Junio, 2019 Buenos Aires, Argentina
1º
nordiscience® LATAMsummit
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de su presencia en el 1º Nordiscience Latam Summit, realizado en Buenos Aires, Argentina.
Tratamiento con hormona de crecimiento en niños pequeños para edad gestacional Dr. Erick Richmond Padilla
Jefe de Endocrinología Pediátrica, Hospital Nacional de Niños, San José, Costa Rica.
Los niños pequeños para la edad gestacional (PEG) son los que tienen al nacer un peso y una talla, al menos, 2 SD por debajo de la media de la edad gestacional1. El retardo de crecimiento intrauterino (RCIU) es un proceso de crecimiento subnormal en el que, tras dos mediciones in utero, se observa un crecimiento inadecuado. Sin embargo, no necesariamente ambas situaciones (PEG y RCIU) coinciden. La mayoría de los niños PEG realiza un crecimiento de recuperación (catch up) en los primeros meses
de vida, aun los nacidos pretérmino. No obstante, aproximadamente, el 10% de los niños no presenta crecimiento compensatorio para la edad de 2 años.2 La mayoría de los niños PEG no tiene deficiencia en los niveles de hormona de crecimiento (HC), pero demuestra una disminución en la producción de HC de 24 horas y, además, tiene los niveles de IGF-I e IGFBP3 algo más bajos que la población general, si bien dentro de límites normales.3
1
Cambios en SDS de altura durante 6 años de tratamiento con HC: dosis y respuesta
Cuadro No tratado, n=49 0.24 mg/kg/semana, n=35 0.48 mg/kg/semana, n=27
Cambios respecto al basal en SDS de talla (media±SD)
3
2
1
0
0
12
24
36
48
60
72
Adaptado con autorización de Endocrine Society, from de Zagher F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2816.
En Estados Unidos, está aprobado el uso de HC en niños PEG que a los 2 años presentan una talla inferior a 2 SD por debajo de la media; mientras que, en Europa, la aprobación es para niños PEG que, a los 4 años, presentan una talla inferior a 2,5 SD por debajo de la media.2 La dosis de HC recomendada por la FDA para el tratamiento de niños PEG es de hasta 0,48 mg/kg/ semana (ver Cuadro 1). Respecto de la eficacia del tratamiento, es esperable un beneficio en términos de mayor talla final adulta (aproximadamente, de un basal cercano a -3SD se obtiene una talla adulta de -1 SD)4 (ver Cuadro 2).
basal es más reducida5. El riesgo de deslizamiento de la epífisis de la cabeza femoral podría estar incrementado en esa población, pero se requiere de más estudios para confirmarlo.
En niños PEG con síndrome de Silver Russell, la ganancia en la talla es similar a la de los demás niños PEG, si bien la talla final es menor, debido a que su estatura
En conclusión, el 10% de los niños PEG no presentará catch up a los 2 años. En esta población, el tratamiento con HC es seguro y mejora la talla adulta.
Los eventos adversos del tratamiento con HC en niños PEG son similares a los hallados en otras patologías. No obstante, se recomienda controlar el metabolismo de los hidratos de carbono (especialmente en niños obesos o con antecedentes familiares de diabetes), el empeoramiento de la escoliosis o el desarrollo de hipertensión.6
2
Cambios en SDS de altura durante 6 años de tratamiento con HC: dosis y respuesta
Cuadro Todos los niños PEG
Duración de tratamiento con HC
Grupo A (n=28)
Grupo B (n=26)
7.9 (1.7)
7.5 (1.7)
-2.9 (0.8)
-3.0 (0.7)
Talla SDS Inicio 2 años
-1.5 (0.7)
-1.3 (0.7)
5 años
-0.7 (0.7)
-0.7 (0.8)
Talla adulto
-1.1 (0.8)
-0.9 (0.8)
Adaptado de Van Pareren I, et al. Adult Height after Long-Term, Continuousj Growth Hormone (GH) Treatment in Short Children Born Small for Gestational Age: Results of a Randomized, Double Blind, Dose-Response GH Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3584.
Referencias: 1. Alkalay, et al. J Perinatol. 1988;18,142. 2. Zanelli, et al. Growth Horm IGF I Res. 2018;38,8. 3. Boguszewski, et al. Acta Paediatr Suppl. 1997;423,189. 4. Van Pareren, et al. JCEM. 2003;88,3584. 5. Smeets, et al. JCEM. 2016;101,2105. 6. Saunger, et al. JCEM. 2007;28,219-251.
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de su presencia en el 1º Nordiscience Latam Summit, realizado en Buenos Aires, Argentina.
Tratamiento con hormona de crecimiento con monitoreo de IGF-I para ajuste de dosis Dr. Ron Rosenfeld
Endocrinólogo pediatra, Universidad de Salud y Ciencia de Oregon, Portland, Oregon, Estados Unidos.
En la actualidad, las dosis para el inicio del tratamiento con hormona de crecimiento (HC) son variables según los países. La decisión de las dosis está determinada principalmente por el peso del paciente1, con poca influencia de otros factores (por ejemplo, velocidad de crecimiento o niveles de IGF-I). Este esquema es sencillo, pero limitado en cuanto a la modalidad de ajuste de las dosis, ya que no considera la variabilidad de las respuestas a HC o la correlación con el eje HC-IGF-I. El monitoreo de la terapia está limitado a la velocidad de crecimiento. Existen múltiples factores que influyen en la respuesta individual del paciente a la HC. Entre ellos, se incluye el metabolismo de HC, los niveles de GHBP, las concentraciones tisulares de receptor de HC, las variaciones en acción posreceptor de HC, los niveles séricos de IGF-I, las concentraciones tisulares de receptor de IGF-I y las variaciones en acción posreceptor de IGF-I. La terapia con HC puede ajustarse según modelos, aunque no existe consenso acerca de si debe buscarse la normalización, la maximización o la optimización del ritmo de crecimiento. Este enfoque tiene varias limitaciones dado que está fundamentado en análisis de bases de datos, con reducida validación en algunas poblaciones. Las predicciones son a corto plazo y están basadas únicamente en la velocidad de crecimiento (no en niveles de IGF-I o parámetros de seguridad). El paradigma de control del tratamiento de HC basado en auxología permite el ajuste de dosis según
parámetros de crecimiento, y varía en niños y en adultos. Las limitaciones de este enfoque son que no considera el eje HC-IGF-I ni el riesgo potencial a largo plazo de dosis suprafisiológicas de IGF-I. El paradigma de control de tratamiento de HC basado en IGF-I tiene las ventajas de permitir el ajuste de las dosis según diferentes parámetros en niñez, pubertad y edad adulta. Asimismo, tiene en cuenta aspectos de la seguridad a largo plazo. Como las limitaciones, puede conducir a una velocidad de crecimiento insatisfactoria, y debe considerarse que los niveles séricos de IGF-I no reflejan necesariamente los niveles tisulares. Al evaluar la respuesta a distintas dosis2 en pacientes con deficiencia de HC, se observó que la velocidad de crecimiento se incrementó en forma similar con las dosis de HC de 0,05 mg/kg/día y 0,1 mg/kg/día, pero que fue menor para las dosis de 0,025 mg/kg/día. Los niveles de IGF-I se modificaron inicialmente de manera similar para las tres dosis, pero fueron más elevados luego del año para las dosis de HC más elevadas. La variabilidad de velocidad de crecimiento y niveles obtenidos para cada dosis fue amplia.3 Posteriormente, el estudio de Cohen, et al.4 evaluó el dosaje de HC según distintos rangos predefinidos de IGF-I: -0,5-+0,5 SDS (grupo 1) vs. +1,5-+2,5 SDS (grupo 2) en niños con deficiencia de HC y baja talla idiopática, y los comparó con un grupo que empleó dosis fijas de HC según el peso. Si bien las dosis fueron variables, la mayoría de los pacientes en el grupo 1 empleó dosis
menores a 0,05 mg/kg/día; mientras que, en el grupo 2, la mayoría utilizó dosis entre 0,05 y 0,2 mg/kg/día. Los niños con deficiencia de HC tuvieron mejores respuestas de crecimiento que los que tenían baja talla idiopática. Como se muestra en el Cuadro 1, los niveles de IGF-I fueron predictores de respuesta a HC. El manejo práctico de dosaje de HC tiene en consideración los distintos aspectos mencionados (ver Cuadro 2).
Para poder optimizar los resultados, es necesario continuar el seguimiento y control a largo plazo de los pacientes tratados con HC y obtener bases de datos con esta información. Asimismo, las determinaciones de IGF-I e IGBP3 deberían hacerse rutinariamente. Se deben desarrollar algoritmos que tengan en cuenta parámetros auxológicos y niveles de IGF-I, y evaluar con especial atención el desarrollo a largo plazo de potenciales eventos adversos (diabetes, cáncer o desconocidos).
1
Las elevaciones de IGF-I predicen respuesta a HC
Cuadro
Los factores que afectan la respuesta incluyen: Dosis, sexo, edad ósea, IGF I basal, IGFBP3 El mejor predictor de la respuesta de crecimiento fue el incremento en IGF-I 5.5
Cambio en estatura DS
4.5
R = 0.6 (mejor predictor de respuesta)
3.5
2.5
1.5 0.5
-0.5 -1.5
-0.5
0.5
1.5
2.5
3.5
4.5
Cambios de IGF I con tratamiento (logaritmo natural)
2
Estrategia para dosificar HC Variabilidad en sensibilidad de HC
Administrar dosis de HC
Ajuste de dosis basado en peso
Absorción Distribución Metabolismo Excreción Acciones biológicas
Cuadro Variabilidad en sensibilidad a IGF-I
Velocidad de crecimiento
Talla final
1. Ajuste de dosis basado envelocidad de crecimiento 2. Ajuste basado en IGF I
Referencias: 1. Grimberg, et al. Horm Res Paediatr. 2016;86, 361-397. 2. Cohen, et al. JCEM 87. 2002;90-98. 3. Cohen, et al. JCEM 95. 2008;2089-2098. 4. Cohen, et al. JCEM 92. 2007;2480-2486.
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de su presencia en el 1º Nordiscience Latam Summit, realizado en Buenos Aires, Argentina.
Ajuste de la dosis de la hormona de crecimiento sin monitoreo estricto de IGF-I Dr. Juan Pablo Llano
Asociación Médica de los Andes, Bogotá, Colombia.
Si bien es frecuente que, en endocrinología, los tratamientos sustitutivos se ajusten teniendo en cuenta los biomarcadores, existen numerosas limitaciones para el empleo de IGF-I como parámetro de control del tratamiento con hormona de crecimiento (HC). Entre las dificultades potenciales, se encuentran las inherentes a los diferentes tipos de ensayos utilizados para determinar IGF-I. Los resultados obtenidos con los ensayos disponibles comercialmente para niveles de IGF-I en rango normal son generalmente similares; no obstante, la variabilidad es mayor cuando los niveles son altos o bajos.1 Aproximadamente, el 95% de IGF-I está unida a proteínas transportadoras, en su mayoría IGF-BP3, y a su vez, este complejo se encuentra mayormente unido a ALS. La IGF-I libre ejerce su acción una vez liberada de las proteínas a las que está unida. Los estados catabólicos y los cambios de pH influyen en la actividad proteolítica de IGFBP e IGF-I y, por lo tanto, en los niveles de IGF-I2. La determinación de IGF-I libre es técnicamente compleja, de difícil reproducibilidad y no mostró ventajas sobre IGF-I total como marcador de estatus de HC.3 Por un lado, si bien los incrementos en niveles de IGF-I se correlacionan con la dosis de HC, estos varían según la situación clínica y la duración del tratamiento. En los pacientes con déficit de HC, los cambios en niveles de IGF-I, al mes de iniciar el tratamiento, se correlacionan con los cambios en la velocidad de crecimiento; mien-
tras que, luego del año de tratamiento, esta correlación se pierde. En cambio, en los casos de síndrome de Turner, esta correlación no se observa independientemente de la etapa del tratamiento. Sin embargo, incluso en pacientes con un diagnóstico similar, las respuestas de IGF-I pueden ser dispares. Por otro lado, cuanto mayor es el tiempo de tratamiento con HC, se observa mayor variabilidad de respuesta de IGF-I4. De este modo, existen genes y polimorfismos que se asocian con la respuesta diferente de IGF-I al tratamiento con HC. Las guías de manejo de tratamiento con HC (Grimberg) recomiendan calcular la dosis de la terapia basándose en el peso o la superficie corporal y postulan que no pueden formalizarse recomendaciones basadas en IGF-I, dado que no hay publicaciones sobre el balance entre ganancia de talla adulta, potenciales riesgos y costos. En conclusión, los niveles de IGF-I están influenciados por características como la edad, diagnóstico, estado puberal y nutricional, entre otros. Distintas respuestas de IGF-I a HC pueden originarse según el diagnóstico del paciente. Los diferentes ensayos para determinar IGF-I tienen distinto desempeño cuando los niveles se encuentran por fuera del rango normal. No hay comparaciones entre la efectividad de los dosajes de HC basados en peso y los basados en IGF-I (ver Cuadro 1), así como tampoco está establecido el objetivo de niveles de IGF-I que debe buscarse.
1
Incertidumbres con dosaje de HC basado en IGF-I 2.0
Titular para o SDS
Titular para +2 SDS
Cuadro
40 mcg/kg/d
1.5 1.0
Delta de SDS talla +/- SD +0.63 SD
-0.5 0.0
Aún no existen estudios que comparen la efectividad para talla adulta del dosaje basado en IGF-i vs. dosaje según peso.
Déficit de HC y talla baja idiopática combinada para cada grupo de dosis 1
3
6
9
12 15 18 Tratamiento (meses)
21
24
LOCF
Adaptado de J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2480.
Referencias: 1. Clemmons, Pituitary 10. 2007;121-128. 2. Juul, Growth Hormone & IGF. Research 13. 2003;113-170. 3. Bang, et al. Horm Res. 2001;55,84-93. 4. Ranke, et al. Horm Res. 2005;64,68-76. 5. Grimberg, et al. Horm Res Paediatr. 2016;86,361-397.
PRESS Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. El contenido de este trabajo representa un análisis, revisión bibliográfica y síntesis editorial. Los conceptos y conclusiones pertenecen a los autores y no representan las opiniones o recomendaciones del laboratorio patrocinante. La información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el staff de Circle Press.