metody či postupy, které jsou hrazeny ze zdravotního pojištění, pokud by to pro pacienta znamenalo např. zvýšené riziko či horší vyhlídky na uzdravení. Rozsah poučení pacienta dle zákona „o službách“ nemá nic společného s rozsahem péče hrazené dle zákona „o pojištění“ či rozsahem péče nasmlouvané pojišťovnou. Poskytovatel nesmí využít metody či postupy, které by u konkrétního pacienta byly v rozporu s odbornými doporučeními, a to bez ohledu na úhradové aspekty. Skutečnost, že péče lege artis není hrazena, není okolností vylučující protiprávnost postupu lékaře, který by z tohoto důvodu postupoval při péči o pacienta způsobem, který není vhodný. Stejně tak je nepřijatelné odkládat zahájení medicínsky potřebné léčby a zvyšovat tak riziko na straně pacienta. Odborná doporučení v y t vářená odbornými společnostmi v ČR i v zahraničí (nazývaná v debatách „standard lege artis“, „guidelines“, „odborný standard“ atd.) by měla být obvykle v souladu s podmínkami úhrady deﬁnovanými zákonem 48/1997 Sb., resp. rozhodnutími SÚKL („nárok“, „úhradový standard“), avšak v praxi tomu tak někdy není. Může se stát, že péče buďto není v medicínsky optimálním rozsahu pojišťovnami nasmlouvána, nebo jde-li o léčivé přípravky, jsou indikační omezení v úhradových rozhodnutích SÚKL striktnější. U pacientů s potřebou nákladné léčby mohou z hlediska úhrady nastat v zásadě tři situace: 1) Medicínsky potřebná zdravotní služba je dle kritérií zákona 48/1997 Sb. nehrazená. 2) Medicínsky potřebná zdravotní služba je dle kritérií zákona 48/1997 Sb. hrazená, avšak není obsahem smlouvy mezi poskytovatelem a pojišťovnou daného pojištěnce.

3) Medicínsky potřebná zdravotní služba je dle kritérií zákona 48/1997 Sb. hrazená, je obsahem smlouvy mezi poskytovatelem a pojišťovnou daného pojištěnce, ale její úhrada je omezena paušálem či objemovým limitem. Pokud je, ad 1), medicínsky potřebná zdravotní služba dle kritérií zákona 48/1997 Sb. či u léčiv dle rozhodnutí SÚKL o výši a podmínkách úhrady nehrazená, znamená to pro nemocného: – Právo být poučen, že zdravotní službu (zákrok, lék) potřebuje, ale není hrazena ze zdravotního pojištění. – Právo být poučen o ceně nehrazené zdravotní služby. – Právo si takovou péči zvolit a informovaným souhlasem autorizovat její čerpání včetně přímého zaplacení ceny „z vlastní kapsy“. – Právo „placenou“, byť medicínsky optimální variantu odmítnout (vyžaduje se negativní revers) a přijmout namísto toho jinou variantu hrazenou ze zdravotního pojištění (vzhledem k riziku lze doporučit písemnou formu takového poučení i souhlasu). – Pokud neexistuje žádná medicínsky vhodná hrazená varianta, obrátit se na zdravotní pojišťovnu a žádat mimořádnou úhradu zdravotní služby jinak nehrazené, neboť je v konkrétním případě jedinou možností léčby, dle § 16 zákona 48/1997 Sb. Tato situace může nastat též u onemocnění vyžadujících moderní léčbu, kdy příslušný léčivý přípravek není pro danou indikaci registrován, či pacientův zdravotní stav nenaplňuje rozhodnutím o úhradě stanovená indikační omezení. Pokud je, ad 2), medicínsky potřebná zdravotní služba dle kritérií zákona 48/1997 Sb. či u léčiv dle rozhodnutí SÚKL hrazená, avšak není obsahem smlouvy mezi poskytovatelem a pojišťovnou daného pojištěnce, znamená to pro nemocného: – Právo být poučen o tom, že zdravotní službu (zákrok, lék) potřebuje, že je hrazena, ale pouze u jiných poskytovatelů. – Právo obrátit se na svou zdravotní pojišťovnu a žádat informaci, u kterých jiných poskytovatelů mu hrazenou péči nasmlouvala (zajistila její

právo dostupnost), pokud u tohoto poskytovatele nikoliv. – Právo stěžovat si na zdravotní pojišťovnu k Ministerstvu zdravotnictví ČR, pokud dostupnost hrazené péče nezajistila. – Právo čerpat plánovanou zdravotní službu u nesmluvního poskytovatele a zaplatit za to „z vlastní kapsy“ (vyžaduje předchozí poučení o ceně a písemný informovaný souhlas). – Právo odmítnout péči u nesmluvního poskytovatele (vhodný je písemný negativní revers) a právo zvolit si jiného, smluvního poskytovatele a čerpat tam péči „bezplatně“. Obdobná situace nastává, pokud je pacient u smluvního poskytovatele odmítnut z „kapacitních důvodů“. V takovém případě může pacient buďto cestou stížnosti zpochybnit validitu „kapacitních důvodů“ vymezených v písemně odůvodněném odmítnutí a požadovat bezplatnou léčbu u stávajícího poskytovatele, nebo se pacient může s odmítnutím smířit a vymáhat po své pojišťovně zajištění dostupnosti

hrazené péče u jiného, kapacitně nepřetíženého poskytovatele. Pokud je, ad 3), medicínsky potřebná zdravotní služba dle kritérií zákona 48/1997 Sb. či u léčiv dle rozhodnutí SÚKL hrazená, je obsahem smlouvy mezi poskytovatelem a pojišťovnou daného pojištěnce, ale její úhrada je omezena paušálem či objemovým limitem, znamená to pro nemocného: – Právo být poučen o tom, že zdravotní službu (zákrok, lék) potřebuje, že je hrazena ze zdravotního pojištění a že tento poskytovatel je smluvním zařízením jeho pojišťovny pro tento druh péče. – Právo čerpat zdravotní službu bez zbytečného odkladu či jakékoliv formy diskriminace (rasové, regionální, věkové atd.). – Právo čerpat tuto zdravotní službu bezplatně – požadování jakékoliv přímé či nepřímé platby za nasazení hrazené léčby, za kratší čekací dobu či „za přednost“ je protiprávní. – V případě nenasazení léčby si stěžovat na zdravotní pojišťovně, případně žalovat smluvního poskytovatele

GinkoPrim® MAX více než jen Ginkgo biloba?

Ginkgo biloba extrakt 60 mg (standardizováno na 24 % flavonoidů, 6 % terpenolaktonů)

na splnění povinnosti léčbu zahájit. – Pokud prodlením s nasazením péče nastane újma na zdraví či na osobnostních právech, žalovat smluvního poskytovatele na náhradu škody či na ochranu osobnosti. Management nemocnice ani ambulantní poskytovatel nemůže žádnou legální cestou zavádět na hrazenou péči „stop-stavy“, jakékoliv formy nátlaku či ﬁnančních motivací vůči zaměstnancům v tomto smyslu jsou v hrubém rozporu se Zákoníkem práce, a pokud vznikne na zdraví pacienta v důsledku „stop-stavu“ škoda, odpovídá patrně management i trestně jako účastník na příslušném trestném činu proti životu a zdraví (ve formě tzv. organizátorství či návodu dle Trestního zákona), jehož hlavním pachatelem je ovšem příslušný lékař. Správným postupem proti objemovým limitacím je obchodněprávní žaloba nemocnice vůči zdravotní pojišťovně na doplacení úhrady za skutečně poskytnutou péči, s využitím recentní ústavněprávní judikatury. Pokračování článku na straně 225

Hořčík (Magnesium) 150 mg

DMAE (Dimetylaminoetanol)

20 mg

GinkoPrim® MAX kombinace tří látek: ginkgo biloby, DMAE a pro lidský organizmus nezbytného minerálního prvku hořčíku ginkgo biloba podporuje periferní mikrocirkulaci krve pomáhá udržovat dobrou paměť s přibývajícím věkem kem a uchovávat kognitivní funkce přispívá k duševní aktivitě a ke zlepšení psychické zdatnosti hořčík je nezbytný pro mentální funkce, výkonnostt a energetický metabolismus těla

doplněk dop op pln lně ně n něk ěk stravy stra travy vyy

Zkrácená informace o přípravku: Složení 1 tablety: Ginkgo biloba extrakt (standardizováno na 24 % flavonoidů, 6 % terpenolaktonů) 60 mg, DMAE 20 mg, Hořčík 150 mg. Dávkování: 1 tbl denně. Upozornění: nevhodné pro děti, těhotné a kojící ženy. V případě poruch krevní srážlivosti je vhodná konzultace užívání s lékařem.

Výrobce: Walmark, a.s., Třinec, Česká republika, e-mail: farmainfo@walmark.cz, www.ginkoprim.cz.

Vyráběno v režimu léčivých přípravků dle podmínek GMP (Správné výrobní praxe)

angiologie

Test k článku

Chirurgická léčba hemoroidální nemoci s pohledem na moderní farmakoterapii Doc. MUDr. František Chaloupka, CSc. Soukromá klinika GHC Praha a Chirurgické oddělení Nemocnice Na Františku, Praha Správná může být více než jedna odpověď. 1. Hemoroidální uzly jsou onemocněním původu: a) tepenného b) žilního c) smíšeného

7. Detralex je: a) vasodilatans b) hepatoprotektivum c) venofarmakum

2. V případech krvácení při stolici je základní vyšetření: a) vyšetření krevního obrazu b) vyšetření kolonoskopické c) vyšetření per rektum

8. Důležitou prevencí vzniku hemoroidálních uzlů je: a) tělesné šetření b) dostatek tělesného pohybu při sedavém zaměstnání c) správný pitný režim d) dostatečná stravovací prevence obstipace

4. Venofarmaka jsou léky: a) zpevňující žilní stěnu b) rozšiřující žilní stěnu c) rozpouštějící krevní koagulum 5. Metoda profesora Longa je: a) léčba ulcerózní kolitidy b) léčba Crohnovy nemoci c) léčba hemoroidální nemoci 6. Hlavním doplňujícím vyšetřením v současnosti u opakované rektoragie je: a) irigoskopie b) rektoskopie c) kolonoskopie d) CT břicha

200

9. Medikamentózní léčba je vhodná a účinná hlavně u hemoroidálních uzlů: a) I. stupně b) II. stupně c) III. stupně d) IV. stupně 10. Operační léčbu pokročilých hemoroidálních uzlů: a) je vhodné doplnit podáváním venofarmak b) není vhodné doplnit podáváním venofarmak c) je kontraindikované současné podávání venofarmak

Správné odpovědi: 1b, 2c, 3ac, 4a, 5c, 6c, 7c, 8bcd, 9a, 10a

3. Akutně prudce vzniklá bolest v krajině anu je způsobena nejčastěji: a) akutní řitní trhlinou b) prolapsem anální sliznice c) akutní trombózou hemoroidálního uzlu

...

farmakologie

Jak a proč vůbec léčit warfarinem? 1, 2

Prim. MUDr. Aleš Tomek, 2 MUDr. Václav Maťoška 1 Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha, 2 Laboratoř molekulární diagnostiky, oddělení klinické biochemie, hematologie a imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha Souhrn: Warfarin zůstává podle úhradových pravidel pojišťoven v České republice antikoagulačním lékem první volby. Nutnou podmínkou je však pečlivá klinická praxe se snahou o vysoký čas v terapeutickém rozmezí – adekvátní zahajovací dávka, správná frekvence kontrol INR a optimálního dávkovacího schématu – a optimálně i využití pokročilejších technik – farmakogenetika a self-monitoring. Rozdíly mezi warfarinem a antikoagulačními léky nové generace (dabigatran, rivaroxaban a apixaban) lze tímto postupem minimalizovat a léčit tak pacienty efektivně a bezpečně v omezených ekonomických poměrech našeho zdravotnictví. Klíčová slova: warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, CYP2C9, VKORC1

Proč stále léčit warfarinem? Warfarin je stále v podmínkách českého zdravotnictví lékem první volby při volbě perorálního antikoagulancia i přes rychlý nástup a masivní kampaň výrobců nových antikoagulačních léků. Proč tomu tak je a je to dobře? Důvod první — úhrada a cena Pravidla úhrady již schválených perorálních antikoagulancií ze zdravotního pojištění (dabigatran a rivaroxaban) v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní vyžadují kontraindikaci warfarinu, než můžeme nasadit nové léky. Kontraindikace jsou definovány jako a) nemožnost pravidelných kontrol INR, b) nežádoucí účinky při léčbě warfarinem, c) nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0–3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém rozmezí, d) rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku více než 10 mg. To znamená, že musíme každého indikovaného pacienta nasadit nejprve na warfarin a teprve po jeho selhání bude pojišťovna hradit nový lék. Pokud léčíme warfarinem efektivně, s rozmyslem a s využitím všech moderních možností (farmakogenetika, selfmonitoring INR), pak jen zhruba necelá čtvrtina pacientů bude splňovat pravidla definovaná pojišťovnou pro úhradu dabigatranu a rivoraxabanu. Ostatně dalším důvodem je i nemalý cenový rozdíl ve prospěch warfarinu a tedy i zátěž rozpočtů našich ambulancí. Cena měsíční léčby warfarinem i se započtením jedné kontroly INR (asi 200 Kč bez doplatku pro pacienta) je

202

takřka dvacetkrát nižší než cena nových antikoagulancií (asi 2100 Kč navíc s doplatkem pro pacienta). Důvod druhý — efektivita léčby Primárním cílem všech studií s novými antikoagulancii bylo prokázat noninferioritu (nepodřadnost) proti warfarinu v prevenci systémové embolizace a cévních mozkových příhod. Podíváme-li se na jejich výsledky detailněji, vidíme několik základních problémů. Absolutní rozdíl mezi novými léky a warfarinem je poměrně malý (i když statisticky významný pro velký počet pacientů zařazených do studií). Většinou šlo o rozdíly v řádu jednotlivců, maximálně jednotlivých desítek pacientů z tisíce. Tím neříkáme, že nová antikoagulancia nenesou žádné výhody – naopak jsou všechny prokazatelně neinferiorní, tj. minimálně stejně efektivní jako warfarin a dokonce v případě srovnání dabigatranu v dávce 2 x 150 mg denně superiorní v prevenci cévních mozkových příhod a systémové embolizace (1), a v případě apixabanu v prevenci všech cévních mozkových příhod a systémových embolizací (ne však samostatně ischemických cévních mozkových příhod) (2). To ostatně odráží i recentní doporučení Evropské kardiologické společnosti pro prevenci embolických komplikací u pacientů s nevalvulární ﬁbrilací síní, kdy je preferována nová generace antikoagulancií (3). Významná většina pozitivních rozdílů v účinnosti i bezpečnosti se však projevila (a byla součástí celkových výsledků studií) při srovnání nov ých antikoagulancií s podskupinami pacientů léčených warfarinem

s horší kontrolou léčby (4). Efektivita warfarinu významně stoupá se vzrůstajícím časem v terapeutickém rozmezí (TTR), tj. čase, kdy je pacient naměřenou hodnotou antikoagulačního efektu podle INR mezi 2,0 až 3,0. Pro ilustraci v analýze studií SPORTIF III a V byla roční mortalita pacientů s nízkým TTR (< 60 %) vysokých 4,2 % a závažná krvácení u 3,85 % ročně. Oproti tomu u dobře antikoagulovaných pacientů (TTR > 75 %) byla roční mortalita jen 1,69 % a závažná krvácení 1,58 % ročně (5). Stejně tak i roční výskyt cévních mozkových příhod (2,1 % proti 1,07 %) i infarktů myokardu (1,38 % proti 0,62 %) byl významně rozdílný. Rozdíly v účinnosti a bezpečnosti léčby mezi dobře a špatně warfarinizovaným pacientem jsou pak mnohem větší než mezi pacientem léčeným novým lékem a dobře warfarinizovaným pacientem. Proto stále zůstává obecně doporučovaným pravidlem nepřevádět pacienty dobře kontrolované na warfarinu (s vysokým TTR) na nové léky. Jsme-li tedy schopni u pacienta dosáhnout vysokého TTR od nasazení warfarinu i během udržovací léčby, pak není tedy chybou pacienty dále nasazovat na warfarin jako první volbu. Zásadní není rozhodnutí, zda pacienta nasadit na nový lék či warfarin, ale to, zda bude vůbec antikoagulován. Protože samotný fakt nasazení antikoagulace je populačně nejpřínosnější z hlediska redukce mortality i morbidity. Důvod třetí — možnost monitorace léčby Tolik vyzdvihovaná přednost nových léků, tj. odpadnutí nutnosti monitorace antikoagulačního efektu, se stává

Warfarin PMCS®

Složení: Warfarinum natricum clathratum (2,17 mg Warfarin PMCS 2 mg; 5,40 mg Warfarin PMCS 5 mg). Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antagonisté vitaminu K. Indikace: Profylaxe a léčba tromboembolické nemoci (TEN), riziko embolie při chronické fibrilaci síní, po akutním IM, u pacientů s náhradou srdeční chlopně a s TEN v anamnéze. Kontraindikace: Přecitlivělost na warfarin nebo pomocné látky, gravidita, krvácivé stavy, operace CNS, oka, operace nebo trauma s následnými velkými otevřenými ranami, tendence ke krvácení spojené s aktivní tvorbou vředů nebo zjevné krvácení z GIT, urogenitálního a respiračního systému, cerebrovaskulární hemoragie, cerebrální aneuryzma, dissekující aneuryzma aorty, perikarditida, subakutní bakteriální endokarditida, hrozící potrat, eklampsie, preeklampsie, lumbální punkce a jiné dg. a tp. postupy s možností nekontrolovatelného krvácení, maligní hypertenze, těžká renální nebo hepatální insuficience, nespolupracující pacient, děti do 3 let. Nežádoucí účinky: Krvácení, kopřivka, alopecie, horečka, nevolnost, zvracení, průjem, křeče v břiše. Interakce: Účinek warfarinu zvyšují alkohol, alopurinol, aminosalicylové kyseliny, anabolické steroidy, anestetika, amiodaron, chloralhydrát, chloramfenikol, chlorpropamid, chymotryspin, cimetidin, clofibrat, dextran, diuretika, fenoprofen, ibuprofen, indometacin, inhalační anestetika, metyldopa, inhibitory MAO, disulfiram, erytromycin, nifedipin, metotrexát, fenylbutazon, fenytoin, chinidin, chinin, salicyláty, sulfonamidy, metronidazol, kotrimoxazol, thyreoidální hormony, hepatotoxické léky, perorální antidiabetika, azolová antimykotika, tamoxifen, fluvoxamin, norfloxacin, lovastatin, simvastatin. Účinek warfarinu snižují adrenokortikální steroidy, antacida, antihistaminika, karbamazepin, barbituráty, haloperidol, meprobamat, glukokortikoidy, perorální antikoncepční přípravky, vitamin C, griseofulvin, rifampicin, třezalka, potraviny bohaté na vitamin K. Upozornění: Opatrnosti je třeba u pacientů se středně těžkou až mírnou renální nebo hepatální insuficiencí, s traumatem, které může vést k vnitřnímu krvácení, s hypertenzí, s těžkou cukrovkou, se závažnou alergickou reakcí, s aktivní TBC, s polyartritidou, u dlouhodobě katetrizovaných apod. Dávkování a způsob podání: Obvykle se zahajuje dávkou 10–15 mg denně, po 2–4 dnech se upravuje dle hodnot protrombinového času. Obvyklá udržovací dávka je 2–10 mg denně, individuální dávky jsou stanoveny dle hodnot protrombinového času. Dávkování u dětí je individuální, obvyklá udržovací dávka je 0,09–0,32 mg/kg/den. Balení: 2 mg a 5 mg po 100 tabletách. Datum revize textu: 25. 4. 2012. S podrobnějšími informacemi o přípravku se seznamte v SPC. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Držitel rozhodnutí o registraci: PRO.MED.CS Praha a. s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika.

Telčská 1, 140 00 Praha 4 / tel.: 241 013 111 / fax: 241 480 092 promed@promed.cz / www.promed.cz

011118654

Warfarin PMCS 2 mg Warfarin PMCS 5 mg

farmakologie zásadní nevýhodou při krizových situacích – závažné krvácení, nutnost urgentního operačního zákroku, selhání léčby ve smyslu proběhlé embolizace (např. otázka indikace intravenózní trombolýzy při ischemické cévní mozkové příhodě), podezření na předávkování, identiﬁkace pacientů se zvýšeným rizikem krvácení při možné interakci s jinými léky nebo při kolísajících a hraničních renálních funkcích, a v neposlední řadě při sporné compliance pacienta. Metody spolehlivě schopné vyšetřit úroveň antikoagulačního efektu po podání dabigatranu (modiﬁkované v yšetření tromboplastinového času – test Hemoclot) nebo rivaroxabanu (hodnoty protrombinového času stanoveného Neoplastinem) nejsou zdaleka všeobecně dostupné, zatím jen v největších laboratořích krajského typu. Doporučované testování pomocí dostupných standardních testů (pro dabigatran APTT, pro rivaroxaban anti faktor Xa chromogenní) je většinou jen orientační a zejména při mezních hodnotách může být bez adekvátní zkušenosti zcela zavádějící. Oproti tomu warfarin je rutině testován v režimu 24/7, a to buď v každé laboratoři nebo dokonce i samotným pacientem s použitím POCT přístroje.

Důvod čtvrtý — krvácivé komplikace V případě vzniku nejobávanější komplikace antikoagulace – závažného krvácení – máme v případě léčby warfarinem padesátiletou zkušenost literární a většina z nás i osobní, klinickou. Existují jasné algoritmy kodiﬁkované v různých odborných doporučeních, které lze aplikovat. V případě závažného krvácení máme emergentní možnost korekce koagulace optimálně podáním koncentrátu faktorů protrombinového komplexu (zhruba do 30 minut) nebo podáním mražené plazmy v kombinaci s vitaminem K (v rámci hodin podle únosné rychlosti podání plazmy podle kardiální funkce pro nebezpečí kardiálního selhání ). Pokud není stěžejní rychlost korekce, pak podání vitaminu K koriguje velmi levně koagulaci v rámci 6 hodin. Oproti tomu, u nových antikoagulancií máme minimální zkušenost, a to včetně literární. U dabigatranu je sice možnost urgentní dialýzy (hodiny podle dostupnosti), ale podání koncentrátu faktorů protrombinového komplexu nebo rekombinantního faktoru VII je sporné bez přesvědčivých důkazů v laboratorních studiích (6). Speciﬁcké antidotum je zatím v klinickém vývoji a nedostupné pro klinickou

Obrázek č. 1 Vývoj INR u pacienta s variantním genotypem (CYP2C9 *1/*3 + VKORC1 haplotyp A/B) léčeného warfarinem po loadovací dávce 10mg denně první 3 dny s následnou pokračovací dávkou 5mg denně. (osa x – dny léčby, osa y – INR, simulace vytvořena na on-line simulátoru: http://warfarissimo.corlan.net).

204

praxi. V případě rivaroxabanu je očekáván podle laboratorních dat lepší efekt koncentrátu faktorů, nicméně klinické zkušenosti se počítají na jednotlivé kazuistiky. Důvod pátý — adherence k léčbě a rychlost nástupu účinku Adherence je rozsah, ve kterém se pacientovo chování shoduje s radami zdravotníka. Ze všech studií sledujících adherenci pacientů vyplývá, že pouze zhruba polovina až tři čtvrtiny pacientů dodržuje režim dostatečně k dosažení cíleného terapeutického efektu a redukci morbidity i mortality. Obecně je uváděno, že nová generace antikoagulancií bude přínosem pro zvýšení adherence k antikoagulaci. Ale jsou zde jistá úskalí vyplývající z krátkého poločasu nových léků. Je známé, že pacient spíše lék zapomene vzít, než že by si vzal více dávek. Vyzdvihovaná výhoda nových léků (tj. rychlý nástup účinku nových léků při zahájení léčby) se pak stává smrtící nevýhodou pro vysoké riziko selhání léčby ve smyslu vzniku embolizační cévní příhody již po vynechání jedné či dvou dávek (pacient jeden den zapomene). Warfarin pro svůj poločas blížící se dvěma dnům udrží antikoagulační efekt i při několikadenním vy-

Obrázek č. 2 Vývoj INR u pacienta se „standardním“ = wildtype genotypem (CYP2C9 *1/*1 + VKORC1 haplotyp A/B) léčeného warfarinem po loadovací dávce 10mg denně první 3 dny s následnou pokračovací dávkou 5mg denně. (osa x – dny léčby, osa y - INR, simulace vytvořena na on-line simulátoru: http://warfarissimo.corlan.net).

farmakologie nechání. Dále je za velkou nevýhodou warfarinu považována nutnost omezení diety – příjmu vitaminu K. Nicméně řada studií prokázala, že drastické omezení příjmu potravin s obsahem vitaminu K vede k nestabilní kontrole antikoagulace a tedy i nízkému TTR. Není tedy nezbytné zcela omezit vitamin K, stačí vynechat nejvýznamnější zdroje a dodržovat alespoň přibližnou pravidelnost v příjmu vitaminu K kontrolou porcí zeleniny (např. podle stejné velikosti misky stejné dny v týdnu) a následné adekvátní úprav y dávky warfarinu. Nutnost pravidelných kontrol INR u warfarinu, která by se mohla podílet u pacientů na odporu k léčbě, by naopak mohla vést k častějšímu kontaktu pacienta s lékařem a tedy i větší možnosti pozitivního ovlivnění adherence. V neposlední řadě je známý efekt závislý na nastavení pacienta, kdy známý lék je, i přes jeho omezení, známým a méně obávaným, oproti nové léčbě zahrnující strach z neznámého.

Jak tedy správně léčit warfarinem? Mimo klasických a dobře známých kontraindikací warfarinu uvedených v SPC bychom rádi upozornili na následující klíčové momenty a na stále v rutinní klinické praxi přežívající chyby. Nasazení warfarinu Klíčovým momentem warfarinizace, kdy je velký prostor pro zásadní komplikace, je čas hledání správné dávky warfarinu a její stabilizace. Můžeme použít tři základní strategie: 1) empirické nasazení základní dávkou (2,5, 5 nebo 10 mg) v prvních dnech s následnými korekcemi podle INR; 2) odhad dávky podle algoritmu využívajícího klinická data pacienta (věk, komorbidity atp.) a 3) odhad dávky podle algoritmu využívajícího navíc ke klinickým datům ještě individuálního farmakogenetického proﬁlu pacienta (zejména polymorﬁsmů v genech určujících rychlost odbourávání warfarinu – CYP2C9 a citlivost na warfarin – VKORC1). Vyšetření je dostupné v několika desítkách genetických laboratoří v ČR a hrazené pojišťovnami. I přes jen částečné klinické důkazy pro farma-

kogenetické algoritmy, dané menším počtem pacientů ve studiích, je zřejmé, že zahrnutí genetického profilu zodpovědného za 50 až 60 % individuální variability v dávce, je přínosné (7). Hlavní skupinou pacientů, která profituje, jsou nosiči více variantních alel určujících nižší denní potřebu warfarinu. V genu CYP2C9 jsou to alely *2 a *3 a u genu VKORC1 haplotyp B/B, který je často laboratořemi uváděný pouze jako polymorfismus VKORC1 –1639/3673 AA, –1173 TT nebo –6853 CC. Tito pacienti jsou ohrožení nečekaně vysokým INR po podání standardní dávky warfarinu. Pro ilustraci dva modeloví pacienti: muži, 60 let, váha 70 kg, normální renální a hepatální funkce. Jeden má „standardní genotyp“ jako 35% české populace: CYP2C9 *1/*1 + VKORC1 haplotyp A/B (=-1639/3673 AG) a druhý má variantní genotyp - např.: CYP2C9 *1/*3 + VKORC1 haplotyp A/B (=-1639/ 3673 AG), který má ve 3 ze 4 alel obou genů asi 7 % české populace. Podáme-li těmto dvěma pacientům při zahájení léčby první 3 dny 10 mg warfarinu a dále budeme pokračovat dávkou 5mg denně, pak standardní pacient dosáhne maximálně INR 2,8 šestý den léčby (viz obr. č. 2). Oproti tomu variantní pacient dosáhne šestý den velmi vysokého a nebezpečného INR nad 6 (viz obr. č. 1). Řešení bez farmakogenetiky: Zahajujeme vždy adekvátně klinické situaci a stavu pacienta. U mladších pacientů bez komorbidit v primární prevenci fibrilace či léčbě hluboké žilní trombózy lze zahájit 10 nebo 5 mg denně. Lze použít loadovací vyšší dávku maximálně první dva dny – např. 10 mg. U starších pacientů s významnými komorbiditami a zejména po recentně prodělané ischemické cévní mozkové příhodě volíme dávku 2,5 nebo 5 mg denně v prvních dnech a určitě vynecháváme vyšší loadovací dávku. Řešení s využitím farmakogenetiky: Optimálně léčíme s v yužitím farmakogenetiky. Pokud laboratoř nevypočte přímo denní dávku warfarinu, lze pro přesný výpočet využít zdarma dostupných algoritmů (např. na http:// warfarindosing.org), kam zadáme genetická a klinická data nebo volíme významně nižší zahajovací dávky u nosičů

variantních polymorﬁsmů (např. 2,5 mg a méně denně). U těchto pacientů také musíme počítat s významně delším poločasem warfarinu a tedy nečekaně pomalou reakcí INR na námi změněnou dávku - tj. kontrolujeme je častěji a zejména déle po nasazení v kratších intervalech (např. týdně po první dva měsíce) než pacienty s běžným genetickým proﬁlem. Schéma denní dávky Warfarin známý sv ý m dlouhý m poločasem (kolem 40 hodin) je často dávkován různě jednotlivé dny v týdnu podle celkové týdenní dávky. Nezřídka se setkáme v klinické praxi s dávkováním jako např.: pondělí, středa a pátek 5mg a ostatní dny 2,5 mg. K čemu takové dávkování vede? Při kolísavém dávkování je hladina warfarinu undulující – kolísá sice v terapeutickém rozmezí ( jeden den např. INR 2,1, druhý den např. INR 2,9) a pacient je tak antikoagulován efektivně každý den. Nicméně po zásahu vnějšího vliv u (chyba v dávkování, infekt atp.) dojde k významnějšímu vychýlení hladiny léku a snáz tak může pacient opustit terapeutické rozmezí a být tak v riziku buď krvácení, nebo embolizace. Řešení: Dávkujeme optimálně stejnou dávkou každý den - raději volíme složitější rozlamování tablet nebo kombinace více sil tablet či jejich částí zároveň, než různé dávky v různé dny. Pokud musíme podávat různé dávky v různé dny, pak dávky volíme s co nejmenším rozdílem a zcela se vyvarujeme dnů (např. sudých) zcela bez warfarinu. Frekvence kontrol Otázka správné frekvence kontrol je klíčová pro udržení vysokého TTR. Ovšem příliš vysoká frekvence vede k odmítání účinného léku pacientem a nakonec i zátěži ambulance. Příliš nízká frekvence pak zas k vyšším rizikům ischemických i hemoragických komplikací. Adherenci a efektivitu kontroly léčby významně zvyšuje zapojení pacienta do vedení léčby s využitím self-monitoringu. Řešení: V naší praxi používáme iniciálně první dva týdny po nasazení kontroly denně – maximálně obden, pak

205

farmakologie snižujeme frekvenci na jednou týdně do po dobu nejméně osmi týdnů nebo do stabilizace dávky (přísná deﬁnice 3 po sobě jdoucích měření v rozmezí INR 2,0 až 3,0). Po stabilizaci dávky zveme pacienty maximálně s odstupem čtyři týdny mezi jednotlivými kontrolami INR. Dále je pacienta potřeba edukovat o situacích, kdy musí dorazit na kontrolu i častěji, mezi plánovanými termíny – jako např. počínající infekt, výměna léků jiným lékařem, nárůst drobných a jinak nevýznamných krvácení – modřiny atp. Snažíme se u pacienta zahájit self-monitoring. Závěrem lze konstatovat, že warfarin má stále významné místo v našem antikoagulačním armamentáriu. Jeho vysoká účinnost a naše dlouhá klinická zkušenost s jeho komplikacemi nám s využitím všech moderních dostupných technik, ale hlavně pečlivé klinic-

ké praxe, umožňuje s warfarinem léčit efektivně a s nízkými náklady. Literatura 1. Connolly S, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2009; 361 (12): 1139. 2. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. The New England journal of medicine 2011 Sep 15; 365 (11): 981–92. 3. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation * Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. European Heart Journal 2012 Nov 01; 33 (21): 2719–47. 4. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compa-

red with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial ﬁbrillation: an analysis of the RE-LY trial. The Lancet 2010 Sep 18; 376 (9745): 975–83. 5. White HD, Gruber M, Feyzi J, et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Archives of internal medicine 2007; 167 (3): 239. 6. Freyburger G, Macouillard G, Labrouche S, et al. Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: Two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thrombosis Research 2011 Jun 01; 127 (5): 457–65. 7. Tomek A, Matoska V, Eisert C, et al. Optimization of anticoagulation with warfarin for stroke prevention: pharmacogenetic considerations. American journal of therapeutics 2011 May 1; 18 (3): e55–66.

causa subita informuje

Nová kniha na trhu: praktický pomocník pro každodenní praxi specialistů i praktických lékařů V monograﬁi Prof. Richarda Češky se objevují nová témata související s aterosklerózou a kardiovaskulárními chorobami; např. problematika léčby závislosti na kouření tabáku, možnosti chirurgické léčby obezity a velmi důležitý preventivní, resp. prediktivní přístup k ateroskleróze – detekce preklinické aterosklerózy, a v neposlední řadě i souvislost chronického onemocnění ledvin, dyslipidémie a enormně vysokého rizika aterosklerózy. Nelze přehlédnout kapitolu týkající se genetického pohledu na kardiovaskulární riziko. Kniha je psána předním odborníkem v této problematice a je napsána ( jako jedna z mála prací o genetice v určité oblasti medicíny) srozumitelným způsobem i pro lékaře, kteří se genetikou nikdy nezabývali. Vysvětluje základní genetické pojmy a metodiky a vysvětluje určité aspekty, o kterých klinici ještě stále pochybují, např. zda je zvýšený hs-CRP, tj. C reaktivní protein zjišťovaný vysoce-senzitivní metodou,

206

markerem nebo rizikovým faktorem kardiovaskulárního rizika. Ve studii s více než 200 tisíci pacienty i kontrolními osobami byly sledovány varianty v genu pro CRP a jejich vztah nejen k hladinám hs-CRP, ale i k vý-

skytu kardiovaskulárních onemocnění. Výsledky jednoznačně ukázaly, že hodnoty hs-CRP jsou pouze markerem, nikoli kauzálním rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění. Text je čtivý, výstižný, medicínsky přesný, ale přitom proložený řadou zamyšlení a úvah. Kniha je přehledem všech novinek posledních let z oblasti lipidologie, ale i preventivní kardiologie a preventivní medicíny vůbec. Dotýká se však i sporných a dosud nevyřešených problémů, ke kterým se autor nebojí vyjádřit svůj názor. Kniha je vhodná pro širokou odbornou veřejnost, především pro internisty zaměřené na metabolismus lipidů a preventivní kardiologii, pro všechny kardiology, ale i pro praktické lékaře aj. odborníky. Vždyť se zabývá jednou z nejčastějších příčin úmrtí na celém světě, aterosklerózou. Z recenze Prof. MUDr. Hany Rosolové, DrSc., FESC

kardiologie – interna

Kde je Achillova pata statinů a jak ji účinně ošetřit? Prof. MUDr. Richard Češka, CSc. Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Úvod – statiny a jejich nezpochybnitelná pozitiva Statiny užívá 10 % dospělé populace v České republice (statisícové číslo se pozvolna začíná blížit milionu!!!). A není divu. Je opravdu jen velmi málo léků či lékov ých skupin, které mají své účinky podloženy tak jednoznačně a tak pozitivně, jako jsou statiny. Nechci argumentovat výsledky mnoha různých intervenčních studií s pozitivními výsledky. Stačí uvést výsledky obrovské metaanalýzy (170 000 pacientů zařazených do statinových studií), publikované v časopise Lancet (2011). Ta potvrdila skutečnost, o které sám nepřipouštím diskusi (a rozhodně ani tento článek nemá ani v nejmenším být jakoukoliv negací podávání statinů). Statiny jsou účinné a zabraňují kardiovaskulárním příhodám a nejen jim. • Každé snížení o 1mmol/l přináší v průměru snížení KV rizika o více než 20 %. • Intenzivní léčba vyšší dávkou či účinnějším statinem přináší větší účinek než léčba „obvyklá“.

• Léčba je účinná prakticky u všech předdefinovaných skupin pacientů. • Léčba statiny je bezpečná. A tak, v souladu s další recentně prezentovanou metaanalýzou z Oxfordu, která dopadá ještě pozitivněji, se můžeme ptát: „Budeme přidávat statiny do pitné vody?“. A odpověď na tuto otázku je samozřejmě opět poměrně jednoznačná. Statiny podávat všem, u kterých jsou indikovány (a myslím, že navzdory výše uvedenému vysokému číslu léčených, je počet těch, kteří by z léčby mohli profitovat a dosud léčbu nemají, stále vysoký a lze ho počítat v dalších statisících). A samozřejmě i pro léčbu statiny platí: „Léčba, která není indikovaná, je kontraindikovaná“. I statiny mají totiž nežádoucí účinky, kterým nelze nikoho vystavovat zbytečně. Znovu ale musíme zdůraznit, že profit ze statinů je nesrovnatelně významnější než potenciální rizika. Přesto se těmto nežádoucím účinkům věnujme trochu podrobněji.

Graf č. 1 Statinové myopatie – jednoduchá klasifikace

Nežádoucí účinky statinů Asi nejčastěji zmiňovaným nežádoucím účinkem statinů je myopatie. Myopatie si můžeme klasiﬁkovat do tří skupin (graf č. 1). Rabdomyolýza, která může být dokonce i fatální (z desítek milionů po dlouhá léta léčených pacientů zemřelo naštěstí, vesměs při nesprávném užívání a také po dnes již z používání staženém cerivastatinu, v jednotkách počítatelné množství pacientů), je naštěstí extrémně vzácná. S myozitidou se ale již většina lékařů, kteří používají statiny, běžně u několika nemocných setkala. Myalgie nebo svalovou slabost popisují již pacienti častěji. Podle nedávno publikované studie se nějaká svalová symptomatologie vystkytla u 10 % nemocných a u jedné třetiny z nich vedly tyto obtíže ke změně (či vysazení) terapie statiny. V nedávné době vydaly „autority“ včetně SÚKL varování, týkající se rizika rozvoje DM2T, a to speciﬁcky pro rosuvastatin (na základě dat ze studie JUPITER). Od té doby velmi často odpovídám na dotazy typu: „Nejsou ty statiny, a hlav-

Graf č. 2 Varování k léčbě statiny dle americké FDA

Zvýšení CK Zvýšení CK

> 10 x ULN

Rabdomyolýza (vzácná)

• Mírný vzestup glykémie a diagnostiky DM2T < 10x ULN

Normal

Myositis (není častá)

Myalgie (častější)

Source: Phillips P, et al. Ann Intern Med. 2002;137:581‐585.

• Popsány případy ztráty paměti a zmatenosti P á ří d t át ěti t ti • Tyto příznaky nebyly těžké a vymizely y p y yy y y po vysazení statinu.

Souvislost??? Vyšší dávky j j y ((ve vysoké dávce) y ) Nejúčinnější statiny Netřeba kontrolovat JT

207

PRO PACIENTY S HYPERCHOLESTEROLÉMIÍ, KTEŘÍ NEDOSAHUJÍ CÍLOVÝCH HODNOT LDLCHOLESTEROLU PŘI MONOTERAPII STATINEM

VÝRAZNÉ SNÍŽENÍ LDLCHOLESTEROLU PROSTŘEDNICTVÍM DUÁLNÍ INHIBICE 1, 2

Reference: 1. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl. 2001;3(suppl E):E2–E5. 2. Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11(11):1587–1604. ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU A VYBRANÉ BEZPEČNOSTNÍ INFORMACE EZETROL® 10 MG TABLETY. ÚČINNÁ LÁTKA: EZETIMIBUM. INDIKACE: PRIMÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE HETEROZYGOTNÍ FAMILIÁLNÍ ČI NEFAMILIÁLNÍ: EZETROL UŽÍVANÝ SPOLU SE STATINEM JE INDIKOVÁN JAKO PŘÍDATNÁ LÉČBA K DIETĚ U PACIENTŮ, U NICHŽ LÉČBA SAMOTNÝM STATINEM NEDOSÁHLA DOSTATEČNÉ ÚPRAVY. MONOTERAPIE PŘÍPRAVKEM EZETROL JE INDIKOVÁNA JAKO PŘÍDATNÁ LÉČBA K DIETĚ U PACIENTŮ, U NICHŽ JE LÉČBA STATINEM POVAŽOVÁNA ZA NEVHODNOU NEBO NENÍ DOBŘE SNÁŠENA. PROSPĚŠNÝ ÚČINEK PŘÍPRAVKU EZETROL NA NEMOCNOST A ÚMRTNOST Z KARDIOVASKULÁRNÍCH PŘÍČIN NEBYL ZATÍM PROKÁZÁN. HOMOZYGOTNÍ FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE V KOMBINACI SE STATINEM. HOMOZYGOTNÍ SITOSTEROLÉMIE FYTOSTEROLÉMIE. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: PACIENT MUSÍ DODRŽOVAT PŘÍSLUŠNOU HYPOLIPIDEMICKOU DIETU A MUSÍ V TÉTO DIETĚ BĚHEM LÉČBY PŘÍPRAVKEM EZETROL POKRAČOVAT. DOPORUČENÁ DÁVKA JE JEDNA TABLETA EZETROL 10 MG DENNĚ, V KTEROUKOLI DENNÍ DOBU, SPOLU S JÍDLEM NEBO BEZ NĚJ. EZETROL BY MĚL BÝT PODÁVÁN BUĎ ≥ 2 HODINY PŘED, NEBO ≥ 4 HODINY PO PODÁNÍ SEKVESTRANTŮ ŽLUČOVÝCH KYSELIN. POUŽITÍ U STARŠÍCH OSOB: DÁVKU NENÍ NUTNO NIJAK UPRAVOVAT. POUŽITÍ U DĚTSKÝCH PACIENTŮ*: LÉČBU JE NUTNO ZAHÁJIT POD DOHLEDEM SPECIALISTY. DOSPÍVAJÍCÍ ≥ 10 LET PUBERTÁLNÍ STATUS: CHLAPCI: TANNERŮV STUPEŇ II A VYŠŠÍ; DÍVKY: ALESPOŇ 1 ROK PO PRVNÍ MENSTRUACI: ÚPRAVA DÁVKY NENÍ POTŘEBNÁ. POKUD SE PŘÍPRAVEK EZETROL PODÁVÁ SE SIMVASTATINEM, JE NUTNO SE OBEZNÁMIT S POKYNY O DÁVKOVÁNÍ SIMVASTATINU U DOSPÍVAJÍCÍCH. DĚTI < 10 LET: LÉČBA PŘÍPRAVKEM EZETROL SE NEDOPORUČUJE. PŘÍPRAVEK EZETROL NEBYL HODNOCEN U PACIENTŮ MLADŠÍCH 10 LET ANI U DÍVEK PŘED PRVNÍ MENSTRUACÍ.* POUŽITÍ PŘI PORUŠE FUNKCE JATER: U PACIENTŮ S MÍRNOU JATERNÍ NEDOSTATEČNOSTÍ NENÍ NUTNO DÁVKU NIJAK UPRAVOVAT. LÉČBA PŘÍPRAVKEM EZETROL SE NEDOPORUČUJE U PACIENTŮ SE STŘEDNĚ ZÁVAŽNOU NEBO ZÁVAŽNOU JATERNÍ DYSFUNKCÍ. POUŽITÍ PŘI PORUŠE FUNKCE LEDVIN: DÁVKU NENÍ NUTNO NIJAK UPRAVOVAT. KONTRAINDIKACE: PŘECITLIVĚLOST NA AKTIVNÍ LÁTKU ČI JAKOUKOLI JINOU PŘÍDATNOU SLOŽKU. PŘI UŽÍVÁNÍ PŘÍPRAVKU EZETROL SPOLU SE STATINEM JE TŘEBA SE SEZNÁMIT SE SOUHRNEM VLASTNOSTÍ DANÉHO STATINU. LÉČBA PŘÍPRAVKEM EZETROL V KOMBINACI SE STATINEM JE KONTRAINDIKOVÁNA BĚHEM TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ. EZETROL UŽÍVANÝ SPOLU SE STATINEM JE KONTRAINDIKOVÁN U PACIENTŮ S AKTIVNÍM ONEMOCNĚNÍM JATER ČI PŘETRVÁVAJÍCÍM ZVÝŠENÍM SÉROVÝCH TRANSAMINÁZ NEZNÁMÉHO PŮVODU. INTERAKCE: EZETIMIB NEINDUKUJE CYTOCHROMY P450. ANTACIDA: KLINICKY NEVÝZNAMNĚ SNIŽUJÍ RYCHLOST ABSORPCE EZETIMIBU. KOLESTYRAMIN: TOUTO INTERAKCÍ SE MŮŽE OSLABIT POSTUPNÉ SNIŽOVÁNÍ HLADIN CHOLESTEROLU NÍZKODENZITNÍCH LIPOPROTEINŮ. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A VAROVÁNÍ PŘI UŽÍVÁNÍ LÉKU: KOSTERNÍ SVALY: PŘI LÉČBĚ SAMOTNÝM PŘÍPRAVKEM EZETROL BYLY VELMI VZÁCNĚ HLÁŠENY PŘÍPADY RHABDOMYOLÝZY. VELMI VZÁCNĚ BYLO PŘIDÁNÍ PŘÍPRAVKU EZETROL K JINÝM LÉKŮM DÁVÁNO DO SOUVIS LOSTI SE ZVÝŠENÝM RIZIKEM ROZVOJE RHABDOMYOLÝZY. EXISTUJELI PODEZŘENÍ NA MYOPATII, JE TŘEBA IHNED PŘERUŠIT UŽÍVÁNÍ PŘÍPRAVKU EZETROL, JAKÉHOKOLI STATINU ČI DALŠÍCH PODOBNÝCH LÉKŮ. VŠICHNI PACIENTI, KTEŘÍ ZAČÍNAJÍ UŽÍVAT PŘÍPRAVEK EZETROL, BY MĚLI BÝT POUČENI O RIZIKU MYOPATIE A O TOM, ABY BEZ PRODLENÍ NAHLÁSILI JAKOUKOLI NEOBJASNĚNOU BOLEST, CITLIVOST ČI SLABOST SVALŮ. V KLINICKÝCH STUDIÍCH BYLO U PACIENTŮ UŽÍVAJÍCÍCH PŘÍPRAVEK EZETROL SAMOTNÝ I V KOMBINACI SE STATINEM POZOROVÁNO ZVÝŠENÍ KREATINFOSFOKINÁZY CPK NAD DESETINÁSOBEK HORNÍ HRANICE NORMÁLU. JATERNÍ ENZYMY: VE STUDIÍCH PŘÍPRAVKU EZETROL UŽÍVANÉHO SPOLU SE STATINY BYLO POZOROVÁNO OPAKOVANÉ ZVÝŠENÍ KONCENTRACE TRANSAMINÁZ ≥ TROJNÁSOBEK HORNÍ HRANICE NORMÁLU. JELI EZETROL UŽÍVÁN SPOLU SE STATINEM, JE DOPORUČENO PROVÉST KONTROLU JATERNÍCH ENZYMŮ NA POČÁTKU LÉČBY A POTÉ PODLE DOPORUČENÍ PRO DANÝ STATIN. SELHÁNÍ JATER: EZETROL NENÍ DOPORUČEN U PACIENTŮ SE STŘEDNĚ TĚŽKÝM CHILDPUGH SKÓRE 7 AŽ 9 ČI TĚŽKÝM CHILDPUGH SKÓRE > 9 SELHÁNÍM JATER. FIBRÁTY: BEZPEČNOST A ÚČINNOST PŘÍPRAVKU EZETROL U PACIENTŮ SOUČASNĚ UŽÍVAJÍCÍCH FIBRÁTY NENÍ ZATÍM ZNÁMA. CYKLOSPORIN: PŘI ZAHÁJENÍ UŽÍVÁNÍ PŘÍPRAVKU EZETROL U PACIENTŮ, KTEŘÍ PRÁVĚ UŽÍVAJÍ CYKLOSPORIN, JE ZAPOTŘEBÍ ZVÝŠENÉ OPATRNOSTI A SLEDOVÁNÍ KONCENTRACÍ CYKLOSPORINU. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: TĚHOTENSTVÍ: NEJSOU K DISPOZICI ŽÁDNÉ KLINICKÉ ÚDAJE O UŽÍVÁNÍ PŘÍPRAVKU EZETROL BĚHEM TĚHOTENSTVÍ. TĚHOTNÉ ŽENY BY PŘÍPRAVEK EZETROL MĚLY UŽÍVAT POUZE V PŘÍPADĚ NUTNOSTI. KOJENÍ: EZETROL NESMÍ BÝT UŽÍVÁN BĚHEM KOJENÍ. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: INCIDENCE NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ EZETIMIBU A ČASTOST VYSAZENÍ PRO NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY BYLA PODOBNÁ U EZETIMIBU A PLACEBA. MONOTERAPIE: ČASTÉ  BOLEST BŘICHA; PRŮJEM; FLATULENCE; ÚNAVA. DALŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY PŘI UŽÍVÁNÍ PŘÍPRAVKU EZETROL SOUČASNĚ SE STATINEM: ČASTÉ  ZVÝŠENÍ ALT A/NEBO AST; BOLEST HLAVY; MYALGIE. EZETROL PODÁVANÝ SPOLEČNĚ S FIBRÁTEM: ČASTÉ  BOLEST BŘICHA. DALŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY BYLY HLÁŠENY V NIŽŠÍCH FREKVENCÍCH.* ZKUŠENOSTI PO UVEDENÍ NA TRH: TROMBOCYTOPÉNIE; PŘECITLIVĚLOST, VČETNĚ VYRÁŽKY, KOPŘIVKY, ANAFYLAXE A ANGIOEDÉMU; DEPRESE; ZÁVRAŤ; PARESTEZIE; DYSPNOE; PANKREATITIDA; ZÁCPA; HEPATITIDA; CHOLELITIÁZA; CHOLECYSTITIDA; MYALGIE; MYOPATIE/RHABDOMYOLÝZA; ASTENIE; ERYTHEMA MULTIFORME.* LÉKOVÁ FORMA: TABLETY. UCHOVÁVÁNÍ: PŘI TEPLOTĚ DO 30 °C. VELIKOST BALENÍ: 30 X 10 MG. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: MERCK SHARP & DOHME B.V., WAARDERWEG 39, 2031 BN HAARLEM, NIZOZEMSKO. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: 31/267/03C. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 12/05/2010. * VŠIMNĚTE SI, PROSÍM, ZMĚN V SOUHRNNÉ INFORMACI O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU. DŘÍVE NEŽ PŘÍPRAVEK PŘEDEPÍŠETE, SEZNAMTE SE, PROSÍM, S ÚPLNÝM SOUHRNEM ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. PŘÍPRAVEK JE VÁZÁN NA LÉKAŘSKÝ PŘEDPIS A JE ČÁSTEČNĚ HRAZEN Z PROSTŘEDKŮ VEŘEJNÉHO ZDRAVOTNÍHO POJIŠTĚNÍ. Copyright © 2012 Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals, a subsidiary of Merck & Co., Inc. All rights reserved. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika tel.: +420 233 010 111, IČO 284 62 564, www.msdi.cz

03-13-CARD-1033356-0000

kardiologie – interna Graf č. 3

• •

Graf č. 4

Vyšší (maximální) dávka statinu V šší ( i ál í) dá k i Vzestup plazmatické koncentrace:

Srovnatelný ý úĀinek kombinace m Ezetimib+ E m statin versus maximální dávka statinu

• Starší nemocní, ženy Statin 10 mg

• CYP450 interakce

•

20 mg

40 mg

80 mg

Klinicky zřetelná příčina:

Každé zdvojnásobení dávky snižuje LDL o 6%

• Poly‐terapie Poly terapie • Transplantovaní

Statin 10 mg

Combo statin+ statin+ ezetimib

+ Ezetimibe 10 mg

Diabetes • Diabetes • Hypotyroidismus

• Anamnéza myopatie po hypolipidemicích Anamnéza myopatie po hypolipidemicích

ně rosuvastatin, nebezpečné?“ Myslím, že je třeba odpovědět na obě otázky. Statiny skutečně zvyšují rozvoj DM2T u starších nemocných nad 60 let. Mechanismus tohoto účinku není znám, ani to, proč tento efekt nepozorujeme u nemocných mladších. Podle nedávno publikované metaanalýzy s více než 91 tisíci nemocných zařazených do klinických studií lze říci, že tento efekt je přítomný u většiny (téměř u všech) statinů a je závislý na tom, jak účinně statiny snižují LDL-C. Čím výraznější je efekt na LDL, tím pravděpodobnější je rozvoj DM2T. Zapamatujme si v souvislosti se „statiny a diabetes“ číslo 9. Statiny zvyšují riziko rozvoje DM2T o 9 %. Poměr riziko/beneﬁt je 1:9. A to je asi zásadní. Podáním statinů prokazatelně zlepšujeme prognózu nemocných, snižujeme jejich riziko. A rozvoj DM2T (který je dobře kontrolovatelný) je sice nepříjemnou, ale nikoliv zásadní komplikací. A konečně v únoru t.r. vydala americká FDA další varování k léčbě statiny (graf č. 2). Kromě možného zvýšení rizika rozvoje DM2T se popisují psychické změny (poruchy paměti i stavy zmatenosti – obojí sice reverzibilní, ale…). V každém případě musíme na nežádoucí účinky statinů myslet. A především. Musíme statinové nežádoucí účinky omezit a pokud možno eliminovat. Jak snížit výskyt nežádoucích účinků statinů? Místo pro kombinaci Jak je napsáno výše, statiny jsou léky s vynikajícími účinky a jistě je nelze

% Redu Redukce kce LDL Cholesterolu Cholesterolu

v předepisování omezovat, resp. by to bylo v rozporu s dobrou medicínskou praxí. Musíme se tedy pokusit nežádoucí účinky alespoň částečně eliminovat. Pokud jde o myopatii, zkoušejí se různé možnosti (i když jsme recentně v pilotní studii prokázali pozitivní účinky koenzymu Q10), které ale bohužel ve větších kontrolovaných studiích nebyly úspěšné. Jako nejnadějnější se v tomto směru jeví i výše zmíněný CoQ a také vitamin D. To je však pouze pomocná léčba. Existuje nějaká možnost, jak statinové nežádoucí účinky ovlivnit zásadně? Vycházíme ze základní premisy, že léčba statiny je především léčbou ovlivňující LDL-C. Pak si uvědomíme, co je spojeno s vyšším výskytem nežádoucích účinků statinů. Obecně platí to, co platí pro myopatii (graf č. 3). Nežádoucí účinky (ale to nejen u myopatie, ale i u rizika DM2T, a samozřejmě potenciální hepatopatie i dalších) jsou spojeny především s vyššími, eventuálně maximálními dávkami statinů. A samozřejmě existuje racionální cesta, jak dosáhnout významného snížení LDL-C. Je to kombinační léčba. Graf č. 4 dokumentuje účinnost ezetimibu v kombinaci se statinem. Zdvojnásobení dávky statinu rozhodně neznamená zdvojnásobení účinku na LDL-C. K tomu, co bylo dosaženo základní dávkou statinu, obvykle přispívá každé zdvojnásobení dávky prohloubením hy polipidemického účinku o 6–7 %. Pro kombinační léčbu ezetimibem pak platí, že přidání jediné používané dávky 10 mg vede

k prohloubení „LDL-lowering“ účinku monoterapie základní dávkou statinu o dalších 20 %. Z toho tedy vyplývá, že můžeme ke stejnému hypolipidemickému účinku využít kombinaci ezetimibu a základní dávky statinu, a prevenovat tak nežádoucí účinky vysoké dávky statinů. Kromě využití kombinace ezetimib a statin v praxi měníme statiny (obvykle v nízké dávce – je zajímavé, že existuje individuální vnímavost k nežádoucím účinkům pro různé statiny). Dokonce někdy platí, že statin, obecně považovaný za bezpečnější, vyvolá svalové obtíže, a je-li nahrazen statinem jiným, myopatie vymizí nebo se alespoň zmírní. K dosažení maximálního hypolipidemického účinku a k dosažení cílových hodnot využijeme opět kombinaci, nejčastěji s ezetimibem. Závěr Statiny patří do základního armamentária léků v preventivní kardiologii. I když nechceme přehlížet možné nežádoucí účinky (které někdy limitují i compliance nemocných), máme možnosti, jak tyto nežádoucí účinky eliminovat, nebo alespoň zmírnit. Kombinační léčba kombinací ezetimib + statin nám v tomto směru může významně pomoci. Práce vznikla za podpory grantu č. NT 12217-5/2011 GIGH 1120 IGA MZ ČR.

209

kardiologie

Test k článku

Indapamid v léčbě vysokého krevního tlaku Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. Přednosta II. interní kliniky MU a FN u sv. Anny, Brno Správná může být pouze jedna odpověď.

2. Za jak dlouho je při léčbě indapamidem dosaženo maximální plazmatické koncentrace? a) 1–2 hod b) 6–8 hod c) 10–12 hod 3. Indapamid je lék: a) lipoﬁlní b) hydroﬁlní c) kombinací obou 4. Indapamid je určen k léčbě a kontrole: a) těžké hypertenze b) rezistentní hypertenze c) mírné a středně těžké hypertenze 5. Doporučená dávka Indapamidu je: a) 3 x denně 1,25–2,5 mg b) 2 x denně 1,25–2,5 mg c) 1 x denně 1,25–2,5 mg 6. Ve studii HYVET byla účinnost Indapamidu sledována ve věkové skupině: a) 50 let a více b) 70 let a více c) 80 let a více

210

7. Ve studii HYVET došlo ke snížení fatálních cévních mozkových příhod o: a) 29 % b) 39 % c) 49 % 8. Ve studii PROGRESS byl Indapamid kombinován s: a) ramiprilem b) perindoprilem c) lisinoprilem 9. Ve studii ADVANCE (ﬁxní kombinace perindoprilu a Indapamidu) byl léčbou snížen primární cíl (vznik makro- a mikrovaskulárních komplikací) o: a) 29 % b) 19 % c) 9 % 10. Indapamid v klinické praxi využíváme nejčastěji v kombinaci s: a) blokátory Ca kanálů b) s blokátory RAS c) s centrálně působícími antihypertenzivy

Správné odpovědi: 1c, 2a, 3a, 4c, 5c, 6c, 7b, 8b, 9c, 10b

1. Indapamid je: a) kalium šetřící diuretikum b) silné saluretikum c) saluretikum se slabším diuretickým účinkem

0, 62

→

dělicí kříž

2, 5

Indapamid PMCS® 2,5 mg

snadná titrace dávky 0,625 mg

vhodný do kombinace s

1,25 mg

→

ACE-I – kompenzuje hypokalemii 1 – vhodná u diabetických hypertoniků 2

→ →

blokátory kalciových kanálů

1,875 mg

2,5 mg

betablokátory

snadné půlení nebo čtvrcení na stejně velké dávky

Složení: Indapamidum 2,5 mg v 1 tabletě. Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzní diuretika, sulfonamidy. Indikace: Esenciální hypertenze. Kontraindikace: Hypersenzitivita na indapamid nebo na sulfonamidy nebo na kteroukoli pomocnou látku, těžká jaterní insuficience a jaterní encefalopatie, závažné renální selhání, hypokalemie, těhotenství a kojení, děti a dospívající pro nedostatek údajů o bezpečnosti a účinnosti. Nežádoucí účinky: Únava, závratě, bolest hlavy, nauzea, makulopapulózní vyrážka, hypokalemie, hyperurikemie. Interakce: Současně podané léky podporující vylučování kalia zvyšují riziko hypokalemie, před podáním digitalisu a antiarytmik je třeba kalemii upravit (riziko závažných nežádoucích účinků) a nadále sledovat. U nemocných léčených lithiem je třeba kontrolovat hladinu lithia. Vysoké dávky salicylátů mohou antihypertenzní účinek indapamidu snižovat, tricyklická antidepresiva a neuroleptika zesilovat. Upozornění: V průběhu léčby je třeba opakovaně kontrolovat hladinu kalia a kyseliny močové v plasmě. Úprava kalemie je nutná zejména při současném podávání indapamidu s některými antiarytmiky a s přípravky obsahujícími sulpirid, tiaprid, mizolastin a erytromycin (při bradykardii a prodlouženém QT intervalu nebezpečí arytmií typu torsade de pointes). Dávkování a způsob podání: Obvyklá denní dávka indapamidu je 2,5 mg nejlépe ráno. Tablety se mohou užívat před jídlem, s jídlem nebo po jídle a zapíjejí se nejlépe vodou. Balení: 30 a 100 tablet po 2,5 mg. Datum revize textu: 14. 3. 2012. S podrobnějšími informacemi o přípravku se seznamte v SPC. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Držitel rozhodnutí o registraci: PRO.MED.CS Praha a. s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika.

011058678

Indapamid PMCS 2,5 mg

Literatura: 1) Vytřísalová M. Fixní kombinace v léčbě hypertenze. Remedia 2010; 4(20): 235–239. 2) Špinar J, Souček M. Přehodnocení doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze. Vnitř Lék 2010; 56(2): 157–161.

Telčská 1, 140 00 Praha 4 / tel.: 241 013 111 / fax: 241 480 092 promed@promed.cz / www.promed.cz

fyziologie

Jaterní tkáň a její funkce Doc. MUDr. Zdeněk Wilhelm, CSc. Fyziologický ústav LF MU Brno Souhrn: Jaterní tkáň je významnou tkání lidského organismu nejenom svou velikostí a hmotností, ale i svojí metabolickou aktivitou. Významná metabolická aktivita – a nejenom ta – vychází z ojedinělé histologické stavby tkáně s krevním oběhem, se kterou se nesetkáváme u žádné jiné tkáně lidského organismu. Klíčová slova: jaterní buňky, jaterní krevní oběh, funkce jaterního parenchymu

Jaterní buňka Základní jednotkou jaterní tkáně je buňka. O jaterních buňkách se někdy hovoří jako o buňkách s dvěma póly, jedním se zanořují do výdutí žilního řečiště (sinusoidů), druhý pól, označovaný někdy jako žlučový, je typický tím, že dvě sousedící jaterní buňky prostřednictvím mikrovilů (mikroklků) tvoří stěnu primárního žlučovodu. Plocha kontaktu těchto mikroklků s krevním řečištěm dosahuje významných hodnot (tato plocha se odhaduje až na 600 m2). Takto je zajištěna snadnost transport, a to oběma směry. Počet nejvíce zastoupených jaterních buněk – hepatocytů, se odhaduje celkově na 250 miliard, přičemž – podle některých autorů – tvoří až 90 % objemu jaterní tkáně. Toto rozložení se ale významně mění, budeme-li uvažovat například počet buněk, plochu membrán, množství buněčných organel. Na-

příklad lysozomy se z 43 % vyskyktují v non-hepatocytech. Na druhou stranu počet mitochondrií v non-hepatocytech se vyjadřuje nízkou hodnotou okolo 1 %, ale například již hodnocení enzymových aktivit je bez složky non-hepatální nemyslitelné. Rozhodující pro funkční hodnocení je kritérium příslušné jaterní funkce. Buňka jaterní tkáně – hepatocyt má v průměru okolo 20–30 μm, přičemž na jeden hepatocyt připadá až 2 000 mitochondrií. Významně je v buňce zastoupeno také endoplazmatické retikulum, ať už hladké či drsné, a peroxizomy. Zastoupení jednotliv ých organel a jejich enzymová výbava je důležitou součástí pro diagnostiku a rozvahu nad mírou poškození jaterní tkáně. Zbývající objem buněk jaterního parenchymu tvoří: 1. endoteliální buňky 2. Kupﬀerovy buňky

Obrázek č. 1 Schéma vnitřní stavby jaterní tkáně s centrálními žilami, portálními lalůčky a jaterními aciny (podle Kriegelstein, Volkl 2003)

212

3. 4. 5. 6.

adipocyty – jaterní hvězdicové buňky cholangiocyty ﬁbroblasty lymfoidní buňky

Endoteliální buňky sinusoid tvoří fenestrovaný endotel jaterních sinusoidů. Prostřednictvím receptorů váží glykoproteiny, části Fc imunokomplexů, LDL apolipoproteiny. Současně tyto buňky dokáží endocytózou přijmout značnou část kolagenu i polyglykanů, a tak významně přispívají k odbourávání vazivové tkáně. Zvláštním typem jsou Kupﬀerovy buňky, které adherují na stěnu sinusoid a jsou součástí jaterních sinusů. Mají charakter tkáňových makrofágů, které jsou odvozeny od kmenových buněk kostní dřeně. Zařazují se k řadě mononukleárních fagocytů. Tvoří téměř polovinu makrofágů v lidském organismu. Jsou významným prostředkem obrany

Obrázek č. 2 Mikroskopický obraz funkční jednotky jaterní tkáně – jaterního lalůčku – s charakteristicky uloženou centrální žilou a periportálním prostorem s větvemi a. hepatica a v. portae se současně přítomnými žlučovody (Bőttcher, Engelhardt, Kortenhaus 2000).

fyziologie a detoxikace, fagocytují bakterie, viry i endotoxiny, a imunokomplexy. Adipocyty (lipocyty) – jaterní hvězdicové buňky, podle svého objevitele také nazývány Ito-buňky – jsou vyhrazeny pro ukládání retinolu. Zvláštností je, že tyto buňky jsou vlivem cytokinů transformovány na myoepiteliální buňky, které produkují pro jaterní tkáň speciﬁcké komponenty extracelulární matrix. To se týká zvláště kolagenů typu I, III, IV, chondroitinu i dermatansulfát-proteoglykanu. Výše v yjmenované buňk y ještě doplňují cholangiocyty, jež jsou epitelov ými buňkami žlučov ých v ý vodů (Boron, Boulpaep 2003). Pokud bychom se vrátili k buňce jaterní tkáně jako takové, je pro další klinické výstupy rozhodující rozdělení z hlediska topograﬁe enzymů, tedy dělení na enzymy lokalizované v cytoplazmě a na enzymy nacházející se v buněčných organelách. Při poškození buňky, například hypoxií, se uvolňují do krevního oběhu enzymy, vázané na cytoplazmu, zatímco enzymové systémy organel se v krevním oběhu objeví až po úplném zániku buňky.

Cytoplazma Pro cytoplazmu je typická alaninaminotransferáza (A LT ), která se v krevním oběhu objeví již při malém poškození – udává se poškození 1 hepatocytu na 2 000 buněk (Masopust 2003). Dalším enzymem typickým pro cytoplazmu je laktátdehydrogenáza (LD). Aspartátaminotransferáza (cAST) je v cytoplazmě zastoupena pouze z části, udává se okolo 30 %, zbývající část (70 %) je vázána na mitochondrii.

Mitochondrie Typickým enzymem, vázaným na organelu mitochoindrii, je glutamátdehydrogenáza (GMD). Tento enzym nacházíme zv ýšený všude tam, kde dochází k nekrotizujícím formám hepatopatií. Zvýšená tvorba tohoto enzymu je typická pro cholestázu, vyvolanou zánětem či tumorem. Jak již bylo výše zmíněno, dalším enzymem je aspartátaminotransferáza (cAST). Jinak na

úrovni mitochondrie nacházíme i mírnou aktivitu alaninaminotransferázy.

Endoplazmatické retikulum a ribozomy Tyto organely jsou místem syntézy proteinů. Poškození jaterní buňky vede nejenom ke snížení proteosyntézy (koagulační faktory I, II, V, VII, IX, X, XI, plazmatické bílkoviny – prealbumin, albumin, tranferin), ale snižuje se současně produkce cholinesterázy (CHS), enzymu nutného například k inaktivaci mediátoru acetylcholinu. Důležité je současně připomenout různý poločas katabolismu bílkovin – tedy v krvi dochází ke snížení koncentrace příslušné bílkoviny v závislosti na jejím poločasu. Nejrychleji se v krvi projeví změna VII koagulačního faktoru (poločas katabolismu tohoto koagulačního faktoru je 5–7 hodin), cholinesteráza má hodnoty poločasu okolo 10 dnů, albumin okolo 20 dnů).

Membrány endotelu žlučovodů a kanalikulární membrána hepatocytů Zde nacházíme enzymy: alkalickou fosfatázu (ALP), gama – glutamyltransdferázu (GMT), 5’- nukleotidázu ( NTS). Zv ýšení koncentrací těchto enzymů v cirkulaci může svědčit pro jejich zv ýšenou produkci (zejména u GMT) či o snižování povrchového napětí působením žlučových kyselin při městnání žluče. Pro správné pochopení všech těchto dějů je zásadní popis krevního oběhu játry.

Jaterní krevní oběh Splanchnická oblast se zařazuje mezi nejvíce prokrvené oblasti, přičemž se udávají nejčastěji hodnoty až 50 % minutového krevního oběhu, přičemž jaterní tkáň se na tomto oběhu podílí polovinou, tedy okolo 25 % minutového krevního objemu. Prokrvení je absolutně nejvyšší ze všech orgánových systémů. Okysličená krev je na úroveň funkční jednotky jaterní tkáně – jaterního lalůčku (obrázek č. 2) – přiváděna interlobárními větvemi jaterní arterie (arterie přivádí okolo 25 % krve do jater). Souběžně s arteriální krví proudí žilními větvemi vrátnicové žíly (v. portae) žilní krev právě z oblasti splanchniku, která tvoří okolo 75 % přiváděné krve. Portálním oběhem se do jaterního lalůčku dostávají vstřebané substráty a za přítomnosti kyslíku, přivedeného větvemi a. hepatica, jsou na úrovni jaterního lalůčku aerobně metabolizovány. Odkysličená a na vstřebané substráty chudá krev je následně odváděna do centrální žíly jaterního lalůčku, z níž se následně tvoří v. hepatica (obrázek č. 1). Proti popsanému toku krve jaterním lalůčkem proudí ve žlučových kanálcích v jaterních sinusoidách vzniklá žluč. Ta je následně žlučovými cestami svedena do zásobníku žluči – žlučníku (Boron, Boulpaep 2003, Hall 2011). Jaterní buňky, které se nacházejí v bezprostřední blízkosti větví jaterní tepny i vrátnicové žíly (označované jako periportální hepatocyty) jsou zařazovány do skupiny – zóny I. Hepatocy v těsné blízkosti centrální žíly pak tvoří zónu III, když přechodná zóna II se nachází mezi zónou I a III. Toto

Tabulka č. 1 Funkce jaterní buňky v závislosti na lokalizaci v rámci jaterního lalůčku zóna I

zóna III

katabolismus aminokyselin

glykolýza

glykogenolýza

syntéza glykogenu z glukózy

syntéza cholesterolu

tvorba žluče

tvorba močoviny

ketogeneze

tvorba žlučových kyselin

syntéza glutaminu

oxidativní energetický metabolismus

tvorba žlučových kyselin

beta – oxidace

biotransformace léků

213

fyziologie členění se významně uplatňuje v odlišné fyziologické funkci hepatocytů jednotlivých zón, která závisí na obsahu kyslíku a substrátů dané oblasti – viz tabulka č. 1.

– syntéza a odbourávání fosfolipidů – oxidace a syntéza mastných kyselin – ketogeneze – biosyntéza a exkrece cholesterolu

Funkce jaterního parenchymu Význam jaterní tkáně si nejlépe uvědomíme ve chvíli onemocnění. Jaterní tkáň má přesto některé významné odlišnosti od běžných tkání lidského organismu. Zdravá jaterní tkáň vykazuje značnou funkční rezervu – uvádí se, že k zajištění všech fyziologických funkcí je zapotřebí pouze okolo 20 % zachovalé zdravé jaterní tkáně. Současně přítomná schopnost jaterní tkáně regenerovat (nikoliv však bájnou rychlostí do druhého dne) se dnes již využívá v klinické praxi (například obnova jaterní tkáně po resekci onkologicky postiženého jaterního laloku). Například po resekci 50–60 % objemu jaterní tkáně se jaterní tkáň obnoví do předoperační velikosti v řádu několika měsíců, přičemž přesný mechanismus není ještě plně objasněn (významnou roli sehrávají především humorální faktory: hepatocyte growth factor HGF, epidermal growth factor EGF, tumor necrosis factor TNF, interleukin 6 IL–6). Z důvodu rozsahu jednotlivých fyziologických funkcí volím pro přehlednost formu heslovitou (volně podle Meško 2002, Vaupel 2007, Wilhelm, Hegyi 2007, Hall 2011) 1. Metabolismus sacharidů – syntéza glykogenu (zajišťuje homeostázu glukózy v krvi, hormonální regulace glykogensyntézy a glykogenolýzy) – glukóza (homeostáza koncentrace glukózy tvorbou glukózy z neglukózových zdrojů – glukoneogeneze, glykolýza ) – fruktóza (tvorba z disacharidu sacharózy) – galaktóza (utilizace galaktózy z laktózy) 2. Metabolismus lipidů – biosyntéza a odbourávání triacylglycerolu – lipoproteiny (syntéza i odbourávání VLDL, LDL, HDL)

214

–

– – –

3. Metabolismus aminokyselin a proteinů syntéza důležitých plazmatických proteinů • albumin (až 50 g denně) • alfa-1-fetoprotein • alfa-1-antichymotripsin • ceruloplazmin • faktory krevního srážení I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII • inhibitory koagulace (alfa-1-antitripsin, antitrombin III, alfa2-makroglobulin, protein S, protein C) • ﬁbrinolytické faktory (plasminogen) • inhibitory ﬁbrinolýzy syntéza neesenciálních aminokyselin odbourávání aminokyselin syntéza transportních proteinů • ceruloplazmin • globulin vážící kortikosteroid • růstový hormon (GH-protein) • haptoglobulin • hemopexin • insulin-like growth hormon (IGF-protein) • protein vážící retinol • globulin vážící pohlavní hormony • globulin vážící thyreoideální hormony • protein vážící D vitamin

– syntéza apolipoproteinů (apo A-I, Apo A-II, Apo A-IV, Apo B-100, Apo C-II, Apo D, Apo E) – syntéza močoviny – metabolismus amoniaku – syntéza kreatininu – syntéza glutathionu 4. Biotransformační funkce – detoxikace, inaktivace, převedení na ve vodě rozpustné sloučeniny a vyloučení (například hem, steroidní hormony, hormony štítné žlázy) včetně látek tělu cizích (xenobiotika – například léčiva) – odbourávání etanolu – bioaktivace některých léků – například cyklofosfamidu – intoxikace látkami (například metanol) 5. Funkce obranné – aktivita fagocytózy (Kupfferovy buňky) – syntéza faktorů nespecifické imunity – komplementu – syntéza proteinů akutní fáze – aktivita Pit buněk (specifické NK-buňky) 6. Funkce zásobní – uchovávání zásob lipidů – uchovávání zásob retinolu (Ito buňky) – uchovávání zásob vitaminů rozpustných v tucích (A, E, K) – zásoby vitaminů rozpustných ve vodě (B1, B6, B12 , kyseliny listové) – zásoby mědi

Tabulka č. 2 Průměrné hodnoty žluče z oblasti jater a žlučníku (Vaupel 2007) jaterní žluč (mmol/l)

žlučníková žluč (mmol/l)

7,2

6,9

Na+

150

170–220

K+

Ca2+

2,5

Cl-

105

HCO3-

žlučové kyseliny

lecitin

cholestrol

žlučová barviva

fyziologie – glycogen – triacylglyceroly

– – – – – – –

7. Syntéza hormonů a mediátorových substancí IGF-1, IGF-2 erytropoetin trombopoetin angiotenzinogen kininogen hydoxylace vitaminu D3 konverze T4 na T3

– – – – –

8. Metabolismus steroidů — inaktivace a ekrece aldosteron glukokortikoidy estrogeny progesteron testosteron 9. Regulace acidobazické rovnováhy 10. Prenatální hematopoeza a postnatální odbourávání erytrocytů

11. Regulace homeostázy železa – zásobárna železa – sekrece regulačního peptidu hepcidinu 12. Sekrece žlučových kyselin, tvorba žluči (důležitá pro digesci lipidů a vitaminů rozpustných v tucích ze střeva) K poslední jmenované funkci – tvorbě žluči a žlučových kyselin je pro klinickou praxi přínosné připomenout rozdílné koncentrace řady iontů a látek u žluči přitékající z jaterní tkáně do žlučovodu i složení žluči, která je již ve žlučovodu ve formě „skladovatelné“ (tabulka č. 2). K účinkům žlučových kyselin je dobré připomenout, že v ileu se okolo 95 % žluči, secernované v oblasti dvanáctníku, vstřebává zpětně přes enterocyt (Na+ symport) do portálního oběhu. Tedy jen velmi malá část žluči se deﬁnitivně vyloučí z organismu. Tento enterohepatální oběh má význam například v metabolismu cholesterolu. Potřebujeme-li v ýznamně snížit zpětné vstřebávání enterohepatálním

216

oběhem pro určitou látku, využíváme naopak vlastností látek, které dokáží na svůj povrch navázat látky, jejichž exkreci chceme přirozenou cestou zvýšit. To je příklad pektinů v metabolismu cholesterolu a jeho metabolitů. Na druhé straně je dobré připomenout, že lipidy a mastné kyseliny jsou nedílnou součástí buněčné membrány jaterní buňky. Každá léčba, a to i virového onemocnění jater, se neobejde bez podání tuků, a to právě z důvodů nutné výstavby nových buněčných povrchů, membrán, které obsahují tuky například v podobě mastných kyselin. Pokud je energie hrazena výhradně ze zdrojů sacharidových a překročí-li se doporučená maximální dávka sacharidů (4–5 g/kg hmotnosti a den), hrozí naopak v ýznamné poškození jaterní tkáně, kdy přebytečná glukóza konvertuje na lipidy, které se začnou ukládat do jater. Dochází k významné transformaci jaterní tkáně ve smyslu ztukovatění (stetóza). Vedle biochemických, hematologických, imunologických a dalších markrů mají změněné funkce jaterních buněk svůj klinický korelát. Je dobré si připomenout, že na počátku jaterních onemocnění bývají přítomny nespeciﬁcké symptomy – především únava. Pokud nacházíme na sklérách patrný ikterus, je či není světlá stolice a tmavá moč, o jaterním onemocnění již není pochyby. Pro jaterní onemocnění jsou současně typické na kůži se vyskytující pavoučkové névy, někdy na břišní stěně i caput medusae, na dlaních může být patrný palmární erytém, častý je pruritus. Samostatnou kapitolu tvoří edémy – ať už v oblasti parasakrální či dolních končetin, i výskyt tekutiny v oblasti břišní dutiny – ascites. Při vlastním palpačním vyšetření můžeme nalézat zvětšení jaterní tkáně, kdy jaterní tkáň přesahuje přes pravý oblouk žeberní. K obrazu jaterních onemocnění můžeme přiřadit i nepravidelné febrilie i přítomnou bradykardii. Jaterní tkáň je jednou z nejpozoruhodnějších tkání lidského organismu s velkou funkční rezervou i schopností regenerace. Mělo by být cílem všech, abychom tyto funkce, tak důležité pro zdravý vývoj organismu, udržely neporušeny. To může být velký problém již

při volbě a podání řady léků u mnohých onemocnění, kdy závisí hodně na úvaze lékaře, které z účinků léku (či léků a jejich vzájemných interakcí) v dané konkrétní situaci mohou nastat, včetně účinků souvisejících s pozměněnými jaterními funkcemi. Kupﬀer Karl W. von (1829–1902), německý anantom, působil jako profesor anatomie nejprve v Kielu, později v Mnichově. Významně přispěl k poznání retikuloendoteliálního systému. Současně byl i významným zoologem a antropologem. Literatura — Boron W. F., Boulpaep E. L.: Medical Physiology, Saunders, Philadelphia 2003, 1319 s. — Bőttcher T., Engelhardt S., Kortenhaus M.: Netters Innere Medizin. Thieme, Stuttgart 2000, 1175 s. — Hall J. E.: Textbook of medical Physiology. Saunders, Philadelphia 2011, 1091. — Kriegelstein K., Vőlkl A.: Verdauung. In: Schmidt R.F., Unsicker K.: Lehrbuch Vorklinik, Teil C. Deutsche Ärzte Verlag, Berlin, 317-392. — Masopust J.: Patobiochemie buňky. Česká společnost biochemie a Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Praha 2003, 344 s. — Meško D.: Differential diagnosis by laboratory medicine. Springer, Berlin 2002, 1098 s. — Vaupel P.: Funktionen des Magen-Darm-Trakts. In: Smidt R.F. Lang F.: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie. Springer, Heidelberg 2007, 859–905. — Wilhelm Z., Hegyi P: Fyziologie jater. Praktické lékárenství 2007, 3(5): 242–245.

causa subita informuje

Jak lépe komunikovat se zahraničním kolegou lékařem nebo zahraničním pacientem Vážení lékaři, redakce causa subita byla oslovena projektovým týmem „Sebevzdělávání lékařů a zdravotnického personálu“ na poskytnutí základních informací o připravovaném vzdělávacím programu prostřednictvím našeho odborného časopisu pro lékaře. Chceme Vám v krátkosti nastínit námi identiﬁkované problémy ve zdravotnictví, které bychom chtěli vzdělávacím programem postupně zkvalitnit. V médiích se často dozvídáme, že lékaři a zdravotnický personál nedostatečně ovládají angličtinu nebo německý jazyk v lékařské terminologii v komunikaci se zahraničními kolegy a zahraničními pacienty žijícími v České republice. Tuto nepříznivou situaci se chystáme vylepšit připravovanými jazykovými kurzy v anglickém a německém jazyce, které budou určeny pro lékaře a kompletní zdravotnický personál. Tento kurz sleduje zýšení jazykové vybavenosti mladých lékařů a zdravot-

nického personálu. Lékařům umožní studovat zahraniční odborné materiály (knihy, internet), zúčastnit se zahraničních stáží a studijních pobytů a přímý kontakt s kolegy ze zahraničí při odborných konzultacích, zúčastnit se odborných konferencí v zahraničí. Není rovněž zanedbatelný fakt, že v našich zdravotnických zařízeních je ošetřováno stále více cizinců. Cílem je zlepšení těchto daných situací. Jelikož tento vzdělávací program bude ﬁnancován z Evropských struk-

turálních fondů, bude tento kurz pro účastníky zcela zdarma a navíc získá i učebnice zdarma. Na závěr bychom vás chtěli požádat o názor na tento kurz, který můžete zaslat na e-mail: redakce@causa-subita.cz O začátku a podobě kurzu vás budeme informovat v dalším čísle causa subita.

causa subita informuje

Prevenar 13 pro dospělé Prevenar 13 je u nás nejznámější očkovací látka proti invazivním pneumokokovým onemocněním, chrání např. před zánětem mozkových blan, otravou krve, težkým zápalem plic nebo zánětem středního ucha. Dokáže ochránit již nejmenší děti v kojeneckém věku (od 2. měsíce). Na konci minulého roku byla rozšířena indikace konjugované vakcíny proti pneumokokovým nákazám Prevenar 13 také pro dospělé starší 50 let na základě klinických dat předložených jejím výrobcem (Pﬁzer). K průkazu dostatečné účinnosti byly sice předloženy pouze výsledky imunogenity tohoto očkování, které ale potvrdily minimálně stejnou (ale častěji lepší) imunitní odpověď po očkování konjugovanou vakcínou než původní polysacharidovou (Pneumo 23). A protože očkování polysacharidovou vakcínou bylo v nespočet klinických či epidemiologických studiích prokázáno jako účinné, lze očekávat stejnou nebo dokonce lepší ochranu po očkování konjugovanou vakcínou. Základem protektivní účinnosti očkování polysacharidovou vakcínou 23PS vůči invazivním pneumokokovým onemocněním (IPO) u dospělých se stala práce Shapiro ED (1991), modiﬁkovaná Jacksonem LS (2008). Je limitovaná, tj. zhruba 61 % (95 % Cl: 47–72 %), podmíněná hlavně věkem očkovance a podle očekávání i délkou doby po očkování (viz tabulka č. 1). Konjugovaná vakcína významně přispívá k odpovědi po očkování, což je jejím příslibem vyšší ochrany, ovšem hlavní v ýznam tohoto očkování se soustřeďuje do kvalitativně odlišné získané imunity. Dominantní podtřídy protilátek indukovaných konjugovanou vakcínou jsou IgG1 a IgG3, zatímco polysacharidovou IgG2. Právě podtřídy

1 a 3 se zapojují do komplementové kaskády s mnohem vyšší razancí než IgG2. Kromě toho si umí vytvářet odpovídající paměťové B a T lymfocyty. Tyto kvalitativně odlišné atributy jsou předpokladem pro snížení bacilonosičství také u dospělých, což by se mělo promítnout právě ve vyšší postvakcinační ochraně (tzv. CAP – komunitně získané pneumonie). Na výsledek si ale počkáme ještě asi rok, než se vyhodnotí studijního sledování od roku 2008.

Výsledky sérologie A) Srovnání postvakcinační odpovědi konjugované vakcíny u dětí a dospělých Imunitní odpověď měřená sérotypově speciﬁckými ELISA protilátkami naznačuje jednoznačně vyšší efekt očkování u dospělých, a to dokonce i ve srovnání s dětmi očkovanými celkem 4 dávkami ( J Diez-Domingo 2009 ) nebo starších 2 let jednou dávkou (J Wysocki 2009 ). Právě proto se stalo rozhodující stanovení nikoli ELISA protilátek (tedy všech aﬁnních), ale právě OPA protilátek, tzn. funkčních. Ty totiž prokázaly jejich ubývání s věkem, což by odpovídalo očkování právě polysacharidovou vakcínou.

Graf 2 Rozsah (min-max) sérotypově specifické imunitní odpovědi (OPA protilátky) po očkování konjugovanou i polysacharidovou vakcínou v různých věkových skupinách

B) Věkově podmíněná odpověď měřená funkčními protilátkami Výsledky studií ukázaly, že postvakcinační odpověď konjugované vakcíny je minimálně stejná nebo častěji vyšší

než polysacharidové v příslušné věkové skupině dospělých, kteří v minulosti nebyli buď vůbec očkováni, nebo minimálně před 5 lety (polysacharidovou vakcínou). Bez ohledu na použitý typ vakcíny, byla potvrzena věkově podmíněná imunita. To odpovídá obecně očekávatelnému předpokladu, neboť s věkem se imunitní systém vyčerpává. Snad právě proto je použití konjugované vakcíny tolik očekávané.

Tabulka č. 1 Protektivní účinnost 23PS vůči IPO u dospělých podle věku a délky doby VČk

Ochrana (95% Cl) v závislosti na délce postvakcinační doby <3 roky

3-5 let

>5 let

<55 let

93% (82-97%)

89% (64-96%)

85% (62-94%)

55-64 let

88% (70-95%)

82% (57-93%)

75% (38-90%)

65-74 let

80% (51-92%)

71% (30-88%)

58% (-2-83%)

75-84 let

67% (20-87%)

53% (-15-81%)

32% (-67-72%)

85+ let

46% (-31-78%)

22 (-90-68%)

13 (-174-54%)

218

Graf 1 Porovnání geometrického průměru sérotypově specifických protilátek (min-max) s ohledem na věkovou skupinu

C) Perzistence postvakcinační imunity Dosavadní poznatky přetrvávání ochrany po očkování polysacharido-

causa subita informuje Graf 3 Perzistence funkčních OPA protilátek po očkování konjugovanou a polysacharidovou vakcínou

Graf 4 Posilující očkování konjugovanou vakcínou po předešlém pneumokokovém očkování osob ve věku 60–65 let (3–4letý interval)

charidovou vakcínou. Nové očkování konjugovanou vakcínou totiž výsledek nezlepšilo u osob ve věku 60-65 let a jen o málo u osob ve věku 70+ let. Naopak očkování polysacharidovou vakcínou po předešlém očkování konjugovanou sice výsledek nezlepšilo, ale alespoň vyrovnalo s odpovědí jako u původně očkovaných polysacharidovou vakcínou. Takže kombinace 13PnC/23PS se stává odůvodněná u těch, kterým je třeba rozšířit o sérotypově novou imunitu obsaženou v polysacharidové vakcíně, na rozdíl od kombinace 23PS/13PnC. Toto rozšířené očkování by se mohlo stát užitečné u osob ve vysoké riziku IPO. E) Posilování imunity o minimálně 3 roky později Jiná situace byla pozorována, pokud konjugovaná či polysacharidová vakcína byla podávána o minimálně 3 roky později po předešlém pneumokokovém očkování. Obě tato očkování původně získanou imunitu indukovanou konjugovanou vakcínou průměrně překračují, takže se zdá, že aktuálně výhodné je posilovat ji o alespoň 3 roky později, není-li nutné ji urgentně rozšířit dříve (tento postup se stává vhodný pro osoby v mírném nebo průměrném riziku IPO).

vou vakcínou naznačují její limitované možnosti, takže se obvykle „přeočkovává“ po 5 letech. Také studijní sledování perzistence imunity indukované konjugovanou vakcínou naznačují, že již asi za 1 rok průměrně klesá 4krát a za 3-4 roky až 5,5krát, přestože stále zůstává minimálně srovnatelná s imunitou dosaženou po očkování polysacharidovou vakcínou. Nabízí se otázka, zda je třeba toto konjugované očkování posílit další dávkou či nikoli. D) Posilování imunity o jeden rok později Jednoznačně se ukázalo, že „přeočkování“ jakoukoli pneumokokovou vakcínou o rok později nevede k lepšímu výsledku, než bylo dosaženo po předešlém očkování. Dokonce o něco horší výsledky se ukázaly u jedinců, kteří byli původně očkováni polysa-

F) Konjugované očkování společně s očkováním proti chřipce Souběžné očkování proti chřipce a pneumokokovým nákazám konjugovanou vakcínou sice nevykazovala zásadní rozdíl od odděleného očkování (ve 4týdenním intervalu), přesto podobně jako obvykle, byla sérotypově podmíněná imunitní odpověď slabší po souběžném očkování. Je-li tedy třeba získat rychle imunitu proti chřipce a pneumokokovým nákazám, lze obě očkování provádět souběžně v jeden den.

Bezpečnost očkování

chuť k jídlu, bolest kloubů, případně bolest svalů, ve srovnání s odděleným očkováním. Literatura FDA, PREVNAR 13, Pre-Meeting Information Document for Adult Indication; November 16, 2011. EMA. Assessment report: Prevenar 13, Extension of indication to include active immunisation for the prevention of invasive disease caused by Streptococcus pneumoniae in adults aged 50 years and older. 22 September 2011 Jackson LA (2008), Neuzil, KM. Pneumococcal polysaccharide vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Ofﬁt PA, eds. Vaccines. 5th Ed. Philadelphia, PA: Saunders, Elsevier; 2008: 570–604. Shapiro ED (1991), Berg AT, Austrian R, et al. The protective efﬁcacy of polyvalent pneumococcal polysaccharide vaccine. N Engl J Med. 1991; 325: 1453–1460. J Diez-Domingo (2009), A Gurtman, E Bernaola, F Gimenez-Sanchez, F Martinon-Torres, V Pineda-Solas, A Delgado, P Infante-Marquez, JZ Liang, P Giardina, WC Gruber, EA Emini, DA Scott, on behalf of the 501 study group. Safety and Immunogenicity of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Healthy Infants and Toddlers Receiving Routine Vaccinations in Spain. Presented at the 27th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID), June 9-13, 2009, Brussels, Belgium J Wysocki (2009), ED Daniels, DA Sarkozy, P Giardina, K Clarke, EA Emini, WC Gruber, and DA Scott, on behalf of the 3002 study group. Safety and Immunogenicity of a 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Administered to Older Infants and Children Na?ve to Previous Vaccination. Presented at the 27th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID), June 9-13, 2009, Brussels, Belgium

Čerpáno z internetu Zpracovala redakce causa subita

Stejně jako děti také dospělí relativně dobře snášejí pneumokokové očkování. Častěji byly ale reakce pozorovány u těch dospělých, kteří byli v minulosti očkováni polysacharidovou vakcínou. Také souběžné očkování s očkováním proti chřipce zvýšilo četnost reakcí, zejména bolest hlavy, zimnice, snížená

219

pediatrie

Horečka — postrach rodičů i dětí Doc. MUDr. Bohuslav Mrzena, CSc. Oddělení dětí a dorostu, Nemocnice Na Homolce, Praha Souhrn: Zvýšená teplota patří mezi nejčastější symptomy jak v dětském věku, tak i u dospělých. Velmi často je provázena i bolestí, což vyžaduje velmi složitý diagnostický postup, zejména u dětí nízkých věkových skupin. Je třeba opakovaně zdůraznit, že zvýšená teplota není kauzálním onemocněním – s výjimkou některých imunologických problémů – nýbrž je projevem zejména zánětlivých afekcí. V každém případě vyžaduje terapii, která by měla ve zdrcujícím počtu případů předcházet cílené protizánělivé léčbě, ať při antipyretické léčbě využváme farmaka či fyzikální procedury. Klíčová slova: horečka, antipyretika, analgetika, febrilní křeče, nežádoucí účinky, biologická dostupnost

Horečka, nebo jen zvýšená teplota, je běžným průvodcem především akutních onemocnění, ale její příčina může mít i psychogenní původ, případně se může objevit i po zvýšené tělesné námaze, dehydrataci nebo, celkem vzácněji, jakožto imunologické onemocnění. Je velkou chybou, což si řada rodičů stale neuvědomuje a nechápe, že zahájení terapie antibiotiky při prvním zjištěním horečky je velkou chybou. Zatímco změření výše teploty je velmi snadné teploměrem (či správněji by se mělo jednat o „teplotoměr“ – dnes převážně digitální), žádný dolorimetr neexistuje a jsme při hodnocení bolesti odkázáni na posouzení nepřímých známek a údajů, které – samozřejmě s ohledem na věk pacienta – mohou být velmi zavádějící, ať se týkají intenzity nebo lokalizace. Prof. A. Jirásek kdysi uváděl, že pro vyjádření charakteru bolesti existuje téměř 30 přídavných jmen (kroutivá, bodavá, svíravá, pálivá, řezavá a pod.). Čím je dítě mladší, tím je hodnocení složitější, ne-li nemožné. Spíše se opíráme o změnu chování dítěte, jeho reaktivitu, poruchy příjmu stravy, výrazu tváře (viz Hippokratova tvář při nitrobřišních bolestech) a pod. Nezřídka je vzestup teploty provázen nespeciﬁckými příznaky, ku příkladu třesavkou, ale často se objevuje i zvracení a velmi stresující jsou febrilní křeče. Mohou se však objevit i při rychlém poklesu horečky a postihují především nízký věk. Mohou se také opakovat, a proto doporučujeme při náhlém vzestupu teploty u dětí, majících v anamnéze křeče, podávat protikřečové přípravky (např. Diazepam a jeho analoga, či rektálně aplikovatelný Desitin). Dosud nepanuje jednotný názor na

220

to, zda se jedná o benigní a přechodnou záležitost, či první projevy epileptických paroxysmů. Vnímání zvýšené teploty, stejně jako bolesti, je velmi individuální. Je všeobecně známo, že se lépe adaptujeme na nízkou než vysokou teplotu. A to nejen z hlediska atmosferických podmínek, ale i z pocitů subjektivních. Při vzestupu teploty o l stupeň jsou pocity velmi nepříjemné, zatímco při poklesu o stejný gradus tolik nepříjemných vjemů necítíme. Obranné mechanismy při horečce spočívají ve snaze zbavit se tepla, což se děje jednak vyzařováním, jednak vedením a sáláním (pocení, třes apod.) do chladnějšího prostředí. Jak často vídáme pacienta zabaleného do dek a peřin? Zejména pak u dětí. Musíme znovu připomenout, že dítě není miniaturou dospělého, nýbrž zcela identický jedinec, u něhož se reaktivita mění, řečeno s nadsázkou, každým rokem (v kojeneckém věku ještě častěji). Značným problémem v pediatrické praxi je zcela fyziologická nespolupráce vyšetřovaného se zdravotnickým personálem, o čemž byla zmínka již výše. Objektivní posouzení je složité a, jak bylo již řečeno, zavádějící. Používané přiložení ruky na čelo, s čímž se často setkáváme, je zcela bezvýznamné. Bylo již zmíněno, že zvýšená teplota je průvodním znakem zánětlivých afekcí. Nicméně se setkáváme i s periodickými teplotami, majícími poměrně často pravidelný interval. Jde o imunologický problém, u něhož je často pozorován tzv. syndrom PFAPA, což je zkrácenka pro anglicky znějící vyjádření „Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis“. Epizody vzestu-

pu teplot trvají v průměru 3 dny a teplota může dosahovat poměrně značné výše. Jeho diagnostika, zejména v linii prvního kontaktu, je velmi obtížná. Potěšitelné je snad to, že obvykle v předkolním věku ustupuje. Terapie zvýšené teploty je ve zdrcujícím počtu případů symptomatická, i když bývá posléze doplněna léčbou kauzální. Je třeba si uvědomit, že zjištění etiologického činitele trvá zpravidla několik dnů. V současné době k rozhodnutí způsobu terapie je využíváno zjištění přítomnosti bílkovin akutní fáze, mezi něž patří I C reaktivní protein – CRP. Je vhodným ukazatelem přítomnosti zánětlivé afekce, leč jeho provedení vyžaduje určité přístrojové vybavení, takže není všude k dispozici. Ve většině případů jsme odkázáni na klinický nález, který však v prvních dnech onemocnění nebývá příliš charakteristický, i když jsou samozřejmě výjimky (mezi ně patří ku příkladu meningitida). Léčebné postupy při výskytu horečky jsou v podstatě dobře známé a opírají se jednak o farmakoterapii a – bohužel často opomíjené – fyzikální procedury. Prvořadým požadavkem léčby je její bezpečnost, minimalizace nežádoucích reakcí a vedlejších účinků, což se pochopitelně týká farmakologické terapie. Výběr vhodného léku v dětském věku vyžaduje vždy rozvahu, ovlivněnou věkem, váhou (či přesněji BMI), compliancí malého pacienta. Nejde však jen o samotný lék, nýbrž o jeho farmaceutickou formu. Velmi často pozorujeme, že stejně staré děti mají různé chuťové vjemy a akceptují pouze sirupové formy, a naopak mnozí malí pacienti mají raději pevné formy.

pediatrie Čípky lze aplikovat u téměř všech jedinců, především u nízkých věkových skupin. Nejčastěji a rovněž nejdéle se při léčbě horečnatých stavů uplatňuje kyselina acetylsalicylová. Je známá již staletí, při čemž její účinnost byla objevena zcela náhodou, jakožto výtažek z vrbové kůry. Ostatně tato serendipitida se týká mnoha jiných léků (mj. kofein, penicillin či léčba kolagenóz prostřednictvím antimalarik). Její terapeutické využití je v jakékoliv formě – jako příklad uveďme Acylpyrin, Aspirin, Superpyrin, Anopyrin, Godasal a podobně. Klinický efekt nespočívá jen v ovlivnění tělesné teploty, ale je využívána jako prevence trombóz či chronických zánětlivých stavů, ku příkladu kolagenóz. Bohužel však má i řadu nežádoucích nebo vedlejších účinků (ostatně který lék je nemá?). Díky nim však má i své kontraindikace. Díky jejím antiagregačním účinkům, týkajících se trombocytů, ji nedoporučujeme při krvácivých onemocněních. A to zejména při trombocytopatiích. Kromě toho velmi dráždí žaludeční sliznici, což řada pacientů nesnáší a může jim tak způsobit její eroze nebo dokonce žaludeční vředy. Z pediatrické preskripce byla vyřazena právě pro výše uvedené komplikace. Předpokládá se, že kromě nich se etiologicky podílí i na Reyově syndromu, ačkoliv byly popsány případy, které neměly s aplikací kyseliny acetylsalicylové žádnou souvislost. Kromě toho je ve vodě nerozpustná, což činilo značné potíže s compliancí u malých dětí. Tudíž ji v pediatrické léčebné praxi nepoužíváme. Nicméně antipyretickou terapii musíme u dětí všech věkových skupin používat. K dispozici máme v současné době velmi oblíbený paracetamol. Svými léčebnými efekty je srovnatelný s kyselinou acetylsalicylovou, nemá její nežádoucí účinky a poměrně značnou terapeutickou šíři, což víceméně vylučuje možnost předávkování. Jednou z mála kontraindikací jeho užívání je jaterní léze, která naštěstí v pediatrii patří mezi vzácnější patologické procesy. Při případné a zcela náhodné intoxikaci podáváme jakožto antidotum broncholysin. Vedle uvedených výhod je třeba zdůraznit, že je na našem trhu zastoupen téměř všemi farmaceutický-

222

mi formami – sirupy, čípky, tabletami. Výběr vhodného léčiva je tudíž velmi pestrý. V našem lékopise je mj. uvedeno více než 50 různých specialit obsahujících uvedenou účinnou látku. Výběr vhodné a akceptovatelné formy závisí na mnoha okolnostech, ale vždy je nutno brát v úvahu bezpečnost farmaka a jeho biologickou dostupnost, což je čas, který uplyne mezi podáním léku a dosažením účinné hladiny v krvi. Bohužel pro praktické účely jej nelze měřit v terénních podmínkách, ale je z hlediska farmakokinetiky dobře znám a před uvedením do praktického používání odzkoušen. Samozřejmě, že nejvyšší biologickou dostupnost mají nitrožilně podané léky, což je prováděno především v léčebných zařízeních. Této aplikaci se blíží čípkové formy. Některé děti je však nesnášejí, ale pro nízké věkové skupiny jsou velmi vhodné. A právě antipyretická léčba u pacientů v kojeneckém věku přichází velmi často v úvahu. V pediatrické praxi je tudíž metodou první volby forma sirupová. Opět je jich k dispozici celá řada. Podle našich zkušeností převažuje Panadol Baby. Chuťově většině pacientů vyhovuje. I když i na tuto okolnost je nutno brát zřetel. Právě chuťové vjemy, čehokoliv, jsou velmi individuální a velmi rozdílné. Upřímně řečeno, týká se to i dospělých. Biologická dostupnost sirupové formy je velmi dobrá, podaný lék se rychle vstřebává a dosahuje v krátké době terapeutické hladiny v séru. Jeho bezpečnost je rovněž velmi uspokojivá. Pokud ho děti zvracejí, bývá to zpravidla způsobeno jinými příčinami. Ostatně při horečkách malí pacienti zvracejí nesmírně často, aniž by tento příznak byl způsoben kauzálním onemocněním. Příbalový leták, v dnešních podmínkách mimořádně podrobný, o tom informuje. Bohužel uvedených nežádoucích reakcí bývá často tolik, že se rodiče aplikace léku obávají. Často jsme se setkali i s tím, že u farmaka užívaného pro navození spánku, je uveden jako nežádoucí příznak nespavost! Vždy je potřeba při pochybnostech konzultovat lékaře než surfovat po internetu. Uvažujeme-li o léčbě horečky z hlediska bezpečnosti, pak na prvém a zcela nerizikovém místě jde o fyzikální

procedůry. Mají v naší zemi více než stoletou tradici. Kromě toho, že jsou zcela bezpečné, jsou i velmi snadno dostupné a naprosto levné. A nezáleží na tom, zda používáme celkové zábaly (nejlépe na dobu 20 minut s hodinovou přestávkou – pozor u kardiaků) či přiložení ledu do třísel a případně koupele ve vlažné vodě, jejíž teplotu postupně snižujeme. Děti tento způsob, dle našich zkušeností, velmi dobře snášejí a rozhodně se u nich neobjeví nežádoucí příznaky. Pokud jde o třesavku, je projevem horečky jako takové, a svědčí o snaze organismu teplotu spontánně snižovat. Je si ale třeba uvědomit, což bývá často překážkou zábalů a koupelí, že jde o metody pracnější než pouhé podání sirupu nebo tablet. Ať používáme jakýkoliv prostředek při léčbě, či spíše při snižování tělesné teploty, nesmíme zapomínat na dodávku tekutin – a ne horkých nápojů. U dospělých je situace poněkud jiná. Horký čaj bývá v oblibě vemi často, rovněž tak jako pocení. Ale u dětí je třeba zvládat situaci opatrněji, pocení víceméně nedoporučujeme. Týká se to pochopitelně malých pacientů. V závěru je nutné znovu zopakovat, že ovlivnění horečnatých stavů patří mezi prvotní léčebné zákroky, předcházející kauzální. Ale vždy je nutno postupovat s rozvahou.

causa subita informuje

Otravy metylalkoholem mohou bĂ˝t jen ĹĄpiÄ?kou ledovce DokonÄ?enĂ Ä?lĂĄnku z minulĂŠho Ä?Ăsla Co je metylalkohol Metylalkohol (methanol) je zdravĂ ĹĄkodlivĂĄ toxickĂĄ lĂĄtka, kterĂĄ se v yrĂĄbĂ prĹŻmyslovÄ&#x203A; a ĹĄiroce se vyuĹžĂvĂĄ ( jako rozpouĹĄtÄ&#x203A;dlo, palivo, pĹ&#x2122;Ăsada do nemrznoucĂch smÄ&#x203A;sĂ, aj.). Metylalkohol lze zjistit v pomÄ&#x203A;rnÄ&#x203A; nepatrnĂ˝ch mnoĹžstvĂch v ovocnĂ˝ch pĂĄlenkĂĄch. V lihu zĂskanĂŠm z brambor, obilĂ nebo cukernĂŠho roztoku nebyl metylalkohol dokĂĄzĂĄn vĹŻbec. BĂ˝vĂĄ nejÄ?astÄ&#x203A;ji poĹžit zĂĄmÄ&#x203A;nou za alkohol (etylalkohol, etanol). Asi z 80 % se pomalu metabolizuje alkoholdehydrogenĂĄzou na formaldehyd a dĂĄle aldehyddehydrogenĂĄzou na kyselinu mravenÄ?Ă. Detoxikaci kyseliny mravenÄ?Ă provĂĄdĂ kyselina listovĂĄ, jejĂĹž detoxikaÄ?nĂ kapacita je individuĂĄlnÄ&#x203A; velmi rozdĂlnĂĄ. PĹ&#x2122;i otravÄ&#x203A; dochĂĄzĂ k tÄ&#x203A;ĹžkĂŠ metabolickĂŠ acidĂłze zpĹŻsobenĂŠ kyselinou mravenÄ?Ă, kterĂĄ poĹĄkozuje takĂŠ buĹ&#x2C6;ky oÄ?nĂ sĂtnice.

Terapie Jako antidotum (protijed) pĹŻsobĂ lĂĄtky, kterĂŠ saturujĂ (vysycujĂ) alkoholdehydrogenĂĄzu. IdeĂĄlnĂm antidotem je u nĂĄs nedostupnĂ˝ fomepizol (ANTIZOLR Orphan). SnadnÄ&#x203A;ji dostupnĂ˝ je etylalkohol, podĂĄvanĂ˝ Ăşsty pro prvnĂ pomoc v mnoĹžstvĂ 50â&#x20AC;&#x201C;60 ml etylalkoholu, tj. asi 150 ml 40 % destilĂĄtu. Hladinu alkoholu je tĹ&#x2122;eba udrĹžovat na 1,0 aĹž 1,5 promile. Proto se dĂĄle podĂĄvĂĄ zpravidla kontinuĂĄlnÄ&#x203A; 5% etylalkohol v nitroĹžilnĂ infuzi s pÄ&#x203A;tiprocentnĂ glukĂłzou. DostateÄ?nĂŠ dĂĄvky alkoholu v lĂŠÄ?bÄ&#x203A; otravy metylalkoholem jsou vĹĄak individuĂĄlnÄ&#x203A; znaÄ?nÄ&#x203A; rozdĂlnĂŠ.

Co je zĂĄvislost na alkoholu â&#x20AC;&#x201C; pĹ&#x2122;Ăznaky 1. SilnĂĄ, pĹ&#x2122;emĂĄhajĂcĂ touha, nebo pocit puzenĂ uĹžĂvat alkohol (craving, â&#x20AC;&#x17E;baĹženĂâ&#x20AC;&#x153;).

Tabulka 1 Adult per capita alcohol consumption in the EU, candidate countries, Norway and Switzerland (2009) Country

Total consumption (litres)

Unrecorded (litres)

Austria

13.00

0.7

Belgium

12.00

1.0

Bulgaria

11.45

1.2

Croatia

12.76

2.5

Cyprus

9.53

1.0

Czech Republic

16.61

1.5

Denmark

12.86

2.0

Estonia

14.05

0.7

Finland

12.27

2.3

France

12.70

0.4

Germany

12.87

1.0

Greece

10.55

1.8

Hungary

14.15

2.5

Iceland

7.93

0.4

Ireland

12.87

1.0

9.59

2.4

Italy Latvia

Under review

Lithuania

13.02

Luxembourg

12.76

1.0

6.84

2.9

e former Yugoslav Republic of Macedonia Malta

0.4

8.01

0.4

13.02

4.7

Netherlands

9.73

0.5

Norway

8.30

1.6

Poland

13.60

3.0

Portugal

13.43

2.0

Romania

16.30

3.0

Slovakia

14.59

3.0

Slovenia

15.31

3.0

Spain

13.07

1.4

8.85

1.7

Montenegro

Sweden Switzerland Turkey

10.76

0.5

3.64

2.2

United Kingdom

12.52

1.7

12.45

1.6

2. ZhorĹĄenĂĄ sebekontrola v souvislosti s pitĂm alkoholu (porucha sebeovlĂĄdĂĄnĂ). 3. SomatickĂ˝ odvykacĂ stav (tzv. absĹĽĂĄk pĹ&#x2122;i nedostatku alkoholu, tĹ&#x2122;es, nervozita, vĂ˝raznĂ˝ neklid, halucinace, bolesti hlavy, buĹĄenĂ srdce, kĹ&#x2122;eÄ?e, riziko ĂşmrtĂ). 4. ZvyĹĄovĂĄnĂ tolerance vĹŻÄ?i ĂşÄ?inku alkoholu (k vyvolĂĄnĂ ĂşÄ?inku â&#x20AC;&#x201C; pocitu libosti, nebo potlaÄ?enĂ abstinenÄ?nĂho stavu je nÄ&#x203A;kdy nutnĂŠ extrĂŠmnÄ&#x203A; zvyĹĄovat dĂĄvku). 5. PostupnĂŠ zanedbĂĄvĂĄnĂ jinĂ˝ch potÄ&#x203A;ĹĄenĂ, zĂĄjmĹŻ, zĂĄlib, pĹ&#x2122;ĂĄtel, rodiny. 6. PokraÄ?ovĂĄnĂ v pitĂ pĹ&#x2122;es jasnĂ˝ dĹŻkaz ĹĄkodlivĂ˝ch nĂĄsledkĹŻ, a to jak zdravotnĂch, tak spoleÄ?enskĂ˝ch. Z uvedenĂ˝ch ĹĄesti pĹ&#x2122;ĂznakĹŻ musĂ bĂ˝t u konkrĂŠtnĂho jedince pĹ&#x2122;Ătomny alespoĹ&#x2C6; tĹ&#x2122;i souÄ?asnÄ&#x203A;, a to kontinuĂĄlnÄ&#x203A; po dobu alespoĹ&#x2C6; jednoho mÄ&#x203A;sĂce.

Statistika WHO Podle ĂşdajĹŻ SvÄ&#x203A;tovĂŠ zdravotnickĂŠ organizace, kterĂŠ byly vydĂĄny letoĹĄnĂho roku, je Ä&#x152;R stĂĄle na prvnĂm mĂstÄ&#x203A; ze vĹĄech zemĂ EU v roÄ?nĂ spotĹ&#x2122;ebÄ&#x203A; alkoholu s 16,61 litru Ä?istĂŠho etylalkoholu na obÄ?ana starĹĄĂho 15 let. Do tohoto mnoĹžstvĂ je zapoÄ?ĂtĂĄno 1,5 litru nelegĂĄlnÄ&#x203A; zĂskanĂŠho alkoholu. PĹ&#x2122;evzato z Alcohol in the European Union, Consumption, Harm and Policy Approaches, WHO, 2012

223

otorinolaryngologie

Test k článku

Rhinofaryngitida MUDr. Petr Jirák Oddělení ORL a chirurgie hlavy, Nemocnice Na Homolce, Praha Správná může být pouze jedna odpověď. 1. Běžná rhinosinusitida (common cold) je způsobena: a) viry b) bakteriemi c) úrazem 2. Lokání antibiotikum v inhalačním spreji používané v první fázi onemocnění je: a) klaritromycin b) ampicilin c) fusafungin (Bioparox®) 3. Antibiotikum první volby u akutní bakteriální tonsilitidy je: a) ampicilin b) penicilin c) klaritromycin d) amoxicilin + klavulanát 4. Antibiotikum podávané u akutní bakteriální tonsilitidy při anam. alergii na PNC je: a) klaritromycin b) doxycyklin c) amoxicilin + klavulanát 5. Hlavním efektem pseudoefedrinu je: a) dekongesce sliznic b) analgetický efekt c) překrvení nosních skořep 6. Která účinná látka je kontraindikována u vrcholových sportovců (doping): a) xylometazolin b) pseudoefedrin c) loratadin

7) Který faktor snižuje riziko opakovaných onemocnění horních cest dýchacích: a) kouření b) zvětšená adenoidní vegetace („nosní mandle“) c) zlepšení nosní průchodnosti (operace apod.) d) neřešená polypóza nosní 8) Magistraliter připravované „Bendovy“ nosní kapky neobsahují: a) Hydrocortison b) Framykoin c) Mentol d) Sanorin 9) Proč jsou kontraindikovány aminopeniciliny při akutní tonsilitidě či faryngitidě? a) nepůsobí na běžné bakteriální agens u tonsilitid b) mohou způsobit průjem c) dochází k výskytu toxoalergického exantému morbiliformního vzhledu, jednalo-li se o infekci EB virem (infekční mononukleóza) 10.Co je chybou při tzv. racionální antibiotické terapii: a) Před nasazením antibiotika vždy provedeme odběr materiálu na kultivační vyšetření. b) Nasadíme širokospektré ATB místo antibiotika s užším spektrem účinku při známém či předvídatelném agens. c) Antibiotika vždy aplikujeme v dostatečné dávce a správném časovém intervalu. d) Antibiotika vůbec nepodáváme, jedná-li se o virovou infekci.

Správné odpovědi: 1a, 2c, 3b, 4a, 5a, 6b, 7c, 8c, 9c, 10b

224

právo Pokračování článku ze strany 199 Vzhledem k neveřejnosti smluv a dodatků a vzhledem k pluralitě pojišťoven nemusí být z pozice lékaře-zaměstnance zřejmé, zda je pro daný druh péče jeho zaměstnavatel poskytovatelem nesmluvním (ad 2) či smluvním (ad 3). Například pro konkrétní „centrový“ lék může či nemusí být uzavřen příslušný dodatek ve smyslu § 15 odst. 10) zákona 48/1997 Sb. Může se též stát, že smlouva na určitý druh péče zanikla splněním (ve stručnosti, byl-li formulován dodatek „na n-pacientů v dané diagnóze v daném roce“, potom odléčením n-tého pacienta zaniká smlouva splněním a „pacient n+1“ je již v postavení pacienta nesmluvního; naopak byl-li dodatek na danou diagnózu formulován „paušálně“, tedy jde o výchozí režim v úhradové vyhlášce 425/2011 Sb., tak smlouva dosažením objemového limitu nezaniká a i „nadpočetní“ pacienti musejí být léčeni, byť fakticky na úkor hospodaření nemocnice). Přístup k těmto informacím o obsahu dodatků má pouze management poskytovatele. Je proto korektní zavést postup

vnitřní autorizace nákladné péče, kdy lékař-zaměstnanec v dotazu popíše navrhovanou péči o pacienta, příslušný pracovník managementu ji vyhodnotí z hlediska aktuálně platných smluv a dodatků uzavřených s pacientovou pojišťovnou, a promptně písemně informuje lékaře, zda má vůči pacientovi postupovat jako vůči „nesmluvnímu“ (ad 2) nebo „smluvnímu“ (ad 3). Zavádění jakýchkoliv forem „stop-stavů“ či nepřiměřený postup vnitřní autorizace nákladné péče je v rozporu s právy pacienta, a tedy i s požadavky akreditací. Pokud tedy pomalost vnitřního postupu autorizace či nařízený „stop-stav“ představ uje u pacienta riziko nežádoucí události (zhoršení zdravotního stavu), měl by zaměstnanec písemně, způsobem popsaným ve vnitřním předpise akreditované nemocnice, toto riziko hlásit manažerovi kvality. To může být pro zaměstnance významným přínosem pro hodnocení míry zavinění v případě pozdější žaloby či trestního oznámení ze strany pacienta či pozůstalých. Lékař-zaměstnanec je bez ohledu na

vnitřní předpisy nemocnice ze zákona 372/2011 Sb. o zdravotních službách oprávněn a povinen poskytnout veškeré informace související s léčbou (včetně informací ekonomického rázu) v rámci poučení; neúplné poučení může znamenat neplatnost informovaného souhlasu. Lékař je dále povinen veškeré okolnosti léčby zaznamenat do zdravotnické dokumentace. Součástí zdravotnické dokumentace jsou i pokyny vedení nemocnice či v ýsledky autorizace nákladné léčby, neboť nepochybně spadají do obsahu zdravotnické dokumentace vymezené v § 53 odst. 2) zákona 372/2011 Sb. Konečně, lékař je povinen umožnit pacientovi přístup do zdravotnické dokumentace, a to buď formou pořízení kopií, nebo formou nahlédnutí. V rámci nahlížení do zdravotnické dokumentace je běžným postupem též pořizování fotokopií (např. na většinu mobilních telefonů s fotoaparáty); vnitřní předpis bránící bez důvodu nahlížení pacienta či jeho zástupců do zdravotnické dokumentace nemá oporu v žádném právním předpise.

kardiologie

Fixní kombinace v léčbě hypertenze — současné trendy Doc. MUDr. Robert Holaj, CSc., MBA III. interní klinika VFN a 1. LF UK Praha Souhrn: Také poslední zatím publikovaná doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze z roku 2007 zdůraznila nutnost dosažení cílových hodnot krevního tlaku (TK) (1). Pokud jeho normalizace nedosáhneme nefarmakologickými opatřeními (jako je zvýšení fyzické aktivity, redukce hmotnosti a příjmu kuchyňské soli), pak je třeba zahájit farmakologickou léčbu. Klíčová slova: kombinovaná léčba, ﬁxní kombinace antihypertenziv

Ve velkých klinických studiích bylo však kontroly hypertenze monoterapií dosaženo jen u 20 % nemocných. Nedosáhneme-li normalizace krevního tlaku monoterapií, je vhodnější kombinovat lék s antihypertenzivem jiné třídy, než zvyšovat dávku monoterapie. Metaanalýza 42 studií ukázala, že kombinace jakýchkoliv dvou lékových skupin vede k účinnější kontrole krevního tlaku než zdvojnásobení dávky jediného preparátu (2). Navíc zv ýšení dávky může vést častěji ke vzniku výraznějších nežádoucích účinků léku (např. suchého kašle v případě inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) či otoků v případě blokátorů kalciových kanálů dihydropyridinového typu).

Indikace ke kombinované léčbě Podle směrnic diagnostiky a léčby hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti 2007 je kombinovaná léčba indikována u těch hypertoniků, u nichž systolický TK přesahuje cílové hodnoty systolického TK o 20 mmHg nebo diastolický TK přesahuje cílové hodnoty diastolického TK o 10 mmHg (tedy s hodnotami TK 160/90 mmHg a vyššími); dále u nemocných, jejichž cílové hodnoty TK jsou < 130/80 mmHg. Jedná se o nemocné s diabetes mellitus, s metabolickým syndromem, s poškozením cílových orgánů, s ledvinným nebo kardiovaskulárním onemocněním (pacienti s ICHS, pacienti po CMP), a s rizikem podle SCORE 5 % (3). V uplynulých letech však byly uveřejněny výsledky několika studií, které by mohly změnit pohled na léčbu hypertenze. Proto bylo

226

před třemi lety zveřejněno přehodnocení evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze, které se kromě jiného také věnuje kombinované léčbě, včetně léčby ﬁxními kombinacemi antihypertenziv (4). Jednou z příčin nedosažení cílových hodnot krevního tlaku ve velkém procentu případů bývá nedostatečná adherence nemocných k nastavené léčbě, což je ostatně obecný rys jakékoliv dlouhotrvající farmakoterapie, která není doprovázena léčebným účinkem bezprostředně nemocným pociťovaným, jako tomu je např. u analgetik či antipyretik. Nízká compliance může být vysvětlena rovněž vyšším počtem současně užívaných přípravků kvůli

asociaci s dalšími rizikovými faktory, především v rámci současně přítomného metabolického syndromu, jako je kromě obezity dyslipidemie a diabetes mellitus (5). Proto jsou v posledních letech do klinické praxe stále častěji zaváděny ﬁxní kombinace jednotlivých léčivých látek, které ve srovnání s volnými kombinacemi vedou ke zlepšení adherence a perzistence léčby.

Výhody, nevýhody a zastoupení jednotlivých fixních kombinací Výhodou ﬁxní kombinace není jen prosté snížení počtu tablet užívaných nemocnými. Při užití vhodné kombi-

Obrázek č. 1 Fixní kombinace antihypertenziv dostupné v ČR

Plnou čarou jsou označeny doporučené kombinace, které jsou v ČR dostupné i ve formě ﬁxních kombinaci (dvoubarevné tablety). Přerušovanou čarou jsou označeny kombinace s nižším aditivním antihypertenzním potenciálem (inhibitory ACE nebo sartany/beta-blokátory) anebo s vyšším rizikem metabolických nežádoucích účinků (thiazidová diuretika/beta-blokátory).

kardiologie nace léků ovlivňující různé patogenetické mechanismy můžeme dosáhnout přídatného antihypertenzního efektu, který nám často dovolí používat v kombinaci nižší dávky jednotlivých antihypertenziv. Další výhodou vhodně zvolené kombinace je vhodná modifikace farmakokinetiky jednoho léku současným působením léku druhého, která může vést ke snížení nežádoucích účinků. Podmínkou ideální fixní kombinace by měla být kombinace dvou léků s dlouhodobým účinkem s dávkováním obou složek jedenkrát denně. Jistou nevýhodou fixní kombinace zůstává její indikace především u mírné a středně těžké hypertenze, neboť u těžších forem hypertenze bývá obtížná titrace dávek jednotlivých léků. Jednotlivé fixní kombinace dostupné v současné době v České republice jsou uvedeny na následujícím obrázku (obr. č. 1). Jako výhodné jsou fixní kombinace inhibitoru ACE s diuretikem (tab. č. 1), blokátoru AT1-blokátoru – sartanu s diuretikem (tab. č. 2), inhibitoru ACE s blokátorem kalciového kanálu (tab. č. 3) nebo novější fixní kombinace AT1-blokátoru s blokátorem kalciového kanálu (tab. č. 4). Jako metabolicky nevýhodná je považována fixní kombinace thiazidového diuretika s kalium šetřícím diuretikem (tab. č. 5) nebo kombinace beta-blokátoru s diuretikem (tab. č. 6). Méně nevýhodná se jeví fixní kombinace beta-blokátoru s blokátorem kalciového kanálu dihydropyridinového typu (tab. č. 7).

Kombinace inhibitoru ACE s diuretikem Kombinace inhibitorů osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) s diuretiky thiazidové řady nebo s indapamidem je velmi výhodná. Léčba diuretiky navodí volumovou depleci a sníží koncentraci natria, což vede k aktivaci systému RAA. Inhibitory ACE působí synergicky a lze tak dosáhnout výrazného snížení hypertenze, které je více než aditivní. Význam intenzivní léčby hypertenze byl zkoumán především u diabetiků léčených kombinací inhibitoru ACE a indapamidu. Studie HOT prokázala u hypertoniků s diabetem, že snížení diastolického

tlaku na hodnoty 80 mmHg vedlo k polovičnímu výskytu velkých kardiovaskulárních příhod v porovnání se skupinou, u níž byl diastolický tlak snížen jen na hodnoty 90 mmHg (6). Tento nález je i v souladu se studií UKPDS, která

rovněž prokázala menší výskyt makroi mikrovaskulárních komplikací u diabetiků s agresivněji léčenou hypertenzí (7). Intenzivní léčba hypertenze u diabetiků snížila výskyt fatálních cévních mozkových příhod a srdečního selhání

Tabulka č. 1 Fixní kombinace inhibitoru ACE a diuretika registrované v ČR enalapril + hydrocholorothiazid BERIPRIL H 10/25 mg tbl., 10 mg enalaprilu + 25 mg HCTZ ENAP-H tbl., ENAP-HL 10/12,5 mg cilazapril + hydrochlorothiazid CAZACOMBI 5/12,5 mg tbl., 5 mg cilazaprilu + 12,5 mg HCTZ INHIBACE PLUS fosinopril + hydrochlorothiazid FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZID 20/12,5 mg tbl., 20 mg fosinoprilu + 12,5 mg HCTZ MONACE COMBI 20/12,5 mg lisinopril + hydrochlorothiazid DIROTON PLUS H 10/12,5 mg tbl., 10 mg lisinoprilu + 12,5 mg HCTZ DIROTON PLUS H 20/12,5 mg LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZID 10/12,5 mg LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZID 20/12,5 mg perindopril + indapamid GLEPERIL COMBI tbl., 4 mg perindoprilu + 1,25 mg indapamidu NOLIPREL NEO NOLITERAX 10/2,5 mg PERINPA 4/1,25 mg PRENEWEL 2/0,625 mg PRENEWEL 4/1,25 mg PRESTARIUM NEO COMBI 5/1,25 mg PRESTARIUM NEO COMBI 10/2,5 mg PRICORON COMBI 4/1,25 mg quinapril + hydrochlorothiazid ACCUZIDE tbl., 10 mg quinaprilu + 12,5 mg HCTZ ACCUZIDE 20 (20/12,5 mg) STADAPRESS 10/12,5 mg STADAPRESS 20/12,5 mg ramipril + hydrochlorothiazid AMPRILAN H 2,5/12,5 tbl., 2,5 mg ramiprilu + 12,5 mg HCTZ AMPRILAN H 5/25 mg HARTIL-H 2,5/12,5 mg HARTIL- H 5/25 mg MEDORAM PLUS H 2,5/12,5 mg MEDORAM PLUS H 5/25 mg MIRIL PLUS H 2,5/12,5 MIRIL PLUS H 5/25 mg RAMIL H 2,5/12,5 mg RAMIL H forte 5/25 mg RAMIPRIL H 2,5/12,5 mg RAMIPRIL H 5/25 mg TRITAZIDE 2,5/12,5 mg TRITAZIDE 5/25 mg

227

kardiologie o více než polovinu. Léčba hypertenze u diabetiků dokáže významně snížit výskyt aterosklerotických komplikací diabetu. Otázkou zůstalo, zda další snižování krevního tlaku povede k dalším příznivým účinkům. Na to měla odpovědět studie ADVANCE (8), která představuje největší studii u diabetiků 2. typu. Primární kombinovaný parametr (vznik makro- a mikrovaskulárních komplikací) byl léčbou významně snížen o 9 %. Studie ADVANCE přinesla důkazy o významu snížení TK na nižší hodnoty u diabetiků. Výhodou ﬁxní kombinace inhibitoru ACE/AT1-blokátoru + diuretik je zachování komplexních příznivých účinků inhibitoru ACE (kardioprotektivita, nefroprotektivita, příznivé metabolické působení) a potenciace antihypertenzního účinku.

Kombinace inhibitoru ACE s blokátorem kalciového kanálu Další vhodnou kombinací je inhibitor ACE s blokátorem kalciového kanálu. Zde se uplatní převážně vazodilatační účinek obou skupin, což je nejvýhodnější u starších hypertoniků se zvýšenou periferní rezistencí s endoteliální dysfunkcí, s aterosklerotickým postižením a sníženou cévní poddajností. Tento typ hypertoniků je v praxi nejčastější. Kombinace inhibitoru ACE s blokátorem kalciového kanálu byla v klinické studii výhodnější než kombinace klasických antihypertenziv, tj. beta-blokátor s diuretikem. Pro preferenci kombinace inhibitoru ACE s blokátory kalciového kanálu svědčí výsledky studie ASCOT, kde kombinace amlodipinu s perindoprilem vedla k významnému snížení mortality a morbidity ve srovnání s thiazidovým diuretikem a beta-blokátorem (9). Studie prokázala, že monoterapií blokátorem kalciových kanálů amlodipinem bylo možné dosáhnout cílových hodnot TK jen u 14 % pacientů a monoterapií beta-blokátorem atenololem dokonce jen u 8 % pacientů. Ve studii ACCOMPLISH byli sledováni vysoce rizikoví nemocní, mezi nimiž bylo 60 % diabetiků. Při známém negativním metabolickém působení thiazidových diuretik na inzulínovou senzitivitu by právě vysoký podíl nemocných

228

s diabetem ve studii mohl vysvětlit překvapivě velký rozdíl mezi studiemi osvědčenou léčbou kombinací inhibitoru ACE a diuretika na jedné straně a kombinací inhibitoru ACE a blokátory kalciových kanálů na straně druhé (10). Jinými vysvětleními jsou relativně nižší dávka diuretika použitá ve studii a také volba hydrochlorothiazidu, který nebyl ve studiích prokazujících kardiovaskulární beneﬁty léčby thiazidy používán.

Studie ACCOMPLISH přinesla důležitou informaci. Vysoce rizikoví nemocní (zejména diabetici) měli významný proﬁt z kombinační léčby hypertenze založené na inhibitoru ACE a blokátoru kalciového kanálu. Obě účinné látky jsou široce využívány nejen při léčbě nemocných s hypertenzí. Účelnost jejich kombinace u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční byla ověřena v řadě studií, přičemž pravděpodobně nejvýznamněj-

Tabulka č. 2 Fixní kombinace AT1–blokátoru a diuretika registrované v ČR losartan + hydrochlorothiazid APO-COMBILOS 50/12,5 mg tbl., 50 mg losartanu + 12,5 mg HCTZ ARIONEX COMBI 50/12,5 mg tbl. GlOVAX PLUS H 50/12,5 mg GlIVAX PLUS H 100/25 mg LORISTA H 50/12,5 mg LORISTA H 100/25 mg LOSAGEN COMBI 50/12,5 mg LOSARATIO PLUS H 50/12,5 mg LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID STADA 100/12,5 mg LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID STADA 100/25 mg LOZAP H 50/12,5 mg NORPRETENS PLUS H 50/12,5 mg PRELOW 50/12,5 mg SANGONA COMBI 50/12,5 mg SANGONA COMBI 100/25 mg eprosartan + hydrochlorothiazid TEVETEN PLUS H 600/12,5 mg tbl., 600 mg eprosartanu + 12,5 mg HCTZ irbesartan + hydrochlorothiazid IFIRMACOMBI 150/12,5 mg tbl., 150 mg irbesartanu + 12,5 mg HCTZ IFIRMACOMBI 300/12,5 mg IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZID 150/12,5 mg IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZID 300/12,5 mg kandesartan + hydrochlorothiazid CANCOMBINO 16/12,5 mg tbl., 16 mg kandesartanu + 12,5 mg HCTZ CANCOMBINO 32/12,5 mg telmisartan + hydrochlorothiazid MICARDIS PLUS 80/12,5 mg, 80 mg telmisartanu + 12,5 mg HCTZ MICARDIS PLUS 80/25 mg valsartan + hydrochlorothizid BLESSIN PLUS H 80/12,5 mg tbl., 80 mg valsartanu + 12,5 mg HCTZ BLESSIN PLUS H 160/12,5 mg BLESSIN PLUS H 160/25 mg KYLOTAN PLUS H 80/12,5 mg KYLOTAN PLUS H 160/25 mg VALSACOMBI 80/12,5 mg VALSACOMBI 160/12,5 mg VALSACOMBI 160/25 mg VALSAP COMBI 80/12,5 mg VALSAP COMBI 160/12,5 mg

kardiologie ší výsledky poskytla studie EUROPA (11). Výhodou ﬁxní terapie inhibitorů ACE a blokátorů kalciového kanálu je příznivé metabolické působení, vyšší nefroprotektivita a příznivé ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality ve srovnání s kombinací beta-blokátory a diuretikum.

Kombinace AT1–blokátoru s blokátorem kalciového kanálu Tato kombinace má stejné přednosti jako výše popsaná kombinace inhibitoru ACE s blokátorem kalciového kanálu, navíc je pochopitelně vhodná i pro nemalou skupinu hypertoniků, kteří terapii inhibitory ACE z nějakého důvodu netolerují (především pro suchý kašel). Existují také doklady o tom, že její užívání nejenže zlepšuje kontrolu hypertenze, ale současně také zmírňuje incidenci nežádoucích účinků, především periferních otoků. Konkrétně studie TEAMSTA-5 a TEAMSTA-10 srovnávaly antihypertenzní účinnost ﬁxní kombinace telmisartan (40–80 mg) / amlodipin 5, resp. 10 mg s monoterapií amlodipinem v dávce 5– 10 mg (12). Přidání telmisartanu v dávce 40–80 mg k monoterapii amlodipinem v dávce 5, resp. 10 mg vedlo k lepší kontrole hypertenze a nižšímu výskytu vedlejších účinků (otoků dolních končetin). V další studii Littlejohna a spol. bylo dosaženo kombinací obou látek normalizace TK až u 77 % pacientů. Studie s využitím 24-hodinového monitorování TK prokázala u nemocných léčených kombinací maximální dávky telmisartanu a amlodipinu snížení průměrného 24 hod. TK o 22/15 mm Hg, což vedlo k normalizaci TK téměř u 90 % nemocných (13).

Kombinace beta-blokátoru s blokátorem kalciového kanálu Léčba hypertenze beta-blokátory představuje v současné době alternativu léčby hypertenze vhodnou především pro hypertoniky s klidovou srdeční frekvencí vyšší než 80 tepů/min. (14). Hodnocení tohoto ukazatele se v poslední době dostalo spíše do poza-

Tabulka č. 3 Fixní kombinace inhibitoru ACE s blokátorem kalciových kanálů registrované v ČR Enalapril + amlodipin LERCAPREL 10/10 mg tbl., 10 mg enalaprilu + 10 mg amlodipinu LERCAPREL 20/10 mg ZANICOMBO 10/10 mg lisinopril + amlodipin AMESOS 10/5 mg tbl., 10 mg lisinoprilu + 5 mg amlodipinu AMESOS 20/10 mg perindopril + amlodipin AMLESSA 4/5 mg tbl., 4 mg perindopril erbumin + 5 mg amlodipin AMLESSA 4/10 mg AMLESSA 8/5 mg AMLESSA 8/10 mg PRESTANCE 5/5 mg 5 mg perindopril arginin + 5 mg amlodipin PRESTANCE 5/10 mg PRESTANCE 10/5 mg PRESTANCE 10/10 mg TONARSSA 4/5 mg tbl., 4 mg perindopril erbumin + 5 mg amlodipin TONARSSA 4/10 mg TONARSSA 8/5 mg TONARSSA 8/10 mg ramipril + felodipin TRIASYN 2,5/2,5 mg tbl., 2,5 mg ramiprilu + 2,5 mg felodipinu TRIASYN 5/5 mg trandolapril + verapamil TARKA 180/2 mg tbl., 180 mg verapamilu + 2 mg trandolaprilu TARKA 240/4 mg

Tabulka č. 4 Fixní kombinace AT1–blokátoru s blokátorem kalciových kanálů registrované v ČR telmisartan + amlodipin TWYNSTA 80/5 mg tbl., 80 mg telmisartanu + 5 mg amlodipinu TWYNSTA 80/10 mg

Tabulka č. 5 Fixní kombinace thiazidového diuretika s kalium šetřícím diuretikem registrované v ČR 50 mg hydrochlorothiazidu s 5 mg amiloridu AMILORID/HCT AL tbl. APO-AMIZIDE 5/50 mg LORADUR tbl. RHEFLUIN tbl. MODURETIC 25 mg hydrochlorothiazidu s 2,5 mg amiloridu LORADUR MITE tbl. chlortalidon s amiloridem AMICLOTON tbl., 25 mg chlortalidonu + 2,5 mg amiloridu Pozn.: Nevhodné jsou kombinace používající dávky thiazidových diuretik vyšší než 25 mg hydrochlorothiazidu

229

kardiologie dí, třebaže nižší srdeční frekvence je prognosticky žádoucí nejen při ischemické chorobě srdeční či chronickém srdečním selhání, ale též u nemocných s esenciální hypertenzí (15). O nepřímém vztahu mezi srdeční frekvencí a mortalitou bylo ostatně referováno již v roce 2002 ve studii SYST–EUR (16). Vedle nevhodné kombinované léčby beta-blokátoru s diuretikem z důvodu potencování metabolicky nepříznivého působení obou léků (ověřeného i výše zmíněnými horšími výsledky ovlivnění kardiovaskulární mortality ve studii ASCOT), se přeci jen jako perspektivnější může jevit v indikovaných případech kombinovaná léčba beta-blokátoru s metabolicky neutrálním dihydropyridinovým blokátorem kalciového kanálu. Dlužno ale podotknout, že pro průkaz aditivního efektu této kombinace nemáme žádná data z komparativních klinických studií.

Závěr Fixní kombinace obsahující především inhibitory ACE, AT1–blokátory a blokátory kalciov ých kanálů jsou perspektivní léčebnou strategií u arteriální hypertenze s potenciálně vysokým přínosem pro klinickou praxi. Používání ﬁxních kombinací je v souladu s Přehodnocením doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi z roku 2009 pro léčbu hypertenze a jistě bude i podporováno připravovanými novými doporučeními České společnosti pro hypertenzi. Díky rozdílným mechanismům působení jednotlivých látek mají tyto kombinace výrazný aditivní a synergický antihypertenzní účinek vedoucí k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a nižšímu výskytu nežádoucích účinků jednotlivých komponent. Je rovněž důležité, že léky používané do novějších ﬁxních kombinací mají dostatek důkazů z rozsáhlých randomizovaných studií o příznivém ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality u širokého spektra pacientů s arteriální hypertenzí. Naopak léky, které výsledky z těchto studií nemají nebo tyto výsledky jsou nejednoznačné, bychom měli nemocným podávat jen v klinicky jasně odůvodnitelných případech.

230

Literatura 1. Widimský J, Jr., Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitrni lekarstvi 2008; 54: 101–10, 12, 14–8. 2. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. The American journal of medicine 2009;122:290-300. 3. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of hypertension 2007; 25: 1105–87. 4. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of hypertension 2009; 27: 2121–58. 5. Neutel JM. Prescribing patterns in hypertension: the emerging role of ﬁxed-dose combinations for attaining BP goals

Tabulka č. 6 Fixní kombinace beta-blokátorů s thiazidy registrované v ČR atenolol + thiazidy TENORETIC bisoprolol + thiazidy COMBISO 2,5/6,25 mg tbl., 2,5 mg bisoprololu + 6,25 mg HCTZ COMBISO 5/6,25 mg COMBISO 10/6,25 mg LODOZ 2,5/6,25 mg LODOZ 5/6,25 mg LODOZ 10/6,25 mg

Tabulka č. 7 Fixní kombinace beta-blokátorů s blokátory kalciových kanálů registrované v ČR bisoprolol + amlodipin ALOTENDIN 5/5 mg tbl., 5 mg bisoprololu + 5 mg amlodipinu ALOTENDIN 5/10 mg ALOTENDIN 10/5 mg ALOTENDIN 10/10 mg CONCOR COMBI 5/5 mg CONCOR COMBI 5/10 mg CONCOR COMBI 10/5 mg CONCOR COMBI 10/10 mg

in hypertensive patients. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2389–401. 6. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755–62. 7. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ (Clinical research ed 1998; 317: 703–13. 8. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a ﬁxed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–40. 9. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B, et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907–13. 10. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. The New England journal of medicine 2008; 359: 2417–28. 11. Fox KM. Efﬁcacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782–8. 12. Neldam S, Edwards C, Jones R. Switching patients with uncontrolled hypertension on amlodipine 10 mg to single-pill combinations of telmisartan and amlodipine: results of the TEAMSTA-10 study. Curr Med Res Opin 2011; 27: 2145–53. 13. Littlejohn TW, 3rd, Majul CR, Olvera R, et al. Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009; 11: 207–13. 14. Palatini P, Dorigatti F, Zaetta V, et al. Heart rate as a predictor of development of sustained hypertension in subjects screened for stage 1 hypertension: the HARVEST Study. Journal of hypertension 2006; 24: 1873–80. 15. Gu Q, Dillon CF, Burt VL, Gillum RF. Association of hypertension treatment and control with all-cause and cardiovascular disease mortality among US adults with hypertension. Am J Hypertens 2010; 23: 38–45. 16. Palatini P, Thijs L, Staessen JA, et al. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension. Archives of internal medicine 2002; 162: 2313–21.

NOVÁ fixní kombinace

Společně proti hypertenzi Zkrácená informace o přípravku: CONCOR® Combi 5 mg/5 mg, CONCOR® Combi 5 mg/10 mg, CONCOR® Combi 10 mg/5 mg, CONCOR® Combi10 mg/10 mg Složení: 5 mg nebo 10 mg bisoprololi fumaras/5 mg nebo 10 mg amlodipinum v jedné tabletě. Indikace: K léčbě hypertenze jako substituční léčba u pacientů náležitě léčených jednotlivými přípravky podávanými souběžně ve stejných dávkách jako v kombinovaném přípravku, ale ve formě samostatných tablet. Kontraindikace: těžká hypotenze, šok (včetně kardiogenního, obstrukce výtokového traktu levé komory, hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním IM, akutní srdeční selhání, atrioventrikulární blokáda II nebo III stupně, syndrom chorého sinu, sinoatriální blokáda, bradykardie (méně než 60 tepů/min) před zahájením léčby, hypotenze (systolický TK méně než 100 mm Hg), těžké bronchiální astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc, těžké formy periferního arteriálního okluzního onemocnění nebo Raynaudova syndromu, neléčený feochromocytom, metabolická acidosa, přecitlivělost na amlodipin, deriváty dihydropyridinu, bisoprolol a/nebo na kteroukoli pomocnou látku. Upozornění: Opatrnost při diabetes mellitus, přísné dietě, probíhající desenzibilizační léčbě, A-V blokádě I. stupně, Prinzmetalově angině pectoris, poruše krevního oběhu, psoriáze, feochromocytomu, bronchiálním astmatu. Více informací viz úplné SPC. Nežádoucí účinky: Časté (1/100 až <1/10): Bolesti hlavy, závratě, ospalost (zejména na počátku léčby), palpitace, zčervenání, bolesti břicha, otoky kotníků, edém, únava, gastrointestinální potíže, jako je nevolnost, zvracení, průjem, zácpa. Ostatní nežádoucí účinky byly hlášeny v nižších frekvencích. Interakce: Účinek amlodipinu projevující se snížením krevního tlaku zesiluje účinky jiných antihypertenziv. Nedoporučené kombinace: antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře typu diltiazemu, centrálně působící antihypertenziva. Kombinace vyžadující pozornost: meflochin, inhibitory monoaminooxidázy (s výjimkou inhibitorů MAO-B), rifampicin, deriváty ergotaminu. Více informací viz úplné SPC. Gravidita a kojení: Nedoporučuje se přípravek užívat. Dávkování: Doporučená denní dávka je 1 tableta dané síly. Užívá se ráno, s jídlem nebo bez něj, nerozkousává se. Balení: 28,30,56 nebo 90 tablet v blistru a papírové krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel registračního rozhodnutí: Merck spol. s r.o., Praha 4, Česká republika. Registrační číslo: 41/975/10-C, 41/976/10-C, 41/977/10-C, 41/978/10-C. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Datum poslední revize textu: 13. 07. 2011. Výdej na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku. Úplnou informaci o přípravku poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o.

KAR 12 CCOM 10

bisoprololu a amlodipinu

NOVÁ INDIKACE

Nemá váš pacient s ED

denn

ován

D -BHP BHP E • UTS ST L U L • + D • E

Cialis

1x 5 mg

ndik ě je i

čbu pro lé

problémy

pacient

Pouze Cialis je indikován k léčbě obou onemocnění - ED+LUTS-BHP

První kombinovaná 2 v 1 léÃba ED a LUTS-BHP v jednom 1,2,3 • • • •

ProvÇ ÇÓenáá úÃinnost BezpeÃno ost Minim mální nežádoucí úÃinky Jistotaa, že e pacienti mo ohou míít sex kdyko oli pÓiÓijde ijde ta správn ná chvíle e

Zkrácená informace o přípravku Cialis

Název přípravku: CIALIS 5 mg, potahované tablety k perorálnímu podání Léčivá látka: Tadalafil 5 mg v tabletě Indikace: Léčba erektilní dysfunkce. K dosažení účinku tadalafilu pro léčbu erektilní dysfunkce je nezbytné sexuální dráždění. Léčba známek a příznaků benigní hyperplazie prostaty u dospělých mužů. CIALIS není indikován k užití u žen. Dávkování a způsob podání: Erektilní dysfunkce u dospělých mužů - Obvyklá doporučená dávka je 10 mg nejpozději 30 minut před předpokládanou sexuální aktivitou nezávisle na příjmu potravy. Pokud dávka 10 mg tadalafilu nevede k přiměřenému účinku, je možno použít dávku 20 mg. Maximální četnost užití dávky je jedenkrát denně. U pacientů, kteří předpokládají častější užívání přípravku CIALIS (tj. alespoň dvakrát týdně), může být vhodné zvážit dávkování s nejnižšími dávkami přípravku CIALIS jednou denně. U těchto pacientů se doporučuje dávka 5 mg jednou denně v přibližně stejnou dobu. Dávku je možné snížit na 2,5 mg jednou denně podle snášenlivosti pacienta. Vhodnost kontinuálního podávání jednou denně se má pravidelně přehodnocovat. Benigní hyperplazie prostaty u dospělých mužů - Doporučená dávka je 5 mg užívaná každý den přibližně ve stejnou dobu nezávisle na jídle. U dospělých mužů léčených jak pro benigní hyperplazii prostaty, tak i pro erektilní dysfunkci je doporučená dávka také 5 mg užívaná každý den přibližně ve stejnou dobu. U pacientů netolerujících při léčbě benigní hyperplazie prostaty dávku tadalafilu 5 mg by se měla zvážit jiná léčba, protože účinnost tadalafilu 2,5 mg v léčbě benigní hyperplazie prostaty nebyla prokázána. U starších pacientů a u pacientů s lehkou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku. Podávání tadalafilu 2,5 mg nebo 5 mg jednou denně jak pro léčbu erektilní dysfunkce, tak i benigní hyperplazie prostaty, není doporučeno u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Podávání přípravku CIALIS jednou denně jak pro léčbu erektilní dysfunkce, tak i pro léčbu benigní hyperplazie prostaty nebylo hodnoceno u pacientů s poruchou funkce jater, a proto musí lékař v případě předepsání přípravku individuálně a důsledně zvážit poměr prospěchu a rizika. U pacientů s diabetem není nutná úprava dávky přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na tadalafil nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku. Současné použití s organickými nitráty v jakékoli formě. U pacientů s onemocněním srdce, pro které není sexuální aktivita vhodná. Lékaři by měli pečlivě zvážit riziko srdečních příhod u pacientů s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním. Infarkt myokardu v uplynulých 90ti dnech nebo nestabilní angina pectoris, anginózní bolesti v průběhu pohlavního styku, srdeční selhání (NYHA 2 a závažnější) během posledních 6ti měsíců, neléčené poruchy rytmu, hypotenze (<90/50 mm Hg) nebo neléčená hypertenze, cévní mozková příhoda v uplynulých 6ti měsících, ztráta zraku na jednom oku z důvodu NAION. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Diagnóza erektilní dysfunkce nebo benigní hyperplazie prostaty se stanoví na základě anamnézy a lékařského vyšetření, a určí se možné skryté příčiny dysfunkce před zahájením farmakologické léčby. Před zahájením léčby erektilní dysfunkce by měl být posouzen kardiovaskulární stav pacienta. Před zahájením léčby benigní hyperplazie prostaty tadalafilem by měl být vyšetřením vyloučen karcinom prostaty a podrobně zhodnocen kardiovaskulární stav. Interakce: U pacientů užívajících současně antihypertenziva může tadalafil vyvolat snížení krevního tlaku. Na začátku léčby tadalafilem jednou denně je zapotřebí zvážit případnou úpravu dávky antihypertenzívní terapie. U pacientů užívajících alfa1blokátory může současné podání přípravku CIALIS vést u některých pacientů k symptomatické hypotenzi. Pacienti s erekcí přetrvávající déle než 4 hodiny by měli neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Není-li léčba priapismu zahájena včas, může nastat poškození tkáně penisu a trvalá ztráta potence. Přípravek CIALIS je třeba užívat s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi penisu nebo u pacientů trpících onemocněními, která mohou predisponovat ke vzniku pripapismu. Opatrnosti je třeba při předepisování přípravku CIALIS pacientům užívajícím ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, erytromycin, klaritromycin a grapefruitovou šťávu, neboť v kombinaci s těmito léky a látkami byla pozorována zvýšená systémová expozice tadalafilu. Bezpečnost a účinnost kombinace přípravku CIALIS s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými formami léčby erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Pacienti by měli být informováni, aby přípravek CIALIS v těchto kombinacích neužívali. Přípravek CIALIS obsahuje laktózu. Pacienti s dědičnými poruchami jako je nesnášenlivost galaktózy, Lappův nedostatek laktázy nebo porucha vstřebávání glukózygalaktózy by neměli tento přípravek užívat. Současné podání doxazosinu a tadalafilu se nedoporučuje. Při použití tadalafilu u pacientů léčených jakýmkoli alfa blokátorem je zapotřebí zvýšené opatrnosti, zejména u starších pacientů. Léčba by měla být zahájena nejmenší dávkou a upravována postupně. Pacienti by měli znát svoji reakci na přípravek CIALIS dříve, než budou řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. Těhotenství a kojení: CIALIS není indikován k použití u žen. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek CIALIS byly bolest hlavy, dyspepsie, bolest zad a bolest svalů. Hlášené nežádoucí účinky byly přechodné a obvykle mírné nebo středně závažné. Ve srovnání s placebem byl u pacientů léčených jednou denně tadalafilem hlášený mírně zvýšený výskyt abnormalit EKG, především sinusové bradykardie. Většina těchto abnormalit EKG nebyla spojena s výskytem nežádoucích účinků. Doba použitelnosti, skladování: 3 roky. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.Uchovávejte při teplotě do 25° C. Balení: Blistr v papírové skládačce obsahující 14 nebo 28 potahovaných tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Eli Lilly Nederland B.V.,Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Nizozemsko Registrační číslo: EU/1/02/237/007-008 Datum revize textu: 24.10.2012 Před předepsáním přípravku si pečlivě prostudujte úplné znění Souhrnu údajů o přípravku, které naleznete na webových stránkách VPOIS spol. Lilly: https://www.lilly.cz/info/default-page/vpois nebo se obraťte na zastoupení ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 12/394, 18600 Praha 8, tel. 234 664 111, fax: 234 664 891. Lék je vázán na lékařský předpis a není hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Tato zkrácená verze SPC je platná ke dni 26.11.2012. Literatura: 1. SPC Cialis 5mg 2012. 2. Donatucci CF, et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily: considerations for the practical application of a daily dosing option. CMRO 2008; 24(12): 3383-3392. 3. Wrishko R et al. Safety, efficacy and pharmacokinetic overview of low-dose daily administration of tadalafil. J Sex Med 2009; 6:2039–2048.

CZCLS00226

ED = erektilní dysfunkce; BHP = benigní hyperplázie prostaty; LUTS = symptomy dolních močových cest