Diseños de comprimidos by Cinthia Cheme

Preformulación de tabletas de Tamarindus indicaL. Jesús Rafael Rodríguez Amado,I Ariadna Lafourcade Prada,II Julio César Escalona Arranz,III Antonio Iraizoz ColarteIV. SCIELO. LA HABANA – CUBA. NOV – DIC 2011. RESUMEN Se realizó un estudio de preformulación de tabletas partiendo del extracto blando de las hojas de la especieTamarindus indica L. Se estudiaron posibles interacciones en mezclas binarias del extracto blando con los excipientes en relación 1:3 que puedan afectar la cantidad de polifenoles en la mezcla a temperaturas 30, 45 y 60 ºC. Se diseñaron 3 formulaciones preliminares de tabletas y se estudió en todos los casos la calidad de los granulados y de las tabletas. En conclusión, no se producen interacciones que afecten el color, el olor ni la concentración de polifenoles en las mezclas binarias extracto blando de tamarindo-excipientes a 30 ºC, y a temperaturas mayores se reduce la cantidad de polifenoles en las mezclas. La formulación preliminar número tres produce tabletas de calidad tecnológica y resulta adecuada para los subsecuentes estudios de formulación y optimización de tabletas de tamarindo.

INTRODUCCIÓN Las hojas de la especie Tamarindus indica L. o tamarindo como se conoce comúnmente, ha sido estudiada por varios años en el Departamento de Farmacia de la Universidad de Oriente, acumulándose una gran cantidad de información acerca de las características de la especie que crece en esta región de Cuba y de las propiedades antioxidantes, antimicrobianas1 y hepatoprotectoras2 de los extractos fluidos y blando de las hojas de esta planta. El tamarindo pertenece a la familia Caesalpinaceae, es un árbol siempre verde que se cultiva ampliamente en Asia, África, América y en muchas islas del Caribe. El tamarindo es la planta que más utiliza la población cubana en el tratamiento de las afecciones hepáticas.3 Se han realizado estudios con extracto fluido de las hojas y se ha comprobado la presencia de polifenoles, flavonoides4,5 y micro elementos como hierro cobre, cinc y selenio. Se ha comprobado en los extractos de las hojas una fuerte actividad antioxidante y hepatoprotectora. Los extractos de las hojas de tamarindo poseen además efecto diurético similar al de la furosemida6 y efecto analgésico y antiinflamatorio.7 La necesidad de desarrollar productos naturales como una alternativa ecológica, segura y viable para los países del tercer mundo, hacen que el desarrollo de medicamentos a partir de estas fuentes se encuentre en las estrategias primarias de los sistemas de salud de dichos países. Teniendo en cuenta estos elementos y la necesidad en el Sistema de Salud de Cuba de un medicamento con actividad hepatoprotectora, en este trabajo se realiza un estudio de preformulación de tabletas de tamarindo partiendo del extracto blando de las hojas de esta especie.

MÉTODOS Material vegetal Las hojas de la planta se recogieron siempre en el horario de la mañana, en una población adulta de la especie, que se encuentra localizada en el Caney, Santiago de Cuba, en sitio alejado de las carreteras. La especie se identificó taxonómicamente con

el número 052216 y un ejemplar de esta se encuentra depositado en el Herbario "Dr. Jorge Sierra Calzado"del Departamento de Biología de la Facultad de Ciencias Naturales de la Universidad de Oriente, Santiago de Cuba, Cuba. Preparación del extracto blando de tamarindo Para la preparación del extracto blando de tamarindo (EBT) se realiza la concentración a vacío del extracto fluido preparado por percolación, utilizando como menstruo una solución hidroalcohólica al 72 %, un tiempo de humectación de 90 min y realizando la extracción durante 3 días consecutivos. Este método fue optimizado y estandarizado para esta investigación. En un rotoevaporador (KIKA WERKE GMBH & Co. Alemania) con capacidad de 1 000 mL, se colocaron 750 mL del extracto fluido, se ajustó el baño de agua a 40± 2 ºC, y se aplicó un vacío de aproximadamente -101 kP. Se concentró el extracto hasta aproximadamente un cuarto del volumen inicial. Para evaluar la calidad del EBT obtenido, se evaluó la calidad del extracto blando según la Farmacopea británica8(La data no se reporta) Selección de los excipientes Para el desarrollo de la formulación se escogieron 6 excipientes de los más utilizados en la literatura9 para la preparación de formas farmacéuticas sólidas con extractos vegetales: • Celulosa microcristalina: (MCC) (Microcell, MC 101, USP 28 Blanver, Brazil) se utiliza como relleno y resulta útil además en la formulación por sus propiedades desintegrantes. • Lactosa monohidratada: (Lac) (Contero Excipients, Nueva Zelanda) se utiliza como relleno. • Polivinilpirrolidona: (PVP) (Kolidón 25, Basf, Alemania) se utiliza como aglutinante • Dióxido de silicio coloidal: (Aerosil® V-200 Degusa, Bélgica) se utiliza como agente mejorador de flujo de los granulados, tiene especial función como absorbente para estas formulaciones • Almidón de maíz (AM) (C*Pharmagel, Francia) se utiliza por sus propiedades absorbentes, como aglutinante y desintegrante extra granular. • Croscarmelosa sódica: (CCNa) (AcDiSol, Blanver, Brasil) se utiliza como agente desintegrante en la formulación. • Estearato de magnesio: (EMg) (Derive SA, Alemania) se utiliza como agente lubricante del granulado durante el proceso de compresión de tabletas. Estudio de las posibles interacciones Para estudiar posibles interacciones entre el EBT con los excipientes seleccionados, se prepararon mezclas binarias del extracto con cada uno de los excipientes en una relación de 1,0 g de extracto blando con 3,0 g de cada excipiente, se mezclaron íntimamente, se pasaron por una maya de 250 µm, se secaron en una estufa de vacío (MLW, Alemania) aplicando un vacío de aproximadamente -101 KPa a 30 ºC durante 48 h hasta una humedad residual de 3 %. Las mezclas secas se pasaronn de nuevo por una maya de 250 µm para homogeneizar el tamaño de partícula, se tomaron 15 g de cada una y se envasaron en frascos ámbar con tapa esmerilada. Se evaluó la posible interacción EBT-excipiente a 30, 45 y 60 ºC, manteniendo las mezclas en una estufa (MLW, Alemania) durante 30 días. Se evaluaron posibles diferencias en el color y el olor, utilizando para ello los órganos sensoriales. Se determinó la cantidad de polifenoles en el EBT tratado individualmente

y en cada una de las mezclas binarias utilizando el método de Folin Ciocalteau8 a tiempo 0, 7, 15, 21 y 30 días de tratamiento. Evaluación de preformulaciones de tabletas de tamarindo Se diseñaron 3 formulaciones preliminares en las que se utilizaron diferentes combinaciones de los excipientes seleccionados. La tabla 1 muestra las diferentes composiciones utilizadas para este estudio. Preparación y evaluación tecnológica de granulados y tabletas Se elaboraron las tabletas siguiendo el método de granulación húmeda, secando los granulados a 40 ± 2 ºC, en una estufa de vacío según Iraizoz y otros.10 Se evaluó la calidad de los granulados obtenidos en cada caso utilizando las propiedades densidad de vertido y asentamiento, índice de Carr y de Hausner y velocidad de flujo; todas se determinaron según la Iraizoz y otros,10 y se evaluó la normalidad del tamaño de partícula utilizando los valores de curtosis y asimetría estandarizadas, siendo normal la distribución cuando ambos estadígrafos se encontraban entre ±2. Se comprimieron las tabletas a 150 MPa para obtener un compacto de 600 mg, en una prensa hidráulica utilizando punzones planos, biselados de 12,7 mm de diámetro. Se evaluó la uniformidad de masa, altura, dureza y el tiempo de desintegración según Iraizoz y otros10 y la cantidad de polifenoles en las tabletas utilizando el método de Folin Ciocalteau.

RESULTADOS Durante el estudio todas las mezclas binarias mostraron, a la temperatura de 30 ºC, una coloración marrón uniforme con un olor agradable a la fruta madura característico del extracto blando. En las mezclas estudiadas a las temperaturas de 45 y 60 ºC respectivamente se observó un oscurecimiento del color marrón y el olor se tornó acídico. Así mismo la cantidad de polifenoles a 30 ºC se mantuvieron entre 96,03 y 100,56 % durante los 30 días de estudio (Fig. 1). A 45 y 60 ºC se observó una sensible disminución de la concentración de polifenoles que es mucho mayor a la temperatura de 60 ºC (Fig. 2 y 3).

En la tabla 2 se presentan los resultados de la evaluación de las propiedades reológicas de los granulados obtenidos y en la tabla 3 los resultados de la evaluación de las propiedades tecnológicas de las tabletas preformuladas.

DISCUSIÓN En esta etapa resulta determinante conocer si alguno de los excipientes utilizados en las formulaciones preliminares es capaz de interactuar con el EBT y provocar una degradación o afectar las propiedades organolépticas o el marcador seleccionado como indicador de la calidad química. Efecto de la temperatura en las mezclas Propiedades organolépticas El color y el olor de cada una de las mezclas binarias luego de 30 días de tratamiento a 30 ºC, se mantienen con la misma frescura del extracto blando tratado individualmente a esta temperatura. Se conserva una coloración marrón uniforme, con un olor

agradable a la fruta madura, característico del extracto blando recién preparado, lo que puede interpretarse como un indicador de la estabilidad de cada una de las mezclas ensayadas a esta temperatura. En las mezclas estudiadas a las temperaturas de 45 y 60 ºC se observó un oscurecimiento del color marrón, que también se observó en el EBT tratado individualmente a estos valores de temperatura, lo que sugiere que esta ocurriendo un proceso de oxidación atribuible probablemente, a la oxidación de los polifenoles a quinolonas. Efecto sobre la concentración de polifenoles Se obtuvo para las siete mezclas excipientes-EBT ensayadas, a la temperatura de 30 ºC valores de concentración de polifenoles entre 96,03 y 100,56 %, a los 30 días de estar mezclados íntimamente. Este resultado muestra muy poca variabilidad en la concentración de polifenoles a este valor de temperatura; la diferencia de concentración de polifenoles es muy baja, y puede atribuirse a la sensibilidad del método espectrofotométrico, teniendo en cuenta que en el EBT 0,95 mg de polifenoles equivale al 1 %, por lo que puede asegurarse que la concentración de polifenoles se mantiene muy estable. A temperaturas de 45 y 60 ºC, se observó una importante disminución de las concentraciones de polifenoles en todas las mezclas y en el EBT tratado individualmente, hecho que corrobora el oscurecimiento de las mezclas y hace que ese efecto sea atribuible a la oxidación de polifenoles a quinolonas, que no reaccionan con el reactivo de Folin Ciocalteau. Este efecto es mucho más marcado en la medida que aumenta la temperatura de 45 a 60 ºC. No se puede descartar a estos valores de temperatura posibles interacciones entre los excipientes y el extracto blando, que deberán elucidarse por un método más sensible. Evaluación de la calidad de las tabletas De las 3 formulaciones preliminares, la número 3 proporcionó los granulados con mejores propiedades reológicas, lo que sugiere que la modificación adecuada de las cantidades de excipientes utilizados en ella; siguiendo un diseño de experimento adecuado, puede llevar al mejoramiento de estas propiedades en función del desarrollo de un proceso de formulación por granulación húmeda. Al evaluar las propiedades de las tabletas obtenidas, las formulaciones 1 y 2 produjeron tabletas de masa no uniforme, a esto contribuyó la irregularidad de la distribución del tamaño de partícula y las deficientes propiedades reológicas que no permiten un llenado homogéneo de la matriz, elemento que también afectó la altura de las tabletas. En este sentido, y aun cuando las propiedades reológicas de los granulados no son las más adecuadas,10,11 la formulación 3 presentó una buena uniformidad de masa y mucho menor variabilidad en la altura (0.22mm) en comparación con las formulaciones 1 y 2 (0,43 y 0,62 mm respectivamente). Las tabletas presentaron una marcada diferencia de dureza entre las 3 formulaciones; la número 3 mostró un valor intermedio entre la 1 y la 2; sin embargo, el tiempo de desintegración en todas la formulaciones preliminares resulta adecuado para tabletas sin cubierta.10,11 Se determinó adecuadamente la cantidad de polifenoles en las 3 formulaciones preliminares estudiadas, por lo que puede asegurarse que el método de Folin Ciocalteau puede utilizarse, una vez que se valide, como método de control de la calidad química de las tabletas de tamarindo, utilizando los excipientes estudiados y el EBT.

Formulación de comprimidos de tamarindo por el método de granulación húmeda RESUMEN El objetivo de este trabajo fue la formulación de tabletas farmacéuticas para lo cual se empleó como principio activo el extracto blando de las hojas de la especie Tamarindus indica L. Se utilizó el método de elaboración de tabletas por granulación húmeda a escala de laboratorio. Se prepararon 3 formulaciones en las que se varió las cantidades de lactosa, Aerosil®, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica. Se obtuvieron 3 formulaciones con características adecuadas para el proceso de producción de tabletas, de las cuales la número 3 fue la que mostró mejor calidad tecnológica. Se encontró una relación directa entre la cantidad de desintegrante añadido y el tiempo de desintegración, por lo que deberá estudiarse el efecto de este excipiente para la optimización de esta formulación.

INTRODUCCIÓN En la actualidad los objetivos fundamentales de la investigación con plantas medicinales están encaminados a identificar plantas con actividad farmacológica, el descubrimiento de nuevas entidades terapéuticas así como de nuevas moléculas activas para el tratamiento de las enfermedades.1 Así se ha incrementado sustancialmente la demanda mundial de los productos de hierbas o plantas medicinales.2 Según la Organización Mundial de la Saludaproximadamente entre el 70 y 80 % de las poblaciones mundiales confían en la medicina no convencional en la atención primaria de salud. Esta estrategia está fundamentada en los criterios etnobotánicos o etnofarmacológicos.3 La selección de especies vegetales para la investigación teniendo en cuenta los criterios etnofarmacológicos permite poner un medicamento de origen vegetal en el mercado relativamente rápido.4 Se afirma que mientras para poner un medicamento con un principio activo sintético en el mercado se necesitan alrededor de 22 900 candidatos, en el caso de los productos naturales, cuando se siguen los criterios etnofarmacológicos, la cantidad se reduce a unos 400.1 La especie Tamarindus indica L. o tamarindo; como se conoce comúnmente, es una planta muy utilizada en India, Pakistán, las islas del Caribe y especialmente en Cuba, donde resulta la que más utiliza la población para el tratamiento de las afecciones hepáticas.5 Se ha reportado en el extracto fluido de las hojas la presencia de polifenoles y flavonoides6 y microelementos como hierro, cobre y selenio que le confieren una fuerte actividad antimicrobiana7 antioxidante8 y hepatoprotectora.9 Se ha comprobado además el efecto regenerador hepático del extracto de las hojas de tamarindo y se ha demostrado que este es dosis dependiente.10 Se ha reportado además para los extractos de las hojas de esta especie un efecto inhibidor de radicales libres y modulador de la producción de óxido nítrico en presencia de toxicidad aguda.11 Teniendo en cuenta los referentes anteriores y la necesidad de desarrollar un producto con actividad hepatoprotectora, ya que en el Cuadro Básico de Medicamentos de Cuba

no existe un medicamento de este tipo, el objetivo de este trabajo fue la formulación de tabletas con el extracto blando de tamarindo (EBT) para el tratamiento de las hepatitis y otras afecciones hepáticas.

MÉTODOS Preparación del extracto blando Se prepara el extracto fluido de las hojas según Norma Ramal de Salud Pública.12 El EBT se obtiene concentrando a vacío en un roto evaporador (KIKA WERKE GMBH & Co., Alemania), a temperatura de 40 ± 2 ºC hasta aproximadamente un cuarto del volumen inicial. Evaluación de la calidad del extracto blando Se evaluaron las características organolépticas, sólidos totales solubles y la densidad relativa según procedimiento descrito en la norma.13 Selección de los excipientes: se seleccionaron 6 excipientes de los más utilizados en la preparación de formas farmacéuticas sólidas: celulosa microcristalina (MC): (Microcell MC 101 USP 28 Blanver, Brasil) lactosa monohidratada (Lac): (Contero Excipients, Nueva Zelanda), polivinilpirrolidona (PVP): (Kolidón 25, Basf, Alemania), dióxido de silicio coloidal: (Aerosil® V-200 Degusa, Bélgica), croscarmelosa sódica(CC): (AcDiSol Blanver, Brasil) y estearato de magnesio (EM): (Derive SA, Alemania). Método de preparación de los granulados y tabletas Se siguió el método clásico de granulación húmeda a escala de laboratorio.14 Se fijó la fuerza de compresión tomando como referencia la penetración del punzón superior (3 mm) y se comprimieron las tabletas en una máquina excéntrica (Manesty, UK), utilizando punzones planos biselados de 12,7 mm, para obtener tabletas de 600 mg con 20 % de extracto blando. Se prepararon 5 réplicas de cada formulación de las tabletas. Las tabletas se envasaron en frascos de PVC de alta densidad con tapa inviolable y se almacenaron en lugar seco y fresco. Latabla 1 muestra la composición de cada formulación.

Evaluación de las propiedades físico-mecánicas del granulado Se determinaron las densidades de vertido y de asentamiento por el método de las probetas. Se calcularon los índices de compresibilidad (IC) y de Haussner (IH), así como la velocidad de flujo (Vf) y el ángulo de reposo (Ar) utilizando las metodologías reportadas en la literatura.14,15

Humedad residual: se realizó por el método gravimétrico, utilizando una balanza gravimétrica Sartorius modelo SA 325, Alemania. Se calculó la humedad residual (Hr) en tanto por ciento dividiendo la masa final entre la inicial por 100.14 Tamaño de partícula: la evaluación de tamaño de partícula (TP) se realizó por el método de los tamices1414empleando tamices de 800, 500, 400, 325, 200, 100 y 50 mm. Se utilizó una balanza técnica digital (Sartorius TE 3102s) para las pesadas y un equipo vibrador THYL-1 de fabricación alemana en posición 7, por 15 min. Evaluación de la calidad de las tabletas Masa promedio: se realizó por el método clásico reportado en la USP 3016 para suplementos dietéticos utilizando una balanza analítica digital Sartorius TE 3102s. Altura de la tableta: se midió la altura (H) utilizando un micrómetro (MK 0-25; Rusia) según Iraizoz y otros.14 Se reportó la media y la desviación estándar de 10 determinaciones. Dureza: se determinó la resistencia a la fractura diametral (Du) por el método clásico14 utilizando un durómetro de Monsanto. Se reporta la media y la desviación estándar de 10 determinaciones. Friabilidad: se realizó por el método clásico14 utilizando un friabilómetro Roche. Se reporta el porcentaje de friabilidad (Fr) y la desviación estándar. Tiempo de desintegración: se realizó por el método clásico16 utilizando para ello un equipo desintegrador Eureka, de fabricación alemana. Procesamiento estadístico de los resultados Se realizó la prueba ANOVA de clasificación simple, para evaluar diferencias significativas entre las variables respuestas estudiadas y se aplicó la prueba de rangos múltiples de Duncan para evaluar los grupos diferentes. Se utilizó un nivel de significación de 5 %. Para el análisis se utilizó el software StatGraphic Plus versión 5.0 para Windows, de StatEase Co. Minneapolis USA.

RESULTADOS Determinación de los parámetros de calidad del extracto blando El EBT obtenido presentó una consistencia viscosa, con fuerte olor a fruta madura, sabor ácido y un color marrón oscuro. Se obtuvo un valor de densidad de 1,369 ± 0,055 g/mL; 66,23 ± 1,22 % de sólidos totales y un pH de 3,18 ± 0,1 cuando se disuelve 1g de EBT en 15 mL de agua. Evaluación de los parámetros de calidad de los granulados Los resultados obtenidos durante la caracterización de las 3 formulaciones estudiadas, así como los resultados del análisis estadístico se presentan en la tabla 2. Determinación de las propiedades físico mecánicas de las tabletas La tabla 3 muestra los valores de los parámetros de calidad determinados en las tabletas para cada formulación así como los resultados del análisis estadístico realizado. En la figura 1 se muestra el comportamiento de las variables friabilidad y tiempo de desintegración en relación con la dureza, mientras que en la figura 2 se presenta el comportamiento de la dureza y el tiempo de desintegración con respecto a la cantidad de desintegrante utilizado en cada formulación.

DISCUSIร N Evaluaciรณn de la calidad del extracto blando El EBT presentรณ las propiedades habituales que para este producto se han observado por los autores, elemento que indica la uniformidad del proceso de preparaciรณn, proceso que en estos momentos se encuentra en fase de estandarizaciรณn.

Evaluación de la calidad de los granulados Las 3 formulaciones muestran buena Vf y buen IC, con una Hr 3 %, propiedades que permiten que las 3 formulaciones puedan ser utilizadas en un proceso de fabricación de comprimidos de acuerdo con la literatura especializada.14 El análisis estadístico mostró diferencias significativas entre las medias de las 3 formulaciones en todas las variables respuestas. La prueba de Duncan indicó que el IH y el IC de la formulación 3 fueron diferentes estadísticamente de los de las formulaciones 1 y 2, siendo la número 3 la que presentó los mejores valores de estas propiedades.14 De las 3 formulaciones la número 3 fue la que mostró mejores propiedades de flujo y compresibilidad (menores valores de IC, IH, Ar y mayor valor de Vf) según la literatura especializada.14 El estudio de la Hr mostró que el menor valor se obtiene en la formulación 3, y el TP de esta formulación resultó intermedio entre las formulaciones 1 y 2. El test de Duncan mostró homogeneidad en el TP de las formulaciones 2 y 3, pero la número 2 con un mayor valor de humedad residual. La distribución del tamaño de partícula en las 3 formulaciones fue normal (valores de curtosis y asimetría estandarizadas entre ±2, data no reportada).17 La presencia de mayor cantidad de Aerosil® en la formulación 3 justifica los buenos valores de empaquetamiento de esta, así como las buenas propiedades de flujo, a esto coadyuva también que esta formulación posee mayor cantidad de lactosa, excipiente para compresión directa.18 Evaluación de la calidad de las tabletas El análisis de Du (tabla 3) mostró que no existen diferencias significativas entre las medias de las 3 formulaciones. La Du aumenta en el orden 1< 3< 2, y todos son buenos valores según la literatura especializada.19 La formulación 3 mostró el menor valor de Fr y resultó significativamente diferente del resto de las formulaciones (prueba de Duncan, tabla 3). Se obtuvo TD muy buenos en todas las formulaciones.14 Se encontró diferencias significativas entre las formulaciones 1 y 3 en relación con la dos. En el nivel superior e inferior de adición de desintegrante (CC) se obtienen valores más bajos que en el centro, aspecto que puede estar relacionado con la mayor dureza de esa formulación y que constituye un elemento a tener en cuenta en futuros diseños para la optimización del aglutinante y el desintegrante en la formulación. La masa promedio mostró homogeneidad en las 3 formulaciones. Sin embargo, se encontraron diferencias significativas entre los valores de H de las tabletas para las 3 formulaciones, esto ocurre por las diferencias que se producen en el llenado de la matriz debido a las diferencias en el empaquetamiento, producidas por una mayor fricción interparticular, elemento demostrado en las diferencias del ángulo de reposo y la velocidad de flujo de los granulados de cada formulación.14 La Fr se mantiene en todos los casos por debajo del 1 % y con muy poca variabilidad como consecuencia del aumento de Du. La figura 1 muestra el comportamiento de las variables Fr y TD en relación con la Du. El TD se mantuvo constante para valores de Du por debajo de 5,85 (kg/F Monsanto) y aumenta para valores superiores, lo cual está determinado por el aumento de la Du y la disminución de la cantidad de CC en la formulación 3. La figura 2 muestra que en el centro de adición del desintegrante (3,5 %) los valores de Du y TD son más altos que en los extremos, lo cual puede estar relacionado con posibles interacciones de los materiales resinosos presentes en el extracto blando, con la CC y el PVP, por lo que para la optimización futura de esta formulación se deberá

tener en cuenta en el estudio la región de 3,5 a 4 % de desintegrante, que produce tabletas duras que se desintegran muy bien. En conclusión, se obtuvieron tabletas partiendo del extracto blando de las hojas de la especie Tamarindus indicaL con buena calidad tecnológica. De las 3 formulaciones ensayadas, la formulación número 3 presentó la mejor calidad tecnológica. Se observó que al aumentar la cantidad de desintegrante aumenta el tiempo de desintegración, por lo que deberá estudiarse el efecto de este excipiente para la optimización de esta formulación.

Jesús Rafael Rodríguez AmadoI, Ariadna Lafourcade PradaII, Julio César Escalona ArranzIII. Rev Cubana Farm vol.45 no.3 Ciudad de la Habana jul.-set. 2011

SCIELO. http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152011000300010 http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75152011000400010

DISEÑO Y PRE FORMULACIÓN DE MEDICAMENTOS Los nuevos fármacos se obtienen de tres formas distintas Por investigación sistemática: síntesis, semisentesis, biotecnología Por seguimiento de medicina folclórica, extracción y purificación Al azar Luego que se descubre que una sustancia tiene algún efecto terapéutico requiere ser sometida a un proceso de diseño para darle forma al nuevo medicamento, esta consta de ciertas etapas: Etapas del diseño de Medicamentos:

Evaluación de los estudios de pre formulación

Selección del sistema de entrega de fármaco

Selección de los auxiliares de formulación

Selección del método de fabricación

Estudio y evaluación del escalonamiento del proceso de manufactura

Selección y ubicación de los controles del proceso

Selección del envase y empaque

8. Desarrollo de los estudios finales de estabilidad, para determinar la vida útil probable y las condiciones de almacenamiento. (estudios de estabilidad). 9. Desarrollo de formula maestra prototipo. La fase de estudios de pre formulación comprende:

Estudios preclínicos: donde se prueba si la sustancia es segura y luego si es efectiva para la enfermedad, se realizan pruebas de seguridad, toxicidad (dosis letal), pruebas farmacológicas (farmacodinamia y farmacocinética), estos son realizados en animales. Luego de esto sigue las etapas que conocemos como Estudios clínicos Fase 1: es la primera aplicación en humanos sanos con el fin de comprobar su seguridad en humanos y la farmacocinética, farmacodinamia en humanos. Fase 2: se da la aplicación a sujetos con la enfermedad, para evaluar la efectividad, dicha persona solo debe padecer la enfermedad para lo cual fue diseñado el Medicamento. Fase 3: para esta fase se requiere un número de personas determinado para evaluar comparativamente la efectividad del medicamento con un placebo o con otro medicamento del mismo tipo. Esta fase es definitiva para definir la venta al público, para ello se realiza la prueba en centros de salud donde muy probablemente los pacientes tengan la enfermedad y otras complicaciones.

FACTORES FUNDAMENTALES A CONSIDERAR EN EL DISEÑO Y FORMULACIÓN DE UN MEDICAMENTO. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

CARACTERISTICAS DEL FÀRMACO CARACTERISTICAS DE LOS AUXILIARES DE FORMULACIÒN CARACTERISTICAS DEL PROCESO DE MANUFACTURA. CARACTERISTICAS DE LA FORMA DE PRESENTACIÓN O SENF. CARACTERISTICAS DE ESTABILIDAD CARACTERISTICAS DE BIODISPONIBILIDAD CARACTERISTICAS DEL PACIENTE ¿QUÉ ES PRE FORMULACIÓN? ES LA ETAPA PRIMARIA EN EL DESARROLLO RACIONAL DE UN MEDICAMENTO Y PUEDE DEFINIRSE COMO LA INVESTIGACIÒN SISTEMATICA DE LAS PROPIEDADES FÌSICAS Y QUIMICAS DE UN FÀRMACO SOLO Y EN COMBINACIÒN CON LOS AUXILARES DE FORMULACIÓN. Los estudios de formulación comprenden los siguientes pasos: Selección de la forma de dosificación según el método y vía de administración. Estudio de la compatibilidad del fármaco con los auxiliares de formulación.

Estudios de estabilidad de Medicamentos: que comprenden -Tipos y mecanismos de descomposición como: hidrolisis, solvolisis, oxidación, reducción, racemizacion, epimerizacion y de mas. Catalizadores de descomposición: termolabilidad y fotolabilidad. Efecto del pH, fuerza iónica y constante dieléctrica del medio.

Efecto del medio ambiente: humedad relativa, temperatura, gases atmosféricos, luz y otro tipo de radiaciones. Efecto de los métodos de procesamiento sobre las propiedades del fármaco, físicas y químicas. Estudios de degradación acelerada para cada forma farmacéutica. La caracterización fisicoquímica comprende: Propiedades físicas como: Propiedades organolépticas, punto de fusión, ebullición, presión de vapor, eutexia. Comportamiento frente al ambiente: higroscopicidad, delicuescencia, evaporación, sublimación, cristalinidad, polimorfismo, hidratos, solvatos y la solubilidad. Propiedades químicas: Estructura química del fármaco: acido, alcohol, ester, etc. Comportamiento iónico: pka. Estudios primarios de descomposición, impurezas presentes según el método de obtención, especificicaciones iniciales, ensayos y métodos analíticos.